Nintedanib Pliva 150 mg meke kapsule

Nintedanib Pliva je indiciran u kombinaciji s docetakselom za liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim, metastatskim ili lokalno rekurentnim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) s histološkim nalazom adenokarcinoma, nakon kemoterapije kao prve linije liječenja.

Liječenje lijekom Nintedanib Pliva mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni terapije protiv raka.

Doziranje

Preporučena doza nintedaniba je 200 mg primijenjeno dvaput dnevno u razmaku od pribliţno 12 sati, od 2. do 21. dana standardnog 21-dnevnog ciklusa liječenja docetakselom.

Nintedanib Pliva se ne smije uzeti na dan primjene kemoterapije docetakselom (= 1. dan). Ako se propusti doza nintedaniba, primjenu treba nastaviti u sljedeće predviđeno vrijeme, u

preporučenoj dozi. Individualne dnevne doze nintedaniba ne smiju se povećati iznad preporučene doze kako bi se nadoknadile propuštene doze. Preporučena maksimalna dnevna doza od 400 mg ne smije se prekoračiti.

Bolesnici mogu nastaviti liječenje nintedanibom nakon prekida terapije docetakselom sve dok je

Za doziranje nintedaniba, način primjene i prilagodbu doze docetaksela, molimo pogledati odgovarajuće informacije o lijeku za docetaksel.

Prilagodba doze

Kao početnu mjeru za zbrinjavanje nuspojava (vidjeti Tablice 1 i 2) liječenje nintedanibom treba privremeno prekinuti sve dok se specifična nuspojava ne smanji do razine koja dozvoljava nastavak terapije (do stupnja 1 ili početne vrijednosti).

Liječenje nintedanibom moţe se nastaviti u smanjenoj dozi. Prilagodbe doze u koracima od 100 mg dnevno (tj. smanjenje od 50 mg po dozi), koje se temelje na individualnoj sigurnosti i podnošljivosti, preporučuju se kao što je opisano u Tablici 1 i Tablici 2.

U slučaju daljnje prisutnosti nuspojave(a), tj. ako bolesnik ne podnosi 100 mg dvaput dnevno, liječenje lijekom Nintedanib Pliva mora se trajno prekinuti. U slučaju specifičnog porasta vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST)/alanin aminotransferaze (ALT) na > 3 x gornje granice normale (GGN) u kombinaciji s porastom ukupnog bilirubina na ≥ 2 x GGN i alkalne fosfataze (AP) < 2 x GGN (vidjeti Tablicu 2), lijekom Nintedanib Pliva mora se prekinuti. Ukoliko nije utvrđen drugi uzrok, liječenje lijekom Nintedanib Pliva se mora trajno prekinuti (vidjeti također dio 4.4).

832104325401CTCAE* nuspojave Prilagodba doze Proljev ≥ stupnja 2 u trajanju duljem od 7 uzastopnih dana unatoč liječenju proljeva ILI Proljev ≥ stupnja 3 unatoč liječenju proljeva Nakon prekida liječenja i oporavka do stupnja 1 ili početne vrijednosti, smanjenje doze s 200 mg dvaput dnevno na 150 mg dvaput dnevno i, ako se 2. smanjenje doze smatra potrebnim, sa 150 mg dvaput dnevno na 100 mg dvaput dnevno. Povraćanje ≥ stupnja 2 I/ILI Mučnina ≥ stupnja 3 unatoč antiemetičkom liječenju Druge nehematološke ili hematološke nuspojave ≥ stupnja 3 Tablica 1: Preporučena prilagodba doze nintedaniba u slučaju proljeva, povraćanja i drugih nehematoloških ili hematoloških nuspojava

* CTCAE: engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events (Zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje)

Tablica 2:

Preporučena prilagodba doze nintedaniba u slučaju povišenja AST-a i/ili ALT -a i bilirubina

832104-1789401Povišenje AST-a / ALT-a i bilirubina Prilagodba doze Povišenje vrijednosti AST-a i/ili ALT-a >2.5 x GGN zajedno s povišenjem ukupnog bilirubina ≥ 1,5 x GGN ILI Povišenje vrijednosti AST-a i/ili ALT-a >5 x GGN Nakon prekida liječenja i povrata vrijednosti transaminaza na ≤ 2,5 x GGN zajedno s normalizacijom nalaza bilirubina, smanjenje doze s 200 mg dvaput dnevno na 150 mg dvaput dnevno i, ako se 2. smanjenje doze smatra neophodnim, sa 150 mg dvaput dnevno na 100 mg dvaput dnevno. Povišenje vrijednosti AST-a i/ili ALT-a > 3 x GGN zajedno s povećanjem vrijednosti ukupnog bilirubina ≥ 2 x GGN i AP < 2 x GGN Ukoliko nije utvrđen drugi uzrok, primjena nintedaniba se mora trajno prekinuti. AST: Aspartat aminotransferaza; ALT: Alanin aminotransferaza AP: Alkalna fosfataza; GGN: Gornja granica normale

Posebne skupine bolesnika Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost nintedaniba u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene..

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Nisu primijećene ukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti u starijih bolesnika.

U pivotalnom ispitivanju 1199.13, 85 bolesnika (12,9 % bolesnika s histološkim nalazom adenokarcinoma) bili su u dobi ≥ 70 godina (medijan dobi: 72 godine, raspon: od 70 do 80 godina) (vidjeti dio 5.1).

Nije potrebno prilagoditi početnu dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Rasa i tjelesna težina

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza, a priori nisu potrebne prilagodbe doze nintedaniba (vidjeti dio 5.2). Podaci o sigurnosti primjene u bolesnika crne rase i afroameričkih bolesnika su ograničeni.

Oštećenje bubrega

Manje od 1 % jednokratne doze nintedaniba se izlučuje putem bubrega (vidjeti dio 5.2). Prilagodba početne doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega nije potrebna. Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika nintedaniba nisu ispitani u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min.).

Oštećenje jetre

Nintedanib se preteţno izlučuje putem ţuči/stolice (> 90%). Izloţenost je povećana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A, Child Pugh B; vidjeti dio 5.2). Nije potrebna prilagodba početne doze za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) na temelju kliničkih podataka. Ograničeni podaci o sigurnosti primjene lijeka dobiveni od 9 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B) nisu dovoljni za karakterizaciju ove populacije. Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika nintedaniba nisu ispitani u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C). Liječenje lijekom Nintedanib Pliva ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim (Child Pugh B) i teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Nintedanib Pliva kapsule se moraju uzeti peroralno, najbolje s hranom, progutati cijele s vodom i ne smiju se ţvakati. Kapsule se ne smiju otvarati ili drobiti (vidjeti dio 6.6).

Preosjetljivost na nintedanib, na kikiriki ili soju, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poremećaji probavnog sustava

Proljev je bio najčešće prijavljena gastrointestinalna nuspojava i pojavio se s uskom vremenskom povezanošću u odnosu na primjenu docetaksela (vidjeti dio 4.8). U kliničkom ispitivanju

LUME-Lung 1 (vidjeti dio 5.1), većina bolesnika je imala blagi do umjereni proljev.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, uz nintedanib prijavljeni su ozbiljni slučajevi proljeva koji je doveo do dehidracije i poremećaja elektrolita. Proljev se mora liječiti pri pojavi prvih znakova odgovarajućim nadomještanjem tekućine i lijekovima protiv proljeva, na primjer loperamidom, a moţe biti potrebno i privremeno prekidanje, smanjenje doze ili trajni prekid terapije nintedanibom (vidjeti dio 4.2).

Mučnina i povraćanje, najčešće blage do umjerene teţine, bile su često prijavljene gastrointestinalne nuspojave (vidjeti dio 4.8). Unatoč odgovarajućem potpornom liječenju moţe biti potrebno privremeno prekinuti, smanjiti dozu ili trajno prekinuti terapiju lijekom Nintedanib Pliva (vidjeti dio 4.2). Potporno liječenje mučnine i povraćanja moţe uključivati lijekove s antiemetičkim djelovanjem, npr. glukokortikoide, antihistaminike ili antagoniste 5-HT3 receptora te odgovarajući nadomjestak tekućine.

U slučaju dehidracije potrebna je primjena tekućine i elektrolita. Pri pojavi svakog značajnog gastrointestinalnog poremećaja, potrebno je nadzirati razine elektrolita u plazmi. Moţe biti potrebno privremeno prekinuti, smanjiti dozu ili trajno prekinuti terapiju lijekom Nintedanib Pliva (vidjeti dio

60492641046654.2).

Neutropenija i sepsa

Zamijećena je veća učestalost neutropenije ≥ stupnja 3 prema CTCAE-u u bolesnika liječenih kombinacijom nintedaniba i docetaksela u usporedbi s liječenjem docetakselom u monoterapiji. Opaţene su naknadne komplikacije poput sepse ili febrilne neutropenije (uključujući smrtne slučajeve).

Tijekom liječenja potrebno je nadzirati krvnu sliku, osobito tijekom kombiniranog liječenja s docetakselom. Učestalo praćenje kompletne krvne slike treba izvoditi na početku svakog ciklusa liječenja, oko najniţe točke pada krvne slike tijekom kombiniranog liječenja nintedanibom i docetakselom, te prema kliničkoj indikaciji nakon primjene zadnjeg ciklusa kombiniranog liječenja.

