Oprymea*

Oprymea je indicirana za liječenje znakova i simptoma idiopatskeParkinsonovebolesti u odraslih, u obliku monoterapije(bez levodope) ili u kombinaciji s levodopom, tj. tijekomtrajanja bolesti, pa sve do uznapredovale faze, kada učinak levodopejenjava ili postane nestalan te dolazi do fluktuacija u terapijskomučinku (učinak "kraja doze” ili “on-off” fluktuacije).

32

Doziranje

Oprymea tablete s produljenim oslobađanjemsu jednokratna dnevna oralna formulacija pramipeksola.

Početna terapija

Dozu je potrebno postupno povisivati od početne doze 0,26 mg baze (0,375 mg soli) dnevno, svakih 5-7 dana. Pod pretpostavkom da bolesnici nemaju nepodnošljive nuspojave, dozu je potrebno titrirati do postizanja maksimalnog terapijskog učinka.

U slučaju potrebe za dodatnimpovišenjem doze, dnevna se doza treba povisiti za 0,52 mg baze (0,75 mg soli) u tjednim intervalima, sve do maksimalnednevne doze od 3,15 mg baze (4,5 mg soli). Međutim, potrebno je napomenuti da se incidencija somnolencije povećava pri dozama višim od 1,05 mg baze (1,5 mg soli) dnevno (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici koji već uzimaju Oprymea tablete mogu se prebaciti na Oprymea tablete s produljenim oslobađanjem„preko noći“, u jednakoj dnevnoj dozi. Nakon prijelaza na Oprymea tablete s produljenim oslobađanjem, doza se može podesiti prema terapijskom odgovoru bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Terapija održavanja

Individualna doza pramipeksola mora biti u rasponu od 0,26 mg baze (0,375 mg soli) do maksimalno 3,15 mg baze (4,5 mg soli) dnevno. Pri povećavanju doze, u pivotalnimstudijama, djelotvornost je

primijećena počevši od dnevne doze od 1,05 mg baze (1,5 mg soli). Dodatno prilagođavanjedoze potrebno je provesti prema kliničkom odgovoru i pojavi nuspojava. U kliničkim ispitivanjima je oko 5% bolesnika liječeno dozama nižim od 1,05 mg baze (1,5 mg soli). U uznapredovalojParkinsonovojbolesti, dnevne doze pramipeksola više od 1,05 mg baze (1,5 mg soli) mogu biti korisne u bolesnika kojima se namjerava sniziti doza levodope. Preporučujese sniziti dozu levodopeza vrijeme postupnog povećavanja doze, kao i za vrijeme terapije održavanja lijekom Oprymea, ovisno o reakcijama pojedinog bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Propuštena doza

Kada se propusti doziranje, Oprymea tablete s produljenimoslobađanjemse uzimaju u roku 12 sati nakon redovnog vremena doziranja. Nakon 12 sati, propuštena doza se preskače, a sljedeća doza se uzima sljedeći dan prema režimu doziranja.

Prekid liječenja

Nagli prekid liječenja dopaminergičkomterapijom može dovesti do razvoja malignog neuroleptičkog sindroma ili sindroma ustezanja od agonista dopamina. Stoga je potrebno postupno smanjivati dozu pramipeksola za 0,52 mg baze (0,75 mg soli) dnevno, sve dok se ukupna dnevna doza ne snizi na 0,52 mg baze (0,75 mg soli). Nakon toga se doza smanjujeza 0,26 mg baze (0,375 mg soli) dnevno (vidjeti dio 4.4). Sindrom ustezanja od agonista dopamina može se pojaviti i tijekom postupnog smanjivanja doze pa može biti potrebno privremeno povisiti dozu prije nego što se nastavi s postupnim snižavanjem doze (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija pramipeksola ovisi o bubrežnoj funkciji. Terapiju se preporučuje započeti prema sljedećoj shemi doza:

33

U bolesnika s klirensom kreatinina većim od 50 ml/min nije potrebno smanjivati dnevnu dozu ili učestalost doziranja.

U bolesnika s klirensom kreatinina između 30 i 50 ml/min, liječenje treba započeti s Oprymea 0,26 mg tabletom s produljenim oslobađanjemsvaki drugi dan. Potreban je oprez, a pažljiva ocjena terapijskog odgovora i podnošljivostitreba se učiniti prije povišenja na dnevno doziranje nakon jednog tjedna. Ako je potrebno daljnje povišenje doze, doze se trebaju povisiti za 0,26 mg pramipeksola u obliku baze u tjednim intervalima do maksimalne doze od 1,57 mg baze pramipeksola (2,25 mg soli) dnevno.

U bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min, ne preporučuje se liječenje Oprymea tabletama s produljenim oslobađanjem, s obzirom da nisu dostupni podaci za ovu skupinu bolesnika. Potrebno je razmotriti primjenu Oprymea tableta.

Ako se bubrežna funkcija smanji tijekom terapije održavanja, potrebno je slijediti gore navedene preporuke.

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre vjerojatno nije potrebno jer se oko 90% apsorbirane djelatne tvari izlučuje putem bubrega. Međutim, potrebno je znati da potencijalni utjecaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku lijeka Oprymea nije istraživan.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Oprymea u djece u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene Oprymea tableta s produljenimoslobađanjem u pedijatrijskojpopulaciji za indikaciju Parkinsonovebolesti.

Način primjene

Tablete se gutaju cijele, s vodom, te se ne smiju žvakati, dijeliti ili drobiti. Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje, te se uzimaju svaki dan, otprilike u isto vrijeme.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kada se Oprymea propisuje bolesnicima s Parkinsonovombolešću koji imaju oštećenje bubrega, preporučuje se snižena doza u skladu s dijelom4.2.

Halucinacije

Halucinacije su poznata nuspojava liječenja agonistima dopamina i levodopom. Bolesnici trebaju biti informirani o mogućnosti pojave halucinacija (uglavnom vizualnih).

