Rybelsus*

Rybelsus je indiciran za liječenje odraslih osoba s nedostatno kontroliranom šećernom bolešću tipa 2 radi poboljšanja regulacije glikemije, kao dodatak dijeti i tjelovježbi

• kao monoterapija kada se metformin ne smatra prikladnim

• zajedno s drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti.

Za rezultate ispitivanja s obzirom na kombinacije, učinke na kontrolu glikemije i kardiovaskularne događaje te ispitivane populacije, vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1.

Doziranje

Početna doza semaglutida je 3 mg jednom dnevno tijekom jednog mjeseca. Nakon jednog mjeseca dozu treba povećati na dozu održavanja od 7 mg jednom dnevno. Ako je potrebno, doza se može povećati do sljedeće veće doze nakon najmanje jednog mjeseca na trenutnoj dozi. Preporučene dnevne doze održavanja su 7 mg, 14 mg, 25 mg ili 50 mg jednom dnevno.

Maksimalna preporučena dnevna doza semaglutida je 50 mg jednom dnevno. Rybelsus uvijek treba primjenjivati u dozi od jedne tablete dnevno. Ne smije se uzimati više od jedne tablete dnevno s ciljem postizanja učinka veće doze.

Prelazak sa supkutanog na peroralni semaglutid

Učinak prelaska između peroralnog i supkutanog semaglutida ne može se predvidjeti jer peroralni semaglutid pokazuje veću farmakokinetičku varijabilnost apsorpcije u usporedbi sa supkutanim semaglutidom.

Bolesnici liječeni supkutanim semaglutidom 0,5 mg jednom tjedno mogu prijeći na peroralni semaglutid 7 mg ili 14 mg jednom dnevno.

Bolesnici liječeni supkutanim semaglutidom 1 mg jednom tjedno mogu prijeći na peroralni semaglutid 14 mg ili 25 mg jednom dnevno.

Bolesnici liječeni supkutanim semaglutidom 2 mg jednom tjedno mogu prijeći na peroralni semaglutid 25 mg ili 50 mg jednom dnevno.

Bolesnici mogu početi primjenjivati peroralni semaglutid (Rybelsus) jedan tjedan nakon zadnje doze supkutanog semaglutida.

27

Kada se semaglutid uzima zajedno s metforminom i/ili inhibitorom suprijenosnika natrija i glukoze 2 (engl. sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor, inhibitor SGLT2) ili tiazolidindionom, postojeća doza metformina i/ili inhibitora SGLT2 ili tiazolidindiona može se nastaviti primjenjivati.

Kada se semaglutid uzima zajedno sa sulfonilurejom ili inzulinom, može se razmotriti smanjenje doze sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Nije potrebno samopraćenje glukoze u krvi radi prilagođavanja doze semaglutida. Samopraćenje razine glukoze u krvi nužno je radi prilagođavanja doze sulfonilureje i inzulina,

posebice ako je započeta terapija semaglutidom, a inzulin je smanjen. Preporučuje se smanjenje doze inzulina korak po korak.

Propuštena doza

Ako se doza propusti, propuštenu dozu treba preskočiti, a sljedeću dozu treba uzeti sljedeći dan.

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavanje doze prema dobi.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Iskustvo s primjenom semaglutida u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega je ograničeno. Potreban je oprez kod liječenja tih bolesnika peroralnim semaglutidom (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Iskustvo s primjenom semaglutida u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre je ograničeno. Potreban je oprez kod liječenja tih bolesnika semaglutidom (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Rybelsus u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Rybelsus je tableta koja se uzima peroralno jednom dnevno.

– Ovaj lijek treba uzimati na prazan želudac nakon preporučenog razdoblja natašte u trajanju od najmanje 8 sati (vidjeti dio 5.2).

– Tabletu treba progutati cijelu s gutljajem vode (najviše pola čaše vode što odgovara količini od 120 ml). Tablete se ne smiju lomiti, drobiti niti žvakati jer nije poznato utječe li to na apsorpciju semaglutida.

– Bolesnici moraju pričekati najmanje 30 minuta prije obroka, napitka ili uzimanja drugih peroralnih lijekova. Ako ne pričekaju 30 minuta, smanjuje se apsorpcija semaglutida (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

28

Općenito

Semaglutid se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 niti za liječenje dijabetičke ketoacidoze. Prijavljena je dijabetička ketoacidoza u bolesnika ovisnih o inzulinu nakon brzog prekida ili smanjenja doze inzulina kada se započelo liječenje agonistom GLP-1 receptora (vidjeti dio 4.2).

Nema terapijskog iskustva u bolesnika s kongestivnim srčanim zatajenjem stupnja IV prema NYHA (engl. New York Heart Association) klasifikaciji pa se stoga primjena semaglutida ne preporučuje u tih bolesnika.

Nema terapijskog iskustva s primjenom semaglutida u bolesnika s barijatrijskim kirurškim zahvatima.

Aspiracija povezana s općom anestezijom ili dubokom sedacijom

U bolesnika liječenih agonistima GLP-1 receptora koji su podvrgnuti općoj anesteziji ili dubokoj sedaciji zabilježeni su slučajevi plućne aspiracije. Stoga bi prije provođenja postupaka pod općom anestezijom ili dubokom sedacijom trebalo razmotriti povećan rizik od rezidualnog želučanog sadržaja zbog odgođenog pražnjenja želuca (vidjeti dio 4.8).

Učinci na probavni sustav i dehidracija

Primjena agonista GLP-1 receptora može biti povezana s gastrointestinalnim nuspojavama koje mogu prouzročiti dehidraciju, što u rijetkim slučajevima može dovesti do pogoršanja bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.8). Bolesnike liječene semaglutidom treba obavijestiti o potencijalnom riziku od dehidracije zbog gastrointestinalnih nuspojava te da poduzmu odgovarajuće mjere opreza kako bi izbjegli gubitak tekućine.

Akutni pankreatitis

Kod primjene agonista GLP-1 receptora primijećen je akutni pankreatitis. Bolesnike treba obavijestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti primjenu semaglutida; ako se akutni pankreatitis potvrdi, liječenje semaglutidom ne smije se ponovno započeti.

Hipoglikemija

U bolesnika liječenih semaglutidom u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom moguć je povećani rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.8). Rizik od hipoglikemije može se smanjiti smanjenjem doze sulfonilureje ili inzulina na početku liječenja semaglutidom (vidjeti dio 4.2).

Dijabetička retinopatija

U bolesnika s dijabetičkom retinopatijom liječenih inzulinom i supkutanim semaglutidom zabilježen je povećani rizik od razvoja komplikacija dijabetičke retinopatije, rizik koji se ne može isključiti kod semaglutida primijenjenog peroralno (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez pri primjeni semaglutida u bolesnika s dijabetičkom retinopatijom. Te bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati i liječiti u skladu s kliničkim smjernicama. Naglo poboljšanje regulacije glukoze povezano je s privremenim pogoršanjem dijabetičke retinopatije, ali drugi mehanizmi se ne mogu isključiti. Dugoročna regulacija glikemije smanjuje rizik od dijabetičke retinopatije.

Nema iskustva s peroralnim semaglutidom 25 mg i 50 mg u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 s nekontroliranom ili potencijalno nestabilnom dijabetičkom retinopatijom.

29

Nearteritična prednja ishemijska optička neuropatija (engl. non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION)

Podaci iz epidemioloških ispitivanja upućuju na povećan rizik od nearteritične prednje ishemijske optičke neuropatije tijekom liječenja semaglutidom. Nema utvrđenog vremenskog razdoblja u kojem se NAION može razviti nakon početka liječenja. U slučaju iznenadnog gubitka vida potreban je oftalmološki pregled, a liječenje semaglutidom potrebno je prekinuti ako se potvrdi NAION (vidjeti dio 4.8).

Odgovor na liječenje

Kako bi se postigao optimalan učinak semaglutida preporuča se pridržavanje režima doziranja. Ukoliko je odgovor na liječenje semaglutidom niži od očekivanog, liječnik koji provodi liječenje mora biti svjestan kako je apsorpcija semaglutida vrlo varijabilna i može biti minimalna (2-4% bolesnika neće imati nikakvu izloženost), te da je apsolutna bioraspoloživost semaglutida niska.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži 23 mg natrija po tableti, što odgovara 1% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Semaglutid odgađa pražnjenje želuca što može utjecati na apsorpciju drugih lijekova primijenjenih peroralno.

Učinci semaglutida na druge lijekove

Tiroksin

Ukupna izloženost (površina ispod krivulje (AUC)) tiroksinu (prilagođeno endogenim razinama) povećala se za 33% nakon primjene jednokratne doze levotiroksina. Maksimalna izloženost (Cmax) ostala je nepromijenjena. Treba razmotriti praćenje parametara štitnjače pri istodobnom liječenju bolesnika semaglutidom i levotiroksinom.

Varfarin i drugi kumarinski derivati

Semaglutid nije promijenio AUC ili Cmax R- i S-varfarina nakon primjene jednokratne doze varfarina i nije bilo klinički značajnog utjecaja na farmakodinamičke učinke varfarina izmjerene međunarodnim normaliziranim omjerom (engl. International Normalised Ratio, INR). Međutim, prijavljeni su slučajevi smanjenog INR-a pri istodobnoj primjeni acenokumarola i semaglutida. Nakon uvođenja liječenja semaglutidom u bolesnika na varfarinu ili drugim kumarinskim derivatima preporučuje se češće praćenje INR-a.

Rosuvastatin

AUC rosuvastatina povećao se za 41% [90% CI: 24; 60] pri istodobnoj primjeni sa semaglutidom. Na temelju širokog terapijskog indeksa rosuvastatina, razmjer promjena u izloženosti ne smatra se klinički značajnim.

Digoksin, oralni kontraceptivi, metformin, furosemid

Nije zabilježena klinički značajna promjena AUC ili Cmax digoksina, oralnih kontraceptiva (koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel), metformina ili furosemida pri istodobnoj primjeni sa semaglutidom.

