Nintedanib Teva 150 mg meke kapsule

Nintedanib Teva je indiciran za liječenje idiopatske plućne fibroze (IPF) u odraslih osoba.

Nintedanib Teva je takoĎer indiciran za liječenje drugih kroničnih fibrozirajućih intersticijskih bolesti pluća (IBP) s progresivnim fenotipom u odraslih osoba (vidjeti dio 5.1).

Nintedanib Teva je indiciran u odraslih za liječenje intersticijske bolesti pluća u sistemskoj sklerozi (IBP-SSc).

Liječenje moraju započeti liječnici s iskustvom u zbrinjavanju bolesti za koje je lijek Nintedanib Teva odobren.

Doziranje Odrasli

Preporučena doza nintedaniba je 150 mg dvaput dnevno primijenjeno u razmaku od približno 12 sati. Primjena doze od 100 mg dvaput dnevno preporučuje se samo u bolesnika koji ne podnose dozu od 150 mg dvaput dnevno.

6049264103645

Ako se doza propusti uzeti, primjenu treba nastaviti u sljedeće predviĎeno vrijeme i u preporučenoj dozi. U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu. Preporučena maksimalna dnevna doza od 300 mg ne smije se prekoračiti. 60492649817100

Prilagodbe doze

Osim simptomatskog liječenja, ako je primjenjivo, zbrinjavanje nuspojava lijeka Nintedanib Teva (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8) može uključivati smanjenje doze i privremeni prekid liječenja sve dok se specifična nuspojava ne smanji do razine koje dozvoljava nastavak terapije. Liječenje lijekom Nintedanib Teva tada se može nastaviti u punoj dozi (150 mg dvaput dnevno u odraslih bolesnika) ili u smanjenoj dozi (100 mg dvaput dnevno u odraslih bolesnika). Ako odrasli bolesnik ne podnosi dozu od 100 mg dvaput dnevno, liječenje lijekom Nintedanib Teva mora se prekinuti.

Ako proljev, mučnina i/ili povraćanje traju unatoč odgovarajućim potpornim mjerama (uključujući antiemetičku terapiju), potrebno je smanjiti dozu ili prekinuti liječenje. Liječenje se može nastaviti smanjenom dozom (100 mg dvaput dnevno u odraslih bolesnika) ili punom dozom (150 mg dvaput dnevno u odraslih bolesnika). U slučaju trajnog teškog proljeva, mučnine i/ili povraćanja unatoč simptomatskom liječenju, terapija lijekom Nintedanib Teva mora se prekinuti (vidjeti dio 4.4).

U slučaju privremenog prekida liječenja zbog povišenih vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST) ili alanin aminotransferaze (ALT) ˃ 3x od gornje granice normale (GGN), nakon što se vrijednosti transaminaza vrate na početne vrijednosti, liječenje lijekom Nintedanib Teva može se ponovno započeti u smanjenoj dozi (100 mg dvaput dnevno u odraslih bolesnika), koja se postupno može povećavati do pune doze (150 mg dvaput dnevno u odraslih bolesnika) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Nisu primijećene ukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti u starijih bolesnika. Nije potrebna a priori prilagodba doze u starijih bolesnika. Veća je vjerojatnost da će u bolesnika ≥ 75 godina biti potrebno smanjenje doze radi zbrinjavanja nuspojava (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagodba početne doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna. Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika nintedaniba nisu ispitani u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min.).

Oštećenje funkcije jetre

U odraslih bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) preporučena doza lijeka Nintedanib Teva je 100 mg dvaput dnevno, u razmaku od približno 12 sati. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja radi zbrinjavanja nuspojava. Sigurnost i djelotvornost nintedaniba nisu ispitani u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre klasificiranim kao Child Pugh B i C. Liječenje lijekom Nintedanib Teva ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim (Child Pugh B) i teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nintedanib se ne smije primjenjivati u djece (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Način primjene

Nintedanib Teva se primjenjuje peroralno. Kapsule se moraju uzeti s hranom, progutati cijele s vodom i ne smiju se žvakati.

Kapsule se ne smiju otvarati ili drobiti, kako bi se spriječilo nenamjerno izlaganje onih koji rukuju

kapsulama (vidjeti dio 6.6).

Preosjetljivost na djelatna tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

2

Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

Poremećaji probavnog sustava Proljev

U kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1), proljev je bio najčešća prijavljena nuspojava probavnog sustava (vidjeti dio 4.8). Nuspojava je u većine bolesnika bila blagog do umjerenog intenziteta I pojavila se unutar prva 3 mjeseca liječenja.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su ozbiljni slučajevi proljeva koji je doveo do dehidracije i poremećaja elektrolita. Bolesnike se mora liječiti pri pojavi prvih znakova odgovarajućim nadomještanjem tekućine i lijekovima protiv proljeva, npr. loperamidom, a može biti potrebno smanjenje doze ili privremeni prekid terapije. Liječenje lijekom Nintedanib Teva može se nastaviti u smanjenoj dozi ili u punoj dozi (vidjeti dio 4.2 Prilagodbe doze). U slučaju trajnog teškog proljeva unatoč simptomatskom liječenju, liječenje lijekom Nintedanib Teva mora se prekinuti.

Mučnina i povraćanje

Mučnina i povraćanje bile su često prijavljene gastrointestinalne nuspojave (vidjeti dio 4.8). U većine bolesnika mučnina i povraćanje bili su blagog do umjerenog intenziteta. U kliničkim ispitivanjima mučnina je dovela do prekida liječenja lijekom Nintedanib Teva u do 2,1% bolesnika, a povraćanje je dovelo do prekida liječenja lijekom Nintedanib Teva u do 1,4% bolesnika.

Ukoliko simptomi traju unatoč odgovarajućim suportivnim mjerama (uključujući antiemetičku terapiju), potrebno je smanjiti dozu ili prekinuti liječenje. Liječenje se može nastaviti smanjenom dozom ili punom dozom (vidjeti dio 4.2 Prilagodbe doze). U slučaju trajnih teških simptoma, terapija lijekom Nintedanib Teva mora se prekinuti.

Jetrena funkcija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Nintedanib Teva nisu ispitane u bolesnika s umjerenim (Child Pugh B) ili teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre. Stoga, liječenje lijekom Nintedanib Teva nije preporučeno u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.2). Na temelju povećane izloženosti može postojati povećan rizik od nuspojava u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A). Odrasle bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) potrebno je liječiti smanjenom dozom lijeka Nintedanib Teva (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Tijekom liječenja nintedanibom opaženi su slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima, uključujući teško oštećenje jetre sa smrtnim ishodom. Većina jetrenih dogaĎaja javila se unutar prva tri mjeseca liječenja. Stoga se razine jetrenih transaminaza i bilirubina moraju ispitati prije početka liječenja i tijekom prvog mjeseca liječenja lijekom Nintedanib Teva. Bolesnike je zatim potrebno nadzirati u redovitim intervalima tijekom naredna dva mjeseca liječenja te potom periodično, npr. pri svakom dolasku bolesnika na pregled ili prema kliničkoj indikaciji.

Povišenja vrijednosti jetrenih enzima (ALT, AST, alkalne fosfataze u krvi (AP), gama-glutamiltransferaze (GGT), vidjeti dio 4.8) i bilirubina su u većini slučajeva nakon sniženja doze ili prekida primjene bila reverzibilna. Ako su izmjerena povišenja transaminaza (AST ili ALT) ˃ 3x od GGN, preporučuje se smanjiti dozu ili privremeno prekinuti terapiju lijekom Nintedanib Teva, a bolesnika se mora pomno nadzirati. Kada se razine transaminaza vrate na početne vrijednosti, liječenje lijekom Nintedanib Teva može se nastaviti punom dozom ili ponovno započeti smanjenom dozom, koja se može postupno povećavati do pune doze (vidjeti dio 4.2 Prilagodbe doze). Ako su bilo koja povišenja jetrenih testova povezana s kliničkim znakovima ili simptomima oštećenja jetre, npr. žuticom, liječenje lijekom Nintedanib Teva mora se trajno prekinuti. Moraju se istražiti drugi uzorci povišenja jetrenih enzima.

Odrasli bolesnici niske tjelesne težine (< 65 kg), bolesnici azijatskog porijekla i žene imaju viši rizik od povišenja vrijednosti jetrenih enzima. Izloženost nintedanibu linearno se povećava s dobi

bolesnika, što bi takoĎer moglo povećati rizik razvoja povišenih vrijednosti jetrenih enzima (vidjeti dio 5.2). Preporučuje se pažljivo nadzirati bolesnike s ovim čimbenicima rizika.

Bubrežna funkcija

Uz primjenu nintedaniba zabilježeni su slučajevi oštećenja/zatajenja funkcije bubrega, koji su u nekim slučajevima imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike je potrebno nadzirati tijekom terapije nintedanibom, s time da osobitu pozornost treba posvetiti bolesnicima koji imaju čimbenike rizika za oštećenje/zatajenje funkcije bubrega. U slučaju oštećenja/zatajenja funkcije bubrega, potrebno je razmotriti prilagodbu terapije (vidjeti dio 4.2 Prilagodbe doze).

Krvarenje

Inhibicija receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) može biti povezana s povećanim rizikom od krvarenja.

Bolesnici s poznatim rizikom od krvarenja, uključujući bolesnike s naslijeĎenom predispozicijom za krvarenje ili bolesnike koji primaju punu dozu antikoagulantnog liječenja, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijavljenih slučajeva krvarenja koje nije bilo ozbiljno i slučajeva ozbiljnog krvarenja od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, (uključujući bolesnike sa ili bez terapije antikoagulansima ili drugim lijekovima koji mogu uzrokovati krvarenje). Ove bolesnike se stoga smije liječiti lijekom Nintedanib Teva samo ukoliko je očekivana korist liječenja veća od potencijalnog rizika.

Arterijski tromboembolijski dogaĎaji

Bolesnici s anamnezom nedavnog infarkta miokarda ili moždanog udara bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. U kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika arterijski tromboembolijski dogaĎaji nisu bili često prijavljeni (nintedanib2,5% naspram placeba 0,7% za INPULSIS; nintedanib 0,9% naspram placeba 0,9% za INBUILD; nintedanib 0,7% naspram placeba 0,7% za SENSCIS). U ispitivanjima INPULSIS veći postotak bolesnika doživio je infarkt miokarda u skupini liječenoj lijekom nintedanib (1,6%) nego u skupini koja je primala placebo (0,5%), dok su štetni dogaĎaji, koji odražavaju ishemijsku bolest srca, bili uravnoteženi izmeĎu skupina liječenih lijekom nintedanib i placebom. U ispitivanju INBUILD infarkt miokarda bio je opažen u niskoj učestalosti: nintedanib 0,9% naspram placeba 0,9%. U ispitivanju SENSCIS infarkt miokarda bio je opažen u niskoj učestalosti u skupini koja je primala placebo (0,7%) i nije bio opažen u skupini liječenoj lijekom nintedanib.

Nužan je oprez u liječenju bolesnika s višim kardiovaskularnim rizikom uključujući poznatu koronarnu arterijsku bolest. Privremeni prekid liječenja mora se razmotriti u bolesnika koji razviju znakove ili simptome akutne ishemije miokarda.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Nintedanib Teva potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Venska tromboembolija

U kliničkim ispitivanjima nije opažen povećani rizik od venske tromboembolije u bolesnika liječenih nintedanibom. Zbog mehanizma djelovanja nintedaniba, bolesnici mogu imati povećani rizik tromboembolijskih dogaĎaja.

Gastrointestinalne perforacije i ishemijski kolitis

U kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika, učestalost bolesnika s perforacijom bila je do 0,3% u obje liječene skupine. Zbog mehanizma djelovanja nintedaniba, bolesnici mogu imati povećani rizik gastrointestinalnih perforacija. Slučajevi gastrointestinalnih perforacija i slučajevi ishemijskog kolitisa, od kojih su neki imali smrtni ishod, prijavljeni su u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Osobiti oprez se mora primijeniti pri liječenju bolesnika koji su bili podvrgnuti ranijem abdominalnom kirurškom zahvatu, koji u anamnezi imaju peptički ulkus, divertikularnu bolest ili istodobno primaju kortikosteroide ili nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL-ove). Liječenje lijekom

6049264105057Nintedanib Teva se smije započeti najmanje 4 tjedna nakon abdominalnog kirurškog zahvata.

Liječenje lijekom Nintedanib Teva se mora trajno prekinuti u bolesnika koji razviju gastrointestinalnu perforaciju ili ishemijski kolitis. Iznimno se Nintedanib Teva može 6 ponovno primijeniti nakon potpunog povlačenja ishemijskog kolitisa i pažljive ocjene bolesnikovog stanja i drugih čimbenika rizika.

Proteinurija nefrotskog ranga i trombotska mikroangiopatija

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je vrlo malo slučajeva proteinurije nefrotskog ranga s oštećenjem ili bez oštećenja funkcije bubrega. Histološki nalazi u pojedinačnim slučajevima bili su konzistentni s glomerularnom mikroangiopatijom s bubrežnim trombima ili bez bubrežnih tromba. Nakon prekida primjene lijeka Nintedanib Teva, opaženo je povlačenje simptoma uz zaostalu proteinuriju u nekim slučajevima. U bolesnika koji razviju znakove ili simptome nefrotskog sindroma potrebno je razmotriti prekid terapije.

