Ozempic*

Ozempic je indiciran za liječenje odraslih osoba s nedostatno kontroliranom šećernom bolešću tipa 2 kao dodatak dijeti i tjelovježbi

• kao monoterapija kada se metformin ne smatra prikladnim zbog nepodnošljivosti ili kontraindikacija

• kao dodatna terapija uz druge lijekove za liječenje šećerne bolesti.

Za rezultate ispitivanja s obzirom na kombinacije, učinke na kontrolu glikemije, kardiovaskularnu bolest, bubrežne događaje te ispitivane populacije, vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1.

Doziranje

Početna doza je 0,25 mg semaglutida jedanput na tjedan. Nakon 4 tjedna dozu treba povećati na 0,5 mg jedanput na tjedan. Nakon najmanje 4 tjedna uz dozu od 0,5 mg jedanput na tjedan, doza se

može povećati na 1 mg jedanput na tjedan kako bi se dodatno poboljšala regulacija glikemije. Nakon najmanje 4 tjedna uz dozu od 1 mg jedanput na tjedan, doza se može povećati na 2 mg jedanput na tjedan kako bi se dodatno poboljšala regulacija glikemije.

Semaglutid od 0,25 mg nije doza održavanja. Ne preporučuju se tjedne doze veće od 2 mg.

Kad se Ozempic dodaje već postojećem liječenju metforminom i/ili tiazolidindionom ili inhibitorom suprijenosnika natrija i glukoze 2 (inhibitor SGLT2), postojeća doza metformina i/ili tiazolidindiona ili inhibitora SGLT2 može se nastaviti primjenjivati bez promjene.

Kad se Ozempic dodaje postojećem liječenju sulfonilurejom ili inzulinom, treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Nije potrebno samopraćenje glukoze u krvi radi prilagođavanja doze lijeka Ozempic. Samopraćenje razine glukoze u krvi nužno je radi prilagođavanja doze sulfonilureje i inzulina, posebice ako je započeta terapija lijekom Ozempic, a inzulin je smanjen. Preporučuje se smanjenje inzulina korak po korak.

Propuštena doza

Ako se propusti doza, potrebno ju je primijeniti što prije i u roku od 5 dana nakon propuštene doze. Ako je prošlo više od 5 dana, propuštenu dozu potrebno je preskočiti, a sljedeću je dozu potrebno primijeniti na dan redovite doze. U svakom slučaju, bolesnici potom mogu nastaviti s redovitim rasporedom doziranja jedanput na tjedan.

Promjena dana doziranja

Dan tjedne primjene može se po potrebi promijeniti, ali se mora paziti da je razmak između primjene dviju doza najmanje 3 dana (> 72 sata). Nakon odabira novog dana za doziranje, potrebno je nastaviti s doziranjem jedanput na tjedan.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Nije potrebna prilagodba doze na temelju dobi.

3

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Iskustvo s primjenom semaglutida u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega je ograničeno.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Iskustvo s primjenom semaglutida u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre je ograničeno. Potreban je oprez kod liječenja tih bolesnika semaglutidom (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost semaglutida u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Supkutana primjena.

Ozempic se primjenjuje supkutanom injekcijom u abdomen, bedro ili nadlakticu. Mjesto injiciranja može se mijenjati bez prilagođavanja doze. Ozempic se ne smije primjenjivati intravenski ili intramuskularno.

Ozempic se primjenjuje jedanput na tjedan u bilo koje doba dana, s ili bez obroka.

Za daljnje informacije o primjeni vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Opće informacije

Semaglutid se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 niti za liječenje dijabetičke ketoacidoze. Semaglutid nije zamjena za inzulin. Prijavljena je dijabetička ketoacidoza u bolesnika ovisnih o inzulinu nakon brzog prekida ili smanjenja doze inzulina kada se započelo liječenje agonistom GLP-1 receptora (vidjeti dio 4.2).

Nema iskustva u bolesnika s kongestivnim srčanim zatajenjem stupnja IV prema NYHA (engl. New York Heart Association) klasifikaciji pa se stoga primjena semaglutida ne preporučuje u tih bolesnika.

Aspiracija povezana s općom anestezijom ili dubokom sedacijom

U bolesnika liječenih agonistima GLP-1 receptora koji su podvrgnuti općoj anesteziji ili dubokoj sedaciji zabilježeni su slučajevi plućne aspiracije. Stoga bi prije provođenja postupaka pod općom anestezijom ili dubokom sedacijom trebalo razmotriti povećan rizik od rezidualnog želučanog sadržaja zbog odgođenog pražnjenja želuca (vidjeti dio 4.8).

4

Učinci na probavni sustav

Primjena agonista GLP-1 receptora može se povezati s gastrointestinalnim nuspojavama. To je potrebno uzeti u obzir pri liječenju bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega jer mučnina, povraćanje ili dijareja mogu uzrokovati dehidraciju koja može dovesti do pogoršanja bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.8).

Akutni pankreatitis

Kod primjene agonista GLP-1 receptora primijećen je akutni pankreatitis. Bolesnike treba obavijestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti primjenu semaglutida, a ako se pankreatitis potvrdi, liječenje semaglutidom ne smije se ponovno započeti. Oprez je nužan u bolesnika koji u anamnezi imaju pankreatitis.

Hipoglikemija

U bolesnika liječenih semaglutidom u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom moguć je povećani rizik od hipoglikemije. Rizik od hipoglikemije može se umanjiti smanjenjem doze sulfonilureje ili inzulina na početku liječenja semaglutidom (vidjeti dio 4.8).

Dijabetička retinopatija

U bolesnika s dijabetičkom retinopatijom liječenih inzulinom i semaglutidom zabilježen je povećani rizik od komplikacija dijabetičke retinopatije (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez pri primjeni semaglutida u bolesnika s dijabetičkom retinopatijom liječenih inzulinom. Te je bolesnike potrebno pažljivo nadzirati i liječiti u skladu s kliničkim smjernicama. Naglo poboljšanje regulacije glukoze povezano je s privremenim pogoršanjem dijabetičke retinopatije, ali drugi mehanizmi se ne mogu isključiti.

Nema iskustva s primjenom semaglutida 2 mg u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 s nekontroliranom ili potencijalno nestabilnom dijabetičkom retinopatijom i stoga se semaglutid 2 mg ne preporučuje u tih bolesnika.

Nearteritična prednja ishemijska optička neuropatija (engl. non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION)

Podaci iz epidemioloških ispitivanja upućuju na povećan rizik od nearteritične prednje ishemijske optičke neuropatije tijekom liječenja semaglutidom. Nema utvrđenog vremenskog razdoblja u kojem se NAION može razviti nakon početka liječenja. U slučaju iznenadnog gubitka vida potreban je oftalmološki pregled, a liječenje semaglutidom potrebno je prekinuti ako se potvrdi NAION (vidjeti dio 4.8).

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Semaglutid odgađa pražnjenje želuca i može utjecati na brzinu apsorpcije istodobno primijenjenih peroralnih lijekova. Potreban je oprez pri primjeni semaglutida u bolesnika koji uzimaju peroralne lijekove koji zahtijevaju brzu gastrointestinalnu apsorpciju.

Paracetamol

Semaglutid usporava pražnjenje želuca, što je ispitano farmakokinetikom paracetamola tijekom testa sa standardiziranim obrokom. Nakon istodobne primjene semaglutida od 1 mg, AUC0-60min paracetamola smanjio se za 27%, a Cmax za 23%. Nije bilo utjecaja na ukupnu izloženost paracetamolu (AUC0-5h). Nije zabilježen klinički značajan učinak na brzinu pražnjenja želuca uz semaglutid 2,4 mg

5

nakon 20 tjedana primjene semaglutida, vjerojatno zbog učinka tolerancije. Nije potrebna prilagodba doze paracetamola kad se primjenjuje sa semaglutidom.

Oralni kontraceptivi

Ne očekuje se da će semaglutid smanjiti učinak oralnih kontraceptiva jer nije promijenio ukupnu izloženost etinilestradiola i levonorgestrela u klinički značajnoj mjeri pri istodobnoj primjeni kombiniranog oralnog kontraceptiva (0,03 mg etinilestradiola/0,15 mg levonorgestrela) i semaglutida. Nije bilo utjecaja na izloženost etinilestradiolu; izloženost levonorgestrelu povećana je za 20% u stanju dinamičke ravnoteže. Nije bilo utjecaja na Cmax za bilo koji od tih spojeva.

Atorvastatin

Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost atorvastatinu nakon primjene jedne doze atorvastatina (40 mg). Cmax atorvastatina smanjio se za 38%. Procjenjeno je da to nije klinički značajno.

Digoksin

Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost ili Cmax digoksina nakon primjene jedne doze digoksina (0,5 mg).

Metformin

Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost ili Cmax metformina nakon primjene doze od 500 mg dvaput dnevno tijekom 3,5 dana.

Varfarin i drugi kumarinski derivati

Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost ili Cmax R-varfarina i S-varfarina nakon primjene jedne doze varfarina (25 mg) i nije bilo klinički značajnog utjecaja na farmakodinamičke učinke varfarina izmjerene međunarodnim normaliziranim omjerom (engl. International Normalised Ratio, INR). Međutim, prijavljeni su slučajevi smanjenog INR-a pri istodobnoj primjeni acenokumarola i semaglutida. Nakon uvođenja liječenja semaglutidom u bolesnika na varfarinu ili drugim kumarinskim derivatima preporučuje se češće praćenje INR-a.

Žene reproduktivne dobi

Ženama reproduktivne dobi preporučuje se korištenje kontracepcije tijekom liječenja semaglutidom.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Postoje ograničeni podaci o primjeni semaglutida u trudnica. Stoga se semaglutid ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Ako bolesnica planira trudnoću ili zatrudni, liječenje semaglutidom treba prekinuti. Liječenje semaglutidom treba prekinuti najmanje 2 mjeseca prije planirane trudnoće zbog dugog poluvijeka (vidjeti dio 5.2).

Dojenje

U štakora u laktaciji semaglutid se izlučivao u mlijeko. Budući da se ne može isključiti rizik za dojeno dijete, semaglutid se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

6

Plodnost

Učinak semaglutida na plodnost u ljudi nije poznat. Semaglutid nije utjecao na plodnost mužjaka u štakora. U ženki štakora zabilježeno je povećanje duljine estrusa i malo smanjenje broja ovulacija pri dozama povezanim s gubitkom tjelesne težine majke (vidjeti dio 5.3).

Semaglutid ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, bolesnike treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.4).

Sažetak sigurnosnog profila

U 8 ispitivanja faze 3a, 4792 bolesnika bila su izložena semaglutidu u dozi do 1 mg. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja bile su poremećaji probavnog sustava, uključujući mučninu (vrlo često), proljev (vrlo često) i povraćanje (često). Općenito su te reakcije bile blage do umjerene težine i kratkog trajanja.

