Midazolam B. Braun 5 mg/ml otopina za injekciju/infuziju

Midazolam B. Braun je kratkodjelujući lijek za uspavljivanje, čije su indikacije:

Odrasli

 BAZALNA SEDACIJA, prije i tijekom dijagnostičkih ili terapijskih postupaka, uz primjenu lokalne anestezije ili bez nje

 ANESTEZIJA

- kao premedikacija prije uvoĎenja u anesteziju - za uvoĎenje u anesteziju

- kao sedativna komponenta u kombiniranoj anesteziji

 SEDACIJA U JEDINICAMA INTENZIVNOG LIJEČENJA

Djeca

 BAZALNA SEDACIJA, prije i tijekom dijagnostičkih ili terapijskih postupaka, uz primjenu lokalne anestezije ili bez nje

 ANESTEZIJA

- kao premedikacija prije uvoĎenja u anesteziju

 SEDACIJA U JEDINICAMA INTENZIVNOG LIJEČENJA

Standardno doziranje

Midazolam je snaţan sedativ koji se mora primijeniti polagano i čija se doza mora titrirati. Dozu je potrebno individualno odrediti, a titracija je strogo preporučena kako bi se na siguran način došlo do ţeljene razine sedacije u skladu s medicinskom potrebom, tjelesnim stanjem, ţivotnom dobi, te istodobno primijenjenim lijekovima. U bolesnika starijih od 60 godina, u iscrpljenih i kroničnih bolesnika, kao i u pedijatrijskih bolesnika, dozu treba odrediti oprezno, vodeći računa o čimbenicima rizika koji su prisutni kod svakog pojedinog bolesnika. Standardne doze navedene su u donjoj tablici. Ostali detalji navode se u tekstu koji slijedi nakon tablice.

60492649817100

832104-1946910Indikacija Odrasli < 60 godina Odrasli ≥ 60 godina / iscrpljeni ili kronično bolesni Djeca tjedna i djece do 6 mjeseci 0,06 mg/kg/sat i.v. u djece > 6 mjeseci udarna doza: 0,05 – 0,2 mg/kg doza odrţavanja: 0,06 – 0,12 mg/kg/sat

Doziranje u bazalnoj sedaciji

U bazalnoj sedaciji prije dijagnostičkih ili kirurških postupaka, midazolam se primjenjuje intravenski. Doza mora biti individualizirana i titrirana i ne smije se davati brzom ili jednokratnom bolusnom injekcijom. Početak sedacije moţe se razlikovati od bolesnika do bolesnika, ovisno o tjelesnom stanju bolesnika i nekim pojedinostima u doziranju (npr. brzini primjene, veličini doze). Ukoliko se za to ukaţe potreba, naknadno se mogu dati dodatne doze prema individualnim potrebama. Djelovanje nastupa otprilike 2 minute nakon injekcije. Maksimalni učinak postiţe se za pribliţno 5 do 10 minuta.

Odrasli

Intravensku injekciju midazolama treba davati polako, brzinom od otprilike 1 mg u 30 sekundi. U bolesnika mlaĎih od 60 godina, početna doza iznosi 2 do 2,5 mg, a daje se 5 do 10 minuta prije početka zahvata. Daljnje doze od 1 mg se mogu dati ukoliko je potrebno. Prosječna ukupna doza iznosi izmeĎu 3,5 do 7,5 mg. Ukupna doza veća od 5 mg obično nije potrebna.

U bolesnika starijih od 60 godina, iscrpljenih ili kroničnih bolesnika, početnu je dozu potrebno smanjiti na 0,5 – 1,0 mg i dati 5 do 10 minuta prije početka zahvata. Daljnje doze od 0,5 – 1,0 mg mogu se dati ukoliko je potrebno. Budući da u tih bolesnika postizanje vršnog učinka moţe biti usporeno, dodatne doze midazolama potrebno je titrirati vrlo sporo i paţljivo. Ukupna doza veća od 3,5 mg obično nije potrebna.

Pedijatrijska populacija

Intravenska primjena: Midazolam se mora sporo titrirati do ţeljenog kliničkog učinka. Početnu dozu midazolama treba primjenjivati tijekom 2 do 3 minute. Prije započinjanja zahvata ili ponavljanja doze, potrebno je pričekati dodatno 2 do 5 minuta kako bi se pravilno ocijenio sedativni učinak. Ukoliko je potrebna daljnja sedacija, nastavite titrirati s malim povećanjima do postizanja ţeljenog sedativnog učinka. Djeci u dobi do 5 godina, mogu biti potrebne bitno veće doze (mg/kg) nego starijoj djeci i adolescentima.

 Djeca mlađa od 6 mjeseci

Djeca mlaĎa od 6 mjeseci posebno su osjetljiva na opstrukciju dišnih putova i hipoventilaciju. Stoga se u toj skupini bolesnika uporaba midazolama u svrhu bazalne sedacije ne preporučuje.

 Djeca u dobi od 6 mjeseci do 5 godina

Početna doza je od 0,05 do 0,1 mg/kg. Ukupna doza do 0,6 mg/kg moţe biti potrebna za postizanje ţeljenog učinka, no ukupna doza ne smije prijeći 6 mg. S većim dozama povezana je opasnost od produljene sedacije i hipoventilacije.

 Djeca u dobi od 6 do 12 godina

Početna doza je 0,025 do 0,05 mg/kg. Ukupna doza iznosi do 0,4 mg/kg, ali ne smije prijeći maksimalnih 10 mg. Primjena većih doza povezana je s opasnošću od produljene sedacije i rizikom od hipoventilacije.

 Djeca u dobi od 12 do 16 godina

Primjenjuju se iste doze kao i u odraslih.