Jetrena funkcija

U slučaju povećane izloţenosti moţe postojati povećan rizik od štetnih događaja u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A; vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Ograničeni podaci o sigurnosti primjene dostupni su za 9 bolesnika s hepatocelularnim karcinomom i umjerenim oštećenjem funkcije jetre klasificiranim kao Child Pugh B. Iako u ovih bolesnika nisu bili prijavljeni nikakvi neočekivani nalazi o sigurnosti primjene lijeka, podaci nisu dovoljni da podrţe preporuku za liječenje bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Djelotvornost nintedaniba nije ispitana u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B).

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika nintedaniba nisu ispitani u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C). Liječenje lijekom Nintedanib Pliva nije preporučeno u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Tijekom liječenja nintedanibom opaţeni su slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima, uključujući teško oštećenje jetre sa smrtnim ishodom. Povišenja vrijednosti jetrenih enzima (ALT, AST, AP, gama-glutamiltransferaze (GGT)) i bilirubina su u većini slučajeva nakon sniţenja doze ili prekida primjene bila reverzibilna.

Vrijednosti transaminaza, AP i bilirubina treba ispitati prije početka kombiniranog liječenja nintedanibom i docetakselom. Vrijednosti treba nadzirati prema kliničkoj indikaciji ili povremeno tijekom liječenja, tj. u fazi kombinacije s docetakselom na početku svakog ciklusa liječenja i jednom mjesečno u slučaju kada se nintedanib primjenjuje kao monoterapija nakon prekida liječenja docetakselom.

Ako se izmjeri značajno povišenje vrijednosti jetrenih enzima, moţe biti potrebno privremeno prekinuti, smanjiti dozu ili trajno prekinuti terapiju nintedanibom (vidjeti dio 4.2). Potrebno je ispitati postojanje drugih uzroka povišenja jetrenih enzima te se moraju poduzeti odgovarajuće mjere, prema potrebi. U slučaju specifičnih promjena jetrenih vrijednosti (AST/ALT > 3 x GGN; ukupni bilirubin ≥ 2 x GGN i AP < 2 x GGN) mora se prekinuti liječenje nintedanibom. Ukoliko nije utvrđen drugi uzrok, primjena lijeka Nintedanib Pliva se mora trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici niske tjelesne teţine (< 65 kg), bolesnici azijatskog porijekla i ţene imaju viši rizik od povišenja vrijednosti jetrenih enzima. Izloţenost nintedanibu linearno se povećava s dobi bolesnika, što bi također moglo povećati rizik razvoja povišenih vrijednosti jetrenih enzima (vidjeti dio 5.2). Preporučuje se paţljivo nadzirati bolesnike s ovim čimbenicima rizika.

Bubreţna funkcija

Uz primjenu nintedaniba zabiljeţeni su slučajevi oštećenja/zatajenja bubrega, koji su u nekim slučajevima imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike je potrebno nadzirati tijekom terapije nintedanibom, s time da osobitu pozornost treba posvetiti bolesnicima koji imaju čimbenike rizika za oštećenje/zatajenje bubrega. U slučaju oštećenja/zatajenja bubrega, potrebno je razmotriti prilagodbu terapije (vidjeti dio 4.2 Prilagodba doze).

Krvarenje

Inhibicija VEGFR receptora moţe biti povezana s povećanim rizikom od krvarenja. U kliničkom ispitivanju nintedaniba (LUME-Lung 1; vidjeti dio 5.1), učestalost krvarenja u obje liječene skupine bila je usporediva (vidjeti dio 4.8). Blaga do umjerena epistaksa je predstavljala najčešći oblik krvarenja.

Većina smrtonosnih događaja krvarenja bila je povezana s tumorom. Nije bilo pojave neravnoteţa respiratornih ili smrtonosnih krvarenja, i nije prijavljeno intracerebralno krvarenje.

Bolesnici s nedavnim plućnim krvarenjem (> 2,5 ml crvene krvi) kao i bolesnici sa središnje smještenim tumorima s radiografskim dokazom lokalne invazije u velike krvne ţile ili radiografskim dokazom kavitarnih ili nekrotičnih tumora bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga se ne preporučuje liječiti ove skupine bolesnika nintedanibom.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijavljenih slučajeva krvarenja koje nije bilo ozbiljno i slučajeva ozbiljnog krvarenja od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, uključujući bolesnike sa ili bez terapije antikoagulansima ili drugim lijekovima koji mogu uzrokovati krvarenje (za podatke iz kliničkih ispitivanja, vidjeti također „Terapija antikoagulansima“ niţe). U slučaju krvarenja, potrebno je razmotriti prilagodbu doze, privremeni ili trajni prekid primjene na temelju kliničke procjene (vidjeti dio 4.2). Slučajevi krvarenja nakon stavljanja lijeka u promet uključuju, ali nisu ograničeni na organe probavnog, dišnog i središnjeg ţivčanog sustava, s time da su najučestaliji bili slučajevi dišnog krvarenja.

Terapija antikoagulansima

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja za bolesnike s nasljeđenom predispozicijom za krvarenje ili bolesnike koji primaju punu dozu antikoagulacijskog liječenja prije počinjanja liječenja nintedanibom (za iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet, vidjeti „Krvarenje“ gore). U bolesnika na kroničnoj niskodoznoj terapiji heparinima male molekulske mase ili acetilsalicilatnom kiselinom, nije opaţena povećana učestalost krvarenja. Bolesnicima koji su razvili tromboembolijske događaje tijekom liječenja i koji su trebali antikoagulacijsko liječenje, bilo je dozvoljeno nastaviti primjenu nintedaniba, i oni nisu pokazali veću učestalost događaja krvarenja. Bolesnike, koji su istodobno na antikoagulacijskoj terapiji, poput varfarina ili fenprokumona, mora se redovito nadzirati u smislu promjene protrombinskog vremena, internacionalnog normaliziranog omjera (INR) i kliničkih epizoda krvarenja.

Metastaze u mozgu Stabilne metastaze u mozgu

Nije opaţena povećana učestalost cerebralnog krvarenja u bolesnika s prethodno odgovarajuće liječenim metastazama u mozgu koje su bile stabilne ≥ 4 tjedana prije početka liječenja nintedanibom. Ipak, takve bolesnike se mora paţljivo nadzirati radi znakova i simptoma cerebralnog krvarenja.

Aktivne metastaze u mozgu

Bolesnici s aktivnim metastazama u mozgu bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja te se njima ne preporučuje liječenje nintedanibom.

Venska tromboembolija

Bolesnici liječeni nintedanibom imaju povećani rizik od venske tromboembolije uključujući plućnu emboliju i duboku vensku trombozu. Bolesnike se mora paţljivo nadzirati radi tromboembolijskih događaja. S oprezom treba pristupati osobito bolesnicima s dodatnim čimbenicima rizika za razvoj tromboembolijskih događaja. Primjenu nintedaniba se mora trajno prekinuti u bolesnika sa ţivotno ugroţavajućim rizikom venske tromboembolije.

Arterijski tromboembolijski događaji

Učestalost arterijskih tromboembolijskih događaja bila je usporediva između dvije liječene skupine u fazi 3 ispitivanja 1199.13 (LUME-Lung 1). Bolesnici s anamnezom nedavnog infarkta miokarda ili moţdanog udara bili su isključeni iz ovog ispitivanja. Međutim, opaţena je povećana učestalost arterijskih tromboembolijskih događaja u bolesnika s idiopatskom plućnom fibrozom (IPF) liječenih nintedanibom u monoterapiji. Potreban je oprez u liječenju bolesnika s višim kardiovaskularnim

rizikom uključujući koronarnu arterijsku bolest. Privremeni prekid liječenja se mora razmotriti u bolesnika koji razviju znakove ili simptome akutne ishemije miokarda.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje moţe potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene nintedaniba potrebno je paţljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Gastrointestinalne perforacije i ishemijski kolitis

Učestalost gastrointestinalne perforacije je bila usporediva između liječenih skupina u kliničkom ispitivanju. Međutim, na temelju mehanizma djelovanja, bolesnici liječeni nintedanibom mogu imati povećani rizik od gastrointestinalne perforacije. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, tijekom liječenja nintedanibom prijavljeni su slučajevi gastrointestinalnih perforacija i ishemijskog kolitisa, od kojih su neki imali smrtni ishod. Osobiti oprez se mora primijeniti pri liječenju bolesnika s prethodnim abdominalnim kirurškim zahvatom ili anamnezom nedavne perforacije šupljeg organa. Stoga, liječenje lijekom Nintedanib Pliva se smije započeti najmanje 4 tjedna nakon velike operacije. Liječenje nintedanibom se mora trajno prekinuti u bolesnika koji razviju gastrointestinalnu perforaciju. U bolesnika u kojih se razvije ishemijski kolitis mora se prekinuti liječenje nintedanibom, a iznimno se nakon potpunog povlačenja ishemijskog kolitisa te paţljive procjene bolesnikovog stanja i drugih čimbenika rizika moţe ponovno uvesti liječenje nintedanibom.