Diskinezija

Tijekompočetne titracije lijeka Oprymea kod uznapredovaleParkinsonovebolesti, može doći do pojava diskinezije u bolesnika liječenih kombinacijompramipeksola i levodope. Ako do toga dođe, doza levodope se mora sniziti.

Distonija

Aksijalna distonija, uključujući antekolis, kamptokormiju i pleurototonus (Pisa sindrom), povremeno je zabilježena u bolesnika s Parkinsonovom bolešću nakon početka davanja ili postupnog povećanja doze pramipeksola. Iako distonija može biti simptom Parkinsonove bolesti, simptomi u tih bolesnika poboljšali

34

su se nakon smanjenja ili povlačenja pramipeksola. U slučaju pojave distonije potrebno je preispitati režim davanja dopaminergičkih lijekova i razmotriti prilagodbu doze pramipeksola.

Epizode iznenadnogusnivanja i somnolencija

Liječenjepramipeksolomse povezujes pojavomsomnolencijei epizodama iznenadnog usnivanja, pogotovo u bolesnika s Parkinsonovombolešću. U manje čestim slučajevima zabilježena je pojava iznenadnog usnivanja tijekom dana, prilikom obavljanja svakodnevnnihaktivnosti bez prethodnih svjesnih ili upozoravajućihznakova pospanosti. Tijekom liječenja lijekom Oprymea bolesnici moraju biti informirani o tome, te ih se mora upozoriti na povećan oprez pri upravljanju motornim vozilima ili strojevima. Bolesnici koji su doživjeli somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog usnivanja ne smiju upravljati motornim vozilima niti strojevima. U takvih bolesnika treba se razmisliti o sniženju doze ili prekidu liječenja. Zbog mogućih dodatnih učinaka, oprez je potreban u bolesnika koji uzimaju sedative ili alkohol u kombinaciji s pramipeksolom(vidjeti dijelove4.5, 4.7 i 4.8).

Poremećaji kontrole nagona

Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućeg razvoja poremećaja kontrole nagona. Bolesnici i njihovi njegovatelji moraju biti svjesni simptoma poremećaja kontrole nagona uključujući patološku želju za kockanjem, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivnotrošenje ili kupovanje, prejedanjei kompulzivno jedenje koji se mogu javiti u bolesnika liječenih dopaminskimagonistima uključujući lijek Oprymea. Ako se pojave takvi simptomi treba razmisliti o sniženju doze/postupnomukidanju lijeka.

Manija i delirij

Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućnosti razvoja manije i delirija. Bolesnici i njihovi skrbnici moraju biti svjesni mogućnosti pojave manije i delirija u bolesnika koji se liječe pramipeksolom. Ako se pojave takvi simptomi, potrebno je razmisliti o sniženju doze / postupnom ukidanju lijeka.

Bolesnici s psihotičnimporemećajima

Bolesnikes psihotičnimporemećajima smije se liječiti agonistima dopamina samo ako je očekivana korist veća od rizika takvog liječenja. Treba izbjegavati istodobnu primjenu antipsihotičnihlijekova i pramipeksola (vidjeti dio 4.5).

Oftalmološkipregled

Preporučujese oftalmološki pregled u redovitimintervalima ili ako se pojave poremećaji vida.

Teška kardiovaskularna bolest

U slučaju teških kardiovaskularnihbolesti, potreban je poseban oprez. Preporučujese kontroliranje krvnog tlaka, posebno na početku liječenja, zbog opasnosti od nastanka posturalnehipotenzije povezanes dopaminergičkomterapijom.

Maligni neuroleptičkisindrom

Simptomi koji upućuju na maligni neuroleptičkisindrom zabilježeni su uz nagli prekid dopaminergičke terapije (vidjeti dio 4.2).

Sindrom ustezanja od agonista dopamina (DAWS)

Sindrom ustezanja od agonista dopamina (engl. dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS) bio je prijavljen uz primjenu agonista dopamina, uključujući pramipeksol (vidjeti dio 4.8). Za prekid liječenja u bolesnika s Parkinsonovom bolešću potrebno je postupno snižavati dozu pramipeksola (vidjetio dio 4.2). Ograničeni podaci upućuju na to da bolesnici s poremećajima kontrole nagona i bolesnici koji primaju visoku dnevnu dozu i/ili visoke kumulativne doze agonista dopamina mogu imati veći rizik od razvoja sindroma ustezanja od agonista dopamina. Simptomi ustezanja mogu uključivati apatiju, anksioznost, depresiju, umor, znojenje i bol te ne odgovaraju na levodopu. Prije postupnog sniženja doze i prekida primjene pramipeksola, bolesnike je potrebno upoznati s potencijalnim simptomima ustezanja. Bolesnike je potrebno pažljivo pratiti tijekom postupnog sniženja doze i prekida primjene. U slučaju teških i/ili

35

ustrajnih simptoma ustezanja, može se razmotriti privremena ponovna primjena pramipeksola u najnižoj učinkovitoj dozi.

Ostaci u stolici

Neki su bolesnici prijavili pojavu ostataka u stolici koji bi mogli nalikovati čitavim Oprymea tabletama s produljenim oslobađanjem. Ako bolesnici prijave takvo opažanje, liječnik treba ponovno procijeniti bolesnikov odgovor na terapiju.

Vezanje na proteineplazme

Pramipeksol se u vrlo maloj mjeri veže na proteine plazme (<20%), te se malo biotransformira u ljudi. Stoga se ne očekuje interakcija s drugim lijekovima koji imaju utjecaj na vezanje za proteine plazme ili eliminaciju putem biotransformacije. Kako se antikolinergiciuglavnom eliminiraju biotransformacijom, mogućnost pojave interakcije je ograničena, iako interakcija s antikolinergicima nije istraživana. Ne postoji farmakokinetička interakcija sa selegilinomi levodopom.

