Doxorubicin Pliva 2 mg/ml otopina za injekciju/infuziju

Doksorubicin je antimitotički i citotoksični lijek. Doksorubicin uspješno dovodi do regresije niza neoplazmi, uključujući akutne leukemije, limfome, sarkome mekog tkiva i osteogene sarkome, maligne bolesti u djece te solidne tumore u odraslih, poglavito karcinom dojke i pluća.

Doksorubicin se često primjenjuje u kombiniranim kemoterapijskim reţimima zajedno s drugim citotoksičnim lijekovima. Doksorubicin se ne smije primjenjivati kao antibakterijski lijek.

Doziranje

Ukupna doza doksorubicina po ciklusu razlikuje se s obzirom na njegovu primjenu unutar odreĎenog reţima liječenja (npr. ako se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima), te s obzirom na indikaciju.

Doksorubicin 0,2% se ne smije zamijeniti liposomalnim doksorubicinom.

Doza se obično izračunava na temelju tjelesne površine. Ako se primjenjuje kao monoterapija, preporučena uobičajena početna doza doksorubicina po ciklusu u odraslih iznosi 60-75 mg/m2 tjelesne površine. Ukupna početna doza po ciklusu moţe se dati odjednom ili podijeljena tijekom tri uzastopna dana ili podijeljena u doze koje se daju prvi i osmi dan terapije. Ako doĎe do uobičajenog oporavka od toksičnog učinka lijeka (poglavito depresije koštane srţi i stomatitisa), svaki ciklus liječenja moţe se ponoviti svaka 3 do 4 tjedna. Ako se primjenjuje u kombinaciji s

62611009182100

drugim antitumorskim lijekovima slične toksičnosti, doza doksorubicina moţda će se morati smanjiti na 30-60 mg/m2 svaka tri tjedna.

Ako se doza izračunava na temelju tjelesne teţine, dokazano je da primjena doksorubicina u jednoj dozi svaka tri tjedna u velikoj mjeri smanjuje neugodan toksični učinak, mukozitis. MeĎutim, neki i dalje smatraju da primjena podijeljene doze tijekom tri uzastopna dana (0,4-0,8 mg/kg ili 20-25 mg/m2 svakog dana) polučuje bolji učinak iako na uštrb veće toksičnosti. Ako se doza izračunava na temelju tjelesne teţine, svaka tri tjedna bi se trebala primijeniti jednokratna doza od 1,2-2,4 mg/kg.

Pokazalo se da je primjena doksorubicina u tjednom reţimu liječenja podjednako učinkovita kao i trotjedni reţim liječenja. Preporučena doza iznosi 20 mg/m2 tjedno, iako je zabiljeţeni učinak i s dozom od 16 mg/m2. Tjednom primjenom smanjuje se kardiotoksični učinak.

Dozu takoĎer treba smanjiti u djece, pretilih bolesnika i starijih osoba.

U bolesnika koji su već ranije liječeni ili u onih koji imaju neoplastičnu infiltraciju koštane srţi potrebno je razmotriti primjenu niţih početnih doza ili dulje intervale izmeĎu ciklusa (vidjeti dio 4.4.).

Oštećenje funkcije jetre

Kod oštećenja jetrene funkcije, dozu doksorubicina treba smanjiti sukladno sljedećoj tablici:

Razina bilirubina u serumu Preporučena doza 20,51-51,28 μmol/ L 50% uobičajene doze > 51, 28 μmol/ L 25% uobičajene doze

Doksorubicin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.3.).

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima renalne insuficijencije s GFR-om manjim od 10 mL/min, potrebno je primijeniti 75% izračunate doze.

Način primjene

Lijek je namijenjen za intravensku primjenu.

Potreban je oprez pri rukovanju i primjeni lijeka.

Otopina se daje pomoću infuzijskog sustava kroz koji fiziološka otopina slobodno teče, nakon potvrde da je igla ispravno umetnuta, ne manje od 3 minute i ne više od 10 minuta po injekciji. Ovom tehnikom smanjuje se rizik od tromboze ili perivenske ekstravazacije što moţe dovesti do teškog celulitisa, stvaranja vezikula i nekroze tkiva. Ne preporuča se primjena direktne ubrizgavajuće injekcije zbog opasnosti od ekstravazacije do koje moţe doći čak i ako je prisutan dostatan povrat

krvi nakon aspiracije iglom (vidjeti dio 4.4).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1; Preosjetljivost na druge antracikline ili antracenedione;

Dojenje (vidjeti dio 4.6); Dugotrajna mijelosupresija;

2

Teško oštećenje jetre;

Teška insuficijencija miokarda; Nedavni srčani infarkt;

Teške srčane aritmije;

Prethodno liječenje maksimalnom kumulativnom dozom doksorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina i/ili drugih antraciklinima i antracenedionima (vidjeti dio 4.4).

Doksorubicin se smije primjenjivati samo uz strogi nadzor liječnika koji se specijalizirao za primjenu citostatika. Poţeljno je da to bude u ustanovi koja ima iskustva s primjenom takvoga liječenja.

Bolesnici se moraju oporaviti od akutne toksičnosti prethodnog citotoksičnog liječenja (kao što je stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizirana infekcija) prije početka liječenja doksorubicinom.

Kod pretilih bolesnika (tj.>130 % idealne tjelesne teţine) doksorubicin se slabije izlučuje iz organizma (vidjeti dio 4.2).

KardiotoksičnostKardiotoksičnost predstavlja rizik liječenja antraciklinima koja se moţe ispoljiti u obliku ranih (tj. akutnih) ili kasnih (tj. odgoĎenih) učinaka.

Rani (tj. akutni) kardiotoksični učinci: Rana kardiotoksičnost doksorubicina uglavnom se očituje kao sinusna tahikardija i/ili abnormalnosti u EKG-u kao što su nespecifične promjene ST-T segmenta.

TakoĎer su zabiljeţene tahiaritmije, uključujući prijevremene ventrikularne kontrakcije i ventrikularnu tahikardiju, bradikardija kao i atrioventrikularni blok i blok grane snopa. Ovi poremećaji obično ne znače da će doći do razvoja i kasne (odgoĎene) kardotoksičnosti i rijetko su od kliničkog značaja, te uglavnom ne zahtijevaju prekid liječenja doksorubicinom.

Kasni (tj. odgoĎeni) kardiotoksični učinci: Kasna kardiotoksičnost se obično razvija u kasnijim fazama liječenja doksorubicinom ili unutar 2 do 3 mjeseca nakon završetka liječenja, no moţe se pojaviti i kasnije, nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon završetka liječenja. OdgoĎena kardiomiopatija očituje se smanjenjem ejekcijske frakcije lijevog ventrikula (LVEF) i/ili znakovima i simptomima kongestivnog zatajivanja srca (KZS) kao što je dispneja, plućni edem, edemi, kardiomegalija i hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralni izljev i galopni ritam. TakoĎer su zabiljeţeni subakutni učinci kao što je perikarditis/miokarditis. Po ţivot opasno kongestivno zatajivanje srca najteţi je oblik kardiomiopatije uzrokovane antraciklinima i predstavlja oblik o dozi ovisne kumulativne toksičnosti.

