Mirapexin*

MIRAPEXIN je indiciran za liječenje znakova i simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti u odraslih, u obliku monoterapije (bez levodope) ili u kombinaciji s levodopom, tj. tijekom trajanja bolesti, pa sve do uznapredovalih faza, kada učinak levodope jenjava ili postane nestalan te dolazi do fluktuacija u terapijskom učinku (učinak „kraja doze“ ili „on-off“ fluktuacije).

Doziranje

MIRAPEXIN tablete s produljenim oslobađanjem su jednokratna dnevna oralna formulacija pramipeksola.

Početno liječenje

Dozu je potrebno postupno povećavati od početne doze od 0,26 mg baze (0,375 mg soli) dnevno, povećavajući svakih 5-7 dana. Pod pretpostavkom da bolesnici nemaju nepodnošljive nuspojave, dozu je potrebno titrirati do postizanja maksimalnog terapijskog učinka.

U slučaju potrebe za dodatnim povišenjem doze, dnevnu dozu je potrebno povisiti za 0,52 mg baze (0,75 mg soli) u tjednim intervalima, sve do maksimalne doze od 3,15 mg baze (4,5 mg soli) dnevno. Međutim, potrebno je napomenuti da se incidencija somnolencije povećava pri dozama višim od 1,05 mg baze (1,5 mg soli) dnevno (vidjeti dio 4.8).

18

Bolesnici koji već uzimaju MIRAPEXIN tablete mogu se prebaciti na MIRAPEXIN tablete s produljenim oslobađanjem tijekom noći, u jednakoj dnevnoj dozi. Nakon prijelaza na MIRAPEXIN tablete s produljenim oslobađanjem, doza se može podesiti prema terapijskom odgovoru bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Terapija održavanja

Individualna doza pramipeksola mora biti u rasponu od 0,26 mg baze (0,375 mg soli) do maksimalno 3,15 mg baze (4,5 mg soli) dnevno. Pri povećavanju doze, u pivotalnim ispitivanjima, djelotvornost je primijećena počevši od dnevne doze od 1,05 mg baze (1,5 mg soli). Dodatno prilagođavanje doze potrebno je provesti prema kliničkom odgovoru i pojavi nuspojava. U kliničkim ispitivanjima je oko 5% bolesnika liječeno dozama nižim od 1,05 mg baze (1,5 mg soli). U uznapredovaloj Parkinsonovoj bolesti, doze pramipeksola veće od 1,05 mg baze (1,5 mg soli) dnevno mogu biti korisne kod bolesnika kojima se namjerava sniziti terapija levodopom. Preporučuje se smanjiti dozu levodope za vrijeme postupnog povećavanja doze MIRAPEXINA, kao i za vrijeme terapije održavanja MIRAPEXINOM, ovisno o reakcijama u pojedinih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Propuštena doza

Kada je unos doze propušten, potrebno je uzeti MIRAPEXIN tablete s produljenim oslobađanjem unutar 12 sati od propuštene doze. Ako je prošlo više od 12 sati, potrebno je preskočiti propuštenu dozu, a sljedeću dozu uzeti sljedeći dan prema uobičajenom rasporedu uzimanja.

Prekid liječenja

Nagli prekid liječenja dopaminergičkom terapijom može dovesti do razvoja malignog neuroleptičkog sindroma ili sindroma ustezanja od agonista dopamina. Potrebno je postupno smanjivati dozu pramipeksola za 0,52 mg baze (0,75 mg soli) dnevno, sve dok se dnevna doza ne snizi na 0,52 mg baze (0,75 mg soli). Nakon toga se doza smanjuje za 0,26 mg baze (0,375 mg soli) dnevno (vidjeti dio 4.4). Sindrom ustezanja od agonista dopamina može se pojaviti i tijekom postupnog smanjivanja doze pa može biti potrebno privremeno povećati dozu prije nego što se nastavi s postupnim snižavanjem doze (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija pramipeksola ovisi o bubrežnoj funkciji. Terapiju se preporučuje započeti prema sljedećoj shemi doza:

U bolesnika s klirensom kreatinina većim od 50 ml/min nije potrebno smanjivati dnevnu dozu ili učestalost doziranja.

Kod bolesnika s klirensom kreatinina između 30 i 50 ml/min, liječenje je potrebno započeti s MIRAPEXIN 0,26 mg tabletama s produljenim oslobađanjem svaki drugi dan. Potreban je oprez i potrebno je pažljivo ocijeniti terapijski odgovor i podnošljivosti prije povišenja na dnevno doziranje nakon jednog tjedna. Ako je potrebno daljnje povišenje doze, doze je potrebno povećavati za 0,26 mg baze pramipeksola u tjednim intervalima do maksimalne doze od 1,57 mg baze pramipeksola (2,25 mg soli) dnevno.

Kod bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min, ne preporučuje se liječenje MIRAPEXIN tabletama s produljenim oslobađanjem, s obzirom da nisu dostupni podaci za ovu skupinu bolesnika. Potrebno je razmotriti primjenu MIRAPEXIN tableta.

Ako se bubrežna funkcija smanji tijekom terapije održavanja, potrebno je slijediti gore navedene preporuke.

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre vjerojatno nije potrebno jer se oko 90% apsorbirane djelatne tvari izlučuje putem bubrega. Međutim, potencijalni utjecaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku MIRAPEXINA nije istraživan.

19

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost MIRAPEXINA u djece u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene MIRAPEXIN tableta s produljenim oslobađanjem u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju Parkinsonove bolesti.

Način primjene

Tablete se gutaju cijele s vodom, te se ne smiju žvakati, dijeliti ili drobiti. Tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane, te se uzimaju svaki dan, otprilike u isto vrijeme.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kada se MIRAPEXIN propisuje bolesnicima s Parkinsonovom bolešću koji imaju oštećenje bubrega, preporučuje se snižena doza u skladu s dijelom 4.2.