Tablični prikaz nuspojava

U tablici 1 navode se nuspojave utvrđene u svim ispitivanjima faze 3 (uključujući ispitivanje dugoročnih kardiovaskularnih ishoda) i iz prijava nakon stavljanja lijeka u promet zabilježenih u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (dodatno opisano u dijelu 5.1). Učestalosti nuspojava (izuzev komplikacija dijabetičke retinopatije, vidjeti napomenu u tablici 1) temelje se na skupini ispitivanja faze 3a, isključujući ispitivanje kardiovaskularnih ishoda (dodatne pojedinosti potražite u tekstu ispod tablice).

Nuspojave su navedene u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često: (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Učestalost nuspojava semaglutida

MedDRA klasifikacij a organskih sustava	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nepoznat o
Poremećaj i imunološk og sustava			Preosjetlji -vostc	Anafilaktič ka reakcija
Poremećaj i metaboliz ma i prehrane	Hipoglikemi jaa kod primjene s inzulinom ili sulfonilurejo m	Hipoglikemijaa kod primjene s drugim oralnim antidijabeticima
Poremećaj i živčanog sustava		Omaglica Glavobolja	Disgeuzij a

7

902207-7283462MedDRA klasifikacij a organskih sustava Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznat o Poremećaj i oka Komplikacije dijabetičke retinopatijeb Nearteritič na prednja ishemijska optička neuropatija (NAION) Srčani poremećaji Povećana srčana frekvencij a Poremećaj i probavnog sustava Mučnina Proljev Povraćanje Bol u abdomenu Distenzija abdomena Konstipacija Dispepsija Gastritis Gastroezofagea lna refluksna bolest Eruktacija Flatulencija Akutni pankreatit is Odgođen o pražnjenj e želuca Opstrukcij a crijevad Poremećaj i jetre i žući Kolelitijaza Poremećaj i kože i potkožnog tkiva Angioede md Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Umor Reakcije na mjestu injiciranja Pretrage Povišena lipaza Povišena amilaza Smanjenje težine a) Hipoglikemija definirana kao teška (potrebna je pomoć druge osobe) ili simptomatska u kombinaciji s glukozom u krvi < 3,1 mmol/l.

b) Komplikacije dijabetičke retinopatije uključuje sljedeće: retinalnu fotokoagulaciju, liječenje intravitrealnim lijekovima, krvarenje vitreusa, sljepoću povezanu sa šećernom bolešću (manje često). Učestalost utemeljena na ispitivanju kardiovaskularnih ishoda.

c) Grupni pojam koji također obuhvaća štetne događaje povezane s reakcijama preosjetljivosti kao što su osip i urtikarija.

d) Prijave nakon stavljanja lijeka u promet.

Dvogodišnje ispitivanje kardiovaskularnih ishoda i sigurnosti

Kod populacije s visokim kardiovaskularnim rizikom profil nuspojava bio je sličan onom zabilježenom u drugim ispitivanjima faze 3a (opisanima u dijelu 5.1).

8

Opis odabranih nuspojava

Hipoglikemija

Kada se semaglutid koristio u monoterapiji nisu zapažene epizode teške hipoglikemije. Teška hipoglikemija prije svega je zabilježena pri primjeni semaglutida sa sulfonilurejom (1,2% ispitanika, 0,03 događaja/bolesnik-godini) ili inzulinom (1,5% ispitanika, 0,02 događaja/bolesnik-godini). Nekoliko epizoda (0,1% ispitanika, 0,001 događaja/bolesnik-godini) zabilježeno je kad se semaglutid primjenjivao u kombinaciji s drugim oralnim antidijabeticima osim sulfonilureje.

Kada se u ispitivanju SUSTAIN 9 semaglutid u dozi od 1 mg dodao inhibitoru SGLT2 zabilježena je hipoglikemija u 11,3% bolesnika (0,3 događaja/bolesnik-godini), definirana prema Američkom dijabetološkom društvu (engl. American Diabetes Association, ADA), u usporedbi s 2,0% bolesnika liječenih placebom (0,04 događaja/bolesnik-godini). Teška hipoglikemija prijavljena je u 0,7% (0,01 događaja/bolesnik-godini) odnosno 0% bolesnika.

U 40-tjednom ispitivanju faze 3b, u bolesnika koji su primali semaglutid 1 mg i 2 mg, većina hipoglikemijskih epizoda (45 od 49 epizoda) zabilježena je kada se semaglutid primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom. Ukupno gledajući, nije zabilježen povećani rizik od pojave hipoglikemije uz semaglutid 2 mg.

Gastrointestinalne nuspojave

Mučnina se pojavila u 17% i 19,9% bolesnika liječenih semaglutidom 0,5 mg odnosno 1 mg, proljev u 12,2% i 13,3%, a povraćanje u 6,4% i 8,4%. Većina događaja bila je blage do umjerene težine i kratkog trajanja. Događaji su doveli do prekida liječenja u 3,9% i 5% bolesnika. Događaji su najčešće prijavljivani tijekom prvih mjeseci liječenja.

Bolesnici male tjelesne težine mogu imati više gastrointestinalnih nuspojava uz liječenje semaglutidom.

U 40-tjednom ispitivanju faze 3b, u bolesnika koji su primali semaglutid 1 mg i 2 mg, mučnina se pojavila u sličnim udjelima bolesnika liječenih semaglutidom 1 mg odnosno 2 mg. Proljev i povraćanje su zabilježeni u većem udjelu u bolesnika liječenih semaglutidom 2 mg u usporedbi s onima liječenima semaglutidom 1 mg. Gastrointestinalne nuspojave dovele su do prekida liječenja u sličnim omjerima u skupinama koje su liječene semaglutidom 1 mg i 2 mg.

Kod istodobne primjene s inhibitorom SGLT2 u ispitivanju SUSTAIN 9, u bolesnika liječenih semaglutidom u dozi od 1 mg zabilježene su konstipacija (6,7%) i gastroezofagealna refluksna bolest (4%) u usporedbi s bolesnicima bez događaja koji su primali placebo. Prevalencija ovih događaja nije se smanjila s vremenom.

Akutni pankreatitis

Učestalost neovisno potvrđenih slučajeva akutnog pankreatitisa prijavljenih u kliničkim ispitivanjima faze 3a bila je 0,3% uz semaglutid odnosno 0,2% uz lijek usporedbe. U dvogodišnjem ispitivanju kardiovaskularnih ishoda učestalost neovisno potvrđenih slučajeva akutnog pankreatitisa iznosila je 0,5% uz semaglutid, te 0,6% uz placebo (vidjeti dio 4.4).

Komplikacije dijabetičke retinopatije

U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju sudjelovalo je 3297 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 s visokim kardiovaskularnim rizikom, dugotrajnom šećernom bolešću i slabom regulacijom glukoze u krvi. Tijekom ovog ispitivanja presudne komplikacije dijabetičke retinopatije pojavile su se u više bolesnika liječenih semaglutidom (3%) u usporedbi s placebom (1,8%). To je zabilježeno u bolesnika liječenih inzulinom s poznatom dijabetičkom retinopatijom. Razlika u liječenju javila se rano i trajala je tijekom cijelog ispitivanja. Sistemska procjena komplikacije dijabetičke retinopatije provedena je jedino u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda. U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 1 godine u kojima je sudjelovalo 4807 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, nuspojave povezane s dijabetičkom retinopatijom prijavljene su u sličnim omjerima ispitanika liječenih semaglutidom (1,7%) i lijekovima za usporedbu (2,0%).

9

Nearteritična prednja ishemijska optička neuropatija

Rezultati nekoliko velikih epidemioloških ispitivanja upućuju na to da je izloženost semaglutidu u odraslih osoba sa šećernom bolešću tipa 2 povezana s približno dvostrukim povećanjem relativnog rizika od razvoja NAION-a, što odgovara približno jednom dodatnom slučaju na 10 000 osoba-godina liječenja.

Prekid liječenja zbog štetnog događaja

Incidencija prekida liječenja zbog štetnih događaja bila je 6,1% i 8,7% u bolesnika liječenih semaglutidom 0,5 mg odnosno 1 mg, naspram 1,5% za placebo. Najčešće prijavljeni štetni događaji koji su doveli do prekida liječenja bili su gastrointestinalni.

Reakcije na mjestu injiciranja

Reakcije na mjestu injiciranja (npr. osip na mjestu injiciranja, eritem) prijavilo je 0,6% i 0,5% bolesnika koji su primali semaglutid 0,5 mg odnosno 1 mg. Te su reakcije obično bile blage.

Imunogenost

Sukladno mogućim imunogenim svojstvima lijekova koji sadrže proteine ili peptide, u bolesnika se tijekom liječenja semaglutidom mogu razviti protutijela na semaglutid. Udio bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela na semaglutid u bilo kojem trenutku nakon početka ispitivanja bio je nizak (1-3%) i ni u jednog bolesnika nisu se razvila neutralizacijska protutijela na semaglutid ni protutijela na semaglutid s neutralizacijskim učinkom na endogeni GLP-1 na kraju ispitivanja.

Povećana srčana frekvencija

Povećana srčana frekvencija primijećena je kod agonista receptora GLP-1. U ispitivanjima faze 3a, u ispitanika liječenih lijekom Ozempic primijećena je srednja vrijednost porasta srčane frekvencije za 1 do 6 otkucaja u minuti (engl. beat per minute, bpm) u odnosu na početnu vrijednost od 72 do 76 bpm. U dugotrajnim ispitivanjima u ispitanika s kardiovaskularnim faktorima rizika nakon 2 godine liječenja, 16% ispitanika liječenih lijekom Ozempic imalo je porast srčane frekvencije za ˃10 bpm u usporedbi s 11% ispitanika liječenih placebom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5862828322876899160482896Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U kliničkim ispitivanjima prijavljena su predoziranja do 4 mg u jednoj dozi i do 4 mg u tjedan dana. Najčešća prijavljena nuspojava bila je mučnina. Svi bolesnici oporavili su se bez komplikacija.

Nema specifičnog protuotrova za predoziranje semaglutidom. U slučaju predoziranja treba započeti odgovarajuće potporno liječenje prema bolesnikovim kliničkim znakovima i simptomima. Možda će biti potrebno dulje praćenje i liječenje tih simptoma, pri čemu je potrebno uzeti u obzir dugi poluvijek semaglutida u trajanju od približno 1 tjedan (vidjeti dio 5.2).

10

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti, analozi glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1), ATK oznaka: A10BJ06

Mehanizam djelovanja

Semaglutid je analog GLP-1 s podudarnošću sekvence od 94% s ljudskim GLP-1. Semaglutid djeluje kao agonist GLP-1 receptora koji se selektivno veže i aktivira GLP-1 receptor, ciljno mjesto nativnog GLP-1.