Interakcije s lijekovima koji imaju vrlo nisku bioraspoloživost (1%) nisu procjenjivane.

30

Učinci drugih lijekova na semaglutid

Omeprazol

Nije zabilježena klinički značajna promjena AUC ili Cmax semaglutida kada se uzima s omeprazolom.

U ispitivanju farmakokinetike semaglutida primijenjenog istodobno s pet drugih tableta, AUC semaglutida smanjio se za 34%, a Cmax za 32%. To upućuje na zaključak da prisutnost više tableta u želucu utječe na apsorpciju semaglutida ako se primjenjuje istodobno.

Nakon primjene semaglutida, bolesnik treba pričekati 30 minuta prije nego uzme neki drugi lijek koji se primjenjuje peroralno (vidjeti dio 4.2).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja semaglutidom.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Postoje ograničeni podaci o primjeni semaglutida u trudnica. Stoga se semaglutid ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Ako bolesnica planira trudnoću ili zatrudni, liječenje semaglutidom treba prekinuti. Liječenje semaglutidom treba prekinuti najmanje 2 mjeseca prije planirane trudnoće zbog dugog poluvijeka (vidjeti dio 5.2).

Dojenje

U mlijeku dojilja nisu nađene mjerljive koncentracije semaglutida. Natrijev salkaprozat bio je prisutan u majčinom mlijeku, a neki od njegovih metabolita izlučivali su se u majčino mlijeko u niskim koncentracijama. Budući da se ne može isključiti rizik za dojeno dijete, Rybelsus se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Učinak semaglutida na plodnost u ljudi nije poznat. Semaglutid nije utjecao na plodnost mužjaka u štakora. U ženki štakora zabilježeno je povećanje duljine estrusa i malo smanjenje broja ovulacija pri dozama povezanim s gubitkom tjelesne težine ženke (vidjeti dio 5.3).

Semaglutid ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, može se pojaviti omaglica, uglavnom tijekom postupnog povećavanja doze. Potrebno je pažljivo upravljanje vozilima ili rad sa strojevima ako dođe do omaglice.

Kada se primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, bolesnike treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.4).

Sažetak sigurnosnog profila

U 10 ispitivanja faze 3a, 5707 bolesnika izloženo je samo semaglutidu ili semaglutidu zajedno s drugim lijekovima za snižavanje razine glukoze. Trajanje liječenja bilo je u rasponu od 26 tjedana do 78 tjedana. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja bile su gastrointestinalni poremećaji, uključujući mučninu (vrlo često), proljev (vrlo često) i povraćanje (često).

31

Tablični prikaz nuspojava

U tablici 1 navode se nuspojave utvrđene u ispitivanjima faze 3 (dodatno opisane u dijelu 5.1) i u prijavama nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Učestalosti nuspojava (osim komplikacija dijabetičke retinopatije i disestezije, vidjeti napomene u tablici 1) temelje se na prikupljenim podacima iz ispitivanja faze 3a, isključujući ispitivanje kardiovaskularnih ishoda.

Nuspojave su navedene u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često: (≥ 1/10); često: (≥ 1/100 i < 1/10); manje često: (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko: (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko: (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Učestalost nuspojava peroralnog semaglutida

MedDRA klasifikacija organskih sustava	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nepoznato
Poremećaji imunološko g sustava			Preosjetljivostc	Anafila-ktička reakcija
Poremećaji metabolizm a i prehrane	Hipoglikemija kod primjene s inzulinom ili sulfonilurejom a	Hipoglikemija kod primjene s drugim oralnim antidijabeticimaa Smanjen apetit
Poremećaji živčanog sustava		Omaglica Disestezijae Glavobolja	Disgeuzija
Poremećaji oka		Komplikacije dijabetičke retinopatijeb			Nearteri -tična prednja ishemi-jska optička neuropa -tija (NAIO N)
Srčani poremećaji			Povećana srčana frekvencija
Poremećaji probavnog sustava	Mučnina Proljev	Povraćanje	Eruktacija Odgođeno pražnjenje želuca	Akutni pankre-atitis		Opstrukcija crijevad,f
Poremećaji jetre i žuči			Kolelitijaza

32

903732-1950732MedDRA klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Umor Pretrage Povišena lipaza Povišena amilaza Smanjenje težine a) Hipoglikemija definirana kao razina glukoze u krvi <3,0 mmol/l ili <54 mg/dl.

b) Komplikacije dijabetičke retinopatije uključuju sljedeće: retinalnu fotokoagulaciju, liječenje intravitrealnim lijekovima, krvarenje vitreusa i sljepoću povezanu sa šećernom bolešću (manje često). Učestalost se temelji na ispitivanju kardiovaskularnih ishoda sa supkutanim semaglutidom, no ne može se isključiti da se utvrđeni rizik od komplikacija dijabetičke retinopatijie odnosi i na Rybelsus.

c) Grupni pojam koji također obuhvaća štetne događaje povezane s reakcijama preosjetljivosti kao što su osip i urtikarija. d) Prijave nakon stavljanja lijeka u promet.

e)Učestalost se temelji na rezultatima ispitivanja PIONEER PLUS za 25 mg i 50 mg. Za dodatne informacije vidjeti odjeljak disestezija u nastavku.

f) Grupni pojam koji obuhvaća preporučene pojmove „opstrukcija crijeva“, „ileus“, „opstrukcija tankog crijeva“.

Opis odabranih nuspojava

Hipoglikemija

Teška hipoglikemija prije svega je zabilježena pri primjeni semaglutida sa sulfonilurejom (<0,1% ispitanika, < 0,001 događaja/bolesnik-godini) ili inzulinom (1,1% ispitanika, 0,013 događaja/bolesnik-godini). Nekoliko epizoda (0,1% ispitanika, 0,001 događaja/bolesnik-godini) zabilježeno je kad se semaglutid primjenjivao u kombinaciji s drugim oralnim antidijabeticima osim sulfonilureje.

Gastrointestinalne nuspojave

Mučnina se pojavila u 15%, proljev u 10%, a povraćanje u 7% bolesnika liječenih semaglutidom. Većina događaja bila je blage do umjerene težine i kratkog trajanja. Događaji su doveli do prekida liječenja u 4% ispitanika. Događaji su najčešće prijavljivani tijekom prvih mjeseci liječenja.

U ispitivanju PIONEER PLUS, pri liječenju semaglutidom od 25 mg i 50 mg, mučnina se javila u 27% odnosno 27%, proljev u 13% odnosno 14%, a povraćanje u 17% odnosno 18% bolesnika. Ti su događaji doveli do prekida liječenja u 6% odnosno 8% bolesnika.

Većina događaja bila je blage do umjerene težine i kratkog trajanja. Događaji su najčešće prijavljivani tijekom povećavanja doze u prvim mjesecima liječenja.

Učestalost neovisno potvrđenih slučajeva akutnog pankreatitisa prijavljenih u kliničkim ispitivanjima faze 3a bila je <0,1% uz semaglutid odnosno 0,2% uz lijek usporedbe. U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda PIONEER 6, učestalost neovisno potvrđenih slučajeva akutnog pankreatitisa iznosila je 0,1% uz semaglutid te 0,2% uz placebo (vidjeti dio 4.4). U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda faze 3b (SOUL) učestalost neovisno potvrđenih slučajeva akutnog pankreatitisa bila je 0,4% uz semaglutid i 0,4% uz placebo.

Komplikacije dijabetičke retinopatije

U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju sa supkutanim semaglutidom sudjelovalo je 3297 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 s visokim kardiovaskularnim rizikom, dugotrajnom šećernom bolešću i slabom regulacijom glukoze u krvi. Tijekom ovog ispitivanja presudne komplikacije dijabetičke retinopatije pojavile su se u više bolesnika liječenih supkutanim semaglutidom (3,0%) u usporedbi s placebom (1,8%). To je zabilježeno u bolesnika liječenih inzulinom s poznatom dijabetičkom retinopatijom. Razlika u liječenju javila se rano i trajala je tijekom cijelog ispitivanja. Sistemska procjena komplikacije dijabetičke retinopatije provedena je jedino u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda sa supkutanim semaglutidom. U kliničkim ispitivanjima lijeka Rybelsus u trajanju do

33

18 mjeseci u kojima su sudjelovala 6352 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, štetni događaji povezani s dijabetičkom retinopatijom prijavljeni su u sličnim omjerima kod ispitanika liječenih semaglutidom (4,2%) i lijekovima za usporedbu (3,8%).

Nearteritična prednja ishemijska optička neuropatija

Rezultati nekoliko velikih epidemioloških ispitivanja upućuju na to da je izloženost semaglutidu u odraslih osoba sa šećernom bolešću tipa 2 povezana s približno dvostrukim povećanjem relativnog rizika od razvoja NAION-a, što odgovara približno jednom dodatnom slučaju na 10 000 osoba-godina liječenja.

Imunogenost

Sukladno mogućim imunogenim svojstvima lijekova koji sadrže proteine ili peptide, u bolesnika se tijekom liječenja semaglutidom mogu razviti protutijela na semaglutid. Udio ispitanika koji su bili pozitivni na protutijela na semaglutid u bilo kojem trenutku nakon početka ispitivanja bio je nizak (0,5%) i ni u jednog ispitanika nisu se razvila neutralizacijska protutijela na semaglutid ni protutijela na semaglutid s neutralizacijskim učinkom na endogeni GLP-1 na kraju ispitivanja.

Povećanje srčane frekvencije

Kod primjene agonista GLP-1 receptora primijećena je povećana srčana frekvencija. U ispitivanjima faze 3a kod bolesnika liječenih lijekom Rybelsus uočene su promjene srednje vrijednosti od 0 do 4 otkucaja po minuti (engl. beat per minute, bpm) u odnosu na početnu vrijednost od 69 do 76.