Prije početka liječenja doksorubicinom mora se utvrditi srčana funkcija te ju je potrebno pratiti tijekom cijelog perioda liječenja kako bi se umanjila opasnost od ozbiljnih srčanih oštećenja. Opasnost se moţe umanjiti redovnim praćenjem funkcije lijeve srčane klijetke (LVEF) tijekom liječenja kako bi se na prvi znak srčane disfunkcije odmah prekinulo liječenje doksorubicinom. Odgovarajuća kvantitativna metoda za ponavljanu procjenu srčane funkcije (evaluacija LVEF) uključuje ekvilibrijsku radionuklidnu ventrikulografiju (tzv. multi-gated radionuclide angiography - MUGA) ili ehokardiografiju (ECHO). Preporučuje se napraviti osnovne srčane pretrage kao što je EKG, ili čak MUGA sken ili ECHO pregled, osobito u bolesnika s faktorima rizika za pojačanu kardiotoksičnost.

Nuţno je ponoviti MUGA i ECHO test funkcije lijeve srčane klijetke (LVEF), osobito pri primjeni viših, kumulativnih doza antraciklina. Tehnika koja je korištena pri prvom pregledu mora se koristiti i u nastavku liječenja.

Vjerojatnost pojavljivanja kongestivnog zatajivanja srca (KSZ) iznosi oko 1 % do 2 % kod kumulativne doze od 300 mg/m2 koja se polako povećava na ukupnu kumulativnu dozu od 450-550 mg/m2. Nakon toga rizik od KSZ-a se naglo povećava te se ne preporučuje povećavanje doze iznad maksimalne kumulativne doze od 550 mg/m2.

Rizični čimbenici kardiotoksičnosti uključuju aktivnu ili prikrivenu kardiovaskularnu bolest, prethodnu ili istodobnu radioterapiju u području sredoprsja (medijastinuma) i osrčja (perikarda), prethodnu terapiju drugim antraciklinima ili antracenedionima, te istodobnu primjenu lijekova koji suprimiraju srčanu kontraktilnost ili kardiotoksičnih lijekova (primjerice trastuzumaba). Antraciklini, uključujući doksorubicin, se ne smiju primjenjivati u kombinaciji s drugim kardiotoksičnim lijekovima, osim ako se srčana funkcija pomno ne nadzire (vidjeti dio 4.5). Bolesnici koji primaju antracikline nakon obustave liječenja drugim kardiotoksičnim lijekovima, osobito onima dugog poluvijeka, poput trastuzumaba, mogu takoĎer biti izloţeni povećanom riziku za razvoj kardiotoksičnosti. Prijavljeni poluvijek trastuzumaba iznosi pribliţno 28-38 dana, a lijek se moţe zadrţati u cirkulaciji i do 27 tjedna. Stoga liječnici, kada je to moguće, trebaju izbjegavati terapiju koja se temelji na antraciklinima do 27 tjedna nakon prestanka liječenja trastuzumabom. Ako se antraciklini primjenjuju prije isteka tog razdoblja, preporučuje se poman nadzor srčane funkcije (vidjeti i dio 4.5).

Srčana funkcija mora se paţljivo nadzirati u bolesnika koji dobivaju visoke kumulativne doze i onih s rizičnim čimbenicima. MeĎutim, do kardiotoksičnosti uzrokovane doksorubicinom moţe doći i pri niţim kumulativnim dozama te neovisno o prisutnosti srčanih čimbenika rizika.

Djeca i adolescenti izloţeni su povećanom riziku za razvoj kasne kardiotoksičnosti nakon primjene doksorubicina. Rizik moţe biti veći u bolesnica nego u bolesnika. Preporučuju se periodičke kontrole srčane funkcije kako bi se nadzirao ovaj učinak.

Vrlo je vjerojatno da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina ili antracenediona aditivna.

Hematološka toksičnost

Doksorubicin moţe uzrokovati mijelosupresiju. Hematološki profili moraju se utvrditi prije i tijekom svakog ciklusa terapije doksorubicinom, uključujući i diferencijalnu sliku bijelih krvnih stanica. Najčešći pokazatelji hematološke toksičnosti doksorubicina su reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) ovisne o dozi, te predstavljaju najčešći oblik akutne, o dozi ovisne toksičnosti.

Hematološka toksičnost najizrazitija je 10 do 14 dana nakon primjene. Vrijednosti hematoloških pokazatelja obično se vraćaju na normalu unutar 21 dan nakon primjene. Trombocitopenija i anemija se takoĎer mogu javiti. Kliničke posljedice teške mijelosupresije uključuju vrućicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt.

Sekundarna leukemija

Sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemičke faze, zabiljeţena je u bolesnika liječenih antraciklinima. Sekundarna leukemija je češća kada se ti lijekovi primjenjuju u kombinaciji s antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, kada su bolesnici ranije bili liječeni citotoksičnim lijekovima odnosno kada su se doze antraciklina povećavale. Te leukemije mogu imati razdoblje mirovanja (latencije) od 1 do 3 godine.

Kontracepcija

Doksorubicin je bio genotoksičan i mugaten u in vitro i in vivo testovima te moţe uzrokovati neplodnost. Ţene u generativnoj dobi i muškarci koji se liječe doksorubicinom moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

Funkcija jetre

Glavni put izlučivanja doksorubicina je hepatobilijarni sustav. Vrijednost ukupnog serumskog bilirubina treba odrediti prije početka i tijekom liječenja. U bolesnika s povišenim bilirubinom moţe doći do sporijeg izlučivanja lijeka iz organizma te posljedičnog povećanja ukupne toksičnosti. Tim bolesnicima preporučaju se manje doze (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s teškim oštećenjem jetrene funkcije ne smiju dobivati doksorubicin (vidjeti dio 4.3).

Razno

Doksorubicin moţe potencirati toksičnost drugih protutumorskih lijekova. Zabiljeţeno je pogoršanje hemoragičkog cistitisa uzrokovanog ciklofosfamidom te povećanje hepatotoksičnosti 6- merkaptopurina. TakoĎer je zabiljeţena toksičnost uzrokovana zračenjem (kod srčanog mišića, sluznice, koţe i jetre; vidjeti i dio 4.5).

Kao i kod drugi citotoksičnih lijekova, i kod doksorubicina zabiljeţeni su sporadični slučajevi tromboflebitisa i tromboembolije, uključujući i plućnu emboliju (u nekim slučajevima s fatalnim ishodom).

Sindrom lize tumora

Doksorubicin moţe izazvati hiperuricemiju zbog intenzivnog katabolizma purina koji se javlja zbog brze lize neoplastičnih stanica uzrokovane lijekom (sindrom lize tumora).

Nakon početka liječenja nuţno je odrediti razine mokraćne kiseline u krvi, kalija, kalcijevog fosfata i kreatinina. Moguće komplikacije sindroma lize tumora mogu se svesti na najmanju moguću mjeru hidracijom, alkalizacijom mokraće i profilaksom alopurinolom.