Inhibitori/kompetitoriaktivnog renalnog sustava eliminacije

Cimetidin smanjuje klirens pramipeksola u bubrezima za oko 34%, vjerojatno inhibicijom kationskog sekrecijskog transportnog sustava u renalnimtubulima. Stoga lijekovi koji su inhibitori tog aktivnog renalnog puta eliminacije ili se tim putem odstranjuju, kao što su cimetidin, amantadin, meksiletin, zidovudin, cisplatin, kinin i prokainamid, mogu stupiti u interakciju s pramipeksolom, što može rezultirati smanjenim klirensompramipeksola. Potrebno je razmotriti mogućnost sniženja doze pramipeksola u slučaju primjene navedenih lijekova u kombinaciji s lijekom Oprymea.

Kombinacija s levodopom

Kada se Oprymea primjenjujeu kombinaciji s levodopom, preporučuje se sniziti dozu levodope i ne mijenjati doze ostalih antiparkinsonika, dok se povisuje doza lijeka Oprymea.

Zbog mogućih dodatnih učinaka, oprez je potreban u bolesnika koji uzimaju sedative ili alkohol u kombinaciji s pramipeksolom(vidjeti dijelove 4.4, 4.7 i 4.8).

Antipsihotici

Treba izbjegavati istodobnu primjenu antipsihotičnihlijekova i pramipeksola (vidjeti dio 4.4), npr. ako se očekuju antagonistički učinci.

Trudnoća

Učinak na trudnoću i dojenje nije istraživan u ljudi. Pramipeksol se nije pokazao teratogenim na štakorima i zečevima, ali je bio embriotoksičan na štakorima pri dozama toksičnima za majku (vidjeti dio 5.3). Oprymea se ne smije primjenjivati tijekomtrudnoće osim ako nije nužno potrebna, tj. ako očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Budući da liječenje pramipeksolominhibira sekreciju prolaktina u ljudi, očekuje se inhibicija laktacije. Izlučivanjepramipeksola u majčinom mlijeku u žena nije ispitivano. U štakorica, koncentracija radioaktivne djelatne tvari bila je veća u mlijeku nego u plazmi. U nedostatku podataka za ljude, Oprymea se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja. Međutim, ako je njegova primjena neizbježna, potrebno je prestati s dojenjem.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o plodnosti u ljudi. U ispitivanjima na životinjama, pramipeksol je utjecao na spolne

36

cikluse i smanjenu plodnost ženki, kao što se očekivalo za dopaminskeagoniste. Međutim, ova ispitivanja nisu ukazala na izravne ili neizravneštetne učinke s obzirom na mušku plodnost.

Oprymea može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Može doći do pojave halucinacija ili somnolencije.

Bolesnike koji su tijekom liječenja lijekom Oprymea imali somnolenciju i/ili epizode iznenadnog usnivanja potrebno je upozoriti da ne upravljaju motornim vozilima ili obavljaju nekakve druge aktivnosti gdje bi njihova smanjena mogućnost reagiranja ponekad mogla ugroziti vlastitu ili tuđu sigurnost te dovesti do rizika za tešku ozljedu ili smrt (npr. upravljanjestrojevima), sve dok takve opetovane epizode i somnolencija ne prestanu (vidjeti također dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Na temelju analize zbirnih podataka iz placebom kontroliranih ispitivanja, koja su obuhvatila 1778 bolesnika s Parkinsonovombolešću na pramipeksolu i 1297 bolesnika na placebu, nuspojavesu se često prijavljivaleza obje grupe. 67% bolesnika na pramipeksolu i 54% bolesnika na placebu prijavilo je najmanje jednu nuspojavu.

Većina nuspojava obično nastane u početku liječenja i većina ih se povuče čak i ako se nastavi liječenje.

U klasifikaciji prema organskimsustavima, nuspojavesu navedene prema učestalosti (broj bolesnika u kojih se očekuje nuspojava), uz uporabu sljedećih kategorija: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Najčešće (≥5%) prijavljene nuspojaveu bolesnika s Parkinsonovombolešću, češće kod liječenja pramipeksolomnego placebom, bile su mučnina, diskinezija, hipotenzija, omaglica, somnolencija, nesanica, konstipacija, halucinacija, glavobolja i umor. Incidencija somnolencijepovećava se pri dozama višim od 1,5 mg soli pramipeksola na dan (vidjeti dio 4.2). Češća nuspojava u kombinaciji s levodopom bila je diskinezija. Hipotenzija se može pojaviti na početku liječenja, naročito ako se pramipeksol prebrzo titrira.

37

1046386-7606461Organski sustavVrlo često (≥1/10)Često (≥1/100 i <1/10)Manje često (≥1/1000 i <1/100)Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)Nepoznatokontrole nagona i kompulzijadelirijepizode prejedanja1 hiperfagija1Poremećaji živčanog sustavasomnolencija omaglica diskinezija glavoboljaepizode iznenadnog usnivanjaamnezija hiperkinezija sinkopaPoremećaji okaoštećenje vida uključujući diplopiju zamućeni vid smanjena oštrina vidaSrčani poremećajizatajenje srca1Krvožilni poremećajihipotenzijaPoremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsjadispneja štucavicaPoremećaji probavnog sustavamučninakonstipacija povraćanjePoremećaji kože i potkožnog tkivapreosjetljivost pruritusosipPoremećaji reproduktivnog sustava i dojkispontana erekcija penisaOpći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneumorperiferni edemsindrom ustezanja agonista dopamina uključujući apatiju, anksioznost, depresiju, umor, znojenje i bolPretragesmanjenje težine uključujući smanjeni apetitpovećanje težine1 Ova nuspojava je primijećena u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Sa sigurnošću od 95%, kategorija učestalosti nije veća od "manje često", ali može biti niža. Precizna proocjena učestalosti nije moguća, s obzirom na to da se nuspojava nije pojavila u bazi podataka kliničkog ispitivanja u 2762

38

bolesnika s Parkinsonovombolešću liječenih pramipeksolom.

Opis odabranih nuspojava

Somnolencija

Pramipeksol je često povezan sa somnolencijomte se manje često povezujes pojavom prekomjerne dnevne somnolencijei epizodama iznenadnog usnivanja (vidjeti također dio 4.4).

Poremećaji libida

Pramipeksol se manje često povezujes poremećajima libida (pojačan ili smanjen).

Poremećaji kontrole nagona

Patološka želja za kockanjem, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje se mogu pojaviti u bolesnika koji se liječe agonistom dopamina, uključujući lijek Oprymea (vidjeti dio 4.4).

U presječnom, retrospektivnom ispitivanju „screening“-om i analizom slučaja, koje je uključivalo 3090 bolesnika s Parkinsonovombolešću, 13,6% svih bolesnika koji su primali dopaminergičko ili nedopaminergičkoliječenje imalo je simptome poremećaja kontrole nagona tijekom proteklih šest mjeseci. Primijećene manifestacijeuključivalesu patološku želju za kockanjem, kompulzivnu kupovinu, prejedanje i kompulzivnoseksualno ponašanje(hiperseksualnost).Mogući neovisni rizični faktori za poremećaje kontrole nagona uključivali su dopaminergička liječenja i više doze dopaminergičkogliječenja, mlađu dob (≤ 65 godina), status samca i samoprijavljenu obiteljsku anamnezu pojave kockanja.

Sindrom ustezanja od agonista dopamina

Nemotoričke nuspojave mogu nastati kad se snižava doza ili prekida primjena agonista dopamina, uključujući i pramipeksol. Simptomi uključuju apatiju, anksioznost, depresiju, umor, znojenje i bol (vidjeti dio 4.4).

Zatajenjesrca

U kliničkim studijama i tijekomrazdoblja nakon izdavanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet prijavljeno je zatajenje srca u bolesnika na pramipeksolu. U farmakoepidemiološkojstudiji, primjena pramipeksola bila je povezana s povećanimrizikom od zatajenja srca u usporedbi s neprimjenom pramipeksola (primijećeni omjer rizika 1,86; 95% CI; 1,21-2,85).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5363862304549navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: .

Simptomi

Za sada nema kliničkih iskustava masovnog predoziranja. Očekivane nuspojavesu one povezanes farmakodinamičkimprofilom agonista dopamina, uključujući mučninu, povraćanje, hiperkineziju, halucinacije, agitaciju i hipotenziju.

Zbrinjavanje

Nije poznat specifični antidot za predoziranjes agonistom dopamina. Ukoliko su prisutni simptomi stimulacijesredišnjeg živčanog sustava, može biti indicirana primjena neuroleptika. Zbrinjavanje predoziranja može zahtijevati opće mjere, zajedno s lavažom želuca, primjenom intravenskih tekućina, aktivnog ugljena i praćenjemputem elektrokardiograma.

39

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, agonisti dopamina, ATK oznaka: N04BC05.

Mehanizamdjelovanja

Pramipeksol je agonist dopamina koji se s visokomselektivnošću i specifičnošću veže za D2 podskupinu dopaminskih receptora od kojih poseban afinitet pokazuje za D3 receptore i ima potpuno intrinzičko djelovanje.

Pramipeksol reducira parkinsonske motorne deficite, stimulirajući dopaminske receptore u strijatumu. Ispitivanja na životinjama su pokazala da pramipeksol inhibira sintezu dopamina, njegovo oslobađanje i pretvorbu.

Farmakodinamičkiučinci

U zdravih dobrovoljaca primijećeno je, o dozi ovisno, smanjenje razine prolaktina. U kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, gdje su pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjembrže titrirane (svaka 3 dana) nego što je preporučeno do 3,15 mg baze pramipeksola (4,5 mg soli) dnevno, primijećeni su porast krvnog tlaka i srčane frekvencije. Takav učinak nije primijećen u ispitivanjima na bolesnicima.

Klinička djelotvornost i sigurnost u Parkinsonovojbolesti

U bolesnika pramipeksol otklanja znakove i simptome idiopatske Parkinsonovebolesti. Placebom kontrolirana klinička ispitivanja uključila su oko 1800 bolesnika sa stadijem I-V po Hoehn i Yahru liječenih pramipeksolom. Njih oko 1000 bili su u uznapredovalimstadijima bolesti, istodobno su dobivali terapiju levodopom, te su imali motoričke komplikacije.

U ranoj i uznapredovalojParkinsonovojbolesti, djelotvornost pramipeksola u kontroliranimkliničkim ispitivanjima održavana je tijekom6 mjeseci. Također u otvorenimproduženimstudijama u trajanju preko 3 godine nije bilo znakova smanjenja djelotvornosti.

U kontroliranom, dvostruko-slijepomkliničkomispitivanju u trajanju od 2 godine, početno liječenje pramipeksolomje značajno odgodilo pojavu motoričkih komplikacija te smanjilo njihovu pojavnost u usporedbi s početnim liječenjemprimjenom levodope. Odgoda pojave motoričkih komplikacija uslijed primjene pramipeksola mora se izbalansirati s većim poboljšanjem motoričke funkcije u primjeni levodope (mjereno prosječnompromjenomu UPDRS-zbroju). Ukupna incidencija halucinacija i somnolencije bila je općenito veća tijekom perioda povećanja doze u grupi bolesnika liječenih pramipeksolom. Međutim, tijekom primjene doze održavanja stanja, nije bilo značajnih razlika. O svemu navedenomtreba voditi računa kada se započinje liječenje pramipeksolomu bolesnika s Parkinsonovombolešću.