Disestezija

Događaji povezani s kliničkom slikom promijenjenog osjeta kože poput parestezije, boli kože, osjetljive kože, disestezije i osjećaja pečenja kože prijavljeni su u 2,1% odnosno 5,2% bolesnika liječenih peroralnim semaglutidom od 25 mg odnosno 50 mg. Događaji su bili blage do umjerene težine, a većina bolesnika se oporavila uz nastavak liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352323835900684483855Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Učinci predoziranja semaglutidom u kliničkim ispitivanjima mogu biti povezani s gastrointestinalnim poremećajima. U slučaju predoziranja treba započeti odgovarajuće potporno liječenje prema bolesnikovim kliničkim znakovima i simptomima. Možda će biti potrebno dulje praćenje i liječenje simptoma, pri čemu je potrebno uzeti u obzir dugi poluvijek semaglutida od približno 1 tjedna (vidjeti dio 5.2). Nema specifičnog protuotrova za predoziranje semaglutidom.

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti, analozi glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1), ATK oznaka: A10BJ06

Mehanizam djelovanja

Semaglutid je analog GLP-1 s podudarnošću sekvence od 94 % s ljudskim GLP-1. Semaglutid djeluje kao agonist GLP-1 receptora koji se selektivno veže i aktivira GLP-1 receptor, ciljno mjesto nativnog GLP-1.

34

GLP-1 je fiziološki hormon s višestrukim djelovanjem u regulaciji glukoze i apetita te kardiovaskularnom sustavu. Učinci na glukozu i apetit posebno su posredovani putem GLP-1 receptora u gušterači i mozgu.

Semaglutid snižava glukozu u krvi, u ovisnosti o glukozi, poticanjem lučenja inzulina i snižavanjem lučenja glukagona kad je glukoza u krvi visoka. Mehanizam snižavanja glukoze u krvi također uključuje i blago odgođeno pražnjenje želuca u ranoj postprandijalnoj fazi. Tijekom hipoglikemije semaglutid smanjuje lučenje inzulina, ali ne remeti lučenje glukagona. Mehanizam djelovanja semaglutida ne ovisi o putu primjene.

Semaglutid smanjuje tjelesnu težinu i količinu masnog tkiva sniženjem unosa energije koji obuhvaća općenito smanjeni apetit. Osim toga, semaglutid smanjuje želju za hranom s visokim udjelom masnoća.

GLP-1 receptori eksprimirani su u srcu, krvnim žilama, imunološkom sustavu i bubrezima. U kliničkim ispitivanjima semaglutid je imao povoljan učinak na lipide u plazmi, snizio je sistolički krvni tlak i smanjio upalu. U ispitivanjima na životinjama semaglutid ublažava razvoj ateroskleroze sprječavanjem progresije plaka aorte i smanjenjem upale u plaku.

Mehanizam djelovanja semaglutida na smanjenje kardiovaskularnog rizika vjerojatno je multifaktorski, djelomično potaknut snižavanjem HbA1c i učincima na poznate kardio-renalno-metaboličke faktore rizika, što uključuje snižavanje krvnog tlaka i tjelesne težine, poboljšanje lipidnog profila i funkcije bubrega te protuupalne učinke demonstrirane snižavanjem visoko osjetljivog C-reaktivnog proteina [engl. high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP]) koje pokazuje redukcija hsCRP-a. Točan mehanizam smanjenja kardiovaskularnog rizika nije ustanovljen.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamičke procjene opisane u nastavku izvršene su s peroralno primijenjenim semaglutidom nakon 12 tjedana liječenja.

Glukoza natašte i postprandijalno

Semaglutid snižava koncentracije glukoze natašte i postprandijalne glukoze. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 liječenje semaglutidom rezultiralo je relativnim smanjenjem u usporedbi s placebom od 22% [13; 30] za glukozu natašte i 29% [19; 37] za postprandijalnu glukozu.

Izlučivanje glukagona

Semaglutid snižava koncentracije postprandijalnog glukagona. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 primjena semaglutida rezultirala je sljedećim relativnim smanjenjem glukagona u usporedbi s placebom: postprandijalni odgovor glukagona od 29% [15; 41].

Pražnjenje želuca

Semaglutid uzrokuje blago odgođeno rano postprandijalno pražnjenje želuca, s manjom izloženosti paracetamola (AUC0-1h) od 31% [13; 46] u prvom satu nakon obroka, čime se smanjuje brzina postprandijalne pojave glukoze u krvotoku.

Lipidi natašte i postprandijalno

Semaglutid u usporedbi s placebom snizio je koncentracije triglicerida i lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) natašte za 19% [8; 28] odnosno 20% [5; 33]. Odgovor postprandijalnih triglicerida i VLDL kolesterola na obrok s visokim udjelom masnoća smanjen je za 24% [9; 36] odnosno 21%

[7; 32]. ApoB48 smanjen je natašte za 25% [2; 42] odnosno postprandijalno za 30% [15; 43].

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost lijeka Rybelsus procijenjene su u osam globalnih randomiziranih kontroliranih ispitivanja faze 3a. Ispitivanja faze 3a provedena su s tabletama koje sadrže 3 mg, 7 mg i 14 mg semaglutida, a koje su bioekvivalentne 1,5 mg, 4 mg odnosno 9 mg semaglutida. U sedam

35

ispitivanja primarni je cilj bila procjena glikemijske djelotvornosti; u jednom ispitivanju (PIONEER 6) primarni je cilj bila procjena kardiovaskularnih ishoda.

Ispitivanja su obuhvatila 8842 randomizirana bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (5169 liječenih semaglutidom), uključujući 1165 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Prosječna dob bolesnika iznosila je 61 godinu (raspon od 18 do 92 godine), s 40% bolesnika u dobi ≥65 godina i 8% u dobi ≥75 godina. Djelotvornost semaglutida uspoređena je s placebom ili aktivnim kontrolnim lijekovima (sitagliptin, empagliflozin i liraglutid).

Djelotvornost i sigurnost semaglutida 25 mg i 50 mg jednom dnevno ocijenjene su u ispitivanju faze 3b (PIONEER PLUS) koje je uključivalo 1606 randomiziranih bolesnika.

Kako bi se pokazalo da peroralni semaglutid smanjuje rizik od velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (MACE) u usporedbi s placebom kao dodatak standardnom liječenju u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i ustanovljenom kardiovaskularnom bolešću i/ili kroničnom bolešću bubrega, provedeno je ispitivanje kardiovaskularnih ishoda faze 3b (SOUL) koje je uključivalo 9650 bolesnika.

Na djelotvornost semaglutida nije utjecala početna dob, spol, rasa, etničko podrijetlo, tjelesna težina, ITM, trajanje šećerne bolesti, bolest gornjeg gastrointestinalnog trakta ni stupanj oštećenja bubrežne funkcije.

PIONEER 1 – monoterapija

U 26-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju 703 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji nisu odgovarajuće kontrolirani prehranom i tjelovježbom randomizirani su na semaglutid 3 mg, semaglutid 7 mg, semaglutid 14 mg ili placebo jednom dnevno.

Tablica 2 Rezultati 26-tjednog monoterapijskog ispitivanja u kojem se semaglutid uspoređivao s placebom (PIONEER 1)

903732-2993590 Semaglutid 7 mg Semaglutid 14 mg Placebo Potpuni skup podataka za analizu (N) 175 175 178 HbA1c (%) Početna vrijednost 8,0 8,0 7,9 Promjena od početne vrijednosti1 −1,2 −1,4 −0,3 Razlika u odnosu na placebo1 [95% CI] −0,9 [−1,1; −0,6]* −1,1 [−1,3; −0,9]* - Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c <7,0% 69§ 77§ 31 Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) Početna vrijednost 9,0 8,8 8,9 Promjena od početne vrijednosti1 −1,5 −1,8 −0,2 Razlika u odnosu na placebo1 [95% CI] −1,4 [−1,9; −0,8]§ −1,6 [−2,1; −1,2]§ - Tjelesna težina (kg) Početna vrijednost 89,0 88,1 88,6 Promjena od početne vrijednosti1 −2,3 −3,7 −1,4 Razlika u odnosu na placebo1 [95% CI] −0,9 [−1,9; 0,1] −2,3 [−3,1; −1,5]* - 1 Bez obzira na prekid liječenja ili uvođenje lijeka za hitno ublažavanje simptoma (model mješovitog uzorka s višestrukim umetanjem). * p<0,001 (dvostrano bez prilagodbe) za superiornost, kontrolirano za višestrukost. § p<0,05, nije kontrolirano za višestrukost; za stavku „Bolesnici koji su postigli HbA1c <7,0%” p-vrijednost je za omjer izgleda.

PIONEER 2 – Semaglutid naspram empagliflozin, oba u kombinaciji s metforminom

U 52-tjednom otvorenom ispitivanju 822 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 randomizirana su na semaglutid 14 mg jednom dnevno ili empagliflozin 25 mg jednom dnevno, oba u kombinaciji s metforminom.

36

903732322833 Semaglutid 14 mg Empagliflozin 25 mg Potpuni skup podataka za analizu (N) 411 410 26. tjedan HbA1c (%) Početna vrijednost 8,1 8,1 Promjena od početne vrijednosti1 −1,3 −0,9 Razlika u odnosu na empagliflozin1 [95 % CI] −0,4 [−0,6; −0,3]* - Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c <7,0 % 67§ 40 Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) Početna vrijednost 9,5 9,7 Promjena od početne vrijednosti1 −2,0 −2,0 Razlika u odnosu na empagliflozin1 [95 % CI] 0,0 [−0,2; 0,3] - Tjelesna težina (kg) Početna vrijednost 91,9 91,3 Promjena od početne vrijednosti1 −3,8 −3,7 Razlika u odnosu na empagliflozin1 [95 % CI] −0,1 [−0,7; 0,5] - 52. tjedan HbA1c (%) Promjena od početne vrijednosti1 −1,3 −0,9 Razlika u odnosu na empagliflozin1 [95 % CI] −0,4 [−0,5; −0,3]§ - Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c <7,0 % 66§ 43 Tjelesna težina (kg) Promjena od početne vrijednosti1 −3,8 −3,6 Razlika u odnosu na empagliflozin1 [95 % CI] −0,2 [−0,9; 0,5] - Tablica 3 Rezultati 52-tjednog ispitivanja u kojem se semaglutid uspoređivao s empagliflozinom (PIONEER 2)

1 Bez obzira na prekid liječenja ili uvođenje lijeka za hitno ublažavanje simptoma (model mješovitog uzorka s višestrukim umetanjem). * p<0,001 (dvostrano bez prilagodbe) za superiornost, kontrolirano za višestrukost. § p<0,05, nije kontrolirano za višestrukost; za stavku „Bolesnici koji su postigli HbA1c <7,0%” p-vrijednost je za omjer izgleda.