Cijepljenje

Primjena ţivih ili ţivih atenuiranih cjepiva u bolesnika koji su imunokompromitirani uslijed liječenja kemoterapeuticima, uključujući doksorubicin, moţe za posljedicu imati ozbiljne ili smrtonosne infekcije. U bolesnika koji primaju doksorubicin treba izbjegavati cijepljenje ţivim cjepivom. Neţiva ili inaktivirana cjepiva se mogu primjenjivati, no odgovor na takva cijepljenja će moţda biti umanjen.

Važne informacije o pomoćnim tvarima lijeka Doxorubicin Pliva

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj, zanemarive količine natrija.

Visoka doza ciklosporina povećava serumske razine i mijelotoksičnost doksorubicina.

Doksorubicin se uglavnom primjenjuje u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima. Aditivna toksičnost se moţe prije svega pojaviti u obliku učinaka na koštanu srţ/hematoloških učinaka te gastrointestinalnih učinaka (vidjeti dio 4.4.). Primjena doksorubicina u kombinaciji s drugim potencijalno kardiotoksičnim lijekovima u okviru kemoterapije (vidjeti dio 4.4), kao i istodobna primjena kardioaktivnih lijekova (npr. blokatora kalcijevih kanala) zahtijevaju praćenje srčane funkcije tijekom liječenja. Promjene u jetrenoj funkciji uzrokovane ovakvim kombinacijama lijekova mogu utjecati na metabolizam doksrubicina, farmakokinetiku, terapijsku učinkovitost i/ili toksičnost.

Bolesnici koji primaju antracikline nakon obustave liječenja drugim kardiotoksičnim lijekovima, osobito onima dugog poluvijeka, poput trastuzumaba, mogu takoĎer biti izloţeni povećanom riziku za razvoj kardiotoksičnosti. Prijavljeni poluvijek trastuzumaba iznosi pribliţno 28-38 dana, a lijek se moţe zadrţati u cirkulaciji i do 27 tjedna. Stoga liječnici, kada je to moguće, trebaju izbjegavati terapiju koja se temelji na antraciklinima do 27 tjedna nakon prestanka liječenja trastuzumabom. Ako se antraciklini primjenjuju prije isteka tog razdoblja, preporučuje se poman nadzor srčane funkcije (vidjeti i dio 4.4).

Doksorubicin moţe potencirati toksičnost drugih protutumorskih lijekova. Zabiljeţeno je pogoršanje hemoragičkog cistitisa uzrokovanog ciklofosfamidom te povećanje hepatotoksičnosti 6- merkaptopurina. TakoĎer je zabiljeţena toksičnost uzrokovana zračenjem (kod srčanog mišića, sluznice, koţe i jetre; vidjeti i dio 4.4).

Paklitaksel moţe izazvati povećanje koncentracije doksorubicina i/ili njegovih metabolita u plazmi ako se primijeni prije doksorubicina. Neki podaci ukazuju na to da je povećanje manje kada se doksorubicin primijeni prije paklitaksela.

U jednom je kliničkom ispitivanju opaţeno povećanje AUC-a doksorubicina za 21% kada se primjenjivao sa sorafenibom u dozi od 400 mg dva puta na dan. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat.

Induktori enzimskog sustava citokroma P-450 (primjerice, rifampicin i barbiturati) mogu stimulirati metabolizam doksorubicina, s mogućim smanjenjem djelotvornosti. Inhibitori citokroma P-450 (primjerice, cimetidin) mogu smanjiti metabolizam doksorubicina s mogućim povećanjem toksičnog učinka.

Istodobna primjena doksorubicina i fenitoina smanjuje razinu doksorubicina i fenitoina u plazmi.

Trudnoća

Doksorubicin se pokazao genotoksičnim i mutagenim u ispitivanjima in vitro i in vivo (vidjeti dio 4.4). Doksorubicin ima štetne farmakološke učinke na trudnoću i/ili fetus/novoroĎenče.

Zbog moguće embriotoksičnosti doksorubicina, ovaj lijek se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je to prijeko potrebno. Ako ţena dobije doksorubicin za vrijeme trudnoće ili zatrudni za vrijeme primjene lijeka, mora biti upoznata s mogućim opasnostima po fetus. Ţene u generativnoj dobi koje se liječe doksorubicinom moraju koristiti učinkovitu kontracepciju(vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Doksorubicin se izlučuje u majčino mlijeko. Ţene ne smiju dojiti tijekom terapije doksorubicinom (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Doksorubicin tijekom primjene moţe izazvati neplodnost u ţena. Doksorubicin moţe uzrokovati amenoreju. Čini se da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon prestanka liječenja, iako moţe doći do prijevremene menopauze.

Doksorubicin je mutagen i moţe izazvati oštećenje kromosoma u ljudskim spermatozoidima. Oligospermija ili azoospermija mogu biti trajne; ipak, prijavljeno je da se broj spermija u nekim slučajevima vratio na normalne razine. To se moţe dogoditi nekoliko godina nakon završetka

liječenja. Muškarci koji se liječe doksorubicinom moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.4).

Nisu sustavno ispitani učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Zabiljeţene nuspojave u vezi s liječenjem doksorubicinom navedene su u nastavku prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava prema MedDRA-i.

Nuspojave razvrstane po učestalosti moţemo klasificirati kao:

vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i < 1/10); manje često (≥1/1000 i < 1/100); rijetko (≥1/10000 i < 1/1000) te vrlo rijetko (< 1/10000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablični prikaz nuspojava

Infekcije i infestacije
Vrlo često	Infekcija
Često	Sepsa
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)
Nepoznato	Akutna limfocitna leukemija, akutna mijelocitna leukemija (vidjeti dio 4.4)
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često	Leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija (vidjeti dio 4.4)
Poremećaji imunološkog sustava
Nepoznato	Anafilaktička reakcija
Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često	Smanjen apetit
Nepoznato	Dehidracija, hiperuricemija (vidjeti dio 4.4)
Poremećaji oka
Često	Konjunktivitis
Nepoznato	Keratitis, pojačano izlučivanje suza
Srčani poremećaji
Često	Kongestivno zatajivanje srca, sinusna tahikardija (vidjeti dio 4.4)
Nepoznato	Atrioventrikularni blok, tahiaritmija, blok grane atrioventrikularnog snopa (vidjeti dio 4.4)
Krvožilni poremećaji
Manje često	Embolija
Nepoznato	Šok, krvarenje, tromboflebitis (vidjeti 4.4), flebitis, navala vrućine
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često	Upala sluznice/stomatitis, proljev, povraćanje, mučnina
Često	Ezofagitis, bol u abdomenu
Nepoznato	Gastrointestinalno krvarenje, erozivni gastritis, kolitis, promjena

1074724-3960495boje sluznice usne šupljine Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često Sindrom šaka-stopalo, alopecija Često Urtikarija, osip, hiperpigmentacija koţe, hiperpigmentacija noktiju Nepoznato Reakcija fotosenzitivnosti, lokalna reakcija koţe u području zračenja, pruritus, poremećaj koţe Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Nepoznato Kromaturijaa Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Nepoznato Amenoreja, azoospermija, oligospermija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Pireksija, astenija, zimica Često Reakcija na mjestu infuzije Nepoznato Opća slabost Pretrage Vrlo često Smanjenje ejekcijske frakcije, abnormalan elektrokardiogram, promjene u razinama transaminaza, povećanje tjelesne teţineb aU trajanju od jedan ili dva dana nakon primjene bPrijavljeno u bolesnica s ranim karcinomom dojke koje primaju adjuvantnu terapiju koja sadrţi doksorubicin (ispitivanje NSABP B-15)

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

1143304486804Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Dokazano je da pojedinačne doze doksorubicina od 250 mg i 500 mg mogu biti smrtonosne. Te doze mogu uzrokovati akutnu degeneraciju miokarda unutar 24 sata i tešku mijelosupresiju (uglavnom leukopeniju i trombocitopeniju), čiji su učinci najizraţeniji i najuočljiviji 10-15 dana od primjene lijeka. Liječenje je suportivno, kako bi se bolesniku omogućilo da prebrodi taj period, a u suportivne mjere svakako treba uključiti transfuzije krvi i obrnutu izolaciju bolesnika.