3

Rektalna primjena: Ukupna doza midazolama se obično kreće u rasponu od 0,3 do 0,5 mg/kg. Sadrţaj ampule rektalno se primjenjuje pomoću plastičnog aplikatora učvršćenog na vrhu štrcaljke. Ukoliko je potrebni volumen premalen, moţe se dodati voda, i to do ukupnog volumena od najviše 10 ml. Ukupnu dozu treba dati odjednom, a ponovljenu rektalnu primjenu treba izbjegavati. Ovaj način primjene u djece mlaĎe od 6 mjeseci se ne preporučuje jer su podaci dostupni za ovu dobnu skupinu ograničeni. 60492649817100

Intramuskularna primjena: Primjenjuju se doze u rasponu od 0,05 do 0,15 mg/kg. Ukupna doza veća od 10,0 mg, obično nije potrebna. Ovaj način primjene treba koristiti samo u izvanrednim slučajevima. Prednost treba dati rektalnoj primjeni lijeka, jer je i.m. injekcija bolna.

U djece tjelesne mase manje od 15 kg ne preporučuje se primjena otopine midazolama koncentracija većih od 1 mg/ml. Veće koncentracije treba razrijediti do 1 mg/ml.

Doziranje u anesteziji

Premedikacija

Premedikacija midazolamom, koji se primjenjuje neposredno prije zahvata, dovodi do sedacije (pospanosti ili omamljenosti i suţenja svijesti), opuštanja mišića i predoperativnog slabljenja pamćenja. Midazolam se takoĎer moţe dati u kombinaciji s antikolinergicima. U tom slučaju midazolam treba dati i.v. ili i.m. duboko u veliku mišićnu masu, 20 do 60 minuta prije uvoĎenja u anesteziju, a u djece najbolje rektalnim putem (vidjeti niţe). Nakon premedikacije obavezan je poman i kontinuiran nadzor bolesnika, jer se bolesnici meĎusobno razlikuju i u osjetljivih bolesnika moţe doći do predoziranja.

Odrasli

Za postizanje predoperativne sedacije te kako bi se oslabilo pamćenje dogaĎaja prije operacije, preporučena doza u odraslih u dobrom fizičkom stanju (ASA fizičkog statusa I i II), mlaĎih od 60 godina, iznosi 1 do 2 mg i.v., ponavljano po potrebi, ili 0,07 do 0,1 mg/kg primijenjeno i.m. Dozu je potrebno smanjiti i individualizirati kada se midazolam daje bolesnicima starijim od 60 godina, iscrpljenim ili kroničnim bolesnicima. Preporučena početna intravenska doza je 0,5 mg i, ako je potrebno, treba se polagano titrirati.

Preporučuje se i.m. doza od 0,025 do 0,05 mg/kg. Doza midazolama mora se smanjiti u slučaju istodobne primjene opijata. Uobičajena doza iznosi 2 do 3 mg.

Pedijatrijska populacija

Novorođenčad i djeca do 6 mjeseci starosti

Primjena u djece mlaĎe od 6 mjeseci se ne preporučuje jer su dostupni podaci ograničeni.

Djeca starija od 6 mjeseci:

Rektalna primjena: Ukupnu dozu midazolama, obično u rasponu od 0,3 do 0,5 mg/kg, treba primijeniti 15 do 30 minuta prije uvoĎenja u anesteziju. Sadrţaj ampule rektalno se primjenjuje pomoću plastičnog aplikatora učvršćenog na vrhu štrcaljke. Ukoliko je potrebni volumen premalen, moţe se dodati voda, do ukupnog volumena od najviše 10 ml.

Intramuskularna primjena: Budući da je i.m. injekcija bolna, ovaj način primjene treba koristiti samo u izvanrednim slučajevima. Prednost treba dati rektalnoj primjeni. MeĎutim, i.m. doze midazolama u rasponu od 0,08 do 0,2 mg/kg, pokazale su se učinkovitima i sigurnim. U djece od 1-15 godina potrebne su, u odnosu na tjelesnu masu, proporcionalno veće doze nego u odraslih .

U djece, tjelesne mase manje od 15 kg, ne preporučuje se primjena otopine midazolama koncentracija većih od 1 mg/ml. Veće koncentracije moraju se razrijediti do 1 mg/ml.

UvoĎenje u anesteziju

4

Odrasli

Ukoliko se midazolam pri uvoĎenju u anesteziju daje prije drugih anestetika, individualni odgovor je različit. Dozu treba titrirati do postizanja ţeljenog učinka, ovisno o ţivotnoj dobi i kliničkom statusu bolesnika. Kada se midazolam primjenjuje prije, ili u kombinaciji s drugim i.v. ili inhalacijskim sredstvima za uvoĎenje u anesteziju, početna doza svakog pojedinog lijeka mora se znatno umanjiti, nekad i na samo 25% uobičajene početne doze pojedinog lijeka. Ţeljena razina anestezije postiţe se postupnom titracijom. Intravenska doza uvoĎenja mora se davati polako s postupnim dodavanjem. Svako dodavanje, ne veće od 5 mg, injektira se tijekom 20 do 30 sekundi, a izmeĎu svakog dodavanja treba ostaviti razmak od 2 minute.

 U bolesnika mlaĎih od 60 godina koji su primili premedikaciju i.v. doza od 0,15 do 0,2 mg/kg obično je dostatna.

 U bolesnika mlaĎih od 60 godina koji nisu primili premedikaciju mogu se dati veće doze (0,3 do 0,35 mg/kg, i.v.). Za dovršenje postupka uvoĎenja u anesteziju, doza se moţe postupno povećavati za pribliţno 25% početne doze. Umjesto toga, uvoĎenje u anesteziju se moţe dovršiti i inhalacijskim anesteticima. U rezistentnim primjerima moţe se za uvoĎenje u anesteziju primijeniti ukupna doza od najviše 0,6 mg/kg, ali primjena takvih velikih doza moţe produljiti trajanje oporavka.