Inhibitori VEGF puta povezani su s trombotskom mikroangiopatijom (TMA), uključujući i svega nekoliko izvješća za nintedanib. Ako bolesnik koji prima nintedanib ima laboratorijske ili kliničke nalaze povezane s trombotskom mikroangiopatijom, potrebno je prekinuti liječenje nintedanibom i provesti temeljitu procjenu za trombotsku mikroangiopatiju.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeno je nekoliko slučajeva sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). PRES je neurološki poremećaj (potvrĎuje se snimanjem magnetskom rezonancijom) koji se može manifestirati glavoboljom, hipertenzijom, smetnjama vida, napadajima, letargijom, konfuzijom i drugim smetnjama vida i neurološkim smetnjama te može biti smrtonosan. PRES je zabilježen uz druge inhibitore VEGF-a. Ako se sumnja na PRES, liječenje nintedanibom mora se prekinuti. Ponovno započinjanje terapije nintedanibom u bolesnika u kojih je prethodno došlo do pojave PRES-a nije istraženo i ovisi o preporuci liječnika.

Hipertenzija

Primjena lijeka Nintedanib Teva može povisiti krvni tlak. Sistemski krvni tlak se mora mjeriti periodički i prema kliničkoj indikaciji.

Plućna hipertenzija

Podaci o primjeni nintedaniba u bolesnika s plućnom hipertenzijom su ograničeni. Bolesnici sa značajnom plućnom hipertenzijom (srčani indeks ≤ 2 l/min/m² ili parenteralni

epoprostenol/treprostinil ili značajno zatajenje desnog srca) bili su isključeni iz ispitivanja INBUILD i SENSCIS.

Nintedanib Teva se ne smije primjenjivati u bolesnika sa značajnom plućnom hipertenzijom. Preporučuje se pažljivo pratiti bolesnike s blagom do umjerenom plućnom hipertenzijom

Komplikacije pri cijeljenju rana

U kliničkim ispitivanjima nije opažena povećana učestalost usporenog cijeljenja rana. Na temelju mehanizma djelovanja, nintedanib može usporiti cijeljenje rana. Nisu provedena ciljana ispitivanja za istraživanje učinka nintedaniba na cijeljenje rana. Liječenje lijekom Nintedanib Teva stoga se smije započeti, ili u slučaju perioperativnog prekida, nastaviti samo na temelju kliničke procjene odgovarajućeg cijeljenja rane.

Istodobna primjena s pirfenidonom

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju istraženo je istodobno liječenje nintedanibom s pirfenidonom u bolesnika s IPF-om. Na temelju rezultata, nema dokaza da postoje značajne farmakokinetičke interakcije nintedaniba i pirfenidona kada se primjenjuju u kombinaciji (vidjeti dio 5.2). Zbog sličnosti sigurnosnih profila ta dva lijeka, mogu se očekivati aditivne nuspojave, uključujući gastrointestinalne i jetrene štetne dogaĎaje. Omjer koristi i rizika istodobne primjene s pirfenidonom nije ustanovljen.

Učinak na QT-interval

U programu kliničkog ispitivanja nije opažen dokaz produljenja QT-intervala za nintedanib (dio 5.1). Budući da je poznato da neki drugi inhibitori tirozin kinaze utječu na QT-interval, nužan je oprez pri primjeni nintedaniba u bolesnika koji mogu razviti produljenje QTc-intervala.

P-glikoprotein (P-gp)

Nintedanib je supstrat za P-gp (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena s potentnim inhibitorom P-gp-a ketokonazolom povećala je izloženost nintedanibu 1,61 puta na temelju AUC i 1,83 puta na temelju Cmax u ciljanom ispitivanju interakcija lijekova. U ispitivanju interakcija lijekova s potentnim induktorom P-gp-a rifampicinom, izloženost nintedanibu smanjila se na 50,3% na temelju AUC i na 60,3% na temelju Cmax nakon istodobne primjene s rifampicinom u usporedbi s primjenom samo nintedaniba. Ako su primijenjeni istodobno s lijekom Nintedanib Teva, potentni inhibitori P-gp-a (npr. ketokonazol, eritromicin ili ciklosporin) mogu povećati izloženost nintedanibu. U takvim slučajevima, bolesnike se mora pažljivo nadzirati u smislu podnošljivosti nintedaniba. Zbrinjavanje nuspojava može zahtijevati privremeni prekid, smanjenje doze ili trajni prekid terapije lijekom Nintedanib Teva (vidjeti dio 4.2).

Potentni induktori P-gp-a (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin i gospina trava) mogu smanjiti izloženost nintedanibu. Mora se razmotriti odabir drugog istodobnog lijeka, koji nema, ili ima minimalan potencijal indukcije P-gp-a.

Enzimi citokroma (CYP)

Samo se mali dio biotransformacije nintedaniba odvija putem CYP enzima. Nintedanib i njegovi metaboliti, BIBF 1202 sa slobodnom kiselinskom skupinom i njegov glukuronid, BIBF 1202 glukuronid, nisu inhibirali ili inducirali CYP enzime u pretkliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.2). Stoga se vjerojatnost interakcija lijekova s nintedanibom na temelju CYP metabolizma smatra malom.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Istodobna primjena nintedaniba s oralnim hormonskim kontraceptivima nije u značajnoj mjeri promijenila farmakokinetiku oralnih hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena nintedaniba s bosentanom nije promijenila farmakokinetiku nintedaniba (vidjeti dio 5.2).

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija

Nintedanib u ljudi može uzrokovati fetalno oštećenje (vidjeti dio 5.3). Ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja lijekom Nintedanib Teva te da na početku, tijekom liječenja i najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Nintedanib Teva koriste visokoučinkovite metode kontracepcije. Nintedanib ne utječe značajno na izloženost etinilestradiolu i levonogestrelu u plazmi (vidjeti dio 5.2). Djelotvornost oralnih hormonskih kontraceptiva može se smanjit povraćanjem i/ili proljevom ili drugim stanjima u kojima je možda smanjena apsorpcija. Ženama koje uzimaju oralne hormonske kontraceptive i u kojih se jave ova stanja, potrebno je savjetovati primjenu druge visoko učinkovite kontracepcijske mjere.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni nintedaniba u trudnica, ali pretklinička ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost ove djelatne tvari (vidjeti dio 5.3). Budući da nintedanib može uzrokovati fetalno oštećenje i u ljudi, ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3), a testiranje na trudnoću mora se provesti prije liječenja lijekom Nintedanib Teva i tijekom liječenja prema potrebi.

Bolesnice se mora uputiti da obavijeste svog liječnika ili ljekarnika ako zatrudne tijekom terapije lijekom Nintedanib Teva.

6049264105083

Ako bolesnica zatrudni tijekom primjene lijeka Nintedanib Teva, liječenje se mora prekinuti i mora je se obavijestiti o potencijalnoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Nema podataka o izlučivanju nintedaniba i njegovih metabolita u majčino mlijeko. Pretklinička ispitivanja pokazala su da su se male količine nintedaniba i njegovih metabolita (≤ 0,5% primijenjene doze) izlučile u mlijeko štakorica u laktaciji. Rizik za novoroĎenče/dojenče se ne može isključiti. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Nintedanib Teva.

Plodnost

Na temelju pretkliničkih istraživanja, nema dokaza o smanjenju muške plodnosti (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja supkronične i kronične toksičnosti nisu pružila dokaze o smanjenju plodnosti ženki štakora pri razini sistemske izloženosti usporedivoj s maksimalnom preporučenom dozom za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 150 mg dvaput dnevno (vidjeti dio 5.3).

Nintedanib Teva malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Potrebno je savjetovati bolesnike da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima tijekom liječenja nintedanibom.

Sažetak profila sigurnosti

U kliničkim ispitivanjima i tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet najčešće prijavljene nuspojave povezane s primjenom nintedaniba uključivale su proljev, mučninu i povraćanje, bol u abdomenu, smanjen apetit, smanjenje težine i povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Za zbrinjavanje odabranih nuspojava vidjeti dio 4.4.

Tablični popis nuspojava

Tablica 1 daje sažetak nuspojava prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Saţetak nuspojava prema kategoriji učestalosti

	Učestalost
Klasifikacije organskih sustava preporučeni pojam	Idiopatska plućna fibroza	Drugi kronični fibrozirajući IBP-i s progresivnim fenotipom	Intersticijska bolest pluća povezana sa sistemskom sklerozom
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Trombocitopenija	Manje često	Manje često	Manje često
Poremećaji metabolizma i prehrane
Gubitak tjelesne težine	Često	Često	Često
Smanjeni apetit	Često	Vrlo Često	Često
Dehidracija	Manje često	Manje često	Nepoznato
Srčani poremećaji
Infarkt miokarda	Manje često	Manje često	Nepoznato
Krvoţilni poremećaji
Krvarenje (vidjeti dio 4.4)	Često	Često	Često
Hipertenzija	Manje često	Često	Često
Aneurizme i disekcije arterije	Nepoznato	Nepoznato	Nepoznato
				H A L	M E D
7	02 - 07 - 2025

60492649817100

832104-7243445 Učestalost Klasifikacije organskih sustava preporučeni pojam Idiopatska plućna fibroza Drugi kronični fibrozirajući IBP-i s progresivnim fenotipom Intersticijska bolest pluća povezana sa sistemskom sklerozom Poremećaji probavnog sustava Proljev Vrlo često Vrlo često Vrlo često Mučnina Vrlo često Vrlo često Vrlo često Bol u abdomenu Vrlo često Vrlo često Vrlo često Povraćanje Često Vrlo često Vrlo često Pankreatitis Manje često Manje često Nepoznato Kolitis Manje često Manje često Manje često Poremećaji jetre i ţuči Lijekom izazvano oštećenje jetre Manje često Često Manje često Povišene vrijednosti jetrenih enzima Vrlo često Vrlo često Vrlo često Povišena alanin aminotransferaza (ALT) Često Vrlo često Često Povišena aspartat aminotransferaza (AST) Često Često Često Povišena gama-glutamil-transferaza (GGT) Često Često Često Hiperbilirubinemija Manje često Manje često Nepoznato Povišena alkalna fosfataza u krvi Manje često Često Često Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Osip Često Često Manje često Pruritus Manje često Manje često Manje često Alopecija Manje često Manje često Nepoznato Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.4) Nepoznato Nepoznato Manje često Proteinurija Manje često Manje često Nepoznato Poremećaji ţivčanog sustava Glavobolja Često Često Često Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije Nepoznato Nepoznato Nepoznato

Opis odabranih nuspojava

Proljev

U kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1) proljev je bila najčešća prijavljena nuspojava probavnog sustava. U većine bolesnika dogaĎaj je bio blagog do umjerenog intenziteta. Više od dvije trećine bolesnika koji su imali proljev prijavilo je prvu pojavu proljeva već tijekom prva tri mjeseca liječenja. Većina bolesnika bila je zbrinuta terapijom protiv proljeva, smanjenjem doze ili privremenim prekidom liječenja (vidjeti dio 4.4). Pregled prijavljenih dogaĎaja proljeva u kliničkim ispitivanjima

naveden je u tablici 2:

8

Tablica 2: Proljev u kliničkim ispitivanjima tijekom 52 tjedna

832104-2451848 INPULSIS INBUILD SENSCIS Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Proljev 18,4% 62,4% 23,9% 66,9% 31,6% 75,7% Teški proljev 0,5% 3,3% 0,9% 2,4% 1,0% 4,2% Proljev koji je doveo do smanjenja doze nintedaniba 0% 10,7% 0,9% 16,0% 1,0% 22,2% Proljev koji je doveo do prekida primjene nintedanib 0,2% 4,4% 0,3% 5,7% 0,3% 6,9%

Porast vrijednosti jetrenih enzima

U ispitivanjima INPULSIS povišene vrijednosti jetrenih enzima (vidjeti dio 4.4) prijavljene su u 13,6% bolesnika liječenih nintedanibom naspram 2,6% bolesnika liječenih placebom. U ispitivanju INBUILD povišene vrijednosti jetrenih enzima prijavljene su u 22,6% bolesnika liječenih nintedanibom naspram 5,7% bolesnika liječenih placebom. U ispitivanju SENSCIS povišene vrijednosti jetrenih enzima bile su prijavljene u 13,2% bolesnika liječenih nintedanibom naspram 3,1% bolesnika liječenih placebom. Povišene vrijednosti jetrenih enzima bile su reverzibilne i nisu bile povezane s klinički manifestiranom bolešću jetre.

Za dodatne informacije o posebnim populacijama bolesnika, preporučenim mjerama i prilagodbama doziranja u slučaju proljeva i porasta vrijednosti jetrenih enzima, vidjeti takoĎer dio 4.4, odnosno 4.2.

Krvarenje

Učestalost bolesnika koji su imali krvarenje u kliničkim ispitivanjima bila je nešto viša u bolesnika liječenih nintedanibom ili usporediva izmeĎu liječenih skupina (nintedanib 10,3% naspram placeba 7,8% za INPULSIS; nintedanib 11,1% naspram placeba 12,7% za INBUILD; nintedanib 11,1% naspram placeba 8,3% za SENSCIS). Najčešći prijavljeni dogaĎaj krvarenja bila je epistaksa koja nije bila ozbiljna. Ozbiljni dogaĎaji krvarenja pojavili su se u niskoj učestalosti u te 2 terapijske skupine (nintedanib 1,3% naspram placeba 1,4% za INPULSIS; nintedanib 0,9% naspram placeba 1,5% za INBUILD; nintedanib 1,4% naspram placeba 0,7% za SENSCIS).

DogaĎaji krvarenja nakon stavljanja lijeka u promet uključuju ali nisu ograničeni na probavni, dišni i središnji živčani sustav, pri čemu je najčešće bio zahvaćen probavni sustav (vidjeti dio 4.4).