Akutno predoziranje doksorubicinom ima za posljedicu toksični učinak na gastrointestinalni sustav (uglavnom uzrokuje mukozitis). To se uglavnom javlja neposredno nakon primjene lijeka, no u većine bolesnika dolazi do oporavka unutar tri tjedna.

Do odgoĎenog zatajivanja srca moţe doći do šest mjeseci nakon predoziranja. Stanje bolesnika stoga treba paţljivo nadzirati te ako se pojave znakovi zatajivanja srčane funkcije, treba ih liječiti konvencionalnim načinima.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastični lijekovi; antraciklini i srodne tvari, ATK oznaka: L01DB01.

Doksorubicin je antitumorski lijek. Tumorske stanice se vjerojatno uništavaju kroz promjene u sintezi nukleinske kiseline koje inducira lijek, iako točni mehanizam djelovanja još nije u potpunosti razjašnjen.

Pretpostavljeni mehanizam uključuje sljedeće:

Interkalacija DNK (koja dovodi do inhibicije sinteze DNK, RNK i proteina), stvaranje vrlo reaktivnih slobodnih radikala i superoksida, kelacija dvovalentnih kationa, inhibicija Na/K-ATPaze i vezanje doksorubicina na odreĎene dijelove stanične membrane (poglavito na membranske lipide, spektrin i kardiolipin).

Najviše koncentracije lijeka se postiţu u plućima, jetri, slezeni, bubrezima, srcu, tankom crijevu i koštanoj srţi. Doksorubicin ne prelazi krvno-moţdanu barijeru.

Nakon intravenske primjene lijeka, krivulja nestanka doksorubicina iz plazme je trifazična, uz poluvremena od 12 minuta, 3,3 sata i 30 sati. Relativno dug terminalni poluvijek eliminacije odraţava raspodjelu doksorubicina u duboka tkiva. Samo oko 33 do 50% fluorescentno, odnosno tricijem obiljeţenog lijeka (odnosno degradacijskih produkata) zadrţava se u urinu, ţuči i stolici do 5 dana nakon intravenske primjene lijeka. Čini se da se ostatak doksorubicina i degradacijskih produkata dugo zadrţava u tjelesnim tkivima.

Kod oboljelih od raka, doksorubicin se reducira u adriamicinol, što je aktivni citotoksični agens. Ovu redukciju, čini se, kataliziraju citoplazmatske NADPH-ovisne aldo-keto reduktaze koje se nalaze u svim tkivima i igraju značajnu ulogu u odreĎivanju cjelokupne farmakokinetike doksorubicina.

Mikrosomalne glikozidaze prisutne u većini tkiva cijepaju doksorubicin i adriamicinol u inaktivne aglikone. Aglikoni potom prolaze kroz O-demetilaciju, nakon čega slijedi konjugacija u sulfate ili glukoronidne estere, te izlučivanje u ţuč.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da je eliminacija doksorubicina uglavnom putem jetre, oštećenje funkcije jetre rezultirat će slabijom eliminacijom, te posljedično povećanom retencijom i akumulacijom u plazmi i tkivima.

Ostale posebne populacije

U ispitivanju kod pretilih bolesnika (>130% idealne tjelesne teţine), klirens doksorubicina je bio smanjen, a poluvrijeme eliminacije smanjeno u odnosu na kontrolnu skupinu s normalnom tjelesnom teţinom.

Nema dodatnih informacija, pored onih koji su već predstavljene u ostalim dijelovima ovog Saţetka opisa svojstava lijeka.

natrijev klorid kloridna kiselina natrijev hidroksid voda za injekcije

Doksorubicin se ne smije miješati s heparinom zbog precipitiranja, a isto tako se ne preporučuje miješanje doksorubicina s drugim lijekovima. Treba izbjegavati dulji kontakt s bilo kojom otopinom koja ima alkalni pH zbog toga što moţe doći do hidrolize lijeka.

Doksorubicin se ne smije miješati s fluorouracilom (npr. u istoj vrećici za IV infuziju ili na Y spoju IV infuzijske linije) budući je prijavljeno kako su ovi lijekovi inkompatibilni u tolikoj mjeri da moţe nastati precipitat. Ukoliko je neophodno istovremeno liječenje doksorubicinom i fluorouracilom, preporučeno je IV liniju ispirati izmeĎu primjene ovih lijekova.

Neotvorene bočice 2 godine.

Nakon razrjeĎivanja

Otopina se moţe razrijediti (u rasponu od 0,05 mg/ml do 2 mg/ml) s 0,9%-tnom otopinom natrijeva klorida ili 5%-tnom otopinom glukoze.

Tako razrijeĎena otopina doksorubicina fizikalno-kemijski je stabilna najmanje 7 dana pri temperaturi od 15 do 25 °C zaštićena od svjetlosti.

Mikrobiološki gledano, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja odgovara korisnik.

Čuvati na temperaturi od 2°C do 8 °C u originalnom pakiranju zaštićeno od svjetlosti.

- jedna staklena bočica s 5 ml otopine za injekciju /infuziju. - jedna staklena bočica s 25 ml otopine za injekciju/infuziju.

62611009182100

Treba izbjegavati bilo kakav kontakt s otopinom. Tijekom pripreme i rekonstitucije mora se primijeniti potpuno aseptična tehnika. Preporučuju se sljedeće mjere zaštite zbog toksične prirode ovog lijeka:

• Osoblje mora dobro poznavati tehnike pripreme i rukovanja.

• Trudnice ne smiju rukovati ovim lijekom.

• Osoblje koje radi s doksorubicinom mora nositi zaštitnu odjeću: zaštitne naočale, kute, jednokratne rukavice i maske.

• Za pripremu lijeka treba osigurati poseban prostor (ako je moguće sa sustavom laminarnog protoka).

• Radna površina se mora zaštititi jednokratnim, plastificiranim i apsorbirajućim papirom.

• Svi predmeti koji se koriste za pripremu, primjenu ili čišćenje, uključujući rukavice, moraju se pohraniti u vrećice za visokorizične otpatke radi spaljivanja na visokoj temperaturi.

•Prosipanje ili curenje se mora očistiti razrijeĎenom otopinom natrijevog hipoklorita (1% aktivnog klora), najbolje prvo nanijeti otopinu, a potom oprati vodom.