GLP-1 je fiziološki hormon s višestrukim djelovanjem u regulaciji glukoze i apetita, u kardiovaskularnom sustavu i u bubrezima. Učinci na glukozu i apetit posebno su posredovani putem GLP-1 receptora u gušterači i mozgu.

Semaglutid snižava glukozu u krvi u ovisnosti o glukozi, poticanjem lučenja inzulina i snižavanjem lučenja glukagona kad je glukoza u krvi visoka. Mehanizam snižavanja glukoze u krvi također uključuje i blago odgođeno pražnjenje želuca u ranoj postprandijalnoj fazi. Tijekom hipoglikemije semaglutid smanjuje lučenje inzulina, ali ne remeti lučenje glukagona.

Semaglutid smanjuje tjelesnu težinu i količinu masnog tkiva sniženjem unosa energije koji obuhvaća općenito smanjeni apetit. Osim toga, semaglutid smanjuje želju za masnom hranom.

GLP-1 receptori eksprimiraju se i u srcu, krvnim žilama, imunološkom sustavu i bubrezima. Mehanizam djelovanja semaglutida je vjerojatno multifaktorski. Neizravni učinci se pokazuju povoljnim učinkom semaglutida na lipide u plazmi, sniženim sistoličkim krvnim tlakom te smanjenjem upale u kliničkim ispitivanjima, ali vjerojatno su uključeni i izravni učinci.

U ispitivanjima na životinjama semaglutid ublažava razvoj ateroskleroze sprječavanjem progresije plaka aorte i smanjenjem upale u plaku.

Klinički podaci ukazuju da je semaglutid smanjio albuminuriju u bolesnika s bolešću bubrega.

Farmakodinamički učinci

Sve farmakodinamičke procjene izvršene su nakon 12 tjedana liječenja (uključujući povećanje doze) u stanju dinamičke ravnoteže uz primjenu semaglutida 1 mg jedanput na tjedan.

Glukoza natašte i postprandijalno

Semaglutid snižava koncentracije glukoze natašte i postprandijalne glukoze. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 liječenje semaglutidom 1 mg rezultiralo je smanjenjem glukoze u smislu apsolutne promjene od početne vrijednosti (mmol/l) i relativno smanjenje u usporedbi s placebom (%) za glukozu natašte (1,6 mmol/l; smanjenje 22%), postprandijalne glukoze nakon 2 sata (4,1 mmol/l; smanjenje 37%), srednju vrijednost koncentracije glukoze tijekom 24 sata (1,7 mmol/l; smanjenje 22%) i odstupanja u razinama postprandijalne glukoze tijekom 3 obroka (0,6-1,1 mmol/l) u usporedbi s placebom. Semaglutid je snizio glukozu natašte nakon prve doze.

Funkcija beta stanica i lučenje inzulina

Semaglutid poboljšava funkciju beta stanica. U usporedbi s placebom, semaglutid je trostruko odnosno dvostruko poboljšao prvu i drugu fazu inzulinskog odgovora te je povećao maksimalni kapacitet lučenja beta stanica u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Osim toga, liječenje semaglutidom povisilo je koncentracije inzulina natašte u usporedbi s placebom.

Izlučivanje glukagona

Semaglutid snižava koncentracije glukagona natašte i postprandijalnog glukagona. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 primjena semaglutida rezultirala je sljedećim relativnim smanjenjem

11

glukagona u usporedbi s placebom: glukagon natašte (8-21%), postprandijalni odgovor glukagona (14-15%) i srednja vrijednost koncentracija glukagona tijekom 24 sata (12%).

Lučenje inzulina i glukagona u ovisnosti od glukoze

Semaglutid snižava visoke koncentracije glukoze u krvi poticanjem lučenja inzulina i snižavanjem lučenja glukagona u ovisnosti o glukozi. Kod semaglutida, brzina izlučivanja inzulina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 bila je usporediva s onom zdravih ispitanika.

Tijekom inducirane hipoglikemije, semaglutid u usporedbi s placebom nije promijenio kontraregulatorne odgovore povećanog glukagona i nije narušio smanjenje C-peptida u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Pražnjenje želuca

Semaglutid je uzrokovao blagu odgodu ranog postprandijalnog pražnjenja želuca, smanjujući time brzinu postprandijalne pojave glukoze u krvotoku.

Apetit, unos energije i odabir hrane

Semaglutid u usporedbi s placebom snizio je unos energije 3 uzastopna ad libitum obroka za 18-35%. To je bilo potpomognuto smanjenjem apetita koje je inducirano semaglutidom, natašte kao i postprandijalno, poboljšanom kontrolom hranjenja, manjom željom za hranom i relativnom manjom preferencijom za masnom hranom.

Lipidi natašte i postprandijalno

Semaglutid u usporedbi s placebom snizio je koncentracije triglicerida i lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) natašte za 12% odnosno 21%. Odgovor postprandijalnih glicerida i VLDL kolesterola na obrok s visokim udjelom masnoća smanjen je za > 40%.

Elektrofiziologija srca (QTc)

Učinak semaglutida na repolarizaciju srca ispitan je tijekom detaljnog QTc ispitivanja. Semaglutid nije produljio QTc intervale pri razinama doze do 1,5 mg u stanju dinamičke ravnoteže.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Poboljšanje regulacije glikemije, smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, gubitak tjelesne težine i smanjenje rizika od progresije kronične bolesti bubrega sastavni su dio liječenja šećerne bolesti tipa 2.

Djelotvornost i sigurnost semaglutida 0,5 mg i 1 mg jedanput na tjedan procjenjivane su u šest randomiziranih, kontroliranih ispitivanja faze 3a koja su uključivala 7215 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (4107 liječenih semaglutidom). U pet ispitivanja (SUSTAIN 1-5) primarni je cilj bila procjena glikemijske djelotvornosti, a u jednom ispitivanju (SUSTAIN 6) primarni je cilj bio kardiovaskularni ishod.

Djelotvornost i sigurnost semaglutida 2 mg jedanput na tjedan procjenjivane su u ispitivanju faze 3b (SUSTAIN FORTE) koje je uključivalo 961 bolesnika.

Dodatno, provedeno je ispitivanje faze 3b (SUSTAIN 7) koje je uključivalo 1201 bolesnika, kako bi se usporedila djelotvornost i sigurnost semaglutida 0,5 mg naspram dulaglutida 0,75 mg oba jedanput na tjedan i semaglutida 1 mg naspram dulaglutida 1,5 mg oba jedanput na tjedan. Ispitivanje faze 3b (SUSTAIN 9) provedeno je kako bi se ispitala djelotvornost i sigurnost semaglutida kao dodatne terapije uz liječenje inhibitorom SGLT2.

Liječenje semaglutidom pokazalo je održana, statistički superiorna i klinički značajna smanjenja HbA1c i tjelesne težine do 2 godine u usporedbi s placebom i aktivnim kontrolnim liječenjem (sitagliptin, glargin inzulin, eksenatid ER i dulaglutid).

12

Na djelotvornost semaglutida nisu utjecali dob, spol, rasa, etničko porijeklo, ITM na početku, tjelesna težina (kg) na početku, trajanje šećerne bolesti ni razina oštećenja bubrežne funkcije.

Rezultati su usmjereni na razdoblje liječenja u svih randomiziranih ispitanika (analize na temelju mješovitih modela za ponovljena mjerenja (engl. mixed models for repeated measurements) ili višestruke imputacije podataka).

Dodatno, provedeno je ispitivanje faze 3b (SUSTAIN 11) kako bi se ispitao učinak semaglutida naspram aspart inzulina, oba kao dodatna terapija uz metformin i optimizirani glargin inzulin (100 U).

Ispitivanje bubrežnih ishoda faze 3b (FLOW) uključivalo je 3533 bolesnika, a provedeno je kako bi se ispitali učinci semaglutida 1 mg jedanput na tjedan naspram placeba na progresiju oštećenja funkcije bubrega u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega.

Ispitivanje funkcionalne sposobnosti faze 3b (STRIDE) uključivalo je 792 bolesnika, a provedeno je kako bi se ispitali učinci semaglutida 1 mg jedanput na tjedan naspram placeba u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i perifernom arterijskom bolešću.

Detaljne informacije navedene su niže.

SUSTAIN 1 – monoterapija

U 30-tjednom dvostruko slijepom placebom kontroliranom ispitivanju, 388 bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani prehranom i vježbom randomizirani su na semaglutid 0,5 mg ili semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili placebo.

Tablica 2 SUSTAIN 1: Rezultati u 30. tjednu

902207-3144199 Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Placebo Populacija predviđena za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT) (N) 128 130 129 HbA1c (%) Početna vrijednost (srednja) 8,1 8,1 8,0 Promjena od početne vrijednosti u 30. tjednu -1,5 -1,6 0 Razlika u odnosu na placebo [95% CI] -1,4 [-1,7; -1,1]a -1,5 [-1,8; -1,2]a - Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c < 7% 74 72 25 Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) Početna vrijednost (srednja) 9,7 9,9 9,7 Promjena od početne vrijednosti u 30. tjednu -2,5 -2,3 -0,6 Tjelesna težina (kg) Početna vrijednost (srednja) 89,8 96,9 89,1 Promjena od početne vrijednosti u 30. tjednu -3,7 -4,5 -1,0 Razlika u odnosu na placebo [95% CI] -2,7 [-3,9; -1,6]a -3,6 [-4,7; -2,4]a - ap < 0,0001 (dvostrano) za superiornost

SUSTAIN 2 – Semaglutid naspram sitagliptina oba u kombinaciji s 1-2 oralna antidijabetika (metformin i/ili tiazolidindion)

U 56-tjednom aktivno kontroliranom dvostruko slijepom ispitivanju, 1231 bolesnik randomiziran je na semaglutid 0,5 mg jedanput na tjedan, semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili sitagliptin 100 mg jedanput na dan, svi u kombinaciji s metforminom (94%) i/ili tiazolidindionom (6%).