PIONEER 3 – Semaglutid naspram sitagliptin, oba u kombinaciji s metforminom ili metforminom sa sulfonilurejom

U 78-tjednom, dvostruko slijepom, dvostruko zamjenskom ispitivanju 1864 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 randomizirana su na semaglutid 3 mg, semaglutid 7 mg, semaglutid 14 mg ili sitagliptin 100 mg jednom dnevno, svi u kombinaciji samo s metforminom ili s metforminom i sulfonilurejom. Smanjenja HbA1c i tjelesne težine održana su tijekom cijelog trajanja ispitivanja od 78 tjedana.

Tablica 4 Rezultati 78-tjednog ispitivanja u kojem se semaglutid uspoređivao sa sitagliptinom (PIONEER 3)

	Semaglutid 7 mg	Semaglutid 14 mg	Sitagliptin 100 mg
Potpuni skup podataka za analizu (N)	465	465	467
26. tjedan
HbA1c (%)
Početna vrijednost	8,4	8,3	8,3
Promjena od početne vrijednosti1	−1,0	−1,3	−0,8
Razlika u odnosu na sitagliptin1 [95% CI]	−0,3 [−0,4; −0,1]*	−0,5 [−0,6; −0,4]*	-
Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c <7,0%	44§	56§	32
Glukoza u plazmi natašte (mmol/l)
Početna vrijednost	9,4	9,3	9,5

37

903732-2772422 Semaglutid 7 mg Semaglutid 14 mg Sitagliptin 100 mg Promjena od početne vrijednosti1 −1,2 −1,7 −0,9 Razlika u odnosu na sitagliptin1 [95% CI] −0,3 [−0,6; 0,0]§ −0,8 [−1,1; −0,5]§ - Tjelesna težina (kg) Početna vrijednost 91,3 91,2 90,9 Promjena od početne vrijednosti1 −2,2 −3,1 −0,6 Razlika u odnosu na sitagliptin1 [95% CI] −1,6 [−2,0; −1,1]* −2,5 [−3,0; −2,0]* - 78. tjedan HbA1c (%) Promjena od početne vrijednosti1 −0,8 −1,1 −0,7 Razlika u odnosu na sitagliptin1 [95% CI] −0,1 [−0,3; 0,0]§ −0,4 [−0,6; −0,3]§ - Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c <7,0% 39§ 45§ 29 Tjelesna težina (kg) Promjena od početne vrijednosti1 −2,7 −3,2 −1,0 Razlika u odnosu na sitagliptin1 [95% CI] −1,7 [−2,3; −1,0]§ −2,1 [−2,8; −1,5]§ - 1 Bez obzira na prekid liječenja ili uvođenje lijeka za hitno ublažavanje simptoma (model mješovitog uzorka s višestrukim umetanjem). * p<0,001 (dvostrano bez prilagodbe) za superiornost, kontrolirano za višestrukost. § p<0,05, nije kontrolirano za višestrukost; za stavku „Bolesnici koji su postigli HbA1c <7,0 %” p-vrijednost je za omjer izgleda.

PIONEER 4 – Semaglutid naspram liraglutid i placebo, sve u kombinaciji s metforminom ili metforminom s inhibitorom SGLT2

U 52-tjednom dvostruko slijepom, dvostruko zamjenskom ispitivanju 711 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 randomizirano je na semaglutid 14 mg, liraglutid 1,8 mg u obliku supkutane injekcije ili placebo jednom dnevno, sve u kombinaciji s metforminom ili s metforminom i inhibitorom SGLT2.

Tablica 5 Rezultati 52-tjednog ispitivanja u kojem se semaglutid uspoređivao s liraglutidom i placebom (PIONEER 4)

	Semaglutid 14 mg	Liraglutid 1,8 mg	Placebo
Potpuni skup podataka za analizu (N)	285	284	142
26. tjedan
HbA1c (%)
Početna vrijednost	8,0	8,0	7,9
Promjena od početne vrijednosti1	−1,2	−1,1	−0,2
Razlika u odnosu na liraglutid1 [95% CI]	−0,1 [−0,3; 0,0]	-	-
Razlika u odnosu na placebo1 [95% CI]	−1,1 [−1,2; −0,9]*	-	-
Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c <7,0%	68§,a	62	14
Glukoza u plazmi natašte (mmol/l)
Početna vrijednost	9,3	9,3	9,2
Promjena od početne vrijednosti1	−2,0	−1,9	−0,4
Razlika u odnosu na liraglutid1 [95% CI]	−0,1 [−0,4; 0,1]	-	-
Razlika u odnosu na placebo1 [95% CI]	−1,6 [−2,0; −1,3]§	-	-
Tjelesna težina (kg)
Početna vrijednost	92,9	95,5	93,2
Promjena od početne vrijednosti1	−4,4	−3,1	−0,5
Razlika u odnosu na liraglutid1 [95% CI]	−1,2 [−1,9; −0,6]*	-	-
Razlika u odnosu na placebo1 [95% CI]	−3,8 [−4,7; −3,0]*	-	-
52. tjedan
HbA1c (%)

38

903732-2179332 Semaglutid 14 mg Liraglutid 1,8 mg Placebo Promjena od početne vrijednosti1 −1,2 −0,9 −0,2 Razlika u odnosu na liraglutid1 [95% CI] −0,3 [−0,5; −0,1]§ - - Razlika u odnosu na placebo1 [95% CI] −1,0 [−1,2; −0,8]§ - - Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c <7,0% 61§,a 55 15 Tjelesna težina (kg) Promjena od početne vrijednosti1 −4,3 −3,0 −1,0 Razlika u odnosu na liraglutid1 [95% CI] −1,3 [−2,1; −0,5]§ - - Razlika u odnosu na placebo1 [95% CI] −3,3 [−4,3; −2,4]§ - - 1 Bez obzira na prekid liječenja ili uvođenje lijeka za hitno ublažavanje simptoma (model mješovitog uzorka s višestrukim umetanjem). * p<0,001 (dvostrano bez prilagodbe) za superiornost, kontrolirano za višestrukost. § p<0,05, nije kontrolirano za višestrukost; za stavku „Bolesnici koji su postigli HbA1c <7,0 %” p-vrijednost je za omjer izgleda. a naspram placebo

PIONEER 5 – Semaglutid naspram placebo, oba u kombinaciji samo s bazalnim inzulinom, metforminom i bazalnim inzulinom ili metforminom i/ili sulfonilurejom, u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega

U 26-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju 324 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30 – 59 ml/min/1,73 m2) randomizirana su na semaglutid 14 mg ili placebo jednom dnevno. Ispitivani lijek dodan je stabilnom antidijabetičkom režimu bolesnika prije ispitivanja.

903732322765 Semaglutid 14 mg Placebo Potpuni skup podataka za analizu (N) 163 161 HbA1c (%) Početna vrijednost 8,0 7,9 Promjena od početne vrijednosti1 −1,0 −0,2 Razlika u odnosu na placebo1 [95% CI] −0,8 [−1,0; −0,6]* - Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c <7,0% 58§ 23 Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) Početna vrijednost 9,1 9,1 Promjena od početne vrijednosti1 −1,5 −0,4 Razlika u odnosu na placebo1 [95% CI] −1,2 [−1,7; −0,6]§ - Tjelesna težina (kg) Početna vrijednost 91,3 90,4 Promjena od početne vrijednosti1 −3,4 −0,9 Razlika u odnosu na placebo1 [95% CI] −2,5 [−3,2; −1,8]* - Tablica 6 Rezultati 26-tjednog ispitivanja u kojem se semaglutid uspoređivao s placebom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (PIONEER 5)

1 Bez obzira na prekid liječenja ili uvođenje lijeka za hitno ublažavanje simptoma (model mješovitog uzorka s višestrukim umetanjem). * p<0,001 (dvostrano bez prilagodbe) za superiornost, kontrolirano za višestrukost. § p<0,05, nije kontrolirano za višestrukost; za stavku „Bolesnici koji su postigli HbA1c <7,0%” p-vrijednost je za omjer izgleda.

PIONEER 7 – Semaglutid naspram sitagliptin, oba u kombinaciji s metforminom, inhibitorima SGLT2, sulfonilurejom ili tiazolidindionima. Ispitivanje s fleksibilnom prilagodbom doze

U 52-tjednom otvorenom ispitivanju 504 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 randomizirana su na semaglutid (fleksibilna prilagodba doze od 3 mg, 7 mg i 14 mg jednom dnevno) ili sitagliptin 100 mg jednom dnevno, sve u kombinaciji s 1 do 2 oralna lijeka za snižavanje glukoze (metformin, inhibitori SGLT2, sulfonilureja ili tiazolidindioni). Doza semaglutida prilagođavana je svakih 8 tjedana na temelju glikemijskog odgovora bolesnika i podnošljivosti. Doza sitagliptina od 100 mg bila je fiksna. Djelotvornost i sigurnost semaglutida procijenjene su u 52. tjednu.

39

U 52. tjednu udio bolesnika liječenih semaglutidom 3 mg, 7 mg i 14 mg bio je približno 10%, 30% odnosno 60%.

