Mofetilmikofenolat Tillomed 250 mg kapsule

Mofetilmikofenolat Tillomed indiciran je u kombinaciji s ciklosporinom i kortikosteroidima za profilaksu akutnog odbacivanja presatka u primatelja alogenog bubrežnog srčanog ili jetrenog presatka.

Liječenje lijekom Mofetilmikofenolat Tillomed smiju započeti i voditi liječnici specijalisti odgovarajuće kvalificirani u području transplantacijske medicine.

Doziranje

Primjena kod presađivanja bubrega Odrasli

Mofetilmikofenolat Tillomed treba uvesti unutar 72 sata nakon transplantacije. Preporučena doza u bolesnika s transplantiranim bubregom iznosi 1 g, primijenjena dva puta dnevno (dnevna doza od 2 g).

Pedijatrijska populacija u dobi od 2 do 18 godina

Preporučena doza mofetilmikofenolata je 600 mg/m2 primijenjena peroralno dva puta dnevno (do najviše 2 g dnevno). Mofetilmikofenolat Tillomed se smije propisati samo bolesnicima s površinom tijela od najmanje 1,25 m2. Bolesnicima s površinom tijela od 1,25 do 1,5 m2 može se propisati Mofetilmikofenolat Tillomed u dozi od 750 mg dva puta dnevno (dnevna doza od 1,5 g). Bolesnicima s površinom tijela većom od 1,5 m2 može se propisati Mofetilmikofenolat Tillomed u dozi od 1 g dva puta dnevno (dnevna doza od 2 g). Budući da se u ovoj dobnoj skupini neke nuspojave javljaju s većom učestalošću (vidjeti dio 4.8) u usporedbi s odraslima, može biti potrebno privremeno smanjenje doze ili prekid primjene, pri čemu treba uzeti u obzir relevantne kliničke čimbenike, uključujući težinu reakcija.

1

60492649815830

Pedijatrijska populacija mlađa od 2 godine

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti u djece mlaĎe od 2 godine su ograničeni. Nisu dovoljni za davanje preporuka za doziranje te se stoga primjena u ovoj dobnoj skupini ne preporučuje.

112349279134Primjena kod presađivanja srca

Odrasli

Mofetilmikofenolat Tillomed treba uvesti unutar 5 dana nakon transplantacije. Preporučena doza u bolesnika s transplantiranim srcem je 1,5 g, primijenjena dva puta dnevno (dnevna doza od 3 g).

Pedijatrijska populacija

Podaci za pedijatrijske bolesnike s transplantiranim srcem nisu dostupni. Primjena kod presađivanja jetre

Odrasli

Intravenski oblik mofetilmikofenolata treba primijeniti tijekom prva 4 dana nakon transplantacije jetre, a s primjenom peroralnog oblika mofetilmikofenolata treba započeti čim to dozvoljava bolesnikovo stanje. Preporučena peroralna doza u bolesnika s transplantiranom jetrom iznosi 1,5 g, primijenjena dva puta dnevno (dnevna doza od 3 g).

Pedijatrijska populacija

Podaci za pedijatrijske bolesnike s transplantiranom jetrom nisu dostupni. Primjena u posebnim populacijama

Starije osobe

Preporučena doza od 1 g primijenjena dva puta dnevno za bolesnike s transplantiranim bubregom i 1,5 g dva puta dnevno za bolesnike s transplantiranim srcem ili jetrom odgovarajuća je za starije osobe.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s transplantiranim bubregom s teškim kroničnim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 25 ml/min/1,73 m2) nakon neposrednog posttransplantacijskog razdoblja treba izbjegavati doze veće od 1 g primijenjene dva puta dnevno. Te bolesnike takoĎer treba pažljivo pratiti. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s odgoĎenom funkcijom bubrežnog presatka nakon operacije (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka za bolesnike s transplantiranim srcem ili jetrom s teškim kroničnim oštećenjem funkcije bubrega.

Teško oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s transplantiranim bubregom s teškom bolešću jetrenog parenhima. Nema dostupnih podataka za bolesnike s transplantiranim srcem s teškom bolešću jetrenog parenhima.

Liječenje tijekom epizoda odbacivanja

Aktivni metabolit mofetilmikofenolata je mikofenolatna kiselina (engl. mycophenolic acid, MPA). Odbacivanje bubrežnog presatka ne dovodi do promjena u farmakokinetici MPA; smanjenje doze ili prekid primjene lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed nije potrebno. Nema temelja za prilagodbu doze mofetilmikofenolata nakon odbacivanja srčanog presatka. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici tijekom odbacivanja jetrenog presatka.

11234925490Pedijatrijska populacija

2

60492649815830

11234924190Nema dostupnih podataka o liječenju prvog ili ponovnog odbacivanja presatka u pedijatrijskih bolesnika.

Način primjene

11234924458Peroralna primjena.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

S obzirom da su dokazani teratogeni učinci mofetilmikofenolata u štakora i kunića, Mofetilmikofenolat Tillomed ne smije se otvarati ili drobiti kako bi se izbjeglo udisanje ili izravan kontakt kože ili sluznica s praškom sadržanim u kapsulama Mofetilmikofenolat Tillomed. Ako doĎe do takvog kontakta pažljivo operite područje kontakta sapunom i vodom; oči isperite običnom vodom.

11234925070 Mofetilmikofenolat Tillomed se ne smije davati bolesnicima preosjetljivima na mofetilmikofenolat, mikofenolatnu kiselinu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Zabilježene su reakcije preosjetljivosti na mofetilmikofenolat (vidjeti dio 4.8).

 Mofetilmikofenolat Tillomed se ne smije davati ženama reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

 Liječenje lijekom Mofetilmikofenolat Tillomed ne smije se započeti u žena reproduktivne dobi bez provoĎenja testa na trudnoću kako bi se isključila mogućnost nehotične primjene u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

 Mofetilmikofenolat Tillomed se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako nema odgovarajućeg alternativnog liječenja za sprečavanje odbacivanja presatka (vidjeti dio 4.6).

 Mofetilmikofenolat Tillomed se ne smije davati dojiljama (vidjeti dio 4.6).

Neoplazme

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvaća kombinacije lijekova, uključujući Mofetilmikofenolat Tillomed, imaju povećan rizik od razvoja limfoma i drugih maligniteta, osobito maligniteta kože (vidjeti dio 4.8). Čini se da je rizik više povezan s intenzitetom i trajanjem imunosupresije nego s primjenom nekog specifičnog lijeka.

Općeniti je savjet za minimizaciju rizika od raka kože da se izloženost sunčevoj svjetlosti i UV svjetlosti ograniči nošenjem zaštitne odjeće i primjenom sredstava za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom.

Infekcije

Bolesnici liječeni imunosupresivima, uključujući Mofetilmikofenolat Tillomed, imaju povećan rizik od oportunističkih infekcija (bakterijskih, gljivičnih, virusnih i protozoalnih), smrtonosnih infekcija i sepse (vidjeti dio 4.8). Takve infekcije uključuju reaktivaciju latentnih virusa, kao što je reaktivacija hepatitisa B ili hepatitisa C te infekcija uzrokovanih polioma virusima (nefropatija povezana s BK virusom, progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana s JC virusom). U bolesnika nositelja virusa liječenih imunosupresivima zabilježeni su slučajevi hepatitsa zbog reaktivacije hepatitisa B ili C. Ove su infekcije često povezane s visokim ukupnim imunosupresijskim opterećenjem i mogu dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih stanja koja liječnici trebaju uzeti u obzir kao diferencijalnu dijagnozu u imunosuprimiranih bolesnika s deterioracijom bubrežne funkcije ili neurološkim simptomima. Mikofenolatna kiselina ima citostatski učinak na B- i T-limfocite pa bolest COVID-19 može imati teži oblik te je potrebno razmotriti odgovarajuće kliničke korake.

3

60492649815830

Zabilježeni su slučajevi hipogamaglobulinemije povezane s rekurentnim infekcijama u bolesnika koji primaju mofetilmikofenolat u kombinaciji s drugim imunosupresivima. U nekima od tih slučajeva prebacivanje s lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed na alternativni imunosupresiv uzrokovalo je povratak razina serumskog IgG-a na normalne. U bolesnika koji uzimaju Mofetilmikofenolat Tillomed i razviju rekurentne infekcije treba izmjeriti razine imunoglobulina u serumu. U slučajevima kontinuirane, klinički relevantne hipogamaglobulinemije, potrebno je razmotriti odgovarajuće kliničke mjere, uzimajući u obzir snažne citostatske učinke koje mikofenolatna kiselina ima na T- i B-limfocite.

Objavljeni su izvještaji o bronhiektazijama u odraslih i djece koji su primali mofetilmikofenolat u kombinaciji s drugim imunosupresivima. U nekima od tih slučajeva prebacivanje s mofetilmikofenolata na drugi imunosupresiv imalo je za posljedicu poboljšanje respiratornih simptoma. Rizik od bronhiektazija može biti povezan s hipogamaglobulinemijom ili s izravnim djelovanjem na pluća. TakoĎer je bilo pojedinih izvještaja o intersticijskoj bolesti pluća i plućnoj fibrozi koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se provesti pretrage u bolesnika u kojih se razviju plućni simptomi, kao što su kašalj i dispneja.