13

Tablica 3 SUSTAIN 2: Rezultati u 56. tjednu

902207-3626217 Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Sitagliptin 100 mg Populacija predviđena za liječenje (ITT) (N) 409 409 407 HbA1c (%) Početna vrijednost (srednja) 8,0 8,0 8,2 Promjena od početne vrijednosti u 56. tjednu -1,3 -1,6 -0,5 Razlika u odnosu na sitagliptin [95% CI] -0,8 [-0,9; -0,6]a -1,1 [-1,2; -0,9]a - Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c < 7% 69 78 36 Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) Početna vrijednost (srednja) 9,3 9,3 9,6 Promjena od početne vrijednosti u 56. tjednu -2,1 -2,6 -1,1 Tjelesna težina (kg) Početna vrijednost (srednja) 89,9 89,2 89,3 Promjena od početne vrijednosti u 56. tjednu -4,3 -6,1 -1,9 Razlika u odnosu na sitagliptin [95% CI] -2,3 [-3,1; -1,6]a -4,2 [-4,9; -3,5]a - ap < 0,0001 (dvostrano) za superiornost

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, ,

,

,

,

, ,

,

, ,

,

,

Vrijeme od randomizacije (u tjednima) Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Sitagliptin

,

,

,

,

, ,

,

,

,

,

, ,

,

,

, , ,

,

Vrijeme od randomizacije (u tjednima) Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg

Sitagliptin

899921-1985500 HbA1c (%) Promjena od početne vrijednosti 3737736-1985501Tjelesna težina (kg) Promjena od početne vrijednosti

Slika 1 Srednja vrijednost promjene HbA1c (%) i tjelesne težine (kg) od početne vrijednosti do 56. tjedna

SUSTAIN 7 – Semaglutid naspram dulaglutid oba u kombinaciji s metforminom

U 40-tjednom otvorenom ispitivanju, 1201 bolesnik na metforminu randomizirani su 1:1:1:1, semaglutid 0,5 mg jedanput na tjedan, dulaglutid 0,75 mg jedanput na tjedan, semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili dulaglutid 1,5 mg jedanput na tjedan. Ispitivanje je uspoređivalo semaglutid 0,5 mg s dulaglutidom 0,75 mg te semaglutid 1 mg s dulaglutidom 1,5 mg.

Poremećaji probavnog sustava bili su najčešće nuspojave, a pojavili su se u sličnom udjelu bolesnika liječenih semaglutidom 0,5 mg (129 bolesnika [43%]), semaglutidom 1 mg (133 bolesnika [44%]) i dulaglutidom 1,5 mg (143 bolesnika [48%]). Manje bolesnika imalo je poremećaje probavnog sustava s dulaglutidom 0,75 mg (100 bolesnika [33%]).

U 40. tjednu, povećanje pulsa za semaglutid (0,5 mg i 1 mg) i dulaglutid (0,75 mg i 1,5 mg) iznosilo je 2,4; 4,0 otkucaja/min odnosno 1,6; 2,1 otkucaja/min.

14

Tablica 4 SUSTAIN 7: Rezultati u 40. tjednu

902207-3665587 Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg Populacija predviđena za liječenje (ITT) 301 300 299 299 HbA1c (%) Početna vrijednost (srednja) 8,3 8,2 8,2 8,2 Promjena od početne vrijednosti u 40. tjednu -1,5 -1,8 -1,1 -1,4 Razlika u odnosu na dulaglutid [95% CI] -0,4b [-0,6; -0,2]a -0,4c [-0,6; -0,3]a - - Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c < 7% 68 79 52 67 Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) Početna vrijednost (srednja) 9,8 9,8 9,7 9,6 Promjena od početne vrijednosti u 40. tjednu -2,2 -2,8 -1,9 -2,2 Tjelesna težina (kg) Početna vrijednost (srednja) 96,4 95,5 95,6 93,4 Promjena od početne vrijednosti u 40. tjednu -4,6 -6,5 -2,3 -3,0 Razlika u odnosu na dulaglutid [95% CI] -2,3b [-3,0; -1,5]a -3,6c [-4,3; -2,8]a - - ap < 0,0001 (dvostrano) za superiornost

b semaglutid 0,5 mg naspram dulaglutida 0,75 mg c semaglutid 1 mg naspram dulaglutida 1,5 mg

8991602680Semaglutid 0,5 mg HbA1c (%) Promjena od početne vrijednosti Semaglutid 1 mg Tjelesna težina (kg) Promjena od početne vrijednosti

, ,

, , , ,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

Vrijeme od randomizacije (u tjednima)

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

Vrijeme od randomizacije (u tjednima)

,

. ,

. ,

. ,

,

. ,

Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg

Slika 2 Srednja vrijednost promjene HbA1c (%) i tjelesne težine (kg) od početne vrijednosti do 40. tjedna

SUSTAIN 3 – Semaglutid naspram eksenatida ER, oba u kombinaciji s metforminom ili metforminom sa sulfonilurejom

U 56-tjednom otvorenom ispitivanju, 813 bolesnika samo na metforminu (49%), na metforminu sa sulfonilurejom (45%) i ostali (6%) randomizirani su na semaglutid 1 mg ili eksenatid ER 2 mg jedanput na tjedan.

Tablica 5 SUSTAIN 3: Rezultati u 56. tjednu

	Semaglutid 1 mg	Eksenatid ER 2 mg
Populacija predviđena za liječenje (ITT) (N)	404	405
HbA1c (%)
Početna vrijednost (srednja)	8,4	8,3

15

902207-2482862 Semaglutid 1 mg Eksenatid ER 2 mg Promjena od početne vrijednosti u 56. tjednu -1,5 -0,9 Razlika u odnosu na eksenatid [95% CI] -0,6 [-0,8; -0,4]a - Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c < 7% 67 40 Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) Početna vrijednost (srednja) 10,6 10,4 Promjena od početne vrijednosti u 56. tjednu -2,8 -2,0 Tjelesna težina (kg) Početna vrijednost (srednja) 96,2 95,4 Promjena od početne vrijednosti u 56. tjednu -5,6 -1,9 Razlika u odnosu na eksenatid [95% CI] -3,8 [-4,6, -3,0]a - ap < 0,0001 (dvostrano) za superiornost

SUSTAIN 4 – Semaglutid naspram glargin inzulin oba u kombinaciji s 1-2 oralna antidijabetika (metformin ili metformin i sulfonilureja)

U 30-tjednom otvorenom usporednom ispitivanju, 1089 bolesnika randomizirano je na semaglutid 0,5 mg jedanput na tjedan, semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili glargin inzulin jedanput na dan u kombinaciji s metforminom (48%) ili metforminom i sulfonilurejom (51%).

Tablica 6 SUSTAIN 4: Rezultati u 30. tjednu

902207-3481172 Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Glargin inzulin Populacija predviđena za liječenje (ITT) (N) 362 360 360 HbA1c (%) Početna vrijednost (srednja) 8,1 8,2 8,1 Promjena od početne vrijednosti u 30. tjednu -1,2 -1,6 -0,8 Razlika u odnosu na glargin inzulin [95% CI] -0,4 [-0,5; -0,2]a -0,8 [-1,0; -0,7]a - Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c < 7% 57 73 38 Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) Početna vrijednost (srednja) 9,6 9,9 9,7 Promjena od početne vrijednosti u 30. tjednu -2,0 -2,7 -2,1 Tjelesna težina (kg) Početna vrijednost (srednja) 93,7 94,0 92,6 Promjena od početne vrijednosti u 30. tjednu -3,5 -5,2 +1,2 Razlika u odnosu na glargin inzulin [95% CI] -4,6 [-5,3; -4,0]a -6,34 [-7,0; -5,7]a - ap < 0,0001 (dvostrano) za superiornost

SUSTAIN 5 – Semaglutid naspram placeba oba u kombinaciji s bazalnim inzulinom

U 30-tjednom dvostruko slijepom placebom kontroliranom ispitivanju, 397 bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani bazalnim inzulinom s metforminom ili bez njega randomizirano je na semaglutid 0,5 mg jedanput na tjedan ili semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili placebo.

16

Tablica 7 SUSTAIN 5: Rezultati u 30. tjednu

902207-3626217 Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Placebo Populacija predviđena za liječenje (ITT) (N) 132 131 133 HbA1c (%) Početna vrijednost (srednja) 8,4 8,3 8,4 Promjena od početne vrijednosti u 30. tjednu -1,4 -1,8 -0,1 Razlika u odnosu na placebo [95% CI] -1,4 [-1,6; -1,1]a -1,8 [-2,0; -1,5]a - Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c < 7% 61 79 11 Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) Početna vrijednost (srednja) 8,9 8,5 8,6 Promjena od početne vrijednosti u 30. tjednu -1,6 -2,4 -0,5 Tjelesna težina (kg) Početna vrijednost (srednja) 92,7 92,5 89,9 Promjena od početne vrijednosti u 30. tjednu -3,7 -6,4 -1,4 Razlika u odnosu na placebo [95% CI] -2,3 [-3,3; -1,3]a -5,1 [-6,1; -4,0]a - ap < 0,0001 (dvostrano) za superiornost

SUSTAIN FORTE – Semaglutid 2 mg naspram semaglutida 1 mg

U 40-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju 961 bolesnik koji nije odgovarajuće kontroliran metforminom sa sulfonilurejom ili bez nje randomiziran je na semaglutid 2 mg jedanput na tjedan ili semaglutid 1 mg jedanput na tjedan.

Liječenje semaglutidom 2 mg dovelo je do statistički superiornog smanjenja HbA1c nakon 40 tjedana liječenja u usporedbi sa semaglutidom 1 mg.

Tablica 8 SUSTAIN FORTE: Rezultati u 40. tjednu

902207-2502871 Semaglutid 1 mg Semaglutid 2 mg Populacija predviđena za liječenje (ITT) (N) 481 480 HbA1c (%) Početna vrijednost (srednja) 8,8 8,9 Promjena od početne vrijednosti u 40. tjednu -1,9 -2,2 Razlika u odnosu na semaglutid 1 mg [95% CI] - -0,2 [-0,4; -0,1]a Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c < 7% 58 68 Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) Početna vrijednost (srednja) 10,9 10,7 Promjena od početne vrijednosti u 40. tjednu -3,1 -3,4 Tjelesna težina (kg) Početna vrijednost (srednja) 98,6 100,1 Promjena od početne vrijednosti u 40. tjednu -6,0 -6,9 Razlika u odnosu na semaglutid 1 mg [95% CI] -0,9 [-1,7; -0,2]b ap < 0,0001 (dvostrano) za superiornost bp < 0,05 (dvostrano) za superiornost

17

SUSTAIN 9 – Semaglutid naspram placeba kao dodatna terapija uz liječenje inhibitorom SGLT2 ± metformin ili sulfonilureja

3496054309879U 30-tjednom dvostruko slijepom placebom kontroliranom ispitivanju, 302 bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani inhibitorom SGLT2 s metforminom ili sulfonilurejom ili bez njih randomizirano je na semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili placebo.

Tablica 9 SUSTAIN 9: Rezultati u 30. tjednu

902207-2502491 Semaglutid 1 mg Placebo Populacija predviđena za liječenje (ITT) (N) 151 151 HbA1c (%) Početna vrijednost (srednja) 8,0 8,1 Promjena od početne vrijednosti u 30. tjednu -1,5 -0,1 Razlika u odnosu na placebo [95% CI] -1,4 [-1,6; -1,2]a - Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c < 7% 78,7 18,7 Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) Početna vrijednost (srednja) 9,1 8,9 Promjena od početne vrijednosti u 30. tjednu -2,2 0,0 Tjelesna težina (kg) Početna vrijednost (srednja) 89,6 93,8 Promjena od početne vrijednosti u 30. tjednu -4,7 -0,9 Razlika u odnosu na placebo [95% CI] -3,8 [-4,7; -2,9]a - ap < 0,0001 (dvostrano) za superiornost, prilagođeno za multiplicitet temeljem hijerarhijskog testiranja vrijednosti HbA1c i tjelesne težine.