Sigurnost i djelotvornost pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjemu liječenju Parkinsonovebolesti ocjenjivane su u multinacionalnomrazvojnomprogramu lijeka koji se sastojao od tri randomizirana kontrolirana ispitivanja. Dva ispitivanja su provedena na bolesnicima s ranim stadijem Parkinsonove bolesti, a jedno ispitivanje je provedeno na bolesnicima s uznapredovalomParkinsonovombolešću.

Veća djelotvornost pramipeksol tableta s produljenimoslobađanjemu odnosu na placebo pokazana je nakon 18 tjedana liječenja i u primarnim (rezultat prema UPDRS, dijelovima II+III) i ključnim sekundarnim(stopa odgovora prema CGI-I i PGI-I) mjerama ishoda za djelotvornost u dvostruko-slijepom, placebom kontroliranomispitivanju koje je uključivalo ukupno 539 bolesnika s ranim stadijem Parkinsonovebolesti. Održavanje učinka pokazano je na bolesnicima liječenima 33 tjedna. Pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjem nisu bile inferiorne pramipeksol tabletama s trenutnim oslobađanjem, ocjenjivano prema rezultatu UPDRS ljestvice, dijelovima II+III nakon 33 tjedna.

40

U dvostruko-slijepom, placebom kontroliranomispitivanju, koje je uključivalo ukupno 517 bolesnika s uznapredovalomParkinsonovombolešću koji su bili na istodobnoj terapiji levodopom, pokazana je superiornost pramipeksol tableta s produljenimoslobađanjemu odnosu na placebo nakon 18 tjedana liječenja i za primarne (rezultat prema UPDRS dijelovima II+III) i ključne sekundarne (off-time) mjere ishoda za učinkovitost.

Djelotvornost i podnošljivost prijelaza „preko noći“ s pramipeksol tableta na pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjemu jednakoj dnevnoj dozi ocjenjivane su u dvostruko-slijepomkliničkom ispitivanju na bolesnicima u ranom stadiju Parkinsonovebolesti.

Učinkovitost je održana u 87 od 103 bolesnika koji su prešli na pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjem. Od ovih 87 bolesnika, 82,8% nije promijenilo dozu, 13,8% je povisilo, a 3,4% snizilo svoju dozu.

U polovine od 16 bolesnika koji nisu udovoljili kriteriju za održavanje učinka prema rezultatu na UPDRS ljestvici, dijelovima II+III, promjena u odnosu na početnu vrijednost ne smatra se klinički značajnom. Samo je jedan bolesnik koji je prešao na pramipeksol tablete s produljenimoslobađanjem imao nuspojavu povezanu s lijekom koja je dovela do prekida terapije.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja pramipeksola u svim podskupinama pedijatrijske populacije s Parkinsonovombolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskojprimjeni).

Apsorpcija

Pramipeksol se u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost je veća od 90%.

U ispitivanju faze I, u kojem su ocjenjivane pramipeksol tablete s trenutnim oslobađanjemi pramipeksol tablete s produljenim oslobađanjem natašte, minimalne i maksimalne koncentracije u plazmi (Cmin, Cmax) i ekspozicija (AUC) jednakoj dnevnoj dozi pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem, primjenjivanih jedanput dnevno i pramipeksol tableta primjenjivanihtri puta dnevno, bile su jednake.

Jednokratna dnevna primjena pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjemrjeđe izaziva fluktuacije u koncentracijama pramipeksola u plazmi tijekom 24 sata u usporedbi s trokratnom dnevnom primjenom pramipeksol tableta s trenutnim oslobađanjem.

Maksimalne koncentracije u plazmi se javljaju oko 6 sati nakon primjene pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjemjedanput dnevno. Stanje dinamičke ravnoteže izloženosti se postiže najkasnije nakon 5 dana neprekidnog doziranja.

Istodobna primjena s hranom općenito ne utječe na bioraspoloživost pramipeksola. Unos obroka s visokim udjelom masnoća potaknuo je porast vršnih koncentracija (Cmax) od oko 24% nakon jednokratne primjene i oko 20% nakon višestruke primjene doze te odgodu od oko 2 sata u postizanju vršne koncentracije u zdravih dobrovoljaca. Ukupna ekspozicija (AUC) nije bila pogođena istodobnimunosom hrane. Porast u Cmax se ne smatra klinički značajnim. U ispitivanjima faze III, koja su utvrđivala sigurnost i učinkovitost pramipeksol tableta s produljenim oslobađanjem, bolesnici su bili upućeni na uzimanje lijeka iz ispitivanja, bez obzira na unos hrane.

Dok tjelesna težina nema utjecaj na AUC, pronađeno je da ima utjecaj na volumen distribucije i stoga vršne koncentracije u plazmi Cmax. Smanjena tjelesna težina za 30 kg rezultira porastomCmax od 45%. Međutim,

41

u fazi III kliničkog ispitivanja na bolesnicima s Parkinsonovombolešću nije pronađen klinički značajan utjecaj tjelesne težine na terapijski učinak i podnošljivost pramipeksol tableta s produljenimoslobađanjem.

Pramipeksol pokazuje linearnu kinetiku i malenu varijaciju vrijednosti u plazmi među bolesnicima.

Distribucija

U ljudi se pramipeksol u manjoj mjeri veže na proteine (<20%), ali ima velik volumen distribucije (400 l). Visoke koncentracijeu moždanomtkivu primijećenesu u štakora (oko 8 puta u usporedbi s plazmatskim).

Biotransformacija

Pramipeksol se u ljudi metabolizira u maloj količini.

Eliminacija

Bubrežna ekskrecija nepromijenjenogpramipeksola je glavni put eliminacijelijeka. Oko 90% doze označene radioaktivnimugljikom 14C izlučuje se putem bubrega, dok se manje od 2% nalazi u fecesu. Ukupni klirens pramipeksola iznosi oko 500 ml/min, a renalni klirens je oko 400 ml/min. Poluvrijeme eliminacije(t½) varira od 8 sati u mladih sve do 12 sati u starijih osoba.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza pokazuju da pramipeksol dovodi do funkcionalnihučinaka uglavnomputem djelovanja na središnji živčani sustav i ženski reproduktivnisustav, najvjerojatnije kao rezultat povećanog farmakodinamičkogučinka pramipeksola.

Smanjenje dijastoličkog i sistoličkog tlaka i broja otkucaja srca uočeno je u patuljastih svinja, kao i sklonost k hipotenzivnomučinku u majmuna.

Potencijalni učinak pramipeksola na reproduktivnu funkciju istraživan je na štakorima i zečevima. Pramipeksol nije bio teratogen u štakora i zečeva, ali je bio embriotoksičanu štakora primijenjen u dozama toksičnima za majku. Zbog selekcije životinjskih vrsta i ograničenosti istraživanih parametara, nema konačnog zaključka o nuspojavama pramipeksola na trudnoću i mušku plodnost.

Odgođeni spolni razvoj (tj. prepucijsko odvajanje i vaginalno otvaranje) primijećen je na štakorima. Nije poznat značaj za ljude.

Pramipeksol se nije pokazao genotoksičnim. U ispitivanju karcinogenosti, muški štakori su razvili hiperplaziju i adenome Leydigovih stanica, što se objašnjava inhibirajućimučinkompramipeksola na prolaktin. Ovo otkriće nema veći klinički značaj za ljude. Isto ispitivanje je također pokazalo da je u dozama od 2 mg/kg (soli) i višim, pramipeksol povezan s retinalnom degeneracijomu albino štakora. To nije primijećeno u pigmentiranih štakora, niti u ispitivanjima karcinogenosti2-godišnjih albino miševa, a niti u drugim ispitivanimživotinjskim vrstama.

hipromeloza kukuruzni škrob

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

42

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati u originalnompakiranju radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Pakiranje za 3-tjedno početno liječenje

Blister (OPA/Al/desikant/PE-Al folija): 21 tableta s produljenim oslobađanjem (3 blistera sa po 7 tableta): -7 tableta s produljenim oslobađanjem od 0,26 mg

- 7 tableta s produljenim oslobađanjem od 0,52 mg - 7 tableta s produljenim oslobađanjem od 1,05 mg

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Oprymea sadrži djelatnu tvar pramipeksol i pripada skupini lijekova poznatih kao agonisti dopamina koji stimuliraju dopaminergičkereceptore u mozgu. Stimulacija dopaminskih receptora pokreće živčane impulse u mozgu koji pomažu u kontroli pokreta tijela.

Oprymea se primjenjujeu liječenju simptoma primarne Parkinsonovebolesti u odraslih. Može se primjenjivati sam ili u kombinaciji s levodopom(drugi lijek protiv Parkinsonovebolesti).

Nemojte uzimati lijek Oprymea

- ako ste alergični na pramipeksol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete lijek Oprymea. Obavijestiteliječnika ako imate (ili ste imali) ili razvijete medicinska stanja ili simptome, osobito sljedeće:

- Bolesti bubrega

- Halucinacije(vidite, čujete ili osjećate stvari koje nisu prisutne). Većina halucinacija su vidne.

- Diskinezija (npr. abnormalni, nekontroliranipokreti udova). Ako imate uznapredovalu Parkinsonovu bolest te također uzimate levodopu, može doći do razvoja diskinezijetijekom povećavanja doze lijeka Oprymea.

- Distonija (nemogućnost držanja tijela i vrata ravno i uspravno (aksijalna distonija)). Konkretno, možete doživjeti fleksiju glave i vrata prema naprijed (koja se naziva i antekolis), savijanje donjeg dijela leđa prema naprijed (što se naziva i kamptokormija) ili bočno savijanje leđa (što se naziva i pleurototonus ili Pisa sindrom). U tom će vam slučaju Vaš liječnik možda promijeniti lijekove.

- Pospanost i epizode iznenadnog usnivanja

- Psihoza (npr. usporedivo sa simptomima shizofrenije)

- Oštećenje vida. Potreban je redovit pregled očiju tijekom liječenja lijekom Oprymea.

- Teška bolest srca ili krvnih žila. Potrebno je redovito kontrolirati krvni tlak, osobito na početku liječenja u svrhu izbjegavanja posturalnehipotenzije(pad krvnog tlaka prilikomustajanja).

Obavijestite liječnika ako Vi ili Vaša obitelj/njegovatelj(ica)primijetite da razvijatesnažnu potrebu ili žudnju za ponašanjemna za Vas neobičan način te se ne možete oduprijeti nagonu, porivu ili iskušenju da vršite određeneaktivnosti koje bi mogle naškoditi Vama ili drugima. Oni se nazivaju poremećajima kontrole nagona te mogu uključivati ponašanja kao što je ovisničko kockanje, prekomjerno jedenje ili trošenje, abnormalno velik spolni nagon ili učestalo razmišljanjes povećanom količinomseksualnih maštarija ili osjećaja. Liječnik će možda morati prilagoditi ili ukinuti Vašu dozu.

Obavijestite liječnika ako Vi ili Vaša obitelj / skrbnik primijetite razvoj manije (agitacija, osjećaj ushita ili pretjeranog uzbuđenja) ili delirija (poremećaj svijesti, konfuzija, gubitak osjećaja za stvarnost). Liječnik će možda morati prilagoditi ili ukinuti Vašu dozu.

Obavijestite svog liječnika ako osjetite simptome poput depresije, apatije, tjeskobe, umora, znojenja ili boli nakon prestanka liječenja ili sniženja doze lijeka Oprymea. Ako tegobe uporno traju dulje od nekoliko tjedana, liječnik će Vam možda trebati prilagoditi liječenje.

Oprymea tablete s produljenim oslobađanjem posebno su oblikovane tablete iz kojih se djelatna tvar postupno oslobađa nakon što se tableta proguta. Dijelovi tablete ponekad mogu proći kroz probavni sustav i vidjeti se u stolici (fecesu), a mogu izgledati i kao čitave tablete. Obavijestite svog liječnika ako pronađete komadiće tablete u svojoj stolici.

Djeca i adolescenti

Oprymea se ne preporučujeza primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Oprymea

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje i lijekove, biljne pripravke, zdravu hranu ili dodatke prehrani koje ste nabavili bez recepta.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Oprymea i antipsihotičnih lijekova.

Budite na oprezu ako uzimate sljedeće lijekove:

- cimetidin (za liječenje prekomjernogstvaranja želučane kiseline i želučanih ulkusa) - amantadin (koji se primjenjujeu liječenju Parkinsonovebolesti)

- meksiletin (za liječenje nepravilnih otkucaja srca, stanja koje se naziva ventrikularna aritmija)

- zidovudin (koji se može primjenjivati u liječenju stečenog sindroma imunodeficijencije(AIDS), bolesti imunološkogsustava ljudi)

- cisplatin (za liječenje raznih vrsta raka)

- kinin (koji se može primjenjivati u prevenciji bolnih grčeva nogu tijekom noći i za liječenje tipa malarije poznatog kao falciparum malaria (maligna malarija))

- prokainamid (za liječenje nepravilnih otkucaja srca).

Ako uzimate levodopu, preporučujese snižavanjedoze levodopepri započinjanju liječenja lijekom Oprymea.

Budite oprezni ako primjenjujetelijekove za smirenje (imaju sedativni učinak) ili ako konzumirate alkohol. U spomenutimslučajevima, Oprymea može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Oprymea s hranom, pićem i alkoholom

Potreban je oprez prilikom konzumacijealkohola tijekom liječenja lijekom Oprymea. Oprymea se može uzimati sa ili bez hrane.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Liječnik će s Vama razmotriti je li potreban nastavak liječenja lijekom Oprymea.

Učinak lijeka Oprymea na nerođeno dijete nije poznat. Stoga nemojte uzimati lijek Oprymea tijekom trudnoće, osim ako Vam to ne preporuči liječnik.

Oprymea se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Oprymea može smanjiti stvaranje majčinog mlijeka. Također, može proći u majčino mlijeko i doći do Vaše bebe. Ako je primjena lijeka Oprymea neizbježna, potrebno je prekinuti dojenje.

Posavjetujtese s liječnikom ili ljekarnikomprije uzimanja svakog lijeka.

Upravljanje vozilima i strojevima

Oprymea može izazvati halucinacije(možete vidjeti, čuti ili osjećati stvari koje nisu prisutne). Ukoliko se to dogodi, nemojte upravljati vozilima ili strojevima.

Oprymea je povezana s pospanošću i epizodama iznenadnog usnivanja, osobito u bolesnika s Parkinsonovombolešću. Ako primijetitetakve nuspojave, ne smijete upravljati vozilima ili strojevima. Ukoliko dođe do takve pojave, potrebno je obavijestiti liječnika.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako je opisano u ovoj uputi ili kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikomako niste sigurni. Liječnik će Vas posavjetovati o ispravnom doziranju.

Uzimajte Oprymea tablete s produljenim oslobađanjem jedanput dnevno i to svaki dan otprilike u isto vrijeme.

Možete uzimati lijek Oprymea sa ili bez hrane. Progutajtetabletu cijelu s vodom.

Ne žvačite, lomite ili drobite tablete s produljenim oslobađanjem. Ako to učinite, postoji rizik od predoziranja jer može doći do prebrzog oslobađanja lijeka u tijelo.

Tijekom prvog tjedna uobičajena dnevna doza je 0,26 mg pramipeksola. Doza se povisuje svakih 5-7 dana prema uputi liječnika, dok se Vaši simptomi ne stave pod kontrolu (doza održavanja).

Oprymea pakiranje za početno liječenje se koristi samo za početak liječenja lijekom Oprymea. Oprymea pakiranje za početno liječenje sadrži 3 blister trake tableta – jedna traka za svaki od tri tjedna Vašeg liječenja. Tri trake su označene sa "1. tjedan", "2. tjedan" i "3. tjedan".

Dnevna doza lijeka Oprymea kojeg uzimate povećava se svaki tjedan.

Uobičajena doza održavanja je 1,05 mg dnevno. Međutim, Vaša doza se može čak i dalje povisivati. Ako je potrebno, liječnik će povisiti dozu tableta do makisimalno 3,15 mg pramipeksola dnevno. Također je moguća niža doza održavanja od jedne Oprymea 0,26 mg tablete s produljenim oslobađanjem dnevno.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Ako imate oštećenje bubrega, liječnik Vam može preporučiti uobičajenu početnu dozu od 0,26 mg tableta s produljenim oslobađanjemtek svaki drugi dan tijekomprvog tjedna. Nakon toga, liječnik će povisiti učestalost doziranja na jednu 0,26 mg tabletu s produljenim oslobađanjemsvaki dan. Ako je potrebno daljnje povisivanje doze, liječnik ju može prilagoditi postupno s po 0,26 mg pramipeksola.

Ako imate teške probleme s bubrezima, liječnik će Vas možda trebati prebaciti na drugi lijek s pramipeksolom. Ako se tijekom liječenja Vaši problemi s bubrezima pogoršaju, potrebno je javiti se liječniku čim je prije moguće.

Ako se prebacujete s Oprymea tableta (s trenutnim oslobađanjem)

Liječnik će započeti s dozom Oprymea tableta s produljenimoslobađanjemadekvatno Vašoj dozi Oprymea tableta (s trenutnim oslobađanjem) koju ste uzimali.

Uzmite Oprymea tablete (s trenutnim oslobađanjem) po uobičajenomrasporedu dan prije prijelaza na drugu terapiju. Zatim uzmite Oprymea tablete s produljenimoslobađanjemsljedeće jutro i nemojte više uzimati Oprymea tablete (s trenutnim oslobađanjem).