Proteinurija nefrotskog raspona

Tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je vrlo malo slučajeva proteinurije nefrotskog raspona. Histološki nalazi u pojedinačnim slučajevima odgovarali su glomerularnoj mikroangiopatiji s bubreţnim trombima ili bez njih. Nakon prekida primjene nintedaniba uočeno je povlačenje simptoma. Privremeni prekid liječenja se mora razmotriti u bolesnika koji razviju znakove ili simptome nefrotskog sindroma.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Nakon stavljanja lijeka u promet zabiljeţeno je nekoliko slučajeva sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). PRES je neurološki poremećaj (potvrđuje se snimanjem magnetskom rezonancijom) koji se moţe manifestirati glavoboljom, hipertenzijom, smetnjama vida, napadajima, letargijom, konfuzijom i drugim smetnjama vida i neurološkim smetnjama te moţe biti smrtonosan. PRES je zabiljeţen uz druge inhibitore VEGF-a. Ako se sumnja na PRES, liječenje nintedanibom mora se prekinuti. Ponovno započinjanje terapije nintedanibom u bolesnika u kojih je prethodno došlo do pojave PRES-a nije istraţeno i ovisi o preporuci liječnika.

Komplikacije pri cijeljenju rana

Na temelju mehanizma djelovanja, nintedanib moţe usporiti cijeljenje rana. Nije opaţena povećana učestalost usporenog cijeljenja rane u ispitivanju LUME-Lung 1. Nisu provedena ciljana ispitivanja za istraţivanje učinka nintedaniba na cijeljenje rana. Liječenje lijekom Nintedanib Pliva stoga se smije započeti ili, u slučaju perioperativnog prekida, nastaviti na temelju kliničke procjene odgovarajućeg cijeljenja rane.

Učinak na interval QT

Nije opaţeno produljenje QT intervala za nintedanib u programu kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 5.1). Budući da je za nekoliko drugih inhibitora tirozin kinaza poznato da utječu na QT interval, nintedanib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji mogu razviti produljenje QTc intervala.

Posebne populacije

U ispitivanju 1199.13 (LUME-Lung 1) učestalost ozbiljnih štetnih događaja je bila veća u bolesnika liječenih nintedanibom uz docetaksel koji su imali tjelesnu teţinu manju od 50 kg u usporedbi s bolesnicima s teţinom ≥ 50 kg; međutim broj bolesnika s tjelesnom teţinom manjom aod 50 kg bio je mali. Preporučuje se paţljivo nadzirati bolesnike koji teţe manje od 50 kg.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

P-glikoprotein (P-gp)

Nintedanib je supstrat P-gp-a (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena s potentnim inhibitorom P-gp-a ketokonazolom, povećala je izloţenost nintedanibu 1,61 puta na temelju AUC i 1,83 puta na temelju Cmax u ciljanom ispitivanju interakcija s drugim lijekovima. U ispitivanju interakcija s potentnim induktorom P-gp-a rifampicinom, izloţenost nintedanibu smanjila se na 50,3 % na temelju AUC i na 60,3 % na temelju Cmax nakon istodobne primjene s rifampicinom u usporedbi s primjenom nintedaniba kao monoterapije. Ako su istodobno primijenjeni s nintedanibom, potentni inhibitori

P-gp-a (npr. ketokonazol ili eritromicin) mogu povećati izloţenost nintedanibu. U takvim slučajevima, bolesnike se mora paţljivo nadzirati u smislu podnošljivosti nintedaniba. Zbrinjavanje nuspojava moţe zahtijevati privremeni prekid, smanjenje doze ili trajni prekid terapije nintedanibom (vidjeti dio 4.2).

Potentni induktori P-gp-a (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, i gospina trava) mogu smanjiti izloţenost nintedanibu. Istodobna primjena s nintedanibom mora se paţljivo razmotriti.

Enzimi citokroma (CYP)

Samo se mali dio biotransformacije nintedaniba odvija putem CYP enzima. Nintedanib i njegovi metaboliti, BIBF 1202 sa slobodnom kiselinskom skupinom i njegov glukuronid, BIBF 1202 glukuronid, nisu inhibirali ili inducirali CYP enzime u pretkliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.2). Stoga se vjerojatnost interakcija lijekova s nintedanibom na temelju CYP metabolizma smatra malom.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Istodobna primjena nintedaniba s docetakselom (75 mg/m²) nije značajno promijenila farmakokinetiku niti jednog od lijekova.

Istodobna primjena nintedaniba s oralnim hormonskim kontraceptivima nije u značajnoj mjeri promijenila farmakokinetiku oralnih hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 5.2).

Ţene reproduktivne dobi / kontracepcija

Nintedanib moţe prouzročiti fetalno oštećenje u ljudi (vidjeti dio 5.3). Ţenama reproduktivne dobi mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja lijekom Nintedanib Pliva te da koriste visokoučinkovite metode kontracepcije na početku, tijekom i najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Nintedanib Pliva. Nintedanib ne utječe značajno na izloţenost etinilestradiolu i levonogestrelu u plazmi (vidjeti dio 5.2). Djelotvornost oralnih hormonskih kontraceptiva moţe se smanjit povraćanjem i/ili proljevom ili drugim stanjima u kojima je moţda smanjena apsorpcija. Ţenama koje uzimaju oralne hormonske kontraceptive i u kojih se jave ova stanja, potrebno je savjetovati primjenu druge visoko učinkovite kontracepcijske mjere.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni nintedaniba u trudnica, ali pretklinička ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost ove djelatne tvari (vidjeti dio 5.3). Budući da nintedanib moţe prouzročiti fetalno oštećenje i u ljudi, ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje ţene ne zahtijeva liječenje. Mora se provesti testiranje na trudnoću prije liječenja lijekom Nintedanib Pliva. Bolesnice se mora uputiti da obavijeste svog liječnika ili ljekarnika ako zatrudne tijekom terapije nintedanibom.

Ako bolesnica zatrudni tijekom primanja lijeka Nintedanib Pliva, mora ju se obavijestiti o potencijalnoj opasnosti za fetus. Potrebno je razmotriti prestanak liječenja nintedanibom.

Dojenje

Nema podataka o izlučivanju nintedaniba i njegovih metabolita u majčino mlijeko.

Pretklinička ispitivanja pokazala su da su se male količine nintedaniba i njegovih metabolita (≤ 0,5 % primijenjene doze) izlučile u mlijeko štakora u laktaciji. Rizik za dojenu djecu se ne moţe isključiti. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja nintedanibom.

Plodnost

Na temelju pretkliničkih istraţivanja, ne postoje dokazi o smanjenju muške plodnosti (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o potencijalnim učincima nintedaniba na ţensku plodnost u ljudi ili ţivotinja.

Nintedanib Pliva malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Potrebno je savjetovati bolesnike da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima tijekom liječenja ovim lijekom.

Saţetak profila sigurnosti

Podaci o sigurnosti primjene, navedeni u nastavku, temelje se na globalnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, pivotalnom ispitivanju faze 3, 1199.13 (LUME-Lung 1), u kojem se uspoređivalo liječenje kombinacijom nintedaniba i docetaksela naspram kombinacije placebo i docetaksel u bolesnika s lokalno uznapredovalim, metastatskim ili rekurentnim NSCLC-om nakon kemoterapije kao prve linije liječenja i na temelju podataka opaţenih tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće prijavljene nuspojave na lijek, specifične za nintedanib, bile su proljev, povećane vrijednosti jetrenih enzima (ALT i AST) te povraćanje. Tablica 3 daje saţetak nuspojava prema klasifikaciji organskih sustava. Za zbrinjavanje odabranih nuspojava vidjeti dio 4.4. U nastavku su opisane informacije o odabranim nuspojavama opaţenim u ispitivanju LUME-Lung 1.

Tablični popis nuspojava

Tablica 3 saţima učestalost nuspojava lijeka, koje su bile prijavljene u pivotalnom ispitivanju LUME-Lung 1 za bolesnike s NSCLC-om s histološkim nalazom adenokarcinoma (n = 320) ili tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. Upotrijebljeni su sljedeći izrazi za svrstavanje nuspojava na lijek prema učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), ili vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane prema redoslijedu smanjenja ozbiljnosti.

Tablica 3: Saţetak nuspojava na lijek po kategoriji učestalosti

60492649817100

832104-4690110Klasifikacija organskih sustava Vrlo često (≥1/10) Često (≥1/100 to <1/10) Manje često (≥1/1,000 to <1/100) Nepoznato (vidjeti dio 4.4) Krvoţilni poremećaji Krvarenje1) (vidjeti dio 4.4) Venska tromboembolija3), Hipertenzija Aneurizme i disekcije arterije Poremećaji probavnog sustava Proljev, Povraćanje, Mučnina, Bol u abdomenu Perforacija1) Pankreatitis2) Kolitis Poremećaji jetre i ţuči Porast alanin aminotransferaze (ALT), Porast aspartat aminotransferaze (AST), Porast alkalne fosfataze (AP) u krvi Hiperbilirubinemija, Porast gama- glutamiltransferaze (GGT) Oštećenje jetre uzrokovano lijekovima Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Mukozitis (uključujući stomatitis), Osip, Alopecija1) Pruritus Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Proteinurija1) Zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.4) 1) U kliničkim ispitivanjima, učestalost se nije povećala u bolesnika liječenih kombinacijom nintedaniba i docetaksela u usporedbi s liječenjem kombinacijom placebo i docetaksel.

2) Slučajevi pankreatitisa zabiljeţeni su u bolesnika koji su uzimali nintedanib za liječenje IPF-a i NSCLC-a. Većina ovih slučajeva bili su prijavljeni u bolesnika s indikacijom IPF-a.