Proteinurija

Učestalost bolesnika koji su imali proteinuriju u kliničkim ispitivanjima bila je niska i usporediva izmeĎu liječenih skupina (nintedanib 0,8% naspram placeba 0,5% za INPULSIS; nintedanib 1,5% naspram placeba 1,8% za INBUILD; nintedanib 1,0% naspram placeba 0,0% za SENSCIS). U kliničkim ispitivanjima nije zabilježen nefrotski sindrom. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je vrlo malo slučajeva proteinurije nefrotskog ranga s oštećenjem ili bez oštećenja funkcije bubrega. Histološki nalazi u pojedinačnim slučajevima bili su konzistentni s glomerularnom mikroangiopatijom s bubrežnim trombima ili bez bubrežnih tromba. Nakon prekida primjene nintedaniba, opaženo je povlačenje simptoma uz zaostalu proteinuriju u nekim slučajevima. U bolesnika koji razviju znakove ili simptome nefrotskog sindroma potrebno je razmotriti prekid terapije (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Podaci o sigurnosti primjene nintedaniba u pedijatrijskih bolesnika su ograničeni. Ukupno je 39 bolesnika u dobi od 6 do 17 godina liječeno u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna, nakon kojeg je slijedilo otvoreno liječenje nintedanibom u varijabilnom trajanju (vidjeti dio 5.1). U skladu s profilom sigurnosti opaženom u

604926460421H A odraslih bolesnika s IPF-om, drugim kroničnim fibrozirajućim IBP-ima s progresivnim fenotipom i L M E D

IBP-SSc-om, najčešće prijavljene nuspojave uz primjenu nintedaniba tijekom placebom kontroliranog razdoblja bile su proljev (38,5 %), povraćanje (26,9 %), mučnina (19,2 %), bol u abdomenu (19,2 %) i glavobolja (11,5 %).

Poremećaji jetre i žuči prijavljeni uz primjenu nintedaniba tijekom placebom kontroliranog razdoblja bili su oštećenje jetre (3,8 %) i povišene vrijednosti na pretragama jetrene funkcije (3,8 %). Zbog ograničenih podataka, nije sigurno je li rizik od lijekom izazvanog oštećenja jetre u djece sličan onom u odraslih (vidjeti dio 4.4).

Na temelju nekliničkih nalaza, tijekom pedijatrijskog kliničkog ispitivanja praćeni su razvoj kostiju i razvoj zuba i rast kao potencijalni rizici (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan utjecaj na razvoj zuba i rast (vidjeti dio 5.1).

Dugoročni podaci o sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika nisu dostupni. Nije jasno kakav je potencijalni utjecaj na rast, razvoj zuba, pubertet i rizik od oštećenja jetre.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241326022900988487566Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema specifičnog antidota ili liječenja za predoziranje nintedanibom. U dva bolesnika u onkološkom programu došlo je do predoziranja od maksimalno 600 mg dvaput dnevno u trajanju do osam dana. Opažene nuspojave odgovarale su poznatom profilu sigurnosti nintedaniba, tj. povišenim vrijednostima jetrenih enzima i gastrointestinalnim simptomima. Oba bolesnika oporavila su se od tih nuspojava. U ispitivanjima INPULSIS jedan je bolesnik nehotice bio izložen dozi od 600 mg dnevno u trajanju od ukupno 21 dan. Pojavio se štetni dogaĎaj (nazofaringitis) koji nije bio ozbiljan i povukao se tijekom razdoblja nepravilnog doziranja bez pojave drugih prijavljenih dogaĎaja. U slučaju predoziranja, liječenje se mora privremeno prekinuti i prema potrebi, započeti opće potporne mjere.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EX09

Mehanizam djelovanja

Nintedanib je mala molekula, inhibitor tirozin-kinaze, uključujući α i ß receptore faktora rasta koji potječe od trombocita (engl. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) receptor fibroblastnog faktora rasta (engl. fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1-3 i VEGFR 1-3. Nadalje, nintedanib inhibira kinaze Lck (limfocit-specifična protein-tirozin-kinaza), Lyn (tirozin-protein-kinaza lyn), Src (protoonkogen protein-tirozin-kinaza src) i CSF1R (receptor faktora 1 stimulacije kolonija). Nintedanib se kompetitivno veže na vezno mjesto za adenozin-trifosfat (ATP) ovih kinaza i blokira unutarstanične signalne kaskade za koje je dokazano da su uključene u patogenezu remodeliranja fibroznog tkiva u intersticijskoj bolesti pluća.

Farmakodinamički učinci

Za nintedanib je u in vitro ispitivanjima na ljudskim stanicama pokazano da inhibira procese za koje se pretpostavlja da su uključeni u inicijaciju patogeneze fibroze, oslobaĎanje profibroznih posrednika iz monocita periferne krvi i polarizaciju makrofaga u alternativno aktivirane makrofage. Za nintedanib je dokazano da inhibira temeljne procese u fibrozi organa, proliferaciji i migraciji fibroblasta i transformaciji u fenotip aktivnih miofibroblasta i lučenje izvanstaničnog matriksa. U ispitivanjima na

6049264105225životinjama u više modela za IPF, SSc/IBP-SSc, IBP-u reumatoidnom artritisu (RA) i fibrozu drugih

organa, nintedanib je pokazao protuupalne i protufibrozne učinke u plućima, koži, srcu, bubrezima i jetri. Nintedanib je takoĎer pokazao vaskularnu aktivnost. Smanjio je apoptozu dermalnih mikrovaskularnih endotelnih stanica i oslabio remodeliranje plućnih žila tako što je smanjio proliferaciju vaskularnih glatkih mišićnih stanica, debljinu stijenki plućnih žila i postotak začepljenih krvnih žila pluća. 60492649817100

Klinička djelotvornost i sigurnost Idiopatska plućna fibroza (IPF)

Klinička djelotvornost nintedaniba ispitivala se u bolesnika s IPF-om u dvama randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze III s identičnim dizajnom INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici s početnom vrijednošću forsiranog vitalnog kapaciteta (engl. Forced Vital Capacity, FVC) < 50% predviĎene vrijednosti (engl. predicted) ili početnom vrijednošću difuzijskog kapaciteta ugljičnog monoksida (DLCO, korigiranom za hemoglobin) < 30% predviĎene vrijednosti. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 3:2 za liječenje nintedanibom 150 mg ili placebom dvaput dnevno u trajanju od 52 tjedna.

Primarna mjera ishoda bila je godišnja stopa smanjenja FVC-a. Ključne sekundarne mjere ishoda bile su promjena ukupnog rezultata od početnih vrijednosti u upitniku Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) nakon 52 tjedna i vrijeme do prve akutne egzacerbacije IPF-a.

Godišnja stopa smanjenja FVC-a

Godišnja stopa smanjenja FVC-a (u ml) bila je značajno smanjena u bolesnika koji su primali nintedanib u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo. Učinak liječenja bio je konzistentan u oba ispitivanja. Rezultate individualnih i združenih ispitivanja pogledati u tablici 3.

Tablica 3:

Godišnja stopa smanjenja FVC-a (ml) u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi zdruţeni podaci - liječena skupina

832104-3088470 INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2 zdruţeno Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Broj analiziranih bolesnika 204 309 219 329 423 638 Stopa1 (SE) smanjenja tijekom 52 tjedna −239,9 (18,71) −114,7 (15,33) −207,3 (19,31) −113,6 (15,73) −223,5 (13,45) −113,6 (10,98) Usporedba naspram placeba Razlika1 125,3 93,7 109,9 95% CI (77,7; 172,8) (44,8; 142,7) (75,9; 144,0) p- vrijednost <0,0001 0,0002 <0,0001 1 Procijenjeno na temelju modela regresije nasumičnog koeficijenta. CI: interval pouzdanosti

U analizi osjetljivosti koja je pretpostavila da će u bolesnika za koje nedostaju podaci u 52. tjednu, smanjenje FVC-a nakon posljednje opažene vrijednosti biti isto kao u svih bolesnika liječenih placebom, prilagoĎena razlika u godišnjoj stopi smanjenja izmeĎu nintedaniba i placeba iznosila je 113,9 ml/godina (95% CI 69,2, 158,5) u ispitivanju INPULSIS-1, te 83,3 ml/godina (95% CI 37,6,

129,0) u ispitivanju INPULSIS-2.

11

Slika 1:

Srednja (SEM) opaţena promjena FVC-a od početne vrijednosti (ml) tijekom vremena, zdruţena ispitivanja INPULSIS-1 i INPULSIS-2

900429-3558004bid = dvaput dnevno

Analiza osoba s odgovorom u FVC-u

U oba ispitivanja INPULSIS, udio osoba s odgovorom u FVC-u, definiranih kao bolesnici s apsolutnim smanjenjem FVC-a izraženog kao %-tak predviĎene vrijednosti, koje ne prelazi 5% (prag koji ukazuje na povećani rizik od smrtnosti u IPF-u), bio je značajno viši u skupini koja je primala nintedanib u usporedbi s placebom. Slični rezultati opaženi su u analizama u kojima je primijenjen konzervativni prag od 10%. Rezultate individualnih i združenih ispitivanja vidjeti u tablici 4.

Tablica 4:

Udio osoba s odgovorom u FVC-u nakon 52 tjedna u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi zdruţeni podaci - liječena skupina

832104-2118995 INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2 zdruţeno Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Broj (%) osoba s odgovorom u FVC-u1 116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1) Usporedba naspram placeba Omjer šansi 1,91 1,29 1,58 95% CI (1,32; 2,79) (0,89; 1,86) (1,21; 2,05) p-vrijednost2 0,0007 0,1833 0,0007 1 Bolesnici s odgovorom su oni čije apsolutno smanjenje postotka predviĎenog FVC-a nije veće od 5% ili 10%, ovisno o pragu i uz procjenu FVC-a nakon 52 tjedna.

2 Temeljeno na logističkoj regresiji.

Vrijeme do progresije (apsolutno smanjenje postotka predviđenog FVC-a za ≥ 10% ili smrt) U oba ispitivanja INPULSIS rizik od progresije bio je statistički značajno smanjen u bolesnika

liječenih nintedanibom u usporedbi s placebom. U združenoj analizi, omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) je iznosio 0,60 ukazujući na 40%-tno smanjenje rizika od progresije u bolesnika liječenih nintedanibom u usporedbi s placebom.

Tablica 5:

Učestalost bolesnika s apsolutnim smanjenjem postotka predviĎenog za ≥ 10% ili smrću tijekom 52 tjedna i vrijeme do progresije u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi zdruţeni podaci - liječena skupina

832104-2284966 INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2 zdruţeno Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Broj pod rizikom 204 309 219 329 423 638 Bolesnici s dogaĎajima, N (%) 83 (40,7) 75 (24,3) 92 (42,0) 98 (29,8) 175 (41,4) 173 (27,1) Usporedba naspram placeba1 p-vrijednost2 0,0001 0,0054 <0,0001 Omjer hazarda3 0,53 0,67 0,60 95% CI (0,39; 0,72) (0,51; 0,89) (0,49; 0,74) 1 Temeljeno na podacima prikupljenim u razdoblju do 372 dana (52 tjedna + 7 rubnih dana). 2 Temeljeno na log-rang testu.

3 Temeljeno na Coxovom regresijskom modelu.

Promjena od početne vrijednosti u ukupnom rezultatu upitnika SGRQ u 52. tjednu

U združenoj analizi ispitivanja INPULSIS početni rezultat na upitniku SGRQ bio je 39,51 u skupini liječenoj nintedanibom i 39,58 u skupini koja je primala placebo. Procijenjena srednja vrijednost promjene u odnosu na početne vrijednosti do 52. tjedna u ukupnom rezultatu upitnika SGRQ bila je manja u skupini liječenoj nintedanibom (3,53) od one u skupini liječenoj placebom (4,96), uz razliku izmeĎu skupina liječenja od -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Sveukupno, učinak nintedaniba na kvalitetu života povezanu sa zdravljem, procijenjen ukupnim rezultatom upitnika SGRQ je skroman, ukazujući na manje pogoršanje u usporedbi s placebom.

Vrijeme do prve akutne egzacerbacije IPF-a

Tablica 6:

Učestalost bolesnika s akutnim egzacerbacijama IPF-a tijekom 52 tjedna i analiza vremena do prve egzacerbacije na temelju dogaĎaja koje su prijavili ispitivači u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi zdruţeni podaci - liječena skupin

832104-2285451 INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2 zdruţeno Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Broj pod rizikom 204 309 219 329 423 638 Bolesnici s dogaĎajima, N (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9) Usporedba naspram placeba1 p-vrijednost2 0,6728 0,0050 0,0823 Omjer hazarda3 1,15 0,38 0,64 95% CI (0,54; 2,42) (0,19; 0,77) (0,39; 1,05) 1 Temeljeno na podacima prikupljenim u razdoblju do 372 dana (52 tjedna + 7 rubnih dana). 2 Temeljeno na log-rang testu.

3 Temeljeno na Coxovom regresijskom modelu.

U prethodno odreĎenoj analizi osjetljivosti učestalost bolesnika s najmanje 1 procijenjenom egzacerbacijom koja se pojavila unutar 52 tjedna bila je niža u skupini bolesnika liječenih nintedanibom (1,9% bolesnika) nego u skupini liječenoj placebom (5,7% bolesnika). Analiza vremena do dogaĎaja procijenjenih kao dogaĎaji egzacerbacije korištenjem združenih podataka dala je omjer hazarda (HR) od 0,32 (95% CI 0,16; 0,65; p=0,0010).