Krv i imunološki sustav

Bolesnike koji primaju Mofetilmikofenolat Tillomed treba pratiti zbog neutropenije koja može biti povezana sa samim mofetilmikofenolatom, konkomitantnim lijekovima, virusnim infekcijama ili nekom kombinacijom tih uzroka. Bolesnici koji primaju Mofetilmikofenolat Tillomed trebaju kontrolirati kompletnu krvnu sliku svaki tjedan prvih mjesec dana, 2 puta mjesečno tijekom drugog i trećeg mjeseca liječenja, a zatim jednom mjesečno tijekom prve godine. Ako se razvije neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 1,3 x 103/µl), može biti potrebno trajno ili privremeno prekinuti primjenu lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed.

U bolesnika liječenih mofetilmikofenolatom u kombinaciji s drugim imunosupresivima zabilježeni su slučajevi aplazije crvene krvne loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA). Mehanizam indukcije PRCA-e mofetilmikofenolatom nije poznat. PRCA se može povući nakon smanjenja doze ili prekida liječenja mofetilmikofenolatom. Promjene terapije mofetilmikofenolatom smiju se provoditi samo pod odgovarajućim nadzorom primatelja transplantata kako bi se minimizirao rizik od odbacivanja presatka (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike koji primaju Mofetilmikofenolat Tillomed treba uputiti da odmah prijave bilo koji znak infekcije, neočekivane modrice, krvarenje ili bilo koju drugu manifestaciju zatajivanja koštane srži.

Bolesnicima takoĎer treba napomenuti da tijekom liječenja lijekom Mofetilmikofenolat Tillomed cijepljenje može biti manje učinkovito te da treba izbjegavati cijepljenje živim atenuiranim cjepivima (vidjeti dio 4.5). Cijepljenje protiv gripe može biti od koristi. Propisivači se trebaju voditi nacionalnim smjernicama za cijepljenje protiv gripe.

Gastrointestinalni sustav

Mofetilmikofenolat je bio povezan s povećanom učestalošću nuspojava u probavnom sustavu, uključujući rijetke slučajeve ulceracija, krvarenja i perforacija gastrointestinalnog sustava. Mofetilmikofenolat Tillomed treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s aktivnom ozbiljnom bolešću probavnog sustava.

Mofetilmikofenolat je inhibitor inozin monofosfat dehidrogenaze (IMPDH). Stoga ga se treba izbjegavati u bolesnika s rijetkim nasljednim nedostatkom hipoksantin gvanin fosforibozil transferaze (HGPRT), kao što su Lesch-Nyhanov i Kelley-Seegmillerov sindrom.

Interakcije

Potreban je oprez pri promjeni kombinirane terapije sa režima koji sadrže imunosupresive koji ometaju enterohepatičku recirkulaciju MPA, npr. ciklosporin, na druge imunosupresive bez takvog djelovanja, npr. takrolimus, sirolimus, belatacept, i obrnuto, jer to može imati za

4

60492649815830

posljedicu promjene u izloženosti MPA-u. Lijekovi koji ometaju enterohepatički ciklus MPA-a (npr. kolestiramin, antibiotici) trebaju se primjenjivati uz oprez zbog mogućnosti smanjenja razina mofetilmikofenolata u plazmi i njegove djelotvornosti (vidjeti takoĎer dio 4.5). Terapijsko praćenje koncentracije MPA može biti prikladno pri promjeni kombinirane terapije (npr. s ciklosporina na takrolimus i obrnuto) ili kako bi se osigurala odgovarajuća imunosupresija u bolesnika s visokim imunološkim rizikom (npr. rizik od odbacivanja presatka, liječenje antibioticima, dodavanje ili prekid primjene lijeka koji uzrokuje interakciju).

Ne preporučuje se primjena lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed istodobno s azatioprinom jer takva primjena nije ispitana.

Omjer rizika i koristi mofetilmikofenolata u kombinaciji sa sirolimusom nije ustanovljen (vidjeti takoĎer dio 4.5).

11234924190

Posebne populacije

Stariji bolesnici, u usporedbi s mlaĎim osobama, mogu imati povećan rizik od štetnih dogaĎaja kao što su odreĎene infekcije (uključujući tkivno invazivnu citomegalovirusnu bolest) te, moguće, gastrointestinalno krvarenje i plućni edem (vidjeti dio 4.8).

Teratogeni učinci

Mikofenolat je snažan teratogen u ljudi. Nakon izlaganja mofetilmikofenolatu tijekom trudnoće prijavljeni su spontani pobačaji (stopa od 45 - 49 %) i kongenitalne malformacije (procijenjena stopa 23 - 27 %). Stoga je Mofetilmikofenolat Tillomed kontraindiciran u trudnoći osim ako ne postoje odgovarajući alternativni lijekovi za prevenciju odbacivanja transplantata. Bolesnice reproduktivne dobi treba upozoriti na rizike te trebaju slijediti preporuke navedene u dijelu 4.6. (npr. metode kontracepcije, testiranje na trudnoću) prije, tijekom te nakon liječenja lijekom Mofetilmikofenolat Tillomed. Liječnici se moraju pobrinuti da žene koje uzimaju mikofenolat razumiju rizik od štetnih učinaka na dijete, potrebu za učinkovitom kontracepcijom te potrebu da se odmah posavjetuju s liječnikom ako postoji mogućnost trudnoće.

Kontracepcija (vidjeti dio 4.6)

Zbog čvrstih kliničkih dokaza koji pokazuju visok rizik od pobačaja i kongenitalnih malformacija kada se mofetilmikofenolat koristi u trudnoći, tijekom liječenja je potrebno poduzeti sve moguće mjere kako bi se izbjegla trudnoća. Stoga žene reproduktivne dobi moraju koristiti najmanje jedan oblik pouzdane kontracepcije (vidjeti dio 4.3) prije početka primjene lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed, tijekom liječenja te 6 tjedana nakon završetka liječenja; osim u slučaju apstinencije kao metode kontracepcije. Najbolje je istodobno koristiti dvije komplementarne metode kontracepcije kako bi se minimizirala mogućnost zakazivanja kontracepcije i nehotične trudnoće.

Za savjete o kontracepciji koji se odnose na muškarce vidjeti dio 4.6. Edukacijski materijali

Kako bi se pomoglo bolesnicima da izbjegnu izloženost fetusa mikofenolatu te pružile dodatne sigurnosne informacije, nositelj odobrenja će zdravstvenim radnicima dostaviti edukacijske materijale. Edukacijski materijali naglasit će upozorenja o teratogenosti mikofenolata, sadržavati savjete o kontracepciji prije početka liječenja te smjernice o potrebi testiranja na trudnoću. Liječnik ženama reproduktivne dobi, te, ako je prikladno, i muškarcima, treba dati potpune informacije za bolesnike o teratogenom riziku i mjerama prevencije trudnoće.

Dodatne mjere opreza

5

60492649815830

Tijekom liječenja ili najmanje 6 tjedana nakon prekida primjene mikofenolata bolesnici ne smiju donirati krv. Tijekom liječenja ili 90 dana nakon prekida primjene mikofenolata muškarci ne smiju donirati spermu.

Aciklovir

Veće koncentracije aciklovira u plazmi uočene su kada je mofetilmikofenolat primjenjivan s aciklovirom, u usporedbi sa zasebnom primjenom aciklovira. Promjene u farmakokinetici MPAG-a (fenolni glukuronid MPA) bile su minimalne (MPAG se povećao za 8 %) i nisu se smatrale klinički značajnima. Budući da se koncentracije MPAG-a u plazmi povećavaju ako postoji oštećenje funkcije bubrega, isto kao i koncentracije aciklovira, postoji mogućnost da se mofetilmikofenolat i aciklovir, ili njihovi prolijekovi, npr. valaciklovir, natječu za tubularnu sekreciju te može doći do daljnjih porasta koncentracija oba lijeka.

Antacidi i inhibitori protonske pumpe (IPP)

Kada su se uz mofetilmikofenolat primjenjivali antacidi, kao što su magnezijev i aluminijev hidroksid, te IPP-ovi, uključujući lanzoprazol i pantoprazol, bila je uočena smanjena izloženost MPA-u. Kada su se usporeĎivale stope odbacivanja transplantata u bolesnika koji uzimaju mofetilmikofenolat i IPP-ove naspram bolesnika koji s mofetilmikofenolatom ne uzimaju IPP-ove, nisu uočene značajne razlike. Ti podaci podupiru ekstrapolaciju ovog nalaza na sve antacide jer je smanjenje izloženosti kada se mofetilmikofenolat primjenjivao istodobno s magnezijevim i aluminijevim hidroksidima bilo značajno manje nego kada se mofetilmikofenolat primjenjivao istodobno s IPP-ovima.

Lijekovi koji utječu na enterohepatičku recirkulaciju (npr. kolestiramin, ciklosporin A, antibiotici)

Potreban je oprez pri primjeni lijekova koji utječu na enterohepatičku recirkulaciju jer oni mogu smanjiti djelotvornost lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed.

Kolestiramin

Nakon primjene jednokratne doze od 1,5 g mofetilmikofenolata u normalnih zdravih ispitanika prethodno liječenih kolestiraminom u dozi od 4 g tri puta na dan tijekom 4 dana, došlo je do smanjenja AUC-a MPA-a za 40 % (vidjeti dio 4.4 i dio 5.2). Potreban je oprez tijekom istodobne primjene zbog mogućeg smanjenja djelotvornosti lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed.