Halucinacije

Halucinacije su poznata nuspojava liječenja agonistima dopamina i levodopom. Potrebno je informirati bolesnike o mogućnosti pojave halucinacija (uglavnom vizualnih).

Diskinezija

Tijekom početne titracije MIRAPEXINA kod uznapredovale Parkinsonove bolesti, može doći do diskinezije kod bolesnika liječenih kombinacijom pramipeksola i levodope. Ako do toga dođe, doza levodope se mora sniziti.

Distonija

Aksijalna distonija, uključujući antekolis, kamptokormiju i pleurototonus (Pisa sindrom), povremeno je zabilježena u bolesnika s Parkinsonovom bolešću nakon početka liječenja ili postupnog povećanja doze pramipeksola. Iako distonija može biti simptom Parkinsonove bolesti, simptomi u tih bolesnika poboljšali su se nakon smanjenja doze ili povlačenja pramipeksola. U slučaju pojave distonije potrebno je preispitati režim uzimanja dopaminergičkih lijekova i razmotriti prilagodbu doze pramipeksola.

Epizode iznenadnog usnivanja i somnolencija

Liječenje pramipeksolom se povezuje s pojavom somnolencije i epizodama iznenadnog usnivanja, pogotovo u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. U manje čestim slučajevima zabilježena je pojava iznenadnog usnivanja tijekom dana, prilikom obavljanja svakodnevnih aktivnosti bez prethodnih svjesnih ili upozoravajućih znakova pospanosti. Bolesnici moraju biti informirani o tome, te ih se mora upozoriti na povećan oprez pri upravljanju vozilima ili strojevima tijekom liječenja MIRAPEXINOM. Bolesnici koji su doživjeli somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog usnivanja ne smiju upravljati motornim vozilima niti strojevima. Povrh toga, potrebno je razmisliti o sniženju doze ili prekidu liječenja. Zbog mogućih dodatnih učinaka, oprez je potreban u bolesnika koji uzimaju druge sedative ili alkohol u kombinaciji s pramipeksolom (vidjeti dijelove 4.5, 4.7 i 4.8).

Poremećaji kontrole nagona

Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućeg razvoja poremećaja kontrole nagona. Bolesnici i njihovi njegovatelji moraju biti svjesni simptoma poremećaja kontrole nagona uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje koji se mogu javiti kod bolesnika liječenih dopaminskim agonistima, uključujući MIRAPEXIN. Ako se pojave takvi simptomi, potrebno je razmisliti o sniženju doze/postupnom ukidanju lijeka.

20

Manija i delirij

Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućnosti razvoja manije i delirija. Bolesnici i njihovi njegovatelji moraju biti svjesni mogućnosti pojave manije i delirija kod bolesnika koji se liječe pramipeksolom. Ako se pojave takvi simptomi, potrebno je razmisliti o sniženju doze/postupnom ukidanju lijeka.

Bolesnici s psihotičnim poremećajima

Bolesnike s psihotičnim poremećajima smije se liječiti agonistima dopamina samo ako je očekivana korist veća od rizika takvog liječenja. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu antipsihotičnih lijekova i pramipeksola (vidjeti dio 4.5).

Oftalmološki pregled

Preporučuje se oftalmološki pregled u redovitim intervalima ili ako se pojave poremećaji vida.

Teška kardiovaskularna bolest

Potreban je oprez u slučaju teške kardiovaskularne bolesti. Preporučuje se kontroliranje krvnog tlaka, posebno na početku liječenja, zbog općenitog rizika od posturalne hipotenzije povezane s dopaminergičkom terapijom.

Maligni neuroleptički sindrom

Simptomi koji upućuju na maligni neuroleptički sindrom zabilježeni su uz nagli prekid dopaminergičke terapije (vidjeti dio 4.2).

Sindrom ustezanja od agonista dopamina

Sindrom ustezanja od agonista dopamina (engl. dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS) bio je prijavljen uz primjenu agonista dopamina, uključujući pramipeksol (vidjeti dio 4.8). Za prekid liječenja u bolesnika s Parkinsonovom bolešću potrebno je postupno snižavati dozu pramipeksola (vidjetio dio 4.2). Ograničeni podaci upućuju na to da bolesnici s poremećajima kontrole nagona i bolesnici koji primaju visoku dnevnu dozu i/ili visoke kumulativne doze agonista dopamina mogu imati veći rizik od razvoja sindroma ustezanja od agonista dopamina. Simptomi ustezanja mogu uključivati apatiju, anksioznost, depresiju, umor, znojenje i bol te ne odgovaraju na levodopu. Prije postupnog sniženja doze i prekida primjene pramipeksola, bolesnike je potrebno upoznati s potencijalnim simptomima ustezanja. Bolesnike je potrebno pažljivo pratiti tijekom postupnog sniženja doze i prekida primjene. U slučaju teških i/ili ustrajnih simptoma ustezanja, može se razmotriti privremena ponovna primjena pramipeksola u najnižoj učinkovitoj dozi.

Ostaci u stolici

Neki su bolesnici prijavili pojavu ostataka u stolici koji bi mogli nalikovati čitavim MIRAPEXIN tabletama s produljenim oslobađanjem. Ukoliko bolesnici prijave takvo opažanje, liječnik mora ponovno procijeniti bolesnikov odgovor na terapiju.

Vezanje na proteine plazme

Pramipeksol se u vrlo maloj mjeri veže na proteine plazme (< 20%), te se malo biotransformira u ljudi. Stoga nisu vjerojatne interakcije s drugim lijekovima koji imaju utjecaj na vezanje za proteine plazme ili eliminaciju putem biotransformacije. Kako se antikolinergici uglavnom eliminiraju biotransformacijom, mogućnost pojave interakcije je ograničena, iako interakcija s antikolinergicima nije istraživana. Ne postoji farmakokinetička interakcija sa selegilinom i levodopom.

Inhibitori/kompetitori aktivnog bubrežnog puta eliminacije

Cimetidin je smanjio klirens pramipeksola u bubrezima za oko 34%, vjerojatno inhibicijom kationskog sekrecijskog transportnog sustava u bubrežnim tubulima. Stoga, lijekovi koji su inhibitori tog aktivnog bubrežnog puta eliminacije ili se tim putem odstranjuju, kao što su cimetidin, amantadin i meksiletin, zidovudin, cisplatin, kinin i prokainamid, mogu stupiti u interakciju s pramipeksolom, što može rezultirati smanjenim klirensom pramipeksola. Potrebno je razmotriti sniženje doze pramipeksola u slučaju istodobne primjene tih lijekova s MIRAPEXINOM.

21

Kombinacija s levodopom

Kada se MIRAPEXIN primjenjuje u kombinaciji s levodopom, preporučuje se sniziti dozu levodope, a dozu drugih antiparkinsonika održavati konstantnom, dok se povisuje doza MIRAPEXINA.

Zbog mogućih dodatnih učinaka, oprez je potreban u bolesnika koji uzimaju druge sedative ili alkohol u kombinaciji s pramipeksolom (vidjeti dijelove 4.4, 4.7 i 4.8).

Antipsihotici

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu antipsihotičnih lijekova i pramipeksola (vidjeti dio 4.4), npr. ako se očekuju antagonistički učinci.

Trudnoća

Učinak na trudnoću i dojenje nije istraživan kod ljudi. Pramipeksol nije bio teratogen u štakora i zečeva, ali je bio embriotoksičan u štakora pri dozama toksičnima za ženku (vidjeti dio 5.3). MIRAPEXIN se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je nužno potreban, tj. ako očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Budući da liječenje pramipeksolom inhibira sekreciju prolaktina u ljudi, očekuje se inhibicija laktacije. Izlučivanje pramipeksola u majčino mlijeko nije ispitivano. U štakorica, koncentracija radioaktivnosti povezane s djelatnom tvari bila je veća u mlijeku nego u plazmi. U nedostatku podataka za ljude, MIRAPEXIN se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Međutim, ako je njegova primjena neizbježna, potrebno je prestati s dojenjem.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja o učinku na plodnost kod ljudi. U ispitivanjima na životinjama, pramipeksol je utjecao na estralne cikluse i smanjio je plodnost ženki, kao što se očekivalo za dopaminske agoniste. Međutim, ova ispitivanja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na mušku plodnost.

MIRAPEXIN može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Može doći do pojave halucinacija ili somnolencije.

Bolesnike koji su tijekom liječenja MIRAPEXINOM imali somnolenciju i/ili epizode iznenadnog usnivanja mora se obavijestiti da se suzdrže od upravljanja vozilima ili uključivanja u aktivnosti gdje bi njihova smanjena pozornost mogla njih ili druge dovesti u rizik od ozbiljne ozljede ili smrti (npr. upravljanje strojevima), sve dok takve opetovane epizode i somnolencija ne prestanu (vidjeti također dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Na temelju analize zbirnih podataka iz placebom kontroliranih ispitivanja, koja su obuhvatila ukupno 1778 bolesnika s Parkinsonovom bolešću na pramipeksolu i 1297 bolesnika na placebu, nuspojave su se često prijavljivale za obje skupine. Ukupno 67% bolesnika na pramipeksolu i 54% bolesnika na placebu prijavilo je najmanje jednu nuspojavu.

Većina nuspojava obično nastane u početku liječenja i većina ih se uglavnom povuče čak i ako se nastavi liječenje.

U klasifikaciji prema organskim sustavima, nuspojave su navedene prema učestalosti (broj bolesnika kod kojih se očekuje nuspojava), uz uporabu sljedećih kategorija: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i

22

< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Najčešće (≥ 5%) prijavljene nuspojave u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, češće kod liječenja pramipeksolom nego placebom, bile su mučnina, diskinezija, hipotenzija, omaglica, somnolencija, nesanica, konstipacija, halucinacija, glavobolja i umor. Incidencija somnolencije povećava se pri dozama višim od 1,5 mg soli pramipeksola dnevno (vidjeti dio 4.2). Češća nuspojava u kombinaciji s levodopom bila je diskinezija. Hipotenzija se može pojaviti na početku liječenja, naročito ako se pramipeksol prebrzo titrira.

23

903732-2590927reproduktivnog sustava i dojkierekcija penisaOpći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneumorperiferni edemsindrom ustezanja agonista dopamina uključujući apatiju, anksioznost, depresiju, umor, znojenje i bolPretragesmanjenje težine uključujući smanjeni apetitpovećanje težine1Ova je nuspojava primijećena u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Sa sigurnošću od 95%, kategorija učestalosti nije veća od „manje često“, ali može biti niža. Precizna procjena učestalosti nije moguća, s obzirom na to da se nuspojava nije pojavila u bazi podataka kliničkog ispitivanja u 2762 bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih pramipeksolom.

Opis odabranih nuspojava

Somnolencija

Pramipeksol je često povezan sa somnolencijom te se manje često povezuje s pojavom prekomjerne dnevne somnolencije i epizodama iznenadnog usnivanja (vidjeti također dio 4.4).

Poremećaji libida

Pramipeksol se manje često povezuje s poremećajima libida (pojačan ili smanjen).

Poremećaji kontrole nagona

Patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje se mogu pojaviti kod bolesnika koji se liječe agonistima dopamina, uključujući MIRAPEXIN (vidjeti dio 4.4).

U presjeečnom, retrospektivnom, probirnom i ispitivanju parova, koje je uključivalo 3090 bolesnika s Parkinsonovom bolešću, 13,6% svih bolesnika koji su primali dopaminergičko ili nedopaminergičko liječenje imalo je simptome poremećaja kontrole nagona tijekom proteklih šest mjeseci. Primijećene manifestacije uključivale su patološko kockanje, kompulzivnu kupovinu, prejedanje i kompulzivno seksualno ponašanje (hiperseksualnost). Mogući neovisni rizični faktori za poremećaje kontrole nagona uključivali su dopaminergička liječenja i više doze dopaminergičkog liječenja, mlađu dob

(≤ 65 godina), status samca i samoprijavljenu obiteljsku anamnezu pojave kockanja.

Sindrom ustezanja od agonista dopamina

Nemotoričke nuspojave mogu nastati kad se snižava doza ili prekida primjena agonista dopamina, uključujući pramipeksol. Simptomi uključuju apatiju, anksioznost, depresiju, umor, znojenje i bol (vidjeti dio 4.4).

Zatajenje srca

U kliničkim ispitivanjima i tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je zatajenje srca kod bolesnika na pramipeksolu. U farmakoepidemiološkom ispitivanju, primjena pramipeksola bila je povezana s povećanim rizikom od zatajenja srca u usporedbi s neprimjenom pramipeksola (primijećeni omjer rizika 1,86; 95% CI; 1,21-2,85).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

24

58643524318900684165861prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u .

Nema kliničkog iskustva snažnog predoziranja. Očekivane nuspojave bi bile one povezane s farmakodinamičkim profilom agonista dopamina, uključujući mučninu, povraćanje, hiperkineziju, halucinacije, agitaciju i hipotenziju. Nema uspostavljenog antidota za predoziranje agonistom dopamina. Ukoliko su prisutni znakovi stimulacije središnjeg živčanog sustava, može biti indicirana primjena neuroleptika. Zbrinjavanje predoziranja može zahtijevati opće suportivne mjere, zajedno s lavažom želuca, primjenom intravenskih tekućina, aktivnog ugljena te praćenjem elektrokardiograma.

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, agonisti dopamina, ATK oznaka: N04BC05.

Mehanizam djelovanja

Pramipeksol je agonist dopamina koji se s visokom selektivnošću i specifičnošću veže za

D2 podskupinu dopaminskih receptora od kojih poseban afinitet pokazuje za D3 receptore i ima potpuno intrinzičko djelovanje.

Pramipeksol reducira parkinsonske motorne deficite, stimulirajući dopaminske receptore u strijatumu. Ispitivanja na životinjama su pokazala da pramipeksol inhibira sintezu dopamina, njegovo oslobađanje i pretvorbu.

Farmakodinamički učinci

U zdravih dobrovoljaca primijećeno je o dozi ovisno smanjenje razine prolaktina. U kliničkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, gdje su MIRAPEXIN tablete s produljenim oslobađanjem brže titrirane (svaka 3 dana) nego što je preporučeno do 3,15 mg baze pramipeksola (4,5 mg soli) dnevno, primijećeni su porast krvnog tlaka i srčane frekvencije. Takav učinak nije primijećen u ispitivanjima s bolesnicima.

Klinička djelotvornost i sigurnost u Parkinsonovoj bolesti

U bolesnika, pramipeksol ublažava znakove i simptome idiopatske Parkinsonove bolesti. Placebom kontrolirana klinička ispitivanja uključila su oko 1800 bolesnika sa stadijem I-V po Hoehnu i Yahru liječenih pramipeksolom. Njih oko 1000 bili su u uznapredovalim stadijima bolesti, istovremeno su dobivali terapiju levodopom, te su imali motoričke komplikacije.

U ranoj i uznapredovaloj Parkinsonovoj bolesti, djelotvornost pramipeksola u kontroliranim kliničkim ispitivanjima bila je održana približno šest mjeseci. U otvorenim, produženim ispitivanjima u trajanju preko tri godine, nije bilo znakova smanjenja djelotvornosti.

U kontroliranom, dvostruko slijepom, kliničkom ispitivanju u trajanju od 2 godine, početno liječenje pramipeksolom je značajno odgodilo pojavu motoričkih komplikacija te smanjilo njihovu pojavnost u usporedbi s početnim liječenjem levodopom. Ta odgoda pojave motoričkih komplikacija uslijed primjene pramipeksola mora se izbalansirati s većim poboljšanjem motoričke funkcije u primjeni levodope (mjereno prosječnom promjenom u UPDRS-zbroju). Ukupna incidencija halucinacija i somnolencije bila je općenito veća tijekom faze povećanja doze u grupi bolesnika liječenih pramipeksolom. Međutim, tijekom faze održavanja doze, nije bilo značajnih razlika. O svemu navedenom treba voditi računa kada se započinje liječenje pramipeksolom u bolesnika s Parkinsonovom bolešću.

Sigurnost i djelotvornost MIRAPEXIN tableta s produljenim oslobađanjem u liječenju Parkinsonove bolesti bile su ocjenjene u multinacionalnom, razvojnom programu lijeka, koji se sastojao od tri

25

randomizirana, kontrolirana ispitivanja. Dva ispitivanja su bila provedena na bolesnicima s ranim stadijem Parkinsonove bolesti, a jedno ispitivanje je bilo provedeno na bolesnicima s uznapredovalom Parkinsonovom bolešću.