•Svi materijali korišteni za čišćenje moraju se pohraniti na prethodno opisani način.

•U slučaju dodira s koţom, temeljito oprati zahvaćeno područje sapunom i vodom ili otopinom natrijevog bikarbonata. Nikako ne trljati koţu s četkom za čišćenje.

•U slučaju kontakta s očima, podignite kapak i oko obilnije isperite vodom barem 15 minuta. Nakon toga se obratite liječniku.

•Uvijek operite ruke nakon skidanja rukavica.

Lijekom je potrebno rukovati u skladu s Naredbom o načinu rukovanja lijekovima koji sadrţe citotoksične supstancije (N.N. br.30/91).

Odlaganje

Sav pribor koji se rabio u pripremi i primjeni Doxorubicina Pliva ili je na bilo koji način bio u dodiru s lijekom, mora se ukloniti u skladu s lokalnim uputama za odlaganje citotoksičnih spojeva.

Neiskorišteni lijek uklanja se u skladu s propisima za zbrinjavanje opasnog otpada.

Doxorubicin Pliva sadrži doksorubicin. Pripada skupini lijekova koji se zovu citotoksični lijekovi i primjenjuje se za kemoterapiju. Ovaj lijek uzrokuje usporavanje i prestanak rasta stanica koje se aktivno dijele, kao što su stanice raka, i povećava vjerojatnost njihovog umiranja. Liječenje ovim lijekom uništava stanice tkiva raka prije nego normalne stanice zdravog tkiva. Može se primjenjivati i u odraslih i u djece.

Doxorubicin Pliva se primjenjuje u liječenju raznih vrsta raka bilo kao jedini lijek, bilo u kombinaciji s drugim lijekovima.

Uočeno je da je osobito koristan u liječenju raka dojke i pluća. Osim toga, ovaj se lijek može primjenjivati u liječenju raka krvotvornog tkiva kao što su maligni limfomi i leukemija.

Nemojte primjenjivati Doxorubicin Pliva:

- ako ste alergični na djelatnu tvar ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),

- ako ste alergični na druge antracikline ili antracenedione, - ako dojite,

- ako je broj Vaših krvnih stanica vrlo nizak budući da Doxorubicin Pliva može još više smanjiti njihov broj,

- ako ste već liječeni doksorubicinom i sličnim antitumorskim lijekovima kao što su epirubicin, idarubicin ili daunorubicin jer prethodno liječenje s ovim lijekovima može povećati rizik od nuspojava ovog lijeka,

- ako ste imali teške tegobe sa srcem ili se trenutno liječite od nekog srčanog poremećaja, - ako imate teško oštećenje jetre.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se Vašem liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Doxorubicin Pliva: - ako imate ili ste imali srčanih problema

- 1 - 29 - 08 - 2018

- ako ste se cijepili ili ćete se uskoro cijepiti.

Doxorubicin Pliva može uzrokovati sljedeće:

- smanjeni broj krvnih stanica i smanjenje funkcije koštane srži - poremećaj rasta stanica i neplodnost

- teško oštećenje funkcije jetre

- oštećenje tkiva uključujući srce, kožu, jetru i sluznice - stvaranje ugrušaka u krvnim žilama

- povišene razine mokraćne kiseline u krvi.

Drugi antitumorski lijekovi

Ako ste neposredno prije ili istovremeno s lijekom Doxorubicin Pliva dobili druge antitumorske lijekove, osobito u visokim dozama, veća je vjerojatnost da ćete imati tegobe. Imat ćete se vremena oporaviti od učinaka antitumorskog lijeka prije nego što počnete liječenje ovim lijekom. Liječnik će Vas pažljivo nadzirati tijekom i nakon liječenja (vidjeti dio 3. za više informacija).

Drugi lijekovi i Doxorubicin Pliva

Obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To se osobito odnosi na sljedeće:

- neki lijekovi mogu utjecati na koncentraciju i kliničke učinke lijeka Doxorubicin Pliva (npr. fenitoin: lijek za epilepsiju)

- ciklosporin: koji može pojačati učinke lijeka Doxorubicin Pliva - blokatori kalcijevih kanala: lijekovi za srce

- sorafenib: primjenjuje se za liječenje inoperabilnog karcinoma jetre i uznapredovalog karcinoma bubrega

- paklitaksel: može pojačati učinke lijeka Doxorubicin Pliva.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Izbjegavajte trudnoću dok se Vi ili Vaš partner liječite ovim lijekom. Bolesnici (žene i muškarci) u reproduktivnoj dobi moraju primjenjivati pouzdane kontracepcijske metode za vrijeme liječenja i barem šest mjeseci nakon prestanka liječenja.

Doxorubicin Pliva može prouzročiti uroĎena oštećenja pa je zato važno da obavijestite svog liječnika ako mislite da ste trudni.

Prije početka liječenja ovim lijekom morate prestati dojiti, jer nešto lijeka može prijeći u mlijeko pa postoji mogućnost da naškodi Vašem djetetu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nema posebnih mjera opreza i možete upravljati vozilima i raditi na strojevima nakon što se potpuno opravite od bolničkog liječenja.

Doxorubicin Pliva sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Samo liječnik koji ima iskustva s primjenom citostatika, propisivat će ovaj lijek i brinuti o njegovoj primjeni. Ovaj će Vam lijek davati liječnik ili medicinska sestra putem infuzije u venu.

Doza Doxorubicina Pliva, trajanje ciklusa i broj ciklusa ovisi o težini bolesti i može se razlikovati od bolesnika do bolesnika. Liječnik će odlučiti o dozi koju ćete Vi primati.

- 2 - 29 - 08 - 2018

Veličina doze odreĎuje se na temelju bolesti koju imate, Vaše tjelesne visine i težine. Iz tjelesne težine i visine liječnik će izračunati površinu Vašeg tijela, a na temelju toga dozu.

Iako jedan ciklus liječenja ponekad može biti dovoljan, češće će Vam liječnik savjetovati dodatne cikluse nakon jednog, tri ili četiri tjedna. Može biti potrebno nekoliko ciklusa liječenja prije nego što Vaša bolest bude pod kontrolom i Vi se osjećate bolje.

Redoviti liječnički pregledi tijekom liječenja Doxorubicinom Pliva Tijekom liječenja, liječnik će Vam redovito pregledavati:

 Krv: da bi provjerio broj krvnih stanica u slučaju da je potrebno liječenje zbog njihovog niskog broja

 Funkciju srca: Oštećenje srca može nastupiti kad se daju visoke doze lijeka Doxorubicin Pliva. To se ne mora otkriti nekoliko tjedana; zato se tijekom tog razdoblja mogu zahtijevati redoviti pregledi.

 Funkciju jetre: pomoću krvnih pretraga, liječnik će provjeriti da ovaj lijek ne utječe štetno na rad jetre.

 Razine mokraćne kiseline u krvi: Doxorubicin Pliva može povisiti razinu mokraćne kiseline u krvi što može prouzročiti uloge. Ako su Vam razine mokraćne kiseline previsoke, možda ćete dobiti drugi lijek.