Tablica 7 Rezultati 52-tjednog ispitivanja s fleksibilnom prilagodbom doze u kojem se semaglutid uspoređivao sa sitagliptinom (PIONEER 7)

903732-1907013 Semaglutid Fleksibilna doza Sitagliptin 100 mg Potpuni skup podataka za analizu (N) 253 251 HbA1c (%) Početna vrijednost 8,3 8,3 Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c <7,0%1 58* 25 Tjelesna težina (kg) Početna vrijednost 88,9 88,4 Promjena od početne vrijednosti1 −2,6 −0,7 Razlika u odnosu na sitagliptin1 [95% CI] −1,9 [−2,6; −1,2]* - 1 Bez obzira na prekid liječenja (16,6% bolesnika s fleksibilnom dozom semaglutida i 9,2 % sa sitagliptinom, pri čemu je 8,7% odnosno 4,0% bilo zbog štetnih događaja) ili uvođenje lijeka za hitno ublažavanje simptoma (model mješovitog uzorka s višestrukim umetanjem). * p<0,001 (dvostrano bez prilagodbe) za superiornost, kontrolirano za višestrukost (za stavku „Bolesnici koji su postigli HbA1c <7,0%” p-vrijednost je za omjer izgleda).

PIONEER 8 – Semaglutid naspram placebo, oba u kombinaciji s inzulinom s metforminom ili bez njega

U 52-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju 731 bolesnik sa šećernom bolešću tipa 2 koja nije odgovarajuće kontrolirana inzulinom (bazalni, bazal/bolusni ili predmiješani) s metforminom ili bez njega randomiziran je na semaglutid 3 mg, semaglutid 7 mg, semaglutid 14 mg ili placebo jednom dnevno.

Tablica 8 Rezultati 52-tjednog ispitivanja u kojem se semaglutid uspoređivao s placebom u kombinaciji s inzulinom (PIONEER 8)

	Semaglutid 7 mg	Semaglutid 14 mg	Placebo
Potpuni skup podataka za analizu (N)	182	181	184
26. tjedan (doza inzulina ograničena na razinu početne vrijednosti)
HbA1c (%)
Početna vrijednost	8,2	8,2	8,2
Promjena od početne vrijednosti1	−0,9	−1,3	−0,1
Razlika u odnosu na placebo1 [95% CI]	−0,9 [−1,1; −0,7]*	−1,2 [−1,4; −1,0]*	-
Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c <7,0%	43§	58§	7
Glukoza u plazmi natašte (mmol/l)
Početna vrijednost	8,5	8,3	8,3
Promjena od početne vrijednosti1	−1,1	−1,3	0,3
Razlika u odnosu na placebo1 [95% CI]	−1,4 [−1,9; −0,8]§	−1,6 [−2,2; −1,1]§	-
Tjelesna težina (kg)
Početna vrijednost	87,1	84,6	86,0
Promjena od početne vrijednosti1	−2,4	−3,7	−0,4
Razlika u odnosu na placebo1 [95% CI]	−2,0 [−3,0; −1,0]*	−3,3 [−4,2; −2,3]*	-
52. tjedan (doza inzulina bez ograničenja)+
HbA1c (%)
Promjena od početne vrijednosti1	−0,8	−1,2	−0,2

40

903732-1635137 Semaglutid 7 mg Semaglutid 14 mg Placebo Razlika u odnosu na placebo1 [95% CI] −0,6 [−0,8; −0,4]§ −0,9 [−1,1; −0,7]§ - Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c <7,0% 40§ 54§ 9 Tjelesna težina (kg) Promjena od početne vrijednosti1 −2,0 −3,7 0,5 Razlika u odnosu na placebo1 [95% CI] −2,5 [−3,6; −1,4]§ −4,3 [−5,3; −3,2]§ - 1 Bez obzira na prekid liječenja ili uvođenje lijeka za hitno ublažavanje simptoma (model mješovitog uzorka s višestrukim umetanjem).

* p<0,001 (dvostrano bez prilagodbe) za superiornost, kontrolirano za višestrukost. § p<0,05, nije kontrolirano za višestrukost; za stavku „Bolesnici koji su postigli HbA1c <7,0%” p-vrijednost je za omjer izgleda.

+ U 52. tjednu ukupna dnevna doza inzulina bila je statistički značajno niža sa semaglutidom nego s placebom.

PIONEER PLUS – Djelotvornost i sigurnost semaglutida 25 mg i 50 mg u usporedbi sa semaglutidom 14 mg jednom dnevno u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2

U 68-tjednom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, 1606 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 na stabilnim dozama 1-3 peroralna antidijabetika (metformin, sulfonilureja, inhibitori SGLT2 ili inhibitori DPP-4*) randomizirano je na primanje doza održavanja semaglutida 14 mg, semaglutida 25 mg ili semaglutida 50 mg jednom dnevno.

*Inhibitori DPP-4 su se trebali ukinuti u trenutku randomizacije.

Liječenje semaglutidom 25 mg i 50 mg jednom dnevno bilo je superiorno u smanjenju HbA1c i tjelesne težine u usporedbi sa semaglutidom 14 mg (vidjeti tablicu 9). Podaci iz 68. tjedna podupiru održivi učinak peroralnog semaglutida 14 mg, 25 mg i 50 mg na HbA1c i tjelesnu težinu (vidjeti sliku 1).

900430343HbA1c (%) Tjelesna težina (kg) Peroralni Peroralni

Vrijeme od randomizacije (tjedni)

Peroralni Peroralni semaglutid 14 mg semaglutid 25 mg

Peroralni semaglutid 50 mg

Peroralni Vrijeme od randomizacije (tjedni)

semaglutid 14 mg semaglutid 25 mg semaglutid 50 mg

Slika 1 Srednja vrijednost HbA1c i srednja vrijednost tjelesne težine (kg) od početka ispitivanja do 68. tjedna

Tablica 9 Rezultati 52-tjednog ispitivanja u kojem se semaglutid 25 mg i 50 mg uspoređivao sa semaglutidom 14 mg (PIONEER PLUS)

	Semaglutid 14 mg2	Semaglutid 25 mg	Semaglutid 50 mg
Potpuni skup podataka za analizu (N)	536	535	535
52. tjedan
HbA1c (%)
Početna vrijednost	8,9	9,0	8,9
Promjena od početne vrijednosti1	-1,5	-1,8	-2,0
Razlika u odnosu na Rybelsus 14 mg 1 [95% CI]		-0,27 [-0,42; -0,12]*	-0,53 [-0,68: -0,38]*
Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c < 7,0%	39,0§	50,5§	63,0§
Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c ≤ 6,5%	25,8§	39,6§	51,2§
Glukoza u plazmi natašte (mmol/l)

41

903732-1823097 Semaglutid 14 mg2 (Bioekvivalentan 9 mg) Semaglutid 25 mg Semaglutid 50 mg Početna vrijednost 10,8 11,0 10,8 Promjena od početne vrijednosti1 -2,3 -2,8 -3,2 Razlika u odnosu na Rybelsus 14 mg 1 [95% CI] -0,46 [-0,79; -0,13]§ -0,82 [-1,15; -0,49]§ Tjelesna težina (kg) Početna vrijednost 96,4 96,6 96,1 Promjena od početne vrijednosti1 -4,4 -6,7 -8,0 Razlika u odnosu na Rybelsus 14 mg 1 [95% CI] -2,32 [-3,11: -1,53]* -3,63 [-4,42; -2,84]* 1 Bez obzira na prekid liječenja ili uvođenje lijeka za hitno ublažavanje simptoma (model mješovitog uzorka s višestrukim umetanjem). * p<0,001 (dvostrano bez prilagodbe) za superiornost, kontrolirano za višestrukost. § p<0,05, nije kontrolirano za višestrukost; za stavku „Bolesnici koji su postigli HbA1c <7,0%” p-vrijednost je za omjer izgleda. 2Potvrđena je bioekvivalentnost između doza od 9 mg i 14 mg, vidjeti dio 5.2 Farmakokinetička svojstva.

Kardiovaskularni ishodi

SOUL: Ispitivanje kardiovaskularnih ishoda u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju vođenom događajem, 9650 bolesnika u dobi od 50 godina ili više sa šećernom bolešću tipa 2 i visokim kardiovaskularnim rizikom, koji je definiran kao prisutnost utvrđene kardiovaskularne bolesti i/ili kronične bolesti bubrega, bilo je randomizirano na primanje semaglutida 14 mg (bioekvivalentnog semaglutidu 9 mg) jednom dnevno ili placeba kao dodatak standardnom liječenju.

Ukupno je 5468 bolesnika (56,7%) imalo ustanovljenu kardiovaskularnu bolest bez kronične bolesti bubrega, 1241 bolesnik (12,9%) imao je samo kroničnu bolest bubrega, a 2620 bolesnika (27,2%) imalo je i kardiovaskularnu bolest i kroničnu bolest bubrega. Srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja iznosila je 66,1 godina, a 71,1% bolesnika bili su muškarci. Srednja vrijednost trajanja šećerne bolesti iznosila je 15,4 godina, srednja vrijednost HbA1c 8,0%, srednja vrijednost ITM-a 31,1 kg/m2, a srednja vrijednost eGFR 73,8 ml/min/1,73 m2. Anamneza je obuhvaćala moždani udar

(15,4%), infarkt miokarda (40,0%) i perifernu arterijsku bolest (15,7%). Na početku ispitivanja, 26,9% bolesnika liječeno je inhibitorima suprijenosnika natrija i glukoze 2 (inhibitor SGLT2).

Primarna mjera ishoda bila je vrijeme od randomizacije do prve pojave velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE), smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Primarna mjera ishoda, vrijeme do prvog MACE-a, nastupila je u 1247 od 9650 uključenih bolesnika, 579 prvih MACE-a zabilježeno je među 4825 bolesnika liječenih semaglutidom, u usporedbi sa 668 prvih MACE-a (13,8%) među 4825 bolesnika liječenih placebom.

Superiornost semaglutida u usporedbi s placebom za MACE potvrđena je omjerom hazarda od 0,86 [0,77; 0,96] [95% CI], što odgovara relativnom smanjenju rizika od MACE-a za 14% (vidjeti sliku 2).

42

Smanjenje MACE-a a semaglutidom bilo je dosljedno u podskupinama temeljenim na dobi, spolu, rasi, etničkoj pripadnosti, ITM-u na početku ispitivanja ili razini oštećenja funkcije bubrega.