 U bolesnika starijih od 60 godina koji su primili premedikaciju, iscrpljenih ili kroničnih bolesnika, doza se mora znatno smanjiti, na primjer sve do 0,05 – 0,15 mg/kg i.v. kroz 20-30 sekundi i pustiti 2 minute da počne djelovati.

 U bolesnika starijih od 60 godina koji nisu primili premedikaciju, za uvoĎenje u anesteziju obično su potrebne veće doze midazolama; preporučena početna doza iznosi 0,15 do 0,3 mg/kg. Bolesnicima s ozbiljnom sistemskom bolešću ili nekom drugom slabošću koji nisu primili premedikaciju, obično su za uvoĎenje u anesteziju potrebne manje doze midazolama. Obično je dostatna početna doza od 0,15 do 0,25 mg/kg.

Sedativna komponenta u kombiniranoj anesteziji

Odrasli

Midazolam se moţe davati kao sedativna komponenta u kombiniranoj anesteziji i to povremenim postupnim dodavanjem malih i.v. doza (u rasponu od 0,03 do 0,1 mg/kg) ili kontinuiranom i.v. infuzijom (u rasponu od 0,03 do 0,1 mg/kg/sat), obično u kombinaciji s analgeticima. Doza i razmak izmeĎu doza odreĎuju se prema individualnoj reakciji svakog pojedinog bolesnika.

U bolesnika starijih od 60 godina, iscrpljenih ili kroničnih bolesnika, bit će potrebne manje doze odrţavanja.

Sedacija u jedinicama intenzivnog liječenja

Ţeljena razina sedacije postiţe se postupnim titriranjem midazolama, nakon koje slijedi bilo kontinuirana infuzija ili intermitentni bolus, u skladu s kliničkim potrebama, tjelesnim stanjem, ţivotnom dobi i istodobno primijenjenim lijekovima (vidjeti dio 4.5.).

Odrasli

Intravenska udarna doza od 0,03 do 0,3 mg/kg mora se davati polagano, s postupnim dodavanjem. Svako dodavanje od 1 do 2,5 mg, treba injektirati tijekom 20 do 30 sekundi, s razmakom od 2 minute izmeĎu dva davanja. U bolesnika s hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, udarna doza mora se smanjiti ili izostaviti. Kada se midazolam daje s jakim analgetikom, analgetik treba dati prije, kako bi se sedativni učinci midazolama mogli pouzdano titrirati povrh sedacije koju izaziva analgetik.

Intravenska doza odrţavanja moţe varirati od 0,03 do 0,2 mg/kg/sat. U bolesnika s hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom dozu odrţavanja potrebno je smanjiti. Razinu sedacije treba

redovito kontrolirati. S dugotrajnom sedacijom, moţe se razviti tolerancija, što moţe uvjetovati povećanje doze. 60492649817100

Novorođenčad i djeca do 6 mjeseci starosti

Midazolam treba davati u obliku kontinuirane i.v. infuzije, a započinje se s 0,03 mg/kg/sat

(0,5 μg/kg/min) u novoroĎenčadi gestacijske dobi ≤ 32 tjedna ili 0,06 mg/kg/sat (1 μg/kg/min) u novoroĎenčadi gestacijske dobi > 32 tjedana i djece do 6 mjeseci.

Udarna intravenska doza se ne preporučuje u nedonoščadi, novoroĎenčadi i djece do 6 mjeseci. Bolje je povećati brzinu infuzije prvih nekoliko sati kako bi se postigla terapijska koncentracija u plazmi. Brzina infuzije mora se pomno i često nadzirati, posebno nakon prva 24 sata, kako bi se primijenila najmanja moguća djelotvorna doza i tako smanjila mogućnost akumulacije lijeka.

Potreban je pomni nadzor brzine respiracije i zasićenosti kisikom.

Djeca starija od 6 mjeseci

Intubiranoj i ventiliranoj djeci, udarnu dozu od 0,05 do 0,2 mg/kg i.v., treba dati polagano tijekom barem 2 do 3 minute, kako bi se postigao ţeljeni klinički učinak. Midazolam se intravenski ne smije davati brzo. Nakon udarne doze slijedi kontinuirana i.v. infuzija u dozi od 0,06 do 0,12 mg/kg/sat (1 do 2 μg/kg/min). Brzina infuzije moţe se povećavati ili smanjivati (općenito, do 25% početne ili svake sljedeće brzine infuzije) sukladno potrebama, a mogu se dati i dodatne i.v. doze midazolama u svrhu povećanja ili odrţavanja ţeljene razine sedacije.

Kada se započinje infuzija u hemodinamski kompromitiranih bolesnika uobičajena udarna doza mora se titrirati u malim koracima, a bolesnika treba motriti radi moguće pojave hemodinamske nestabilnosti, primjerice hipotenzije. Ti su bolesnici takoĎer osjetljivi i na depresivne učinke midazolama na respiratornu funkciju pa trebaju pomni nadzor brzine respiracije i zasićenosti kisikom.

U nedonoščadi, novoroĎenčadi i djece tjelesne mase manje od 15 kg ne preporučuje se primjena otopina midazolama u koncentracijma većim od 1 mg/ml. Veće koncentracije moraju razrijediti na 1 mg/ml.

Primjena u posebnim populacijama:

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s teškim oštećenjem bubreţne funkcije primjenu midazolama moţe pratiti izraţenija i produljena sedacija, koja moţe uključivati klinički značajnu respiratornu i kardiovaskularnu depresiju. Stoga u toj populaciji bolesnika midazolam treba paţljivo dozirati i titrirati kako bi se postigao ţeljeni učinak.

Oštećenje jetrene funkcije

Oštećenje jetrene funkcije smanjuje klirens i.v. primijenjenog midazolama s posljedičnim porastom terminalnog poluvijeka eliminacije. Zbog toga klinički učinci mogu biti jači i produljeni. Treba nadzirati vitalne znakove, a moţda će biti potrebno i smanjiti dozu midazolama (vidjeti dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija Vidjeti iznad i dio 4.4.