Ako primite visoke doze lijeka Doxorubicin Pliva

Visoke doze mogu pogoršati nuspojave poput ranica u ustima ili smanjiti broj bijelih krvnih stanica (koje štite od infekcije) i krvnih pločica (koje omogućavaju zgrušavanje krvi). Ako se to dogodi, možda ćete trebati dobiti antibiotike ili transfuziju krvi. Ranice u ustima mogu se liječiti kako bi bile manje neugodne dok ne zacijele.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće razviti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako primijetite neku od sljedećih nuspojava:

 Omaglica, vrućica, zaduha sa stezanjem u prsima ili grlu ili osip sa svrbežom (koprivnjača). Ova vrsta alergijske reakcije može biti vrlo ozbiljna.

 Anemija (snižen broj crvenih krvnih stanica) zbog koje se možete osjećati umorno i bezvoljno.  Broj bijelih krvnih stanica (koje štite od infekcije) takoĎer se može smanjiti, što povećava

mogućnost infekcija i povišene temperature (vrućice).

 Krvne pločice (te stanice dovode do zgrušavanja krvi) mogu biti zahvaćene, zbog čega možete biti skloniji modricama ili lakše krvariti. Ako se to dogodi, važno je da potražite liječnički savjet. Liječnik Vam tijekom liječenja treba provjeravati krvnu sliku.

 Doxorubicin Pliva može takoĎer prouzročiti smanjenu aktivnost koštane srži.

Ostale nuspojave koje se mogu javiti tijekom liječenja lijekom Doxorubicin Pliva opisane su niže u tekstu i razvrstane prema učestalosti.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- Infekcija

- Nedostatak apetita

- Upala sluznice, proljev, povraćanje, mučnina

- Crvenilo, otečenost, utrnulost, bolnost i trnci dlanova i stopala

- 3 -

- Ispadanje kose je uobičajeno i može biti vrlo izraženo. Kosa obično ponovo izraste po završetku terapije.

- Vrućica, opća slabost, zimica

- Poremećaji na EKG-u (to je zapis električnog rada Vašeg srca) - Povišene vrijednosti enzima jetre (što se utvrĎuje analizom krvi)

- Povećanje tjelesne težine (u bolesnika s ranim karcinomom dojke)

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - Sepsa

- Konjunktivitis (koji obično prouzrokuje crvenilo i suzenje očiju),

- Zatajenje srca koje može biti povezano sa simptomima kao što su nedostatak daha i oticanje gležnjeva

- Nepravilno kucanje srca, uz ubrzanje pulsa. U nekim slučajevima možete primijetiti probleme sa srcem nekoliko mjeseci ili godina nakon završetka liječenja.

- Upala jednjaka, bol u trbuhu

- Crvenilo kože, osip, povećana pigmentacija kože i noktiju - Crvenilo i oticanje na mjestu primjene lijeka

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - Začepljenje krvnih žila ugruškom (tromboembolija)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- Rak koštane srži (akutna limfatična leukemija, akutna mijeloična leukemija - ozbiljna, po život opasna alergijska reakcija (anafilaktička reakcija)

- Dehidracija i povišen nivo mokraćne kiseline u krvi - Prekomjerno stvaranje suza i upala rožnice

- Poremećaj srčanog ritma (srčani blok, povećani srčani ritam) - Upala vena sa ili bez stvaranja ugruška

- Naleti vrućine, šok

- Krvarenje u probavnom sustavu, upala sluznice želuca, upala sluznice crijeva, promjena boje sluznice usne šupljine

- Reakcija fotopreosjetljivosti na koži, upala kože, srvbež i drugi kožni poremećaji - Crvena boja urina (koja je normalna i povezana sa bojom lijeka)

- Nestanak menstruacije

- Nestanak ili smanjena produkcija spermija - Opća slabost i malaksalost

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

otopinu za injekciju ili infuziju

Ovaj lijek čuvati izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi od 2°C do 8 °C, u originalnom pakiranju, radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako

- 4 - 29 - 08 - 2018

baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Doxorubicin Pliva sadrži?

 Djelatna tvar je doksorubicinklorid.

 1 ml otopine za injekciju sadržai 2 mg doksorubicinklorida:

- Jedna bočica od 5 ml sadrži 10 mg doksorubicinklorida - Jedna bočica od 25 ml sadrži 50 mg doksorubicinklorida

 Pomoćne tvari su: natrijev klorid; kloridna kiselina; natrijev hidroksid; voda za injekcije.

Kako Doxorubicin Pliva izgleda i sadržaj pakiranja? Doxorubicin Pliva dolazi u obliku otopine za injekciju / infuziju

Doxorubicin Pliva otopina za injekciju/infuziju je crvenkasta, bistra, sterilna otopina.

Doxorubicin Pliva otopina za injekciju/infuziju pakira se u staklene bočice (od 5ml i 25 ml), u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

ProizvoĎač:

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Pharmachemie B.V. Swensweg 5 Haarlem, 2031GA Nizozemska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u kolovozu 2018

- 5 -

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Doxorubicin Pliva 2 mg/ml otopina za injekciju/infuziju

doksorubicinklorid

VAŽNO: Pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka prije propisivanja.

Slično kao kod svih potencijalno toksičnih tvari, potreban je poseban oprez pri rukovanju i primjeni lijeka.

Treba izbjegavati bilo kakav kontakt s otopinom. Tijekom pripreme i rekonstitucije mora se primijeniti potpuno aseptična tehnika

Doziranje i primjena

Ukupna doza doksorubicina po ciklusu razlikuje se s obzirom na njegovu primjenu unutar odreĎenog režima liječenja (npr. ako se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima), te s obzirom na indikaciju.

Doksorubicin 0,2% se ne smije zamijeniti liposomalnim doksorubicinom.

Otopina se daje pomoću infuzijskog sustava kroz koji fiziološka otopina slobodno teče, nakon potvrde da je igla ispravno umetnuta, ne manje od 3 minute i ne više od 10 minuta po injekciji. Ne preporuča se primjena direktne ubrizgavajuće injekcije zbog opasnosti od ekstravazacije do koje može doći čak i ako je prisutan dostatan povrat krvi nakon aspiracije iglom.

Uobičajene doze

Doza se obično izračunava na temelju tjelesne površine. Ako se primjenjuje kao monoterapija, preporučena uobičajena početna doza doksorubicina po ciklusu u odraslih iznosi 60-75 mg/m2 tjelesne površine. Ukupna početna doza po ciklusu može se dati odjednom ili podijeljena tijekom tri uzastopna dana ili podijeljena u doze koje se daju prvi i osmi dan terapije. Ako doĎe do uobičajenog oporavka od toksičnog učinka lijeka (poglavito depresije koštane srži i stomatitisa), svaki ciklus liječenja može se ponoviti svaka 3 do 4 tjedna. Ako se primjenjuje u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima slične toksičnosti, doza doksorubicina možda će se morati smanjiti na 30-60 mg/m2 svaka tri tjedna.