Analiza prvog kompozitnog bubrežnog događaja (prve potvrdne sekundarne mjere ishoda) rezultirala je omjerom hazarda od 0,91 [0,80; 1,05] [95% CI].

900430-783052Bolesnici s događajem (%) Placebo

Peroralni semaglutid

HR: 0,86

95% CI [0,77 - 0,96]

Bolesnici s Vrijeme od randomizacije (mjeseci) rizikom

Peroralni semaglutid Placebo

Podaci iz razdoblja ispitivanja i na osnovu potpunog skupa za analizu. Procjene kumulativne incidencije temelje se na vremenu od randomizacije do prvog MACE-a potvrđenog od strane EAC-a, pri čemu je smrt koja nije uzrokovana KVdogađajem modeliranom kao konkurentnski rizik pomoću Aalen-Johansenovog procjenitelja. Ispitanici bez događaja od interesa bili su cenzurirani na kraju njihovog razdoblja promatranja u ispitivanju. Vrijeme od randomizacije do prvog MACE-a analizirano je pomoću Coxovog modela proporcionalnih hazarda s liječenjem kao kategoričkim fiksnim faktorom. Omjer hazarda i interval pouzdanosti prilagođeni su za grupni sekvencijalni dizajn korištenjem redoslijeda omjera maksimalne vjerojatnosti.

KV:kardiovaskularni; EAC (engl. event adjuducation commitee): odbor za ocjenjivanje događaja; MACE: veliki kardiovaskularni štetni događaj.

900430160760Slika 2: Vrijeme od randomizacije do prvog MACE-a, grafikonfunkcije kumulativne incidencije

Primarna mjera ishoda i sastavnice

Primarna mjera ishoda (MACE)

Smrt uzrokovana kardiovaskularnim događajem

Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda

Moždani udar bez smrtnog ishoda

HR [95% CI]

0,86 [0,77; 0,96]

0,93 [0,80; 1,09]

0,74 [0,61; 0,89]

0,88 [0,70; 1,11]

Broj događaja/ analizirani ispitanici (Peroralni sema; Placebo)

579/4 825; 668/4 825

301/4 825; 320/4 825

191/4 825; 253/4 825

144/4 825; 161/4 825

Ostale sekundarne mjere ishoda

Kompozitni bubrežni događaj

MALE

0,91 [0,80; 1,05]

0,71 [0,52; 0,96]

403/4 825; 435/4 825

71/4 825; 99/4 825

Smrt zbog bilo kojeg uzroka

U korist semaglutida

0,6

U korist placeba

0,8 1,0

0,91 [0,80; 1,02] 528/4 825; 577/4 825

43

Podaci iz razdoblja ispitivanja i na osnovu potpunog skupa za analizu. Vrijeme od randomizacije do svake mjere ishoda analizirano je pomoću Coxovog modela proporcionalnih hazarda s liječenjem kao kategoriziranim fiksnim čimbenikom. Bolesnici bez događaja od interesa bili su cenzurirani na kraju njihovog razdoblja promatranja u ispitivanju. Za primarnu mjeru ishoda, HR i CI su prilagođeni sekvencijskom dizajnu skupina korištenjem redoslijeda omjera maksimalne vjerojatnosti. KV smrti uključuju smrt uzrokovanu kardiovaskularnim događajem i smrt neodređenog uzroka.

HR: omjer hazarda CI: interval pouzdanosti KV: kardiovaskularni MI: infarkt miokarda.

Kompozitni bubrežni događaj: mjera ishoda koja se sastoji od smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem, smrti zbog bolesti bubrega, pojave trajnog smanjenja stope glomerularne filtracije (CKD-EPI) ≥ 50% u usporedbi s početnom vrijednošću, pojave trajnog eGFR-a (CKD-EPI) < 15 ml/min/1,73 m2 ili uvođenja kronične bubrežne nadomjesne terapije (dijaliza ili presađivanje bubrega).

MALE (engl. major adverse limb events): veliki neželjeni događaji na ekstremitetima; kompozitna mjera ishoda koja se sastoji od hospitalizacije zbog akutne ili kronične ishemije ekstremiteta.

Slika 3: Učinak liječenja na primarnu mjeru ishoda, njezine sastavnice i druge sekundarne mjere ishoda (SOUL)

PIONEER 6: Kardiovaskularni ishodi u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2

U dvostruko slijepom ispitivanju (PIONEER 6), 3183 bolesnika u dobi od 50 godina ili više sa šećernom bolešću tipa 2 i visokim kardiovaskularnim rizikom randomizirana su na semaglutid 14 mg (bioekvivalentan semaglutidu 9 mg) jednom dnevno ili placebo kao dodatak standardnom liječenju. Medijan razdoblja praćenja bio je 16 mjeseci. PIONEER 6 bilo je ispitivanje kardiovaskularnih ishoda prije odobrenja lijeka dizajnirano kako bi se ustanovila KV sigurnost.

Primarna mjera ishoda bilo je vrijeme od randomizacije do prve pojave velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE): smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda.

Ukupni broj prvog MACE-a bio je 137: 61 (3,8%) uz semaglutid i 76 (4,8%) uz placebo. Analiza vremena do prvog MACE-a dala je HR od 0,79 [0,57; 1,11]95% CI.

Tjelesna težina

Na kraju liječenja, 27–65,7% bolesnika postiglo je gubitak tjelesne težine od ≥5%, i 6–34,7% bolesnika postiglo je gubitak tjelesne težine od ≥10% uz semaglutid u usporedbi s 12-39% odnosno 2-8% uz aktivne lijekove usporedbe.

U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda SOUL, uočeno je smanjenje tjelesne težine od početne vrijednosti do 104. tjedna uz semaglutid u usporedbi s placebom, kao dodatak standardnom liječenju (-4,22 kg naspram -1,27 kg).

Krvni tlak

Liječenje semaglutidom smanjilo je sistolički krvni tlak za 2–7 mmHg.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Rybelsus u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije sa šećernom bolešću tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Postoje dvije formulacije tableta semaglutida:

· 1,5 mg, 4 mg i 9 mg (okrugle tablete)

· 3 mg, 7 mg i 14 mg (ovalne tablete)

Za obje formulacije može se očekivati slična djelotvornost i sigurnost. Bioekvivalentne doze obiju formulacija navedene su u tablici ispod.

44

Tablica 10 Jednaki učinak dviju oralnih formulacija

905256-849362Doza Jedna okrugla tableta Jedna ovalna tableta Početna doza 1,5 mg Jednaki učinak kao 3 mg Doze održavanja 4 mg Jednaki učinak kao 7 mg 9 mg Jednaki učinak kao 14 mg

Apsorpcija

Semaglutid primijenjen peroralno ima nisku apsolutnu bioraspoloživost te varijabilnu apsorpciju. Dnevna primjena u skladu s preporučenim doziranjem u kombinaciji s dugim poluvijekom smanjuje dnevnu fluktuaciju izloženosti.

Farmakokinetika semaglutida opširno je opisana u zdravih ispitanika i u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Nakon peroralne primjene maksimalna koncentracija semaglutida u plazmi dostignuta je približno 1 sat nakon doziranja. Izloženost u stanju dinamičke ravnoteže postignuta je nakon 4 do 5 tjedana primjene jednom dnevno. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 prosječne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bile su približno kako je navedeno dolje:

7 mg: prosječna koncentracija bila je 7 nmol/l, a 90% bolesnika liječenih semaglutidom 7 mg imalo je prosječnu koncentraciju između 2 i 22 nmol/l.

14 mg: prosječna koncentracija bila je 15 nmol/l, a 90% bolesnika liječenih semaglutidom 14 mg imalo je prosječnu koncentraciju između 4 i 45 nmol/l.

25 mg: prosječna koncentracija bila je 47 nmol/l, a 90% bolesnika liječenih semaglutidom 25 mg imalo je prosječnu koncentraciju između 11 i 142 nmol/l.

50 mg: prosječna koncentracija bila je 92 nmol/l, a 90% bolesnika liječenih semaglutidom 50 mg imalo je prosječnu koncentraciju između 23 i 279 nmol/l.

Sistemska izloženost semaglutidu rasla je proporcionalno dozi unutar formulacija (tj. između 7 mg i 14 mg te između 25 mg i 50 mg), s većom bioraspoloživošću za jačine 25 mg i 50 mg.

Na temelju podataka in vitro, natrijev salkaprozat pospješuje apsorpciju semaglutida. Apsorpcija semaglutida uglavnom se događa u želucu.

Procijenjena bioraspoloživost semaglutida nakon peroralne primjene iznosi otprilike 1% za jačine 3 mg, 7 mg i 14 mg te do 2% za jačine 25 mg i 50 mg. Interindividualna varijabilnost apsorpcije između ispitanika je bila visoka (koeficijent varijacije iznosio je približno 100%). Procjena intraindividualne varijabilnosti bioraspoloživosti nije bila pouzdana.

Apsorpcija semaglutida smanjuje se ako se uzima s hranom ili velikim količinama vode. Ispitivani su različiti rasporedi doziranja semaglutida. Ispitivanja pokazuju da dulje razdoblje natašte prije i nakon doze rezultira većom apsorpcijom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Procijenjeni apsolutni volumen distribucije iznosi približno 8 l u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2. Semaglutid se u velikoj mjeri veže za proteine plazme (>99%).

Biotransformacija

Semaglutid se metabolizira proteolitičkom razgradnjom peptidne veze i sekvencijalnom beta oksidacijom bočnog lanca masnih kiselina. Enzim neutralna endopeptidaza (engl. neutral endopeptidase, NEP) trebala bi sudjelovati u metabolizmu semaglutida.

45

Eliminacija

Primarni putevi izlučivanja tvari povezanih sa semaglutidom su urin i stolica. Približno 3 % apsorbirane doze izlučuje se kao nepromijenjeni semaglutid putem urina.

Uz poluvijek eliminacije od približno 1 tjedna, semaglutid će biti prisutan u krvotoku otprilike

5 tjedana nakon posljednje doze. Klirens semaglutida u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 iznosi približno 0,04 l/h.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Dob nije imala nikakav učinak na farmakokinetiku semaglutida na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja, koja su obuhvaćala bolesnike u dobi do 92 godine.