Analiza preživljenja

U prethodno specificiranoj združenoj analizi podataka o preživljenju unutar ispitivanja INPULSIS, ukupna smrtnost tijekom 52 tjedna bila je niža u skupini bolesnika liječenih nintedanibom (5,5%) u usporedbi sa skupinom liječenom placebom (7,8%). Analiza vremena do smrti rezultirala je omjerom hazarda od 0,70 (95% CI 0,43; 1,12; p=0,1399). Rezultati svih mjera ishoda za preživljenje (poput smrtnosti tijekom liječenja i respiratorne smrtnosti) pokazali su konzistentnu brojčanu razliku u korist nintedaniba.

Tablica 7:

Smrtnost svih uzroka tijekom 52 tjedna u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi zdruţeni podaci - liječena skupina

1 Temeljeno na podacima prikupljenim u razdoblju do 372 dana (52 tjedna + 7 rubnih dana). 2 Temeljeno na log-rang testu.

3 Temeljeno na Coxovom regresijskom modelu.

Dugotrajno liječenje nintedanibom u bolesnika s IPF-om (INPULSIS-ON)

Otvoreni nastavak ispitivanja nintedaniba uključivao je 734 bolesnika s IPF-om. Bolesnici koji su završili razdoblje liječenja od 52 tjedna u ispitivanju INPULSIS primali su terapiju nintedanibom na otvoreni način u nastavku ispitivanja INPULSIS-ON. Medijan vremena izloženosti za bolesnike liječene nintedanibom u ispitivanjima INPULSIS i INPULSIS-ON bio je 44,7 mjeseci (raspon 11,9 - 68,3). Ekploratorne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su godišnju stopu smanjenja FVC-a tijekom 192 tjedna koja je iznosila -135,1 (5,8) ml po godini u svih liječenih bolesnika i bila je sukladna godišnjoj stopi smanjenja FVC-a u bolesnika liječenih nintedanibom u fazi III ispitivanja INPULSIS (-113,6 ml po godini). Profil štetnih dogaĎaja za nintedanib u ispitivanju INPULSIS-ON bio je sukladan profilu u fazama III ispitivanja INPULSIS.

Bolesnici s IPF-om i uznapredovalim oštećenjem plućne funkcije (INSTAGE)

INSTAGE je bilo multicentrično, multinacionalno, prospektivno, randomizirano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje na usporednim skupinama bolesnika s IPF-om i uznapredovalim oštećenjem plućne funkcije (DLCO ≤ 35% predviĎenog) tijekom 24 tjedna. Nintedanibom u monoterapiji liječeno je 136 bolesnika. Rezultat primarne mjere ishoda pokazao je smanjeni ukupni rezultat na respiratornom upitniku bolnice St Georges (engl. St Georges Respiratory Questionnaire, SGRQ) za -0,77 jedinica u 12. tjednu, na temelju prilagoĎene srednje vrijednosti promjene od početne vrijednosti. Post hoc usporedbom pokazalo se da je smanjenje FVC-a u ovih bolesnika odgovaralo smanjenju FVC-a u bolesnika s manje uznapredovalom bolešću liječenih nintedanibom u ispitivanjima INPULSIS faze III. Profil sigurnosti i podnošljivosti nintedaniba u bolesnika s IPF-om i uznapredovalim oštećenjem plućne funkcije odgovarao je onome opaženom u ispitivanjima INPULSIS faze III.

Dodatni podaci ispitivanja IV. faze INJOURNEY s nintedanibom 150 mg dvaput dnevno i dodatkom pirfenidona

Istodobno liječenje nintedanibom i pirfenidonom istraženo je u eksplorativnom, otvorenom, randomiziranom ispitivanju nintedaniba 150 mg dvaput dnevno uz dodatak pirfenidona (titriranog na 801 mg triput na dan) u usporedbi sa samim nintedanibom 150 mg dvaput dnevno u 105 randomiziranih bolesnika tijekom 12 tjedana. Primarna mjera ishoda bila je postotak bolesnika s gastrointestinalnim štetnim dogaĎajima u odnosu na početnu vrijednost do 12. tjedna. Gastrointestinalni štetni dogaĎaji bili su česti i u skladu s ustanovljenim sigurnosnim profilom za svaku od komponenata. Proljev, mučnina i povraćanje bili su najčešći štetni dogaĎaji prijavljeni u bolesnika, liječenih pirfenidonom kao dodatkom nintedanibu naspram samog nintedaniba.

Srednje vrijednosti (SE) apsolutne promjene u odnosu na početnu vrijednost FVC-a u 12. tjednu bile su -13,3 (17,4) ml u bolesnika liječenih nintedanibom uz dodatak pirfenidona (n=48) u usporedbi s -40,9 (31,4) ml u bolesnika liječenih samo nintedanibom (n=44).

Druge kronične fibrozirajuće intersticijske bolesti pluća (IBP-i) s progresivnim fenotipom

83210461543Klinička djelotvornost nintedaniba ispitana je u bolesnika s drugim kroničnim fibrozirajućim IBP-ima s progresivnim fenotipom u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (INBUILD). Bolesnici s IPF-om su bili isključeni. Bolesnici s kliničkom dijagnozom kroničnog fibrozirajućeg IBP-a bili su odabrani ako su imali značajnu fibrozu (više od 10% obilježja fibroze) na snimci kompjutoriziranom tomografijom visoke rezolucije (engl. high resolution computed tomography, HRCT) i kliničke znakove progresije (definirane kao smanjenje FCV-a ≥10%, smanjenje FVC-a ≥5% i <10% uz pogoršanje simptoma ili snimke ili pogoršanje simptoma i pogoršanje

snimke tijekom 24 mjeseca prije probira). Bolesnici su morali imati FVC veći ili jednak 45%-tnoj predviĎenoj vrijednosti i DLCO od 30% do manje od 80% predviĎene vrijednosti. Bolesnici su morali imati progresiju stanja unatoč liječenju koje se smatralo odgovarajućim u kliničkoj praksi za bolesnikov navedeni IBP.

Ukupno je bilo randomizirano 663 bolesnika u omjeru 1:1 za primanje nintedaniba 150 mg dvapaut dnevno ili odgovarajućeg placeba tijekom najmanje 52 tjedna. Medijan izloženosti nintedanibu

15 02 - 07 - 2025

tijekom cijelog ispitivanja iznosio je 17,4 mjeseca, a srednja vrijednost izloženosti nintedanibu tijekom cijelog ispitivanja iznosila je 15,6 mjeseci. Randomizacija je bila stratificirana na temelju fibroznog uzorka na HRCT-u prema ocjeni centralnih čitača. Randomizirano je 412 bolesnika koji su na HRCT-u imali fibrozni uzorak sličan običnoj intersticijskoj upali pluća (engl. usual interstitial pneumonia, UIP) i 251 bolesnik s drugim fibroznim uzorcima na HRCT-u. Za analize u ovom ispitivanju definirane su 2 koprimarne populacije: svi bolesnici (ukupna populacija) i bolesnici s fibroznim uzorkom sličnim UIP-u na HRCT-u. Bolesnici s drugim fibroznim uzorcima na HRCT-u predstavljali su „komplementarnu" populaciju“.

Primarna mjerna ishoda bila je godišnja stopa smanjenja forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC-a) (u ml) tijekom 52 tjedna. Glavne sekundarne mjere ishoda bile su apsolutna promjena od početne vrijednosti ukupnog rezultata na Kingovom kratkom upitniku o intersticijskoj bolesti pluća (engl. King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire, K-BILD) u 52. tjednu, vrijeme do prve akutne egzacerbacije IBP-a ili smrti tijekom 52 tjedna te vrijeme do smrti tijekom 52 tjedna.

Bolesnici su imali srednju vrijednost (standardna devijacija [SD; min-maks]) dobi od 65,8 (9,8; 27-87) godina i srednju vrijednost postotka predviĎenog FVC-a od 69,0% (15,6; 42-137). Osnovne kliničke dijagnoze IBP-a u skupinama uključenim u ispitivanje bile su hipersenzitivni pneumonitis (26,1%), autoimuni IBP-i (25,6%), idiopatska nespecifična intersticijska upala pluća (18,9%), neklasificirana idiopatska intersticijska upala pluća (17,2%) i drugi IBP-i (12,2%).

Ispitivanje INBUILD nije imalo ni ustroj ni snagu da bi dokazalo korist od nintedaniba u specifičnim dijagnostičkim podskupinama. Dokazani su dosljedni učinci u podskupinama na temelju dijagnoze IBP-a. Iskustvo s nintedanibom u vrlo rijetkom progresivnom fibrozirajućem IBP-u je ograničeno.

Godišnja stopa smanjenja FVC-a

Godišnja stopa smanjenja FVC-a (ml) tijekom 52 tjedna bila je značajno snižena i to za 107,0 ml u bolesnika koji su primali nintedanib u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (tablica 8) što odgovara relativnom učinku liječenja od 57,0%.

Tablica 8: Godišnja stopa smanjenja FVC-a (ml) tijekom 52 tjedna

832104-1475557 Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Broj analiziranih bolesnika 331 332 Stopa1 (SE) smanjenja tijekom 52 tjedna -187,8 (14,8) -80,8 (15,1) Usporedba naspram placeba Razlika 1 107,0 95% CI (65,4; 148,5) p- vrijednost <0,0001 1 Na temelju regresije nasumičnog koeficijenta s fiksnim kategorijskim učincima liječenja, uzorkom HRCT-a, fiksnim kontinuiranim učincima vremena, početnomvrijednosti FVC-a [ml] i uključujući interakcije liječenja u vremenu i početne vrijednosti u vremenu

Slični su rezultati opaženi u koprimarnoj populaciji bolesnika s fibroznim uzorkom sličnim UIP-u na HRCT-u. Učinak liječenja bio je dosljedan u komplementarnoj populaciji bolesnika s drugim fibroznim uzorcima na HRCT-u (p-vrijednosti interakcije 0,2268) (slika 2).

Slika 2:

Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za godišnju stopu smanjenja FVC-a (ml) tijekom 52 tjedna u populacijama bolesnika

900430-4004142bid = dvaput dnevno

Rezultati učinka nintedanib na smanjenje godišnje stope opadanja FVC-a bili su potvrĎeni u svim unaprijed odreĎenim analizama osjetljivosti i opaženi su dosljedni rezultati u unaprijed odreĎenim podskupinama djelotvornosti: spol, dobna skupina, rasna pripadnost, početna vrijednost postotka predviĎenog FVC-a ii izvorna osnovna klinička dijagnoza IBP-a u skupinama.

Slika 3 prikazuje evoluciju promjene FVC-a od početne vrijednosti tijekom vremena u liječenim skupinama.

Slika 3:

Srednja vrijednost (SEM) opaţene promjene FVC-a od početne vrijednosti (ml) tijekom 52 tjedna

900429-4174957bid = dvaput dnevno

Povrh toga, povoljni učinci nintedaniba bili su opaženi u prilagoĎenoj srednjoj vrijednosti apsolutne promjene od početnog postotka predviĎenog FVC-a do onogizraženog u 52. tjednu. PrilagoĎena srednja vrijednost apsolutne promjene od početne vrijednosti do 52. tjedna u postotku predviĎenog FVC-a bila je niža u skupini koja je primala nintedanib (-2,62%) nego u skupini koja je primala placebo (-5,86%). PrilagoĎena srednja vrijednost razlike izmeĎu liječenih skupina iznosila je 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40, nominalni p<0,0001).

Analiza bolesnika s odgovorom u FVC-u

Udio bolesnika s odgovorom u FVC-u, definiranih kao bolesnici s relativnim smanjenjem u portotku predviĎenog FVC-a koje nije veće od 5%, bio je viši u skupini koja je primala nintedanib nego u skupini koja je primala placebo. Slični rezultati opaženi su u analizama u kojima je primijenjen prag od 10% (tablica 9).

Tablica 9: Udio bolesnika s odgovorom u FVC-u u 52. tjednu ispitivanja INBUILD

	Placebo	Nintedanib
Broj analiziranih bolesnika	331	332
5%-tni prag
Broj (%) bolesnika s odgovorom u FVC-u 1	104 (31,4)	158 (47,6)
Usporedba s placebom
Omjer izgleda ²		2,01
95% CI		(1,46; 2,76)
Nominal p- vrijednost		<0,0001
10%-tni prag
18	H A L M E D 02 - 07 - 2025

60492649817100

832104-1149985 Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Broj (%) bolesnika s odgovorom u FVC-u1 169 (51,1) 197 (59,3) Usporedba s placebom Omjer izgleda2 1,42 95% CI (1,04; 1,94) Nominal p-vrijednost 0,0268 1 Bolesnici s odgovorom su oni bez relativnog smanjenja većeg od 5% ili većeg od 10% u postotku predviĎenog FVC-a , ovisno o pragu, i s procjenom FVC-a u 52. tjednu (bolesnici za koje nije bilo podataka u 52. tjednu smatrali su se bolesnicima bez odgovora).

2 Na temelju logističkog regresijskog modela s kontinuiranom kovarijatom početnog postotka predviĎenog FVC-a i binarnom kovarijatom za uzorak HRCT-a.

Vrijeme do prve akutne egzacerbacije IBP-a ili smrti

Tijekom cijelog ispitivanja, udio bolesnika s najmanje jednim dogaĎajem prve akutne egzacerbacije IBP-a ili smrti iznosio je 13,9% u skupini koja je primala nintedanib i 19,6% u skupini koja je primala placebo. Omjer hazarda je iznosio 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominalni p=0,0387), upućujući na 33%-tno smanjenje rizika za prvu akutnu egzacerbaciju IBP-a ili smrt u bolesnika koji su primali nintedanib u usporedbi s placebom (slika 4).