Ciklosporin A

Mofetilmikofenolat ne utječe na farmakokinetiku ciklosporina A.

Nasuprot tome, ako se istodobno liječenje ciklosporinom prekine, treba očekivati porast AUC-a MPA-a za otprilike 30 %. Ciklosporin A utječe na enterohepatičku recirkulaciju MPA-a što uzrokuje smanjenje izloženosti MPA-u za 30 - 50 % u bolesnika s transplantiranim bubregom liječenih mofetilmikofenolatom i ciklosporinom A u usporedbi s bolesnicima koji primaju sirolimus ili belatacept i slične doze mofetilmikofenolata (vidjeti dio 4.4). Obratno, promjene izloženosti MPA-u treba očekivati pri prebacivanju bolesnika s ciklosporina A na neki od imunosupresiva koji ne ometaju enterohepatički ciklus MPA-a.

Antibiotici koji uništavaju bakterije koje proizvode β-glukuronidazu u crijevu (npr. aminoglikozidi, cefalosporini, fluorokinoloni i penicilinski antibiotici) mogu utjecati na enterohepatičku recirkulaciju MPAG/MPA te tako dovesti do smanjene sistemske izloženosti MPA-u. Dostupne su informacije o sljedećim antibioticima:

Ciprofloksacin ili amoksicilin s klavulanskom kiselinom

U bolesnika s presaĎenim bubregom prijavljeno je smanjenje najnižih koncentracija MPA-a prije sljedeće doze za otprilike 50 % u danima neposredno nakon uvoĎenja oralnog

6

60492649815830

ciprofloksacina ili amoksicilina s klavulanskom kiselinom. Taj učinak slabi uz nastavak primjene antibiotika te prestaje unutar nekoliko dana od prekida primjene antibiotika. Moguće je da promjene u razini prije sljedeće doze ne odražavaju točno promjene ukupne izloženosti MPA-u. Zbog toga promjene doze lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed obično nisu potrebne ako nema kliničkih dokaza disfunkcije presatka. Ipak, tijekom primjene kombinacije lijekova i kratko nakon liječenja antibiotikom treba provoditi pažljiv klinički nadzor.

Norfloksacin i metronidazol

U zdravih dobrovoljaca nisu uočene značajne interakcije kada se mofetilmikofenolat primjenjivao istodobno s norfloksacinom ili metronidazolom. MeĎutim, kombinacija norfloksacina i metronidazola smanjila je izloženost MPA-u za otprilike 30 % nakon jednokratne doze mofetilmikofenolata.

Trimetoprim/sulfometoksazol

Nije uočen učinak na bioraspoloživost MPA-a.

Lijekovi koji utječu na glukuronidaciju (npr. izavukonazol, telmisartan)

Istodobna primjena lijekova koji utječu na glukuronidaciju MPA-a može promijeniti izloženost MPA-u. Stoga se preporučuje oprez pri primjeni ovih lijekova istodobno s lijekom Mofetilmikofenolat Tillomed.

Izavukonazol

Uz istodobnu primjenu izavukonazola uočen je porast AUC0-∞-a MPA za 35 %. Telmisartan

Istodobna primjena telmisartana i mofetilmikofenolata imala je za posljedicu smanjenje koncentracije MPA za približno 30 %. Telmisartan mijenja eliminaciju MPA tako što pospješuje ekspresiju PPAR gama (receptor za aktivator proliferacije peroksisoma-gama), što posljedično rezultira pojačanom ekspresijom i aktivnošću izooblika 1A9 enzima uridindifosfat-glukuroniltransferaze (UGT1A9). Kada se usporeĎuju stope odbacivanja transplantata, stope gubitka presatka ili profili nuspojava u bolesnika koji su uzimali mofetilmikofenolat, uz istodobnu primjenu telmisartana i bez njega, nisu uočene kliničke posljedice farmakokinetičkih interakcija lijekova.

Ganciklovir

Na temelju rezultata ispitivanja primjene jednokratnih doza peroralnog mikofenolata i intravenskog ganciklovira te poznatih učinaka oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku mofetilmikofenolata (vidjeti dio 4.2) i ganciklovira, pretpostavlja se da će istodobna primjena ovih lijekova (koji se natječu za mehanizme tubularne sekrecije) rezultirati porastom koncentracija MPAG-a i ganciklovira. Ne očekuju se značajne promjene u farmakokinetici MPA te nije potrebna prilagodba doze mofetilmikofenolata. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u kojih se lijek Mofetilmikofenolat Tillomed primjenjuje istodobno s ganciklovirom ili njegovim prolijekovima (npr. valganciklovirom) treba se pridržavati preporuka za doziranje ganciklovira te bolesnike pažljivo pratiti.

Oralni kontraceptivi

Istodobna primjena mofetilmikofenolata s oralnim kontraceptivima nije utjecala na njihovu farmakokinetiku i farmakodinamiku (vidjeti takoĎer dio 5.2).

Rifampicin

U bolesnika koji ne uzimaju ciklosporin, istodobna primjena mofetilmikofenolata i rifampicina rezultirala je smanjenjem izloženosti MPA (AUC0-12h) za 18 do 70 %. Preporučuje se nadzirati razinu izloženosti MPA te odgovarajuće prilagoditi doze lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed kako bi se zadržala klinička djelotvornost pri istodobnoj

primjeni rifampicina.

7

60492649815830

Sevelamer

Kada se mofetilmikofenolat primjenjivao istodobno sa sevelamerom, uočeno je smanjenje MPA Cmax-a i AUC-a (0-12h) za 30 %, odnosno 25 %, bez ikakvih kliničkih posljedica (npr. odbacivanja presatka). Ipak se preporučuje primjena lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed najmanje jedan sat prije ili tri sata poslije uzimanja sevelamera kako bi se minimizirao utjecaj na apsorpciju MPA-a. Nema podataka o primjeni mofetilmikofenolata s drugim lijekovima koji vežu fosfate, osim sevelamera.

Takrolimus

U bolesnika s transplantiranom jetrom kojima su uvedeni mofetilmikofenolat i takrolimus, istodobna primjena takrolimusa nije značajno utjecala na AUC i Cmax MPA-a, aktivnog metabolita mofetilmikofenolata. Nasuprot tome, kada su u bolesnika s transplantiranom jetrom koji su uzimali takrolimus višekratno primijenjene doze mofetilmikofenolata (1,5 g dva puta na dan) došlo je do porasta AUC-a takrolimusa za približno 20 %. MeĎutim, čini se da u bolesnika s transplantiranim bubregom mofetilmikofenolat nije utjecao na koncentraciju takrolimusa (vidjeti takoĎer dio 4.4).

Živa cjepiva

Živa cjepiva ne smiju se davati bolesnicima s oslabljenim imunološkim odgovorom. Odgovor antitijela na druga cjepiva može biti oslabljen (vidjeti takoĎer dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Moguće interakcije

Istodobna primjena probenecida s mofetilmikofenolatom u majmuna uzrokuje trostruki porast AUC-a MPAG-a u plazmi. Prema tome se i druge tvari za koje se zna da podliježu tubularnoj sekreciji natječu s MPAG-om te stoga povećavaju plazmatske koncentracije MPAG-a ili drugih tvari koje podliježu tubularnoj sekreciji.

Žene reproduktivne dobi

Za vrijeme uzimanja mikofenolata trudnoća se mora izbjegavati. Stoga žene reproduktivne dobi moraju koristiti najmanje jedan oblik pouzdane kontracepcije (vidjeti dio 4.3) prije početka primjene lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed, tijekom liječenja te 6 tjedana nakon završetka liječenja; osim u slučaju apstinencije kao metode kontracepcije. Najbolje je istodobno koristiti dvije komplementarne metode kontracepcije.

Trudnoća

Lijek Mofetilmikofenolat Tillomed kontraindiciran je tijekom trudnoće osim ako ne postoji odgovarajuće alternativno liječenje za prevenciju odbacivanja presatka. Liječenje se ne smije započeti bez predočavanja negativnog testa na trudnoću kako bi se isključila nehotična primjena u trudnoći.

Bolesnice reproduktivne dobi moraju na početku liječenja biti upozorene na povećan rizik od prekida trudnoće i kongenitalnih malformacija te ih se mora savjetovati o prevenciji i planiranju trudnoće.

Prije početka liječenja lijekom Mofetilmikofenolat Tillomed žene reproduktivne dobi moraju imati negativne rezultate dva testa na trudnoću provedena na uzorcima seruma ili urina, s osjetljivošću od najmanje 25 mIU/ml, kako bi se isključila nehotična izloženost embrija mikofenolatu. Preporučuje se drugi test napraviti 8 - 10 dana nakon prvog testa. Kod transplantacija s preminulih donora, ako nije moguće provesti dva testa s razmakom od 8 - 10 dana prije početka liječenja (zbog vremena dostupnosti organa za transplantaciju), test na

8

60492649815830

trudnoću mora se provesti neposredno prije početka liječenja, a drugi test 8 - 10 dana kasnije. Testove na trudnoću treba ponavljati prema kliničkim indikacijama (npr. ako je prijavljen propust u kontracepciji). Sve rezultate testova na trudnoću treba prokomentirati s bolesnicom. Bolesnike treba uputiti da se u slučaju trudnoće odmah jave liječniku.