Ako se doza izračunava na temelju tjelesne težine, dokazano je da primjena doksorubicina u jednoj dozi svaka tri tjedna u velikoj mjeri smanjuje neugodan toksični učinak, mukozitis. MeĎutim, neki i dalje smatraju da primjena podijeljene doze tijekom tri uzastopna dana (0,4-0,8 mg/kg ili 20-25 mg/m2 svakog dana) polučuje bolji učinak iako na uštrb veće toksičnosti. Ako se doza izračunava na temelju tjelesne težine, svaka tri tjedna bi se trebala primijeniti jednokratna doza od 1,2-2,4 mg/kg.

Pokazalo se da je primjena doksorubicina u tjednom režimu liječenja podjednako učinkovita kao i trotjedni režim liječenja. Preporučena doza iznosi 20 mg/m2 tjedno, iako je zabilježeni učinak i s dozom od 16 mg/m2. Tjednom primjenom smanjuje se kardiotoksični učinak.

Dozu takoĎer treba smanjiti u djece, pretilih bolesnika i starijih osoba.

U bolesnika koji su već ranije liječeni ili u onih koji imaju neoplastičnu infiltraciju koštane srži potrebno je razmotriti primjenu nižih početnih doza ili dulje intervale izmeĎu ciklusa.

Oštećenje funkcije jetre

Ako je funkcija jetre oštećena, dozu doksorubicina treba smanjiti u skladu sa sljedećom tablicom:

- 6 - 29 - 08 - 2018

Razina bilirubina u serumu 20,51 – 51,28 µmol /l

> 51,28 µmol/l

Preporučena doza 50% uobičajene doze

25% uobičajene doze

Doksorubicin se ne smije davati bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod bolesnika s bubrežnim zatajenjem (GFR < 10 ml/min), potrebno je primijeniti 75% uobičajene doze.

Kontraindikacije

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari, druge antracikline ili antracenedione.

 Dojenje.

 Dugotrajna mijelosupresija.  Teško oštećenje jetre.

 Teška insuficijencija miokarda.  Nedavni srčani infarkt.

 Teške srčane aritmije.

 Prethodno liječenje maksimalnom kumulativnom dozom doksorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina i/ili drugih antraciklinima i antracenedionima.

Posebna upozorenja

Primjena doksorubicina dozvoljena je samo uz nadzor liječnika s iskustvom u primjeni citotoksičnih lijekova.

Bolesnici se moraju oporaviti od akutne toksičnosti prethodnog citotoksičnog liječenja (kao što je stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizirana infekcija) prije početka liječenja doksorubicinom.

Kod pretilih bolesnika doksorubicin se slabije izlučuje iz organizma (tj. >130% idealne tjelesne težine).

Mjere opreza pri uporabi

Tijekom svakog ciklusa liječenja s doksorubicinom, bolesnik se mora pažljivo i učestalo nadzirati.

Srčana funkcija

Prije početka liječenja doksorubicinom treba procijeniti srčanu funkciju te je treba pratiti tijekom cijelog liječenja kako bi se smanjio rizik od teškog srčanog oštećenja. Rizik se može smanjiti redovitim praćenjem funkcije lijeve srčane klijetke (LVEF) tijekom liječenja, te na prvi znak oštećenja funkcije odmah prekinuti primjenu doksorubicina.

Čimbenici rizika za kardiotoksičnost uključuju aktivnu ili prikrivenu kardiovaskularnu bolest, prethodnu ili istodobnu radioterapiju područja sredoprsja (medijastinuma) i osrčja (perikarda), prethodno liječenje drugim antraciklinima ili antracenedionima te istodobnu primjenu lijekova koji mogu suprimirati kontraktilnost srca ili kardiotoksičnih lijekova (primjerice trastuzumaba).

Srčana funkcija mora se pažljivo nadzirati u bolesnika koji primaju visoke kumulativne doze i onih u kojih su prisutni čimbenici rizika. MeĎutim, do kardiotoksičnosti uzrokovane doksorubicinom može doći i pri nižim kumulativnim dozama te neovisno o prisutnosti srčanih čimbenika rizika. Pri utvrĎivanju maksimalne kumulativne doze doksorubicina, potrebno je voditi računa o istodobnoj primjeni potencijalno kardiotoksičnog lijeka.

Vrlo je vjerojatno da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina ili antracenediona aditivna.

- 7 - 29 - 08 - 2018

Hematološka toksičnost

Doksorubicin može izazvati mijelosupresiju. Potrebno je procijeniti hematološki profil prije i tijekom svakog ciklusa liječenja doksorubicinom, uključujući diferencijalnu sliku bijelih krvnih stanica. Najčešći pokazatelji hematološke toksičnosti doksorubicina su reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) ovisne o dozi, te predstavljaju najčešći oblik akutne, o dozi ovisne toksičnosti.

Leukopenija i neutropenija dostižu najnižu vrijednost izmeĎu 10. i 14. dana od početka primjene lijeka; broj leukocita/neutrofila se normalizira u većini slučajeva 21. dan. Mogu se takoĎer pojaviti trombocitopenija i anemija. Kliničke posljedice teške mijelosupresije uključuju vrućicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje (hemoragiju), hipoksiju tkiva ili smrt.

Sekundarna leukemija

Sekundarna leukemija, s ili bez predleukemijske faze, zabilježena je u bolesnika liječenih antraciklinima. Sekundarna leukemija je češća ako se ovi lijekovi primjenjuju u kombinaciji s anti-tumorskih lijekovima koji oštećuju DNK, kada je bolesnik prethodno dobivao jaku citotoksičnu terapiju ili ako su doze antraciklina povećavane. Te leukemije mogu imati razdoblje latencije od 1 do 3 godine.

Kancerogenost, mutagenost i poremećaj plodnosti

Doksorubicin se pokazao genotoksičnim i mutagenim u ispitivanjima in vitro i in vivo.

Doksorubicin tijekom primjene može izazvati neplodnost u žena i amenoreju. Čini se da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon prestanka liječenja, iako može doći do prijevremene menopauze.

Doksorubicin je mutagen i može izazvati oštećenje kromosoma u ljudskim spermatozoidima. Oligospermija ili azoospermija mogu biti trajne; ipak, prijavljeno je da se broj spermija u nekim slučajevima vratio na normalne razine. To se može dogoditi nekoliko godina nakon završetka liječenja. Muškarci koji se liječe doksorubicinom moraju koristiti učinkovitu kontracepciju.

Funkcija jetre

Glavni put izlučivanja doksorubicina je hepatobilijarni sustav. Vrijednost ukupnog serumskog bilirubina treba odrediti prije početka i tijekom liječenja. U bolesnika s povišenim bilirubinom može doći do sporijeg izlučivanja lijeka iz organizma te posljedičnog povećanja ukupne toksičnosti. Tim bolesnicima preporučaju se manje doze. Bolesnici s teškim oštećenjem jetrene funkcije ne smiju dobivati doksorubicin.

Ostalo

Doksorubicin može potencirati toksičnost drugih antitumorskih lijekova. Zabilježeno je pogoršanje hemoragičkog cistitisa uzrokovanog ciklofosfamidom te povećanje hepatotoksičnosti 6-merkaptopurina. TakoĎer je zabilježena toksičnost uzrokovana zračenjem (miokard, sluznice, koža i jetra).