Slika 4:

Kaplan-Meierova krivulja vremena do prve akutne egzacerbacije IBP-a ili smrti tijekom cijelog ispitivanja

900430-4264063bid= dvaput dnevno

Analiza preživljenja

Rizik od smrti bio je niži u skupini koja je primala nintedanib nego u skupini koja je primala placebo. Omjer hazarda je iznosio 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21; nominalni p=0,2594) upućujući na 22%-tno

smanjenje rizika od smrti u bolesnika koji su primali nintedanib u usporedbi s placebom.

19

Vrijeme do progresije (apsolutno smanjenje postotka predviđenog FVC-a za ≥ 10%) ) ili smrti

U ispitivanju INBUILD, rizik od progresije (apsolutno smanjenje postotka predviĎenog FVC-a za ≥ 10%) ili smrti bio je smanjen u bolesnika liječenih nintedanibom. Udio bolesnika s dogaĎajem bio je 40,4% u skupini koja je primala nintedaniba i 54,7% u skupini koja je primala placebo. Omjer hazarda je iznosio 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p=0,0003), upućujući na 34%-tno smanjenje rizika od progresije (apsolutno smanjenje u postotku predviĎenog FVC-a za ≥ 10%) ili smrti u bolesnika koji su primali nintedanib u usporedbi s placebom.

Kvaliteta života

PrilagoĎena srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u ukupnom rezultatu na upitniku K-BILD u 52. tjednu bila je -0,79 jedinica u skupini koja je primala placebo i 0,55 u skupini koja je primala nintedanib. Razlika izmeĎu terapijskih skupina bila je 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominalni p=0,1115).

PrilagoĎena srednja vrijednost apsolutne promjene od početne vrijednosti rezultata u domeni simptoma dispneje na upitniku o životu s plućnom fibrozom (engl. Living with pulmonary fibrosis, L-PF) u 52. tjednu bila je 4,28 u skupini koja je primala nintedanib u usporedbi sa 7,81 u skupini koja je primala placebo. PrilagoĎena srednja vrijednost razlike izmeĎu skupina u korist nintedaniba bila je -3,53 (95% CI: -6,14; -0,92; nominalni p=0,0081). PrilagoĎena srednja vrijednost apsolutne promjene od početne vrijednosti rezultata u domeni simptoma kašlja na L-PFupitniku u 52. tjednu bila je -1,84 u skupini koja je primala nintedanib u usporedbi s 4,25 u skupini koja je primala placebo. PrilagoĎena srednja vrijednost razlike izmeĎu skupina u korist nintedaniba bila je -6,09 (95% CI: -9,65; -2,53; nominalni p=0,0008).

Intersticijska plućna bolest u sistemskoj sklerozi (IBP-SSc)

Klinička djelotvornost nintedaniba ispitana je u bolesnika s IBP-SSc-om u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (SENSCIS). Bolesnicima je bio dijagnosticiran IBP-SSc na temelju klasifikacijskih kriterija za SSc Američkog reumatološkog društva / Europske lige protiv reumatizma (engl. American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism) iz 2013. godine i snimanjem prsišta kompjutoriziranom tomografijom visoke rezolucije (engl. high resolution computed tomography, HRCT) provedenom unutar prethodnih 12 mjeseci. Ukupno je bilo randomizirano 580 bolesnika u omjeru 1:1 ili u skupinu koja je primala nintedanib 150 mg dvaput dnevno ili skupinu koja je primala odgovarajući placebo tijekom najmanje 52 tjedna, od kojih je 576 bolesnika bilo liječeno. Randomizacija je bila stratificirana prema statusu protutijela na antitopoizomerazu (engl. antitopoisomerase antibody, ATA). Pojedinačni bolesnici nastavili su s ispitivanim liječenjem na maskirani način do 100 tjedana (medijan izloženosti nintedanibu 15,4 mjeseci; srednja vrijednost izloženosti nintedanibu 14,5 mjeseci).

Primarna mjera ishoda bila je godišnja stopa smanjenja FVC-a tijekom 52 tjedna. Ključne sekundarne mjere ishoda bile su apsolutna promjena od početnih vrijednosti u modificiranom Rodnanovom kožnom zbroju (engl. modified Rodnan Skin Score, mRSS) u 52. tjednu i apsolutna promjena od početnog rezultata na upitniku za procjenu respiratornih simptoma po nazivu Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) u 52. tjednu.

U ukupnoj populaciji, 75,2% bolesnika bile su žene. Srednja vrijednost (standardna devijacija [SD, min-maks]) dobi bila je 54,0 (12,2; 20-79) godina. Ukupno je 51,9% bolesnika imalo difuznu kožnu sistemsku sklerozu (SSc), a 48,1% je imalo ograničenu kožnu SSc. Srednja vrijednost (SD) vremena od prve pojave ne-Raynaudovog simptoma iznosila je 3,49 (1,7) godina. Na početku je ispitivanja 49,0% bolesnika bilo na stabilnoj terapiji mikofenolatom (46,5% mikofenolat mofetil, 1,9% mikofenolat natrij, 0,5% mikofenolna kiselina). Sigurnosni profil u bolesnika s mikofenolatom ili bez mikofenolata na početku ispitivanja bio je usporediv.

Godišnja stopa smanjenja FVC-a

Godišnja stopa smanjenja FVC-a (ml) tijekom 52 tjedna bila je značajno snižena i to za 41,0 ml u bolesnika koji su primali nintedanib u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (tablica 10) što odgovara relativnom učinku liječenja od 43,8%.

6049264104687

Tablica 10: Godišnja stopa smanjenja FVC-a (ml) tijekom 52 tjedna

832104-1475853 Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Broj analiziranih bolesnika 288 287 Stopa1 (SE) smanjenja tijekom 52 tjedna -93,3 (13,5) -52,4 (13,8) Usporedba naspram placeba Razlika1 41,0 95% CI (2,9; 79,0) p-vrijednost <0,05 1 Na temelju regresije nasumičnog koeficijenta s fiksnim kategoričkim učincima liječenja, statusa ATA, spola, fiksnih kontinuiranih učinaka vremena, početnih vrijednosti FVC-a [ml], dobi, visine te uključujući interakcije liječenja po vremenu (engl. treatment-by-time) i početnih vrijednosti po vremenu (engl. baseline-by-time). Slučajni učinak bio je uključen zbog individualne razine početnih vrijednosti (engl. intercept) i vremena. Pogreške na razini pojedinog bolesnika bile su modelirane pomoću nestrukturirane matrice varijanca-kovarijanca. Interindividualna varijabilnost bila je modelirana pomoću matrice varijanca-komponente varijanca-kovarijanca.

Učinak nintedanib na sniženje godišnje stope smanjenja FVC-a bio je sličan u svim unaprijed odreĎenim analizama osjetljivosti te se nije otkrila heterogenost u unaprijed odreĎenim podskupinama (npr. prema dobi, spolu i primjeni mikofenolata).

Osim toga, slični učinci bili su opaženi u drugim mjerama ishoda za plućnu funkciju, npr. u apsolutnoj promjeni od početne vrijednosti FVC-a u ml u 52. tjednu (slika 5 i tablica 11) i stopi smanjenja FVC-a izraženoj kao % predviĎene vrijednosti tijekom 52 tjedna (tablica 12), što pruža daljnju potvrdu učinaka nintedaniba na usporavanje progresije IBP-SSc-a. Nadalje, manje bolesnika u skupini liječenoj nintedanibom imalo je apsolutno smanjenje postotka predviĎenog FVC-a za >5% (20,6% u skupini liječenoj nintedanibom naspram 28,5% u skupini koja je primala placebo, OR=0,65, p=0,0287). Relativno smanjenje FVC-a u ml >10% bilo je slično u obje skupine (16,7% u skupini liječenoj nintedanibom naspram 18,1% u skupini koja je primala placebo, OR=0,91, p=0,6842). Vrijednosti FVC-a u 52. tjednu koje su nedostajale u ovim analizama bile su nadomještene bolesnikovom najlošijom vrijednošću tijekom liječenja.

Eksplorativna analiza podataka za razdoblje do 100 tjedana (maksimalno trajanje liječenja tijekom ispitivanja SENSCIS) upućivala je na to da je učinak liječenja nintedanibom na usporavanje progresije IBP-SSc-a trajao i nakon 52. tjedna.

Slika 5: 9004291362202

Srednja vrijednost (SEM) opaţene promjene FVC-a od početne vrijednosti (ml) tijekom 52 tjedna

bid = dvaput dnevno

Tablica 11: Apsolutna promjena FVC-a od početne vrijednosti (ml) u 52. tjednu

832104-1803700 Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Broj analiziranih bolesnika 288 288 Srednja (SD) početna vrijednost 2541,0 (815,5) 2458,5 (735,9) Srednja vrijednost1 (SE) promjene od početka do 52. tjedna -101,0 (13,6) -54,6 (13,9) Usporedba naspram placeba Srednja vrijednost1 46,4 95% CI (8,1, 84,7) p- vrijednost <0,05 1 Na temelju mješovitog modela za ponovljena mjerenja (engl. Mixed Model for Repeated Measures, MMRM), s fiksnim kategoričkim učincima statusa ATA, posjeta, interakcije liječenja po posjetu (engl. treatment-by-visit), interakcije početne vrijednosti po posjetu (engl. baseline-by-visit), dobi, spola i visine. Posjet je bio ponovljeno mjerenje. Intraindividualne pogreške bile su modelirane pomoću nestrukturirane varijanca-kovarijanca strukture. PrilagoĎena srednja vrijednost temeljila se na svim analiziranim bolesnicima u modelu (ne samo na bolesnicima s početnom vrijednošću i mjerenju u 52. tjednu).

Tablica 12: Godišnja stopa smanjenja FVC-a (izraţenog kao % predviĎene normalne vrijednosti) tijekom 52 tjedna

832104-1475567 Placebo Nintedanib 150 mg dvaput dnevno Broj analiziranih bolesnika 288 287 Stopa1 (SE) smanjenja tijekom 52 tjedna -2,6 (0,4) -1,4 (0,4) Usporedba naspram placeba Razlika1 1,15 95% CI (0,09, 2,21) p-vrijednost <0,05 1 Na temelju regresije s nasumičnim koeficijentom i fiksnim kategoričkim učincima liječenja, statusa ATA, fiksnih kontinuiranih učinaka vremena, početnih vrijednosti FVC-a [izraženog kao % predviĎene normalne vrijednosti] te uključujući interakcije liječenja po vremenu (engl. treatment-by-time) i početnih vrijednosti po vremenu (engl. baseline-by-time). Slučajni učinak je bio uključen za individualnu razinu početnih vrijednosti (engl. intercept) i vremena. Interindividualne pogreške bile su modelirane nestrukturiranom matricom varijance-kovarijance. Intraindividualna varijabilnost bila je modelirana pomoću matrice varijanca-komponente varijanca-kovarijanca

Promjena od početne vrijednosti na modificiranom Rodnanovom kožnom testu (mRSS) u 52. tjednu PrilagoĎena srednja vrijednost apsolutne promjene od početne vrijednosti na mRSS-u u 52. tjednu u skupini liječenoj nintedanibom (-2,17 (95% CI -2,69; -1,65)) bila je usporediva s onom u skupini koja je primala placebo (-1,96 (95% CI -2,48; -1,45)). PrilagoĎena srednja vrijednost razlike izmeĎu terapijskih skupina iznosila je -0,21 (95% CI -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Promjena od početne vrijednosti ukupnog rezultata na upitniku za procjenu respiratornih simptoma Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) do 52. tjedna

PrilagoĎena srednja vrijednost apsolutne promjene od početne vrijednosti ukupnog rezultata na SGRQ-u u 52. tjednu u skupini liječenoj nintedanibom (0,81 (95% CI -0,92; 2,55)) bila je u sporediva s onom u skupini koja je primala placebo (-0,88 (95% CI -2,58; 0,82)). PrilagoĎena srednja vrijednost razlike izmeĎu terapijskih skupina bila je 1,69 (95% CI -0,73; 4,12; p = 0,1711).

Analiza preživljenja

Smrtnost tijekom cijelog ispitivanja u skupini liječenoj nintedanibom (N = 10; 3,5%) bila je usporediva s onom u skupini koja je primala placebo (N = 9; 3,1%). Analiza vremena do smrti tijekom cijelog ispitivanja rezultirala je vrijednošću HR od 1,16 (95% CI 0,47, 2,84; p = 0,7535).

QT interval

U ciljanom ispitivanju bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica, zabilježena su mjerenja QT/QTc koja su pokazala da jednokratna peroralna doza od 200 mg nintedaniba kao i višekratne peroralne doze od 200 mg nintedaniba primjenjivane dvaput dnevno tijekom 15 dana nisu uzrokovale produljenje korigiranog QT-intervala (QTcF).

Pedijatrijska populacija

Fibrozirajuće intersticijske bolesti pluća (IBP) u djece i adolescenata

Klinička sigurnost i djelotvornost nintedaniba u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina s klinički značajnim fibrozirajućim intersticijskim bolestima pluća (IBP) ocijenjene su u eksplorativnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (InPedILD 1199.337) (vidjeti dio 4.2).