3) Zabiljeţeni su slučajevi plućne embolije.

Opis odabranih nuspojava

Proljev

Proljev se javio u 43,4 % (≥ stupanj 3: 6,3 %) bolesnika s adenokarcinomom u skupini liječenoj nintedanibom. Glavnina nuspojava pojavila se u uskoj vremenskoj povezanosti u odnosu na primjenu docetaksela. Većina bolesnika se oporavila od proljeva nakon privremenog prekida liječenja nintedanibom, simptomatskog liječenja proljeva i smanjenja doze nintedaniba.

Za preporučene mjere i prilagodbu doze u slučaju proljeva vidjeti dio 4.4 odnosno 4.2.

Porast vrijednosti jetrenih enzima i hiperbilirubinemija

Nuspojave vezane uz jetru pojavile su se u 42,8 % bolesnika liječenih nintedanibom. Pribliţno jedna trećina tih bolesnika imala je nuspojave vezane uz jetru teţine ≥ stupnja 3. U bolesnika s povećanim vrijednostima jetrenih enzima prikladna mjera je bila upotreba utvrđene sheme za postepeno smanjenje doze, a trajni prekid liječenja je bio neophodan samo u 2,2 % bolesnika. U većine bolesnika porast vrijednosti jetrenih enzima je bio reverzibilan.

Za informacije o posebnim skupinama, preporučenim mjerama i prilagodbama doziranja u slučaju porasta vrijednosti jetrenih enzima i bilirubina vidjeti dio 4.4 odnosno 4.2.

Neutropenija, febrilna neutropenija i sepsa

9

Sepsa i febrilna neutropenija prijavljene su kao naknadne komplikacije neutropenije. Učestalost sepse (1,3 %) i febrilne neutropenije (7,5 %) bila je povećana pri liječenju nintedanibom u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Vaţno je kontrolirati krvnu sliku bolesnika tijekom terapije, a naročito tijekom kombiniranog liječenja s docetakselom (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijavljenih slučajeva krvarenja koje nije bilo ozbiljno i slučajeva ozbiljnog krvarenja od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, uključujući bolesnike sa ili bez terapije antikoagulansima ili drugim lijekovima koji mogu uzrokovati krvarenje. Slučajevi krvarenja nakon stavljanja lijeka u promet uključuju, ali nisu ograničeni na organe probavnog, dišnog i središnjeg ţivčanog sustava, s time da su najučestaliji bili slučajevi dišnog krvarenja (vidjeti također dio 4.4).

Perforacija

U bolesnika liječenih nintedanibom moţe se pojaviti gastrointestinalna perforacija kao što je očekivano uslijed mehanizma djelovanja. Međutim, učestalost bolesnika s gastrointestinalnom perforacijom bila je niska.

Periferna neuropatija

Poznato je da se periferna neuropatija javlja i pri liječenju docetakselom. Periferna neuropatija je bila prijavljena u 16,5 % bolesnika u skupini koja je primala placebo te u 19,1 % bolesnika u skupini liječenoj nintedanibom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3635375326063900988487607Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Nema specifičnog antidota ili liječenja za predoziranje nintedanibom. Najveća jednokratna doza nintedaniba primijenjena u ispitivanjima faze I bila je 450 mg jedanput dnevno. Pored toga, kod

2 bolesnika je došlo do predoziranja od maksimalno 600 mg dvaput dnevno u trajanju do osam dana. Uočeni štetni događaji odgovarali su poznatom profilu sigurnosti nintedaniba, tj. povećanim vrijednostima jetrenih enzima i gastrointestinalnim simptomima. Oba bolesnika oporavila su se od tih nuspojava. U slučaju predoziranja, liječenje se mora privremeno prekinuti i prema potrebi, započeti opće potporne mjere.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EX09.

Mehanizam djelovanja

Nintedanib je trostruki angiokinazni inhibitor koji blokira kinaznu aktivnost receptora za vaskularni endotelni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor receptors; VEGFR 1-3), receptora za trombocitni faktor rasta (PDGFR α i ß; engl. platelet-derived growth factor receptors; PDGFR α i ß;) i receptora za fibroblastni faktor rasta (engl. fibroblast growth factor receptors; FGFR 1-3). Nintedanib se kompetitivno veţe na vezno mjesto za adenozin-trifosfat (ATP) ovih receptora i blokira unutarstanični prijenos signala, koji je ključan za proliferaciju i preţivljenje kako endotelnih tako i perivaskularnih stanica (pericita i vaskularnih glatkomišićnih stanica). Nadalje, inhibirane su

Fms-slična protein-tirozin-kinaza (Flt)-3, limfocit-specifična protein-tirozin-kinaza (Lck) i proto-onkogen protein-tirozin-kinaza Src (Src).

6049264105011

Farmakodinamički učinci

Tumorska angiogeneza je esencijalno obiljeţje koje doprinosi tumorskom rastu, progresiji i nastanku metastaza, te je prvenstveno pokrenuta oslobađanjem proangiogenih faktora koje luče tumorske stanice (tj. VEGF i bFGF) kako bi se privukle endotelne i perivaskularne stanice domaćina u svrhu olakšanja opskrbe kisikom i hranjivim tvarima kroz krvoţilni sustav domaćina. U pretkliničkim modelima bolesti nintedanib, kao pojedinačna tvar, učinkovito interferira s nastankom i odrţavanjem tumorskog krvoţilnog sustava što rezultira inhibicijom tumorskog rasta i tumorskom stazom. Posebice je liječenje tumorskih ksenografta nintedanibom dovelo do brzog smanjenja gustoće mikrovaskularija u tumoru, pokrivenosti ţila pericitima i tumorske perfuzije.

Dinamička mjerenja kontrastom pojačanom magnetskom rezonancijom (DCE-MRI) pokazala su antiangiogeni učinak nintedaniba u ljudi. Taj učinak nije bio jasno ovisan o dozi, ali većina odgovora je bila viđena pri dozama ≥ 200 mg. Logistička regresija utvrdila je statistički značajnu povezanost antiangiogenog učinka s izloţenošću nintedanibu. Učinci DCE-MRI bili su viđeni 24 - 48 h nakon prvog unosa lijeka i bili su očuvani ili čak povećani nakon kontinuiranog liječenja tijekom nekoliko tjedana. Nije otkrivena povezanost između odgovora DCE-MRI i naknadnog klinički značajnog smanjenja u ciljnoj veličini lezije, ali odgovor DCE-MRI bio je povezan sa stabilizacijom bolesti.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost u pivotalnom ispitivanju faze 3 LUME-Lung 1

Djelotvornost i sigurnost nintedaniba bila je istraţena u 1314 odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim, metastatskim ili rekurentnim NSCLC-om nakon primjene kemoterapije kao prve linije liječenja. Lokalno rekurentno je bilo definirano kao lokalno ponovno pojavljivanje tumora bez metastaza pri ulasku u ispitivanje. Ispitivanje je uključivalo 658 bolesnika (50,1 %) s adenokarcinomom, 555 bolesnika (42,2 %) s karcinomom skvamoznih stanica i 101 bolesnika (7,7 %) s tumorom drugog histološkog nalaza.

Bolesnici su bili randomizirani (1:1) kako bi primili nintedanib 200 mg peroralno dvaput dnevno u kombinaciji s 75 mg/m2 intravenskog docetaksela svakih 21 dan (n = 655) ili placebo peroralno dvaput dnevno u kombinaciji s 75 mg/m2 docetaksela svakih 21 dan (n = 659). Randomizacija je bila stratificirana sukladno statusu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-a) (0 naspram 1), prethodnog liječenja bevacizumabom (da naspram ne), metastaza u mozgu (da naspram ne) i histološkog nalaza tumora (skvamozni tumor naspram neskvamoznog tumora).

Karakteristike bolesnika bile su uravnoteţene između liječenih skupina unutar cjelokupne populacije i unutar podskupina prema histološkim nalazima. U ukupnoj populaciji 72,7 % bolesnika bili su muškog spola. Većina bolesnika su bili neazijati (81,6 %), medijan dobi je iznosi 60,0 godina, početna vrijednost statusa općeg stanja bolesnika prema ECOG-u je bila 0 (28,6 %) ili 1 (71,3 %); jedan bolesnik je imao početnu vrijednost 2 statusa općeg stanja bolesnika prema ECOG-u. Pri ulasku u ispitivanje, 5,8 % bolesnika imalo je stabilne metastaze u mozgu, a 3,8 % ih je prethodno bilo liječeno bevacizumabom.

Stadij bolesti bio je određen u vrijeme dijagnoze pomoću Union Internationale Contre le Cancer (UICC)/American Joint Committee on Cancer (AJCC) izdanja 6 ili izdanja 7. U ukupnoj populaciji 16,0 % bolesnika imalo je stadij bolesti < IIIB/IV, 22,4 % imalo je stadij bolesti IIIB, a 61,6 % imalo je stadij bolesti IV. U ispitivanje je ušlo 9,2 % bolesnika s lokalno rekurentnim stadijem bolesti kao što je procijenjeno na početku ispitivanja. U bolesnika s tumorom adenokarcinomske histologije, 15,8 % je imalo stadij bolesti < IIIB/IV, 15,2 % je imalo stadij bolesti IIIB i 69,0 % je imalo stadij bolesti IV. U ispitivanje je ušlo 5,8 % bolesnika s adenokarcinomom s lokalno rekurentnim stadijem bolesti kao što se procijenilo na početku ispitivanja.

Primarni ishod bio je preţivljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival; PFS) prema procjeni neovisnog povjerenstva za procjenu (engl. independent review committee; IRC) na temelju skupine planirane za liječenje (ITT; engl. intent-to-treat) i histološkog ispitivanja. Ukupno preţivljenje (engl. overall survival; OS) bio je ključan sekundarni ishod. Drugi ishodi djelotvornosti uključivali su objektivni odgovor, kontrolu bolesti, promjenu u veličini tumora i kvalitetu ţivota vezanu uz zdravlje.

Dodatak nintedaniba docetakselu uzrokovao je statistički značajno smanjenje u riziku od progresije bolesi ili smrti za 21 % za ukupnu populaciju (omjer hazarda (HR) 0,79; 95 % interval pouzdanosti (CI): 0,68-0,92; p = 0,0019) kako je odredilo nezavisno povjerenstvo za procjenu. Ovaj je rezultat potvrđen u analizi praćenja preţivljenja bez napredovanja bolesti (HR 0,85 %, 95 % CI: 0,75-0,96; p = 0,0070), koja je uključivala sve događaje prikupljene u vrijeme zaključne analize ukupnog preţivljenja. Analiza ukupnog preţivljenja u ukupnoj populaciji nije dosegnula statistički značaj (HR 0,94; 95 % CI: 0,83-1,05). 60492649817100

Potrebno je napomenuti da su prethodno planirane analize u skladu s histološkim nalazima pokazale značajnu razliku u ukupnom preţivljavanju između liječenih skupina samo u populaciji adenokarcinoma (Tablica 4).

Kao što je prikazano u Tablici 4, dodatak nintedaniba docetakselu doveo je do statistički značajnog smanjenja rizika od progresije ili smrti za 23 % za populaciju s adenokarcinomom (HR 0,77; 95 % CI: 0,62-0,96). U skladu s tim opaţanjima, povezani ishodi ispitivanja poput kontrole bolesti i promjene u veličini tumora pokazali su značajna poboljšanja.

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti za ispitivanje LUME-Lung 1 za bolesnike s histološkim nalazom adenokarcinoma

832104-4511788 Nintedanib + Docetaksel Placebo + Docetaksel Preţivljenje bez progresije (PFS)* - primarna analiza Bolesnici, n 277 285 Broj smrti ili progresija, n (%) 152 (54,9) 180 (63,2) Medijan PFS [mjeseci] 4,0 2,8 HR (95% CI) 0,77 (0,62; 0,96) Stratified Log-Rank Test p-vrijednost ** 0,0193 Preţivljenje bez progresije (PFS)***- analiza praćenja Bolesnici, n 322 336 Broj smrti ili progresija, n (%) 255 (79,2) 267 (79,5) Medijan PFS [months] 4,2 2,8 HR (95% CI) 0,84 (0,71; 1,00) Stratified Log-Rank Test p-vrijednost ** 0,0485 Kontrola bolesti [%] 60,2 44,0 Omjer šansi (95% CI)+ 1,93 (1,42; 2,64) p-value+ <0,0001 Objektivni odgovor [%] 4,7 3,6 Omjer šansi (95% CI)+ 1,32 (0,61; 2,93) p-vrijednost + 0,4770 Smanjenje tumora [%]° -7,76 -0,97 p-vrijednost ° 0,0002 Ukupno preţivljenje (OS)*** Bolesnici, n 322 336 Broj smrti,n (%) 259 (80,4) 276 (82,1) Medijan OS [months] 12,6 10,3 HR (95% CI) 0,83 (0,70; 0,99) Stratified Log-Rank Test p-vrijednost * 0,0359 HR: omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR); CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI)

* Primarna analiza PFS provedena je kada je uočen 713. PFS događaj na temelju procjene nezavisnog povjerenstva za procjenu u ukupnoj ITT populaciji (332 događaja u bolesnika s adenokarcinomom).

** Stratificirano prema početnoj vrijednosti ECOG PS (0 naspram 1), metastazama u mozgu na početku ispitivanja (da naspram ne) i prethodnom liječenju bevacizumabom (da naspram ne).

*** OS analiza i PFS analiza praćenja provedene su kada je opaţeno 1121 smrtnih slučajeva u ukupnoj ITT populaciji (535 događaja u bolesnika s adenokarcinomom).

+ Omjer šansi i p-vrijednosti dobiveni su modelom logističke regresije prilagođenim za početnu vrijednost općeg stanja bolesnika prema ECOG-u (0 naspram 1).

° Prilagođena srednja vrijednost najboljih %-tnih promjena od početne vrijednosti i p-vrijednosti generirane iz modela ANOVA prilagođavanjem za početnu vrijednost ECOG PS (0 naspram 1), metastaze u mozgu na

početku ispitivanja (da naspram ne) i prethodnom liječenju bevacizumabom (da naspram ne).

12

Dokazano je statistički značajno poboljšanje u ukupnom preţivljenju u korist liječenja kombinacijom nintedaniba i docetaksela u bolesnika s adenokarcinomom, obzirom na 17 %-tno smanjenje rizika od smrti (HR 0,83, p = 0,0359) i medijan poboljšanja ukupnog preţivljenja od 2,3 mjeseci (10,3 naspram 12,6 mjeseci, Slika 1).

Slika 1:

Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preţivljenje bolesnika s histološkim nalazom adenokarcinoma po liječenoj skupini u ispitivanju LUME-Lung 1

900430-3832719

Prethodno specificirana procjena izvedena je u populaciji bolesnika s adenokarcinomom za koje se smatralo da su u ispitivanje ušli s posebno lošom prognozom liječenja, odnosno, bolesnici čija je bolest napredovala tijekom ili neposredno nakon prve linije liječenja prije ulaska u ispitivanje. Ova populacija je uključivala bolesnike s adenokarcinomom koji su na početku ispitivanja identificirani kao bolesnici s uznapredovalom bolešću i ušli su u ispitivanje manje od 9 mjeseci od početka prve linije liječenja. Liječenje ovih bolesnika nintedanibom u kombinaciji s docetakselom smanjilo je rizik od smrti za 25 %, u usporedbi s placebom i docetakselom (HR 0,75; 95 % CI: 0,60 - 0,92; p = 0,0073). Medijan ukupnog preţivljenja se poboljšao za 3 mjeseca (nintedanib: 10,9 mjeseci; placebo:

7,9 mjeseci). U post-hoc analizama bolesnika s adenokarcinomom s uznapredovalom bolešću koji su ušli u ispitivanje nakon 9 ili više mjeseci od početka prve linije liječenja razlika nije dosegla statistički značaj (HR za OS: 0,89, 95 % CI 0,66 - 1,19).

Udio bolesnika s adenokarcinomom sa stadijem bolesti < IIIB/IV prilikom dijagnoze bio je malen i uravnoteţen kroz liječene skupine (placebo: 54 bolesnika (16,1 %); nintedanib: 50 bolesnika (15,5 %)). Omjer hazarda za ove bolesnike za preţivljenje bez progresije i ukupno preţivljenje iznosili su 1,24 (95 % CI: 0,68, 2,28) odnosno 1,09 (95 % CI: 0,70, 1,70). Međutim, veličina uzorka je bila mala, nije bilo značajne interakcije, a interval pouzdanosti je bio širok i uključivao je omjer hazarda za ukupno preţivljenje za ukupnu populaciju s adenokarcinomom.

Kvaliteta ţivota

6049264640012Liječenje nintedanibom nije značajno promijenilo vrijeme do pogoršavanja prethodno specificiranih simptoma kašlja, dispneje i boli, ali je rezultiralo značajnim pogoršanjem u skali simptoma proljeva. Unatoč tome, cjelokupna korist liječenja nintedanibom uočena je bez štetnog djelovanja na kvalitetu ţivota koju je bolesnik sam prijavio.

13 11 - 09 - 2025

Učinak na QT interval

Mjerenja QT/QTc su zabiljeţena i analizirana u ispitivanju koje je uspoređivalo nintedanib u monoterapiji nasuprot sunitinibu u monoterapiji u bolesnika s karcinomom bubreţnih stanica. U ovom ispitivanju jednokratna peroralna doza od 200 mg nintedaniba kao i višekratne peroralne doze od

200 mg nintedaniba primijenjene dvaput dnevno tijekom 15 dana nisu produljile interval QTcF. Međutim, nije se provelo temeljito QT ispitivanje nintedaniba primijenjenog u kombinaciji s docetakselom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog medicinskog proizvoda koji sadrţi nintedanib u svim podskupinama pedijatrijske populacije s rakom pluća nemalih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nintedanib je dosegnuo maksimalnu koncentraciju u plazmi pribliţno 2 - 4 sata nakon peroralne primjene u obliku meke ţelatinske kapsule nakon obroka (raspon 0,5 - 8 sati). Apsolutna bioraspoloţivost doze od 100 mg u zdravih dobrovoljaca iznosila je 4,69 % (90 % CI: 3,615 - 6,078). Apsorpcija i bioraspoloţivost smanjuju se sukladno učincima transportera i znatnim metabolizmom prvog prolaza. Izloţenost nintedanibu povećala se proporcionalno dozi u rasponu doze od

50 do 450 mg jedanput dnevno i od 150 do 300 mg dvaput dnevno. Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe postigla se najkasnije unutar jednog tjedna doziranja.

Nakon unosa hrane izloţenost nintedanibu se povećala za pribliţno 20 % u usporedbi s primjenom pod natašte (CI: 95,3 - 152,5 %), a apsorpcija je bila odgođena (medijan tmax natašte: 2,00 sata; uz hranu: 3,98 sati).

Tijekom in vitro ispitivanja, miješanje nintedanib kapsula s malom količinom kašice od jabuke ili čokoladnog pudinga u trajanju do 15 minuta nije utjecalo na njihovu farmaceutsku kvalitetu. Pri duţem izlaganju mekanoj hrani uočeno je bubrenje i deformacija kapsula zbog upijanja vode u ţelatinsku ovojnicu kapsule. Stoga se ne očekuje da će uzimanje kapsula s mekanom hranom promijeniti klinički učinak ako se uzmu odmah.

Distribucija

Nintedanib slijedi najmanje dvofaznu kinetiku dispozicije. Nakon intravenske infuzije opaţen je veliki volumen distribucije (Vss: 1050 L, 45,0 % gCV).

In vitro vezanje nintedaniba za proteine u ljudskoj plazmi bilo je visoko, s udjelom vezanja od 97,8 %. Serumski albumin smatra se glavnim proteinom vezanja. Nintedanib je distribuiran preteţno u plazmi s omjerom krv/plazma od 0,869.

Biotransformacija

Dominanta metabolička reakcija za nintedanib je hidrolitičko cijepanje esterazama koje rezultira nastankom BIBF 1202 sa slobodnom kiselinskom skupinom. BIBF 1202 se potom glukuronizira enzimima UGT, i to UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 i UGT 1A10, u BIBF 1202 glukuronid.

Samo je mali dio biotransformacije nintedaniba uključivao CYP puteve s CYP 3A4 kao glavnim uključenim enzimom. Glavni metabolit ovisan o CYP-u nije se mogao detektirati u plazmi u ispitivanju ADME na ljudima. O CYP-u ovisan metabolizam u in vitro uvjetima bio je odgovoran za pribliţno 5 % cijepanja u usporedbi s 25 % cijepanja estera.

U pretkliničkim in vivo pokusima, BIBF 1202 nije pokazao djelotvornost unatoč svojoj aktivnosti na ciljnim receptorima tvari.

Eliminacija

Ukupni plazmatski klirens nakon intravenske infuzije bio je visok (CL: 1390 ml/min., 28,8 % gCV). Urinarno izlučivanje nepromijenjene djelatne tvari unutar 48 h iznosilo je pribliţno 0,05 % doze (31,5 % gCV) nakon peroralne i pribliţno 1,4 % doze (24,2 % gCV) nakon intravenske primjene; bubreţni klirens je iznosio 20 ml/min. (32,6 % gCV). Glavni put eliminacije radioaktivnosti vezane uz lijek nakon peroralne primjene [14C] nintedaniba bio je izlučivanjem stolicom/putem ţuči (93,4 % doze, 2,61 % gCV).

Doprinos bubreţnog izlučivanja ukupnom klirensu bio je nizak (0,649 % doze, 26,3 % gCV). Cjelokupno izlučivanje smatralo se potpunim (iznad 90 %) unutar 4 dana nakon doziranja. Terminalni poluvijek nintedaniba bio je između 10 i 15 sati (gCV % pribliţno 50 %).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika nintedaniba moţe se smatrati linearnom u odnosu na vrijeme (tj. podaci o jednokratnoj dozi mogu se ekstrapolirati na podatke o višekratnima dozama). Nakupljanje nakon višekratnih primjena iznosilo je 1,04 puta za Cmax i 1,38 puta za AUCτ. Najniţe koncentracije nintedaniba ostale su stabilne više od jedne godine.

Ostale informacije o interakcijama s lijekovima

Metabolizam

Ne očekuju se interakcije između nintedaniba i CYP supstrata, CYP inhibitora ili CYP induktora, budući da nintedanib, BIBF 1202 i BIBF 1202 glukuronid nisu inhibirali niti inducirali CYP enzime u pretkliničkim ispitivanjima niti su CYP enzimi metabolizirali nintedanib u značajnoj mjeri.

Transport

Nintedanib je supstrat P-gp-a. Za interakcijski potencijal nintedaniba s tim transporterom vidjeti

dio 4.5. In vitro je pokazano da nintedanib nije supstrat niti inhibitor proteina OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ili MRP-2. Nintedanib ujedno nije bio supstrat BCRP-a. Opaţen je samo slab in vitro inhibitorni potencijal na proteine OCT-1, BCRP i P-gp što se smatra od neznatnog kliničkog značaja. Isto se odnosi na nintedanib kao supstrat OCT-1.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

U istraţivačkim farmakokinetičkim analizama štetnih događaja, veća izloţenost nintedanibu bila je povezana s porastom vrijednosti jetrenih enzima, ali nije bila povezana s gastrointestinalnim štetnim događajima.

Analize PK-djelotvornosti nisu bile provedene za kliničke mjere ishoda. Logistička regresija utvrdila je statistički značajnu povezanost između izloţenosti nintedanibu i odgovora DCE-MRI.

Populacijska farmakokinetička analiza u posebnim skupinama

Farmakokinetička svojstva nintedaniba bila su slična u zdravih dobrovoljaca, bolesnika s rakom i bolesnika ciljne populacije. Na izloţenost nintedanibu nije utjecao spol (korigiran na tjelesnu teţinu), blago i umjereno oštećenje bubrega (procijenjeno prema klirensu kreatinina), metastaze u jetri, opće stanje bolesnika bodovano prema ECOG-u, konzumacija alkohola i genotip P-gp-a.

Populacijske PK analize pokazale su umjerene učinke na izloţenost nintedanibu, ovisno o dobi, tjelesnoj teţini i rasi (vidjeti u nastavku). Na temelju visoke interindividualne varijabilnosti u izloţenosti, koja je opaţena u kliničkom ispitivanju LUME-Lung-1, ovi učinci se ne smatraju klinički značajnima. Međutim, preporučuje se povećan nadzor u bolesnika s nekoliko ovih čimbenika rizika (vidjeti dio 4.4).

Dob

Izloţenost nintedanibu linearno se povećala s dobi. AUCτ,ss se smanjio za 16 % u 45-godišnjeg bolesnika (5. percentila), a povećao za 13 % u 76-godišnjeg bolesnika (95. percentila) u odnosu na bolesnika s medijanom dobi od 62 godine. Raspon dobi pokriven ovom analizom iznosio je 29 do 85 godina; pribliţno 5 % populacije bilo je starije od 75 godina.

Tjelesna težina

Uočena je obrnuta povezanost između tjelesne teţine i izloţenosti nintedanibu. AUCτ,ss se povećao za 25 % u bolesnika s 50 kg (5. percentil), a smanjio za 19 % u bolesnika sa 100 kg (95. percentil) u odnosu na bolesnike s medijanom teţine od 71,5 kg.

Rasa

Populacijska srednja vrijednost izloţenosti nintedanibu bila je 33 - 50 % veća u kineskih, tajvanskih i indijskih bolesnika i 16 % viša u japanskih bolesnika, dok je 16 - 22 % niţa bila u korejskih u usporedbi s bolesnicima bijele rase (korigirano prema tjelesnoj teţini). Na temelju visoke interindividualne varijabilnosti u izloţenosti, ovi učinci ne smatraju se klinički značajnima. Podaci o bolesnicima crne rase bili su vrlo ograničeni, ali u istom rasponu kao i podaci o bijelcima.

Oštećenje jetre

U ciljanom ispitivanju faze I jednokratne doze te u usporedbi sa zdravim osobama, izloţenost nintedanibu na temelju Cmax i AUC bila je 2,2 puta veća u dobrovoljaca s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A; 90% CI 1,3 – 3,7 za Cmax odnosno 1,2 – 3,8 za AUC). U dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), izloţenost je bila 7,6 puta veća na temelju Cmax (90% CI 4,4 – 13,2) odnosno 8,7 puta veća (90% CI 5,7 – 13,1) na temelju AUC u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Izloţenost u osoba s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh C) nije ispitana.

Istodobno liječenje oralnim hormonskim kontraceptivima

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju, bolesnice s intersticijskom bolešću pluća u sistemskoj sklerozi primile su jednokratnu dozu kombinacije 30 µg etinilestradiola i 150 µg levonorgestrela prije i poslije primjene 150 mg nintedaniba dvaput dnevno tijekom najmanje 10 dana. Omjeri prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti (90%-tni intervali pouzdanosti (CI)) iznosili su 117%

(108% – 127%; Cmax) odnosno 101% (93% – 111%; AUC0-tz) za etinilestradiol i 101% (90% – 113%; Cmax) odnosno 96% (91% – 102%; AUC0-tz) za levonorgestrel (n=15), ukazujući da istodobna primjena nintedaniba nema značajan učinak na izloţenost etinilestradiolu i levonorgestrelu u plazmi.

Opća toksikologija

Ispitivanja toksičnosti jednokratne doze u štakora i miševa ukazale su na nizak akutni toksični potencijal nintedaniba. Štetni učinci (npr. zadebljanje epifiznih ploča, lezije sjekutića) u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora većinom su bili povezani s mehanizmom djelovanja nintedaniba (tj. inhibicijom VEGFR-2). Ove promjene poznate su kod drugih inhibitora receptora VEGFR-2 i mogu se smatrati učincima skupine lijeka.

Proljev i povraćanje praćeni smanjenim unosom hrane i gubitkom tjelesne teţine uočeni su u ispitivanjima toksičnosti u neglodavaca.

Nije bilo dokaza o povećanju vrijednosti jetrenih enzima u štakora, pasa i Cynomolgus majmuna. Blaga povećanja vrijednosti jetrenih enzima, koja nisu bila povezana s ozbiljnim štetnim učincima poput proljeva, opaţena su samo u Rhesus majmuna.

Reproduktivna toksičnost

Ispitivanje muške plodnosti i ranog embrionalnog razvoja do implantacije zametka u štakora nije otkrilo učinke na muški reproduktivni sustav i mušku plodnost.

U štakora su zamijećena embriofetalna smrtnost i teratogeni učinci pri izloţenosti niţoj od izloţenosti u ljudi, pri maksimalnoj preporučenoj ljudskoj dozi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 200 mg dvaput dnevno. Pri subterapijskim razinama izloţenosti primijećeni su učinci na razvoj aksijalnog skeleta i na razvoj velikih arterija.

U kunića je zamijećena embriofetalna smrtnost pri izloţenosti pribliţno 8 puta većoj od izloţenosti pri MRHD-u. Teratogeni učinci na aortne lukove, srce i urogenitalni sustav primijećeni su pri izloţenosti 4 puta većoj od izloţenosti pri MRHD-u te na embriofetalni razvoj aksijalnog skeleta pri izloţenosti

3 puta većoj od one pri MRHD-u.

U štakora, male količine radiooznačenog nintedaniba i/ili njegovih metabolita izlučile su se u mlijeko (≤ 0,5% primijenjene doze).

Ispitivanja genotoksičnosti nisu ukazala na mutageni potencijal nintedaniba.

Sadrţaj kapsule

trigliceridi srednje duljine lanca tvrda mast

poligliceril-3 dioleat

Ovojnica kapsule ţelatina

glicerol

titanijev dioksid (E 171) ţeljezov oksid, crveni (E 172) ţeljezov oksid, ţuti (E 172) voda, pročišćena

Tinta za označavanje

Nintedanib Pliva 100 mg meke kapsule šelak

karmin (E 120) propilenglikol (E 1520) simetikon

Nintedanib Pliva 150 mg meke kapsule šelak

ţeljezov oksid, crni (E 172) propilenglikol (E 1520)

Nije primjenjivo.

36 mjeseci

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nintedanib Pliva 100 mg meke kapsule

60 x 1 i 120 x 1 meka kapsula u OPA/Al/PVC-Aluminij perforiranim blisterima dijeljivim na jedinične doze

Višestruka pakiranja od 120 (2 pakiranja s 60 x 1) mekih kapsula u OPA/Al/PVC-Aluminij perforiranim blisterima dijeljivim na jedinične doze

Nintedanib Pliva 150 mg meke kapsule

60 x 1 meka kapsula u OPA/Al/PVC-Aluminij perforiranim blisterima dijeljivim na jedinične doze

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

U slučaju dodira sa sadrţajem kapsule, ruke je potrebno odmah oprati obilnom količinom vode (vidjeti dio 4.2).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Nintedanib Pliva kapsule sadrže djelatnu tvar nintedanib. Nintedanib blokira aktivnost skupine proteina uključenih u razvoj novih krvnih žila koje su stanicama raka potrebne za opskrbu hranom i kisikom. Blokiranjem aktivnosti tih proteina, nintedanib može pomoći u zaustavljanju rasta i širenja raka.

Ovaj lijek se primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekom protiv raka (docetaksel) u liječenju raka pluća nemalih stanica. To je lijek za odrasle bolesnike s određenim tipom raka pluća nemalih stanica („adenokarcinomom“) i u kojih je već ranije provedeno liječenje drugim lijekom protiv tog raka, ali čiji tumor je ponovno počeo rasti.

Nemojte uzimati Nintedanib Pliva

- ako ste alergični na nintedanib, kikiriki ili soju, ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Nintedanib Pliva:

- ako imate ili ste imali probleme s jetrom, ako imate ili ste imali probleme s krvarenjem, naročito nedavno krvarenje u plućima

- ako imate ili ste imali probleme s bubrezima ili ako je u Vašoj mokraći otkrivena povećana količina proteina

- ako uzimate lijekove za razrjeđivanje krvi (poput varfarina, fenprokumona, heparina ili acetilsalicilatne kiseline) radi sprečavanja zgrušavanja krvi. Liječenje lijekom Nintedanib Pliva može povećati rizik od krvarenja

- ako ste nedavno imali kirurški zahvat ili planirate imate kirurški zahvat. Nintedanib može utjecati na način cijeljenja Vaših rana. Stoga će se liječenje lijekom Nintedanib Pliva u pravilu privremeno prekinuti ako idete na operaciju. Vaš liječnik će odlučiti kada nastaviti Vaše

- ako imate rak koji se proširio na mozak - ako imate visok krvni tlak

- ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje stijenke krvne žile) ili rascjep stijenke krvne žile

Na temelju ovih informacija Vaš liječnik može provesti krvne pretrage, primjerice da provjeri funkciju jetre i utvrdi koliko se brzo Vaša krv može zgrušati. Vaš liječnik će s Vama raspraviti rezultate ovih pretraga i odlučiti može li Vam se dati ovaj lijek.

Tijekom uzimanja ovog lijeka odmah obavijestite svog liječnika:

- ako dobite proljev. Liječenje proljeva pri pojavi prvih znakova je važno (vidjeti dio 4) - ako povraćate ili osjećate mučninu

- ako imate neobjašnjene simptome poput poprimanja žute boje kože ili bjeloočnica (žutica), tamne ili smeđe (boje čaja) mokraće, boli na gornjoj desnoj strani u području trbuha (abdomena), lakše krvarenje ili stvaranje modrica od uobičajenog ili se osjećate umorno. To mogu biti simptomi ozbiljnih problema s jetrom

- ako razvijete vrućicu, zimicu, ubrzano disanje ili ubrzane otkucaje srca. To mogu biti znakovi infekcije ili infekcije krvi (sepse) (vidjeti dio 4)

- ako osjetite jaku bol u području trbuha, dobijete vrućicu, zimicu, mučninu, povraćanje, krutost ili nadutost trbuha, jer bi to mogli biti simptomi pucanja stijenke crijeva (‘gastrointestinalna perforacija‘)

- ako osjetite kombinaciju nekih ili svih sljedećih simptoma: nagla jaka bol ili grčevi u trbuhu, crvena krv u stolici, proljev ili zatvor, mučnina i povraćanje, jer to mogu biti simptomi upale crijeva zbog smanjene opskrbe krvlju (‘ishemijski kolitis’)

- ako osjetite bol u udovima ili razvijete oticanje, crvenilo i toplinu udova ili ako osjetite bol u prsnom košu i otežano dišete, jer bi to mogli biti simptomi nastanka krvnog ugruška u Vašim venama

- ako imate veliko krvarenje bilo koje vrste

- ako osjetite pritisak ili bol u prsima, tipično na lijevoj strani tijela, bol u vratu, čeljusti, ramenu ili ruci, brze otkucaje srca, nedostatak zraka, mučninu i povraćanje, jer bi to mogli biti simptomi srčanog udara

- ako imate simptome kao što su glavobolja, promjene u vidu, smetenost, napadaji ili druge neurološke smetnje, kao što je slabost u ruci ili nozi, uz visoki krvni tlak ili bez visokog krvnog tlaka. To bi mogli biti simptomi moždanog poremećaja koji se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES).

- ako bilo koja od nuspojava koju možete dobiti (vidjeti dio 4) postane ozbiljna

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nije ispitan u djece i adolescenata radi liječenja raka pluća (NSCLC) te ga stoga djeca i adolescenti mlađi od 18 godina ne smiju uzimati.

Drugi lijekovi i Nintedanib Pliva

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući biljne lijekove i lijekove dobivene bez recepta.

Ovaj lijek može imati interakcije s nekim drugim lijekovima. Navedeni lijekovi mogu povećati razinu nintedaniba u krvi, djelatne tvari lijeka Nintedanib Pliva te stoga mogu povećati rizik od nuspojava (vidjeti dio 4):

- Ketokonazol (koji se koristi za liječenje gljivičnih infekcija) - Eritromicin (koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija)

Navedeni lijekovi mogu smanjiti razinu nintedaniba u krvi i stoga mogu dovesti do smanjenja učinkovitosti lijeka Nintedanib Pliva:

- Rifampicin (antibiotik koji se koristi za liječenje tuberkuloze)

- Karbamazepin, fenitoin (koji se koriste za liječenje napadaja) - Gospina trava (biljni lijek za liječenje depresije)

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Ne uzimajte ovaj lijek tijekom trudnoće, jer može naštetiti Vašem nerođenom djetetu i prouzročiti urođene defekte.

Kontracepcija

- Na početku uzimanja lijeka Nintedanib Pliva, tijekom uzimanja lijeka Nintedanib Pliva te najmanje 3 mjeseca nakon prestanka liječenja žene koje mogu zatrudnjeti moraju primjenjivati visokoučinkovitu metodu kontracepcije kako bi spriječile trudnoću.

- Potrebno je raspraviti s Vašim liječnikom koje su metode kontracepcije za Vas najprikladnije. - Povraćanje i/ili proljev ili druga probavna stanja mogu utjecati na apsorpciju oralnih

hormonskih kontraceptiva, kao što su kontracepcijske tablete, i smanjiti njihovu učinkovitost. Stoga, ako imate ovakve tegobe, obratite se liječniku kako biste raspravili drugu, prikladniju metodu kontracepcije.

- Odmah obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako zatrudnite ili mislite da biste mogli biti trudni tijekom liječenja ovim lijekom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lijek u majčino mlijeko i može li štetiti dojenoj djeci. Stoga žene ne bi trebale dojiti tijekom liječenja ovim lijekom.

Plodnost

Učinak ovog lijeka na ljudsku plodnost nije istražen.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ne smijete upravljati vozilima i strojevima ako Vam je mučno.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Ne uzimajte Nintedanib Pliva istog dana kada primate kemoterapijsko liječenje docetakselom.

Progutajte kapsule cijele s vodom i nemojte ih žvakati. Preporučeno je uzeti kapsule s hranom, tj. tijekom ili neposredno prije ili nakon obroka.

Nemojte otvarati ili drobiti kapsulu (pogledajte dio 5).

Preporučena doza su dvije kapsule na dan (to čini ukupno 300 mg nintedaniba dnevno). Nemojte uzimati više od ove doze.

Ova dnevna doza se mora podijeliti na dvije doze od po jednu kapsulu u razmaku od približno 12 sati u primjerice jednu kapsulu ujutro i jednu kapsulu navečer. Ove dvije doze potrebno je uzimati svakog dana u približno isto vrijeme. Uzimanje lijeka na ovaj način osigurava održavanje stalne količine nintedaniba u tijelu.

Smanjenje doze

Ako ne podnosite preporučenu dozu od 300 mg dnevno zbog nuspojava (vidjeti dio 4),, dnevno zbog nuspojava (vidjeti dio 4), Vaš liječnik može smanjiti Vašu preporučenu dnevnu dozu lijeka Nintedanib Pliva na 200 mg dnevno (dvije kapsule od 100 mg). U tom slučaju liječnik će Vam propisati liječenje nintedanib 100 mg mekim kapsulama.

Uzmite po jednu kapsulu ove jačine dvaput dnevno u razmaku od približno 12 sati (primjerice jednu kapsulu ujutro i jednu kapsulu navečer) i odvojeno od obroka.

Ne smanjujte dozu i ne prekidajte liječenje sami bez prethodnog savjetovanja sa svojim liječnikom.

U slučaju da Vam je liječnik prekinuo kemoterapiju docetakselom, morate nastaviti uzimati Nintedanib Pliva dvaput dnevno.

Ako uzmete više lijeka Nintedanib Pliva nego što ste trebali Odmah se obratite svom liječniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili uzeti Nintedanib Pliva

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sljedeću dozu lijeka kao što je planirano u sljedeće predviđeno vrijeme i u dozi koju je preporučio Vaš liječnik ili ljekarnik.

Ako prestanete uzimati Nintedanib Pliva

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek bez prethodne konzultacije sa svojim liječnikom. Važno je da uzimate ovaj lijek svakog dana sve dok ga Vam Vaš liječnik propisuje. Ako ne uzmete ovaj lijek kao što Vam je propisao Vaš liječnik, ovo liječenje raka možda neće ispravno djelovati.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Morate obratiti posebnu pažnju ako dobijete sljedeće nuspojave tijekom liječenja lijekom Nintedanib Pliva:

- Proljev (vrlo često, može se javiti u više od 1 na 10 osoba)

Proljev može dovesti do gubitka tekućine i važnih soli (elektrolita, poput natrija ili kalija) u Vašem tijelu. Pri prvim znakovima proljeva, pijte puno tekućine i odmah se obratite svom liječniku. Započnite odgovarajuće liječenje protiv proljeva, npr. loperamidom, što je prije moguće nakon što ste se obratili svom liječniku.

- Febrilna neutropenija i sepsa (često, može se javiti u do 1 na 10 osoba)

Liječenje ovim lijekom može dovesti do smanjenog broja bijelih krvnih stanica (neutropenija) što je važno za reakciju tijela protiv bakterijskih ili gljivičnih infekcija. Kao posljedica neutropenije mogu se javiti vrućica (febrilna neutropenija) i infekcija krvi (sepsa). Odmah obavijestite svog liječnika ako razvijete vrućicu, zimicu, ubrzano disanje ili ubrzane otkucaje srca.

Tijekom liječenja lijekom Nintedanib Pliva Vaš liječnik će redovito provjeravati Vašu kompletnu krvnu sliku i pregledavati Vas radi znakova infekcije, poput upale, vrućice ili umora.

Uočene su sljedeće nuspojave tijekom liječenja nintedanibom (aktivnim sastojkom ovog lijeka):

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Proljev - molimo pogledati prethodni tekst

Bol, utrnuće i/ili trnci u prstima na rukama i nogama (periferna neuropatija) Mučnina

Povraćanje

Bol u trbuhu (abdomenu) Krvarenje

Smanjenje broja bijelih krvnih stanica (neutropenija)

Upala sluznica koje oblažu probavni trakt uključujući ranice u ustima i rast ulkusa (mukozitis, uključujući i stomatitis)

Osip

- Smanjeni apetit

- Poremećaj ravnoteže elektrolita

- Porast vrijednosti jetrenih enzima (alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, alkalne fosfataze) u krvi vidljiv iz krvnih pretraga

- Gubitak kose (alopecija)

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- Trovanje krvi (sepsa) - molimo pogledati tekst gore

- Smanjenje broja bijelih krvnih stanica praćeno vrućicom (febrilna neutropenija)

- Krvni ugrušci u venama (venska tromboembolija), osobito u nogama (simptomi uključuju bol, crvenilo, oticanje i toplinu udova), koji se mogu kretati krvnim žilama do pluća i uzrokovati bol u prsnom košu i otežano disanje (ako osjetite bilo koji od ovih simptoma, odmah potražite liječničku pomoć)

- Visoki krvni tlak (hipertenzija) - Gubitak tekućine (dehidracija)

- Lokalizirane gnojne upale (apscesi)

- Nizak broj krvnih pločica (trombocitopenija) - Žutica (hiperbilirubinemija)

- Porast vrijednosti jetrenih enzima (gama-glutamiltransferaze) u krvi kao što se vidi iz krvnih pretraga

- Gubitak tjelesne težine - Svrbež

- Glavobolja

- Povećana količina proteina u mokraći (proteinurija)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) - Pucanje stijenke crijeva (gastrointestinalna perforacija) - Ozbiljne tegobe s jetrom

- Upala gušterače (pankreatitis) - Srčani udar

- Zatajenje bubrega

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) - Upala debelog crijeva

- Proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterije)

- Moždani poremećaj sa simptomima kao što su glavobolja, promjene u vidu, smetenost, napadaji ili druge neurološke smetnje, kao što je slabost u ruci ili nozi, uz visoki krvni tlak ili bez visokog krvnog tlaka (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je blister, koji sadrži kapsule, otvoren ili je kapsula slomljena.

Ako ste došli u dodir sa sadržajem kapsule, odmah operite ruke obilnom količinom vode (pogledajte dio 3).

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Nintedanib Pliva sadrži

- Djelatna tvar je nintedanib. Jedna meka kapsula sadrži 150 mg nintedaniba (u obliku nintedanibesilata).

- Pomoćne tvari su:

• Sadržaj kapsule: trigliceridi srednje duljine lanca, kruta mast i poligliceril-3 dioleat

• Ovojnica kapsule: želatina, glicerol, titanijev dioksid (E 171), crveni željezov oksid (E 172) i žuti željezov oksid (E 172), pročišćena voda.

• Tinta za označavanje: šelak, crni željezov oksid (E 172) i propilenglikol (E 1520).

Kako Nintedanib Pliva izgleda i sadržaj pakiranja

Nintedanib Pliva 150 mg meke kapsule su smeđe boje, neprozirne, duguljaste kapsule koje sadrže žutu viskoznu suspenziju, s crnom oznakom „NT 150“ i duljine otprilike 17 mm.

Nintedanib Pliva 150 mg meke kapsule su dostupne u kartonskoj kutiji s perforiranim blisterima dijeljivim na jedinične doze.

Veličina pakiranja: 60 x 1 meka kapsula

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

ProizvoĎač:

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park Paola PLA 3000

Malta

Adalvo Limited

Malta Life Sciences Park Building 1 Level 4 Sir Temi Zammit Buildings

San Gwann Industrial Estate, SGN 3000 Malta

Qualimetrix S.A. Mesogeion Avenue 579

Agia Paraskevi, Atena 153 43 Grčka

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Austrija: Nintedanib TEVA 150 mg – Weichkapseln Irska: Nintedanib Teva GmbH 150 mg Soft Capsules Island: Nintedanib Teva B.V.

Mađarska: Nintedanib ratiopharm 150 mg lágy kapszula Portugal: Nintedanib Teva

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2025.