Mikofenolat ima snažan teratogen učinak u ljudi, te u slučaju izloženosti tijekom trudnoće povećava rizik od spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija;

 Nakon izlaganja mofetilmikofenolatu prijavljeni su spontani pobačaji u 45 do 49 % trudnica, u usporedbi sa zabilježenom stopom izmeĎu 12 i 33 % u bolesnica s transplantiranim solidnim organom liječenih drugim imunosupresivima.

 Na temelju literaturnih podataka, malformacije su se javile u 23 do 27 % živoroĎene djece u žena izloženih mofetilmikofenolatu tijekom trudnoće (u usporedbi s učestalošću od 2 do 3 % u živoroĎene djece u ukupnoj populaciji te približno 4 - 5 % živoroĎene djece u žena s transplantiranim solidnim organom koje su liječene drugim imunosupresivima).

Kongenitalne malformacije, uključujući prijave višestrukih malformacija, uočene su nakon stavljanja lijeka u promet u djece bolesnica izloženih mofetilmikofenolatu u kombinaciji s drugim imunosupresivima tijekom trudnoće. Najčešće su prijavljene sljedeće malformacije:

112349279797 abnormalnosti uha (npr. abnormalno formirano vanjsko uho ili njegov nedostatak), atrezija vanjskog zvukovoda (srednje uho);

 malformacije lica, kao što su rascjep usne, rascjep nepca, mikrognatija i hipertelorizam;  abnormalnosti oka (npr. kolobom);

 kongenitalna srčana bolest, kao što su atrijski i ventrikularni septalni defekti;  malformacije prstiju (npr. polidaktilija, sindaktilija);

 traheoezofagealne malformacije (npr. atrezija jednjaka);  malformacije živčanog sustava, kao što je spina bifida;  abnormalnosti bubrega.

Dodatno su prijavljeni pojedini slučajevi sljedećih malformacija:  mikroftalmije;

 kongenitalnih cista koroidnog pleksusa;  ageneze septum peluciduma;

 ageneze olfaktornog živca.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

112349279783Ograničeni podaci pokazuju da se mikofenolatna kiselina izlučuje u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava mikofenolatne kiseline kod dojenčadi, Mofetilmikofenolat Tillomed je kontraindiciran u dojilja (vidjeti dio 4.3).

Muškarci

Ograničeni klinički dokazi ne upućuju na povećan rizik od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca mofetilmikofenolatu.

MPA ima snažan teratogen učinak. Nije poznato je li MPA prisutna u spermi. Proračuni temeljeni na podacima dobivenim na životinjama pokazuju da je najveća količina MPA-a koja bi se mogla prenijeti ženi toliko mala da njezin utjecaj nije vjerojatan. U ispitivanjima na životinjama pri koncentracijama samo malo većima od izloženosti ljudi pri liječenju pokazalo

9

60492649815830

se da je mikofenolat genotoksičan, tako da se rizik od genotoksičnog djelovanja na spermije ne može potpuno isključiti.

Stoga se preporučuju sljedeće mjere opreza: seksualno aktivnim bolesnicima ili njihovim partnericama savjetuje se primjena pouzdane kontracepcije tijekom liječenja bolesnika te najmanje 90 dana nakon prestanka uzimanja mofetilmikofenolata. Muške bolesnike reproduktivne dobi kvalificirani zdravstveni radnik treba upoznati i s njima razgovarati o mogućim rizicima povezanima sa začećem djeteta.

Plodnost

Pri peroralnim dozama do 20 mg/kg/dan mofetilmikofenolat nije imao učinka na plodnost mužjaka štakora. Sistemska izloženost pri tim dozama je 2 – 3 puta veća od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan kod bolesnika s presatkom bubrega i 1,3 – 2 puta veća od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan kod bolesnika s presatkom srca. U ispitivanju plodnosti i reprodukcije ženki, provedenom na štakorima, peroralne doze od 4,5 mg/kg/dan uzrokovale su malformacije (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus) u prvom naraštaju potomaka, dok toksičnost za majku nije primijećena. Sistemska izloženost pri ovoj dozi iznosila je otprilike 0,5 puta kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan za bolesnike s presatkom bubrega, odnosno približno 0,3 puta kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan kod bolesnika s presatkom srca. Nisu bili vidljivi učinci na plodnost i reprodukcijske parametre ni u ženki ni u daljnjim naraštajima.

Mofetilmikofenolat umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Mofetilmikofenolat može uzrokovati somnolenciju, konfuziju, omaglicu, tremor ili hipotenziju, pa se bolesnicima preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Procjenjuje se da je u pet kliničkih ispitivanja ukupno 1557 bolesnika primilo mofetilmikofenolat za sprječavanje akutnog odbacivanja presatka. MeĎu njima je 991 bolesnik bio uključen u tri ispitivanja primjene nakon presaĎivanja bubrega, 277 bolesnika sudjelovalo je u jednom ispitivanju primjene nakon presaĎivanja jetre, a 289 bolesnika bilo je uključeno u jedno ispitivanje primjene nakon presaĎivanja srca. U ispitivanjima primjene nakon presaĎivanja jetre i srca i dvama ispitivanjima primjene nakon presaĎivanja bubrega usporedni je lijek bio azatioprin, dok je treće ispitivanje primjene nakon presaĎivanja bubrega bilo kontrolirano placebom. U svim su ispitivanim skupinama bolesnici takoĎer primali ciklosporin i kortikosteroide. Vrste nuspojava prijavljenih nakon stavljanja mofetilmikofenolata u promet slične su onima opaženima u kontroliranim ispitivanjima primjene nakon presaĎivanja bubrega, srca i jetre.

Proljev (do 52,6%), leukopenija (do 45,8%), bakterijske infekcije (do 39,9%) i povraćanje (do 39,1%) bile su neke od najčešćih i/ili najozbiljnijih nuspojava povezanih s primjenom mofetilmikofenolata u kombinaciji s ciklosporinom i kortikosteroidima. TakoĎer je dokazana veća učestalost odreĎenih vrsta infekcija (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 navode se nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava, zajedno s učestalošću njihova pojavljivanja. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definirana je na

10

60492649815830

sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Zbog opaženih velikih razlika u učestalosti odreĎenih nuspojava lijeka kod primjene u različitim indikacijama, učestalost je navedena zasebno za bolesnike s bubrežnim, jetrenim odnosno srčanim presatkom.

Tablica 1 Popis nuspojava

11

60492649815830

12

60492649815830

13

60492649815830

Napomena: U ispitivanjima faze III 991 bolesnik primao je mofetilmikofenolat u dozi od 2 g/3 g na dan za sprječavanje odbacivanja bubrežnog presatka, 289 bolesnika primalo je mofetilmikofenolat u dozi od 3 g na dan za sprječavanje odbacivanja srčanog presatka, a 277 bolesnika primalo je mofetilmikofenolat u dozi od 2 g i.v./3 g peroralno na dan za sprječavanje odbacivanja jetrenog presatka.

Opis odabranih nuspojava Zloćudne bolesti

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvaća kombinaciju lijekova, uz ostalo i mofetilmikofenolat, izloženi su povećanom riziku od nastajanja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože (vidjeti dio 4.4). Podaci o sigurnosti prikupljani tijekom tri godine meĎu bolesnicima s presaĎenim bubregom i srcem nisu pokazali neočekivane promjene u učestalosti pojave zloćudnih bolesti u odnosu na jednogodišnje podatke. Bolesnici s presaĎenom jetrom praćeni su u razdoblju od najmanje 1 do najdulje 3 godine.

Infekcije

Svi bolesnici liječeni imunosupresivima izloženi su povećanom riziku od bakterijskih, virusnih i gljivičnih infekcija (od kojih neke mogu imati smrtni ishod), uključujući infekcije uzrokovane oportunističkim agensima i reaktivacijom latentnih virusa. Rizik se povećava s ukupnom količinom imunosupresiva (vidjeti dio 4.4). Najozbiljnije infekcije bile su sepsa, peritonitis, meningitis, endokarditis, tuberkuloza i atipična mikobakterijska infekcija. Najčešće oportunističke infekcije koje se pojavljuju kod bolesnika koji primaju mofetilmikofenolat (2 g ili 3 g dnevno) uz druge imunosupresive u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s presaĎenim bubregom, srcem i jetrom, tijekom praćenja od barem godinu dana, bile su mukokutana kandidijaza, citomegalovirusna (CMV) viremija/sindrom i herpes simpleks. Udio bolesnika oboljelih od CMV viremije/sindroma iznosio je 13,5%. U bolesnika liječenih imunosupresivima, uključujući mofetilmikofenolat, prijavljeni su slučajevi nefropatije povezane s BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Citopenije, uključujući leukopeniju, anemiju, trombocitopeniju i pancitopeniju, poznati su rizik povezan s mofetilmikofenolatom i mogu dovesti do infekcija i krvarenja ili pridonijeti njihovu razvoju (vidjeti dio 4.4). Budući da su prijavljene agranulocitoza i neutropenija, preporučuje se redovito praćenje bolesnika koji uzimaju mofetilmikofenolat (vidjeti dio 4.4). U bolesnika liječenih mofetilmikofenolatom prijavljeni su slučajevi aplastične anemije i zatajivanja koštane srži, od kojih su neki imali smrtni ishod.

Prijavljeni su slučajevi izolirane aplazije eritrocita (engl. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) kod bolesnika liječenih mofetilmikofenolatom (vidjeti dio 4.4).