Spol

Spol nije imao nikakve klinički značajne učinke na farmakokinetiku semaglutida.

Rasa i etničko porijeklo

Rasa (bijelci, crnci ili Amerikanci afričkog podrijetla, azijati) i etničko porijeklo (hispano ili latino/nehispano ili latino skupine) nisu imali klinički značajan učinak na farmakokinetiku semaglutida.

Tjelesna težina

Tjelesna težina imala je učinak na izloženost semaglutidu. Veća tjelesna težina bila je povezana s nižom izloženošću. Semaglutid je pružio odgovarajuću sistemsku izloženost za tjelesnu težinu u rasponu od 40 do 212 kg procijenjenu u kliničkim ispitivanjima.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na farmakokinetiku semaglutida na klinički značajan način. Farmakokinetika semaglutida procijenjena je u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega i u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega na dijalizi u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega u ispitivanju s dozama semaglutida jednom dnevno 10 dana zaredom. To se pokazalo i za ispitanike sa šećernom bolešću tipa 2 i oštećenjem funkcije bubrega na temelju podataka iz ispitivanja faze 3a.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre nije utjecalo na farmakokinetiku semaglutida na klinički značajan način. Farmakokinetika semaglutida procijenjena je u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre u ispitivanju s dozama semaglutida jednom dnevno 10 dana zaredom.

Bolest gornjeg gastrointestinalnog trakta

Bolest gornjeg gastrointestinalnog trakta (kronični gastritis i/ili gastroezofagealna refluksna bolest) nije utjecala na farmakokinetiku semaglutida na klinički značajan način. Farmakokinetika je procijenjena u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i bolešću gornjeg gastrointestinalnog trakta ili bez nje koji su 10 dana zaredom primali doze semaglutida jednom dnevno. To se pokazalo i za ispitanike sa šećernom bolešću tipa 2 i bolešću gornjeg gastrointestinalnog trakta na temelju podataka iz ispitivanja faze 3a.

Pedijatrijska populacija

Semaglutid nije ispitivan u pedijatrijskih bolesnika.

46

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti.

Nesmrtonosni tumori C-stanica štitnjače u glodavaca predstavljaju učinak skupine za agoniste GLP-1 receptora. U dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti u štakora i miševa semaglutid je uzrokovao tumore C-stanica štitnjače pri klinički značajnim izloženostima. Nisu zabilježeni nikakvi drugi tumori povezani s liječenjem. Tumori C-stanica u glodavaca uzrokovani su ne-genotoksičnim, specifičnim mehanizmom posredovanim GLP-1 receptorom, na koji su glodavci osobito osjetljivi. Važnost tih nalaza za ljude smatra se malom, ali se ne može u potpunosti isključiti.

Ispitivanja plodnosti u štakora pokazala su da semaglutid nije utjecao na reproduktivno ponašanje ni na plodnost mužjaka. U ženki štakora zabilježeno je produljenje estrusa i malo smanjenje corpora lutea (ovulacija) pri dozama povezanim s gubitkom tjelesne težine ženke.

U ispitivanjima embrio-fetalnog razvoja štakora, semaglutid je uzrokovao embriotoksičnost ispod klinički značajnih izloženosti. Semaglutid je uzrokovao značajna smanjenja tjelesne težine ženke i smanjenje preživljenja i rasta embrija. U fetusima su zabilježene velike koštane i visceralne malformacije, uključujući učinke na duge kosti, rebra, kralježnicu, rep, krvne žile i moždane komore. Mehanističke procjene pokazale su da je embriotoksičnost uključivala receptorom GLP-1 posredovano oštećenje opskrbe hranjivim tvarima za embrio putem žumanjčane vrećice štakora. Zbog različite anatomije i funkcije žumanjčane vrećice među vrstama te zbog nepostojanja eksprimiranja GLP-1 receptora u žumanjčanoj vrećici neljudskih primata, smatra se da je malo vjerojatno da bi taj mehanizam mogao biti značajan za ljude. Međutim, direktan učinak semaglutida na fetus ne može se isključiti.

U ispitivanjima razvojne toksičnosti u kunića i makaki majmuna zabilježen je povećani broj prekida trudnoće i malo povećana incidencija fetalnih abnormalnosti pri klinički značajnim izloženostima. Ti su se rezultati poklopili sa značajnim gubitkom tjelesne težine ženke do 16%. Nije poznato jesu li ti učinci povezani s manjim unosom hrane ženki kao izravni GLP-1 učinak.

Postnatalni rast i razvoj procijenjeni su u makaki majmuna. Mladunčad je bila malo manja pri porodu, ali se oporavila tijekom razdoblja laktacije.

U mladih štakora semaglutid je uzrokovao kasnije seksualno sazrijevanje u mužjaka i ženki. Ta kašnjenja nisu imala učinak na plodnost i reproduktivni kapacitet bilo kojeg spola, kao ni na sposobnost ženki da održe trudnoću.

3 mg, 7 mg i 14 mg: Natrijev salkaprozat Povidon K90

Celuloza, mikrokristalična Magnezijev stearat

25 mg i 50 mg: Natrijev salkaprozat Magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

47

3 mg: 2 godine.

7 mg: 30 mjeseci. 14 mg: 30 mjeseci. 25 mg: 3 godine. 50 mg: 3 godine.

Čuvati u originalnom blister pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Alu/Alu blisteri.

Veličine pakiranja: 10, 30, 60, 90 i 100 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Rybelsus sadrži djelatnu tvar semaglutid. To je lijek koji se koristi za snižavanje razine šećera u krvi.

Rybelsus se koristi za liječenje šećerne bolesti tipa 2 u odraslih bolesnika (u dobi od 18 ili više godina), koja se ne može kontrolirati samo dijetom i tjelovježbom:

· samostalno – kada ne možete uzimati metformin (drugi lijek za liječenje šećerne bolesti) ili

· s drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti – kada oni nisu dovoljni za regulaciju razine šećera u krvi. To mogu biti lijekovi koji se uzimaju kroz usta ili koji se daju injekcijom kao što je inzulin.

Važno je nastaviti se pridržavati plana prehrane i vježbanja prema uputama liječnika, ljekarnika ili medicinske sestre.

Što je šećerna bolest tipa 2?

Šećerna bolest tipa 2 je stanje u kojem Vaše tijelo ne proizvodi dovoljno inzulina, a inzulin koji Vaše tijelo proizvede ne snižava šećer u krvi kako bi trebalo. U nekim slučajevima, Vaše tijelo može proizvoditi previše šećera u krvi. Ako imate povišene razine šećera u krvi i ako ostaju visoke tijekom duljeg perioda, to može dovesti do štetnih učinaka poput bolesti srca, bolesti bubrega, poremećaja oka i slabe cirkulacije u udovima. Zato je važno održavati razine šećera u krvi unutar normalnog raspona.

Nemojte uzimati Rybelsus

· ako ste alergični na semaglutid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Rybelsus.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, zabilježite naziv i broj serije (nalazi se na vanjskoj kutiji i blisteru) lijeka koji uzimate te u slučaju prijave nuspojave dostavite i taj podatak.

Općenito

Ovaj lijek nije inzulin i stoga se ne smije koristiti ako:

· imate šećernu bolest tipa 1 (Vaše tijelo ne proizvodi inzulin)

· razvijete dijabetičku ketoacidozu. To je komplikacija šećerne bolesti s visokim šećerom u krvi, otežanim disanjem, smetenošću, prekomjernom žeđi, slatkim mirisom daha ili slatkim ili metalnim okusom u ustima.

Ako znate da ćete biti podvrgnuti kirurškom zahvatu u kojem ćete biti pod anestezijom (u stanju sna), obavijestite svog liječnika da uzimate lijek Rybelsus.

Problemi sa želucem i crijevima te dehidracija

Tijekom liječenja ovim lijekom možete osjetiti mučninu ili povraćati ili imati proljev. Te nuspojave mogu uzrokovati dehidraciju (gubitak tekućine). Važno je piti dovoljno tekućine kako bi se izbjegla dehidracija. To je posebno važno ako imate problema s bubrezima. U slučaju bilo kakvih pitanja ili nedoumica obratite se svom liječniku.

Jaka i ustrajna bol u trbuhu koja može biti znak upale gušterače

Ako osjećate jaku i ustrajnu bol u području trbuha – odmah posjetite liječnika jer bi to mogao biti znak upale gušterače (akutni pankreatitis).

Niska razina šećera u krvi (hipoglikemija)

Uzimanje lijeka Rybelsus zajedno s lijekom koji sadrži sulfonilureju ili s inzulinom može povećati rizik pojave niske razine šećera u krvi (hipoglikemija). Pogledajte dio 4. za znakove upozorenja na niske razine šećera u krvi.

Liječnik Vam može reći da provjerite razine šećera u krvi. To će pomoći Vašem liječniku odlučiti je li potrebno promijeniti dozu sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik niskog šećera u krvi.

Bolest oka uzrokovana šećernom bolešću (retinopatija)

Naglo poboljšanje regulacije šećera u krvi može dovesti do privremenog pogoršanja bolesti oka uzrokovane šećernom bolešću. Obavijestite svog liječnika ako imate bolest oka uzrokovanu šećernom bolešću i primijetite probleme s očima tijekom uzimanja ovoga lijeka.

Odgovor na liječenje

Ako je odgovor na liječenje semaglutidom manji od očekivanog, to može biti posljedica slabe apsorpcije uzrokovane varijabilnošću u apsorpciji i niskom apsolutnom bioraspoloživošću. Za optimalni učinak semaglutida slijedite upute u dijelu 3.

Iznenadne promjene vida

Ako primijetite iznenadni gubitak vida ili naglo pogoršanje vida tijekom liječenja semaglutidom, odmah kontaktirajte svog liječnika za savjet. To može biti uzrokovano vrlo rijetkom nuspojavom koja se naziva nearteritična prednja ishemijska optička neuropatija (engl. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) (pogledajte dio 4. „Ozbiljne nuspojave“). Liječnik Vas može uputiti na pregled očiju i možda ćete morati prekinuti liječenje semaglutidom.