SUSTAIN 11 - Semaglutid naspram aspart inzulina kao dodatna terapija uz glargin inzulin i metformin

U 52-tjednom otvorenom ispitivanju, 1748 ispitanika s nedostatno kontroliranom šećernom bolešću tipa 2 nakon 12-tjedne prilagodbe na glargin inzulin i metformin, randomizirano je 1:1, na semaglutid jedanput na tjedan (0,5 mg ili 1,0 mg) ili aspart inzulin tri puta dnevno. Uključena populacija imala je srednju vrijednost trajanja šećerne bolesti od 13,4 godine te srednju vrijednost HbA1c od 8,6%, s ciljnim HbA1c od 6,5 – 7,5%.

Liječenje semaglutidom uzrokovalo je smanjenje HbA1c u 52. tjednu (-1,5% za semaglutid naspram -1,2% za aspart inzulin).

Broj epizoda teške hipoglikemije u obje ispitivane skupine bio je nizak (4 epizode sa semaglutidom naspram 7 epizoda s aspart inzulinom).

Srednja vrijednost početne tjelesne težine smanjila se uz semaglutid (-4,1 kg), a povećala uz aspart inzulin (+2,8 kg), a procijenjena razlika u liječenju bila je -6,99 kg (95%CI -7,41 do -6,57) u 52. tjednu.

Kombinacija s monoterapijom sulfonilurejom

U ispitivanju SUSTAIN 6 (vidjeti odlomak „Kardiovaskularne bolesti”), 123 bolesnika primala su monoterapiju sulfonilurejom na početku. Vrijednosti HbA1c su na početku bile 8,2% za semaglutid 0,5 mg, 8,4% za semaglutid 1 mg i 8,4% za placebo. U 30. tjednu promjena vrijednosti HbA1c bila je -1,6% za semaglutid 0,5 mg, -1,5% za semaglutid 1 mg i 0,1% za placebo.

Kombinacija s predmiješanim inzulinom ± 1-2 oralna antidijabetika

U ispitivanju SUSTAIN 6 (vidjeti odlomak „Kardiovaskularne bolesti”), 867 bolesnika primalo je predmiješani inzulin (s oralnim antidijabetikom ili bez njega) na početku. HbA1c je na početku bio 8,8% za semaglutid 0,5 mg, 8,9% za semaglutid 1 mg i 8,9% za placebo. U 30. tjednu promjena HbA1c bila je -1,3% za semaglutid 0,5 mg, -1,8% za semaglutid 1 mg i -0,4% za placebo.

18

Kardiovaskularna bolest

U 104-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju (SUSTAIN 6), 3297 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i visokim kardiovaskularnim rizikom randomizirano je na semaglutid 0,5 mg jedanput na tjedan, semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili odgovarajući placebo kao dodatna terapija uz standardno liječenje, a zatim su praćeni tijekom 2 godine. Ukupno 98% bolesnika završilo je ispitivanje, a podaci o vitalnom statusu na kraju ispitivanja bili su poznati za 99,6% bolesnika.

Ispitivana populacija podijeljena je po dobi: 1598 bolesnika (48,5%) ≥ 65 godina, 321 (9,7%)

≥ 75 godina i 20 (0,6%) ≥ 85 godina. 2358 bolesnika imalo je normalnu funkciju bubrega ili blago oštećenje funkcije bubrega, 832 umjereno, a 107 teško oštećenje funkcije bubrega ili završni stadij bubrežnog oštećenja. 61% ispitanika bili su muškarci, srednja vrijednost dobi bila je 65 godina, a srednja vrijednost ITM-a 33 kg/m2. Srednja vrijednost trajanja šećerne bolesti iznosila je 13,9 godina.

Primarna mjera ishoda bila je vrijeme od randomizacije do prvog nastupa bilo kojeg velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE): smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda.

Ukupni broj primarnih sastavnica MACE mjera ishoda bio je 254, uključujući 108 (6,6%) uz semaglutid i 146 (8,9%) uz placebo. Vidjeti sliku 4 za rezultate primarnih i sekundarnih kardiovaskularnih mjera ishoda. Liječenje semaglutidom rezultiralo je 26-postotnim smanjenjem rizika primarnog kompozitnog ishoda smrti od kardiovaskularnih uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Ukupni broj smrti uzrokovanih kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanih udara bez smrtnog ishoda bio je 90, 111, odnosno 71, uključujući 44 (2,7%), 47 (2,9%), odnosno 27 (1,6%) uz semaglutid (slika 4). Smanjenje rizika primarnog kompozitnog ishoda uglavnom je nastalo zbog smanjenja stope moždanih udara bez smrtnog ishoda (39%) i smanjenja infarkta miokarda bez smrtnog ishoda (26%) (slika 3).

8999212460Bolesnici s događajem (%)

HR: 0,74

95 % CI 0,58: 0,95

Semaglutid Broj ispitanika s rizikom Placebo

Vrijeme od randomizacije (u tjednima)

Semaglutid Placebo

Slika 3 Kaplan-Meierova krivulja vremena do prve pojave kompozitnog ishoda: smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda (SUSTAIN 6)

19

Omjer hazarda (95%

CI)

Semaglutid Placebo N (%) N (%)

FAS

Primarna mjera ishoda – MACE

MACE događaji

Smrt uzrokovana kardiovaskularnim događajem

Moždani udar bez smrtnog ishoda

Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda

Druge sekundarne mjere ishoda

Smrt zbog bilo kojeg uzroka

0,74 (0,58- 0,95)

0,98 (0,65-1,48)

0,61 (0,38-0,99)

0,74 (0,51-1,08)

1,05 (0,74-1,50)

1648 1649 (100) (100)

108 146 (6,6) (8,9)

44 46 (2,7) (2,8) 27 44 (1,6) (2,7) 47 64 (2,9) (3,9)

62 60 (3,8) (3,6)

899160-25918340.2 1 5

U korist semaglutida U korist placeba

Slika 4 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot): analiza vremena do prve pojave kompozitnog ishoda, njegovih sastavnica i smrti zbog bilo kojeg uzroka (SUSTAIN 6)

Zabilježeno je 158 događaja novonastale nefropatije ili pogoršanja nefropatije. Omjer hazarda [95% CI] za vrijeme do nefropatije (nova pojava trajne makroalbuminurije, trajno udvostručena vrijednost kreatinina u serumu, nužno kontinuirano bubrežno nadomjesno liječenje i smrt zbog bolesti bubrega) bio je 0,64 [0,46; 0,88] uzrokovan novom pojavom trajne makroalbuminurije.

U 52-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju (STRIDE, NCT04560998), 792 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i perifernom arterijskom bolešću s intermitentnom klaudikacijom klase IIa po Fontaineu randomizirana su na semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili placebo kao dodatak standardnom liječenju. Primarna mjera ishoda bila je promjena maksimalne hodne pruge od početne vrijednosti do 52. tjedna u testu na pokretnoj traci s konstantnim opterećenjem. Potvrdne sekundarne mjere ishoda bile su promjena rezultata VascuQoL-6 (engl. Vascular Quality of Life Questionnaire-6) od početne vrijednosti do 52. tjedna i promjena hodne pruge bez boli od početne vrijednosti do 52. tjedna. VascuQoL-6 je upitnik koji uključuje područja bol, društveni i emocionalni utjecaj te ograničenja u aktivnosti. Raspon rezultata iznosi od 6 do 24, gdje viši rezultati ukazuju na bolji zdravstveni status. Srednja vrijednost dobi u ispitivanoj populaciji bila je 67 godina, a 75,4% bolesnika bili su muškarci. Srednja vrijednost ITM-a iznosila je 29,6 kg/m2, a srednja vrijednost trajanja šećerne bolesti iznosila je 13,3 godina.

U ispitivanju STRIDE, liječenje semaglutidom 1 mg jedanput na tjedan rezultiralo je statistički značajnim poboljšanjem rezultata funkcionalne sposobnosti (maksimalna hodna pruga, hodna pruga bez boli) te simptoma i utjecaja intermitentne klaudikacije koje su prijavljivali bolesnici (ukupni rezultat VascuQoL-6) u 52. tjednu u usporedbi s placebom. Relativno poboljšanje od 13% predstavlja medijan promjene maksimalne hodne pruge od 26 metara na pokretnoj traci s konstantnim opterećenjem [12 – 41] 95% CI (tablica 10).

Tablica 10: Rezultati funkcionalne sposobnosti i ukupni rezultat VascuQoL-6 u ispitivanju STRIDE

Populacija predviđena za liječenje (ITT)a	Ozempic N = 396	Placebo N = 396
Maksimalna hodna pruga (metri)
52. tjedan
Medijan početne vrijednostib	184,50	185,75
Omjer u odnosu na medijan početne vrijednosti	1,21	1,08
Omjer liječenja (procjena HL) [95% CI]c	1,13 [1,056; 1,211]*

20

902207-2456192Populacija predviđena za liječenje (ITT)a Ozempic N = 396 Placebo N = 396 Bolesnici (%) koji su doživjeli značajnu promjenu na razini bolesnikad 49,1 35,1 Hodna pruga bez boli (metri), 52. tjedan Medijan početne vrijednostib 119,00 109,00 Omjer u odnosu na medijan početne vrijednosti 1,21 1,10 Omjer liječenja (procjena HL) [95% CI]c 1,11 [1,033; 1,197]* Ukupni rezultat VascuQoL-6, 52. tjedan Medijan početne vrijednosti 15,0 15,0 Promjena u odnosu na medijan početne vrijednosti 2,0 1,0 Razlika u ishodu liječenja (procjena HL) [95% CI]c 1,00 [0,478; 1,518]* HL = Hodges-Lehmannova procjena pomaka lokacije (medijan svih uparenih razlika između semaglutida i placeba); CI = interval pouzdanosti.

a Populacija predviđena za liječenje uključuje sve randomizirane bolesnike. Podaci koji su nedostajali u 52. tjednu zbog smrti ili fizičke nemogućnosti izvedbe testa na pokretnoj traci dobiveni su pomoću kompozitne strategije. Podaci koji su iz drugih razloga nedostajali tijekom posjeta nakon početnog posjeta imputirani su višestrukom imputacijom unutar skupina definiranih radnomiziranim liječenjem i statusom završetka u 52. tjednu.

b Početna vrijednost je definirana kao prosječna vrijednost mjerenja hodne pruge izvršenih na početnom posjetu (0. tjedan). c 95% CI procijenjeni su Hodges-Lehmannovom metodom.