6049264959590U ispitivanje InPedILD uključena su djeca i adolescenti u dobi od 6 do 17 godina s klinički značajnim fibrozirajućim IBP-om i FVC-om od najmanje 25 % predviĎene vrijednosti. Bolesnici su bili klasificirani kao oboljeli od fibrozirajućeg IBP-a na temelju dokaza fibroze na dva HRCT snimanja (pri čemu je jedno HRCT snimanje provedeno u prethodnih 12 mjeseci) ili dokaza fibroze na biopsiji pluća i jednom HRCT snimanju učinjenom u prethodnih 12 mjeseci. Klinički značajna bolest bila je definirana kao Fan rezultat ≥ 3 ili dokumentirani dokaz kliničke progresije tijekom bilo kojeg

23 02 - 07 - 2025

vremenskog raspona. Dokaz kliničke progresije temeljio se na relativnom smanjenju postotka predviĎenog FVC-a za ≥ 10 %, relativnom smanjenju postotka predviĎenog FVC-a za 5 - 10 % uz pogoršanje simptoma, pogoršanju fibroze na HRCT snimanju ili drugim mjerama za praćenje kliničkog pogoršanja koje se pripisuje progresivnoj plućnoj fibrozi (npr. povećana potreba za kisikom, smanjen difuzijski kapacitet), iako to nije bilo nužno za uključivanje bolesnika s Fan rezultatom od ≥ 3.

Bolesnici su randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala Ofev dvaput dnevno (doze prilagoĎene prema tjelesnoj težini, uključujući primjenu kapsula od 25 mg) ili skupinu koja je primala odgovarajući placebo tijekom 24 tjedna, nakon čega je uslijedilo otvoreno liječenje nintedanibom varijabilnog trajanja. Bila je dopuštena primjena standardne skrbi koju je nadležni liječnik smatrao potrebnom prema kliničkim indikacijama.

Ukupno je randomizirano 39 bolesnika (61,5 % žena), (6 - 11 godina: 12 bolesnika; 12 - 17 godina: 27 bolesnika). Srednja vrijednost [standardna devijacija (SD)] dobi iznosila je 12,6 (3,3) godina. Srednja vrijednost (SD) tjelesne težine iznosila je 42,2 kg (17,8 kg); 6 - 11 godina: 26,6 kg (10,4 kg); 12 - 17 godina: 49,1 kg (16,0 kg). U ispitivanje 1199-0337 uključeni su bolesnici sa širokim spektrom bolesti. Najčešće pojedinačne podležeće dijagnoze IBP-a bile su nedostatak proteina surfaktanta (nintedanib: 26,9 %; placebo: 38,5 %), sistemska skleroza (nintedanib: 15,4 %; placebo: 23,1 %) i pneumonitis izazvan toksičnim tvarima/zračenjem/lijekom (nintedanib: 11,5 %; placebo: 7,7 %). Kronični hipersenzitivni pneumonitis bio je zabilježen u 2 bolesnika (nintedanib: 7,7 %). Preostale podležeće dijagnoze IBP-a, svaka zabilježena u po 1 bolesnika, bile su fibroza nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT)-a, juvenilni RA, juvenilni idiopatski artritis, dermatomiozitis (DM), deskvamacijski intersticijski pneumonitis, gripa H1N1, nejasno (kronična difuzna bolest pluća), Copa sindrom, mutacija gena Copa, nediferencirana bolest vezivnog tkiva, postinfektivni obliterirajući bronhiolitis, nespecificirani IBP, idiopatska i STING-udružena vaskulopatija.

Zabilježeno je da su svi bolesnici tijekom dvostruko slijepog razdoblja istodobno primali još najmanje 1 terapiju. Primjena istodobnih terapija (na početku ispitivanja, tijekom liječenja i terapije nakon prestanka primjene ispitivanog lijeka), uključujući kortikosteroide i imunomodulatore, radi liječenja podležeće bolesti bila je dopuštena.

Rezultati primarnih mjera ishoda bili su:

- Izloženost nintedanibu opisana kao AUCτ,ss na temelju uzorkovanja u stanju dinamičke ravnoteže, bila je otprilike slična u djece i adolescenata i usporediva s vrijednošću AUCτ,ss opaženom u odraslih (vidjeti dio 5.2)

- Postotak bolesnika sa štetnim dogaĎajima nastalim tijekom liječenja iznosio je u 24. tjednu 84,6% u skupini liječenoj nintedanibom (6 - 11 godina: 75,0 %; 12 - 17 godina: 88,9 %) i 84,6 % u skupini koja je primala placebo (6 - 11 godina: 100 %; 12 - 17 godina: 77,8 %)

U ovom ispitivanju, nije bilo primarne mjere ishoda za djelotvornost.

Sekundarna mjera ishoda za funkciju pluća bila je promjena od početne vrijednosti u postotku predviĎenog forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) do vrijednosti u 24. tjednu i 52. tjednu. U 24. tjednu, prilagoĎena srednja vrijednost promjene postotka predviĎenog FVC-a od početne vrijednosti iznosila je 0,31 (95% CI -2,36; 2,98) u skupini liječenoj nintedanibom i -0,89 (95% CI -4,61; 2,82) u skupini koja je primala placebo, pri čemu je prilagoĎena srednja vrijednost (95% CI) razlike postotka predviĎenog FVC-a iznosila 1,21 (95% CI -3,40; 5,81) u korist nintedaniba. U 52. tjednu, prilagoĎena srednja vrijednost razlike u promjeni postotka predviĎenog FVC-a od početne vrijednosti izmeĎu liječenih skupina iznosila je 1,77 (95% CI -4,70; 8,25).

Za postotak predviĎenog FVC-a kao mjerau ishoda i brojne druge eksploracijske mjere ishoda primijećena je visoka varijabilnost u odgovoru na liječenje nintedanibom meĎu pedijatrijskim bolesnicima.

Sekundarne mjere ishoda sigurnosti uključivale su:

- Postotak bolesnika s patološkim nalazima rasta epifizne ploče nastalim tijekom liječenja pri

6049264105033čemu je taj postotak bio sličan u obje liječene skupine u 24. tjednu (7,7 % u obje liječene

skupine). Do 52. tjedna postotak bolesnika s patološkim nalazima bio je 11,5 % za nintedanib/nintedanib, a 15,4 % za placebo/nintedanib.

- Postotak bolesnika koji su pri stomatološkim pregledu ili na snimanju imali patološke nalaze nastale tijekom liječenja, pri čemu je taj postotak do 24. tjedna u skupini liječenoj nintedanibom iznosio 46,2 %, a u skupini koja je primala placebo 38,5 %. Do 52. tjedna postotak bolesnika s patološkim nalazima bio je 50,0 % za nintedanib/nintedanib, a 46,2 % za placebo/nintedanib.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s referentnim lijekom koji sadrži nintedanib u svim podskupinama pedijatrijske populacije s IPF-om (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s referentnim lijekom koji sadrži nintedanib u pedijatrijskoj populaciji u dobi mlaĎoj od 6 godina s fibrozirajućim IBP-ima (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nintedanib postiže maksimalne koncentracije u plazmi približno 2 - 4 h nakon peroralne primjene u obliku meke želatinske kapsule nakon obroka (raspon 0,5 - 8 h). Apsolutna bioraspoloživost doze od 100 mg u zdravih dobrovoljaca iznosila je 4,69% (90% CI: 3,615 - 6,078). Apsorpcija i bioraspoloživost smanjuju se učincima transportera i znatnim metabolizmom prvog prolaza. Izloženost nintedanibu povećala se proporcionalno dozi u rasponu doze od 50 do 450 mg jedanput dnevno i od 150 do 300 mg dvaput dnevno. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se najkasnije unutar jednog tjedna doziranja.

Nakon unosa hrane izloženost nintedanibu se povećala za približno 20% u usporedbi s primjenom natašte (CI: 95,3 - 152,5%), a apsorpcija je bila odgoĎena (medijan tmax natašte: 2,00 h; nakon obroka: 3,98 h).

Tijekom in vitro ispitivanja, miješanje nintedanib kapsula s malom količinom pirea od jabuke ili čokoladnog pudinga u trajanju do 15 minuta nije utjecalo na njihovu farmaceutsku kvalitetu. Kod dulje izloženosti kapsula kašastoj hrani opaženo je njihovo bubrenje i deformacija zbog upijanja vode u 29 želatinsku ovojnicu kapsule. Stoga se ne očekuje da će uzimanje kapsula s kašastom hranom promijeniti klinički učinak ako se uzmu odmah.

Distribucija

Nintedanib slijedi najmanje dvofaznu kinetiku dispozicije. Nakon intravenske infuzije opažen je veliki volumen distribucije (Vss: 1050 L, 45,0% gCV).

In vitro vezanje nintedaniba za proteine u ljudskoj plazmi bilo je visoko, s udjelom vezanja od 97,8%. Serumski albumin se smatra glavnim proteinom vezanja. Nintedanib je distribuiran pretežno u plazmi s omjerom krv/plazma od 0,869.

Biotransformacija

Dominantna metabolička reakcija za nintedanib je hidrolitičko cijepanje esterazama koje rezultira nastankom BIBF 1202 sa slobodnom kiselinskom skupinom. BIBF 1202 se potom glukuronidira pomoću enzima uridin 5'-difosfo-glukuronozil-transferaze (UGT), i to UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 i UGT 1A10, u BIBF 1202 glukuronid.

Samo je manji dio biotransformacije nintedaniba uključivao CYP metaboličke puteve, sa CYP 3A4 kao glavnim uključenim enzimom. Glavni metabolit ovisan o CYP-u nije se mogao detektirati u plazmi u ispitivanju ADME na ljudima. O CYP-u ovisan metabolizam u in vitro uvjetima bio je odgovoran za približno 5% cijepanja u usporedbi s 25% cijepanja estera. Nintedanib, BIBF 1202 i BIBF 1202 glukuronid nisu niti inhibirali niti inducirali CYP enzime u pretkliničkim ispitivanjima. Stoga se ne očekuju interakcije lijekova, izmeĎu nintedaniba i CYP supstrata, CYP inhibitora ili CYP induktora.

Eliminacija

Ukupni plazmatski klirens nakon intravenske infuzije bio je visok (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV). Izlučivanje nepromijenjene djelatne tvari urinom unutar 48 h iznosilo je približno 0,05% doze (31,5% gCV) nakon peroralne i približno 1,4% doze (24,2% gCV) nakon intravenske primjene; bubrežni klirens je iznosio 20 ml/min (32,6% gCV). Glavni put eliminacije radioaktivnosti vezane uz lijek nakon peroralne primjene [14C] nintedaniba bio je izlučivanjem stolicom/putem žuči (93,4% doze, 2,61% gCV). Doprinos bubrežnog izlučivanja ukupnom klirensu bio je nizak (0,649% doze, 26,3% gCV). Cjelokupno izlučivanje smatralo se potpunim (iznad 90%) unutar 4 dana nakon doziranja. Terminalni poluvijek nintedaniba bio je izmeĎu 10 i 15 sati (gCV % približno 50%).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika (PK) nintedaniba može se smatrati linearnom u odnosu na vrijeme (tj. podaci o jednokratnoj dozi mogu se ekstrapolirati na podatke o višekratnim dozama). Nakupljanje nakon višekratnih primjena iznosilo je 1,04 puta za Cmax i 1,38 puta za AUCτ. Najniže koncentracije nintedaniba ostale su stabilne više od jedne godine.

Transport

Nintedanib je supstrat za P-gp. Za interakcijski potencijal nintedaniba s tim transporterom vidjeti dio 4.5. In vitro je pokazano da nintedanib nije niti supstrat niti inhibitor OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ili MRP-2. Nintedanib ujedno nije bio supstrat BCRP-a. Opažen je samo slab in vitro inhibitorni potencijal na proteine OCT-1, BCRP i P-gp što se smatra od neznatnog kliničkog značaja. Isto se odnosi na nintedanib kao supstrat OCT-1.

Populacijska farmakokinetička analiza u posebnim skupinama bolesnika

Farmakokinetička svojstva nintedaniba bila su slična u zdravih dobrovoljaca, bolesnika s IPF-om, bolesnika s drugim kroničnim fibrozirajućim IBP-ima s progresivnim fenotipom, bolesnika s IBP-SSc-om i bolesnika s rakom. Na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike (PopPK) u bolesnika s IPF-om i karcinomom pluća nemalih stanica (engl. non small cell lung cancer, NSCLC) (N=1191) i opisnih istraživanja, na izloženost nintedanibu nije utjecao spol (korigiran na tjelesnu težinu), blago i umjereno oštećenje bubrega (procijenjeno prema klirensu kreatinina), konzumacija alkohola ili genotip P-gp-a.

Analize PopPK pokazale su umjerene učinke na izloženost nintedanibu ovisno o dobi, tjelesnoj težini i rasi (vidjeti niže). Na temelju visoke interindividualne varijabilnosti u izloženosti, opaženi umjereni učinci ne smatraju se klinički značajnima (vidjeti dio 4.4).

Dob

Izloženost nintedanibu linearno se povećala s dobi. AUCτ,ss se smanjio za 16% u 45-godišnjeg bolesnika, a povećao za 13% u 76-godišnjeg bolesnika u odnosu na bolesnika s medijanom dobi od 62 godine. Raspon dobi pokriven ovom analizom iznosio je 29 do 85 godina; približno 5% populacije bilo je starije od 75 godina. Na temelju modela PopPK, povećanje izloženosti nintedanibu od približno 20 - 25% opaženo je u bolesnika u dobi ≥ 75 godina u usporedbi s bolesnicima ispod 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Na temelju analize farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja InPedILD (1199.337), peroralna primjena nintedaniba prema doznom algoritmu temeljenom na tjelesnoj težini rezultirala je izloženošću u rasponu opaženom u odraslih bolesnika. Opažene srednje geometrijske vrijednosti AUCτ,ss (geometrijski koeficijent varijacije) izloženosti iznosile su 175 ng/ml·hr (85,1 %) i 167 ng/ml·hr (83,6 %) u 10 bolesnika u dobi od 6 do 11 godina odnosno 23 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina.