Djeca i adolescenti

Primjena ovog lijeka se ne preporučuje u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer sigurnost i djelotvornost u tim dobnim skupinama nisu ustanovljene.

Drugi lijekovi i Rybelsus

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Naročito je potrebno da liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru obavijestite ako uzimate lijekove koji sadrže bilo što od navedenog:

· levotiroksin koji se uzima za liječenje bolesti štitnjače. To je važno stoga što će Vaš liječnik možda morati provjeriti razine hormona štitnjače ako uzimate Rybelsus zajedno s levotiroksinom.

· varfarin ili druge slične lijekove koji se uzimaju kroz usta za smanjenje zgrušavanja krvi (oralni antikoagulansi). Možda će biti potrebne učestale pretrage krvi kako bi se odredila sposobnost zgrušavanja krvi.

· ako uzimate inzulin Vaš liječnik će Vam reći kako sniziti dozu inzulina te će Vam preporučiti da češće provjeravate razine šećera u krvi kako bi izbjegli hiperglikemiju (visoka razina šećera u krvi) i dijabetičku ketoacidozu (komplikacija šećerne bolesti koja se pojavljuje ako organizam ne može razgraditi glukozu jer nema dovoljno inzulina).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće jer nije poznato može li utjecati na Vaše nerođeno dijete. Stoga morate koristiti kontracepciju tijekom uzimanja ovog lijeka. Ako želite zatrudnjeti, razgovarajte sa svojim liječnikom kako promijeniti Vaše liječenje, jer ovaj lijek trebate prestati uzimati najmanje dva mjeseca prije. Ako zatrudnite dok uzimate ovaj lijek, odmah se obratite svom liječniku jer će biti potrebno promijeniti Vaše liječenje.

Nemojte primjenjivati ovaj lijek ako dojite. Lijek se izlučuje u majčino mlijeko i nije poznato kako utječe na Vaše dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Malo je vjerojatno da će Rybelsus utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Neki bolesnici mogu osjetiti omaglicu tijekom primjene lijeka Rybelsus. Ako osjetite omaglicu, budite posebno oprezni tijekom vožnje ili rada sa strojevima. Obratite se svom liječniku za dodatne informacije.

Ako primjenjujete ovaj lijek u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, može doći do pojave niske razine šećera u krvi (hipoglikemije), što može smanjiti Vašu sposobnost koncentracije. Nemojte upravljati vozilima ili strojevima ako osjetite bilo kakve znakove niske razine šećera u krvi. Pogledajte dio 2. „Upozorenja i mjere opreza” za informacije o povećanom riziku od niske razine šećera u krvi i dio 4. za znakove upozorenja na nisku razinu šećera u krvi. Obratite se svom liječniku za dodatne informacije.

Rybelsus sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 23 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj tableti. To odgovara 1% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrija za odraslu osobu.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza

· Početna doza je jedna tableta od 3 mg jednom dnevno u razdoblju od mjesec dana.

· Nakon mjesec dana liječnik će Vam povećati dozu na jednu tabletu od 7 mg jednom dnevno.

· Liječnik će Vas uputiti da ostanete na istoj dozi najmanje jedan mjesec prije povećanja doze.

· Liječnik Vam može postupno povećati dozu na jednu tabletu od 14 mg, 25 mg ili 50 mg jednom dnevno ako je potrebno.

· Liječnik će Vam propisati odgovarajuću dozu. Nemojte mijenjati dozu lijeka ako Vam liječnik to nije rekao.

· Rybelsus uvijek treba uzimati u dozi od jedne tablete dnevno. Ne smijete uzimati dvije tablete radi postizanja učinka veće doze.

Uzimanje lijeka

· Tabletu lijeka Rybelsus uzmite na prazan želudac nakon preporučenog razdoblja natašte u trajanju od najmanje 8 sati.

· Progutajte cijelu tabletu lijeka Rybelsus s gutljajem vode (do 120 ml). Nemojte lomiti, drobiti niti žvakati tabletu jer nije poznato utječe li to na apsorpciju semaglutida.

· Nakon uzimanja tablete lijeka Rybelsus pričekajte najmanje 30 minuta prije obroka, napitka ili uzimanja drugih lijekova kroz usta. Čekanje manje od 30 minuta snižava apsorpciju semaglutida.

Ako uzmete više lijeka Rybelsus nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka Rybelsus nego što ste trebali, odmah razgovarajte s liječnikom. Mogu se pojaviti nuspojave kao što je mučnina.

Ako ste zaboravili uzeti Rybelsus

Ako zaboravite uzeti dozu, preskočite propuštenu dozu te samo uzmite Vašu uobičajenu dozu sljedeći dan.

Ako prestanete uzimati Rybelsus

Nemojte prestati primjenjivati ovaj lijek bez razgovora s liječnikom. Ako ga prestanete primjenjivati, razina šećera u krvi može se povisiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· komplikacije bolesti oka uzrokovane šećernom bolešću (retinopatija). Obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo kakve probleme s očima, kao što su promjene vida, tijekom liječenja ovim lijekom.

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije). Odmah zatražite medicinsku pomoć i što prije obavijestite svog liječnika ako osjetite simptome kao što su problemi s disanjem, oticanje lica i grla, piskanje pri disanju, ubrzani otkucaji srca, blijeda i hladna koža, vrtoglavica ili slabost.

· upala gušterače (akutni pankreatitis) koja može uzrokovati jaku i ustrajnu bol u abdomenu (području trbuha) i leđima. Odmah se obratite liječniku ako primijetite bilo koji od tih simptoma.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

· poremećaj oka pod nazivom nearteritična prednja ishemijska optička neuropatija (NAION), koji može uzrokovati gubitak vida na jednom oku bez prisutnih bolova. Odmah se obratite liječniku ako primijetite iznenadno ili postupno pogoršanje vida (pogledajte dio 2. „Iznenadne promjene vida“).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

· zatvor crijeva. Težak oblik zatvora s popratnim simptomima kao što su bol u trbuhu, nadutost, povraćanje itd.

Druge nuspojave

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· niska razina šećera u krvi (hipoglikemija) kada se ovaj lijek primjenjuje s lijekovima koji sadrže sulfonilureju ili inzulin. Liječnik Vam može smanjiti dozu tih lijekova prije nego započnete s primjenom ovog lijeka.

· mučnina – obično prolazi s vremenom

· proljev – obično prolazi s vremenom.

Znakovi upozorenja na nisku razinu šećera u krvi mogu se pojaviti iznenada. Mogu uključivati sljedeće: hladan znoj, hladnu blijedu kožu, glavobolju, ubrzane otkucaje srca, mučninu ili snažan osjećaj gladi, promjene vida, osjećaj pospanosti ili slabosti, osjećaj nervoze, tjeskobe ili smetenosti, poteškoće s koncentracijom ili tresavicu.

Liječnik će Vam reći kako liječiti nisku razinu šećera u krvi i što učiniti primijetite li te znakove upozorenja.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· niska razina šećera u krvi (hipoglikemija) kada se ovaj lijek primjenjuje s drugim oralnim antidijabeticima izuzev sulfonilureje ili inzulina

· smanjeni apetit

· omaglica

· povraćanje – obično prolazi s vremenom i može se javiti češće prilikom povećavanja doze na 25 mg i 50 mg

· bol u trbuhu

· nadutost trbuha

· zatvor

· nadražen želudac ili probavne smetnje

· upala želuca (gastritis) – znakovi uključuju bol u želucu, mučninu ili povraćanje

· refluks ili žgaravica – naziva se još i gastroezofagealna refluksna bolest

· plinovi (flatulencija)

· umor

· povišeni enzimi gušterače (kao što su lipaza i amilaza) u laboratorijskim nalazima

· poremećaj osjeta kože – obično prolazi s vremenom i može se javiti s dozama od 25 mg i 50 mg

· glavobolja

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· alergijske reakcije kao što su osip, svrbež ili koprivnjača

· promijenjen okus hrane i pića

· ubrzan puls

· podrigivanje

· odgođeno pražnjenje želuca

· žučni kamenci

· gubitak težine

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Rybelsus sadrži

· Djelatna tvar je semaglutid. Jedna tableta sadrži 3, 7, 14, 25 ili 50 mg semaglutida.

· Drugi sastojci tableta od 3 mg, 7 mg i 14 mg su natrijev salkaprozat, povidon K90, mikrokristalična celuloza, magnezijev stearat. Također pogledajte dio 2. „Rybelsus sadrži natrij”.

· Drugi sastojci tableta od 25 mg i 50 mg su natrijev salkaprozat i magnezijev stearat. Također pogledajte dio 2. „Rybelsus sadrži natrij”.

Kako Rybelsus izgleda i sadržaj pakiranja

Rybelsus 3 mg tablete bijele su do svjetložute boje i ovalnog oblika (7,5 mm x 13,5 mm). Na jednoj strani je „3”, a na drugoj „novo”.

Rybelsus 7 mg tablete bijele su do svjetložute boje i ovalnog oblika (7,5 mm x 13,5 mm). Na jednoj strani je „7”, a na drugoj „novo”.

Rybelsus 14 mg tablete bijele su do svjetložute boje i ovalnog oblika (7,5 mm x 13,5 mm). Na jednoj strani je „14”, a na drugoj „novo”.

Rybelsus 25 mg tablete bijele su do svjetložute boje i ovalnog oblika (6,8 mm x 12 mm). Na jednoj strani je „25”, a na drugoj „novo”.

Rybelsus 50 mg tablete bijele su do svjetložute boje i ovalnog oblika (6,8 mm x 12 mm). Na jednoj strani je „50”, a na drugoj „novo”.

Tablete od 3 mg, 7 mg, 14 mg, 25 mg i 50 mg dostupne su u alu/alu blister karticama u pakiranjima od 10, 30, 60, 90 i 100 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd Danska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu/