CellCept*

CellCept je indiciran u kombinaciji s ciklosporinom i kortikosteroidima za profilaksu akutnog odbacivanja presatka u odraslih i pedijatrijskih (u dobi od 1 do 18 godina) primatelja alogenog bubrežnog, srčanog ili jetrenog presatka.

Liječenje smiju započeti i voditi liječnici specijalisti odgovarajuće kvalificirani u području transplantacijske medicine.

Doziranje

Odrasli

Presađivanje bubrega

Liječenje mora započeti unutar 72 sata nakon presađivanja. Preporučena doza za bolesnike s presađenim bubregom iznosi 1 g dvaput dnevno (dnevna doza od 2 g).

Presađivanje srca

Liječenje mora započeti unutar 5 dana nakon presađivanja. Preporučena doza za bolesnike s presađenim srcem iznosi 1,5 g dvaput dnevno (dnevna doza od 3 g).

Presađivanje jetre

Liječenje intravenskim oblikom mofetilmikofenolata mora se provoditi prva 4 dana nakon presađivanja jetre, a s primjenom oralnog oblika mofetilmikofenolata treba započeti čim to dozvoljava bolesnikovo stanje. Preporučena oralna doza za bolesnike s presađenom jetrom iznosi 1,5 g dvaput dnevno (dnevna doza od 3 g).

Pedijatrijska populacija (u dobi od 1 do 18 godina)

Informacije o doziranju za pedijatrijske bolesnike navedene u ovom dijelu odnose se na sve oralne formulacije mofetilmikofenolata. Različite oralne formulacije ne smiju se međusobno zamjenjivati bez kliničkog nadzora.

69

Preporučena početna doza mofetilmikofenolata za pedijatrijske bolesnike s bubrežnim, srčanim ili jetrenim presatkom iznosi 600 mg/m2 (tjelesne površine), primijenjena peroralno dvaput dnevno (ukupna početna dnevna doza ne smije premašiti 2 g ili 10 ml oralne suspenzije).

Dozu i oblik lijeka treba prilagoditi svakom bolesniku pojedinačno na temelju kliničke ocjene. Ako bolesnik dobro podnosi preporučenu početnu dozu, ali ne postigne klinički dostatnu imunosupresiju, u pedijatrijskih bolesnika s presađenim srcem ili jetrom doza se može povećati na 900 mg/m2 tjelesne površine dvaput dnevno (najveća ukupna dnevna doza od 3 g ili 15 ml oralne suspenzije). Preporučena doza održavanja za pedijatrijske bolesnike s presađenim bubregom ostaje 600 mg/m2 dvaput dnevno (najveća ukupna dnevna doza od 2 g ili 10 ml oralne suspenzije).

Mofetilmikofenolat prašak za oralnu suspenziju treba davati bolesnicima koji ne mogu progutati kapsule i tablete i/ili kojima je tjelesna površina manja od 1,25 m2, zbog povećanog rizika od gušenja. Bolesnicima tjelesne površine od 1,25 do 1,5 m2 mogu se propisati mofetilmikofenolat kapsule u dozi od 750 mg dvaput dnevno (dnevna doza od 1,5 g). Bolesnicima tjelesne površine veće od 1,5 m2 mogu se propisati mofetilmikofenolat kapsule ili tablete u dozi od 1 g dvaput dnevno (dnevna doza od 2 g). Budući da se neke nuspojave javljaju s većom učestalošću u ovoj dobnoj skupini (vidjeti dio 4.8) nego u odraslih, možda će biti potrebno privremeno smanjiti dozu ili prekinuti liječenje, za što treba uzeti u obzir relevantne kliničke faktore, uključujući težinu reakcije.

Primjena u posebnim populacijama

Starije osobe

Za starije se osobe preporučuje doza od 1 g dvaput dnevno ako im je presađen bubreg te 1,5 g dvaput dnevno ako im je presađeno srce ili jetra.

Oštećenje bubrežne funkcije

Kod bolesnika s presađenim bubregom i teškim kroničnim oštećenjem bubrežne funkcije (brzina glomerularne filtracije < 25 ml/min/1,73 m2) izvan neposrednog postoperativnog razdoblja moraju se izbjegavati doze veće od 1 g primijenjene dvaput dnevno. Takve bolesnike potrebno je pažljivo nadzirati. Kod bolesnika kod kojih nakon presađivanja dolazi do odgođene funkcije presađenog bubrega nisu potrebne prilagodbe terapijske doze (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike s presađenim srcem ili jetrom i teškim kroničnim oštećenjem bubrežne funkcije podaci nisu dostupni.

Teško oštećenje jetrene funkcije

Nisu potrebne prilagodbe terapijske doze kod bolesnika s presađenim bubregom i teškom bolešću jetrenog parenhima. Nisu dostupni podaci za bolesnike s presađenim srcem i teškom bolešću jetrenog parenhima.

Liječenje tijekom epizoda odbacivanja Odrasli

Mikofenolatna kiselina (engl. mycophenolic acid, MPA) je aktivan metabolit mofetilmikofenolata. Odbacivanje presađenog bubrega ne dovodi do promjena u farmakokinetici MPA pa nije potrebno smanjiti dozu ni prekinuti liječenje. Ne postoji osnova za promjenu terapijske doze nakon odbacivanja presađenog srca. Farmakokinetički podaci za slučaj odbacivanja presađene jetre nisu dostupni.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o liječenju prvog ili ponovnog odbacivanja presatka u pedijatrijskih bolesnika.

70

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili njegove primjene

Budući da je mofetilmikofenolat pokazao teratogene učinke kod štakora i kunića, tablete se ne smiju drobiti kako bi se izbjeglo udisanje ili izravan kontakt kože ili sluznica s praškom. Ako dođe do kontakta, treba temeljito oprati zahvaćeno područje vodom i sapunom, a oči isprati običnom vodom.

· CellCept se ne smije davati bolesnicima s preosjetljivošću na mofetilmikofenolat, mikofenolatnu kiselinu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Primijećene su reakcije preosjetljivosti na ovaj lijek (vidjeti dio 4.8).

· Lijek se ne smije davati ženama reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovite metode kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

· Liječenje se ne smije započeti kod žena reproduktivne dobi bez predočenja nalaza testa na trudnoću kako bi se isključila mogućnost nehotične primjene u trudnoći (vidjeti dio 4.6)

· Lijek se ne smije koristiti u trudnoći, osim ako ne postoji prikladno alternativno liječenje kojim bi se spriječilo odbacivanje presatka (vidjeti dio 4.6).

· Lijek se ne smije davati dojiljama (vidjeti dio 4.6).

Novotvorine

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvaća kombinaciju lijekova, uključujući CellCept, izloženi su povećanom riziku od nastajanja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože (vidjeti dio 4.8). Čini se da je rizik vezan uz intenzitet i trajanje imunosupresije, a ne uz primjenu nekog određenog lijeka. Da bi se umanjio rizik od karcinoma kože, potrebno je ograničiti izlaganje sunčevoj svjetlosti i UV zrakama nošenjem zaštitne odjeće i upotrebom kreme za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom.

Infekcije

Bolesnici liječeni imunosupresivima, uključujući i mofetilmikofenolat, imaju povećani rizik za oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne), infekcije koje mogu imati smrtni ishod i sepsu (vidjeti dio 4.8). Takve infekcije uključuju reaktivaciju latentnih virusa, poput reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C i infekcije uzrokovane polioma virusima (nefropatija povezana s BK virusom, progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana s JC virusom). Prijavljeni su slučajevi hepatitisa kao posljedice reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C u nositelja virusa liječenih imunosupresivima. Te su infekcije često povezane s visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i mogu dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih stanja koja liječnici moraju uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnostici kod imunosuprimiranih bolesnika s pogoršavajućom bubrežnom funkcijom ili neurološkim simptomima. Mikofenolatna kiselina ima citostatski učinak na B- i T-limfocite pa bolest COVID-19 može imati teži oblik te je potrebno razmotriti odgovarajuće kliničke korake.

Prijavljeni su slučajevi hipogamaglobulinemije povezani s rekurentnim infekcijama kod bolesnika koji su primali mofetilmikofenolat u kombinaciji s drugim imunosupresivima. U nekima od tih slučajeva zamjena mofetilmikofenolata drugim imunosupresivom rezultirala je vraćanjem razine serumskog

IgG-a na normalu. Bolesnicima koji uzimaju mofetilmikofenolat i razviju rekurentne infekcije moraju se izmjeriti vrijednosti serumskih imunoglobulina. U slučajevima održane, klinički relevantne

71

hipogamaglobulinemije, moraju se razmotriti odgovarajuće kliničke radnje uzimajući u obzir potentne citostatske učinke koje mikofenolatna kiselina ima na T- i B-limfocite.

Objavljeni su izvještaji o bronhiektazijama u odraslih i djece koji su primili mofetilmikofenolat u kombinaciji s drugim imunosupresivima. U nekima od tih slučajevima zamjena mofetilmikofenolata drugim imunosupresivom rezultirala je ublažavanjem respiratornih simptoma. Rizik od nastanka bronhiektazija može biti povezan s hipogamaglobulinemijom ili s izravnim učinkom na pluća. Također postoje izolirani izvještaji o intersticijskoj bolesti pluća i plućnoj fibrozi, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se preispitati bolesnike koji razviju perzistentne plućne simptome, kao što su kašalj i dispneja.

Poremećaji krvi i imunološkog sustava

Bolesnike koji primaju mofetilmikofenolat potrebno je pažljivo nadzirati kako bi se opazili znakovi neutropenije, koju može izazvati samo liječenje, lijekovi koji se istodobno primjenjuju, virusne infekcije ili kombinacija tih uzroka. Kod bolesnika koji uzimaju mofetilmikofenolat potrebno je raditi kompletnu krvnu sliku jedanput tjedno tijekom prvog mjeseca, dva puta mjesečno tijekom drugog i trećeg mjeseca liječenja, a zatim jedanput mjesečno tijekom prve godine. Ako se pojavi neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 1,3 x 103/µl), možda će biti primjereno privremeno ili potpuno prekinuti primjenu mofetilmikofenolata.

Prijavljeni su slučajevi izolirane aplazije eritrocita (engl. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) kod bolesnika liječenih mofetilmikofenolatom u kombinaciji s drugim imunosupresivima. Način na koji mofetilmikofenolat uzrokuje izoliranu aplaziju eritrocita nije poznat. Smanjenje doze ili prestanak liječenja mofetilmikofenolatom može dovesti do povlačenja izolirane aplazije eritrocita. U transplantiranih primatelja, promjene u liječenju mofetilmikofenolatom smiju se poduzeti samo pod odgovarajućim nadzorom kako bi se smanjio rizik od odbacivanja presatka (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike koji primaju mofetilmikofenolat potrebno je uputiti da odmah prijave bilo koji znak infekcije, neočekivanu pojavu modrica, krvarenje ili bilo koju drugu manifestaciju zatajivanja koštane srži.