Kao i kod drugih citotoksičnih lijekova, i kod doksorubicina zabilježeni su sporadični slučajevi tromboflebitisa i tromboembolije uključujući plućnu emboliju (u nekim slučajevima s fatalnim ishodom).

Primjena živih ili živih atenuiranih cjepiva u bolesnika koji su imunokompromitirani uslijed liječenja kemoterapeuticima, uključujući doksorubicin, može za posljedicu imati ozbiljne ili smrtonosne infekcije. U bolesnika koji primaju doksorubicin treba izbjegavati cijepljenje živim cjepivom. Neživa ili inaktivirana cjepiva se mogu primjenjivati, no odgovor na takva cijepljenja će možda biti umanjen.

Sindrom lize tumora

Doksorubicin može uzrokovati hiperuricemiju zbog intenzivnog katabolizma purina koja se javlja zbog brze lize neoplastičnih stanica uzrokovane lijekom. Nužno je odrediti razinu mokraćne kiseline u krvi te kalija, kalcijevog fosfata i kreatinina. Moguće komplikacije mogu se svesti na najmanju moguću mjeru hidracijom, alkalizacijaom mokraće i profilaksom alopurinolom.

- 8 -

Interakcije

Doksorubicin se većinom primjenjuje u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima. Primjena doksorubicina u kombinaciji s drugim potencijalno kardiotoksičnim lijekovima, kao i istodobna primjena kardioaktivnih lijekova (npr. blokatora kalcijevih kanala) zahtjeva praćenje srčane funkcije tijekom liječenja. Promjene funkcije jetre uzrokovane ovakvim kombinacijama lijekova mogu utjecati na metabolizam, farmakokinetiku, terapijsku djelotvornost i/ili toksičnost doksorubicina.

Paklitaksel može izazvati povećanje koncentracije doksorubicina i/ili njegovih metabolita u plazmi ako se primijeni prije doksorubicina. Neki podaci ukazuju na to da je povećanje manje kada se doksorubicin primijeni prije paklitaksela.

Za detaljnije informacije vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka.

Trudnoća i dojenje

Doksorubicin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je to prijeko potrebno. Doksorubicin ima štetan farmakološki učinak na trudnoću i/ili fetus/novoroĎenče. Žene u generativnoj dobi moraju tijekom liječenja koristiti učinkovita kontracepcijska sredstva

Doksorubicin se izlučuje u majčino mlijeko. Žene ne smiju dojiti tijekom terapije doksorubicinom.

Nuspojave

Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka.

Predoziranje

Dokazano je da pojedinačne doze doksorubicina od 250 mg i 500 mg mogu biti smrtonosne. Te doze mogu uzrokovati akutnu degeneraciju miokarda unutar 24 sata i tešku mijelosupresiju najizraženiju unutar 10-15 dana. Liječenje je suportivno, kako bi se bolesniku omogućilo da prebrodi taj period, a u suportivne mjere treba uključiti transfuzije krvi i protektivnu izolaciju bolesnika.

Akutno predoziranje doksorubicinom ima za posljedicu toksični učinak na gastrointestinalni sustav (uglavnom uzrokuje mukozitis). To se uglavnom javlja neposredno nakon primjene lijeka, no u većine bolesnika dolazi do oporavka unutar tri tjedna.

Do odgoĎenog zatajivanja srca može doći do šest mjeseci nakon predoziranja. Stanje bolesnika

stoga treba pažljivo nadzirati te ako se pojave znakovi zatajivanja srčane funkcije, treba ih liječiti konvencionalnim načinima.

Informacije vezane uz postupak pripreme

Otopina se može razrijediti (u rasponu od 0,05 mg/ml do 2 mg/ml) s 0,9%-tnom otopinom natrijeva klorida ili 5%-tnom otopinom glukoze.

Treba izbjegavati bilo kakav kontakt s otopinom. Tijekom pripreme i rekonstitucije mora se primijeniti potpuno aseptična tehnika.

Mjere sigurnosti

Preporučaju se sljedeće mjere sigurnosti zbog toksičnosti tvari:

• Osoblje mora dobro poznavati tehnike pripreme i rukovanja.

• Trudnice ne smiju rukovati ovim lijekom.

• Osoblje koje radi s doksorubicinom mora nositi zaštitnu odjeću: zaštitne naočale, kute, jednokratne rukavice i maske.

• Za pripremu lijeka treba osigurati poseban prostor (ako je moguće sa sustavom laminarnog protoka).

• Radna površina se mora zaštititi jednokratnim, plastificiranim i apsorbirajućim papirom.

• Svi predmeti koji se koriste za pripremu, primjenu ili čišćenje, uključujući rukavice, moraju se pohraniti u vrećice za visokorizične otpatke radi spaljivanja na visokoj temperaturi.

- 9 - 29 - 08 - 2018

 Prosipanje ili curenje se mora očistiti razrijeĎenom otopinom natrijevog hipoklorita (1% aktivnog klora), najbolje prvo nanijeti otopinu, a potom oprati vodom.

 Svi materijali korišteni za čišćenje moraju se pohraniti na prethodno opisani način.

 U slučaju dodira s kožom, temeljito oprati zahvaćeno područje sapunom i vodom ili otopinom natrijevog bikarbonata. Nikako ne trljati kožu s četkom za čišćenje.

 U slučaju kontakta s očima, podignite kapak i oko obilnije isperite vodom barem 15 minuta. Nakon toga se obratite liječniku.

 Uvijek operite ruke nakon skidanja rukavica.

Inkompatibilnosti

Doksorubicin se ne smije miješati s heparinom zbog precipitiranja, a isto tako se ne preporučuje miješanje doksorubicina s drugim lijekovima. Treba izbjegavati dulji kontakt s bilo kojom otopinom koja ima alkalni pH zbog toga što može doći do hidrolize lijeka.

Doksorubicin se ne smije miješati s fluorouracilom (npr. u istoj vrećici za IV infuziju ili na Y spoju IV infuzijske linije) budući je prijavljeno kako su ovi lijekovi inkompatibilni u tolikoj mjeri da može nastati precipitat. Ukoliko je neophodno istovremeno liječenje doksorubicinom i fluorouracilom, preporučeno je IV liniju ispirati izmeĎu primjene ovih lijekova.

Odlaganje

Sav pribor koji se rabio u pripremi i primjeni Doxorubicina Pliva ili je na bilo koji način bio u dodiru s lijekom, mora se ukloniti u skladu s lokalnim uputama za odlaganje citotoksičnih spojeva. Neiskorišteni lijek uklanja se u skladu s propisima za zbrinjavanje opasnog otpada.

Rok valjanosti

Neotvorena bočica: 2 godine

Čuvanje

Čuvati na temperaturi od 2°C do 8 °C u originalnom pakiranju zaštićeno od svjetlosti.

RazrijeĎena otopina doksorubicina fizikalno-kemijski je stabilna najmanje 7 dana pri temperaturi od 15 do 25 °C zaštićena od svjetlosti.

Mikrobiološki gledano, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja odgovara korisnik.

Pakiranje

Jedna staklena bočica s 5 ml otopine za injekciju /infuziju. Jedna staklena bočica s 25 ml otopine za injekciju/infuziju.

- 10 - 29 - 08 - 2018