 Preosjetljivost na midazolam, benzodiazepine ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 Bazalna sedacija bolesnika s teškim respiratornim zatajenjem ili akutnom respiratornom

depresijom.

6

Midazolam smiju primjenjivati samo iskusni liječnici u prostoru potpuno opremljenom za nadziranje i potporu kardiopulmonalne funkcije i uz osoblje educirano za prepoznavanje i rješavanje očekivanih nuspojava uključujući kardiopulmonalnu resuscitaciju. Prijavljene su ozbiljne kardiorespiratorne nuspojave. Ovo uključuje respiratornu depresiju, apneju, respiratorni arest i/ili srčani arest. Takvi po ţivot opasni incidenti, vjerojatniji su kod prebrzog injektiranja ili pri primjeni velikih doza (vidjeti dio 4.8.).

Benzodiazepini se ne preporučuju za primarno liječenje psihotičnih bolesti.

Poseban oprez potreban je pri uvoĎenju bazalne sedacije u bolesnika s oštećenjem respiratorne funkcije.

Djeca mlaĎa od 6 mjeseci posebno su podloţna mogućoj opstrukciji dišnih putova i hipoventilaciji. Stoga je u tih bolesnika bitno dozu titrirati u malim koracima do postizanja kliničkog učinka te nadzirati brzinu disanja i zasićenost kisikom.

Kad se midazolam koristi za premedikaciju, nakon primjene obavezno je motrenje bolesnika, zbog individualnih razlika u osjetljivosti i mogućnosti pojave simptoma predoziranja.

Poseban oprez potreban je kada se midazolam primjenjuje u visokorizičnim skupinama bolesnika:  bolesnici stariji od 60 godina

 iscrpljeni ili kronični bolesnici, primjerice

- bolesnici s kroničnom respiratornom insuficijencijom,

- bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega, oštećenjem funkcije jetre (benzodiazepini mogu precipitirati ili pogoršati hepatičku encefalopatiju u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije) ili narušenom funkcijom srca,

- djeca, posebno ona kardiovaskularno nestabilna.

Ovi visokorizični bolesnici zahtijevaju primjenu niţih doza (vidjeti dio 4.2.), te ih se mora kontinuirano motriti radi otkrivanja ranih znakova promjene vitalnih funkcija.

Kao i prilikom primjene bilo koje tvari koja ima svojstvo depresivnog djelovanja na SŢS i/ili mišićne relaksacije, poseban oprez potreban je pri davanju midazolama bolesnicima s miastenijom gravis.

Tolerancija

Pri uporabi midazolama u svrhu dugotrajne sedacije u jedinicama intenzivnog liječenja zabiljeţeno je izvjesno smanjenje njegove učinkovitosti.

Ovisnost

Pri uporabi midazolama u svrhu dugotrajne sedacije u jedinicama intenzivnog liječenja, valja imati na umu da midazolam moţe izazvati fizičku ovisnost. Rizik od razvoja ovisnosti povećava se s povećanjem doze i produljenjem trajanja liječenja, a takoĎer je veći u bolesnika s epizodama zlouporabe alkohola i/ili lijekova (vidjeti dio 4.8.).

Simptomi ustezanja

Tijekom dulje primjene midazolama u jedinicama intenzivnog liječenja, u bolesnika se moţe razviti fizička ovisnost. Stoga nagli prekid davanja moţe izazvati pojavu simptoma ustezanja. Mogu se pojaviti slijedeći simptomi: glavobolja, proljev, bol u mišićima, izrazita anksioznost, napetost, nemir, konfuzija, razdraţljivost, smetnje spavanja, promjene raspoloţenja. U teškim slučajevima mogu se pojaviti sljedeći simptomi: depersonalizacija, utrnulost i trnci u ekstremitetima, preosjetljivost na svjetlost, buku i fizički dodir te halucinacije i konvulzije. Budući da je rizik od pojave simptoma ustezanja veći ako se liječenje prekine naglo, preporučuje se dozu lijeka smanjivati postupno.

Amnezija

Anterogradna amnezija moţe nastupiti kod primjene terapijskih doza, a rizik se povećava s primjenom

dijagnostičkih zahvata). Produljena amnezija moţe stvarati probleme nehospitaliziranim bolesnicima, koji se otpuštaju iz bolnice odmah po završetku intervencije. Nakon parenteralne primjene midazolama, bolesnici se smiju otpustiti iz bolnice ili ambulante samo ako imaju pratnju.

Paradoksalne reakcije

Pri uzimanju midazolama zabiljeţene su paradoksalne reakcije kao što su nemir, agitacija, razdraţljivost, nevoljni pokreti (koji uključuju toničko/kloničke konvulzije i mišićni tremor), hiperaktivnost, neprijateljsko ponašanje, deluzije, ljutnja, agresivnost, anksioznost, nervoza, noćne more, abnormalni snovi, halucinacije, psihoze, neprilagoĎeno ponašanje i drugi štetni učinci na ponašanje, paroksizmalno uzbuĎenje i napadi (fizički i verbalni). Ove reakcije mogu se javiti prilikom primjene visokih doza i/ili kada se lijek primjenjuje prebrzo. Najveća incidencija tih reakcija prijavljena je u djece i osoba starije ţivotne dobi. DoĎe li do takvih reakcija, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka.

Promijenjena eliminacija midazolama

Eliminacija midazolama moţe biti promijenjena u bolesnika koji primaju spojeve koji inhibiraju ili induciraju CYP3A4 te je odgovarajuće tome potrebno prilagoditi dozu midazolama (vidjeti dio 4.5.). Eliminacija midazolama moţe biti usporena u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre i usporenim radom srca, te u novoroĎenčadi (vidjeti dio 5.2.).

Apneja u snu

Midazolam otopinu za injekciju/infuziju potrebno je primjenjivati uz krajnji oprez u bolesnika sa sindromom apneje u snu i takve bolesnike treba redovito nadzirati.

Nedonoščad i novorođenčad

Zbog povećanog rizika od apneje, savjetuje se krajnji oprez prilikom sedacije nedonoščadi i djece koja su bila nedonoščad, a koja nisu bila intubirana. Potrebno je pomno nadzirati brzinu disanja i zasićenost kisikom. U novoroĎenčadi treba izbjegavati brzo injektiranje lijeka.

U novoroĎenčadi je umanjena i/ili nedovoljno razvijena funkcija organa, te je takoĎer osjetljiva na jake i/ili produljene respiratorne učinke midazolama.

Štetni hemodinamski dogaĎaji zabiljeţeni su u djece s kardiovaskularnom nestabilnošću; brzu intrevensku primjenu treba izbjegavati u toj populaciji.

Djeca mlađa od 6 mjeseci

U ovoj populaciji midazolam je indiciran samo za sedaciju u jedinici intenzivnog liječenja.

Djeca mlaĎa od 6 mjeseci su posebno osjetljiva na opstrukciju dišnih putova i hipoventilaciju, stoga je neophodna titracija u malim koracima do postizanja kliničkog učinka i pomno praćenje brzine disanja i zasićenosti kisikom (takoĎer vidjeti odjeljak iznad „Nedonoščad i novoroĎenčad“).

Istodobna primjena s alkoholom i depresorima središnjeg živčanog sustava (SŽS-a)

Istodobnu primjenu midazolama s alkoholom i/ili depresorima SŢS-a potrebno je izbjegavati. Takvo istodobno uzimanje ima za posljedicu povećanje kliničkih učinaka midazolama, uključujući moguću tešku sedaciju koja moţe dovesti do kome ili smrti ili klinički značajnu respiratornu depresiju (vidjeti dio 4.5.).

Rizik od istodobne primjene opioida

Istodobna primjena midazolama i opioida moţe rezultirati sedacijom, respiratornom depresijom, komom i smrću. Uslijed rizika od navedenog istodobno propisivanje lijekova sa sedativnim učinkom kao što su benzodiazepini i lijekovi srodni benzodiazepinima, uključujući Midazolam B. Braun, s opioidima treba ograničiti na bolesnike u kojih druge opcije liječenja nisu moguće. U slučaju odluke o istodobnom propisivanju midazolama s opioidima potrebno je primijeniti najniţu učinkovitu dozu, uz što je moguće kraće trajanje istodobnog liječenja (vidjeti i preporuke o uobičajenom doziranju u dijelu 4.2.).

Bolesnike treba pomno pratiti radi pravovremenog otkrivanja znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. Stoga se strogo preporuča informirati bolesnike i njihove skrbnike (ako je primjenjivo) o mogućoj pojavi ovih simptoma (vidjeti i dio 4.5.).

6049264103862

Prethodna zlouporaba alkohola ili lijekova

Midazolam, kao i ostale benzodiazepine, potrebno je izbjegavati u bolesnika koji u povijesti bolesti imaju epizode zlouporabe alkohola ili lijekova.

Kriteriji za otpust bolesnika

Nakon primjene midazolama bolesnici smiju biti otpušteni iz bolnice ili ordinacije samo uz preporuku nadleţnog liječnika te uz pratnju druge osobe. Preporučuje se da nakon otpuštanja iz bolnice ili ordinacije bolesnik odlazi kući u pratnji druge osobe.

Posebna upozorenja/mjere opreza s obzirom na pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrţi 21,94 mg natrija po ampuli od 10 ml, što odgovara 1,01% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Farmakokinetičke interakcije

Midazolam se metabolizira izoenzimima 3A citokroma P450 (CYP3A4 i CYP3A5). Inhibitori i induktori CYP3A enzima mogu povećati odnosno smanjiti koncentraciju midazolama u plazmi, a samim time i njegove učinke, zbog čega je potrebno regulirati dozu midazolama.

Farmakokinetičke interakcije s CYP3A4 inhibitorima ili induktorima su puno jasnije kod peroralne primjene u usporedbi s i.v. primjenom midazolama, osobito stoga što je CYP3A4 takoĎer prisutan u gornjem dijelu probavnog sustava. To se dogaĎa zbog toga što će se peroralnim putem promijeniti oboje, i sistemski klirens i bioraspoloţivost, dok se pri parenteralnom putu primjene mijenja samo sistemski klirens.

Nakon jedne doze i.v. primijenjenog midazolama, učinak inhibicije CYP3A4 na maksimalni klinički odgovor će biti mali, ali se trajanje djelovanja moţe produţiti. MeĎutim, nakon produţenog davanja midazolama, i jačina i trajanje djelovanja će se povećati u prisutnosti inhibicije CYP3A4.

Nema dostupnih ispitivanja o učincima CYP3A4 na promjenu farmakokinetike midazolama nakon rektalne i intramuskularne primjene. Za očekivati je da će te reakcije biti manje izraţene za rektalni nego za peroralni put primjene, zbog toga što je probavni trakt zaobiĎen dok se učinak CYP3A4 na promjenu farmakokinetike nakon i.m. primjene ne bi se trebao razlikovati od onog nakon i.v. primjene midazolama.

Stoga se preporučuje paţljivo pratiti kliničke učinke i vitalne znakove tijekom primjene midazolama, uzimajući u obzir da oni mogu biti jači i trajati duţe nakon istodobne primjene CYP3A4 inhibitora, čak i nakon jednokratne doze. Primjena viših doza ili produţeno vrijeme infuzije midazolama bolesnicima koji istodobno primaju snaţne CYP3A4 inhibitore, na primjer tijekom intenzivnog liječenja, mogu rezultirati produţenim trajanjem hipnotičkog djelovanja, odgodom oporavka i depresijom disanja, stoga je potrebna prilagodba doze.