Bolesnike je potrebno upozoriti da će tijekom liječenja mofetilmikofenolatom cijepljenje možda biti manje učinkovito te da moraju izbjegavati primjenu živog atenuiranog cjepiva (vidjeti dio 4.5). Cjepivo protiv gripe može biti korisno. Liječnici koji ga propisuju moraju se pridržavati državnih smjernica za cijepljenje protiv gripe.

Poremećaji probavnog sustava

Primjena mofetilmikofenolata povezuje se s povećanom incidencijom štetnih događaja vezanih uz probavni sustav, uključujući manje česte pojave ulkusa gastrointestinalnog trakta, krvarenja i perforacije. Kod bolesnika s aktivnom ozbiljnom bolešću probavnog sustava liječenje se mora provoditi s oprezom.

Mikofenolat je inhibitor IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaze). Stoga treba izbjegavati njegovu primjenu kod bolesnika s rijetkim nasljednim nedostatkom hipoksantin gvanin fosforibozil transferaze (HGPRT) poput Lesch-Nyhanova i Kelley-Seegmillerova sindroma.

Interakcije

Potreban je oprez kada se kombinirana terapija prebacuje s protokola koji sadrže imunosupresive koji interferiraju s enterohepatičnom recirkulacijom MPA (npr. ciklosporin), na druge lijekove koji nemaju takav učinak (npr. takrolimus, sirolimus, belatacept) ili obratno, jer to može dovesti do promjena u izloženosti MPA u. Lijekove koji interferiraju s enterohepatičnom cirkulacijom MPA (npr. kolestiramin, antibiotici) treba primjenjivati uz oprez jer mogu sniziti plazmatske razine mikofenolata i smanjiti njegovu djelotvornost (vidjeti također dio 4.5).

72

Ne preporučuje se primjenjivati mofetilmikofenolat istodobno s azatioprinom jer njihova istodobna primjena nije ispitana.

Omjer rizika i koristi primjene mofetilmikofenolata u kombinaciji sa sirolimusom nije ustanovljen (vidjeti i dio 4.5).

Terapijsko praćenje koncentracije lijeka

Možda će biti primjereno provesti terapijsko praćenje koncentracije MPA kod prelaska na drugu kombiniranu terapiju (npr. s ciklosporina na takrolimus ili obrnuto) ili kako bi se osigurala odgovarajuća imunosupresija u bolesnika s visokim imunološkim rizikom (npr. rizik od odbacivanja presatka, liječenje antibioticima, dodavanje ili prekid primjene lijeka koji uzrokuje interakciju).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Vrlo ograničeni podaci nakon stavljanja lijeka u promet ukazuju na veću učestalost sljedećih štetnih događaja u bolesnika mlađih od 6 godina u odnosu na starije bolesnike:

· limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito poslijetransplantacijskih limfoproliferacijskih poremećaja u bolesnika sa srčanim presatkom.

· poremećaja krvi i limfnog sustava, uključujući anemiju i neutropeniju u bolesnika sa srčanim prestakom. To se odnosi na djecu mlađu od 6 godina u odnosu na starije bolesnike i u odnosu na pedijatrijske primatelje jetrenog/bubrežnog presatka.

Kod bolesnika koji uzimaju mofetilmikofenolat potrebno je raditi kompletnu krvnu sliku jedanput tjedno tijekom prvog mjeseca, dva puta mjesečno tijekom drugog i trećeg mjeseca liječenja, a zatim jedanput mjesečno tijekom prve godine. Ako se pojavi neutropenija, možda će biti primjereno privremeno ili potpuno prekinuti primjenu mofetilmikofenolata.

· poremećaja probavnog sustava, uključujući proljev i povraćanje.

Liječenje se mora primjenjivati uz oprez kod bolesnika s aktivnom ozbiljnom bolešću probavnog sustava.

Stariji bolesnici

U usporedbi s mlađim osobama, kod starijih bolesnika može postojati povećan rizik od štetnih događaja, kao što su određene infekcije (uključujući tkivno invazivnu citomegalovirusnu bolest), a potencijalno i gastrointestinalno krvarenje te plućni edem (vidjeti dio 4.8).

Teratogeni učinci

Mikofenolat ima snažan teratogen učinak u ljudi. Nakon izlaganja mofetilmikofenolatu tijekom trudnoće prijavljeni su spontani pobačaj (stopa od 45% do 49%) i kongenitalne malformacije (procijenjena stopa od 23% do 27%). Stoga je liječenje kontraindicirano tijekom trudnoće, osim ako ne postoje prikladni alternativni načini liječenja kojima bi se spriječilo odbacivanje presatka. Žene reproduktivne dobi mora se upoznati s rizicima i upozoriti da se pridržavaju preporuka navedenih u dijelu 4.6 (npr. korištenja kontracepcijskih metoda, provođenja testova na trudnoću) prije, tijekom i nakon liječenja mofetilmikofenolatom. Liječnici se moraju pobrinuti da žene koje uzimaju mofetilmikofenolat razumiju rizik od štetnih učinaka na dijete, potrebu za učinkovitom kontracepcijom i potrebu da se odmah posavjetuju sa svojim liječnikom ako postoji mogućnost trudnoće.

Kontracepcija (vidjeti dio 4.6)

Zbog robusnih kliničkih dokaza koji ukazuju na visok rizik od pobačaja i kongenitalnih malformacija kada se mofetilmikofenolat primjenjuje tijekom trudnoće, potrebno je poduzeti sve mjere kako bi se izbjegla trudnoća tijekom liječenja. Stoga žene reproduktivne dobi moraju prije započinjanja liječenja, tijekom liječenja i još šest tjedana nakon prekida liječenja mofetilmikofenolatom koristiti najmanje jedan pouzdan oblik kontracepcije (vidjeti dio 4.3), osim ako je kao metoda kontracepcije odabrana

73

apstinencija. Prednost se daje istodobnoj uporabi dvaju komplementarnih oblika kontracepcije kako bi se minimizirala mogućnost neučinkovitosti kontraceptiva i neplanirane trudnoće.

Za savjete o kontracepciji za muškarce vidjeti dio 4.6.

Edukacijski materijali

Kako bi se bolesnicima pomoglo izbjeći izlaganje ploda mikofenolatu i kako bi im se pružile dodatne važne sigurnosne informacije, nositelj odobrenja će zdravstvenim radnicima dostaviti edukacijske materijale. U edukacijskim će se materijalima naglasiti upozorenje o teratogenosti mikofenolata, dati savjeti o kontracepciji prije početka liječenja te upozoriti na potrebu za provođenjem testova na trudnoću. Liječnici moraju ženama reproduktivne dobi, a po potrebi i bolesnicima muškoga spola, pružiti cjelovite informacije o teratogenom riziku i mjerama za sprječavanje trudnoće.

Dodatne mjere opreza

Bolesnici ne smiju darivati krv tijekom liječenja ili najmanje 6 tjedana nakon prekida primjene mofetilmikofenolata. Muškarci ne smiju donirati spermu tijekom liječenja ili 90 dana nakon prekida primjene mofetilmikofenolata.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Aciklovir

Veće koncentracije aciklovira u plazmi primijećene su prilikom primjene mofetilmikofenolata s aciklovirom, u odnosu na primjenu aciklovira zasebno. Promjene u farmakokinetici mikofenolglukuronida (MPAG-a) (fenolni glukuronid MPA) bile su minimalne (MPAG se povećao za 8%) i nisu se smatrale klinički značajnima. Budući da se kod oštećenja funkcije bubrega koncentracije MPAG-a u plazmi povećavaju kao i koncentracije aciklovira, moguće je da se mofetilmikofenolat i aciklovir, ili njegovi predlijekovi, npr. valaciklovir, natječu za tubularno izlučivanje pa može doći do dodatnih povećanja koncentracija oba lijeka.

Antacidi i inhibitori protonske pumpe (IPP)

Primijećeno je smanjenje izloženosti MPA-u u slučajevima kada su antacidi, poput magnezijevog i aluminijevog hidroksida te IPP, uključujući lanzoprazol i pantoprazol bili primjenjivani zajedno s mofetilmikofenolatom. Uspoređujući stope odbacivanja presatka ili stope gubitka presatka između bolesnika koji su uzimali mofetilmikofenolat i IPP naspram bolesnika koji s mofetilmikofenolatom nisu uzimali IPP, nisu primijećene značajne razlike. Ti podaci podržavaju ekstrapolaciju ovih zaključaka na sve antacide jer je smanjenje izloženosti u slučaju kada je mofetilmikofenolat istodobno primjenjivan s magnezijevim i aluminijevim hidroksidom značajno manje nego kada je mofetilmikofenolat istodobno primjenjivan s IPP-ima.

Lijekovi koji se uključuju u enterohepatičnu recirkulaciju (npr. kolestiramin, ciklosporin A, antibiotici)

Za lijekove koji interferiraju s enterohepatičnom recirkulacijom potreban je povećani oprez zbog mogućnosti smanjenja djelotvornosti mofetilmikofenolata.

Kolestiramin

Nakon primjene jedne doze od 1,5 g mofetilmikofenolata u normalnih zdravih ispitanika koji su prethodno liječeni dozom od 4 g kolestiramina triput dnevno tijekom četiri dana, došlo je do smanjenja AUC-a (površina ispod krivulje) MPA za 40% (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Tijekom

74

istodobne primjene potreban je povećan oprez zbog moguće smanjene djelotvornosti mofetilmikofenolata.

Ciklosporin A

Mofetilmikofenolat ne utječe na farmakokinetiku ciklosporina A.

Nasuprot tome, ako se prekine istodobno liječenje ciklosporinom, treba očekivati povećanje AUC-a MPA od oko 30%. Ciklosporin A interferira s enterohepatičnom recirkulacijom MPA, što u bolesnika s presađenim bubregom koji se liječe mofetilmikofenolatom i ciklosporinom A smanjuje izloženost MPA-u za 30 - 50% u usporedbi s bolesnicima koji primaju sirolimus ili belatacept i slične doze mofetilmikofenolata (vidjeti i dio 4.4). Nasuprot tome, kada se bolesnika prebacuje s ciklosporina A na neki od imunosupresiva koji ne interferiraju s enterohepatičnom cirkulacijom MPA-a, treba očekivati promjene u izloženosti MPA-u.