* p < 0,05 (dvostrano) za superiornost semaglutida u usporedbi s placebom dobiveno Wilcoxonovim testom zbroja rangova, prilagođeno za multiplicitet.

d Značajna promjena na razini bolesnika za maksimalnu hodnu prugu u 52. tjednu definirana je kao poboljšanje za barem 1,2 (20%) u odnosu na hodnu prugu na početku ispitivanja. Ove su procjene dobivene iz analize temeljene na sidru na osnovu poboljšanja u 1 kategoriji na ljestvici PGI-S (engl. Patient Global Impression of Severity). Binarna mjera ishoda analizirana je pomoću logističkog regresijskog modela s randomiziranim liječenjem kao fiksnim čimbenikom.

Bubrežni ishodi

U dvostruko slijepom ispitivanju bubrežnih ishoda (FLOW), 3533 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega s eGFR-om 50 – 70 ml/min/1,73 m2 i UACR-om > 300 i

< 5000 mg/g, ili eGFR-om 25 – < 50ml/min/1,73 m2 i UACR-om > 100 i < 5000 mg/g randomizirana su na semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili odgovarajući placebo kao dodatak standardnom liječenju. Ispitivanje djelotvornosti je prekinuto ranije nakon planirane interim analize prema preporuci neovisnog Povjerenstva za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee). Medijan vremena praćenja iznosio je 40,9 mjeseci.

Srednja vrijednost dobi u populaciji iznosila je 66,6 godina te su 69,7% ispitanika bili muškarci. Srednja početna vrijednost ITM-a bila je 32,0 kg/m2. Srednja vrijednost trajanja šećerne bolesti na početku ispitivanja bila je 17,4 godina, a srednja početna vrijednost HbA1c 7,8% (61,5 mmol/mol). Srednja početna vrijednost eGFR-a bila je 47 ml/min/1,73 m2, a medijan UACR-a 568 mg/g. Na početku ispitivanja, približno 95% bolesnika liječeno je inhibitorima renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, a 16% inhibitorima SGLT2.

Semaglutid se pokazao superiornim u odnosu na placebo, kao dodatak standardnom liječenju, u sprečavanju primarnog kompozitnog ishoda trajnog smanjenja eGFR-a ≥ 50%, pojave trajnog eGFR-a < 15 ml/min/1,73 m2, uvođenja kronične bubrežne nadomjesne terapije, smrti zbog bolesti bubrega ili smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem s omjerom hazarda 0,76 [0,66; 0,88]95% CI, što odgovara relativnom smanjenju rizika od progresije bolesti bubrega od 24% (vidjeti sliku 5). Pojedinačne komponente primarnog kompozitnog ishoda utjecale su na učinak liječenja, ali bilo je nekoliko smrtnih slučajeva zbog bolesti bubrega (vidjeti sliku 6).

Semaglutid je pokazao superiornost u odnosu na placebo, kao dodatak standardnom liječenju, u smanjivanju godišnje stope promjene vrijednosti eGFR-a s procijenjenom razlikom u liječenju od 1,16 (ml/min/1,73 m2/godini) [0,86; 1,47]95% CI. Liječenje semaglutidom poboljšalo je ukupno preživljenje uz značajno smanjenje smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka (vidjeti sliku 6).

21

890810-27349Bolesnici s događajem (%)

HR: 0,76

95% CI [0,66 – 0,88]

Broj ispitanika s rizikom Semaglutid

Placebo

Vrijeme od randomizacije (u mjesecima)

Semaglutid Placebo

902978665993Slika 5 Kumulativna funkcija incidencije vremena do prve pojave primarnog kompozitnog ishoda: pojave trajnog smanjenja eGFR-a ≥ 50%, pojave trajnog eGFR-a < 15 ml/min/1,73 m2, uvođenja kronične bubrežne nadomjesne terapije, smrti zbog bolesti bubrega ili smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem (FLOW)

HR [95% CI]

Broj događaja/

Analizirani ispitanici

(Sema 1,0 mg; Placebo)

Primarna mjera ishoda

Trajno >=50% smanjenje eGFR

Trajni eGFR<15

Bubrežna nadomjesna terapija

Smrt zbog bolesti bubrega

Smrt uzrokovana kardiovaskularnim događajem

MACE

Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda

Moždani udar bez smrtnog ishoda

Smrt uzrokovana kardiovaskularnim događajem

Smrt zbog bilo kojeg uzroka

U korist semaglutida 1,0 mg

U korist placeba

0,76 [0,66; 0,88]

0,73 [0,59; 0,89]

0,80 [0,61; 1,06]

0,84 [0,63; 1,12]

0,97 [0,27; 3,49] 0,71 [0,56; 0,89] 0,82 [0,68; 0,98] 0,80 [0,55; 1,15] 1,22 [0,84; 1,77]

0,71 [0,56; 0,89]

0,80 [0,67; 0,95]

331/1767; 410/1766

165/1766; 213/1766

92/1767; 110/1766

87/1767; 100/1766

5/1767; 5/1766 123/1767; 169/1766

212/1767; 254/1766

52/1767; 64/1766

63/1767; 51/1766

123/1767; 169/1766

227/1767; 279/1766

0,2 0,5 1 2 5 Slika 6 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot): analiza vremena do prve pojave primarnog kompozitnog ishoda i njegovih sastavnica, prve pojave MACE-a i njegovih sastavnica i smrti zbog bilo kojeg uzroka (FLOW)

Tjelesna težina

Nakon godinu dana liječenja, smanjenje težine od ≥ 5% i ≥ 10% postiglo je više ispitanika koji su primali semaglutid 0,5 mg (46% i 13%) i 1 mg (52 – 62% i 21 – 24%) u usporedbi s aktivnim lijekovima za usporedbu sitagliptinom (18% i 3%) i eksenatidom ER (17% i 4%).

U 40-tjednom ispitivanju uspoređujući dulaglutid, smanjenje tjelesne težine od ≥ 5% i ≥ 10% postiglo je više ispitanika koji su primali semaglutid 0,5 mg (44% i 14%) u usporedbi s dulaglutidom 0,75 mg (23% i 3%) te semaglutid 1 mg (do 63% i 27%) u usporedbi s dulaglutidom 1,5 mg (30% i 8%).

U ispitivanju SUSTAIN-6 zabilježeno je značajno i održano smanjenje tjelesne težine od početnih vrijednosti do 104. tjedna sa semaglutidom 0,5 mg i 1 mg (-3,6 kg i -4,9 kg) u odnosu na placebo od 0,5 mg i 1 mg (-0,7 kg i -0,5 kg), kao dodatna terapija uz standardno liječenje.

22

U ispitivanju bubrežnih ishoda FLOW, liječenje semaglutidom 1 mg rezultiralo je održanim smanjenjem tjelesne težine u 104. tjednu u odnosu na placebo, kao dodatna terapija uz standardno liječenje (-5,6 kg za semaglutid i -1,4 kg za placebo).

Krvni tlak

Značajna smanjenja srednje vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka su zabilježena pri primjeni semaglutida 0,5 mg (3,5 – 5,1 mmHg) i 1 mg (5,4 – 7,3 mmHg) u kombinaciji s oralnim antidijabetičkim lijekovima ili bazalnim inzulinom. Kad je riječ o dijastoličkom krvnom tlaku, nije bilo značajnih razlika između semaglutida i lijekova za usporedbu. Zabilježena smanjenja sistoličkog krvnog tlaka za semaglutid 2 mg i 1 mg u 40. tjednu iznosila su 5,3 mmHg odnosno 4,5 mmHg.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Ozempic u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije sa šećernom bolešću tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

U usporedbi s nativnim GLP-1 semaglutid ima produljeni poluvijek od približno 1 tjedna, što ga čini prikladnim za supkutanu primjenu jedanput na tjedan. Glavni je mehanizam prolongacije vezanje albumina, što rezultira smanjenim bubrežnim klirensom i zaštitom od metaboličke razgradnje. Osim toga, razgradnju semaglutida stabilizira enzim DPP-4.

Apsorpcija

Maksimalna koncentracija postignuta je 1 do 3 dana nakon doziranja. Izloženost u stanju dinamičke ravnoteže postignuta je nakon 4 do 5 tjedana primjene jedanput na tjedan. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane primjene semaglutida od 0,5 mg i 1 mg bile su približno 16 nmol/l, odnosno 30 nmol/l. U ispitivanju u kojem se uspoređivao semaglutid 1 mg i 2 mg, srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 27 nmol/l odnosno 54 nmol/l. Izloženost semaglutidu povećala se proporcionalno dozi za doze od 0,5 mg, 1 mg i 2 mg. Slična izloženost postignuta je supkutanom primjenom semaglutida u abdomen, bedro ili nadlakticu. Apsolutna bioraspoloživost supkutanog semaglutida bila je 89%.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije semaglutida nakon potkožne primjene u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 bila je približno 12,5 l. Semaglutid se u velikoj mjeri veže za albumin u plazmi (> 99%).

Biotransformacija

Prije izlučivanja semaglutid se u velikoj mjeri metabolizira proteolitičkom razgradnjom peptidne veze i sekvencijalnom beta oksidacijom bočnog lanca masnih kiselina. Enzimski neutralna endopeptidaza (NEP) trebala bi sudjelovati u metabolizmu semaglutida.

Eliminacija

U ispitivanju s pojedinačnom potkožnom dozom radioaktivno obilježenog semaglutida utvrđeno je da su primarni putovi izlučivanja materijala povezanih sa semaglutidom bili putem urina i stolice; približno 2/3 materijala povezanih sa semaglutidom izlučeno je urinom, a približno 1/3 u stolici. Približno 3% doze izlučeno je kao nepromijenjeni semaglutid putem urina. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 klirens semaglutida bio je približno 0,05 l/h. Uz poluvijek eliminacije od približno

1 tjedna, semaglutid će biti prisutan u krvotoku otprilike 5 tjedana nakon posljednje doze.

23

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Dob nije imala nikakav učinak na farmakokinetiku semaglutida na temelju podataka iz ispitivanja faze 3a koja su obuhvaćala bolesnike u dobi od 20 do 86 godina.

Spol, rasa i etničko porijeklo

Spol, rasa (bijelci, crnci ili Amerikanci afričkog podrijetla, azijati) i etničko porijeklo (hispano/ne-hispano skupine) nisu imali nikakav učinak na farmakokinetiku semaglutida.