Kod induktora treba uzeti u obzir da procesu indukcije treba nekoliko dana da bi postigao maksimum djelovanja i takoĎer nekoliko dana da učinak nestane. Suprotno liječenju od nekoliko dana s induktorom, očekuje se da će kratkotrajna primjena induktora istodobno s midazolamom dovesti do manje izraţenih interakcija. MeĎutim, kod kratkotrajne primjene jakih induktora ne moţe se isključiti značajna indukcija.

Midazolam ne mijenja farmakokinetiku drugih lijekova.

Lijekovi koji inhibiraju CYP3A

Azolski antimikotici

 Ketokonazol povećava plazmatsku koncentraciju intravenski primijenjenog midazolama 5 puta, dok je terminalni poluvijek eliminacije produţen otprilike 3 puta. Ako se midazolam planira

604926494223H primijeniti parenteralno zajedno s potentnim inhibitorom CYP3A, ketokonazolom, to se mora A L M E D 9 25 - 07 - 2024

učiniti u jedinici intenzivnog liječenja ili u prostoru sa sličnim uvjetima gdje je moguće paţljivo kliničko praćenje i odgovarajuće liječenje u slučaju depresije disanja i/ili produljene sedacije. Treba razmotriti naizmjeničnu primjenu i prilagodbu doze, osobito ako se i.v. primjenjuje više od jedne doze midazolama.

Ista preporuka moţe se primijeniti i na druge azolske antimikotike (vidjeti niţe) budući da je i uz njih zabiljeţen pojačan sedativni učinak i.v. primijenjenog midazolama, iako u manjoj mjeri.

 Vorikonazol 3-4 puta povećava izloţenost midazolamu nakon i.v. primjene, dok se poluvijek eliminacije povećava otprilike trostruko.

 Flukonazol i itrakonazol povećavaju plazmatsku koncentraciju midazolama primijenjenog i.v. 2 – 3 puta uz produljenje njegova terminalnog poluvijeka eliminacije 2,4 puta uz itrakonazol te 1,5 puta uz flukonazol.

 Posakonazol pribliţno dvostruko povećava plazmatsku koncentraciju i.v. primijenjenog midazolama.

Treba imati na umu da će, ako se midazolam daje peroralno, njegova izloţenost biti značajno veća od navedene, osobito kod istodobne primjene s ketokonazolom, itrakonazolom i vorikonazolom.

Ampule midazolama nisu indicirane za peroralnu primjenu.

Makrolidni antibiotici

 Eritromicin povećava koncentraciju i.v. primijenjenog midazolama u plazmi za 1,6 do 2 puta uz povećanje terminalnog poluvijeka eliminacije midazolama od 1,5 do 1,8 puta.

 Klaritromicin povećava koncentraciju midazolama u plazmi do 2,5 puta uz povećanje terminalnog poluvijeka eliminacije 1,5-2 puta.

Dodatne informacije o peroralno primijenjenom midazolamu

 Telitromicin je šesterostruko povećao plazmatske koncentracije midazolama primijenjenog peroralno.

 Roksitromicin: kako nisu dostupni podaci o primjeni roksitromicina s i.v. primijenjenim midazolamom, slabo djelovanje na terminalni poluvijek eliminacije peroralno primijenjenog midazolama (povećanje od 30%), ukazuje na to da bi roksitromicin mogao imati slab učinak i na intravenski primijenjen midazolam.

Intravenski anestetici

 Intravenski primijenjen propofol promijenio je bioraspoloživost intravenski primijenjenog midazolama (AUC i poluvijek eliminacije midazolama povećali su se 1,6 puta).

Inhibitori proteaze

 Sakvinavir i drugi inhibitori HIV proteaze: istodobna primjena s inhibitorima proteaze moţe uzrokovati veliko povećanje koncentracije midazolama. Prilikom istodobne primjene s lopinavirom pojačanim ritonavirom, koncentracija intravenski primijenjenog midazolama u plazmi se povećava 5,4 puta, zajedno sa sličnim povećanjem terminalnog poluvijeka eliminacije. Ukoliko se parenteralni midazolam daje s inhibitorima HIV proteaza, protokol liječenja treba pratiti uputu iz poglavlja o azolskim antimikoticima, tj. za ketokonazol.

 Inhibitori proteaze HCV-a: boceprevir i telaprevir smanjuju klirens midazolama. Zbog tog se učinka AUC midazolama nakon i.v. primjene povećao 3,4 puta, a poluvijek eliminacije 4 puta.

Dodatne informacije o peroralno primijenjenom midazolamu

 Temeljeno na podacima o drugim inhibitorima CYP3A4, očekuje se da će se koncentracija midazolama u plazmi značajno povećati kada se midazolam primjeni peroralno. Stoga se inhibitori proteaze ne smiju primjenjivati zajedno s peroralno primijenjenim midazolamom.

Blokatori kalcijevih kanala

 Diltiazem: jedna doza diltiazema primijenjena bolesnicima podvrgnutima ugradnji premosnice koronarne arterije povećava koncentraciju intravenski primijenjenog midazolama u plazmi za oko

25%, te produţuje terminalni poluvijek eliminacije za pribliţno 43%. To je manje od četverostrukog povećanja primijećenog nakon peroralne primjene midazolama. 60492649817100

Dodatne informacije o peroralno primijenjenom midazolamu

 Verapamil je povećao koncentraciju peroralno primijenjenog midazolama u plazmi 3 puta, dok se terminalni poluvijek eliminacije midazolama povećao za 41%.

Različiti lijekovi/biljni preparati

 Atorvastatin je povećao koncentraciju i.v. primijenjenog midazolama u plazmi 1,4 puta u usporedbi s kontrolnom skupinom.

 Intravenski primijenjen fentanil slab je inhibitor eliminacije midazolama: AUC i poluvijek eliminacije i.v. primijenjenog midazolama povećali su se 1,5 puta u prisutnosti fentanila.