Antibiotici koji uništavaju bakterije koje proizvode ß-glukuronidaze u crijevima (npr. aminoglikozidi, cefalosporini, fluorokinoloni i penicilinske skupine antibiotika) mogu interferirati s enterohepatičnom recirkulacijom MPAG-a/MPA-a i tako dovesti do smanjene sistemske izloženosti MPA-u. Dostupne su informacije o sljedećim antibioticima:

Ciprofloksacin ili amoksicilin s klavulanskom kiselinom

Kod primatelja bubrežnog presatka uočena su smanjenja najnižih koncentracija mikofenolatne kiseline (izmjerene neposredno prije primjene sljedeće doze) za oko 50% u prvim danima nakon početka primjene oralnog ciprofloksacina ili amoksicilina plus klavulanske kiseline. Ovaj se učinak smanjuje daljnjom primjenom antibiotika i prestaje unutar nekoliko dana od prekida primjene antibiotika. Promjene koncentracije lijeka neposredno prije sljedeće doze možda nisu točan pokazatelj promjene ukupne izloženosti MPA-u. Stoga, ako nema kliničkih dokaza disfunkcije presatka, promjena doze mofetilmikofenolata obično nije potrebna. Međutim, potreban je strog klinički nadzor tijekom kombiniranog liječenja i kratko nakon liječenja antibiotikom.

Norfloksacin i metronidazol

Kod zdravih dobrovoljaca nisu opažene značajne interakcije pri istodobnoj primjeni mofetilmikofenolata i norfloksacina ili metronidazola. Međutim, kombinacija norfloksacina i metronidazola smanjila je izloženost MPA-u za približno 30% nakon jedne doze mofetilmikofenolata.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Nije opažen učinak na bioraspoloživost MPA.

Lijekovi koji utječu na glukuronidaciju (npr. izavukonazol, telmisartan)

Istodobna primjena lijekova koji utječu na glukuronidaciju MPA može promijeniti izloženost MPA-u. Stoga se preporučuje oprez kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s mofetilmikofenolatom.

Izavukonazol

Kod istodobne primjene izavukonazola primijećen je porast izloženosti MPA-u (AUC0-∞) za 35%.

Telmisartan

Istodobna primjena telmisartana i mofetilmikofenolata snizila je koncentracije MPA za približno 30%. Telmisartan mijenja eliminaciju MPA tako što pospješuje ekspresiju PPAR gama (receptor za aktivator proliferacije peroksisoma-gama), što pak dovodi do pojačane ekspresije i aktivnosti izooblika 1A9 enzima uridindifosfat-glukuroniltransferaze (UGT1A9). Kada su se uspoređivale stope odbacivanja presatka, stope gubitka presatka ili profili nuspojava između bolesnika liječenih mofetilmikofenolatom koji su istodobno primali telmisartan i onih koji nisu primali telmisartan, nisu primijećene kliničke posljedice farmakokinetičke interakcije između tih dvaju lijekova.

Ganciklovir

Na temelju rezultata ispitivanja jednokratne primjene oralnog mofetilmikofenolata i intravenskog ganciklovira u preporučenoj dozi te poznatih učinaka oštećenja bubrega na farmakokinetiku mofetilmikofenolata (vidjeti dio 4.2) i ganciklovira, pretpostavilo se da će istodobna primjena tih

75

lijekova (koji se natječu za mehanizam bubrežnog tubularnog izlučivanja) rezultirati povećanjem koncentracija MPAG-a i ganciklovira. Ne očekuje se znatna promjena farmakokinetike MPA pa nije potrebna prilagodba doze mofetilmikofenolata. Kod bolesnika s oštećenjem bubrega kod kojih se istodobno primjenjuju mofetilmikofenolat i ganciklovir ili njegovi prolijekovi, npr. valganciklovir, potrebno je razmotriti primjenu preporučene doze ganciklovira i pažljivo nadzirati bolesnika.

Oralni kontraceptivi

Istodobna primjena mofetilmikofenolata nije klinički značajno utjecala na farmakodinamiku i farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (vidjeti i dio 5.2).

Rifampicin

Kod bolesnika koji ne uzimaju i ciklosporin, istodobna primjena mofetilmikofenolata i rifampicina rezultirala je smanjenjem izloženosti MPA-u (AUC0–12h) od 18% do 70%. Preporučuje se praćenje razina izloženosti MPA-u i prilagođavanje doze mofetilmikofenolata prema njima radi zadržavanja kliničke djelotvornosti pri istodobnoj primjeni rifampicina.

Sevelamer

Smanjenje Cmax i AUC0 – 12h MPA za 30% odnosno 25% primijećeno je pri istodobnoj primjeni mofetilmikofenolata i sevelamera bez ikakvih kliničkih posljedica (tj. odbacivanja presatka). Preporučuje se, međutim, primjena mofetilmikofenolata barem jedan sat prije odnosno tri sata nakon uzimanja sevelamera da bi se umanjio utjecaj na apsorpciju MPA. Ne postoje podaci o primjeni mofetilmikofenolata s lijekovima koji vežu fosfate, osim sevelamera.

Takrolimus

Kod bolesnika s presađenom jetrom kod kojih je započeto liječenje mofetilmikofenolatom i takrolimusom, istodobna primjena takrolimusa nije značajno utjecala na AUC i Cmax aktivnog metabolita mofetilmikofenolata, MPA. Nasuprot tome, kod bolesnika s presađenom jetrom koji su uzimali takrolimus, došlo je do povećanja AUC-a takrolimusa za otprilike 20% pri uzimanju višestrukih doza mofetilmikofenolata (1,5 g dvaput dnevno). Čini se da mofetilmikofenolat nije promijenio koncentraciju takrolimusa kod bolesnika s presađenim bubregom (vidjeti i dio 4.4).

Živa cjepiva

Živa cjepiva ne smiju se davati bolesnicima s oslabljenim imunološkim odgovorom. Odgovor antitijela na druga cjepiva mogao bi biti slabiji (vidjeti i dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Moguće interakcije

Istodobna primjena probenecida i mofetilmikofenolata kod majmuna trostruko podiže AUC MPAG-a u plazmi. Na taj se način druge tvari koje se izlučuju putem bubrežnih tubula mogu natjecati s MPAG-om i tako povećavati plazmatske koncentracije MPAG-a ili drugih tvari koje se izlučuju tubularnom sekrecijom.

Žene reproduktivne dobi

4762500150018Tijekom primjene mofetilmikofenolata mora se izbjegavati trudnoća. Stoga žene reproduktivne dobi moraju prije započinjanja liječenja, tijekom liječenja i još šest tjedana nakon prekida liječenja koristiti najmanje jedan pouzdan oblik kontracepcije (vidjeti dio 4.3), osim ako je kao metoda kontracepcije odabrana apstinencija. Prednost se daje istodobnoj uporabi dvaju komplementarnih oblika kontracepcije.

76

Trudnoća

Mofetilmikofenolat je kontraindiciran tijekom trudnoće, osim ako ne postoji prikladno alternativno liječenje kojim bi se spriječilo odbacivanje presatka. Liječenje ne smije započeti prije nego što se predoči negativan nalaz testa na trudnoću kako bi se isključila mogućnost nehotične primjene u trudnoći (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi mora se na početku liječenja upozoriti na povećan rizik od gubitka ploda i kongenitalnih malformacija te ih se mora savjetovati o sprječavanju i planiranju trudnoće.

Prije početka liječenja žene reproduktivne dobi moraju imati dva negativna nalaza testova na trudnoću provedenih na uzorku seruma ili mokraće, čija je osjetljivost najmanje 25 mIU/ml, kako bi se isključila mogućnost nehotičnog izlaganja embrija mikofenolatu. Preporučuje se provesti drugi test

8 - 10 dana nakon prvoga. Ako kod presađivanja organa preminulih davatelja nije moguće provesti dva testa u razmaku od 8 – 10 dana prije početka liječenja (zbog razdoblja dostupnosti presatka), jedan test na trudnoću mora se provesti neposredno prije početka liječenja, a drugi 8 – 10 dana nakon toga. Testovi na trudnoću moraju se ponavljati sukladno kliničkoj indikaciji (npr. nakon prijave bilo kakvog odstupanja u kontracepciji). Liječnik mora s bolesnicom razgovarati o nalazu svakog testa na trudnoću. Bolesnice treba upozoriti da se odmah obrate liječniku ako dođe do trudnoće.

Mikofenolat ima snažan teratogen učinak u ljudi, pa izlaganje tijekom trudnoće povećava rizik od spontanog pobačaja i kongenitalnih malformacija;

· Spontani pobačaji prijavljeni su kod 45 – 49% trudnica izloženih mikofenolatu, u usporedbi sa stopom od 12 do 33% prijavljenom u bolesnica s presatkom solidnog organa liječenih drugim imunosupresivima osim mofetilmikofenolata.

· Prema izvješćima iz literature, malformacije su se pojavile u 23 – 27% živorođene djece čije su majke bile izložene mofetilmikofenolatu tijekom trudnoće (u usporedbi sa stopom od 2 - 3% kod živorođene djece u cjelokupnoj populaciji te približno 4 – 5% kod živorođene djece bolesnica s presatkom solidnog organa liječenih drugim imunosupresivima osim mofetilmikofenolata).

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su kongenitalne malformacije, uključujući višestruke malformacije, kod djece bolesnica koje su bile izložene mofetilmikofenolatu u kombinaciji s drugim imunosupresivima tijekom trudnoće. Najčešće su prijavljene sljedeće malformacije:

• abnormalnosti uha (npr. abnormalan oblik ili izostanak vanjskog uha), atrezija vanjskog zvukovoda (srednje uho);

• malformacije lica, poput rascjepa usne, rascjepa nepca, mikrognatije i orbitalnog hipertelorizma;

• abnormalnosti oka (npr. kolobom);

• prirođena srčana bolest, poput atrijskih i ventrikularnih septalnih defekata;

• malformacije prstiju (npr. polidaktilija, sindaktilija);

• malformacije dušnika i jednjaka (npr. atrezija jednjaka);

• malformacije živčanog sustava, kao što je spina bifida;

• abnormalnosti bubrega.

Osim toga, prijavljeni su i izolirani slučajevi sljedećih malformacija:

• mikroftalmije

• prirođene ciste na koroidnom pleksusu

• ageneze septuma pellucidum

• ageneze olfaktornog živca.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

77

Dojenje

Ograničeni podaci pokazuju da se mikofenolatna kiselina izlučuje u majčino mlijeko. Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava mikofenolatne kiseline kod dojenčadi, liječenje je kontraindicirano u dojilja (vidjeti dio 4.3).

Muškarci

Dostupni ograničeni klinički dokazi ne ukazuju na povećan rizik od malformacija ili spontanog pobačaja nakon što je otac bio izložen mofetilmikofenolatu.