Ako uzmete više lijeka Oprymea nego što ste trebali Ako slučajno uzmete previše tableta,

- Trenutno se javite liječniku ili na odjel najbliže bolnice za savjet.

- Mogu se javiti povraćanje, nemir ili neka od nuspojava koja je opisana u dijelu

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ocjena ovih nuspojava zasniva se na sljedećim učestalostima:

Možete imati sljedeće nuspojave:

Vrlo često:

- diskinezija (npr. abnormalni, nekontrolirani pokreti udova) - pospanost

- omaglica - mučnina

Često:

- potreba za neoobičajenimponašanjem

- halucinacije(vidjeti, čuti ili osjećati stvari koje nisu prisutne) - smetenost

- umor

- nesanica (insomnija)

- prekomjerna količina tekućine, obično u nogama (periferni edem) - glavobolja

- hipotenzija (niski krvni tlak) - neuobičajenisnovi

- zatvor

- poremećaji vida - povraćanje

- gubitak težine uključujući smanjen apetit

Manje često:

- paranoja (npr. pretjeran strah za vlastitu dobrobit) - zabluda (deluzija)

- prekomjerna dnevna pospanost i iznenadno usnivanje

- amnezija (poremećaj pamćenja)

- hiperkinezija (učestali pokreti i nesposobnost ostajanja u mirnom položaju) - porast tjelesne težine

- alergijskereakcije (npr. osip, svrbež, preosjetljivost) - nesvjestica

- zatajenje srca (problemi sa srcem koji mogu izazvati nedostatak zraka ili otečenost gležnjeva)* - neodgovarajućelučenje antidiuretskoghormona*

- nemir

- zaduha (otežano disanje) - štucanje

- upala pluća (infekcija pluća)

- nemogućnost odupiranja nagonu, porivu ili iskušenju za vršenje radnji koje bi mogle naškoditi Vama ili drugima, što može uključivati:

- snažan nagon za pretjeranim kockanjemusprkos teškim posljedicama za osobu ili obitelj * - promijenjeno ili povećano zanimanje za seks i ponašanje koje zabrinjava Vas ili druge, na

primjer, povećani spolni nagon

- pretjerano kupovanje ili trošenje koje se ne može kontrolirati

- prejedanje (jedenje ogromnih količina hrane u kratkom razdoblju) ili kompulzivno jedenje (jedenje veće količine hrane nego što je normalno i više nego je potrebno za utaženje gladi)*

- delirij (poremećaj svijesti, smetenost, gubitak osjećaja za stvarnost)

Rijetko:

- manija (uznemirenost, osjećaj ushita ili pretjeranog uzbuđenja) - spontana erekcija penisa

Nepoznato:

- nakon prestanka liječenja ili sniženja doze lijeka Oprymea: mogu se javiti depresija, apatija, tjeskoba, umor, znojenje ili bol (što se naziva sindromom ustezanja od agonista dopamina).

Obavijestite liječnika ako primijetite neko od ovih ponašanja; on će raspraviti o načinima njihova zbrinjavanja ili smanjivanjasimptoma.

Za nuspojave koje su označenesa * nije moguća precizna ocjena učestalosti s obzirom da ove nuspojave nisu primijećeneu kliničkim ispitivanjima na 2762 bolesnika liječenih pramipeksolom. Kategorija učestalosti vjerojatno nije veća od „manje često“.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnompakiranju radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturneuvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekovebacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Oprymea sadrži

- Djelatna tvar je pramipeksol. Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 0,26 mg, 0,52 mg ili 1,05 mg pramipeksola u obliku 0,375 mg, 0,75 mg odnosno 1,5 mg pramipeksoldikloridhidrata.

- Drugi sastojci su hipromeloza, kukuruzni škrob, bezvodni koloidni silicijev dioksid i magnezijev stearat.

Kako Oprymea izgleda i sadržaj pakiranja

Oprymea 0,26 mg tablete s produljenim oslobađanjem su bijele ili gotovo bijele boje, okrugle (promjera 10 mm), blago bikonveksne tablete s utisnutom oznakom P1 na jednoj strani, s ukošenim rubovima i mogućim točkicama.

Oprymea 0,52 mg tablete s produljenim oslobađanjem su bijele ili gotovo bijele boje, okrugle (promjera 10 mm), blago bikonveksne tablete s utisnutom oznakom P2 na jednoj strani, s ukošenim rubovima i mogućim točkicama.

Oprymea 1,05 mg tablete s produljenim oslobađanjem su bijele ili gotovo bijele boje, okrugle (promjera 10 mm), blago bikonveksne tablete s utisnutom oznakom P3 na jednoj strani, s ukošenim rubovima i mogućim točkicama.

Pakiranje za 3-tjedno početno liječenje sadrži 21 tabletu s produljenim oslobađanjem u 3 pakiranja: - pakiranje s oznakom „1. tjedan" sadrži 1 blister sa 7 tableta od 0,26 mg.

- pakiranje s oznakom „2. tjedan" sadrži 1 blister sa 7 tableta od 0,52 mg. - pakiranje s oznakom „3. tjedan" sadrži 1 blister sa 7 tableta od 1,05 mg.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Proizvođač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnompredstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62

Bъlgariя

KRKA Bъlgariя EOOD Tel.: + 359 (02) 962 34 50

Česká republika KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf.: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Lietuva

UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490

Malta

E. J. Busuttil Ltd.

Tel: + 356 21 445 885

Deutschland

TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658

Ελλάδα

KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ Τηλ: + 30 2100101613

España

KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 80

France

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Hrvatska

KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 101

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710

Ísland LYFIS ehf.

Sími: + 354 534 3500

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841

Κύπρος

KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED Τηλ: + 357 24 651 882

Nederland

KRKA Belgium, SA.

Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Norge

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500

Portugal

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Suomi/Finland KRKA Finland Oy

Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.