Tjelesna težina

Tjelesna težina ima učinak na izloženost semaglutidu. Veća tjelesna težina rezultira nižom izloženošću, a razlika od 20% u tjelesnoj težini između pojedinaca rezultirat će razlikom u izloženosti od približno 16%. Doze semaglutida od 0,5 mg i 1 mg pružaju odgovarajuću sistemsku izloženost za tjelesnu težinu u rasponu od 40 do 198 kg.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na farmakokinetiku semaglutida na klinički značajan način. To je pokazala jedna doza od 0,5 mg semaglutida za bolesnike s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega (blago, umjereno, teško ili bolesnici na dijalizi) u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom. To se pokazalo i za ispitanike sa šećernom bolešću tipa 2 i oštećenjem funkcije bubrega na temelju podataka iz ispitivanja faze 3a, iako je iskustvo s bolesnicima sa završnim stadijem bubrežne bolesti bilo ograničeno.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre nije imalo nikakav utjecaj na izloženost semaglutidu. Farmakokinetika semaglutida za bolesnike procijenjena je u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre (blago, umjereno, teško) u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre u ispitivanju s jednom dozom od 0,5 mg semaglutida.

Pedijatrijska populacija

Semaglutid nije ispitivan u pedijatrijskih bolesnika.

Imunogenost

Razvoj protutijela na semaglutid rijetko je zabilježen (vidjeti dio 4.8) prilikom liječenja semaglutidom u dozi od 1 mg i 2,4 mg i čini se da odgovor nije utjecao na farmakokinetiku semaglutida.

Neklinički podaci ne ukazuju na posebne rizike za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti.

Nesmrtonosni tumori C-stanica štitnjače u glodavaca predstavljaju učinak skupine za agoniste receptora GLP-1. U 2-godišnjim ispitivanjima kancerogenosti u štakora i miševa semaglutid je uzrokovao tumore C-stanica štitnjače pri klinički značajnim izlaganjima. Nisu zabilježeni nikakvi drugi tumori povezani s liječenjem. Tumori C-stanica u glodavaca uzrokovani su ne-genotoksičnim, specifičnim mehanizmom posredovanim GLP-1 receptorom, na koji su glodavci osobito osjetljivi. Važnost tih nalaza za ljude smatra se malom, ali se ne može u potpunosti isključiti.

Ispitivanja plodnosti u štakora pokazala su da semaglutid nije utjecao na reproduktivno ponašanje ni na plodnost mužjaka. U ženki štakora zabilježeno je produljenje estrusa i malo smanjenje corpora lutea (ovulacija) pri dozama povezanim s gubitkom tjelesne težine majke.

U ispitivanjima embrio-fetalnog razvoja u štakora, semaglutid je uzrokovao embriotoksičnost ispod klinički značajnih izlaganja. Semaglutid je uzrokovao značajna smanjenja tjelesne težine majke i smanjenje preživljenja i rasta embrija. U fetusa su zabilježene velike koštane i visceralne malformacije, uključujući učinke na duge kosti, rebra, kralježnicu, rep, krvne žile i moždane komore.

24

Mehanističke procjene pokazale su da je embriotoksičnost uključivala receptorom GLP-1 posredovano oštećenje opskrbe hranjivim tvarima za embrio putem žumanjčane vreće štakora. Zbog različite anatomije i funkcije žumanjčane vreće među vrstama te zbog nepostojanja eksprimiranja receptora GLP-1 u žumanjčanoj vreći neljudskih primata, smatra se da je malo vjerojatno da bi taj mehanizam mogao biti značajan za ljude. Međutim, direktan učinak semaglutida na fetus ne može se isključiti.

U ispitivanjima razvojne toksičnosti u kunića i makaki majmuna zabilježen je povećani broj prekida trudnoće i malo povećana incidencija fetalnih abnormalnosti pri klinički značajnim izlaganjima. Ti su se rezultati poklopili sa značajnim gubitkom težine majki do 16%. Nije poznato jesu li ti učinci povezani s manjim unosom hrane majki kao izravni GLP-1 učinak.

Postnatalni rast i razvoj procijenjeni su u makaki majmuna. Mladunčad je bila malo manja pri porodu, ali se oporavila tijekom razdoblja laktacije.

U mladih štakora semaglutid je uzrokovao kasnije seksualno sazrijevanje u mužjaka i ženki. Ta kašnjenja nisu imala učinak na plodnost i reproduktivni kapacitet bilo kojeg spola, kao ni na sposobnost ženki da održe trudnoću.

natrijev hidrogenfosfat dihidrat propilenglikol

fenol

kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Prije prve primjene

Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg i 2 mg 3 godine

Nakon otvaranja

Rok valjanosti nakon otvaranja

Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg i 2 mg (brizgalice s 4 doze) 6 tjedana

Ozempic 0,5 mg i 1 mg (brizgalice s 8 doza) 8 tjedana

Čuvati na temperaturi ispod 30 °C ili u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Nemojte zamrzavati Ozempic. Kad brizgalicu ne upotrebljavate, zatvorite je zatvaračem brizgalice radi zaštite od svjetlosti.

25

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Držati dalje od odjeljka za zamrzavanje. Nemojte zamrzavati Ozempic.

Držite zatvarač na brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Stakleni uložak od 1,5 ml ili 3 ml (staklo tipa 1) zatvoren s jedne strane gumenim klipom (klorobutil) i aluminijskim zatvaračem s umetnutim pokrovom od laminirane gume (bromobutil/poliizopren). Uložak se nalazi u jednokratnoj, napunjenoj brizgalici od polipropilena, polioksimetilena, polikarbonata i akrilonitril butadien stirena.

Veličine pakiranja

Ozempic 0,25 mg otopina za injekciju

Jedna napunjena brizgalica sadrži 1,5 ml otopine, za primjenu 4 doze od 0,25 mg. 1 napunjena brizgalica i 4 jednokratne igle NovoFine Plus

Ozempic 0,5 mg otopina za injekciju

1,5 ml: jedna napunjena brizgalica sadrži 1,5 ml otopine, za primjenu 4 doze od 0,5 mg. 1 napunjena brizgalica i 4 jednokratne igle NovoFine Plus

3 napunjene brizgalice i 12 jednokratnih igala NovoFine Plus

3 ml: jedna napunjena brizgalica sadrži 3 ml otopine, za primjenu 4 doze od 0,5 mg. 1 napunjena brizgalica i 4 jednokratne igle NovoFine Plus

3 napunjene brizgalice i 12 jednokratnih igala NovoFine Plus

3 ml: jedna napunjena brizgalica sadrži 3 ml otopine, za primjenu 8 doza od 0,5 mg. 1 napunjena brizgalica i 8 jednokratnih igala NovoFine Plus

Ozempic 1 mg otopina za injekciju

Jedna napunjena brizgalica sadrži 3 ml otopine, za primjenu 4 doze od 1 mg. 1 napunjena brizgalica i 4 jednokratne igle NovoFine Plus

3 napunjene brizgalice i 12 jednokratnih igala NovoFine Plus

Jedna napunjena brizgalica sadrži 3 ml otopine, za primjenu 8 doza od 1 mg. 1 napunjena brizgalica i 8 jednokratnih igala NovoFine Plus

Ozempic 2 mg otopina za injekciju

Jedna napunjena brizgalica sadrži 3 ml otopine, za primjenu 4 doze od 2 mg. 1 napunjena brizgalica i 4 jednokratne igle NovoFine Plus

3 napunjene brizgalice i 12 jednokratnih igala NovoFine Plus

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Bolesnika treba savjetovati da nakon svakog injiciranja iglu za injekciju zbrine, a brizgalicu spremi bez pričvršćene igle. Time možete spriječiti začepljenje igala, onečišćenje, infekciju, istjecanje otopine i neispravno doziranje.

Brizgalica je namijenjena za uporabu u samo jedne osobe.

Ozempic se ne smije koristiti ako ne izgleda bistro i bezbojno ili gotovo bezbojno.

26

Ozempic se ne smije koristiti ako je bio zamrznut.

Ozempic se smije primjenjivati s jednokratnim iglama od 30G, 31G i 32G, duljine do 8 mm.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Ozempic sadrži djelatnu tvar semaglutid. Ona pomaže Vašem tijelu sniziti razinu šećera u krvi samo onda kad je šećer u krvi previsok i može spriječiti bolesti srca u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Također, ona pomaže usporiti pogoršanje funkcije bubrega u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 pomoću mehanizma koji nadilazi snižavanje razine glukoze.

Ozempic se primjenjuje za liječenje odraslih (u dobi od 18 godina i starijih) sa šećernom bolešću tipa 2, kad dijeta i tjelovježba nisu dovoljne:

• samostalno – kad ne možete uzimati metformin (drugi lijek za šećernu bolest) ili

• s drugim lijekovima za šećernu bolest – kada oni nisu dovoljni za regulaciju razine šećera u krvi. To mogu biti lijekovi koje uzimate kroz usta ili injicirate, kao što je inzulin.

Važno je nastaviti se pridržavati plana prehrane i vježbanja prema uputama liječnika, ljekarnika ili medicinske sestre.

Nemojte primjenjivati Ozempic

• ako ste alergični na semaglutid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite ovaj lijek.

Ovaj lijek nije isto što i inzulin te ga stoga ne smijete koristiti ako:

• imate šećernu bolest tipa 1 – bolest kod koje vaše tijelo ne proizvodi inzulin

• razvijete dijabetičku ketoacidozu – komplikacija šećerne bolesti s visokim šećerom u krvi, otežanim disanjem, smetenošću, prekomjernom žeđi, slatkim mirisom daha ili slatkim ili metalnim okusom u ustima.

Ozempic nije inzulin te se stoga ne smije koristiti kao zamjena za inzulin.

Ako znate da ćete biti podvrgnuti kirurškom zahvatu u kojem ćete biti pod anestezijom (u stanju sna), obavijestite svojeg liječnika da uzimate Ozempic.

Učinci na probavni sustav

Tijekom liječenja ovim lijekom možete osjetiti mučninu, povraćati ili imati proljev. Te nuspojave mogu uzrokovati dehidraciju (gubitak tekućine). Važno je piti puno tekućine kako bi se izbjegla dehidracija. To je posebno važno ako imate problema s bubrezima. U slučaju bilo kakvih pitanja ili nedoumica obratite se svom liječniku.

Jaka i ustrajna bol u trbuhu koja može biti znak akutnog pankreatitisa.

Ako osjećate jaku i ustrajnu bol u području trbuha – odmah posjetite liječnika jer bi to mogao biti znak akutnog pankreatitisa (upala gušterače). Molimo pogledajte dio 4. za znakove upozorenja na upalu gušterače.

Nizak šećer u krvi (hipoglikemija)

Primjena ovog lijeka zajedno sa sulfonilurejom ili inzulinom može povećati rizik pojave niske razine šećera u krvi (hipoglikemija). Pogledajte dio 4. za znakove upozorenja na niske razine šećera u krvi. Liječnik Vam može reći da provjerite razine šećera u krvi. To će pomoći Vašem liječniku odlučiti je li potrebno promijeniti dozu sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik niskog šećera u krvi.