MPA ima snažan teratogeni učinak. Nije poznato je li MPA prisutan u spermi. Izračuni temeljeni na podacima prikupljenima u životinja pokazuju da je maksimalna količina MPA koja bi se potencijalno mogla prenijeti na ženu toliko mala da njezin učinak nije vjerojatan. U ispitivanjima na životinjama mikofenoklat se pokazao genotoksičnim pri koncentracijama koje tek neznatno premašuju terapijske razine izloženosti u ljudi, zbog čega se rizik od genotoksičnog učinka na stanice sperme ne može potpuno isključiti.

Stoga se preporučuju sljedeće mjere opreza: preporučuje se da spolno aktivni bolesnici muškog spola ili njihove partnerice koriste pouzdanu kontracepciju tijekom liječenja muškarca i najmanje 90 dana nakon prestanka primjene mofetilmikofenolata. Muške bolesnike reproduktivne dobi kvalificirani zdravstveni radnik treba upoznati i s njima razgovarati o mogućim rizicima povezanima sa začećem djeteta.

Plodnost

Pri peroralnim dozama do 20 mg/kg/dan mofetilmikofenolat nije imao učinka na plodnost mužjaka štakora. Sistemska izloženost pri tim dozama je 2 – 3 puta veća od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan kod bolesnika s presatkom bubrega i 1,3 – 2 puta veće od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan kod bolesnika s presatkom srca. U ispitivanju plodnosti i reprodukcije ženki, provedenom na štakorima, peroralne doze od 4,5 mg/kg/dan uzrokovale su malformacije (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus) u prvom naraštaju potomaka, dok toksičnost za majku nije primijećena. Sistemska izloženost pri ovoj dozi iznosila je otprilike 0,5 puta kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan za bolesnike s presatkom bubrega, odnosno približno 0,3 puta kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan kod bolesnika s presatkom srca. Nisu bili vidljivi učinci na plodnost i reprodukcijske parametre ni u ženki ni u daljnjim naraštajima.

Mofetilmikofenolat umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Liječenje može uzrokovati somnolenciju, konfuziju, omaglicu, tremor ili hipotenziju, pa se bolesnicima preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Proljev (do 52,6%), leukopenija (do 45,8%), bakterijske infekcije (do 39,9%) i povraćanje (do 39,1%) bile su neke od najčešćih i/ili najozbiljnijih nuspojava primjene mofetilmikofenolata u kombinaciji s ciklosporinom i kortikosteroidima. Također je dokazana veća učestalost određenih vrsta infekcija (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 navode se nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava, zajedno s učestalošću njihova pojavljivanja.

78

Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i

vrlo rijetko (< 1/10 000). Zbog opaženih velikih razlika u učestalosti određenih nuspojava lijeka kod primjene u različitim indikacijama, učestalost je navedena zasebno za bolesnike s bubrežnim, jetrenim odnosno srčanim presatkom.

Tablica 1

Popis nuspojava u ispitivanjima liječenja mofetilmikofenolatom u odraslih i adolescenata ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

79

80

81

972311-3702062Nuspojava (MedDRA) Klasifikacija organskih sustava Bubrežni presadak Jetreni presadak Srčani presadak Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Povišena razina kreatinina u krvi često vrlo često vrlo često Povišena razina ureje u krvi manje često vrlo često vrlo često Hematurija vrlo često često često Oštećenje bubrežne funkcije često vrlo često vrlo često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Astenija vrlo često vrlo često vrlo često Zimica često vrlo često vrlo često Edem vrlo često vrlo često vrlo često Hernija često vrlo često vrlo često Malaksalost često često često Bol često vrlo često vrlo često Pireksija vrlo često vrlo često vrlo često Akutni upalni sindrom povezan s inhibitorima de novo sinteze purina manje često manje često manje često

Opis odabranih nuspojava

Zloćudne bolesti

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvaća kombinaciju lijekova, uz ostalo i mofetilmikofenolat, izloženi su povećanom riziku od nastajanja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože (vidjeti dio 4.4). Podaci o sigurnosti prikupljani tijekom tri godine među bolesnicima s presađenim bubregom i srcem nisu pokazali neočekivane promjene u učestalosti pojave zloćudnih bolesti u odnosu na jednogodišnje podatke. Bolesnici s presađenom jetrom praćeni su u razdoblju od najmanje 1 do najdulje 3 godine.

Infekcije

Svi bolesnici liječeni imunosupresivima izloženi su povećanom riziku od bakterijskih, virusnih i gljivičnih infekcija (od kojih neke mogu imati smrtni ishod), uključujući infekcije uzrokovane oportunističkim agensima i reaktivacijom latentnih virusa. Rizik se povećava s ukupnom količinom imunosupresiva (vidjeti dio 4.4). Najozbiljnije infekcije bile su sepsa, peritonitis, meningitis, endokarditis, tuberkuloza i atipična mikobakterijska infekcija. Najčešće oportunističke infekcije koje se pojavljuju kod bolesnika koji primaju mofetilmikofenolat (2 g ili 3 g dnevno) uz druge imunosupresive u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s presađenim bubregom, srcem i jetrom, tijekom praćenja od barem godinu dana, bile su mukokutana kandidijaza, citomegalovirusna (CMV) viremija/sindrom i herpes simpleks. Udio bolesnika oboljelih od CMV viremije/sindroma iznosio je 13,5%. U bolesnika liječenih imunosupresivima, uključujući mofetilmikofenolat, prijavljeni su slučajevi nefropatije povezane s BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Citopenije, uključujući leukopeniju, anemiju, trombocitopeniju i pancitopeniju, poznat su rizik povezan s mofetilmikofenolatom i mogu dovesti do infekcija i krvarenja ili pridonijeti njihovu razvoju (vidjeti dio 4.4). Budući da su prijavljene agranulocitoza i neutropenija, preporučuje se redovito praćenje bolesnika koji uzimaju mofetilmikofenolat (vidjeti dio 4.4). U bolesnika liječenih mofetilmikofenolatom prijavljeni su slučajevi aplastične anemije i zatajivanja koštane srži, od kojih su neki imali smrtni ishod.

82

Prijavljeni su slučajevi izolirane aplazije eritrocita (engl. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) kod bolesnika liječenih mofetilmikofenolatom (vidjeti dio 4.4).

Zapaženi su izolirani slučajevi patološke morfologije neutrofila, uključujući i stečenu Pelger-Huet anomaliju kod bolesnika liječenih mofetilmikofenolatom. Te promjene nisu povezane s oštećenjem funkcije neutrofila. Te promjene kod krvnih pretraga mogu predstavljati „pomak u lijevo“ zrelosti neutrofila koji se, kod imunosuprimiranih bolesnika poput onih koji primaju mofetilmikofenolat, može pogrešno interpretirati kao znak infekcije.

Poremećaji probavnog sustava

Najozbiljniji poremećaji probavnog sustava bili su ulceracija i krvarenje, koji su poznati rizici povezani s mofetilmikofenolatom. U pivotalnim su kliničkim ispitivanjima često prijavljeni ulkusi u ustima, jednjaku, želucu, dvanaesniku i crijevima, često praćeni krvarenjem kao komplikacijom, kao i hematemeza, melena te hemoragijski oblici gastritisa i kolitisa. Međutim, najčešći poremećaji probavnog sustava bili su proljev, mučnina i povraćanje. Endoskopske pretrage provedene u bolesnika s proljevom povezanim s mofetilmikofenolatom ukazale su na izolirane slučajeve atrofije crijevnih resica (vidjeti dio 4.4).

Preosjetljivost

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući angioneurotski edem i anafilaktičku reakciju.

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

U bolesnica izloženih mofetilmikofenolatu prijavljeni su slučajevi spontanog pobačaja, prvenstveno u prvom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Kongenitalni poremećaji

Nakon stavljanja lijeka u promet primijećene su kongenitalne malformacije u djece bolesnica izloženih mikofenolatu u kombinaciji s drugim imunosupresivima (vidjeti dio 4.6).

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Zabilježeni su izolirani slučajevi intersticijske plućne bolesti i plućne fibroze kod bolesnika liječenih mofetilmikofenolatom u kombinaciji s drugim imunosupresivima, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Također su zabilježeni slučajevi bronhiektazija kod djece i odraslih.

Poremećaji imunološkog sustava

Prijavljena je hipogamaglobulinemija kod bolesnika koji primaju mofetilmikofenolat u kombinaciji s drugim imunosupresivima.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

U pivotalnim je ispitivanjima vrlo često prijavljen edem, uključujući periferni edem, edem lica i edem skrotuma. Osim toga, vrlo je često prijavljena i mišićno-koštana bol, poput mialgije te boli u vratu i leđima.

Akutni upalni sindrom povezan s inhibitorima de novo sinteze purina opisan je nakon stavljanja lijeka u promet kao paradoksna proupalna reakcija povezana s mofetilmikofenolatom i mikofenolatnom kiselinom, a karakteriziraju ga vrućica, artralgija, artritis, bol u mišićima i povišene razine upalnih biljega. U prikazima slučajeva u literaturi navodi se brzo poboljšanje stanja nakon prekida primjene lijeka.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Vrsta i učestalost nuspojava procjenjivale su se u dugoročnom kliničkom ispitivanju provedenom u 33 pedijatrijska bolesnika s presađenim bubregom u dobi od 3 do 18 godina koja su primala oralni mofetilmikofenolat u dozi od 23 mg/kg dvaput dnevno. Sveukupno je sigurnosni profil kod tih

33 djece i adolescenata bio sličan onomu opaženom u odraslih primatelja alogenih presadaka solidnih organa.

83

Slična su opažanja zabilježena i u drugom kliničkom ispitivanju, u kojem je sudjelovalo

100 pedijatrijskih primatelja bubrežnog presatka u dobi od 1 do 18 godina. Vrsta i učestalost nuspojava u bolesnika koji su primali oralni mofetilmikofenolat u dozi od 600 mg/m2 do najviše 1 g/m2 dvaput dnevno bile su usporedive s onima opaženima u odraslih koji su primali 1 g mofetilmikofenolata dvaput dnevno. Sažetak nuspojava koje su se javljale češće prikazan je u Tablici 2 u nastavku.