Tjelesna težina

Uočena je obrnuta povezanost izmeĎu tjelesne težine i izloženosti nintedanibu. AUCτ,ss se povećao za 25% u bolesnika s 50 kg (5. percentila), a smanjio za 19% u bolesnika sa 100 kg (95. percentila) u odnosu na bolesnika s medijanom težine od 71,5 kg.

Rasa

Srednja vrijednost izloženosti populacije nintedanibu bila je 33 – 50% veća u kineskih, tajvanskih i indijskih bolesnika i 16% veća u japanskih bolesnika, dok je 16 – 22% niža bila u korejskih u usporedbi s bolesnicima bijele rase (korigirano prema tjelesnoj težini). Podaci o bolesnicima crne rase bili su vrlo ograničeni, ali u istom rasponu kao i podaci o bijelcima.

Oštećenje funkcije jetre

U ciljanom ispitivanju faze I jednokratne doze te u usporedbi sa zdravim osobama, izloženost nintedanibu na temelju Cmax i AUC bila je 2,2 puta veća u dobrovoljaca s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A; 90% CI 1,3 – 3,7 za Cmax odnosno 1,2 – 3,8 za AUC). U dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), izloženost je bila 7,6 puta veća na temelju Cmax (90% CI 4,4 – 13,2) odnosno 8,7 puta veća (90% CI 5,7 – 13,1) na temelju AUC u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima.

Izloženost u osoba s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh C) nije ispitana.

Istodobno liječenje pirfenidonom

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju istraženo je istodobno liječenje nintedanibom s pirfenidonom u bolesnika s IPF-om. Skupina 1 primila je jednokratnu dozu od 150 mg nintedaniba prije i nakon titracije na 801 mg pirfenidona triput na dan u stanju dinamičke ravnoteže (n=20 liječenih bolesnika). Skupina 2 liječena je pirfenidonom od 801 mg u stanju dinamičke ravnoteže triput na dan i toj se skupini odredio farmakokinetički profil prije i nakon najmanje 7 dana istodobnog liječenja nintedanibom 150 mg dvaput dnevno (N=17 liječenih bolesnika). U skupini 1, omjeri prilagoĎenih geometrijskih srednjih vrijednosti (90%-tni interval pouzdanosti (CI)) iznosili su 93% (57% - 151%) odnosno 96% (70% - 131%) za Cmax i AUC0-tz nintedaniba (n=12 za intraindividualnu usporedbu). U skupini 2, omjeri prilagoĎenih geometrijskih srednjih vrijedosti (90% CI) bili su 97% (86% - 110%) odnosno 95% (86% - 106%) za Cmax,ss i AUCτ,ss pirfenidona (n=12 za intraindividualnu usporedbu).

Na temelju rezultata, nema dokaza da postoje značajne farmakokinetičke interakcije nintedaniba i pirfenidona kada se primjenjuju u kombinaciji (vidjeti dio 4.4).

Istodobno liječenje bosentanom

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca istraženo je istodobno liječenje nintedanibom i bosentanom. Ispitanici su primili jednokratnu dozu od 150 mg nintedaniba prije i nakon višekratne primjene bosentana u dozi od 125 mg dvaput dnevno u stanju dinamičke ravnoteže. Omjeri prilagoĎenih geometrijskih srednjih vrijednosti (90%-tni intervali pouzdanosti (CI)) iznosili su 103% (86% - 124%) odnosno 99% (91% - 107%) za Cmax odnosno AUC0-tz nintedaniba (n=13), što je pokazalo da istodobna primjena nintedaniba s bosentanom nije promijenila farmakokinetiku nintedaniba.

Istodobno liječenje oralnim hormonskim kontraceptivima

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju, bolesnice s IBP-SSc-om primile su jednokratnu dozu kombinacije 30 µg etinilestradiola i 150 µg levonorgestrela prije i poslije primjene 150 mg nintedaniba dvaput dnevno tijekom najmanje 10 dana. Omjeri prilagoĎenih geometrijskih srednjih vrijednosti (90%-tni intervali pouzdanosti (CI)) iznosili su 117% (108% - 127%; Cmax) odnosno 101% (93% - 111%; AUC0–tz) za etinilestradiol i 101% (90% - 113%; Cmax) odnosno 96% (91% - 102%; AUC0–tz) za levonorgestrel (n=15), ukazujući da istodobna primjena nintedaniba nema značajan učinak na izloženost etinilestradiolu i levonorgestrelu u plazmi.

Odnos izloženost-odgovor

Analize izloženosti i odgovora u bolesnika s IPF-om i drugim kroničnim fibrozirajućim IBP-ima s progresivnim fenotipom pokazale su slabu povezanost izmeĎu izloženosti nintedanibu u plazmi i povišenja vrijednosti ALT-a i/ili AST-a. Rizik od pojave proljeva bilo koje jačine možda bi se mogao bolje predvidjeti pomoću stvarno primijenjene doze, iako se izloženost lijeku u plazmi ne može isključiti kao čimbenik koji odreĎuje rizik (vidjeti dio 4.4).

60492649817100

Opća toksikologija

Ispitivanja toksičnosti jednokratne doze u štakora i miševa ukazala su na nizak akutni toksični potencijal nintedaniba. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u mladih štakora bile su opažene ireverzibilne promjene cakline i dentina na sjekutićima koji su kontinuirano i brzo rasli, ali ne i na pretkutnjacima ili kutnjacima. Povrh toga, opaženo je zadebljanje epifiznih ploča tijekom faza koštanog rasta, ali ono je bilo reverzibilno nakon prekida primjene lijeka. Ove promjene poznate su kod drugih inhibitora receptora VEGFR-2 i mogu se smatrati učincima skupine.

Proljev i povraćanje praćeni smanjenim unosom hrane i gubitkom tjelesne težine opaženi su u ispitivanjima toksičnosti u neglodavaca.

Nije bilo dokaza o povećanju jetrenih enzima u štakora, pasa i cynomolgus majmuna. Blaga povećanja jetrenih enzima, koja nisu bila povezana s ozbiljnim štetnim učincima poput proljeva, opažena su samo u rhesus majmuna.

Reproduktivna toksičnost

U štakora su opaženi embriofetalna smrtnost i teratogeni učinci pri vrijednostima izloženosti nižim od izloženosti u ljudi pri MRHD od 150 mg dvaput dnevno. Učinci na razvoj aksijalnog skeleta i na razvoj velikih arterija takoĎer su bili zamijećeni pri razinama izloženosti ispod terapijskih.

U kunića su opaženi embriofetalna smrtnost i teratogeni učinci pri izloženosti približno 3 puta višoj od izloženosti pri MRHD, ali primijećeni su upitni učinci na embriofetalni razvoj aksijalnog skeleta i srca već pri izloženosti ispod one pri MRHD od 150 mg dvaput dnevno.

U ispitivanjima pre- i postnatalnog razvoja na štakorima, opaženi su učinci na pre- i postnatalni razvoj pri izloženosti ispod izloženosti pri MRHD-u.

Ispitivanje muške plodnosti i ranog embrionalnog razvoja do implantacije zametka na štakorima nije otkrilo učinke na muški reproduktivni sustav i mušku plodnost.

U štakora, male količine radiooznačenog nintedaniba i/ili njegovih metabolita izlučili su se u mlijeko (≤ 0,5% primijenjene doze).

U 2-godišnjim ispitivanjim kancerogenosti na miševima i štakorima nije bilo dokaza o kancerogenom potencijalu nintedaniba.

Ispitivanja genotoksičnosti nisu ukazala na mutageni potencijal nintedaniba.

Sadržaj kapsule

trigliceridi srednje duljine lanca tvrda mast

poligliceril-3 dioleat

Ovojnica kapsule želatina

glicerol

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) voda, pročišćena

28

Tinta za označavanje 60492649817100

Nintedanib Teva 100 mg meke kapsule šelak

karmin (E 120) propilenglikol (E1520) simetikon

Nintedanib Teva 150 mg meke kapsule šelak

željezov oksid, crni (E 172) propilenglikol (E 1520)

Nije primjenjivo.

3 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nintedanib Teva 100 mg meke kapsule

30 x 1 mekih kapsula u OPA/Alu/PVC-Alu perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze 60 x 1 mekih kapsula u OPA/Alu/PVC-Alu perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze

Nintedanib Teva 150 mg meke kapsule

30 x 1 mekih kapsula u OPA/Alu/PVC-Alu perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze 60 x 1 mekih kapsula u OPA/Alu/PVC-Alu perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

U slučaju dodira sa sadržajem kapsule, ruke je potrebno odmah oprati obilnom količinom vode (vidjeti dio 4.2).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Nintedanib Teva sadrži djelatnu tvar nintedanib, lijek koji pripada klasi takozvanih inhibitora tirozin kinaze i koristi se za liječenje idiopatske plućne fibroze (IPF), drugih kroničnih fibrozirajućih intersticijskih bolesti pluća (IBP) s progresivnim fenotipom i intersticijske bolesti pluća u sistemskoj sklerozi (IBP-SSc) u odraslih..

Idiopatska plućna fibroza (IPF)

IPF je stanje u kojem tkivo u plućima s vremenom postaje zadebljalo i kruto te se na njemu stvaraju ožiljci. Stvaranje ožiljaka posljedično smanjuje sposobnost prijenosa kisika iz pluća u krvotok, a duboko disanje postaje otežano. Ovaj lijek pomaže smanjiti nastanak daljnjih ožiljaka i pojavu krutosti pluća.

Druge kronične fibrozirajuće intersticijske bolesti pluća (IBP) s progresivnim fenotipom

Osim IPF-a, postoje i druga stanja u kojima tkivo pluća s vremenom postaje zadebljalo, kruto te se na njemu stvaraju ožiljci (plućna fibroza), a opisano se stanje pogoršava (progresivan fenotip). Primjeri takvih stanja su hipersenzitivni pneumonitis, autoimuni IBP (npr. IBP povezan s reumatoidnim artritisom ), idiopatska nespecifična intersticijska upala pluća, neklasificirana idiopatska intersticijska upala pluća i drugi IBP-i. Ovaj lijek pomaže smanjiti daljnje stvaranje ožiljaka i pojavu krutosti pluća.

Intersticijska bolest pluća u sistemskoj sklerozi (IBP-SSc)

Sistemska skleroza (SSc), takoĎer poznata i kao sklerodermija, rijetka je kronična autoimuna bolest koja zahvaća vezivno tkivo u mnogim dijelovima tijela. SSc uzrokuje fibrozu (nastanak ožiljaka i otvrdnuća) kože i drugih unutarnjih organa poput pluća. Kada fibroza zahvati pluća, to se zove intersticijska bolest pluća (IBP), pa se stanje stoga zove IBP-SSc. Fibroza u plućima smanjuje sposobnost prijenosa kisika u krvotok i kapacitet disanja je smanjen. Ovaj lijek pomaže smanjiti daljnje stvaranje ožiljaka i otvrdnuća pluća.

Nemojte uzimati lijek Nintedanib Teva

- ako ste alergični na nintedanib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako ste trudni.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Nintedanib Teva ako: - imate ili ste imali probleme s jetrom,

- imate ili ste imali probleme s bubrezima ili ako Vam je u mokraći otkrivena povećana količina proteina;,

- imate ili ste imali probleme s krvarenjem,

- uzimate lijekove za razrjeĎivanje krvi (poput varfarina, fenprokumona ili heparina) radi sprječavanja zgrušavanja krvi,

- uzimate pirfenidon, jer to može povećati rizik za dobivanje proljeva, mučnine, povraćanja ili problema s jetrom,

- imate ili ste imali probleme sa srcem (na primjer srčani udar),

- ste nedavno imali kirurški zahvat. Nintedanib može utjecati na način cijeljenja Vaših rana. Stoga će se liječenje ovim lijekom u pravilu privremeno prekinuti ako idete na operaciju. Vaš liječnik će odlučiti kada nastaviti liječenje ovim lijekom.

- imate visok krvni tlak,

- imate abnormalno visoki krvni tlak u krvnim žilama pluća (plućnu hipertenziju),

- imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje stijenke krvne žile) ili rascjep stijenke krvne žile.

Na temelju ovih informacija Vaš liječnik može odlučiti napraviti krvne pretrage, primjerice da provjeri funkciju Vaše jetre. Vaš liječnik će s Vama raspraviti rezultate ovih pretraga i odlučiti možete li primati lijek Nintedanib Teva.

Tijekom uzimanja ovog lijeka odmah obavijestite svog liječnika ako:

- dobijete proljev. Rano liječenje proljeva je važno (pogledajte dio 4), - povraćate ili osjećate mučninu;

- imate neobjašnjene simptome poput žute boje kože ili bjeloočnica (žutica), tamne ili smeĎe (boje čaja) mokraće, boli na gornjoj desnoj strani u području trbuha (abdomena), lakše krvarenje ili stvaranje modrica od uobičajenog ili se osjećate umorno. To mogu biti simptomi ozbiljnih problema s jetrom;

- imate jaku bol u trbuhu, vrućicu, zimicu, mučninu, povraćanje, tvrdi ili naduti trbuh, jer bi to mogli biti simptomi pucanja stijenke crijeva („gastrointestinalna perforacija“). TakoĎer obavijestite svog liječnika ako ste u prošlosti imali peptički ulkus ili divertikularnu bolest, ili ako se istodobno liječite protuupalnim lijekovima (NSAIL-ovima) (primjenjuju se za ublažavanje boli i oticanja) ili steroidima (primjenjuju se kod upale i alergija), jer to može povećati ovaj rizik;

- imate kombinaciju jake boli ili grčeva u trbuhu, crvene krvi u stolici ili proljeva, jer to mogu biti simptomi upale crijeva uslijed neodgovarajuće opskrbe krvlju;

- primijetite bol, oticanje, crvenilo i toplinu udova, jer bi to mogli biti simptomi nastanka krvnog ugruška u nekoj od vena (vrsta krvnih žila);

- imate pritisak ili bol u prsnom košu, tipično na lijevoj strani tijela, bol u vratu, čeljusti, ramenu ili ruci, ubrzane otkucaje srca, nedostatak zraka, mučninu i povraćanje, jer to mogu biti simptomi srčanog udara;

- imate bilo kakvo veće krvarenje;

- Vam se pojave modrice, krvarenje, vrućica, umor i smetenost. To može biti znak oštećenja krvnih žila poznatog kao trombotska mikroangiopatija (TMA);

- imate simptome kao što su glavobolja, promjene u vidu, smetenost, napadaji ili druge neurološke smetnje, kao što je slabost u ruci ili nozi, uz visoki krvni tlak ili bez visokog krvnog tlaka. To bi mogli biti simptomi moždanog poremećaja koji se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES).

Djeca i adolescenti

Djeca i adolescenti mlaĎi od 18 godina ne smiju uzimati lijek Nintedanib Teva.

Drugi lijekovi i Nintedanib Teva

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući biljne lijekove i lijekove dobivene bez recepta.

Nintedanib Teva može imati interakcije s nekim drugim lijekovima. Navedeni lijekovi su primjeri lijekova koji mogu povećati razine nintedaniba u krvi te stoga mogu povećati rizik od nuspojava (pogledajte dio 4):

- lijek koji se koristi za liječenje gljivičnih infekcija (ketokonazol) - lijek koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija (eritromicin) - lijek koji djeluje na Vaš imunološki sustav (ciklosporin)

Navedeni lijekovi su primjeri lijekova koji mogu sniziti vrijednosti nintedaniba u krvi i stoga mogu dovesti do smanjenja učinkovitosti lijeka Nintedanib Teva:

- antibiotik koji se koristi za liječenje tuberkuloze (rifampicin) - lijekovi za liječenje napadaja (karbamazepin, fenitoin)

- biljni lijek za liječenje depresije (gospina trava)

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Ne uzimajte ovaj lijek tijekom trudnoće, jer može naškoditi neroĎenom djetetu i uzrokovati uroĎene mane.

Prije započinjanja liječenja ovim lijekom morate napraviti test na trudnoću kako biste bili sigurni da niste trudni. Obratite se svom liječniku.

Kontracepcija

- Žene reproduktivne dobi moraju na početku uzimanja lijeka Nintedanib Teva, za vrijeme uzimanja lijeka Nintedanib Teva, a i najmanje 3 mjeseca nakon prekida liječenja upotrebljavati visokoučinkovitu metodu kontracepcije radi sprječavanja trudnoće.

- Sa svojim liječnikom morate raspraviti o najprikladnijim metodama kontracepcije za Vas. - Povraćanje i/ili proljev ili druga probavna stanja mogu utjecati na apsorpciju oralnih

hormonskih kontraceptiva, kao što su kontracepcijske tablete, i smanjiti njihovu učinkovitost. Stoga, ako imate ovakve tegobe, obratite se liječniku kako biste raspravili drugu, prikladniju metodu kontracepcije.

- Odmah obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako zatrudnite ili mislite da biste mogli biti trudni tijekom liječenja ovim lijekom .

Dojenje

Nemojte dojiti tijekom liječenja ovim lijekom jer može postojati rizik od štetnog učinka za dojenče.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek može u manjoj mjeri utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ne smijete upravljati vozilima i strojevima ako osjećate mučninu.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Kapsule uzimajte dvaput dnevno u razmaku od približno 12 sati otprilike u isto vrijeme svakog dana, primjerice jednu kapsulu ujutro i jednu kapsulu navečer. To osigurava održavanje stalne količine nintedaniba u krvotoku. Progutajte cijelu kapsulu s vodom i nemojte ju žvakati. Preporučeno je kapsule uzeti s hranom, tj. tijekom ili neposredno prije ili nakon obroka. Nemojte otvarati ili drobiti kapsulu (pogledajte dio 5).

Adults

Preporučena doza je jedna kapsula od 150 mg dvaput dnevno (ukupno 300 mg dnevno). Ne uzimajte više od preporučene doze koja iznosi dvije Nintedanib Teva 150 mg kapsule dnevno. Ako ne podnosite preporučenu dozu od dvije Nintedanib Teva 150 mg kapsule dnevno (pogledajte moguće nuspojave u dijelu 4), liječnik Vam može smanjiti dnevnu dozu Nintedanib Teve. Ne smanjujte dozu i ne prekidajte liječenje sami bez prethodnog savjetovanja sa svojim liječnikom.

Liječnik Vam može smanjiti preporučenu dozu na 100 mg dva puta dnevno (ukupno 200 mg dnevno). U tom slučaju liječnik će Vam propisati liječenje Nintedanib Teva 100 mg kapsulama. Ako Vam je dnevna doza smanjena na 200 mg dnevno, ne uzimajte više od preporučene doze od dvije Nintedanib Teva 100 mg kapsule dnevno.

Ako uzmete više lijeka Nintedanib Teva nego što ste trebali Odmah se obratite svom liječniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Nintedanib Teva

Nemojte uzimati dvije kapsule odjednom, ako ste zaboravili uzeti prethodnu dozu. Sljedeću dozu lijeka Nintedanib Teva morate uzeti kao uobičajeno prema predviĎenom rasporedu koji Vam je preporučio liječnik ili ljekarnik.

Ako prestanete uzimati lijek Nintedanib Teva

Nemojte prestati uzimati lijek Nintedanib Teva bez prethodnog savjetovanja sa svojim liječnikom. Važno je da uzimate ovaj lijek svakog dana sve dok Vam ga Vaš liječnik propisuje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Morate obratiti posebnu pažnju ako dobijete sljedeće nuspojave tijekom liječenja lijekom Nintedanib Teva:

Proljev (vrlo često, može se javiti u više od 1 na 10 osoba):

Proljev može dovesti do dehidracije: gubitka tekućine i važnih soli (elektrolita, poput natrija ili kalija) iz Vašeg tijela. Pri prvim znakovima proljeva, pijte puno tekućine i odmah se obratite svom liječniku. Započnite odgovarajuće liječenje protiv proljeva, npr. loperamidom, što je prije moguće.

Sljedeće druge nuspojave primijećene su tijekom liječenja nintedanibom (aktivni sastojak ovog lijeka).

Obratite se svom liječniku ako primijetite bilo koju nuspojavu.

Idiopatska plućna fibroza (IPF)

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - Mučnina

- Bol u trbuhu

- Odstupanja u nalazima jetrenih testova

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) - Povraćanje

- Gubitak teka

- Gubitak tjelesne težine - Krvarenje

- osip

- Glavobolja

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) - Upala gušterače

- Upala debelog crijeva

- Ozbiljne tegobe s jetrom

- Nizak broj krvnih pločica (trombocitopenija) - Visoki krvni tlak (hipertenzija)

- Žutica, to jest žuta boja kože i bjeloočnica zbog visokih vrijednosti bilirubina - Svrbež

- Srčani udar

- Gubitak kose (alopecija)

- Povećana količina proteina u mokraći (proteinurija)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) - Zatajenje bubrega

- Proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterije)

- Moždani poremećaj sa simptomima kao što su glavobolja, promjene u vidu, smetenost, napadaji ili druge neurološke smetnje, kao što je slabost u ruci ili nozi, uz visoki krvni tlak ili bez visokog krvnog tlaka (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije)

Druge kronične fibrozirajuće intersticijske bolesti pluća (IBP) s progresivnim fenotipom Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- Mučnina

- Povraćanje - Gubitak teka - Bol u trbuhu

- Odstupanja u nalazima jetrenih testova

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) - Gubitak tjelesne težine

- Visoki krvni tlak (hipertenzija) - Krvarenje

- Ozbiljne tegobe s jetrom - Osip

- Glavobolja

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) - Upala gušterače

- Upala debelog crijeva

- Nizak broj krvnih pločica (trombocitopenija)

- Žutica, to jest žuta boja kože i bjeloočnica zbog visokih vrijednosti bilirubina - Svrbež

- Srčani udar

- Gubitak kose (alopecija)

- Povećana količina proteina u mokraći (proteinurija)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) - Zatajenje bubrega

- Proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterije)

- Moždani poremećaj sa simptomima kao što su glavobolja, promjene u vidu, smetenost, napadaji ili druge neurološke smetnje, kao što je slabost u ruci ili nozi, uz visoki krvni tlak ili bez visokog krvnog tlaka (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije)

Intersticijska bolest pluća u sistemskoj sklerozi (IBP-SSc) Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - Mučnina

- Povraćanje - Bol u trbuhu

- Odstupanja u nalazima jetrenih testova

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) - Krvarenje

- Visoki krvni tlak (hipertenzija) - Gubitak teka

- Gubitak tjelesne težine - Glavobolja

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) - Upala debelog crijeva

- Ozbiljne tegobe s jetrom - Zatajenje bubrega

- Nizak broj krvnih pločica (trombocitopenija) - Osip

- Svrbež

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) - Srčani udar

- Upala gušterače

- Žutica, to jest žuta boja kože i bjeloočnica zbog visokih vrijednosti bilirubina

- Proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterije)

- Gubitak kose (alopecija)

- Povećana količina proteina u mokraći (proteinurija)

- Moždani poremećaj sa simptomima kao što su glavobolja, promjene u vidu, smetenost, napadaji ili druge neurološke smetnje, kao što je slabost u ruci ili nozi, uz visoki krvni tlak ili bez visokog krvnog tlaka (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je blister, koji sadrži kapsule, otvoren ili je kapsula slomljena.

Ako ste došli u dodir sa sadržajem kapsule, odmah operite ruke obilnom količinom vode (pogledajte

dio 3).

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Nintedanib Teva sadrži

- Djelatna tvar je nintedanib. Svaka kapsula sadrži 100 mg nintedaniba (u obliku nintedanibesilata).

- Drugi sastojci su:

• Punjenje kapsule: trigliceridi, srednje duljine lanca, tvrda mast i poligliceril-3 dioleat

• Ovojnica kapsule: želatina, glicerol, titanijev dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172), pročišćena voda.

• Tinta za označivanje: šelak, crni željezov oksid (E 172) i propilenglikol (E1520).

Kako Nintedanib Teva izgleda i sadržaj pakiranja

Nintedanib Teva 150 mg su smeĎe, neprozirne i duguljaste meke kapsule koje sadrže žutu viskoznu suspenziju, s utisnutim "NT 150" crnom tintom i duljine približno 17 mm.

Nintedanib Teva 150 mg kapsule su dostupne u kartonskoj kutiji s OPA/Alu/PVC-Alu perforiranim blisterima dijeljivim na jedinične doze.

Veličine pakiranja: 30 x 1 meka kapsula 60 x 1 meka kapsula

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Teva GmbH

Graf-Arco-Str.3

89079 Ulm Njemačka

ProizvoĎač

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park Paola PLA 3000

Malta

Adalvo Limited

Malta Life Sciences Park Building 1 Level 4 Sir Temi Zammit Buildings

San Gwann Industrial Estate, SGN 3000 Malta

Qualimetrix S.A.

579 Mesogeion Avenue Agia Paraskevi, Atena 15343 Grčka

Teva Operations Poland Sp. z.o.o. Ul. Mogilska 80

31-546 Krakov Poljska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Tel: 01 37 20 000

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Austrija: Nintedanib ratiopharm 150 mg – Weichkapseln

Belgija: Nintedanib Teva 150 mg zachte capsules/capsules molles/Weichkapseln Cipar: Nintedanib/Teva

Češka: Nintedanib Teva Danska: Nintedanib Teva Estonija: Nintedanib Teva

Finska: Nintedanib ratiopharm 150 mg kapseli, pehmea Francuska: NINTEDANIB TEVA 150 mg, capsule molle Grčka: Nintedanib/Teva

Irska: Nintedanib Teva 150 mg Soft Capsules Island: Nintedanib Teva

Italija: Nintedanib Teva

Litva: Nintedanib Teva 150 mg minkštosios kapsulės Latvija: Nintedanib Teva 150 mg mīkstās kapsulas Luksemburg: Nintedanib Teva 150 mg capsules molles MaĎarska: Nintedanib Teva GmbH 150mg lágy kapszula Nizozemska: Nintedanib Teva 150 mg, zachte capsules Njemačka: Nintedanib-ratiopharm 150 mg Weichkapseln Norveška: Nintedanib Teva

Poljska Nintedanib Teva Portugal: Nintedanib Zidrium

Rumunjska: Nintedanib Teva 150 mg capsule moi Španjolska: Nintedanib Teva 150 mg cápsulas blandas EFG Švedska: Nintedanib Teva

Slovačka: Nintedanib Teva 150 mg makke kapsuly Slovenija: Nintedanib Teva 150 mg mehke kapsule

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u svibnju 2025.