Superiornost MIRAPEXIN tableta s produljenim oslobađanjem u odnosu na placebo bila je dokazana nakon 18 tjedana liječenja kako u primarnim (rezultat prema UPDRS - dijelovima II+III) tako i u ključnim sekundarnim (stopa odgovora prema CGI-I i PGI-I) mjerama ishoda za djelotvornost u dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju koje je uključivalo ukupno 539 bolesnika s ranim stadijem Parkinsonove bolesti. Održanost djelotvornosti pokazano je u bolesnika liječenim tijekom 33 tjedna. MIRAPEXIN tablete s produljenim oslobađanjem nisu bile inferiorne pramipeksol tabletama s trenutnim oslobađanjem, kako je bilo ocjenjeno prema ljestvici UPDRS - dijelovima II+III u 33. tjednu.

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, koje je uključivalo ukupno 517 bolesnika s uznapredovalom Parkinsonovom bolešću koji su bili na istovremenoj terapiji levodopom, pokazana je superiornost MIRAPEXIN tableta s produljenim oslobađanjem u odnosu na placebo nakon 18 tjedana liječenja kako za primarne (rezultat prema UPDRS - dijelovi II+III) tako i za ključne sekundarne

(off-time) mjere ishoda za djelotvornost.

Djelotvornost i podnošljivost prijelaza s posljednje večernje doze MIRAPEXIN tableta na MIRAPEXIN tablete s produljenim oslobađanjem odmah iduće jutro, uz jednaku dnevnu dozu bile su ocjenjene u dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju u bolesnika u ranom stadiju Parkinsonove bolesti.

Djelotvornost je bila održana kod 87 od 103 bolesnika koji su prešli na MIRAPEXIN tablete s produljenim oslobađanjem. Od ovih 87 bolesnika, 82,8% nije promijenilo dozu, 13,8% je povećalo, a 3,4% smanjilo svoju dozu.

Kod polovine od 16 bolesnika koji nisu udovoljili kriteriju za održavanje djelotvornosti prema rezultatu na UPDRS ljestvici, dijelovima II+III, promjena u odnosu na početnu vrijednost nije bila smatrana klinički značajnom.

Samo je jedan bolesnik koji je prešao na MIRAPEXIN tablete s produljenim oslobađanjem, imao nuspojavu povezanu s lijekom koja je dovela do prekida terapije.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka MIRAPEXIN u svim podskupinama pedijatrijske populacije s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Pramipeksol se potpuno apsorbira nakon peroralneprimjene. Apsolutna bioraspoloživost je veća od 90%.

U ispitivanju faze I, u kojem su bile ocjenjivane pramipeksol tablete s trenutnim oslobađanjem i pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjem natašte, minimalne i vršne koncentracije u plazmi (Cmin, Cmax) i izloženost (AUC) jednakoj dnevnoj dozi MIRAPEXIN tableta s produljenim oslobađanjem, primjenjivanih jedanput dnevno i MIRAPEXIN tableta primjenjivanih tri puta dnevno, bile su jednake.

Jednokratna dnevna primjena MIRAPEXIN tableta s produljenim oslobađanjem rjeđe izaziva fluktuacije u koncentracijama pramipeksola u plazmi tijekom 24 sata u usporedbi s trokratnom dnevnom primjenom pramipeksol tableta s trenutnim oslobađanjem.

Maksimalne koncentracije u plazmi se javljaju oko 6 sati nakon primjene MIRAPEXIN tableta s produljenim oslobađanjem jedanput dnevno. Stanje dinamičke ravnoteže izloženosti se postiže najkasnije nakon 5 dana neprekidnog doziranja.

26

Istovremena primjena s hranom općenito ne utječe na bioraspoloživost pramipeksola. Unos obroka s visokim udjelom masnoća potaknuo je porast vršne koncentracije (Cmax) od oko 24% nakon jednokratne primjene i oko 20% nakon primjena višestrukih doza te odgodu od oko 2 sata u postizanju vršne koncentracije kod zdravih dobrovoljaca. Ukupna izloženost (AUC) nije bila pogođena istovremenim unosom hrane. Porast u Cmax se ne smatra klinički značajnim. U ispitivanjima faze III, koja su utvrđivala sigurnost i djelotvornost MIRAPEXIN tableta s produljenim oslobađanjem, bolesnici su bili upućeni na uzimanje lijeka iz ispitivanja, bez obzira na unos hrane.

Dok tjelesna težina nema utjecaj na AUC, pronađeno je da ima utjecaj na volumen distribucije i stoga na vršne koncentracije u plazmi Cmax. Smanjena tjelesna težina za 30 kg rezultira porastom Cmax od 45%. Međutim, u ispitivanjima faze III u bolesnika s Parkinsonovom bolešću nije pronađen klinički značajan utjecaj tjelesne težine na terapijski učinak i podnošljivost MIRAPEXIN tableta s produljenim oslobađanjem.

Pramipeksol pokazuje linearnu kinetiku i malu varijaciju u plazmatskim razinama između bolesnika.

Distribucija

U ljudi, vezanje pramipeksola na proteine plazme je vrlo nisko (< 20%), a volumen distribucije je vrlo velik (400 l). Primijećene su visoke koncentracije u moždanom tkivu štakora (oko 8 puta veće od plazmatskih).

Biotransformacija

Pramipeksol se u ljudi metabolizira u maloj količini.

Eliminacija

Bubrežna ekskrecija nepromijenjenog pramipeksola je glavni put eliminacije. Oko 90% doze označene radioaktivnim ugljikom 14C izlučuje se putem bubrega, dok se manje od 2% nalazi u fecesu. Ukupni klirens pramipeksola iznosi oko 500 ml/min, a renalni klirens je oko 400 ml/min. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) varira od 8 sati kod mladih sve do 12 sati kod starijih osoba.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza pokazala su da pramipeksol dovodi do funkcionalnih učinaka uglavnom putem djelovanja na središnji živčani sustav i ženski reproduktivni sustav, vjerojatno kao rezultat povećanog farmakodinamičkog učinka pramipeksola.

Smanjenja dijastoličkog i sistoličkog tlaka i broja otkucaja srca uočena su kod patuljastih svinja, a sklonost ka hipotenzivnom učinku zamijećena je kod majmuna.

Potencijalni učinci pramipeksola na reproduktivnu funkciju istraživan je na štakorima i zečevima. Pramipeksol nije bio teratogen kod štakora i zečeva, ali je bio embriotoksičan u štakora primijenjen u dozama toksičnima za ženku. Zbog selekcije životinjskih vrsta i ograničenih istraživanih parametara, štetni učinci pramipeksola na trudnoću i mušku plodnost još nisu u potpunosti razjašnjeni.

Odgođeni spolni razvoj (tj. prepucijsko odvajanje i vaginalno otvaranje) primijećen je na štakorima. Nije poznat značaj za ljude.

Pramipeksol nije bio genotoksičan. U ispitivanju karcinogenosti, muški štakori su razvili hiperplaziju i adenome Leydigovih stanica, što se objašnjava inhibirajućim učinkom pramipeksola na prolaktin. Ovo otkriće nije klinički značajno za ljude. Isto ispitivanje je također pokazalo da je u dozama od 2 mg/kg (soli) i višim, pramipeksol bio povezan s retinalnom degeneracijom u albino štakora. To otkriće nije primijećeno u pigmentiranih štakora, niti u ispitivanjima karcinogenosti 2-godišnjih albino miševa ili u drugim ispitivanim vrstama.

27

hipromeloza 2208 kukuruzni škrob karbomer 941

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

OPA/aluminij/PVC-aluminijski blisteri.

Svaki blister sadrži 10 tableta s produljenim oslobađanjem.

Kutije sadrže 1, 3 ili 10 blistera (10, 30, ili 100 tableta s produljenim oslobađanjem).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

MIRAPEXIN sadrži djelatnu tvar pramipeksol i pripada skupini lijekova poznatih kao agonisti dopamina koji stimuliraju dopaminske receptore u mozgu. Stimulacija dopaminskih receptora pokreće živčane impulse u mozgu koji pomažu u kontroli pokreta tijela.

MIRAPEXIN se primjenjuje u liječenju simptoma primarne Parkinsonove bolesti kod odraslih. Može se primjenjivati sam ili u kombinaciji s levodopom (drugi lijek protiv Parkinsonove bolesti).

Nemojte uzimati MIRAPEXIN

- ako ste alergični na pramipeksol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete MIRAPEXIN. Obavijestite liječnika ako imate (ili ste imali) ili razvijete medicinska stanja ili simptome, osobito bilo koji od sljedećih:

- Bolest bubrega.

- Halucinacije (vidite, čujete ili osjećate stvari koje nisu prisutne). Većina halucinacija su vidne. - Diskinezija (npr. abnormalni, nekontrolirani pokreti udova). Ako imate uznapredovalu

Parkinsonovu bolest te također uzimate levodopu, može doći do razvoja diskinezije tijekom povećavanja doze MIRAPEXINA.

- Distonija (nemogućnost držanja tijela i vrata ravno i uspravno (aksijalna distonija)). Konkretno, možete doživjeti savijanje glave i vrata prema naprijed (koje se naziva i antekolis), savijanje donjeg dijela leđa prema naprijed (što se naziva i kamptokormija) ili bočno savijanje leđa (što se naziva i pleurototonus ili Pisa sindrom).

- Pospanost i epizode iznenadnog usnivanja.

- Psihoza (npr. usporedivo sa simptomima shizofrenije).

- Oštećenje vida. Potreban je redovit pregled očiju tijekom liječenja MIRAPEXINOM.

- Teška bolest srca ili krvnih žila. Potrebno je redovito kontrolirati krvni tlak, osobito na početku liječenja u svrhu izbjegavanja posturalne hipotenzije (pad krvnog tlaka prilikom ustajanja).

Obavijestite liječnika ako Vi ili Vaša obitelj/njegovatelj(ica) primijetite da razvijate snažne potrebe ili žudnje za ponašanjem koje je za Vas neuobičajeno te se ne možete oduprijeti nagonu, porivu ili iskušenju da vršite određene aktivnosti koje bi mogle naškoditi Vama ili drugima. Oni se nazivaju poremećajima kontrole nagona te mogu uključivati ponašanja kao što je ovisničko kockanje, prekomjerno jedenje ili trošenje, abnormalno velik spolni nagon ili učestalo razmišljanje s povećanom količinom seksualnih maštarija ili osjećaja. Liječnik će možda morati prilagoditi ili ukinuti Vašu dozu.

Obavijestite liječnika ako Vi ili Vaša obitelj/njegovatelj(ica) primijetite razvoj manije (uznemirenost, osjećaj ushita ili pretjeranog uzbuđenja) ili delirija (smanjena svjesnost, smetenost, gubitak osjećaja za stvarnost). Liječnik će možda morati prilagoditi ili ukinuti Vašu dozu.

Obavijestite svog liječnika ako osjetite simptome poput depresije, apatije, tjeskobe, umora, znojenja ili boli nakon prestanka liječenja ili sniženja doze MIRAPEXINA. Ako tegobe uporno traju dulje od nekoliko tjedana, liječnik će Vam možda trebati prilagoditi liječenje.

Obavijestite svog liječnika ako razvijate nemogućnost držanja tijela i vrata ravno i uspravno (aksijalna distonija). U tom slučaju, Vaš liječnik će Vam možda prilagoditi ili promijeniti lijekove.

MIRAPEXIN tablete s produljenim oslobađanjem posebno su oblikovane tablete iz kojih se djelatna tvar postupno oslobađa nakon što se tableta proguta. Dijelovi tablete ponekad mogu proći kroz probavni sustav i vidjeti se u stolici (fecesu), a mogu izgledati i kao čitave tablete. Obavijestite svog liječnika ako pronađete komadiće tablete u svojoj stolici.

Djeca i adolescenti

MIRAPEXIN se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lijekovi i MIRAPEXIN

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje i lijekove, biljne pripravke, zdravu hranu ili dodatke prehrani koje ste nabavili bez recepta.

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu MIRAPEXINA i antipsihotičnih lijekova.

Budite na oprezu ako uzimate sljedeće lijekove:

- cimetidin (za liječenje prekomjernog stvaranja želučane kiseline i želučanih ulkusa) - amantadin (koji se može primjenjivati u liječenju Parkinsonove bolesti)

- meksiletin (za liječenje nepravilnih otkucaja srca, stanja koje se naziva ventrikularna aritmija)

- zidovudin (koji se može primjenjivati u liječenju stečenog sindroma imunodeficijencije (SIDA), bolesti imunološkog sustava ljudi)

- cisplatin (za liječenje raznih vrsta raka)

- kinin (koji se može primjenjivati u prevenciji bolnih grčeva nogu tijekom noći i za liječenje tipa malarije poznatog kao falciparum malaria (maligna malarija))

- prokainamid (za liječenje nepravilnih otkucaja srca).

Ako uzimate levodopu, preporučuje se snižavanje doze levodope pri započinjanju liječenja MIRAPEXINOM.

Budite oprezni ako primjenjujete lijekove za smirenje (imaju sedativni učinak) ili ako konzumirate alkohol. U spomenutim slučajevima, MIRAPEXIN može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

MIRAPEXIN s hranom, pićem i alkoholom

Potreban je oprez prilikom konzumacije alkohola tijekom liječenja MIRAPEXINOM. MIRAPEXIN se može uzimati sa ili bez hrane.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Liječnik će s Vama razmotriti je li potreban nastavak liječenja MIRAPEXINOM.

Učinak MIRAPEXINA na nerođeno dijete nije poznat. Stoga, nemojte uzimati MIRAPEXIN tijekom trudnoće, osim ako Vam to ne preporuči liječnik.

MIRAPEXIN se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. MIRAPEXIN može smanjiti stvaranje majčinog mlijeka. Također može proći u majčino mlijeko i doći do Vašeg djeteta. Ako je primjena MIRAPEXINA neizbježna, potrebno je prekinuti dojenje.

Posavjetujte se s liječnikom ili ljekarnikom prije uzimanja svakog lijeka.

Upravljanje vozilima i strojevima

MIRAPEXIN može izazvati halucinacije (možete vidjeti, čuti ili osjećati stvari koje nisu prisutne). Ukoliko se to dogodi, nemojte upravljati vozilima ili strojevima.

MIRAPEXIN je povezan s pospanošću i epizodama iznenadnog usnivanja, osobito kod bolesnika s Parkinsonovom bolešću. Ako primijetite takve nuspojave, ne smijete upravljati vozilima ili strojevima. Ukoliko dođe do takve pojave, potrebno je obavijestiti liječnika.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni. Liječnik će Vas posavjetovati o ispravnom doziranju.

Uzmite MIRAPEXIN tablete s produljenim oslobađanjem jedanput dnevno i to svaki dan u otprilike isto vrijeme.

Možete uzimati MIRAPEXIN sa ili bez hrane. Progutajte cijele tablete s vodom.

Nemojte žvakati, dijeliti, ili drobiti tablete s produljenim oslobađanjem. Ako to učinite, postoji rizik od predoziranja, jer može doći do prebrzog oslobađanja lijeka u tijelo.

Tijekom prvog tjedna, uobičajna dnevna doza je 0,26 mg Doza se povisuje svakih 5-7 dana prema uputi liječnika sve simptomi ne stave pod kontrolu (doza održavanja).

pramipeksola. dok se Vaši

Uobičajena doza održavanja je 1,05 mg dnevno. Međutim, možda će biti potrebno čak i daljnje povišenje doze. Ako je potrebno, liječnik će povisiti dozu tableta do maksimalno 3,15 mg pramipeksola dnevno. Također je moguća niža doza održavanja od jedne MIRAPEXIN 0,26 mg tablete s produljenim oslobađanjem dnevno.

Bolesnici s bolešću bubrega

Ako imate bolest bubrega, liječnik Vam može preporučiti uobičajenu početnu dozu od 0,26 mg tableta s produljenim oslobađanjem tek svaki drugi dan tijekom prvog tjedna. Nakon toga, liječnik će možda povećati učestalost doziranja na jednu 0,26 mg tabletu s produljenim oslobađanjem svaki dan. Ako je potrebno daljnje povećavanje doze, liječnik ju može prilagoditi u koracima od 0,26 mg pramipeksola.

Ako imate ozbiljne probleme s bubrezima, liječnik će Vas možda trebati prebaciti na drugi lijek s pramipeksolom. Ako se tijekom liječenja Vaši problemi s bubrezima pogoršaju, potrebno je javiti se liječniku čim je prije moguće.

Ako se prebacujete s MIRAPEXIN tableta (s trenutnim oslobađanjem)

Liječnik će temeljiti Vašu dozu MIRAPEXIN tableta s produljenim oslobađanjem na dozi MIRAPEXIN tableta (s trenutnim oslobađanjem) koje ste uzimali.

Uzmite MIRAPEXIN tablete (s trenutnim oslobađanjem) kao i obično na dan prije prebacivanja. Zatim uzmite MIRAPEXIN tablete s produljenim oslobađanjem sljedeće jutro i nemojte više uzimati MIRAPEXIN tablete (s trenutnim oslobađanjem).

Ako uzmete više MIRAPEXINA nego što ste trebali Ako slučajno uzmete previše tableta,

- Odmah se javite liječniku ili na odjel hitne pomoći u najbližoj bolnici za savjet.

- Mogu se javiti povraćanje, nemir ili neka od nuspojava koje su opisane u dijelu

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Ocjena ovih nuspojava zasniva se na sljedećim učestalostima:

Možete imati sljedeće nuspojave:

Vrlo često:

- diskinezija (npr. abnormalni, nekontrolirani pokreti udova) - pospanost

- omaglica - mučnina

Često:

- potreba za neuobičajenim ponašanjem

- halucinacije (vidjeti, čuti ili osjećati stvari koje nisu prisutne) - smetenost

- umor

- nesanica (insomnija)

- prekomjerna količina tekućine, obično u nogama (periferni edem) - glavobolja

- hipotenzija (niski krvni tlak) - neuobičajeni snovi

- zatvor

- poremećaji vida

- povraćanje (osjećaj mučnine)

- gubitak težine uključujući smanjen apetit

Manje često:

- paranoja (npr. pretjeran strah za vlastitu dobrobit) - zablude (deluzije)

- prekomjerna dnevna pospanost i iznenadno usnivanje - amnezija (poremećaj pamćenja)

- hiperkinezija (učestali pokreti i nesposobnost ostajanja u mirnom položaju) - porast tjelesne težine

- alergijske reakcije (npr. osip, svrbež, preosjetljivost) - nesvjestica

- zatajenje srca (problemi sa srcem koji mogu izazvati nedostatak zraka ili otečenost gležnjeva)* - neodgovarajuće lučenje antidiuretskog hormona*

- nemir

- dispneja (otežano disanje) - štucanje

- upala pluća (infekcija pluća)

- nesposobnost odupiranja nagonu, porivu ili iskušenju za vršenje radnji koje bi mogle naškoditi Vama ili drugima, što može uključivati:

- snažan nagon za pretjeranim kockanjem usprkos teškim posljedicama za osobu ili obitelj;*

- promijenjen ili povećan interes za seksom i ponašanje koje zabrinjava Vas ili druge, na primjer, povećani spolni nagon;

- pretjerano kupovanje ili trošenje koje se ne može kontrolirati;

- prejedanje (jedenje ogromnih količina hrane u kratkom razdoblju) ili kompulzivno jedenje (jedenje veće količine hrane nego što je normalno i više nego je potrebno za utaženje gladi);*

- delirij (smanjena svjesnost, smetenost, gubitak osjećaja za stvarnost)

Rijetko:

- manija (uznemirenost, osjećaj ushita ili pretjeranog uzbuđenja) - spontana erekcija penisa

Nepoznato:

- Nakon prestanka liječenja ili sniženja doze lijeka MIRAPEXIN: mogu se javiti depresija, apatija, tjeskoba, umor, znojenje ili bol (što se naziva sindromom ustezanja od agonista dopamina).

Obavijestite liječnika ako primijetite neko od ovih ponašanja; on/ona će raspraviti o načinima zbrinjavanja ili smanjivanja tih simptoma.

Za nuspojave koje su označene sa * nije moguća precizna ocjena učestalosti, s obzirom da ove nuspojave nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima u 2762 bolesnika liječenih pramipeksolom. Kategorija učestalosti vjerojatno nije veća od „manje često“.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što MIRAPEXIN sadrži

Djelatna tvar je pramipeksol.

Jedna tableta sadrži 0,26 mg; 0,52 mg; 1,05 mg; 1,57 mg; 2,1 mg; 2,62 mg ili 3,15 mg pramipeksola u obliku 0,375 mg; 0,75 mg; 1,5 mg; 2,25 mg; 3 mg; 3,75 mg; ili 4,5 mg pramipeksoldiklorid hidrata, po istom redoslijedu.

Drugi sastojci su hipromeloza 2208, kukuruzni škrob, karbomer 941, bezvodni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat.

Kako MIRAPEXIN izgleda i sadržaj pakiranja

MIRAPEXIN 0,26 mg i 0,52 mg tablete s produljenim oslobađanjem su bijele do gotovo bijele boje, okruglog oblika, te imaju kose rubove.

MIRAPEXIN 1,05 mg, 1,57 mg, 2,1 mg, 2,62 mg i 3,15 mg tablete s produljenim oslobađanjem su bijele do gotovo bijele boje i ovalnog oblika.

Sve tablete imaju simbol tvrtke Boehringer Ingelheim otisnut s jedne strane i oznake P1, P2, P3, P12, P4, P13, ili P5 s druge strane, koji predstavljaju jačinu tableta od 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 1,57 mg, 2,1 mg, 2,62 mg i 3,15 mg, po istom redoslijedu.

Sve jačine lijeka MIRAPEXIN dostupne su u aluminijskim blisterima s 10 tableta, u kutijama s 1, 3 ili 10 blistera (10, 30 ili 100 tableta s produljenim oslobađanjem). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Njemačka

Proizvođač

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Njemačka

Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paris

Francuska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Bъlgariя

Bьoringer Ingelhaйm RCV GmbH i Ko. KG -klon Bъlgariя

Tel: +359 2 958 79 98

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Deutschland

BIOTHERAX biochemisch-pharmazeutische Gesellschaft mbH

Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

España

Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas

Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe

Tel: +36 1 299 89 00

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Nederland

Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Norge

Boehringer Ingelheim Danmark Norwegian branch

Tlf: +47 66 76 13 00

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870

Polska

Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699

Portugal

Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti

Tel: +40 21 302 28 00

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige

Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.