Tablica 2 Sažetak nuspojava opaženih češće u ispitivanjima mofetilmikofenolata kod

100 pedijatrijskih bolesnika s presađenim bubregom (doziranje prema dobi/tjelesnoj površini [600 mg/m2 do najviše 1 g/m2 dvaput dnevno])

903732-2787884Nuspojava (MedDRA) Klasifikacija organskih sustava < 6 godina (n=33) 6-11 godina (n=34) 12-18 godina (n=33) Infekcije i infestacije vrlo često (48,5%) vrlo često (44,1%) vrlo često (51,5%) Poremećaji krvi i limfnog sustava Leukopenija vrlo često (30,3%) vrlo često (29,4%) vrlo često (12,1%) Anemija vrlo često (51,5%) vrlo često (32,4%) vrlo često (27,3%) Poremećaji probavnog sustava Proljev vrlo često (87,9%) vrlo često (67,6%) vrlo često (30,3%) Povraćanje vrlo često (69,7%) vrlo često (44,1%) vrlo često (36,4%)

Na temelju ograničenog podskupa podataka (tj. 33 od 100 bolesnika), učestalost teškog proljeva (često, 9,1%) i mukokutane kandidijaze (vrlo često, 21,2%) bila je veća u djece mlađe od 6 godina nego u starijoj pedijatrijskoj kohorti, u kojoj nije prijavljen nijedan slučaj teškog proljeva (0,0%), dok se mukokutana kandidijaza javljala često (7,5%).

Pregled dostupne medicinske literature o pedijatrijskim primateljima jetrenih i srčanih presadaka pokazuje da vrsta i učestalost prijavljenih nuspojava odgovaraju onima opaženima u pedijatrijskih i odraslih bolesnika nakon presađivanja bubrega.

Vrlo ograničeni podaci nakon stavljanja lijeka u promet ukazuju na veću učestalost sljedećih štetnih događaja u bolesnika mlađih od 6 godina u odnosu na starije bolesnike (vidjeti dio 4.4):

- limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito poslijetransplantacijskih limfoproliferacijskih poremećaja u bolesnika sa srčanim presatkom

- poremećaja krvi i limfnog sustava, uključujući anemiju i neutropeniju u bolesnika sa srčanim prestakom mlađih od 6 godina u odnosu na starije bolesnike i u odnosu na pedijatrijske primatelje jetrenog/bubrežnog presatka

- poremećaja probavnog sustava, uključujući proljev i povraćanje.

Bolesnici s bubrežnim presatkom mlađi od 2 godine mogli bi biti izloženi većem riziku od infekcija i respiratornih događaja nego stariji bolesnici. Međutim, te podatke treba tumačiti uz oprez zbog vrlo ograničenog broja prijava nakon stavljanja lijeka u promet koje se odnose na iste bolesnike s višestrukim infekcijama.

U slučaju nuspojava može se razmotriti privremeno smanjenje doze ili privremeni prekid liječenja, u skladu s kliničkom potrebom.

84

Starije osobe

Starije osobe (³ 65 godina) u većini su slučajeva izložene povećanom riziku od nuspojava zbog imunosupresije. Starije osobe koje primaju mofetilmikofenolat kao dio kombiniranog imunosupresivnog liječenja mogu u odnosu na mlađe pojedince biti izložene povećanom riziku od određenih infekcija (uključujući invazivnu citomegalovirusnu bolest tkiva), a vjerojatno i gastrointestinalnih krvarenja te plućnog edema.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322658900684482678Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Izvješća o predoziranju mofetilmikofenolatom zabilježena su tijekom kliničkih ispitivanja te nakon stavljanja lijeka u promet. U velikoj većini tih slučajeva štetni događaji ili nisu zabilježeni ili su odgovarali poznatom sigurnosnom profilu lijeka i imali povoljan ishod. Međutim, nakon stavljanja lijeka u promet opaženi su izolirani ozbiljni štetni događaji, uključujući jedan slučaj sa smrtnim ishodom.

Očekuje se da bi predoziranje mofetilmikofenolatom možda moglo rezultirati prekomjernim potiskivanjem funkcije imunološkog sustava i povećanjem podložnosti infekcijama, kao i supresijom koštane srži (vidjeti dio 4.4). Ako se razvije neutropenija, potrebno je prekinuti primjenu mofetilmikofenolata ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.4).

Ne treba očekivati da će se hemodijalizom ukloniti klinički značajne količine MPA ili MPAG-a. Lijekovi za snižavanje razine žučnih kiselina, npr. kolestiramin, mogu ukloniti MPA smanjivanjem enterohepatične recirkulacije lijeka (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA06

Mehanizam djelovanja

Mofetilmikofenolat je 2-morfolinoetil ester MPA. MPA je selektivan, nekompetitivni i reverzibilan inhibitor IMPDH te stoga inhibira put de novo sinteze gvanozin nukleotida bez ugradnje u DNA. Budući da su T- i B-limfociti izuzetno ovisni o de novo sintezi purina u svojoj proliferaciji, dok druge vrste stanica mogu iskoristiti pomoćne puteve, citostatski učinci MPA izraženiji su na limfocite nego na druge stanice.

Osim inhibicije IMPDH-a i posljedične deprivacije limfocita, MPA utječe i na stanične kontrolne točke odgovorne za metaboličko programiranje limfocita. Na ljudskim CD4+ T-stanicama pokazalo se da MPA mijenja transkripcijsku aktivnost u limfocitima iz stanja proliferacije u kataboličke procese važne za metabolizam i preživljenje, što dovodi do anergije T-stanica, pri čemu stanice prestaju odgovarati na svoj specifični antigen.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, mofetilmikofenolat se brzo i ekstenzivno apsorbira i prolazi cjelokupni metabolizam sve do aktivnog metabolita, MPA. Imunosupresivna aktivnost mofetilmikofenolata

85

povezana je s koncentracijom MPA što je dokazano supresijom akutnog odbacivanja nakon presađivanja bubrega. Srednja bioraspoloživost oralnog mofetilmikofenolata utemeljena na AUC-u MPA iznosi 94% u odnosu na intravenski mofetilmikofenolat. Hrana nema utjecaj na veličinu apsorpcije (AUC-a MPA) mofetilmikofenolata kad se kod bolesnika s presađenim bubregom primjenjuje u dozama od 1,5 g dvaput dnevno. Međutim, MPA Cmax je u prisutnosti hrane smanjena za 40%. Mofetilmikofenolat nije mjerljiv u plazmi nakon peroralne primjene.

Distribucija

Kao rezultat enterohepatične recirkulacije sekundarni porasti koncentracije MPA u plazmi obično su primijećeni u razdoblju od otprilike 6 - 12 sati nakon primjene doze. Smanjenje AUC-a MPA od otprilike 40% vezano je uz istodobnu primjenu kolestiramina (4 g triput dnevno), što ukazuje na značajnu količinu enterohepatične recirkulacije.

Pri klinički značajnim koncentracijama je 97% MPA vezano na albumin u plazmi.

U ranom poslijetransplantacijskom razdoblju (< 40 dana nakon presađivanja) srednje vrijednosti AUC-a MPA u bolesnika s presatkom bubrega, srca i jetre bile su približno 30% niže, a vrijednosti Cmax približno 40% niže u odnosu na kasno poslijetransplantacijsko razdoblje (3 – 6 mjeseci nakon presađivanja).

Biotransformacija

MPA se uglavnom metabolizira glukuronil transferazom (izooblik UGT1A9), stvarajući neaktivan fenolni glukuronid MPA (MPAG). In vivo, MPAG se enterohepatičnom recirkulacijom ponovno pretvara u slobodni MPA. Nastaje i sporedan metabolit, acilglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakološki aktivan i smatra se da bi mogao biti odgovoran za neke od nuspojava mofetilmikofenolata (proljev, leukopenija).

Eliminacija

Zanemariva količina lijeka izlučuje se u urin u obliku MPA (< 1% doze). Peroralna primjena radioizotopom označenog mofetilmikofenolata rezultira potpunom ponovnom detekcijom primijenjene doze, od čega se 93% primijenjene doze ponovno detektira u urinu, a 6% u fecesu. Većina (otprilike 87%) primijenjene doze izlučuje se u urin u obliku MPAG-a.

Pri kliničkim koncentracijama, MPA i MPAG ne uklanjaju se hemodijalizom. Međutim, pri visokim koncentracijama MPAG-a u plazmi (> 100 µg/ml) uklonjene su male količine MPAG-a. Interferencijom s enterohepatičnom recirkulacijom lijeka, lijekovi za snižavanje razine žučnih kiselina, poput kolestiramina, snizuju AUC MPA (vidjeti dio 4.9).

Raspoloživost MPA ovisi o nekoliko prijenosnika. U raspoloživosti MPA sudjeluju organski anionski transportni polipeptidi (engl. organic anion-transporting polypeptide, OATP) i protein povezan s rezistencijom na više lijekova 2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2, MRP2); izooblici OATP-a, MRP2 i protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) prijenosnici su povezani s izlučivanjem tih glukuronida kroz žuč. Protein povezan s rezistencijom na više lijekova 1 (MDR1) također može prenositi MPA, ali čini se da je njegov doprinos ograničen na proces apsorpcije. U bubrezima MPA i njegovi metaboliti ulaze u snažne interakcije s bubrežnim organskim anionskim prijenosnicima.

Enterohepatična recirkulacija otežava točno utvrđivanje parametara dispozicije MPA; mogu se navesti samo prividne vrijednosti. U zdravih dobrovoljaca i bolesnika s autoimunim bolestima opažene su približne vrijednosti klirensa od 10,6 l/h odnosno 8,27 l/h, uz poluvijek od 17 sati. U bolesnika s presatkom organa srednje vrijednosti klirensa bile su više (u rasponu od 11,9 – 34,9 l/h), a srednji poluvijek kraći (5 – 11 sati), uz neznatne razlike među bolesnicima s presatkom bubrega, jetre ili srca. Kod pojedinog se bolesnika ovi parametri eliminacije razlikuju ovisno o vrsti drugih istodobno primijenjenih imunosupresiva, vremenskom razdoblju nakon presađivanja, plazmatskoj koncentraciji albumina i bubrežnoj funkciji. Navedeni faktori objašnjavaju opaženu smanjenu izloženost mikofenolatu kad se mofetilmikofenolat primjenjuje istodobno s ciklosporinom (vidjeti dio 4.5) kao i

86

tendenciju porasta plazmatskih koncentracija tijekom vremena u usporedbi s vrijednostima opaženima neposredno nakon presađivanja.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

U ispitivanju primjene jedne doze (6 ispitanika/skupina), srednje vrijednosti AUC-a MPA u plazmi ispitanika s teškim kroničnim oštećenjem bubrežne funkcije (brzina glomerularne filtracije

< 25 ml/min/1,73 m2) bile su 28 - 75% više u odnosu na srednje vrijednosti koje su primijećene kod normalnih, zdravih ispitanika ili ispitanika s blažim stupnjevima oštećenja bubrežne funkcije. Srednja vrijednost AUC MPAG-a jedne doze bila je 3-6 puta veća kod ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije nego kod ispitanika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije ili normalnih zdravih ispitanika u skladu s poznatom bubrežnom eliminacijom MPAG-a. Višestruko doziranje mofetilmikofenolata kod bolesnika s teškim kroničnim oštećenjem bubrežne funkcije nije ispitano. Za bolesnike s presađenim srcem ili jetrom i teškim kroničnim oštećenjem bubrežne funkcije podaci nisu dostupni.

