Vargatef*

Vargatef je indiciran u kombinaciji s docetakselom za liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim, metastatskim ili lokalno recidivirajućim rakom pluća nemalih stanica (engl.

non-small cell lung cancer, NSCLC) koji je prema histološkom podtipu adenokarcinom, nakon prve linije kemoterapije.

Liječenje Vargatefom mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni terapije protiv raka.

Doziranje

Preporučena doza nintedaniba je 200 mg dvaput dnevno primijenjena u razmaku od približno 12 sati, od 2. do 21. dana standardnog 21-dnevnog ciklusa liječenja docetakselom.

Vargatef se ne smije uzeti na dan primjene kemoterapije docetakselom (= 1. dan).

Ako se propusti doza nintedaniba, primjenu treba nastaviti u sljedeće predviđeno vrijeme, u preporučenoj dozi. Individualne dnevne doze nintedaniba ne smiju se povećati iznad preporučene doze kako bi se nadoknadile propuštene doze. Preporučena maksimalna dnevna doza od 400 mg ne smije se prekoračiti.

2

Bolesnici mogu nastaviti liječenje nintedanibom nakon prekida terapije docetakselom sve dok je vidljiva klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Za doziranje, način primjene i prilagodbu doze docetakselavidjeti odgovarajuće informacije o lijeku za docetaksel.

Prilagodba doze

Kao početnu mjeru za zbrinjavanje nuspojava (vidjeti tablice 1 i 2), liječenje nintedanibom treba privremeno prekinuti sve dok se specifična nuspojava ne smanji do razine koja dozvoljava nastavak terapije (do stupnja 1 ili početne vrijednosti).

Liječenje nintedanibom može se nastaviti u smanjenoj dozi. Prilagodbe doze u koracima od 100 mg dnevno (tj. smanjenje od 50 mg po dozi), koje se temelje na individualnoj sigurnosti i podnošljivosti, preporučuju se kao što je opisano u tablici 1 i tablici 2.

U slučaju daljnje prisutnosti nuspojave(a), tj. ako bolesnik ne podnosi 100 mg dvaput dnevno, liječenje Vargatefom mora se trajno prekinuti. U slučaju specifičnog porasta vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST) / alanin aminotransferaze (ALT) na > 3 × gornje granice normale (GGN) u kombinaciji s porastom ukupnog bilirubina na ≥ 2 × GGN i alkalne fosfataze (AP) < 2 × GGN (vidjeti tablicu 2), liječenje Vargatefom mora se prekinuti. Ako nije utvrđen drugi uzrok, liječenje Vargatefom mora se trajno prekinuti (vidjeti također dio 4.4).

Tablica 1:Preporučena prilagodba doze Vargatefa (nintedaniba) u slučaju proljeva, povraćanja i drugih nehematoloških ili hematoloških nuspojava

829056-1807464CTCAE* nuspojavePrilagodba dozeProljev ≥ 2. stupnja u trajanju duljem od 7 uzastopnih dana unatoč liječenju proljeva ILIProljev ≥ 3. stupnja unatoč liječenju proljevaNakon prekida liječenja i oporavka do 1. stupnja ili početne vrijednosti, smanjenje doze s 200 mg dvaput dnevno na 150 mg dvaput dnevno i, ako se 2. smanjenje doze smatra potrebnim, sa 150 mg dvaput dnevno na 100 mg dvaput dnevno.Povraćanje ≥ 2. stupnja I/ILIMučnina ≥ 3. stupnjaunatoč antiemetičkom liječenjuDruge nehematološke ili hematološke nuspojave ≥ 3. stupnja* CTCAE: Zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Tablica 2:Preporučena prilagodba doze Vargatefa (nintedaniba) u slučaju povišenja AST-a i/ili ALT-a i bilirubina

829056-1961642Povišenje vrijednosti AST-a/ALT-a i bilirubinaPrilagodba dozePovišenje vrijednosti AST-a i/ili ALT-a > 2,5 × GGN zajedno s povišenjem ukupnog bilirubina ≥ 1,5 × GGNILIPovišenje vrijednosti AST-a i/ili ALT-a > 5 × GGNNakon prekida liječenja i povrata vrijednosti transaminaza na ≤ 2,5 × GGN zajedno s normalizacijom vrijednosti bilirubina, smanjenje doze s 200 mg dvaput dnevno na 150 mg dvaput dnevno i, ako se 2. smanjenje doze smatra neophodnim, sa 150 mg dvaput dnevno na 100 mg dvaput dnevno.Povećanje vrijednosti AST-a i/ili ALT-a > 3 × GGN zajedno s povećanjem vrijednosti ukupnog bilirubina ≥ 2 × GGN i AP < 2 × GGNAko nije utvrđen drugi uzrok, primjena Vargatefa mora se trajno prekinuti.AST: aspartat aminotransferaza; ALT: alanin aminotransferaza AP: alkalna fosfataza; GGN: gornja granica normale

3

Posebne skupine bolesnika

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Vargatefa u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Nisu primijećene ukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti u starijih bolesnika.

U glavnom ispitivanju 1199.13, 85 bolesnika (12,9 % bolesnika s histološkim podtipom adenokarcinoma) bilo je u dobi ≥ 70 godina (medijan dobi: 72 godine, raspon: od 70 do 80 godina) (vidjeti dio 5.1).

Nije potrebno prilagoditi početnu dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Rasa i tjelesna težina

Na temelju analiza populacijske farmakokinetike, nisu potrebne a priori prilagodbe doze Vargatefa (vidjeti dio 5.2). Podaci o sigurnosti primjene u bolesnika crne rase i afroameričkih bolesnika su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Manje od 1 % jednokratne doze nintedaniba izluči se putem bubrega (vidjeti dio 5.2). Prilagodba početne doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna. Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika nintedaniba nisu ispitane u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

Nintedanib se pretežno izlučuje putem žuči/stolice (> 90 %). Izloženost je povećana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A, Child Pugh B; vidjeti dio 5.2). Na temelju kliničkih podataka, nije potrebna prilagodba početne doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A). Ograničeni podaci o sigurnosti primjene lijeka dobiveni od 9 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B) nisu dovoljni za karakterizaciju ove populacije. Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika nintedaniba nisu ispitane u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije

jetre (Child Pugh C). Liječenje Vargatefom ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim (Child Pugh B) i teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Vargatef kapsule moraju se uzeti peroralno, najbolje s hranom, progutati cijele s vodom i ne smiju se žvakati. Kapsule se ne smiju otvarati ili drobiti (vidjeti dio 6.6).

Preosjetljivost na nintedanib, na kikiriki ili soju, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poremećaji probavnog sustava

Proljev je bio najčešće prijavljena gastrointestinalna nuspojava i pojavio se u uskoj vremenskoj povezanosti s primjenom docetaksela (vidjeti dio 4.8). U kliničkom ispitivanju LUME-Lung 1 (vidjeti dio 5.1), većina je bolesnika imala blagi do umjereni proljev.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, uz nintedanib prijavljeni su ozbiljni slučajevi proljeva koji je doveo do dehidracije i poremećaja elektrolita. Proljev se mora liječiti pri pojavi prvih znakova odgovarajućom nadoknadom tekućine i lijekovima protiv proljeva, na primjer loperamidom, a može biti potrebno i privremeno prekinuti, smanjiti dozu ili trajno prekinuti terapiju Vargatefom (vidjeti dio 4.2).

Mučnina i povraćanje, najčešće blage do umjerene težine, bile su često prijavljene gastrointestinalne nuspojave (vidjeti dio 4.8). Unatoč odgovarajućem potpornom liječenju može biti potrebno privremeno prekinuti, smanjiti dozu ili trajno prekinuti terapiju Vargatefom (vidjeti dio 4.2). Potporno liječenje mučnine i povraćanja može uključivati lijekove s antiemetičkim djelovanjem, npr.

4

glukokortikoide, antihistaminike ili antagoniste 5-HT3 receptora te odgovarajuću nadoknadu tekućine.

U slučaju dehidracije potrebna je primjena tekućine i elektrolita. Pri pojavi svakog značajnog gastrointestinalnog poremećaja, potrebno je pratiti razine elektrolita u plazmi. Može biti potrebno privremeno prekinuti, smanjiti dozu ili trajno prekinuti terapiju Vargatefom (vidjeti dio 4.2).

Neutropenija i sepsa

Zamijećena je veća učestalost neutropenije ≥ 3. stupnja prema CTCAE-u u bolesnika liječenih kombinacijom Vargatefa i docetaksela u usporedbi s liječenjem docetakselom u monoterapiji. Opažene su naknadne komplikacije poput sepse ili febrilne neutropenije (uključujući smrtne slučajeve).

Tijekom liječenja potrebno je pratiti krvnu sliku, osobito tijekom kombiniranog liječenja s docetakselom. Učestalo praćenje kompletne krvne slike treba provoditi na početku svakog ciklusa liječenja i u vrijeme najnižih vrijednosti krvne slike bolesnika koji primaju kombiniranu terapiju nintedanibom i docetakselom te prema kliničkoj indikaciji nakon primjene zadnjeg ciklusa kombiniranog liječenja.

Jetrena funkcija

U slučaju povećane izloženosti može postojati povećan rizik od štetnih događaja u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A; vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Ograničeni podaci o sigurnosti primjene dostupni su za 9 bolesnika s hepatocelularnim karcinomom i umjerenim oštećenjem funkcije jetre klasificiranim kao Child Pugh B. Iako u ovih bolesnika nisu bili prijavljeni nikakvi neočekivani nalazi o sigurnosti primjene lijeka, nema dovoljno podataka na temelju kojih bi se mogla dati preporuka za liječenje bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Djelotvornost nintedaniba nije ispitana u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B). Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika nintedaniba nisu ispitane u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre

(Child Pugh C). Liječenje Vargatefom nije preporučeno u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Tijekom liječenja nintedanibom opaženi su slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima, uključujući teško oštećenje jetre sa smrtnim ishodom. Povišenja vrijednosti jetrenih enzima (ALT, AST, AP, gama-glutamiltransferaze (GGT)) i bilirubina u većini su slučajeva bila reverzibilna nakon sniženja doze ili prekida primjene.

Vrijednosti transaminaza, AP-a i bilirubina treba ispitati prije početka kombiniranog liječenja Vargatefom i docetakselom. Vrijednosti treba pratiti prema kliničkoj indikaciji ili povremeno tijekom liječenja, tj. u fazi kombinacije s docetakselom na početku svakog ciklusa liječenja i jednom mjesečno u slučaju kada se Vargatef primjenjuje kao monoterapija nakon prekida liječenja docetakselom.

Ako se izmjeri značajno povišenje vrijednosti jetrenih enzima, može biti potrebno privremeno prekinuti, smanjiti dozu ili trajno prekinuti terapiju Vargatefom (vidjeti dio 4.2). Potrebno je ispitati postojanje drugih uzroka povišenja jetrenih enzima i prema potrebi poduzeti odgovarajuće mjere. U slučaju specifičnih promjena jetrenih vrijednosti (AST/ALT > 3 × GGN; ukupni bilirubin ≥ 2 × GGN i AP < 2 × GGN), liječenje Vargatefom mora se prekinuti. Ako nije utvrđen drugi uzrok, primjena Vargatefa mora se trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici niske tjelesne težine (< 65 kg), bolesnici azijatskog porijekla i žene imaju viši rizik od povišenja vrijednosti jetrenih enzima. Izloženost nintedanibu linearno se povećava s dobi bolesnika, što bi također moglo povećati rizik od razvoja povišenih vrijednosti jetrenih enzima (vidjeti dio 5.2). Preporučuje se pažljivo pratiti bolesnike s ovim čimbenicima rizika.

Bubrežna funkcija

Uz primjenu nintedaniba zabilježeni su slučajevi oštećenja/zatajenja bubrega, koji su u nekim slučajevima imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike je potrebno pratiti tijekom terapije nintedanibom, s time da osobitu pozornost treba posvetiti bolesnicima koji imaju čimbenike rizika za oštećenje/zatajenje bubrega. U slučaju oštećenja/zatajenja

5

bubrega, potrebno je razmotriti prilagodbu terapije (vidjeti dio 4.2 Prilagodba doze).

Krvarenje

Inhibicija receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) može biti povezana s povećanim rizikom od krvarenja. U kliničkom ispitivanju Vargatefa (LUME-Lung 1; vidjeti dio 5.1), učestalost krvarenja u obje liječene skupine bila je usporediva (vidjeti dio 4.8). Blaga do umjerena epistaksa predstavljala je najčešći oblik krvarenja. Većina smrtonosnih događaja krvarenja bila je povezana s tumorom. Nije bilo razlike između skupina u učestalosti respiratornih ili smrtonosnih krvarenja, i nije prijavljeno intracerebralno krvarenje.

Bolesnici s nedavnim plućnim krvarenjem (> 2,5 ml crvene krvi) kao i bolesnici sa središnje smještenim tumorima s radiografskim dokazom lokalne invazije u velike krvne žile ili radiografskim dokazom kavitarnih ili nekrotičnih tumora bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga se ne preporučuje liječiti ove skupine bolesnika Vargatefom.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijavljenih slučajeva krvarenja koje nije bilo ozbiljno i slučajeva ozbiljnog krvarenja od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom i u bolesnika koji su primali i onih koji nisu primali terapiju antikoagulansima ili drugim lijekovima koji mogu uzrokovati krvarenje (za podatke iz kliničkih ispitivanja, vidjeti također „Terapija antikoagulansima“ u nastavku). U slučaju krvarenja, potrebno je razmotriti prilagodbu doze ili privremeni ili trajni prekid primjene na temelju kliničke procjene (vidjeti dio 4.2). Slučajevi krvarenja nakon stavljanja lijeka u promet uključuju, ali nisu ograničeni na organe probavnog, dišnog i središnjeg živčanog sustava, s time da su najučestaliji bili slučajevi krvarenja u dišnom sustavu.

Terapija antikoagulansima

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja za bolesnike s naslijeđenom predispozicijom za krvarenje ili bolesnike koji su primali punu dozu antikoagulacijske terapije prije počinjanja liječenja Vargatefom (za iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet, vidjeti „Krvarenje“ u prethodnom tekstu). U bolesnika na kroničnoj terapiji malim dozama niskomolekularnih heparina ili acetilsalicilatnom kiselinom nije opažena povećana učestalost krvarenja. Bolesnicima koji su razvili tromboembolijske događaje tijekom liječenja i koji su trebali antikoagulacijsku terapiju bilo je dozvoljeno nastaviti primjenu Vargatefa, i oni nisu pokazali veću učestalost događaja krvarenja. Bolesnike, koji su istodobno na antikoagulacijskoj terapiji poput varfarina ili fenprokumona, mora se redovito pratiti u smislu promjene protrombinskog vremena, internacionalnog normaliziranog omjera (INR) i kliničkih epizoda krvarenja.

Metastaze u mozgu Stabilne metastaze u mozgu

Nije opažena povećana učestalost cerebralnog krvarenja u bolesnika s prethodno odgovarajuće liječenim metastazama u mozgu koje su bile stabilne ≥ 4 tjedana prije početka liječenja Vargatefom. Ipak, takve se bolesnike mora pažljivo pratiti radi znakova i simptoma cerebralnog krvarenja.

Aktivne metastaze u mozgu

Bolesnici s aktivnim metastazama u mozgu bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja te se njima ne preporučuje liječenje Vargatefom.

Venska tromboembolija

Bolesnici liječeni Vargatefom imaju povećani rizik od venske tromboembolije uključujući plućnu emboliju i duboku vensku trombozu. Bolesnike se mora pažljivo pratiti radi tromboembolijskih događaja. S oprezom treba pristupati osobito bolesnicima s dodatnim čimbenicima rizika za razvoj tromboembolijskih događaja. Primjenu Vargatefa mora se trajno prekinuti u bolesnika sa životno ugrožavajućim rizikom od venske tromboembolije.

Arterijski tromboembolijski događaji

Učestalost arterijskih tromboembolijskih događaja bila je usporediva između dvije liječene skupine u fazi 3 ispitivanja 1199.13 (LUME-Lung 1). Bolesnici s anamnezom nedavnog infarkta miokarda ili moždanog udara bili su isključeni iz ovog ispitivanja. Međutim, opažena je povećana učestalost

6

arterijskih tromboembolijskih događaja u bolesnika s idiopatskom plućnom fibrozom (IPF) liječenih nintedanibom u monoterapiji. Potreban je oprez u liječenju bolesnika s višim kardiovaskularnim rizikom uključujući koronarnu arterijsku bolest. Privremeni prekid liječenja mora se razmotriti u bolesnika koji razviju znakove ili simptome akutne ishemije miokarda.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Vargatef potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Gastrointestinalne perforacije i ishemijski kolitis

Učestalost gastrointestinalne perforacije bila je usporediva između liječenih skupina u kliničkom ispitivanju. Međutim, na temelju mehanizma djelovanja, bolesnici liječeni Vargatefom mogu imati povećani rizik od gastrointestinalne perforacije. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, tijekom liječenja nintedanibom prijavljeni su slučajevi gastrointestinalnih perforacija i ishemijskog kolitisa, od kojih su neki imali smrtni ishod. Osobiti oprez mora se primijeniti pri liječenju bolesnika s prethodnim abdominalnim kirurškim zahvatom ili anamnezom nedavne perforacije šupljeg organa. Stoga, liječenje Vargatefom smije započeti najmanje 4 tjedna nakon velike operacije. Liječenje Vargatefom mora se trajno prekinuti u bolesnika koji razviju gastrointestinalnu perforaciju. U bolesnika u kojih se razvije ishemijski kolitis mora se prekinuti liječenje Vargatefom, a iznimno se nakon potpunog povlačenja ishemijskog kolitisa i pažljive procjene bolesnikovog stanja te drugih čimbenika rizika može ponovno uvesti liječenje Vargatefom.

Proteinurija nefrotskog raspona

Tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je vrlo malo slučajeva proteinurije nefrotskog raspona. Histološki nalazi u pojedinačnim slučajevima odgovarali su glomerularnoj mikroangiopatiji s bubrežnim trombima ili bez njih. Nakon prekida primjene Vargatefa uočeno je povlačenje simptoma. Privremeni prekid liječenja mora se razmotriti u bolesnika koji razviju znakove ili simptome nefrotskog sindroma.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeno je nekoliko slučajeva sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES).

PRES je neurološki poremećaj (potvrđuje se snimanjem magnetskom rezonancijom) koji se može manifestirati glavoboljom, hipertenzijom, smetnjama vida, napadajima, letargijom, konfuzijom i drugim smetnjama vida i neurološkim smetnjama te može biti smrtonosan. PRES je zabilježen uz druge inhibitore VEGF-a.

Ako se sumnja na PRES, liječenje nintedanibom mora se prekinuti. Ponovno započinjanje terapije nintedanibom u bolesnika u kojih je prethodno došlo do pojave PRES-a nije istraženo i ovisi o preporuci liječnika.

Komplikacije pri cijeljenju rana

Na temelju mehanizma djelovanja, nintedanib može usporiti cijeljenje rana. Nije opažena povećana učestalost usporenog cijeljenja rana u ispitivanju LUME-Lung 1. Nisu provedena ciljana ispitivanja za istraživanje učinka nintedaniba na cijeljenje rana. Liječenje Vargatefom stoga se smije započeti ili, u slučaju perioperativnog prekida, nastaviti na temelju kliničke procjene odgovarajućeg cijeljenja rane.

Učinak na QT interval

Nije opaženo produljenje QT intervala za nintedanib u programu kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 5.1). Budući da je za nekoliko drugih inhibitora tirozin kinaza poznato da utječu na QT interval, nintedanib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji mogu razviti produljenje QTc intervala.

Alergijska reakcija

Poznato je da prehrambeni proizvodi soje uzrokuju alergijske reakcije uključujući tešku anafilaksiju u osoba preosjetljivih na soju. Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na protein kikirikija imaju povećani rizik od teških reakcija na sojine preparate.

7

Posebne populacije

U ispitivanju 1199.13 (LUME-Lung 1) učestalost ozbiljnih štetnih događaja bila je veća u bolesnika liječenih nintedanibom uz docetaksel koji su imali tjelesnu težinu manju od 50 kg u usporedbi s bolesnicima s težinom ≥ 50 kg; međutim broj bolesnika s tjelesnom težinom manjom od 50 kg bio je mali. Preporučuje se pažljivo pratiti bolesnike koji teže manje od 50 kg.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

P-glikoprotein (P-gp)

Nintedanib je supstrat P-gp-a (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena s potentnim inhibitorom P-gp-a ketokonazolom povećala je izloženost nintedanibu 1,61 puta na temelju AUC-a i 1,83 puta na temelju Cmax u ciljanom ispitivanju interakcija s drugim lijekovima. U ispitivanju interakcija s potentnim induktorom P-gp-a rifampicinom, izloženost nintedanibu smanjila se na 50,3 % na temelju AUC-a i na 60,3 % na temelju Cmax nakon istodobne primjene s rifampicinom u usporedbi s primjenom nintedaniba kao monoterapije. Ako su istodobno primijenjeni s nintedanibom, potentni inhibitori

P-gp-a (npr. ketokonazol ili eritromicin) mogu povećati izloženost nintedanibu. U takvim slučajevima, bolesnike se mora pažljivo pratiti u smislu podnošljivosti nintedaniba. Zbrinjavanje nuspojava može zahtijevati privremeni prekid, smanjenje doze ili trajni prekid terapije Vargatefom (vidjeti dio 4.2).

Potentni induktori P-gp-a (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, i gospina trava) mogu smanjiti izloženost nintedanibu. Istodobna primjena s nintedanibom mora se pažljivo razmotriti.

Enzimi citokroma (CYP)

Samo se mali dio biotransformacije nintedaniba odvija putem CYP enzima. Nintedanib i njegovi metaboliti, BIBF 1202 sa slobodnom kiselinskom skupinom i njegov glukuronid, BIBF 1202 glukuronid, nisu inhibirali ni inducirali CYP enzime u nekliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.2). Stoga se vjerojatnost interakcija lijekova s nintedanibom na temelju CYP metabolizma smatra malom.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Istodobna primjena nintedaniba s docetakselom (75 mg/m²) nije značajno promijenila farmakokinetiku niti jednog od lijekova.

Istodobna primjena nintedaniba s oralnim hormonskim kontraceptivima nije u značajnoj mjeri promijenila farmakokinetiku oralnih hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 5.2).

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija

Nintedanib može prouzročiti fetalno oštećenje u ljudi (vidjeti dio 5.3). Ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja Vargatefom i da koriste visokoučinkovite metode kontracepcije na početku, tijekom i najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze Vargatefa. Nintedanib ne utječe značajno na izloženost etinilestradiolu i levonogestrelu u plazmi (vidjeti dio 5.2). Djelotvornost oralnih hormonskih kontraceptiva može se smanjiti kod povraćanja i/ili proljeva ili drugih stanja koja mogu utjecati na apsorpciju. Ženama koje uzimaju oralne hormonske kontraceptive i u kojih se pojave ova stanja potrebno je savjetovati primjenu druge visokoučinkovite kontracepcijske mjere.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni Vargatefa u trudnica, ali neklinička ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost ove djelatne tvari (vidjeti dio 5.3). Budući da nintedanib može prouzročiti fetalno oštećenje i u ljudi, ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje. Mora se provesti testiranje na trudnoću prije liječenja Vargatefom. Bolesnicama treba savjetovati da obavijeste svog liječnika ili ljekarnika ako zatrudne tijekom terapije Vargatefom.

Ako bolesnica zatrudni tijekom primanja Vargatefa, mora je se obavijestiti o potencijalnoj opasnosti

8

za fetus. Potrebno je razmotriti prestanak liječenja Vargatefom.

Dojenje

Nema podataka o izlučivanju nintedaniba i njegovih metabolita u majčino mlijeko.

Neklinička ispitivanja pokazala su da su se male količine nintedaniba i njegovih metabolita (≤ 0,5 % primijenjene doze) izlučile u mlijeko štakora u laktaciji. Ne može se isključiti rizik za dojenu djecu. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Vargatef.

Plodnost

Na temelju nekliničkih istraživanja, ne postoje dokazi o smanjenju muške plodnosti (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o potencijalnim učincima nintedaniba na žensku plodnost u ljudi ili životinja.

Vargatef malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba savjetovati da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima tijekom liječenja Vargatefom.

Sažetak profila sigurnosti

Podaci o sigurnosti primjene, navedeni u nastavku, temelje se na globalnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, glavnom ispitivanju faze 3, 1199.13 (LUME-Lung 1), u kojem se uspoređivalo liječenje kombinacijom nintedaniba i docetaksela naspram kombinacije placebo i docetaksel u bolesnika s lokalno uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim NSCLC-om nakon prve linije kemoterapije, i na podacima opaženim tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće prijavljene nuspojave na lijek, specifične za nintedanib, bile su proljev, povećane vrijednosti jetrenih enzima (ALT i AST) i povraćanje. Tablica 3 daje sažetak nuspojava prema klasifikaciji organskih sustava. Za zbrinjavanje odabranih nuspojava vidjeti dio 4.4. U nastavku su opisane informacije o odabranim nuspojavama opaženim u ispitivanju LUME-Lung 1.

Tablični popis nuspojava

Tablica 3 sažeto prikazuje učestalost nuspojava lijeka koje su bile prijavljene u glavnom ispitivanju LUME-Lung 1 u bolesnika s NSCLC-om koji je prema histološkom podtipu adenokarcinom (n = 320) ili tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. Upotrijebljeni su sljedeći izrazi za svrstavanje nuspojava na lijek prema učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), ili vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

9

Tablica 3:Sažeti prikaz nuspojava na lijek po kategoriji učestalosti

812292-7633829Klasifikacija organskih sustavaVrlo često (≥ 1/10)Često(≥ 1/100 < 1/10)Manje često (≥ 1/1000 < 1/100)NepoznatoInfekcije i infestacijefebrilna neutropenija, apscesi, sepsaPoremećaji krvi i limfnog sustavaneutropenija (uključuje febrilnu neutropeniju)trombocitopenijaPoremećaji metabolizma i prehranesmanjeni apetit, poremećaj ravnoteže elektrolitadehidracija, snižena tjelesna težinaPoremećaji živčanog sustavaperiferna neuropatijaglavobolja1)sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatijeSrčani poremećajiinfarkt miokarda (vidjeti dio 4.4)Krvožilni poremećajikrvarenje1) (vidjeti dio 4.4)venska tromboembolija3), hipertenzijaaneurizme i disekcije arterijaPoremećaji probavnog sustavaproljev, povraćanje, mučnina,bol u abdomenuperforacija1) pankreatitis2)kolitisPoremećaji jetre i žučiporast alanin aminotransferaze (ALT),porast aspartat aminotransferaze (AST),porast alkalne fosfataze (AP) u krvihiperbilirubinemija, porast gama-glutamiltransferaze (GGT)oštećenje jetre uzrokovano lijekovimaPoremećaji kože i potkožnog tkivamukozitis (uključujući stomatitis), osip, alopecija1)pruritusPoremećaji bubrega i mokraćnog sustavaproteinurija1)zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.4)1) U kliničkim ispitivanjima, učestalost nije bila povećana u bolesnika liječenih kombinacijom nintedaniba i docetaksela u usporedbi s liječenjem kombinacijom placebo i docetaksel.

2) Slučajevi pankreatitisa zabilježeni su u bolesnika koji su uzimali nintedanib za liječenje IPF-a i NSCLC-a. Većina ovih slučajeva bila je prijavljena u bolesnika s indikacijom IPF-a.

3) Zabilježeni su slučajevi plućne embolije.

10

Opis odabranih nuspojava

Proljev

Proljev se pojavio u 43,4 % (≥ 3. stupnja: 6,3 %) bolesnika s adenokarcinomom u skupini liječenoj nintedanibom. Glavnina nuspojava pojavila se u uskoj vremenskoj povezanosti s primjenom docetaksela. Većina se bolesnika oporavila od proljeva nakon privremenog prekida liječenja nintedanibom, antidijaroične terapije i smanjenja doze nintedaniba.

Za preporučene mjere i prilagodbu doze u slučaju proljeva vidjeti dio 4.4 odnosno 4.2.

Porast vrijednosti jetrenih enzima i hiperbilirubinemija

Nuspojave vezane uz jetru pojavile su se u 42,8 % bolesnika liječenih nintedanibom. Približno jedna trećina tih bolesnika imala je nuspojave vezane uz jetru težine ≥ 3. stupnja. U bolesnika s povećanim vrijednostima jetrenih enzima prikladna mjera bila je upotreba utvrđene sheme postupnog smanjenja doze, a trajni prekid liječenja bio je neophodan samo u 2,2 % bolesnika. U većine bolesnika porast vrijednosti jetrenih enzima bio je reverzibilan.

Za informacije o posebnim skupinama, preporučenim mjerama i prilagodbama doziranja u slučaju porasta vrijednosti jetrenih enzima i bilirubina vidjeti dio 4.4 odnosno 4.2.

Neutropenija, febrilna neutropenija i sepsa

Sepsa i febrilna neutropenija prijavljene su kao naknadne komplikacije neutropenije. Učestalost sepse (1,3 %) i febrilne neutropenije (7,5 %) bila je povećana uz liječenje nintedanibom u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Važno je kontrolirati krvnu sliku bolesnika tijekom terapije, a naročito tijekom kombiniranog liječenja s docetakselom (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijavljenih slučajeva krvarenja koje nije bilo ozbiljno i slučajeva ozbiljnog krvarenja od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom i u bolesnika koji su primali i onih koji nisu primali terapiju antikoagulansima ili drugim lijekovima koji mogu uzrokovati krvarenje. Slučajevi krvarenja nakon stavljanja lijeka u promet uključuju, ali nisu ograničeni na organe probavnog, dišnog i središnjeg živčanog sustava, s time da su najučestaliji bili slučajevi krvarenja u dišnom sustavu (vidjeti također dio 4.4).

Perforacija

U bolesnika liječenih nintedanibom može nastati gastrointestinalna perforacija kao što je očekivano uslijed mehanizma djelovanja. Međutim, učestalost bolesnika s gastrointestinalnom perforacijom bila je niska.

Periferna neuropatija

Poznato je da periferna neuropatija nastaje i pri liječenju docetakselom. Periferna neuropatija bila je prijavljena u 16,5 % bolesnika u skupini koja je primala placebo i u 19,1 % bolesnika u skupini liječenoj nintedanibom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352326036900684486056Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u .

Nema specifičnog antidota ili liječenja za predoziranje nintedanibom. Najveća jednokratna doza nintedaniba primijenjena u ispitivanjima faze I bila je 450 mg jedanput dnevno. Pored toga, kod

2 bolesnika došlo je do predoziranja od maksimalno 600 mg dvaput dnevno u trajanju do osam dana. Uočeni štetni događaji odgovarali su poznatom profilu sigurnosti nintedaniba, tj. povećanim vrijednostima jetrenih enzima i gastrointestinalnim simptomima. Oba bolesnika oporavila su se od tih

11

nuspojava. U slučaju predoziranja, liječenje se mora privremeno prekinuti i prema potrebi, započeti opće potporne mjere.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EX09.

Mehanizam djelovanja

Nintedanib je trostruki inhibitor angiokinaza koji blokira aktivnost kinaze receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor receptors; VEGFR 1-3), receptora trombocitnog faktora rasta (engl. platelet-derived growth factor receptors; PDGFR α i ß) i receptora fibroblastnog faktora rasta (engl. fibroblast growth factor receptors; FGFR 1-3). Nintedanib se kompetitivno veže na vezno mjesto za adenozin-trifosfat (ATP) ovih receptora i blokira unutarstanični prijenos signala koji je ključan za proliferaciju i preživljenje kako endotelnih tako i perivaskularnih stanica (pericita i vaskularnih glatkomišićnih stanica). Nadalje, inhibirane su Fms-slična

protein-tirozin-kinaza (Flt)-3, limfocit-specifična protein-tirozin-kinaza (Lck) i proto-onkogen protein-tirozin-kinaza Src (Src).

Farmakodinamički učinci

Tumorska angiogeneza esencijalno je obilježje koje doprinosi tumorskom rastu, progresiji i nastanku metastaza, te je prvenstveno pokrenuta oslobađanjem proangiogenih faktora koje luče tumorske stanice (tj. VEGF i bFGF) kako bi se privukle endotelne i perivaskularne stanice domaćina u svrhu olakšanja opskrbe kisikom i hranjivim tvarima kroz krvožilni sustav domaćina. U nekliničkim modelima bolesti nintedanib, kao jedina tvar, učinkovito ometa stvaranje i održavanje tumorskog krvožilnog sustava što rezultira inhibicijom tumorskog rasta i tumorskom stazom. Posebice je obrada tumorskih ksenografta nintedanibom dovela do brzog smanjenja gustoće tumorske mikrovaskulature, pokrivenosti žila pericitima i perfuzije tumora.

Dinamička mjerenja kontrastom pojačanom magnetskom rezonancijom (DCE-MR) pokazala su antiangiogeni učinak nintedaniba u ljudi. Taj učinak nije bio jasno ovisan o dozi, ali većina odgovora opažena je pri dozama ≥ 200 mg. Logističkom regresijom utvrđena je statistički značajna povezanost antiangiogenog učinka s izloženošću nintedanibu. Učinci su bili vidljivi na DCE-MR snimkama

24-48 h nakon prvog unosa lijeka i bili su očuvani ili čak pojačani nakon kontinuiranog liječenja tijekom nekoliko tjedana. Nije otkrivena povezanost između odgovora vidljivog na DCE-MR snimkama i klinički značajnog smanjenja veličine ciljne lezije koje je uslijedilo, ali odgovor vidljiv na DCE-MR snimkama bio je povezan sa stabilizacijom bolesti.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost u glavnom ispitivanju faze 3 LUME-Lung 1

Djelotvornost i sigurnost Vargatefa bila je istražena u 1314 odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim NSCLC-om nakon primjene prve linije kemoterapije. Lokalni recidiv definiran je kao ponovno lokalno pojavljivanje tumora bez metastaza pri ulasku u ispitivanje. Ispitivanje je uključilo 658 bolesnika (50,1 %) s adenokarcinomom,

555 bolesnika (42,2 %) s karcinomom skvamoznih stanica i 101 bolesnika (7,7 %) s tumorom drugog histološkog podtipa.

Bolesnici su bili randomizirani (1:1) kako bi primali nintedanib 200 mg peroralno dvaput dnevno u kombinaciji s 75 mg/m2 intravenskog docetaksela svakih 21 dan (n = 655) ili placebo peroralno dvaput dnevno u kombinaciji s 75 mg/m2 docetaksela svakih 21 dan (n = 659). Randomizacija je bila stratificirana na temelju funkcionalnlg statusa prema Istočnoj kooperativnoj skupini za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 naspram 1), prethodnog liječenja bevacizumabom (da naspram ne), metastaza u mozgu (da naspram ne) i histološkog podtipa tumora (skvamozni naspram neskvamoznog podtipa tumora).

12

Karakteristike bolesnika bile su uravnoteženo raspodijeljene između liječenih skupina unutar cjelokupne populacije i unutar podskupina prema histološkim podtipovima. U ukupnoj populaciji 72,7 % bolesnika bilo je muškog spola. Većina bolesnika bili su neazijati (81,6 %), medijan dobi iznosio je 60,0 godina, početni ECOG funkcionalni statusbio je 0 (28,6 %) ili 1 (71,3 %); jedan

bolesnik imao je početni ECOG funkcionalni status 2 . Pri ulasku u ispitivanje, 5,8 % bolesnika imalo je stabilne metastaze u mozgu, a 3,8 % ih je prethodno bilo liječeno bevacizumabom.

Stadij bolesti bio je određen u vrijeme dijagnoze pomoću Union Internationale Contre le Cancer (UICC)/American Joint Committee on Cancer (AJCC) izdanja 6 ili izdanja 7. U ukupnoj populaciji 16,0 % bolesnika imalo je stadij bolesti < IIIB/IV, 22,4 % imalo je stadij bolesti IIIB, a 61,6 % imalo je stadij bolesti IV. U ispitivanje je ušlo 9,2 % bolesnika s lokalnim recidivom bolesti u stadiju kakav je bio procijenjen na početku. U bolesnika s tumorom adenokarcinomske histologije, 15,8 % imalo je stadij bolesti < IIIB/IV, 15,2 % imalo je stadij bolesti IIIB i 69,0 % imalo je stadij bolesti IV.

U ispitivanje je ušlo 5,8 % bolesnika s adenokarcinomom s lokalnim recidivom bolesti u stadiju kakav je bio procijenjen na početku.

Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival; PFS) prema procjeni neovisnog povjerenstva za procjenu (engl. independent review committee; IRC) na temelju skupine planirane za liječenje (ITT; engl. intent-to-treat) i histološkog ispitivanja. Ukupno preživljenje (engl. overall survival; OS) bila je ključna sekundarna mjera ishoda. Drugi ishodi djelotvornosti uključivali su objektivni odgovor, kontrolu bolesti, promjenu u veličini tumora i kvalitetu života vezanu uz zdravlje.

Dodatak nintedaniba docetakselu uzrokovao je statistički značajno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti za 21 % u ukupnoj populaciji (omjer hazarda (HR) 0,79; 95 % interval pouzdanosti (CI): 0,68 - 0,92; p = 0,0019) kako je utvrdilo nezavisno povjerenstvo za procjenu. Ovaj je rezultat potvrđen u analizi praćenja PFS-a (HR 0,85 %, 95 % CI: 0,75 - 0,96; p = 0,0070), koja je uključivala sve događaje prikupljene u vrijeme konačne analize OS-a. Analiza ukupnog preživljenja u ukupnoj populaciji nije dosegnula statistički značaj (HR 0,94; 95 % CI: 0,83 - 1,05).

Potrebno je napomenuti da su prethodno planirane analize prema histološkim podtipovima pokazale značajnu razliku u OS-u između liječenih skupina samo u populaciji s adenokarcinomom (tablica 4).

Kao što je prikazano u tablici 4, dodatak nintedaniba docetakselu doveo je do statistički značajnog smanjenja rizika od progresije ili smrti za 23 % za populaciju s adenokarcinomom (HR 0,77; 95 % CI: 0,62 - 0,96). U skladu s tim opažanjima, povezane mjere ishoda u ispitivanju poput kontrole bolesti i promjene u veličini tumora pokazale su značajna poboljšanja.

13

Tablica 4:Rezultati djelotvornosti za ispitivanje LUME-Lung 1 za bolesnike s histološkim podtipom adenokarcinoma

838200-4625467Vargatef + DocetakselPlacebo + DocetakselPreživljenje bez progresije (PFS)* – primarna analizaBolesnici, n277285Broj smrti ili progresija, n (%)152 (54,9)180 (63,2)Medijan PFS [mjeseci]4,02,8HR (95 % CI)0,77 (0,62; 0,96)Stratificirani log-rang test: p-vrijednost**0,0193Preživljenje bez progresije (PFS)*** – analiza praćenjaBolesnici, n322336Broj smrti ili progresija, n (%)255 (79,2)267 (79,5)Medijan PFS [mjeseci]4,22,8HR (95 % CI)0,84 (0,71; 1,00)Stratificirani log-rang test: p-vrijednost**0,0485Kontrola bolesti [%]60,244,0Omjer izgleda (95 % CI)+1,93 (1,42; 2,64)p-vrijednost+< 0,0001Objektivni odgovor [%]4,73,6Omjer izgleda (95 % CI)+1,32 (0,61; 2,93)p-vrijednost+0,4770Smanjenje tumora [%]°-7,76-0,97p-vrijednost+0,0002Ukupno preživljenje (OS)***Bolesnici, n322336Broj smrti, n (%)259 (80,4)276 (82,1)Medijan OS [mjeseci]12,610,3HR (95 % CI)0,83 (0,70; 0,99)Stratificirani log-rang test: p-vrijednost**0,0359HR: omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR); CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI)

*Primarna analiza PFS-a provedena je kada je opažen 713. PFS događaj na temelju procjene nezavisnog povjerenstva za procjenu u ukupnoj ITT populaciji (332 događaja u bolesnika s adenokarcinomom).

** Stratificirano prema početnom ECOG funkcionalnom statusu (0 naspram 1), metastazama u mozgu na početku ispitivanja (da naspram ne) i prethodnom liječenju bevacizumabom (da naspram ne).

*** Analiza OS-a i analiza praćenja PFS-a provedene su kada je opaženo 1121 smrtnih slučajeva u ukupnoj ITT populaciji (535 događaja u bolesnika s adenokarcinomom)

+Omjer izgleda i p-vrijednosti dobiveni su modelom logističke regresije prilagođenim za početni ECOG funkcionalni status (0 naspram 1).

°Prilagođena srednja vrijednost najboljih %-tnih promjena od početne vrijednosti i p-vrijednosti generirane iz modela ANOVA prilagođavanjem za početni ECOG funkcionalni status (0 naspram 1), metastaze u mozgu na početku ispitivanja (da naspram ne) i prethodnom liječenju bevacizumabom (da naspram ne).

Dokazano je statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljenju u korist liječenja kombinacijom nintedaniba i docetaksela u bolesnika s adenokarcinomom, obzirom na 17 %-tno smanjenje rizika od smrti (HR 0,83, p = 0,0359) i medijan poboljšanja OS-a od 2,3 mjeseci (10,3 naspram 12,6 mjeseci, slika 1).

14

595884327405Vjerojatnost preživljenja (%)Slika 1:Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja bolesnika s histološkim podtipom adenokarcinoma po liječenoj skupini u ispitivanju LUME-Lung 1

Placebo Nintedanib Omjer hazarda

Medijan (mjeseci) 10,3

12,6

0,83 (95% CI: 0,70-0,99) p = 0,0359

52,7 %

44,7 %

25,7 %

19,1 %

Broj bolesnika pod rizikomVrijeme (mjeseci)

Placebo Nintedanib

Prethodno specificirana procjena provedena je u populaciji bolesnika s adenokarcinomom za koje se smatralo da su u ispitivanje ušli s posebno lošom prognozom liječenja, odnosno, bolesnici čija je bolest napredovala tijekom ili neposredno nakon prve linije terapije prije ulaska u ispitivanje. Ova populacija uključivala je bolesnike s adenokarcinomom koji su na početku ispitivanja identificirani kao bolesnici s uznapredovalom bolešću i ušli su u ispitivanje manje od 9 mjeseci od početka prve linije terapije. Liječenje ovih bolesnika nintedanibom u kombinaciji s docetakselom smanjilo je rizik od smrti za 25 % u usporedbi s placebom i docetakselom (HR 0,75; 95 % CI: 0,60 - 0,92; p = 0,0073). Medijan OS-a poboljšao se za 3 mjeseca (nintedanib: 10,9 mjeseci; placebo: 7,9 mjeseci). U post-hoc analizi bolesnika s adenokarcinomom s uznapredovalom bolešću koji su ušli u ispitivanje nakon 9 ili više mjeseci od početka prve linije terapije razlika nije dosegla statistički značaj (HR za OS: 0,89,

95 % CI 0,66-1,19).

Udio bolesnika s adenokarcinomom sa stadijem bolesti < IIIB/IV u vrijeme dijagnoze bio je malen i sličan u obje liječene skupine (placebo: 54 bolesnika (16,1 %); nintedanib: 50 bolesnika (15,5 %)). Omjer hazarda za ove bolesnike za PFS i OS iznosio je 1,24 (95 % CI: 0,68, 2,28) odnosno 1,09 (95 % CI: 0,70, 1,70). Međutim, veličina uzorka bila je mala, nije bilo značajne interakcije, a interval pouzdanosti bio je širok i uključivao je omjer hazarda za OS ukupne populacije s adenokarcinomom.

Kvaliteta života

Liječenje nintedanibom nije značajno promijenilo vrijeme do pogoršanja prethodno specificiranih simptoma kašlja, dispneje i boli, ali je rezultiralo značajnim pogoršanjem u skali simptoma proljeva. Unatoč tome, cjelokupna korist liječenja nintedanibom uočena je bez štetnog djelovanja na kvalitetu života prema ocjeni samih bolesnika.

Učinak na QT interval

Mjerenja QT/QTc zabilježena su i analizirana u ispitivanju koje je uspoređivalo nintedanib u monoterapiji nasuprot sunitinibu u monoterapiji u bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica. U ovom ispitivanju jednokratna peroralna doza od 200 mg nintedaniba kao i višekratne peroralne doze od

200 mg nintedaniba primijenjene dvaput dnevno tijekom 15 dana nisu produljile QTcF interval. Međutim, nije se provelo temeljito ispitivanje učinka nintedaniba primijenjenog u kombinaciji s

15

docetakselom na QT interval.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Vargatef u svim podskupinama pedijatrijske populacije s rakom pluća nemalih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nintedanib je dosegnuo maksimalnu koncentraciju u plazmi približno 2 - 4 sata nakon peroralne primjene u obliku meke želatinske kapsule nakon obroka (raspon 0,5 - 8 sati). Apsolutna bioraspoloživost doze od 100 mg u zdravih dobrovoljaca iznosila je 4,69 % (90 % CI: 3,615 - 6,078). Apsorpcija i bioraspoloživost smanjuju se zbog učinka transportera i znatnog metabolizma prvog prolaska. Izloženost nintedanibu povećala se proporcionalno dozi u rasponu doze od 50 do 450 mg jedanput dnevno i od 150 do 300 mg dvaput dnevno. Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postigla se najkasnije unutar jednog tjedna doziranja.

Nakon unosa hrane izloženost nintedanibu povećala se za približno 20 % u usporedbi s primjenom natašte (CI: 95,3 - 152,5 %), a apsorpcija je bila odgođena (medijan tmax natašte: 2,00 sata; uz hranu: 3,98 sati).

Tijekom in vitro ispitivanja, miješanje nintedanib kapsula s malom količinom kašice od jabuke ili čokoladnog pudinga u trajanju do 15 minuta nije utjecalo na njihovu farmaceutsku kvalitetu. Pri dužem izlaganju mekanoj hrani uočeno je bubrenje i deformacija kapsula zbog upijanja vode u želatinsku ovojnicu kapsule. Stoga se ne očekuje da će uzimanje kapsula s mekanom hranom promijeniti klinički učinak ako se uzmu odmah.

Distribucija

Nintedanib slijedi barem dvofaznu kinetiku dispozicije. Nakon intravenske infuzije opažen je veliki volumen distribucije (Vss: 1050 l, 45,0 % gCV).

In vitro vezanje nintedaniba za proteine u ljudskoj plazmi bilo je visoko, uz 97,8 % vezane frakcije. Serumski albumin smatra se glavnim proteinom vezanja. Nintedanib je distribuiran pretežno u plazmi u omjeru krv/plazma od 0,869.

Biotransformacija

Dominantna metabolička reakcija za nintedanib je hidrolitičko cijepanje esterazama koje rezultira nastankom BIBF 1202 sa slobodnom kiselinskom skupinom. BIBF 1202 potom podliježe glukuronidaciji enzimima UGT, i to UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 i UGT 1A10, u

BIBF 1202-glukuronid.

Samo je mali dio biotransformacije nintedaniba uključivao CYP puteve s CYP 3A4 kao glavnim uključenim enzimom. Glavni metabolit ovisan o CYP-u nije se mogao detektirati u plazmi u ispitivanju ADME u ljudi. O CYP-u ovisan metabolizam u in vitro uvjetima bio je odgovoran za približno 5 % cijepanja u usporedbi s 25 % cijepanja estera.

U nekliničkim in vivo pokusima, BIBF 1202 nije pokazao djelotvornost unatoč svojoj aktivnosti na ciljnim receptorima tvari.

Eliminacija

Ukupni plazmatski klirens nakon intravenske infuzije bio je visok (CL: 1390 ml/min., 28,8 % gCV). Urinarno izlučivanje nepromijenjene djelatne tvari unutar 48 h iznosilo je približno 0,05 % doze (31,5 % gCV) nakon peroralne i približno 1,4 % doze (24,2 % gCV) nakon intravenske primjene;

bubrežni klirens iznosio je 20 ml/min. (32,6 % gCV). Glavni put eliminacije radioaktivnosti vezane uz lijek nakon peroralne primjene [14C] nintedaniba bio je izlučivanje stolicom / putem žuči

(93,4 % doze, 2,61 % gCV).

Doprinos bubrežnog izlučivanja ukupnom klirensu bio je nizak (0,649 % doze, 26,3 % gCV). Cjelokupno izlučivanje smatralo se potpunim (iznad 90 %) unutar 4 dana nakon doziranja. Terminalni

16

poluvijek nintedaniba bio je između 10 i 15 sati (gCV % približno 50 %).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika nintedaniba može se smatrati linearnom u odnosu na vrijeme (tj. podaci o jednokratnoj dozi mogu se ekstrapolirati na podatke o višekratnim dozama). Nakupljanje nakon višekratnih primjena iznosilo je 1,04 puta za Cmax i 1,38 puta za AUCτ. Najniže koncentracije nintedaniba ostale su stabilne više od jedne godine.

Ostale informacije o interakcijama s lijekovima

Metabolizam

Ne očekuju se interakcije između nintedaniba i CYP supstrata, CYP inhibitora ili CYP induktora jer nintedanib, BIBF 1202 i BIBF 1202 glukuronid nisu inhibirali niti inducirali CYP enzime u nekliničkim ispitivanjima niti su CYP enzimi metabolizirali nintedanib u značajnoj mjeri.

Transport

Nintedanib je supstrat P-gp-a. Za interakcijski potencijal nintedaniba s tim transporterom vidjeti

dio 4.5. In vitro je pokazano da nintedanib nije supstrat niti inhibitor proteina OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ili MRP-2. Nintedanib ujedno nije bio supstrat BCRP-a. Opažen je samo slab

in vitro inhibitorni potencijal na proteine OCT-1, BCRP i P-gp što se smatra od neznatnog kliničkog značaja. Isto se odnosi na nintedanib kao supstrat OCT-1.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

U istraživačkim farmakokinetičkim analizama štetnih događaja, veća izloženost nintedanibu bila je povezana s porastom vrijednosti jetrenih enzima, ali nije bila povezana s gastrointestinalnim štetnim događajima.

Analize farmakokinetike-djelotvornosti nisu bile provedene za kliničke mjere ishoda. Logističkom regresijom utvrđena je statistički značajna povezanost između izloženosti nintedanibu i odgovora na DCE-MR-u.

Analiza populacijske farmakokinetike u posebnim skupinama

Farmakokinetička svojstva nintedaniba bila su slična u zdravih dobrovoljaca, bolesnika s rakom i bolesnika ciljne populacije. Na izloženost nintedanibu nisu utjecali spol (korigiran na tjelesnu težinu), blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega (procijenjeno prema klirensu kreatinina), metastaze u jetri, ECOG funkcionalni status, konzumacija alkohola i genotip P-gp-a.

Analize populacijske farmakokinetike pokazale su umjerene učinke na izloženost nintedanibu ovisno o dobi, tjelesnoj težini i rasi (vidjeti u nastavku). Na temelju visoke interindividualne varijabilnosti u izloženosti opažene u kliničkom ispitivanju LUME-Lung-1, ovi učinci ne smatraju se klinički značajnima. Međutim, preporučuje se pomno praćenje bolesnika s nekoliko ovih čimbenika rizika (vidjeti dio 4.4).

Dob

Izloženost nintedanibu linearno se povećavala s dobi. AUCτ,ss se smanjio za 16 % u 45-godišnjeg bolesnika (5. percentila), a povećao za 13 % u 76-godišnjeg bolesnika (95. percentila) u odnosu na bolesnika s medijanom dobi od 62 godine. Raspon dobi pokriven ovom analizom iznosio je 29 do 85 godina; približno 5 % populacije bilo je starije od 75 godina.

Tjelesna težina

Uočena je obrnuta povezanost između tjelesne težine i izloženosti nintedanibu. AUCτ,ss se povećao za 25 % u bolesnika s 50 kg (5. percentil), a smanjio za 19 % u bolesnika sa 100 kg (95. percentil) u odnosu na bolesnike s medijanom težine od 71,5 kg.

Rasa

Populacijska srednja vrijednost izloženosti nintedanibu bila je 33 - 50 % veća u kineskih, tajvanskih i indijskih bolesnika i 16 % viša u japanskih bolesnika, dok je 16 - 22 % niža bila u korejskih u usporedbi s bolesnicima bijele rase (korigirano prema tjelesnoj težini). Na temelju visoke

17

interindividualne varijabilnosti u izloženosti, ovi učinci ne smatraju se klinički značajnima. Podaci o bolesnicima crne rase bili su vrlo ograničeni, ali u istom rasponu kao i podaci o bijelcima.

Oštećenje funkcije jetre

U ciljanom ispitivanju faze I jednokratne doze te u usporedbi sa zdravim osobama, izloženost nintedanibu na temelju Cmax i AUC-a bila je 2,2 puta veća u dobrovoljaca s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A; 90 % CI 1,3 - 3,7 za Cmax odnosno 1,2 - 3,8 za AUC). U dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), izloženost je bila 7,6 puta veća na temelju Cmax (90 % CI 4,4 - 13,2) odnosno 8,7 puta veća (90 % CI 5,7 - 13,1) na temelju AUC u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Izloženost u osoba s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) nije ispitana.

Istodobno liječenje oralnim hormonskim kontraceptivima

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju, bolesnice s intersticijskom bolešću pluća u sistemskoj sklerozi primile su jednokratnu dozu kombinacije 30 µg etinilestradiola i 150 µg levonorgestrela prije i poslije primjene 150 mg nintedaniba dvaput dnevno tijekom najmanje 10 dana. Omjeri prilagođenih geometrijskih sredina (90 %-tni intervali pouzdanosti (CI)) iznosili su 117 % (108 % - 127 %; Cmax) odnosno 101 % (93 % - 111 %; AUC0-tz) za etinilestradiol i 101% (90 % - 113 %; Cmax) odnosno 96% (91 % - 102 %; AUC0-tz) za levonorgestrel (n = 15), što je pokazalo da istodobna primjena nintedaniba nema značajan učinak na izloženost etinilestradiolu i levonorgestrelu u plazmi.

Opća toksikologija

Ispitivanja toksičnosti jednokratne doze u štakora i miševa pokazala su da nintedanib ima nizak akutni toksični potencijal. Štetni učinci (npr. zadebljanje epifiznih ploča, lezije sjekutića) u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora većinom su bili povezani s mehanizmom djelovanja nintedaniba (tj. inhibicijom VEGFR-2). Ove promjene poznate su kod drugih inhibitora receptora VEGFR-2 i mogu se smatrati učincima skupine lijeka.

Proljev i povraćanje praćeni smanjenim unosom hrane i gubitkom tjelesne težine uočeni su u ispitivanjima toksičnosti u neglodavaca.

Nije bilo dokaza o povećanju vrijednosti jetrenih enzima u štakora, pasa i cynomolgus majmuna. Blaga povećanja vrijednosti jetrenih enzima, koja nisu bila povezana s ozbiljnim štetnim učincima poput proljeva, opažena su samo u rhesus majmuna.

Reproduktivna toksičnost

Ispitivanje muške plodnosti i ranog embrionalnog razvoja do implantacije zametka u štakora nije otkrilo učinke na muški reproduktivni sustav i mušku plodnost.

U štakora su zamijećena embriofetalna smrtnost i teratogeni učinci pri izloženosti nižoj od izloženosti u ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi u ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 200 mg dvaput dnevno. Pri supterapijskim razinama izloženosti primijećeni su učinci na razvoj aksijalnog skeleta i na razvoj velikih arterija.

U kunića je zamijećena embriofetalna smrtnost pri izloženosti približno 8 puta većoj od izloženosti pri MRHD-u. Teratogeni učinci na aortne lukove, srce i urogenitalni sustav primijećeni su pri izloženosti 4 puta većoj od izloženosti pri MRHD-u te na embriofetalni razvoj aksijalnog skeleta pri izloženosti

3 puta većoj od one pri MRHD-u.

U štakora, male količine radioaktivno obilježenog nintedaniba i/ili njegovih metabolita izlučile su se u mlijeko (≤ 0,5 % primijenjene doze).

Ispitivanja genotoksičnosti nisu pokazala da nintedanib ima mutageni potencijal.

18

Sadržaj kapsule

trigliceridi srednje duljine lanca tvrda mast

soja lecitin (E322)

Ovojnica kapsule želatina

glicerol (85 %) titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Aluminij/aluminij blisteri od kojih svaki sadrži 10 kapsula.

Vargatef 100 mg meke kapsule

Veličina pakiranja: 60 ili 120 kapsula, ili višestruko pakiranje od 120 (2 × 60) kapsula (2 kutije po 60 kapsula, omotane plastičnom folijom).

Vargatef 150 mg meke kapsule Veličina pakiranja: 60 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

U slučaju dodira sa sadržajem kapsule, ruke je potrebno odmah oprati obilnom količinom vode (vidjeti dio 4.2).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Vargatef kapsule sadrže djelatnu tvar nintedanib. Nintedanib blokira aktivnost skupine proteina uključenih u razvoj novih krvnih žila koje su stanicama raka potrebne za opskrbu hranom i kisikom. Blokiranjem aktivnosti tih proteina, nintedanib može pomoći u zaustavljanju rasta i širenja raka.

Ovaj se lijek primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekom protiv raka (docetakselom) u liječenju raka pluća nemalih stanica. To je lijek za odrasle bolesnike s određenim tipom raka pluća nemalih stanica („adenokarcinomom“) i u kojih je jedanput već provedeno liječenje drugim lijekom protiv tog raka, ali čiji tumor je ponovno počeo rasti.

Nemojte uzimati Vargatef

- ako ste alergični na nintedanib, kikiriki ili soju, ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete ovaj lijek

- ako imate ili ste imali probleme s jetrom, ako imate ili ste imali probleme s krvarenjem, naročito nedavno krvarenje u plućima

- ako imate ili ste imali probleme s bubrezima ili ako Vam je u mokraći otkrivena povećana količina proteina

- ako uzimate lijekove za razrjeđivanje krvi (poput varfarina, fenprokumona, heparina ili acetilsalicilatne kiseline) radi sprečavanja zgrušavanja krvi. Liječenje Vargatefom može povećati rizik od krvarenja.

- ako ste nedavno imali kirurški zahvat ili planirate imati kirurški zahvat. Nintedanib može utjecati na način cijeljenja rana. Stoga će se liječenje Vargatefom u pravilu privremeno prekinuti ako idete na operaciju. Vaš liječnik će odlučiti kada ćete nastaviti liječenje ovim lijekom

- ako imate rak koji se proširio na mozak

- ako imate visok krvni tlak

- ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje stijenke krvne žile) ili rascjep stijenke krvne žile

Na temelju ovih informacija liječnik može provesti krvne pretrage, primjerice da Vam provjeri funkciju jetre i utvrdi brzinu zgrušavanja krvi. Liječnik će Vam objasniti rezultate ovih pretraga i odlučiti može li Vam se dati Vargatef.

Tijekom uzimanja ovog lijeka odmah obavijestite svog liječnika

- ako dobijete proljev. Liječenje proljeva važno je započeti pri pojavi prvih znakova (vidjeti dio 4)

- ako povraćate ili osjećate mučninu

- ako imate neobjašnjene simptome poput poprimanja žute boje kože ili bjeloočnica (žutica), tamne ili smeđe (boje čaja) mokraće, boli na gornjoj desnoj strani u području trbuha (abdomena), lakšeg nastanka krvarenja ili stvaranja modrica od uobičajenog ili se osjećate umorno. To mogu biti simptomi ozbiljnih problema s jetrom.

- ako razvijete vrućicu, zimicu, ubrzano disanje ili ubrzane otkucaje srca. To mogu biti znakovi infekcije ili infekcije krvi (sepse) (vidjeti dio 4).

- ako osjetite jaku bol u području trbuha, dobijete vrućicu, zimicu, mučninu, povraćanje, imate tvrd ili nadut trbuh, jer bi to mogli biti simptomi pucanja stijenke crijeva („gastrointestinalna perforacija“)

- ako osjetite kombinaciju nekih ili svih sljedećih simptoma: nagla jaka bol ili grčevi u trbuhu, crvena krv u stolici, proljev ili zatvor, mučnina i povraćanje, jer to mogu biti simptomi upale crijeva zbog smanjene opskrbe krvlju („ishemijski kolitis“)

- ako osjetite bol u udovima ili razvijete oticanje, crvenilo i toplinu udova ili ako osjetite bol u prsnom košu i otežano dišete, jer bi to mogli biti simptomi nastanka krvnog ugruška u nekoj veni

- ako imate bilo kakvo veliko krvarenje

- ako osjetite pritisak ili bol u prsnom košu, tipično na lijevoj strani tijela, bol u vratu, čeljusti, ramenu ili ruci, brze otkucaje srca, nedostatak zraka, mučninu i povraćanje, jer bi to mogli biti simptomi srčanog udara

- ako imate simptome kao što su glavobolja, promjene u vidu, smetenost, napadaji ili druge neurološke smetnje, kao što je slabost u ruci ili nozi, uz visoki krvni tlak ili bez visokog krvnog tlaka. To bi mogli biti simptomi moždanog poremećaja koji se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES).

- ako bilo koja od nuspojava koju možete dobiti (vidjeti dio 4) postane ozbiljna.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nije ispitan u djece i adolescenata radi liječenja raka pluća (NSCLC) te ga stoga djeca i adolescenti mlađi od 18 godina ne smiju uzimati.

Drugi lijekovi i Vargatef

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući biljne lijekove i lijekove dobivene bez recepta.

Ovaj lijek može imati interakcije s nekim drugim lijekovima. Navedeni lijekovi mogu povećati razinu nintedaniba, djelatne tvari Vargatefa, u krvi i tako povećati rizik od nuspojava (vidjeti dio 4):

- ketokonazol (koji se koristi za liječenje gljivičnih infekcija)

- eritromicin (koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija).

Navedeni lijekovi mogu smanjiti razinu nintedaniba u krvi te stoga mogu dovesti do smanjenja učinkovitosti Vargatefa:

- rifampicin (antibiotik koji se koristi za liječenje tuberkuloze) - karbamazepin, fenitoin (koji se koriste za liječenje napadaja) - gospina trava (biljni lijek za liječenje depresije).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Nemojte uzimati ovaj lijek tijekom trudnoće, jer može naštetiti Vašem nerođenom djetetu i uzrokovati urođene mane.

Kontracepcija

 Na početku uzimanja Vargatefa, tijekom uzimanja Vargatefa te najmanje 3 mjeseca nakon prestanka liječenja žene koje mogu zatrudnjeti moraju primjenjivati visokoučinkovitu metodu kontracepcije kako bi spriječile trudnoću.

 Razgovarajte s liječnikom o tome koje su metode kontracepcije za Vas najprikladnije.  Povraćanje i/ili proljev ili druga probavna stanja mogu utjecati na apsorpciju oralnih

hormonskih kontraceptiva, kao što su kontracepcijske tablete, i smanjiti njihovu učinkovitost. Stoga, ako imate ovakve tegobe, obratite se liječniku kako biste odabrali drugu, prikladniju metodu kontracepcije.

 Odmah obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako zatrudnite ili mislite da biste mogli biti trudni tijekom liječenja Vargatefom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lijek u majčino mlijeko i može li štetiti dojenoj djeci. Stoga žene ne smiju dojiti tijekom liječenja Vargatefom.

Plodnost

Učinak ovog lijeka na ljudsku plodnost nije istražen.

Upravljanje vozilima i strojevima

Vargatef može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ne smijete upravljati vozilima i strojevima ako Vam je mučno.

Vargatef sadrži soju

Kapsule sadrže sojin lecitin. Ako ste alergični na kikiriki ili soju, nemojte koristiti ovaj lijek.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Ne uzimajte Vargatef istog dana kada primate kemoterapiju docetakselom.

Progutajte kapsule cijele s vodom i nemojte ih žvakati. Preporučeno je uzeti kapsule s hranom, tj. tijekom ili neposredno prije ili nakon obroka.

Nemojte otvarati ili drobiti kapsulu (pogledajte dio 5).

Preporučena doza su dvije kapsule na dan (to čini ukupno 300 mg nintedaniba dnevno). Nemojte uzimati više od ove doze.

Ova dnevna doza mora se podijeliti na dvije doze od po jednu kapsulu u razmaku od približno 12 sati u primjerice jednu kapsulu ujutro i jednu kapsulu navečer. Ove dvije doze potrebno je uzimati svakog dana u približno isto vrijeme. Uzimanje lijeka na ovaj način osigurava održavanje stalne količine nintedaniba u tijelu.

Smanjenje doze

Ako ne podnosite preporučenu dozu od 300 mg dnevno zbog nuspojava (pogledajte dio 4), liječnik Vam može smanjiti preporučenu dnevnu dozu Vargatefa na 200 mg dnevno (dvije kapsule od

100 mg). U tom slučaju liječnik će Vam propisati liječenje Vargatef 100 mg mekim kapsulama. Uzmite po jednu kapsulu ove jačine dvaput dnevno u razmaku od približno 12 sati (primjerice jednu

kapsulu ujutro i jednu kapsulu navečer) i odvojeno od obroka.

Ne smanjujte dozu i ne prekidajte liječenje sami bez prethodnog savjetovanja sa svojim liječnikom.

U slučaju da Vam je liječnik prekinuo kemoterapiju docetakselom, morate nastaviti uzimati Vargatef dvaput dnevno.

Ako uzmete više Vargatefa nego što ste trebali Odmah se obratite svom liječniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili uzeti Vargatef

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sljedeću dozu Vargatefa kao što je planirano u sljedeće predviđeno vrijeme i u dozi koju Vam je preporučio liječnik ili ljekarnik.

Ako prestanete uzimati Vargatef

Nemojte prestati uzimati Vargatef bez prethodnog savjetovanja sa svojim liječnikom. Važno je da uzimate ovaj lijek svakog dana sve dok Vam ga liječnik propisuje. Ako ne uzmete ovaj lijek kao što Vam je propisao liječnik, ova terapija protiv raka možda neće ispravno djelovati.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Morate obratiti posebnu pažnju ako dobijete sljedeće nuspojave tijekom liječenja Vargatefom:

- Proljev (vrlo često, može se javiti u više od 1 na 10 osoba)

Proljev može dovesti do gubitka tekućine i važnih soli (elektrolita, poput natrija ili kalija) u tijelu. Pri prvim znakovima proljeva, pijte puno tekućine i odmah se obratite svom liječniku. Što prije započnite odgovarajuće liječenje protiv proljeva, npr. loperamidom, nakon što ste se obratili svom liječniku.

- Febrilna neutropenija i sepsa (često, može se javiti u do 1 na 10 osoba)

Liječenje Vargatefom može dovesti do smanjenog broja jedne vrste bijelih krvnih stanica (neutropenija) koje su važne za odgovor tijela na bakterijske ili gljivične infekcije. Kao posljedica neutropenije mogu se pojaviti vrućica (febrilna neutropenija) i infekcija krvi (sepsa). Odmah obavijestite svog liječnika ako razvijete vrućicu, zimicu, ubrzano disanje ili ubrzane otkucaje srca. Tijekom liječenja Vargatefom liječnik će Vam redovito provjeravati kompletnu krvnu sliku i pregledavati Vas radi znakova infekcije, poput upale, vrućice ili umora.

Uočene su sljedeće nuspojave tijekom liječenja ovim lijekom:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - proljev – pogledajte prethodni tekst

- bol, utrnulost i/ili trnci u prstima na rukama i nogama (periferna neuropatija) - mučnina

- povraćanje

- bol u trbuhu (abdomenu) - krvarenje

- smanjenje broja bijelih krvnih stanica (neutropenija)

- upala sluznica koje oblažu probavni trakt uključujući ranice i ulkuse u ustima (mukozitis, uključujući i stomatitis)

- osip

- smanjeni apetit

- poremećaj ravnoteže elektrolita

- porast vrijednosti jetrenih enzima (alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, alkalne fosfataze) u krvi vidljiv iz krvnih pretraga.

- gubitak kose (alopecija)

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- trovanje krvi (sepsa) – pogledajte prethodni tekst

- smanjenje broja bijelih krvnih stanica praćeno vrućicom (febrilna neutropenija)

- krvni ugrušci u venama (venska tromboembolija), osobito u nogama (simptomi uključuju bol, crvenilo, oticanje i toplinu udova), koji mogu otputovati krvnim žilama do pluća i uzrokovati bol u prsnom košu i otežano disanje (ako osjetite bilo koji od ovih simptoma, odmah potražite liječničku pomoć)

- visoki krvni tlak (hipertenzija) - gubitak tekućine (dehidracija)

- lokalizirane gnojne upale (apscesi)

- nizak broj krvnih pločica (trombocitopenija) - žutica (hiperbilirubinemija)

- porast vrijednosti jetrenih enzima (gama-glutamiltransferaze) u krvi vidljiv iz krvnih pretraga - gubitak tjelesne težine

- svrbež

- glavobolja

- povećana količina proteina u mokraći (proteinurija)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- pucanje stijenke crijeva (gastrointestinalna perforacija) - ozbiljni problemi s jetrom

- upala gušterače (pankreatitis) - srčani udar

- zatajenje bubrega

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) - upala debelog crijeva

- proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterije)

- moždani poremećaj sa simptomima kao što su glavobolja, promjene u vidu, smetenost, napadaji ili druge neurološke smetnje, kao što je slabost u ruci ili nozi, uz visoki krvni tlak ili bez visokog krvnog tlaka (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisterima iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je blister, koji sadrži kapsule, otvoren ili je kapsula slomljena.

Ako ste došli u dodir sa sadržajem kapsule, odmah operite ruke obilnom količinom vode (pogledajte

dio 3).

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Vargatef sadrži

Djelatna tvar je nintedanib. Jedna meka kapsula sadrži 150 mg nintedaniba (u obliku nintedanibesilata).

Pomoćne tvari su: Sadržaj kapsule: Ovojnica kapsule:

trigliceridi srednje duljine lanca, kruta mast, soja lecitin (E322) želatina, glicerol (85 %), titanijev dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172)

Kako Vargatef izgleda i sadržaj pakiranja

Vargatef 150 mg meke kapsule (kapsule) neprozirne su, duguljaste kapsule smeđe boje

(pribl. 18 x 7 mm), koje na jednoj strani imaju logo tvrtke Boehringer Ingelheim i oznaku „150“.

Jedna kutija sadrži 60 kapsula (6 aluminijskih blistera od kojih svaki sadrži 10 kapsula).

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Njemačka

Proizvođač

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Njemačka

Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paris

Francuska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Bъlgariя

Bьoringer Ingelhaйm RCV GmbH i Ko. KG -klon Bъlgariя

Tel: +359 2 958 79 98

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300 España

Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Ísland Vistor ehf.

Sími: +354 535 7000

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas

Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe

Tel: +36 1 299 89 00

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Nederland

Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Norge

Boehringer Ingelheim Danmark Norwegian branch

Tlf: +47 66 76 13 00

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870

Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699

Portugal

Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena – Sucursala Bucureşti

Tel: +40 21 302 2800

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige

Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.