Zapaženi su izolirani slučajevi patološke morfologije neutrofila, uključujući i stečenu Pelger-Huet anomaliju kod bolesnika liječenih mofetilmikofenolatom. Te promjene nisu povezane s oštećenjem funkcije neutrofila. Te promjene kod krvnih pretraga mogu predstavljati „pomak u lijevo“ zrelosti neutrofila koji se, kod imunosuprimiranih bolesnika poput onih koji primaju mofetilmikofenolat, može pogrešno interpretirati kao znak infekcije.

Poremećaji probavnog sustava

Najozbiljniji poremećaji probavnog sustava bili su ulceracija i krvarenje, koji su poznati rizici povezani s mofetilmikofenolatom. U pivotalnim su kliničkim ispitivanjima često prijavljeni

14

60492649815830

ulkusi u ustima, jednjaku, želucu, dvanaesniku i crijevima, često praćeni krvarenjem kao komplikacijom, kao i hematemeza, melena te hemoragijski oblici gastritisa i kolitisa. MeĎutim, najčešći poremećaji probavnog sustava bili su proljev, mučnina i povraćanje. Endoskopske pretrage provedene u bolesnika s proljevom povezanim s mofetilmikofenolatom ukazale su na izolirane slučajeve atrofije crijevnih resica (vidjeti dio 4.4).

Preosjetljivost

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući angioneurotski edem i anafilaktičku reakciju.

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

U bolesnica izloženih mofetilmikofenolatu prijavljeni su slučajevi spontanog pobačaja, prvenstveno u prvom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Kongenitalni poremećaji

Nakon stavljanja lijeka u promet primijećene su kongenitalne malformacije u djece bolesnica izloženih mofetilmikofenolatu u kombinaciji s drugim imunosupresivima (vidjeti dio 4.6).

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Zabilježeni su izolirani slučajevi intersticijske plućne bolesti i plućne fibroze kod bolesnika liječenih mofetilmikofenolatom u kombinaciji s drugim imunosupresivima, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. TakoĎer su zabilježeni slučajevi bronhiektazija kod djece i odraslih.

Poremećaji imunološkog sustava

Prijavljena je hipogamaglobulinemija kod bolesnika koji su primali mofetilmikofenolat u kombinaciji s drugim imunosupresivima.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

U pivotalnim je ispitivanjima vrlo često prijavljen edem, uključujući periferni edem, edem lica i edem skrotuma.

Osim toga, vrlo je često prijavljena i mišićno-koštana bol, poput mialgije te boli u vratu i leĎima.

Akutni upalni sindrom povezan s inhibitorima za de novo sintezu purina opisan je prema postmarketinškom iskustvu kao paradoksalna proupalna reakcija povezana s mofetilmikofenolatom i mikofenolatnom kiselinom, a karakteriziraju ga vrućica, artralgija, artritis, bol u mišićima i povišeni upalni markeri. Izvještaji o slučajevima u literaturi navode brzo poboljšanje nakon prestanka uzimanja lijeka.

Posebne populacije Pedijatrijska populacija

Vrsta i učestalost nuspojava zabilježenih u kliničkom ispitivanju s 92 pedijatrijska bolesnika u dobi od 2 do 18 godina, koji su peroralno primali 600 mg/m2 mofetilmikofenolata dvaput dnevno, bila je uglavnom slična onima uočenima kod odraslih bolesnika koji su uzimali 1 g mofetilmikofenolata dvaput dnevno. MeĎutim, sljedeći štetni dogaĎaji povezani s liječenjem bili su učestaliji u pedijatrijskoj populaciji nego kod odraslih, a osobito kod djece mlaĎe od 6 godina: proljev, sepsa, leukopenija, anemija i infekcija.

Starije osobe

Starije osobe (≥ 65 godina) u većini su slučajeva izložene povećanom riziku od nuspojava zbog imunosupresije. Starije osobe koje primaju mofetilmikofenolat kao dio kombiniranog imunosupresivnog liječenja mogu u odnosu na mlaĎe pojedince biti izložene povećanom riziku od odreĎenih infekcija (uključujući invazivnu citomegalovirusnu bolest tkiva), a vjerojatno i gastrointestinalnih krvarenja te plućnog edema.

15

60492649815830

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

1783332485675Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Prijave predoziranja mofetilmikofenolatom zaprimane su tijekom kliničkih ispitivanja te nakon stavljanja lijeka u promet. U mnogima od tih slučajeva nisu zabilježene nuspojave. U onim slučajevima predoziranja u kojima su zabilježene nuspojave, bile su u okviru poznatog sigurnosnog profila lijeka.

Očekuje se da predoziranje mofetilmikofenolatom može rezultirati pretjeranom supresijom imunološkog sustava i povećanjem podložnosti infekcijama te supresijom koštane srži (vidjeti dio 4.4). Ako se razvije neutropenija, mora se smanjiti doza ili prekinuti primjena lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed (vidjeti dio 4.4).

Ne očekuje se da bi se hemodijalizom mogle ukloniti klinički značajne količine MPA-a ili MPAG-a. Sekvestranti žučnih kiselina, kao što je kolestiramin, mogu ukloniti MPA smanjenjem enterohepatičke recirkulacije lijeka (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivni lijekovi, ATK oznaka: L04AA06 Mehanizam djelovanja

Mofetilmikofenolat je 2-morfolinoetil ester mikofenolatne kiseline (MPA). MPA je jak, selektivan, nekompetitivan i reverzibilan inhibitor inozin monofosfat dehidrogenaze te stoga inhibira de novo put sinteze gvanozin nukleotida bez ugradnje u DNK. Budući da je za proliferaciju T- i B-limfocita neophodna de novo sinteza purina, dok druge vrste stanica mogu koristiti pomoćne puteve, MPA ima jače citostatsko djelovanje na limfocite nego na druge stanice.

Osim inhibicije IMPDH-a i posljedične deprivacije limfocita, MPA utječe i na stanične kontrolne točke odgovorne za metaboličko programiranje limfocita. Na ljudskim CD4+ T-stanicama pokazalo se da MPA mijenja transkripcijsku aktivnost u limfocitima iz stanja proliferacije u kataboličke procese važne za metabolizam i preživljenje, što dovodi do anergije T-stanica, pri čemu stanice prestaju odgovarati na svoj specifični antigen.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene mofetilmikofenolat podliježe brzoj i opsežnoj apsorpciji te potpunom metabolizmu prvog prolaza u aktivni metabolit, MPA. Imunosupresivno djelovanje mofetilmikofenolata povezano je s koncentracijom MPA, što je dokazano supresijom akutnog odbacivanja nakon transplantacije bubrega. Srednja vrijednost bioraspoloživosti peroralno primijenjenog mofetilmikofenolata iznosi 94 % u odnosu na intravenski primijenjen mofetilmikofenolat, temeljeno na AUC-u MPA. Hrana nije utjecala na opseg apsorpcije (AUC MPA-a) mofetilmikofenolata kada se primjenjivao u dozama od 1,5 g dva puta na dan u bolesnika s transplantiranim bubregom. MeĎutim, Cmax MPA-a bila je smanjena za 40 % u prisutnosti hrane. Nakon peroralne primjene mofetilmikofenolat nije mjerljiv u plazmi.

16

60492649815830

Distribucija

Zbog enterohepatičke recirkulacije obično dolazi do sekundarnih porasta plazmatske koncentracije MPA-a približno 6 - 12 sati nakon primjene doze. Smanjenje AUC-a MPA-a za otprilike 40 % povezano s istodobnom primjenom kolestiramina (4 g tri puta na dan) upućuje na velik značaj enterohepatičke recirkulacije.

Pri klinički značajnim koncentracijama 97 % MPA-a vezano je za albumin u plazmi.

U ranom poslijetransplantacijskom razdoblju (< 40 dana nakon presaĎivanja) srednje vrijednosti AUC-a MPA u bolesnika s presatkom bubrega, srca i jetre bile su približno 30% niže, a vrijednosti Cmax približno 40% niže u odnosu na kasno poslijetransplantacijsko razdoblje (3 – 6 mjeseci nakon presaĎivanja).

Biotransformacija

MPA se uglavnom metabolizira glukuronil transferazom (izooblikom UGT1A9) do inaktivnog fenolnog glukuronida MPA (MPAG-a). In vivo se MPAG ponovo konvertira u slobodnu MPA putem enterohepatičke recirkulacije. U manjoj mjeri takoĎer nastaje i acilglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakološki aktivan te se smatra da je odgovoran za neke nuspojave mofetilmikofenolata (proljev, leukopeniju).

Eliminacija

Zanemariva količina lijeka se izlučuje kao MPA (< 1 % doze) u mokraći. Nakon peroralne primjene radiološki obilježenog mofetilmikofenolata može se prikupiti cjelokupna primijenjena doza, od toga se 93 % primijenjene doze prikupi iz urina te 6 % iz fecesa. Većina (oko 87 %) primijenjene doze izlučuje se urinom u obliku MPAG-a.

Pri klinički primjenjivanim koncentracijama MPA i MPAG se ne uklanjaju hemodijalizom. MeĎutim, pri visokim plazmatskim koncentracijama MPAG-a (> 100 µg/ml), male se količine MPAG-a uklanjaju. Zbog ometanja enterohepatičke recirkulacije lijeka sekvestranti žučnih kiselina, kao što je kolestiramin, smanjuju AUC MPA-a (vidjeti dio 4.9).