Odgođena funkcija presađenog bubrega

Kod bolesnika kod kojih nakon presađivanja dolazi do odgođene funkcije presađenog bubrega srednja vrijednost AUC0-12h MPA mogla se usporediti s AUC-om MPA bolesnika kod kojih nakon presađivanja nije došlo do odgođene funkcije presađenog bubrega. Srednja vrijednost AUC0-12h MPAG-a u plazmi bila je 2-3 puta veća nego kod bolesnika kod kojih nakon presađivanja nije došlo do odgođene funkcije presatka. Kod bolesnika s odgođenom funkcijom presatka može doći do kratkotrajnog povećanja slobodnog udjela i koncentracije MPA u plazmi. Prilagodba doze mofetilmikofenolata nije nužno potrebna.

Oštećenje jetrene funkcije

Kod dobrovoljnih ispitanika s alkoholnom cirozom, procesi glukuronidacije MPA u jetri bili su relativno nepromijenjeni bolešću jetrenog parenhima. Utjecaj bolesti jetre na te procese vjerojatno ovisi o pojedinoj bolesti. Bolesti jetre pretežito s oštećenjem žuči, poput primarne bilijarne ciroze, mogu pokazati drugačiji učinak.

Pedijatrijska populacija

Kod 33 pedijatrijska primatelja alogenog bubrežnog presatka utvrđeno je da doza uz koju se predviđa postizanje vrijednosti AUC0-12h MPA najbliže ciljnoj izloženosti od 27,2 h⋅mg/l iznosi 600 mg/m2 te da doze izračunate na temelju procijenjene tjelesne površine smanjuju interindividualnu varijabilnost (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV]) za približno 10%. Stoga se doziranju na temelju tjelesne površine daje prednost pred doziranjem na temelju tjelesne težine.

Farmakokinetički parametri ocijenjeni su kod do 55 pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom (u dobi od 1 do 18 godina) koji su dvaput dnevno peroralno primali 600 mg/m2 do najviše 1 g/m2 mofetilmikofenolata . Uz tu su dozu postignute vrijednosti AUC-a MPA slične vrijednostima opaženima u odraslih bolesnika s presađenim bubregom koji su primali 1 g mofetilmikofenolata dvaput dnevno u ranom i kasnom razdoblju nakon presađivanja, kako je navedeno u Tablici 3 u nastavku. Vrijednosti AUC-a MPA u ranom su i kasnom razdoblju nakon presađivanja bile slične u svim pedijatrijskim dobnim skupinama.

Otvoreno ispitivanje sigurnosti, podnošljivosti i farmakokinetike oralnog mofetilmikofenolata u pedijatrijskih primatelja jetrenog presatka uključivalo je 7 pedijatrijskih bolesnika istodobno liječenih ciklosporinom i kortikosteroidom. Procijenjena je doza uz koju se predviđa postizanje izloženosti od 58 h×mg/l u stabilnom razdoblju nakon presađivanja. Srednja vrijednost (± SD) AUC0-12 (prilagođena za dozu od 600 mg/m2) iznosila je 47,0 ± 21,8 h×mg/l, a prilagođeni Cmax 14,5 ± 4,21 mg/l, dok je medijan vremena do postizanja maksimalne koncentracije iznosio 0,75 h. Stoga bi u ispitivanoj populaciji za postizanje ciljne vrijednosti AUC0-12 od 58 h×mg/l u kasnom razdoblju nakon presađivanja bila potrebna doza u rasponu od 740 – 806 mg/m2 dvaput dnevno.

87

Usporedba vrijednosti AUC-a MPA normaliziranih za dozu (od 600 mg/m2) u 12 pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom mlađih od 6 godina 9 mjeseci nakon presađivanja i istih vrijednosti u 7 pedijatrijskih bolesnika s jetrenim presatkom [medijan dobi od 17 mjeseci (raspon: 10 – 60 mjeseci pri uključivanju u ispitivanje)] 6 i više mjeseci nakon presađivanja pokazala je da su kod primjene iste doze vrijednosti AUC-a u pedijatrijskih bolesnika s jetrenim presatkom bile u prosjeku 23% niže od onih u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom. To je u skladu s potrebom za primjenom veće doze u odraslih bolesnika s jetrenim presatkom nego u odraslih bolesnika s bubrežnim presatkom za postizanje jednake izloženosti.

U odraslih bolesnika s presatkom liječenih istom dozom mofetilmikofenolata zabilježena je slična izloženost MPA-u među bolesnicima s bubrežnim presatkom i bolesnicima sa srčanim presatkom. U skladu s potvrđeno sličnom izloženošću MPA-u između pedijatrijskih i odraslih bolesnika s bubrežnim presatkom kod primjene odgovarajućih odobrenih doza, postojeći podaci omogućuju zaključak da će izloženost MPA-u kod primjene preporučenih doza biti slična kod pedijatrijskih i odraslih bolesnika sa srčanim presatkom.

Tablica 3 Srednje izračunate vrijednosti farmakokinetičkih parametara za MPA prema dobi i vremenu nakon presađivanja (bubrežni presadak)

903732-4154948Dobna skupina (n) Prilagođeni Cmax mg/lA Prilagođeni AUC0-12 h×mg/l srednja vrijednost ± SD srednja vrijednost ± SD (CI)A 7. dan < 6 god. (17) 6 - < 12 god. (16) 12 – 18 god. (21) p-vrijednostB < 2 god.C (6) > 18 god. (141) 13,2 ± 7,16 13,1 ± 6,30 11,7 ± 10,7 - 10,3 ± 5,80 27,4 ± 9,54 (22,8 – 31,9) 33,2 ± 12,1 (27,3 – 39,2) 26,3 ± 9,14 (22,3 – 30,3)D - 22,5 ± 6,68 (17,2 – 27,8) 27,2 ± 11,6 3. mjesec < 6 god. (15) 6 - < 12 god. (14)E 12 – 18 god. (17) p-vrijednostB <2 god.C (4) > 18 god. (104) 22,7 ± 10,1 27,8 ± 14,3 17,9 ± 9,57 - 23,8 ± 13,4 49,7 ± 18,2 61,9 ± 19,6 53,6 ± 20,2F - 47,4 ± 14,7 50,3 ± 23,1 9. mjesec < 6 god. (12) 6 - < 12 god. (11) 12 – 18 god. (14) p-vrijednostB <2 god.C (4) > 18 god. (70) 30,4 ± 9,16 29,2 ± 12,6 18,1 ± 7,29 0,004 25,6 ± 4,25 60,9 ± 10,7 66,8 ± 21,2 56,7 ± 14,0 - 55,8 ± 11,6 53,5 ± 18,3 AUC0-12h = područje ispod krivulje koncentracije u plazmi tijekom vremena od 0 h do 12 h; CI = interval pouzdanosti; Cmax = maksimalna koncentracija; god. = godina; MPA = mikofenolatna kiselina; SD = standardno odstupanje; n = broj bolesnika.

A U pedijatrijskim dobnim skupinama vrijednosti Cmax i AUC0-12h prilagođene su za dozu od 600 mg/m2 (95%-tni intervali pouzdanosti (Cl) odnose se samo na AUC0-12h 7. dana). U skupini odraslih bolesnika AUC0-12h prilagođen je za dozu od 1 g.

B p-vrijednost predstavlja objedinjene p-vrijednosti za tri glavne pedijatrijske dobne skupine i navodi se samo ako je značajna (p < 0,05).

C Skupina bolesnika mlađih od 2 godine podskup je skupine bolesnika mlađih od 6 godina: nisu provedene statističke usporedbe.

D n=20.

E Podaci za jednog bolesnika nisu bili dostupni zbog pogreške u uzorkovanju. F n=16.

88

Starije osobe

Nije utvrđena izmijenjena farmakokinetika mofetilmikofenolata ni njegovih metabolita u starijih bolesnika (≥ 65 godina) u odnosu na mlađe bolesnike s presatkom.

Bolesnice koje uzimaju oralne kontraceptive

Ispitivanje istodobne primjene mofetilmikofenolata (1 g dvaput dnevno) i kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol (0,02 mg do 0,04 mg) i levonorgestrel (0,05 mg do 0,20 mg), dezogestrel (0,15 mg) ili gestoden (0,05 mg do 0,10 mg) provedeno na 18 ženskih osoba kojima nije presađen organ (nisu uzimale druge imunosupresive) tijekom 3 uzastopna menstrualna ciklusa nije pokazalo klinički značajan utjecaj mofetilmikofenolata na sprječavanje ovulacije izazvano oralnim kontraceptivima. Istodobna primjena nije znatno utjecala na razine LH, FSH i progesterona u serumu. Istodobna primjena mofetilmikofenolata nije klinički značajno utjecala na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (vidjeti i dio 4.5).

U eksperimentalnim modelima mofetilmikofenolat nije bio tumorogen. Najveća doza primijenjena u ispitivanjima karcinogenosti na životinjama rezultirala je otprilike 2 - 3 puta većom sistemskom izloženošću (AUC ili Cmax) od primijećene kod bolesnika s presađenim bubregom pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan te 1,3 - 2 puta većom sistemskom izloženošću (AUC ili Cmax) od primijećene kod bolesnika s presađenim srcem pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan.

Dva ispitivanja genotoksičnosti (in vitro analiza mišjeg limfoma i in vivo mikronukleus test mišje koštane srži) pokazala su potencijal mofetilmikofenolata da uzrokuje kromosomske aberacije. Ti učinci mogu biti povezani s farmakodinamičkim načinom djelovanja, odnosno inhibicijom sinteze nukleotida u osjetljivim stanicama. Ostali in vitro testovi za otkrivanje mutacije gena nisu pokazali genotoksičnu aktivnost.

U teratološkim ispitivanjima provedenima na štakorima i zečevima, fetalne resorpcije i malformacije javljale su se u štakora pri dozi od 6 mg/kg/dan (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus), a u zečeva pri dozama od 90 mg/kg/dan (uključujući kardiovaskularne i bubrežne anomalije, kao što su srčana ektopija i ektopični bubrezi te dijafragmalna i pupčana hernija), dok toksičnost za majku nije primijećena. Sistemska izloženost na tim razinama otprilike je ekvivalentna ili manja od 0,5 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan za bolesnike s presađenim bubregom i otprilike 0,3 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan kod bolesnika s presađenim srcem (vidjeti dio 4.6).