Bolest oka uzrokovana šećernom bolešću (retinopatija)

Ako imate bolest oka uzrokovanu šećernom bolešću i primjenjujete inzulin, ovaj lijek može dovesti do pogoršanja vida, te može zahtijevati liječenje. Obavijestite svog liječnika ako imate bolest oka uzrokovanu šećernom bolešću ili ako primijetite probleme s očima tijekom liječenja ovim lijekom. Ako imate potencijalno nestabilnu bolest oka uzrokovanu šećernom bolešću, ne preporuča se korištenje lijeka Ozempic 2 mg.

Iznenadne promjene vida

Ako primijetite iznenadni gubitak vida ili naglo pogoršanje vida tijekom liječenja semaglutidom, odmah kontaktirajte svog liječnika za savjet. To može biti uzrokovano vrlo rijetkom nuspojavom koja se naziva nearteritična prednja ishemijska optička neuropatija (engl. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) (pogledajte dio 4. „Ozbiljne nuspojave”). Liječnik Vas može uputiti na pregled očiju i možda ćete morati prekinuti liječenje semaglutidom.

Djeca i adolescenti

Primjena ovog lijeka se ne preporučuje u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer sigurnost i djelotvornost u tim dobnim skupinama nisu još ustanovljene.

Drugi lijekovi i Ozempic

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući biljne lijekove ili druge lijekove koje ste kupili bez recepta.

Naročito je potrebno da liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru obavijestite ako uzimate lijekove koji sadrže bilo što od navedenog:

• varfarin ili druge slične lijekove koji se uzimaju kroz usta za smanjenje zgrušavanja krvi (oralni antikoagulansi). Možda ćete trebati raditi učestale pretrage krvi kako bi se provjerila brzina zgrušavanja krvi.

• ako primjenjujete inzulin, liječnik će Vas uputiti kako smanjiti dozu inzulina te će Vam preporučiti da učestalije pratite razinu šećera u krvi kako biste izbjegli hiperglikemiju (visoka

razina šećera u krvi) i dijabetičku ketoacidozu (komplikacija šećerne bolesti koja se pojavljuje ako organizam ne može razgraditi glukozu jer nema dovoljno inzulina).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće jer nije poznato utječe li na nerođeno dijete. Stoga se preporučuje korištenje kontracepcije tijekom primjene ovog lijeka. Ako želite zatrudnjeti, posavjetujte se sa svojim liječnikom u vezi promjene liječenja, jer biste trebali prestati uzimati ovaj lijek najmanje 2 mjeseca prije. Ako zatrudnite dok uzimate ovaj lijek, odmah se obratite svom liječniku jer će biti potrebno promijeniti Vaše liječenje.

Nemojte primjenjivati ovaj lijek ako dojite jer nije poznato izlučuje li se u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Malo je vjerojatno da će Ozempic utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Ako primjenjujete ovaj lijek u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, može doći do pojave niskog šećera u krvi (hipoglikemije), što može smanjiti Vašu sposobnost koncentracije. Ne upravljajte vozilima ili strojevima ako osjetite bilo kakve znakove niskog šećera u krvi. Pogledajte dio 2. „Upozorenja i mjere opreza” za informacije o povećanom riziku niske razine šećera u krvi i dio 4. za znakove upozorenja na nisku razinu šećera u krvi. Obratite se svom liječniku za dodatne informacije.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Preporučena doza

• Početna doza je 0,25 mg jedanput na tjedan tijekom četiri tjedna.

• Nakon četiri tjedna liječnik će Vam povećati dozu na 0,5 mg jedanput na tjedan.

• Liječnik Vam može povećati dozu na 1 mg jedanput na tjedan ako se uz dozu od 0,5 mg jedanput na tjedan nije postigla odgovarajuća regulacija šećera u krvi.

• Liječnik Vam može povećati dozu na 2 mg jedanput na tjedan ako se uz dozu od 1 mg jedanput na tjedan nije postigla odgovarajuća regulacija šećera u krvi.

Nemojte mijenjati dozu lijeka ako Vam liječnik to nije rekao.

Kako primjenjivati Ozempic

Ozempic se primjenjuje potkožnom (supkutanom) injekcijom. Nemojte je injicirati u venu ili mišić.

• Najbolja mjesta za davanje injekcije su prednja strana bedara, područje trbuha (abdomen) ili nadlaktica.

• Prije prve uporabe brizgalice liječnik ili medicinska sestra pokazat će Vam kako je upotrebljavati.

Detaljne upute za uporabu nalaze se na poleđini ove upute o lijeku.

Kada primjenjivati Ozempic

• Ovaj lijek se primjenjuje jedanput na tjedan istog dana u tjednu ako je to moguće.

• Injekciju si možete dati u bilo koje doba dana, bez obzira na obroke.

Kako biste se sjetili injicirati ovaj lijek samo jedanput na tjedan, preporučuje se da na kutiji zabilježite odabrani dan u tjednu (npr. srijedu) te pri svakom injiciranju lijeka zapišete datum na kutiji.

Po potrebi možete promijeniti dan za davanje tjedne injekcije ovog lijeka ako je prošlo najmanje

3 dana od posljednje injekcije. Nakon odabira novog dana za doziranje nastavite s doziranjem jedanput na tjedan.

Ako primijenite više lijeka Ozempic nego što ste trebali

Ako primijenite više lijeka Ozempic nego što ste trebali, odmah razgovarajte s liječnikom. Mogu se pojaviti nuspojave kao što je mučnina.

Ako ste zaboravili primijeniti Ozempic Ako ste zaboravili injicirati dozu i:

• prošlo je 5 dana ili manje od vremena kad ste trebali primijeniti Ozempic, primijenite ga čim se sjetite. Potom injicirajte sljedeću dozu kao i obično na odabrani dan.

• prošlo je više od 5 dana od vremena kad ste trebali primijeniti lijek Ozempic, preskočite propuštenu dozu. Potom injicirajte sljedeću dozu kao i obično na odabrani dan.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete primjenjivati Ozempic

Nemojte prestati primjenjivati ovaj lijek bez razgovora s liječnikom. Ako ga prestanete primjenjivati, razina šećera u krvi može se povisiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

• komplikacije bolesti oka uzrokovane šećernom bolešću (retinopatija) – trebali biste obavijestiti svog liječnika ako Vam se jave bilo kakvi problemi s očima, kao što su promjene vida tijekom liječenja ovim lijekom.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

• upala gušterače (akutni pankreatitis) koja može uzrokovati jaku i ustrajnu bol u abdomenu (području trbuha) i leđima. Odmah se obratite liječniku ako primijetite bilo koji od tih simptoma.

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

• teške alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije, angioedem). Odmah zatražite medicinsku pomoć i što prije obavijestite svog liječnika ako osjetite simptome kao što su problemi s disanjem, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla s otežanim gutanjem i ubrzani otkucaji srca.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

• poremećaj oka pod nazivom nearteritična prednja ishemijska optička neuropatija (NAION), koji može uzrokovati gubitak vida na jednom oku bez prisutnih bolova. Odmah se obratite liječniku ako primijetite iznenadno ili postupno pogoršanje vida (pogledajte dio 2. „Iznenadne promjene vida”).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• zatvor crijeva. Težak oblik zatvora s popratnim simptomima kao što su bol u trbuhu,

nadutost, povraćanje itd.

Druge nuspojave

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

• mučnina – obično prolazi s vremenom

• proljev – obično prolazi s vremenom

• niska razina šećera u krvi (hipoglikemija) kada se ovaj lijek primjenjuje s lijekovima koji

sadrže sulfonilureju ili inzulin

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

• povraćanje

• niska razina šećera u krvi (hipoglikemija) kada se ovaj lijek primjenjuje s lijekovima za šećernu bolest koji se uzimaju kroz usta, a nisu sulfonilureja niti inzulin

Znakovi upozorenja na nisku razinu šećera u krvi mogu se pojaviti iznenada. Mogu uključivati sljedeće: hladan znoj, hladnu blijedu kožu, glavobolju, ubrzane otkucaje srca, mučninu ili snažan osjećaj gladi, promjene vida, osjećaj pospanosti ili slabosti, osjećaj nervoze, tjeskobe ili smetenosti, poteškoće s koncentracijom ili tresavicu.

Liječnik će Vam reći kako liječiti nizak šećer u krvi i što učiniti primijetite li te znakove upozorenja. Veća je vjerojatnost da će se niska razina šećera u krvi pojaviti ako uzimate i sulfonilureju ili inzulin. Liječnik Vam može smanjiti dozu ovih lijekova prije nego započnete s primjenom ovog lijeka.

• probavne tegobe

• upala želuca (gastritis) – znakovi uključuju bol u želucu, mučninu ili povraćanje

• refluks ili žgaravica – naziva se još i gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)

• bol u trbuhu

• nadutost trbuha

• zatvor

• podrigivanje

• žučni kamenci

• omaglica

• umor

• gubitak težine

• smanjeni apetit

• plinovi (flatulencija)

• povišeni enzimi gušterače (kao što su lipaza i amilaza)

• glavobolja

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

• promjena okusa hrane ili pića

• ubrzani puls

• reakcije na mjestu injiciranja – kao što su modrice, bol, nadraženost, svrbež i osip

• alergijske reakcije kao što su osip, svrbež ili koprivnjača

• odgođeno pražnjenje želuca

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici brizgalice i kutiji iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Prije otvaranja:

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Držati dalje od odjeljka za zamrzavanje. Držati zatvarač brizgalice na brizgalici radi zaštite od svjetla.

Nakon prvog otvaranja:

• Brizgalicu možete koristiti 6 tjedana ako je čuvate na temperaturi ispod 30 °C ili u hladnjaku (2 °C – 8 °C), dalje od odjeljka za zamrzavanje. Nemojte zamrzavati Ozempic niti ga primjenjivati ako je bio zamrznut.

• Kad brizgalicu ne koristite, zatvorite je zatvaračem brizgalice radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da otopina nije bistra i bezbojna ili gotovo bezbojna.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ozempic sadrži

• Djelatna tvar je semaglutid. Jedan ml otopine za injekciju sadrži 2,68 mg semaglutida. Jedna napunjena brizgalica sadrži 8 mg semaglutida u 3 ml otopine. Jedna doza sadrži 2 mg semaglutida u 0,74 ml.

• Drugi sastojci su: natrijev hidrogenfosfat dihidrat, propilenglikol, fenol, voda za injekcije, natrijev hidroksid / kloridna kiselina (za podešavanje pH). Također pogledajte dio 2. „Sadržaj natrija”.

Kako Ozempic izgleda i sadržaj pakiranja

Ozempic je bistra i bezbojna ili gotovo bezbojna otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici. Jedna napunjena brizgalica sadrži 3 ml otopine, za primjenu 4 doze od 2 mg.

Ozempic 2 mg otopina za injekciju dostupna je u sljedećim veličinama pakiranja: 1 brizgalica i 4 jednokratne igle NovoFine Plus

3 brizgalice i 12 jednokratnih igala NovoFine Plus

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd Danska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Upute za uporabu

Ozempic 2 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici semaglutid