Raspodjela MPA-a ovisi o nekoliko prijenosnika. U raspodjelu MPA-a uključeni su organski anionski transportni polipeptidi (engl. organic anion-transporting polypeptide, OATP) i protein višestruke rezistencije na lijekove 2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2, MRP2); izooblici OATP-a, MRP2 i protein rezistencije raka dojke (BCRP) su prijenosnici povezani s izlučivanjem glukuronida putem žuči. Protein višestruke rezistencije na lijekove 1 (MDR1) takoĎer može biti prijenosnik za MPA, ali se čini da je njegov doprinos ograničen na proces apsorpcije. U bubrezima MPA i njezini metaboliti ulaze u snažne interakcije s bubrežnim organskim anionskim prijenosnicima.

Enterohepatična recirkulacija otežava točno utvrĎivanje parametara dispozicije MPA; mogu se navesti samo prividne vrijednosti. U zdravih dobrovoljaca i bolesnika s autoimunim bolestima opažene su približne vrijednosti klirensa od 10,6 l/h odnosno 8,27 l/h, uz poluvijek od 17 sati.

U bolesnika s presatkom organa srednje vrijednosti klirensa bile su više (u rasponu od 11,9 – 34,9 l/h), a srednji poluvijek kraći (5 – 11 sati), uz neznatne razlike meĎu bolesnicima s presatkom bubrega, jetre ili srca. Kod pojedinog se bolesnika ovi parametri eliminacije razlikuju ovisno o vrsti drugih istodobno primijenjenih imunosupresiva, vremenskom razdoblju nakon presaĎivanja, plazmatskoj koncentraciji albumina i bubrežnoj funkciji. Navedeni faktori objašnjavaju opaženu smanjenu izloženost kad se mofetilmikofenolata primjenjuje istodobno s ciklosporinom (vidjeti dio 4.5) kao i tendenciju porasta plazmatskih koncentracija tijekom vremena u usporedbi s vrijednostima opaženima neposredno nakon presaĎivanja.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

17

60492649815830

U ispitivanju jednokratne doze (6 ispitanika/skupina) srednja vrijednost AUC-a MPA-a uočena u ispitanika s teškim kroničnim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 25 ml/min/1,73 m2) bila je 28 - 75 % veća od srednjih vrijednosti uočenih u normalnih zdravih ispitanika ili ispitanika s manjim stupnjem oštećenja funkcije bubrega. Srednja vrijednost AUC-a MPAG-a nakon jednokratne doze bila je 3 - 6 puta veća u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega nego u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega ili normalnih zdravih ispitanika, što je u skladu s poznatom bubrežnom eliminacijom MPAG-a. Višekratno doziranje mofetilmikofenolata u bolesnika s teškim kroničnim oštećenjem funkcije bubrega nije ispitivano. Nema dostupnih podataka za bolesnike s transplantiranim srcem ili jetrom s teškim kroničnim oštećenjem funkcije bubrega.

11234924506Odgođena funkcija bubrežnog presatka

U bolesnika s odgoĎenom funkcijom bubrežnog presatka nakon transplantacije srednja vrijednost AUC (0–12h) MPA-a bila je usporediva s onom uočenom u bolesnika bez odgoĎene funkcije bubrežnog presatka nakon transplantacije. Srednja vrijednost AUC (0-12h) MPAG-a u plazmi bila je 2 - 3 puta veća nego u bolesnika bez odgoĎene funkcije bubrežnog presatka nakon transplantacije. U bolesnika s odgoĎenom funkcijom bubrežnog presatka može doći do prolaznog porasta slobodne frakcije i koncentracije MPA-a u plazmi Čini se da prilagodba doze lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed nije potrebna.

Oštećenje funkcije jetre

U dobrovoljaca s alkoholnom cirozom procesi glukuronidacije MPA u jetri bili su relativno nepromijenjeni unatoč bolesti jetrenog parenhima. Utjecaj bolesti jetre na ove procese vjerojatno ovisi o odreĎenoj bolesti. MeĎutim, bolesti jetre koje predominantno zahvaćaju žuč, kao što je primarna bilijarna ciroza, mogu imati drugačiji učinak.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri procijenjeni su u 49 pedijatrijskih bolesnika s transplantiranim bubregom (u dobi od 2 do 18 godina) kojima je peroralno davano 600 mg/m2 mofetilmikofenolata dva puta na dan. Vrijednosti AUC-a MPA-a postignute ovom dozom bile su slične onima uočenima u odraslih bolesnika s transplantiranim bubregom koji su primali mofetilmikofenolat u dozi od 1 g dva puta na dan u ranom i kasnom posttransplantacijskom razdoblju. Vrijednosti AUC-a MPA-a prema dobnim skupinama bile su slične u ranom i kasnom posttransplantacijskom razdoblju.

Starije osobe

Nije naĎeno da je farmakokinetika mofetilmikofenolata i njegovih metabolita promijenjena u starijih osoba (≥ 65 godina) u usporedbi s mlaĎim bolesnicima s transplantacijama.

Bolesnice koje uzimaju oralne kontraceptive

Ispitivanje istodobne primjene mofetilmikofenolata (1 g dva puta na dan) i kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol (0,02 mg do 0,04 mg) i levonorgestrel (0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) ili gestoden (0,05 mg do 0,10 mg) provedeno u 18 žena koje nisu bile podvrgnute transplantaciji (nisu uzimale druge imunosupresive), tijekom 3 uzastopna menstrualna ciklusa, nije pokazalo klinički značajan utjecaj mofetilmikofenolata na supresiju ovulacije izazvanu oralnim kontraceptivima. Nije bilo značajnog utjecaja na serumske razine LH, FSH i progesterona. Istodobna primjena lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed nije utjecala na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (vidjeti takoĎer dio 4.5).

U eksperimentalnim modelima mofetilmikofenolat nije bio tumorogen. Najveća doza ispitana u ispitivanjima kancerogenog potencijala na životinjama rezultirala je 2 - 3 puta većom sistemskom izloženošću (AUC ili Cmax) od one zabilježene u bolesnika s transplantiranim bubregom pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan te 1,3 - 2 puta većom sistemskom

18

60492649815830

izloženošću (AUC ili Cmax) od one zabilježene u bolesnika s transplantiranim srcem pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan.

Dva testa genotoksičnosti (in vitro analiza mišjeg limfoma i in vivo mikronukleus test mišje koštane srži) pokazala su da mofetilmikofenolat ima potencijal uzrokovanja kromosomskih aberacija. Ovi učinci mogu biti povezani s farmakodinamičkim načinom djelovanja, tj. s inhibicijom sinteze nukleotida u osjetljivim stanicama. Drugi in vitro testovi za detekciju mutacija gena nisu pokazali genotoksičnu aktivnost.

Mofetilmikofenolat nije imao utjecaj na plodnost u mužjaka štakora pri oralnim dozama do 20 mg/kg/dan. Sistemska izloženost pri toj dozi predstavlja 2 - 3 puta veću izloženost od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan u bolesnika s transplantiranim bubregom te 1,3 - 2 puta veću izloženost od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan u bolesnika s transplantiranim srcem. U ispitivanju plodnosti u ženki i reprodukcije u štakora, oralne doze od 4,5 mg/kg/dan uzrokovale su malformacije (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus) u prvoj generaciji potomaka, a bez toksičnosti za majku. Sistemska izloženost pri toj dozi bila je približno 0,5 kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan u bolesnika s transplantiranim bubregom te približno 0,3 kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan u bolesnika s transplantiranim srcem. Nije uočen utjecaj na plodnost ili parametre reprodukcije u majki ili sljedećih generacija.

U ispitivanjima teratogenosti u štakora i kunića, do resorpcije fetusa i malformacija došlo je u štakora pri dozi od 6 mg/kg/dan (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus), a u kunića pri dozi od 90 mg/kg/dan (uključujući kardiovaskularne i bubrežne anomalije, kao što su srčana ektopija i ektopični bubrezi, te dijafragmalnu i umbilikalnu herniju), a bez toksičnosti za majku. Sistemska izloženost pri ovim razinama približno odgovara 0,5 kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan u bolesnika s transplantiranim bubregom, ili je manja, te 0,3 kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan u bolesnika s transplantiranim srcem (vidjeti dio 4.6).

U toksikološkim ispitivanjima mofetilmikofenolata na štakorima, miševima, psima i majmunima, primarno zahvaćeni organi bili su hematopoetski i limfni sustav. Ovi učinci javili su se pri razinama sistemske izloženosti koje odgovaraju ili su manje od kliničke izloženosti pri preporučenoj dozi od 2 g/dan u bolesnika s transplantiranim bubregom. Gastrointestinalni učinci uočeni su u pasa pri razinama sistemske izloženosti koje odgovaraju ili su manje od kliničke izloženosti pri preporučenoj dozi. Gastrointestinalni i bubrežni učinci u skladu s dehidracijom takoĎer su uočeni u majmuna pri najvišoj dozi (razine sistemske izloženosti koje odgovaraju ili su veće od kliničke izloženosti). Čini se da je neklinički profil toksičnosti mofetilmikofenolata u skladu s nuspojavama uočenima u kliničkim ispitivanjima u ljudi koja sada populaciji bolesnika daju relevantnije sigurnosne podatke (vidjeti dio 4.8).

Sadržaj kapsule

škrob, prethodno geliran karmelozanatrij, umrežena povidon (K90) magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

indigo karmin (E132) titanijev dioksid (E171) crveni željezov oksid (E172)

19

60492649815830

žuti željezov oksid (E172)

Tinta za označavanje šelak

crni željezov oksid (E172) natrijev hidroksid

Nije primjenjivo.

3 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Mofetilmikofenolat Tillomed 250 mg kapsule isporučuju se kao 100 x 1 ili 300 x 1 kapsula u perforiranim blisterima s jediničnim dozama od neprozirne bijele PVC/aluminijske folije. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Mofetilmikofenolat Tillomed pripada skupini lijekova koja se naziva imunosupresivi.

Mofetilmikofenolat Tillomed se koristi kako bi se spriječilo da Vaše tijelo odbaci presaĎeni bubreg, srce ili jetru.

Mofetilmikofenolat Tillomed se treba koristiti zajedno s drugim lijekovima kao što su ciklosporini i kortikosteroidi.

UPOZORENJE

Mikofenolat uzrokuje priroĎene mane i pobačaj. Ako ste žena koja može zatrudnjeti, morate predočiti negativan test na trudnoću prije početka liječenja te se morate pridržavati savjeta o kontracepciji koje će Vam dati liječnik.

Vaš će liječnik razgovarati s Vama te Vam dati pisane informacije, osobito o učincima mikofenolata na neroĎenu djecu. Pažljivo pročitajte te informacije i pridržavajte se uputa.

Ako ne razumijete upute u potpunosti molimo Vas zatražite liječnika da Vam ih ponovo objasni prije nego počnete uzimati mikofenolat. Pogledajte takoĎer daljnje informacije u ovom dijelu pod naslovom „Upozorenja i mjere opreza“ te „Trudnoća i dojenje“.

Nemojte uzimati Mofetilmikofenolat Tillomed:

 ako ste alergični na mofetilmikofenolat, mikofenolatnu kiselinu ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),

 ako ste žena koja može zatrudnjeti, a niste predočili negativan test na trudnoću prije prvog propisivanja lijeka jer mikofenolat uzrokuje priroĎene mane i pobačaj,

 ako ste trudni, planirate zatrudnjeti ili mislite da biste mogli biti trudni,

 ako ne koristite djelotvornu kontracepciju (pogledajte Trudnoća, kontracepcija i dojenje),  ako dojite.

Ne uzimajte ovaj lijek ako se bilo što od prethodno navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Mofetilmikofenolat Tillomed.

Upozorenja i mjere opreza

Prije uzimanja lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed odmah se obratite liječniku:

 ako ste stariji od 65 godina, jer možete biti izloženi povećanom rizikom od razvoja nuspojava poput nekih virusnih infekcija, krvarenja u probavnom sustavu i edema pluća u odnosu na mlaĎe bolesnike

 ako imate znakove infekcije kao što su vrućica ili grlobolja,  ako primijetite neočekivane modrice ili krvarenje,

 ako ste ikada imali problem s probavnim sustavom kao što je čir na želucu,  ako planirate trudnoću ili ako zatrudnite dok Vi ili Vaš partner uzimate

Mofetilmikofenolat Tillomed,

 ako imate nasljedan nedostatak enzima, primjerice Lesch-Nyhanov ili Kelley-Seegmillerov sindrom.

Ako se bilo što od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni) odmah se obratite liječniku prije uzimanja lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed.

Utjecaj sunčeve svjetlosti

Mofetilmikofenolat Tillomed slabi obrambene mehanizme Vašeg tijela. Zbog toga postoji povećan rizik od raka kože. Ograničite izlaganje sunčevoj svjetlosti ili UV svjetlu. To možete učiniti:

 nošenjem zaštitne odjeće koja pokriva glavu, vrat, ruke i noge,

 primjenom sredstava za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom.

Djeca

Nemojte davati ovaj lijek djeci mlaĎoj od 2 godine jer se na temelju ograničenih podataka o sigurnosti i djelotvornosti za ovu dobnu skupinu ne mogu dati preporuke za dozu.

Drugi lijekovi i Mofetilmikofenolat Tillomed

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje i lijekove nabavljene bez recepta, kao što su biljne lijekove. To je potrebno jer lijek Mofetilmikofenolat Tillomed može utjecati na djelovanje nekih lijekova. TakoĎer, drugi lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed.

Posebice obavijestite liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova prije nego počnete uzimati lijek Mofetilmikofenolat Tillomed:

 azatioprin ili druge lijekove koji slabe imunološki sustav - daju se nakon transplantacije,  kolestiramin - koristi se za liječenje visokog kolesterola,

 rifampicin - antibiotik koji se koristi za sprečavanje i liječenje infekcija kao što je tuberkuloza,

 antacide ili inhibitore protonske pumpe - koriste se za probleme s kiselinom u želucu,

 lijekove koji vežu fosfate - koriste se u osoba s kroničnim zatajenjem bubrega kako bi se smanjila razina fosfata u krvi,

 antibiotike - koriste se za liječenje bakterijskih infekcija,  izavukonazol - koristi se za liječenje gljivičnih infekcija,  telmisartan - koristi se za liječenje visokog krvnog tlaka.

Cjepiva

Ako se trebate cijepiti (živim cjepivom) za vrijeme uzimanja lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed, najprije razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom. Vaš će Vas liječnik savjetovati koja cjepiva možete primiti.

Za vrijeme liječenja lijekom Mofetilmikofenolat Tillomed te najmanje šest tjedana nakon završetka liječenja ne smijete donirati krv. Za vrijeme liječenja lijekom Mofetilmikofenolat Tillomed te najmanje 90 dana nakon završetka liječenja muškarci ne smiju donirati spermu.

Mofetilmikofenolat Tillomed s hranom i pićem

Uzimanje hrane i pića nema utjecaja na liječenje lijekom Mofetilmikofenolat Tillomed.

Kontracepcija

Kontracepcija u žena koje uzimaju lijek Mofetilmikofenolat Tillomed

Ako ste žena koja može zatrudnjeti, uz liječenje lijekom Mofetilmikofenolat Tillomed morate koristiti djelotvornu metodu kontracepcije. To obuhvaća:

• prije početka uzimanja lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed,

• tijekom cijelog razdoblja liječenja lijekom Mofetilmikofenolat Tillomed,

• 6 tjedana nakon uzimanja lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed.

Razgovarajte s liječnikom o kontracepciji koja Vam najbolje odgovara. To će ovisiti o Vašoj osobnoj situaciji. Najbolje je koristiti dvije kontracepcijske metode jer će to smanjiti rizik od nehotične trudnoće. Javite se liječniku što je prije moguće ako mislite da Vam kontracepcija nije bila učinkovita ili ste zaboravili uzeti kontracepcijsku tabletu.

Ne možete zatrudnjeti ako ispunjavate bilo koji od sljedećih uvjeta:

• u postmenopauzi ste, tj. imate najmanje 50 godina te ste zadnju mjesečnicu imali prije više od godine dana (ako ste mjesečnicu izgubili zbog liječenja raka, tada još uvijek možete zatrudnjeti),

• jajovodi i oba jajnika su Vam uklonjeni operacijom (obostranom salpingo-ooforektomijom),

• maternica Vam je uklonjena operacijom (histerektomijom),

• jajnici Vam nisu funkcionalni (prijevremeno zatajenje jajnika, potvrĎeno od strane specijalista ginekologa),

• roĎeni ste s jednim od sljedećih rijetkih stanja koja onemogućavaju trudnoću: genotipom XY, Turnerovim sindromom ili agenezom uterusa,

• dijete ste, ili tinejdžerica, koja još nema mjesečnicu.

Kontracepcija u muškaraca koji uzimaju lijek Mofetilmikofenolat Tillomed

Dostupni klinički dokazi ne upućuju na povećan rizik od malformacija ili pobačaja ako otac uzima mikofenolat. MeĎutim, rizik se ne može potpuno isključiti. Kao mjera opreza preporučuje se da Vi ili Vaša partnerica koristite pouzdanu kontracepciju tijekom liječenja te 90 dana nakon prestanka uzimanja lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed.

Ako planirate imati dijete, razgovarajte sa svojim liječnikom o mogućim rizicima i drugim terapijskim mogućnostima.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Vaš će liječnik razgovarati s Vama o rizicima u slučaju trudnoće i alternativama koje možete poduzeti kako bi se spriječilo odbacivanje transplantiranog organa ako:

 planirate zatrudnjeti,

 Vam je izostala ili mislite da Vam je izostala mjesečnica, imate neuobičajeno menstrualno krvarenje ili sumnjate da ste trudni,

 ste imali spolni odnos bez primjene učinkovite metode kontracepcije.

Ako zatrudnite tijekom liječenja mikofenolatom, morate odmah obavijestiti liječnika. MeĎutim, nastavite uzimati lijek Mofetilmikofenolat Tillomed dok ne posjetite liječnika ili liječnicu.

Trudnoća

Mikofenolat vrlo često uzrokuje pobačaj (u 50 % slučajeva) i teške priroĎene mane (u 23 - 27 % slučajeva) u neroĎenog djeteta. PriroĎene mane koje su prijavljene uključuju

anomalije ušiju, očiju, lica (rascjep usne/nepca), razvoja prstiju, srca, jednjaka (cijev koja povezuje usta sa želucem), bubrega i živčanog sustava (na primjer, spinu bifidu (kosti kralježnice se ne razviju pravilno). Vaše dijete može imati jednu ili više takvih priroĎenih mana.

Ako ste žena koja može zatrudnjeti, morate predočiti negativan test na trudnoću prije početka liječenja te se morate pridržavati savjeta o kontracepciji koje će Vam dati liječnik. Vaš liječnik može zatražiti više od jednog testa kako bi se osiguralo da niste trudni prije početka liječenja.

Dojenje

Nemojte uzimati lijek Mofetilmikofenolat Tillomed ako dojite. Mala količina lijeka može prijeći u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Mofetilmikofenolat umjereno utječe na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilima ili korištenja ikakvih alata ili strojeva. Ako se osjećate omamljeno, tupo ili smeteno, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri i nemojte upravljati vozilima ni koristiti nikakve alate ili strojeve dok se ne budete osjećali bolje..

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko uzeti

Količina koju trebate uzeti ovisi o vrsti transplantacije koju ste imali. Uobičajene doze navedene su u nastavku. Liječenje se nastavlja sve dok je potrebno sprečavanje odbacivanja

transplantiranog organa.

Transplantacija bubrega

Odrasli

• Prva doza se daje unutar 3 dana od transplantacije.

• Dnevna doza je 8 kapsula (2 g lijeka) uzeta kao dvije odvojene doze.

• Uzmite 4 kapsule ujutro i 4 kapsule uvečer. Djeca (u dobi od 2 do 18 godina)

• Doza može biti različita ovisno o veličini djeteta.

• Vaš će liječnik odrediti najprikladniju dozu na temelju visine i težine Vašeg djeteta (površine tijela - mjerene u kvadratnim metrima, m2). Preporučena doza je 600 mg/m2 uzeta dva puta na dan.

Transplantacija srca Odrasli

• Prva doza se daje unutar 5 dana od transplantacije.

• Dnevna doza je 12 kapsula (3 g lijeka) uzeta kao dvije odvojene doze.

• Uzmite 6 kapsula ujutro i 6 kapsula uvečer. Djeca

• Nema podataka o primjeni lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed u djece s transplantiranim srcem.

Transplantacija jetre Odrasli

• Prva peroralna doza lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed dat će Vam se najmanje 4 dana nakon transplantacije kada budete sposobni progutati lijekove koji se uzimaju kroz usta.

• Dnevna doza je 12 kapsula (3 g lijeka) uzeta kao dvije odvojene doze.

• Uzmite 6 kapsula ujutro i 6 kapsula uvečer.

Djeca

• Nema podataka o primjeni lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed u djece s transplantiranom jetrom.

Uzimanje lijeka

Kapsule progutajte cijele s čašom vode.

• Nemojte ih lomiti ili drobiti.

• Nemojte uzeti nijednu kapsulu koja se prelomila ili razdvojila.

Pazite da Vam nimalo praška iz prelomljene kapsule ne dospije u oči ili usta.

• Ako se to dogodi, obilno isperite običnom vodom.

Pazite da Vam nimalo praška iz prelomljene kapsule ne dospije na kožu.

• Ako se to dogodi, temeljito operite područje sapunom i vodom.

Ako uzmete više lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka Mofetilmikofenolat Tillomed nego što ste trebali, obratite se liječniku ili odmah otiĎite u bolnicu. TakoĎer postupite isto tako ako netko drugi slučajno uzme Vaš lijek. Ponesite pakiranje lijeka sa sobom.

Ako ste zaboravili uzeti Mofetilmikofenolat Tillomed

Ako bilo kada zaboravite uzeti svoj lijek, uzmite ga čim se sjetite. Zatim ga nastavite uzimati u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati lijek Mofetilmikofenolat Tillomed

Nemojte prestati uzimati lijek Mofetilmikofenolat Tillomed ako Vam to ne kaže liječnik Ako prekinete liječenje povećava se vjerojatnost odbacivanja transplantiranog organa.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava odmah se obratite liječniku - moguće je da trebate hitno liječenje:

• imate znakove infekcije kao što su vrućica ili grlobolja,

• imate neočekivane modrice ili krvarenje,

• imate osip, oteklo Vam je lice, usne, jezik ili grlo uz otežano disanje - moguće je da imate ozbiljnu alergijsku reakciju na lijek (kao što je anafilaksija ili angioedem).

Uobičajeni problemi

Neki od uobičajenih problema su proljev, manjak bijelih ili crvenih krvnih stanica, infekcije i povraćanje. Vaš će Vam liječnik redovito provoditi krvne pretrage zbog promjena:

• broju Vaših krvnih stanica ili znakovima infekcija.

Neke su nuspojave vjerojatnije u djece nego u odraslih. To uključuje proljev, infekcije te manjak bijelih i crvenih krvnih stanica.

Infekcije

Mofetilmikofenolat Tillomed slabi obrambene mehanizme Vašeg tijela. To je potrebno kako bi se spriječilo odbacivanje transplantiranog organa. Zbog toga se Vaše tijelo neće moći tako uspješno boriti protiv infekcija kao inače. To znači da biste mogli imati više infekcija nego što je uobičajeno. To uključuje infekcije mozga, kože, usta, želuca i crijeva, pluća i mokraćnog sustava.

Limfom i rak kože

Kao što se može dogoditi u bolesnika koji uzimaju ovu vrstu lijekova (imunosupresive), u vrlo malog broja bolesnika koji uzimaju mikofenolat mogu se razviti rak limfnog tkiva i kože.

Opće nuspojave

Mogu Vam se javiti opće nuspojave koje zahvaćaju cijelo tijelo. One uključuju ozbiljne alergijske reakcije (kao što su anafilaksija i angioedem), vrućicu, osjećaj jakog umora, poteškoće sa spavanjem, bolove (u trbuhu, prsima, zglobovima ili mišićima, bol pri mokrenju), glavobolju, simptome gripe i oticanje.

Druge nuspojave mogu uključivati:

Probleme s kožom kao što su:

• akne, groznica, herpes zoster, izrasline na koži, gubitak kose, osip i svrbež

Probleme s mokrenjem kao što su:

• krv u mokraći

Probleme s probavnim sustavom i ustima kao što su:

• oticanje zubnog mesa, afte,

• upala gušterače, debelog crijeva ili želuca,

• poremećaji probavnog sustava uključujući krvarenje 6

• jetreni poremećaji

• proljev, konstipacija, osjećaj mučnine, probavne smetnje, gubitak apetita, vjetrovi.

Probleme sa živčanim sustavom kao što su:

• osjećaj omaglice, omamljenosti ili umrtvljenosti,

• tremor, grčevi u mišićima, konvulzije,

• osjećaj tjeskobe ili depresije, promjene raspoloženja ili razmišljanja.

Problemi sa srcem i krvnim žilama kao što su:

• Promjene krvnog tlaka, neuobičajeni otkucaji srca, širenje krvnih žila.

Problemi s plućima kao što su:

• upala pluća, bronhitis,

• nedostatak zraka, kašalj, do kojih može doći zbog bronhiektazija (stanja u kojem su dišni putevi abnormalno prošireni) ili plućne fibroze (ožiljkivanja pluća). Obratite se liječniku ako Vam se javi kašalj ili nedostatak zraka koji ne prolazi,

• tekućina u plućima ili prsnom košu,

• problemi sa sinusima.

Drugi problemi kao što su:

• gubitak težine, giht, visok šećer u krvi, krvarenje i nastanak modrica.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

• Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

• Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji (EXP) i blisteru. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

• Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

• Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

• Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Mofetilmikofenolat Tillomed sadrži

• Djelatna tvar je mofetilmikofenolat. Svaka kapsula sadrži 250 mg mofetilmikofenolata.

• Drugi sastojci su:

Sadržaj kapsule

škrob, prethodno geliran karmelozanatrij, umrežena povidon (K90)

magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

indigo karmin (E132) titanijev dioksid (E171) crveni željezov oksid (E172) žuti željezov oksid (E172)

Tinta za označavanje šelak

crni željezov oksid (E172) natrijev hidroksid

Kako Mofetilmikofenolat Tillomed izgleda i sadržaj pakiranja

Mofetilmikofenolat Tillomed su dvodijelne tvrde želatinske kapsule veličine 1, s plavom neprozirnom kapicom na kojoj je crnom bojom otisnuto „EM“ i smeĎim neprozirnim tijelom na kojem je crnom bojom otisnuto „250“, ispunjene bijelim do bjelkastim granuliranim praškom.

Mofetilmikofenolat Tillomed 250 mg kapsule isporučuju se kao 100 x 1 ili 300 x 1 kapsula u perforiranim blisterima s jediničnom dozom od neprozirne bijele PVC/aluminijske folije.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Tillomed Pharma GmbH

Mittelstraße 5/5a 12529 Schönefeld Njemačka

Proizvođač

Tillomed Malta Limited, Malta Life Sciences Park, LS2.01.06 Industrial Estate, San Gwann, SGN 3000, Malta

SGS Pharma Magyarorszag Kft. Derkovits Gyula Utca 53, Budapest XIX,1193,

MaĎarska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku

PharmaS d.o.o. Radnička cesta 47 10000 Zagreb Hrvatska

Tel: 01 5509 375

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog pod sljedećim nazivima::

Njemačka Mycophenolat mofetil Tillomed 250 mg Kapseln Italija Micofenolato Mofetile Tillomed Italia

Hrvatska Španjolska

Mofetilmikofenolat Tillomed 250 mg kapsule Micofenolato de mofetilo Tillomed 250 mg cápsulas EFG

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u listopadu 2024.