U toksikološkim ispitivanjima provedenima s mofetilmikofenolatom na štakorima, miševima, psima i majmunima bili su primarno pogođeni organi hematopoetskog i limfoidnog sustava. Ti su se učinci pojavili pri razinama sistemske izloženosti ekvivalentnim ili manjim od kliničke izloženosti pri preporučenoj dozi od 2 g/dan za bolesnike s presađenim bubregom. Gastrointestinalni učinci primijećeni su kod pasa pri razinama sistemske izloženosti ekvivalentnim ili manjim od kliničke izloženosti pri preporučenim dozama. Gastrointestinalni i bubrežni učinci u skladu s dehidracijom također su primijećeni kod majmuna pri najvećoj dozi (razine sistemske izloženosti ekvivalentne ili veće od kliničke izloženosti). Čini se da je neklinički profil toksičnosti mofetilmikofenolata u skladu sa štetnim događajima primijećenima tijekom kliničkih ispitivanja kod ljudi, koja sada pružaju značajnije podatke o sigurnosti primjene za bolesnike (vidjeti dio 4.8).

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Ispitivanja procjene rizika za okoliš pokazala su da djelatna tvar, MPA, može predstavljati rizik za podzemne vode putem filtracije površinskih voda.

89

CellCept tablete

celuloza, mikrokristalična polividon (K-90) karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Ovojnica tablete hipromeloza hidroksipropilceluloza titanijev dioksid (E171) polietilenglikol 400

indigo carmine aluminium lake (E132) željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Blister trake od PVC/aluminijske folije.

CellCept filmom obložene tablete 500 mg: Jedno pakiranje sadrži 50 tableta (u blister pakiranjima od 10 tableta)

Višestruko pakiranje sadrži 150 (3 pakiranja od 50) tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za okoliš (vidjeti dio 5.3). Neiskorišten lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

CellCept sadrži mofetilmikofenolat.

• Pripada skupini lijekova koji se nazivaju ”imunosupresivi”.

CellCept se koristi u odraslih osoba i djece kako bi se spriječilo da tijelo odbaci presađeni organ.

• Bubreg, srce ili jetru.

CellCept se mora koristiti zajedno s drugim lijekovima:

• ciklosporinom i kortikosteroidima.

UPOZORENJE

Mikofenolat uzrokuje prirođene mane i spontani pobačaj. Ako ste žena koja bi mogla zatrudnjeti, prije početka liječenja morate predočiti negativan nalaz testa na trudnoću i morate se pridržavati savjeta o kontracepciji koje Vam je dao Vaš liječnik.

Vaš će liječnik razgovarati s Vama i dati Vam pisane informacije, osobito o učincima mikofenolata na nerođenu djecu. Pažljivo pročitajte te informacije i pridržavajte se uputa.

Ako ne razumijete te upute u potpunosti, zamolite liječnika da Vam ih još jednom objasni prije nego što uzmete mikofenolat. Za više informacija pogledajte i odlomke 'Upozorenja i mjere opreza' te 'Trudnoća i dojenje', koji se nalaze u ovome dijelu.

Nemojte uzimati CellCept:

• ako ste alergični na mofetilmikofenolat, mikofenolatnu kiselinu ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

• ako ste žena koja bi mogla zatrudnjeti, a niste predočili negativan nalaz testa na trudnoću prije nego što Vam je prvi put propisan ovaj lijek, jer mikofenolat uzrokuje prirođene mane i spontani pobačaj

• ako ste trudni, planirate zatrudnjeti ili mislite da biste mogli biti trudni

• ako ne koristite učinkovitu kontracepciju (pogledajte dio Kontracepcija, trudnoća, i dojenje)

• ako dojite

Nemojte uzimati ovaj lijek ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije uzimanja lijeka CellCept.

Upozorenja i mjere opreza

Odmah se obratite svom liječniku prije nego što započnete liječenje lijekom CellCept:

• ako ste stariji od 65 godina, jer možete biti izloženi povećanom riziku od razvoja nuspojava poput nekih virusnih infekcija, krvarenja u probavnom sustavu i edema pluća u odnosu na mlađe bolesnike

• ako imate znakove infekcije poput vrućice ili grlobolje

• ako imate bilo kakve neočekivane modrice ili krvarenje

• ako ste ikad imali problem s probavnim sustavom, poput čira na želucu

• ako planirate trudnoću ili ako zatrudnite dok Vi ili Vaš partner uzimate CellCept

• ako imate nasljedan nedostatak enzima, primjerice Lesch-Nyhanov ili Kelley-Seegmillerov sindrom

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), odmah razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego što započnete liječenje lijekom CellCept.

Utjecaj sunčeve svjetlosti

CellCept oslabljuje obranu Vašeg tijela. Kao rezultat, postoji povećani rizik od raka kože. Ograničite količinu sunčeve svjetlosti i UV zraka kojima se izlažete. Učinite to tako da:

• nosite zaštitnu odjeću koja također pokriva Vašu glavu, vrat, ruke i noge

• upotrebljavate kremu za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom.

Djeca

Kod djece, osobito one mlađe od 6 godina, može postojati veća vjerojatnost nastupa nekih nuspojava nego u odraslih. To uključuje proljev, povraćanje, infekcije, manji broj crvenih krvnih stanica i manji broj bijelih krvnih stanica, a moguće i rak limfnog sustava ili kože.

Tablete su prikladne samo za djecu koja mogu progutati kruti lijek bez rizika od gušenja. Stoga ovaj lijek treba davati isključivo onako kako je propisao liječnik.

Ako niste sigurni oko bilo čega u vezi s liječenjem Vašeg djeteta, prije primjene razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

Drugi lijekovi i CellCept

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge lijekove. To uključuje lijekove koji se mogu nabaviti bez recepta, kao što su biljni lijekovi. To je zato što CellCept može utjecati na način djelovanja drugih lijekova. Također, drugi lijekovi mogu utjecati na način djelovanja lijeka CellCept.

Naročito, prije nego što počnete uzimati CellCept, recite svom liječniku ili ljekarniku ako uzimate neki od sljedećih lijekova:

• azatioprin ili druge lijekove koji potiskuju Vaš imunološki sustav – daju se bolesnicima nakon operacije presađivanja

• kolestiramin – koristi se za liječenje visokog kolesterola

• rifampicin – antibiotik koji se koristi za prevenciju i liječenje infekcija kao što je tuberkuloza (TBC)

• antacide ili inhibitore protonske pumpe – koriste se za poteškoće sa želučanom kiselinom poput loše probave

• lijekove koji vežu fosfate – primjenjuju se kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega kako bi se smanjila apsorpcija fosfata u krv

• antibiotike – koriste se za liječenje bakterijskih infekcija

• izavukonazol – koristi se za liječenje gljivičnih infekcija

• telmisartan – koristi se za liječenje visokog krvnog tlaka

Cjepiva

Ako se tijekom uzimanja lijeka CellCept trebate cijepiti (živim cjepivom), prvo razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom. Liječnik će Vas savjetovati o tome koja cjepiva možete primiti.

Tijekom liječenja lijekom CellCept i najmanje 6 tjedana nakon prestanka liječenja ne smijete darivati krv. Muškarci ne smiju donirati spermu tijekom liječenja lijekom CellCept i najmanje 90 dana nakon prestanka liječenja.

CellCept s hranom i pićem

Uzimanje hrane i pića ne utječe na Vaše liječenje lijekom CellCept.

Kontracepcija u žena koje uzimaju CellCept

Ako ste žena koja bi mogla zatrudnjeti, uz CellCept morate koristiti učinkovitu metodu kontracepcije. To uključuje:

• razdoblje prije početka uzimanja lijeka CellCept

• čitavo razdoblje liječenja lijekom CellCept

• razdoblje od 6 tjedana nakon što prestanete uzimati CellCept.

Razgovarajte sa svojim liječnikom o tome koja bi kontracepcija bila najbolja za Vas. To će ovisiti o Vašoj individualnoj situaciji. Prednost se daje uporabi dvaju oblika kontracepcije jer time se smanjuje rizik od neplanirane trudnoće. Obratite se svom liječniku što je prije moguće ako mislite da kontracepcija možda nije bila učinkovita ili ako ste zaboravili uzeti kontracepcijsku pilulu.

Ne možete zatrudnjeti ako ispunjavate bilo koji od sljedećih uvjeta:

• u postmenopauzi ste, tj. imate najmanje 50 godina i Vaša zadnja menstruacija je bila prije više od jedne godine (ako su Vaše menstruacije prestale zato što ste se liječili od raka, tada još uvijek postoji šansa da možete zatrudnjeti)

• Vaši jajovodi i oba jajnika su odstranjeni operacijom (obostrana salpingo-ooforektomija)

• Vaša maternica (uterus) je odstranjena operacijom (histerektomija)

• Vaši jajnici više ne rade (prerani prestanak rada jajnika, što je potvrdio specijalist ginekolog)

• rođeni ste s jednim od sljedećih rijetkih urođenih stanja koja onemogućuju trudnoću: XY genotip, Turnerov sindrom ili ageneza uterusa (potpuni izostanak razvoja maternice i njenog vrata)

• Vi ste dijete ili adolescentica koja još nije počela dobivati menstruacije.

Kontracepcija u muškaraca koji uzimaju CellCept

Dostupni dokazi ne ukazuju na povećan rizik od malformacija ili spontanog pobačaja ako otac uzima mikofenolat. Međutim, rizik se ne može u potpunosti isključiti. Kao mjera opreza, preporučuje se da Vi ili Vaša partnerica koristite pouzdanu kontracepciju tijekom liječenja i još 90 dana nakon što prestanete uzimati CellCept.

Ako planirate imati dijete, razgovarajte sa svojim liječnikom o mogućim rizicima i drugim terapijskim mogućnostima.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Vaš će liječnik razgovarati s Vama o rizicima u slučaju trudnoće i drugim mogućim mjerama koje možete poduzeti da biste spriječili odbacivanje presađenog organa:

• ako planirate zatrudnjeti

• ako Vam izostane mjesečnica ili mislite da Vam je izostala mjesečnica, ako imate neuobičajeno menstrualno krvarenje ili ako mislite da biste mogli biti trudni

• ako stupite u spolni odnos bez primjene učinkovitih metoda kontracepcije.

Ako ipak zatrudnite tijekom liječenja mikofenolatom, morate o tome odmah obavijestiti svog liječnika. Međutim, nastavite uzimati CellCept sve dok ga ne posjetite.

Trudnoća

Mikofenolat vrlo često uzrokuje spontani pobačaj (50%) i teške prirođene mane (23 - 27%) kod nerođena djeteta. Prijavljene prirođene mane uključuju anomalije ušiju, očiju, lica (rascjep usne/nepca), razvoja prstiju, srca, jednjaka (cijevi koja povezuje grlo sa želucem), bubrega i živčanog sustava (npr. spina bifida [kod koje se kosti kralježnice nisu pravilno razvile]). Vaše dijete može imati jednu ili više takvih mana.

Ako ste žena koja bi mogla zatrudnjeti, prije početka liječenja morate predočiti negativan nalaz testa na trudnoću i morate se pridržavati savjeta o kontracepciji koje Vam je dao Vaš liječnik. Vaš liječnik može zatražiti da napravite više od jednoga testa prije liječenja, kako bi bio siguran da niste trudni.

Dojenje

Nemojte uzimati CellCept ako dojite. To je zato što male količine lijeka mogu prijeći u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

CellCept umjereno utječe na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilima ili korištenja ikakvih alata ili strojeva. Ako se osjećate omamljeno, tupo ili smeteno, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri i nemojte upravljati vozilima ni koristiti nikakve alate ili strojeve dok se ne budete osjećali bolje.

CellCept sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka uzeti

Količina koju uzimate ovisi o tipu presađenog organa koji ste dobili. Uobičajene doze navedene su u tekstu koji slijedi. Liječenje će se nastaviti toliko dugo koliko je potrebno da se spriječi odbacivanje Vašeg presađenog organa.

Presađivanje bubrega Odrasli

• Prva doza se daje unutar 3 dana nakon presađivanja.

• Dnevna doza je 4 tablete (2 g lijeka), koje se uzimaju u 2 odvojene doze.

• Uzmite 2 tablete ujutro te 2 tablete navečer. Djeca

• Tablete su prikladne samo za djecu koja mogu progutati kruti lijek bez rizika od gušenja. Stoga ovaj lijek treba davati isključivo onako kako je propisao liječnik. Ako niste sigurni, prije primjene razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

• Propisana doza razlikovat će se ovisno o veličini djeteta.

• Liječnik Vašeg djeteta odredit će odgovarajuću dozu na temelju djetetove visine i težine (tjelesna površina mjerena u metrima kvadratnim ili „m2”). Preporučena početna doza je

600 mg/m2 i uzima se dvaput dnevno. Preporučena doza održavanja ostaje 600 mg/m2 dvaput dnevno (najveća ukupna dnevna doza od 2 g) Dozu treba prilagoditi svakom bolesniku pojedinačno na temelju kliničke ocjene liječnika.

Presađivanje srca Odrasli

• Prva doza se daje unutar 5 dana od presađivanja.

• Dnevna doza je 6 tableta (3 g lijeka) koje se uzimaju u 2 odvojene doze.

• Uzmite 3 tablete ujutro te 3 tablete navečer.

Djeca

• Tablete su prikladne samo za djecu koja mogu progutati kruti lijek bez rizika od gušenja. Stoga ovaj lijek treba davati isključivo onako kako je propisao liječnik. Ako niste sigurni, prije primjene razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

• Propisana doza razlikovat će se ovisno o veličini djeteta.

• Liječnik Vašeg djeteta odredit će odgovarajuću dozu na temelju djetetove visine i težine (tjelesna površina mjerena u metrima kvadratnim ili „m2”). Preporučena početna doza je

600 mg/m2 i uzima se dvaput dnevno. Dozu treba prilagoditi svakom bolesniku pojedinačno na temelju kliničke ocjene liječnika. Ako se dobro podnosi, doza se po potrebi može povećati na 900 mg/m2 dvaput dnevno (najveća ukupna dnevna doza od 3 g).

Presađivanje jetre Odrasli

• Prvu dozu lijeka CellCept za primjenu kroz usta primit ćete najmanje 4 dana nakon presađivanja, kad budete mogli gutati lijekove koji se primjenjuju kroz usta.

• Dnevna doza je 6 tableta (3 g lijeka) koje se uzimaju u 2 odvojene doze.

• Uzmite 3 tablete ujutro te 3 tablete navečer. Djeca

• Tablete su prikladne samo za djecu koja mogu progutati kruti lijek bez rizika od gušenja. Stoga ovaj lijek treba davati isključivo onako kako je propisao liječnik. Ako niste sigurni, prije primjene razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

• Propisana doza razlikovat će se ovisno o veličini djeteta.

• Liječnik Vašeg djeteta odredit će odgovarajuću dozu na temelju djetetove visine i težine (tjelesna površina mjerena u metrima kvadratnim ili „m2”). Preporučena početna doza je

600 mg/m2 i uzima se dvaput dnevno. Dozu treba prilagoditi svakom bolesniku pojedinačno na temelju kliničke ocjene liječnika. Ako se dobro podnosi, doza se po potrebi može povećati na 900 mg/m2 dvaput dnevno (najveća ukupna dnevna doza od 3 g).

Uzimanje lijeka

• Tablete progutajte cijele s čašom vode

• Nemojte ih lomiti ili drobiti

Ako uzmete više lijeka CellCept nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka CellCept nego što ste trebali, razgovarajte s liječnikom ili odmah otiđite u bolnicu. Isto učinite i ako netko drugi slučajno popije Vaš lijek. Ponesite pakiranje lijeka sa sobom.

Ako ste zaboravili uzeti CellCept

Ako u bilo koje doba zaboravite popiti svoj lijek, popijte ga čim se sjetite. Zatim ga nastavite uzimati u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete uzimati CellCept

Nemojte prestati uzimati CellCept, osim ako Vam to ne kaže Vaš liječnik. Ako prekinete liječenje, možete povećati mogućnost odbacivanja presađenog organa.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, CellCept može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah se obratite svom liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava – možda trebate hitno medicinsko liječenje:

• imate znak infekcije poput temperature ili bolova u grlu

• imate bilo kakvo neočekivano stvaranje modrica ili krvarenje

• imate osip, oticanje lica, usana, jezika ili grla, s poteškoćama u disanju – možda imate ozbiljnu alergijsku reakciju na lijek (poput anafilaksije, angioedema)

Uobičajene poteškoće

Neke od uobičajenijih poteškoća su proljev, manji broj leukocita ili eritrocita u Vašoj krvi, infekcija i povraćanje. Liječnik će Vas redovito slati na krvne pretrage kako bi provjerio eventualne promjene u:

• broju Vaših krvnih stanica ili znakovima infekcija

Svladavanje infekcija

CellCept oslabljuje obranu Vašeg tijela. To je iz razloga da se spriječi odbacivanje Vašeg presađenog organa. Rezultat toga je da Vaše tijelo neće biti kao inače otporno na infekcije. To znači da biste mogli biti podložni infekcijama više nego inače. To uključuje infekcije mozga, kože, usta, želuca i crijeva, pluća i mokraćnog sustava.

Rak limfoidnog tkiva i kože

Kod vrlo malog broja bolesnika koji uzimaju CellCept razvio se rak limfoidnog tkiva i kože, što se može dogoditi kod bolesnika koji uzimaju ovu vrstu lijeka (imunosupresivi).

Opći neželjeni učinci

Možete imati općenite nuspojave koje zahvaćaju Vaše tijelo u cjelini. To uključuje ozbiljne alergijske reakcije (kao što su anafilaksija, angioedem), vrućicu, osjećaj teškog umora, poteškoće sa spavanjem, bolove (primjerice u trbuhu, prsima, zglobovima ili mišićima), glavobolju, simptome gripe i oticanje.

Ostali neželjeni učinci mogu obuhvatiti: Probleme s kožom kao što su:

• akne, herpes na usni, herpes zoster, kožne izrasline, gubitak kose, osip, svrbež

Poteškoće s mokrenjem kao što su:

• krv u mokraći

Poremećaje probavnog sustava i usta kao što su:

• oticanje desni i ulkusi u ustima

• upala gušterače, crijeva ili želuca

• poremećaji probavnog sustava uključujući krvarenje

• jetreni poremećaji

• proljev, zatvor, mučnina, loša probava, gubitak apetita, vjetrovi

Poremećaje živaca i osjeta kao što su:

• osjećaj omaglice, omamljenosti ili tuposti

• nevoljno drhtanje, grčevi u mišićima, konvulzije

• osjećaj tjeskobe ili depresije, promjene u raspoloženju ili razmišljanju

Poteškoće sa srcem i krvnim žilama kao što su:

• promjena krvnog tlaka, ubrzani otkucaji srca i proširenje krvnih žila

Plućne tegobe kao što su:

• upala pluća, bronhitis

• nedostatak zraka, kašalj, koji mogu biti uzrokovani bronhiektazijama (stanje pri kojem su zračni putevi u plućima nenormalno prošireni) ili plućnom fibrozom (nastajanje ožiljkastog tkiva u plućima). Razgovarajte sa svojim liječnikom u slučaju pojave trajnog kašlja ili nedostatka zraka.

• tekućina u plućnoj ili prsnoj šupljini

• poteškoće sa sinusima

Ostale poteškoće poput:

• gubitka težine, gihta, visokog šećera u krvi, krvarenja, modrica

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Kod djece, osobito one mlađe od 6 godina, može postojati veća vjerojatnost nastupa nekih nuspojava nego u odraslih. To uključuje proljev, povraćanje, infekcije, manji broj crvenih krvnih stanica i manji broj bijelih krvnih stanica, a moguće i rak limfnog sustava ili kože.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

• Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

• Ovaj se lijek ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake „EXP“.

• Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

• Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

• Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što CellCept filmom obložene tablete sadrže - Djelatna tvar je mofetilmikofenolat.

Jedna tableta sadrži 500 mg mofetilmikofenolata. - Drugi sastojci su:

- CellCept tablete: celuloza, mikrokristalična, polividon (K-90), karmelozanatrij, umrežen, magnezijev stearat (pogledajte odlomak „CellCept sadrži natrij“ u dijelu 2.).

- Ovojnica tablete: hipromeloza, hidroksipropilceluloza, titanijev dioksid (E171), polietilenglikol 400, boja indigo karmin crvena (E132), željezov oksid, crveni (E172)

Kako CellCept izgleda i sadržaj pakiranja

• CellCept tablete su boje lavande i ovalnog oblika. Imaju utisnuto „CellCept 500“ s jedne strane i „Roche“ s druge strane

• Nalaze se u pakiranju od 50 tableta (u blister pakiranjima od po 10 tableta) ili u višestrukom pakiranju koje sadrži 150 (3 pakiranja od 50) tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Proizvođač

Roche Pharma AG, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach Wyhlen, Njemačka.

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Bъlgariя

Roš Bъlgariя EOOD Tel: +359 2 818 44 44

Česká republika Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Danmark

Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

France Roche

Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Hrvatska Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland

Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Κύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Latvija

Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500

Malta

(See Ireland)

Nederland

Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich

Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska

Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

United Kingdom (Northern Ireland) Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.