Dodatne informacije o peroralno primijenjenom midazolamu

 Fluvoksamin je uzrokovao povećanje plazmatskih koncentracija peroralno primijenjenog midazolama (oko 40%) uz udvostručenje njegova terminalnog poluvijeka eliminacije.

 Nefazodon povećava koncentraciju peroralno primijenjenog midazolama u plazmi 4,6 puta, s produţenjem terminalnog poluvijeka eliminacije 1,6 puta.

 Pokazalo se da su inhibitori tirozin kinaze snaţni inhibitori CYP3A4 in vitro (imatinib, lapatinib) ili nakon peroralne primjene in vivo (idelalizib). Istodobna primjena idelaliziba povećala je izloţenost peroralno primijenjenom midazolamu 4,4 puta.

 Antagonisti NK1 receptora (aprepitant, netupitant, kasoprepitant) su ovisno o dozi povećali izloţenost peroralno primijenjenom midazolamu od 1,5-3,5 puta i produljili njegov terminalni poluvijek eliminacije 1,6-2 puta.

 Klorzoksazon je smanjio omjer metabolita 1’-hidroksimidazolama (poznatog i pod nazivom α-hidroksimidazolam), koji nastaje pod djelovanjem CYP3A, i midazolama, što ukazuje na inhibitoran učinak na CYP3A.

 Za niz lijekova i biljnih tvari opaţen je slab utjecaj na eliminaciju midazolama, uz istodobne promjene izloţenosti midazolamu (promjena AUC-a < 2 puta) (bikalutamid, everolimus, ciklosporin, simeprevir, propiverin, berberin koji je prisutan i u kanadskoj ţutici [Hydrastis canadensis]). Očekuje se da će te slabe interakcije dodatno oslabiti nakon i.v. primjene.

Lijekovi koji induciraju CYP3A

 Rifampicin smanjuje koncentraciju intravenski primijenjenog midazolama u plazmi za otprilike 60% nakon 7 dana primjene 600 mg rifampicina jednom na dan. Terminalni poluvijek eliminacije smanjuje se za 50 – 60%.

 Tikagrelor je slab induktor CYP3A, ali ima tek neznatne učinke na izloţenost intravenski primijenjenom midazolamu (-12%) i 4-hidroksimidazolamu (-23%).

Dodatne informacije o peroralno primijenjenom midazolamu

 Rifampicin smanjuje plazmatsku koncentraciju peroralno primijenjenog midazolama za 96% u zdravih ispitanika i njegovi su psihomotorički učinci gotovo potpuno izgubljeni.

 Karbamazepin/fenitoin: ponovljeno doziranje karbamazepina ili fenitoina imalo je za posljedicu smanjenje plazmatske koncentracije peroralno primijenjenog midazolama za do 90% i skraćivanje terminalnog poluvijeka eliminacije za 60%.

 Vrlo snaţna indukcija CYP3A4 primijećena nakon primjene mitotana ili enzalutamida dovela je do izrazitog i dugotrajnog smanjenja koncentracije midazolama u onkoloških bolesnika. AUC peroralno primijenjenog midazolama smanjen je na 5% odnosno 14% normalnih vrijednosti.

 Klobazam i efavirenz slabi su induktori metabolizma midazolama i smanjuju AUC ishodišnog spoja za oko 30%. Posljedično se omjer aktivnog metabolita i ishodišnog spoja povećava 4-5 puta, no klinički značaj toga nije poznat.

 Vemurafenib utječe na izoenzime CYP i blag je induktor izoenzima CYP3A4. Ponovljena primjena dovela je do srednjeg smanjenja izloţenosti midazolamu za 32% (u pojedinih osoba i do 80%).

Biljni preparati i hrana

11

 Gospina trava (Hypericum perforatum) smanjuje koncentraciju midazolama u plazmi oko 20-40% i smanjuje terminalni poluvijek eliminacije oko 15-17%. Ovisno o ekstraktu gospine trave, inducirano djelovanje na CYP3A4 moţe varirati.

Dodatne informacije o peroralno primijenjenom midazolamu

 Kvercetin (sadrţan i u biljci Ginkgo biloba) i azijski ginseng slabi su induktori enzima i smanjuju izloţenost midazolamu nakon peroralne primjene za 20-30%.

Akutno izmještanje proteina

 Valproatna kiselina: ne moţe se isključiti povišenje koncentracije slobodnog midazolama zbog izmještanja s mjesta vezivanja proteina u plazmi djelovanjem valproatne kiseline, iako klinički značaj takve interakcije nije poznat

Farmakodinamičke interakcije

Primjena midazolama s drugim sedativima/hipnoticima i depresorima SŢS-a, uključujući alkohol, moţe dovesti do povećane sedacije i kardiorespiratorne depresije.

Primjeri uključuju derivate opijata (koji se koriste kao analgetici, antitusici ili kao nadomjesna terapija), antipsihotici, drugi benzodiazepini koji se koriste kao anksiolitici ili hipnotici, barbiturati, propofol, ketamin, etomidat; sedativni antidepresivi, H1-antihistaminici starije generacije i antihipertenzivi s centralnim učinkom.

Alkohol moţe izrazito povećati sedativno djelovanje midazolama. Konzumiranje alkohola mora se strogo izbjegavati u slučaju primjene midazolama (vidjeti dio 4.4.).

Midazolam smanjuje minimalnu alveolarnu koncentraciju inhalacijskih anestetika.

Opioidi:

Istodobna primjena lijekova sa sedativnim učinkom kao što su benzodiazepini i lijekovi srodni benzodiazepinima, i opioida povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti, uslijed aditivnog despresornog učinka na SŢS. Dozu i trajanje istodobne primjene potrebno je ograničiti (vidjeti dio 4.4.).

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o sigurnosti primjene midazolama tijekom trudnoće.

Ispitivanja na ţivotinjama nisu pokazala teratogene učinke, ali je primijećena fetotoksičnost, kao i u slučaju drugih benzodiazepina.

Podaci ukazuju na povećan rizik od priroĎenih malformacija povezanih s primjenom benzodiazepina, uključujući midazolam, tijekom prvog tromjesečja trudnoće.

Zabiljeţeno je da primjena visokih doza midazolama u posljednjem tromjesečju trudnoće, tijekom poroda ili kada se primjenjuje za uvoĎenje u anesteziju pri carskom rezu, izaziva štetne učinke u majke i djeteta (rizik od aspiracije za majku, nepravilna frekvencija srca ploda, hipotonija, slabije sisanje, hipotermija i respiratorna depresija novoroĎenčeta).

Osim toga, djeca majki koje su tijekom kasne trudnoće dugotrajno primale benzodiazepine mogu razviti fizičku ovisnost te su izloţena riziku razvoja simptoma ustezanja u poslijeporoĎajnom razdoblju.

Midazolam se stoga ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije neophodno. Poţeljno je izbjeći uporabu u slučaju carskog reza.

U slučaju primjene midazolama za bilo kakav kirurški postupak blizu vremenu poroda, mora se voditi računa o riziku za novoroĎenče.

6049264158402

Dojenje

Midazolam u malim količinama prelazi u majčino mlijeko. Dojiljama se mora savjetovati da 24 sata po primjeni midazolama ne doje.

Sedacija, amnezija, smanjena koncentracija i narušena mišićna funkcija, mogu štetno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prije primjene midazolama, bolesnika treba upozoriti da ne vozi i radi na strojevima sve dok se potpuno ne oporavi. Odluku o tome kada bolesnik moţe nastaviti s tim aktivnostima treba donijeti liječnik. Preporučuje se da bolesnik nakon zahvata, po povratku kući, ima pratnju.

Ako je san bio prekratak ili je bolesnik konzumirao alkohol, povećana je mogućnost smanjene pozornosti (vidjeti dio 4.5.).

Nuspojave su rangirane s obzirom na učestalost prema sljedećem dogovoru: Vrlo često (≥1/10)

Često (≥1/100 i ˂1/10)

Manje često (≥1/1000 i ˂1/100) Rijetko (≥1/10 000 i ˂1/1000) Vrlo rijetko (˂1/10 000)

Nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka)

Kada se midazolam daje injekcijom zabiljeţene su sljedeće nuspojave (učestalost nepoznata, ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

832104-7821295nepoznata učestalost sedacija (produljena i poslijeoperacijska), smanjena pozornost, somnolencija, glavobolja, omaglica, ataksija, anterogradna amnezija**, čije je trajanje direktno povezano s primijenjenom dozom konvulzije su zapaţene u nedonoščadi i novoroĎenčadi konvulzije kao simptom ustezanja Srčani poremećaji nepoznata učestalost zastoj srca, bradikardija, Kounisov sindrom**** Krvožilni poremećaji nepoznata učestalost hipotenzija, vazodilatacija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja nepoznata učestalost respiratorna depresija, apneja, zastoj disanja, dispneja, laringospazam, štucavica Poremećaji probavnog sustava nepoznata učestalost mučnina, povraćanje, konstipacija, suha usta Poremećaji kože i potkožnog tkiva nepoznata učestalost osip, urtikarija, pruritus Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene nepoznata učestalost umor, eritem na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije, tromboflebitis, tromboza Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije nepoznata učestalost padovi, frakture*** Socijalne okolnosti nepoznata učestalost napad

*Zabiljeţene su takve paradoksalne reakcije na lijek, osobito meĎu djecom i osobama starije ţivotne dobi (vidjeti dio 4.4.).

**Anterogradna amnezija moţe trajati sve do završetka postupka, a u malobrojnim je slučajevima prijavljena i produljena amnezija (vidjeti dio 4.4.).

***Rizik od padova i fraktura kostiju povećan je u bolesnika koji istodobno uzimaju sedative (uključujući alkoholna pića) te u starijih bolesnika. 60492649817100

**** osobito nakon parenteralne primjene

Prijavljeni su teški kardiorespiratorni štetni učinci. Vjerojatnije je da će do incidenata opasnih po ţivot doći u bolesnika starijih od 60 godina te onih koji već imaju respiratornu insuficijenciju ili oslabljenu srčanu funkciju, osobito u slučaju prebrzog injektiranja ili kod primjene visokih doza (vidjeti dio 4.4.).

Ovisnost: uporaba midazolama, čak i u terapijskim dozama, moţe dovesti do razvoja fizičke ovisnosti. Nakon dulje i.v. primjene, prekid, a naročito nagli prekid primjene lijeka mogu pratiti simptomi ustezanja, uključujući konvulzije (vidjeti dio 4.4.).

Prijavljeni su slučajevi zlouporabe.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241325936900988487480Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Kao i u ostalih benzodiazepina, midazolam često uzrokuje omamljenost, ataksiju, dizartriju i nistagmus. Predoziranje midazolamom je rijetko opasno po ţivot ako se lijek uzima sam, ali moţe dovesti do arefleksije, apneje, hipotenzije, kardiorespiratorne depresije i rijetko do kome. Ako se razvije koma, ona obično traje nekoliko sati. Učinak moţe biti produljen i klinički značajan, osobito u starijih bolesnika. Učinci benzodiazepina na respiratornu depresiju puno su ozbiljniji u bolesnika s respiratornim bolestima. Benzodiazepini pojačavaju učinak drugih depresora SŢS-a, uključujući alkohol.

Liječenje

Liječenje uključuje praćenje bolesnikovih vitalnih znakova i primjenu suportivnih mjera indiciranih kliničkim stanjem bolesnika. U nekim slučajevima stanje bolesnika moţe zahtijevati simptomatsku kardiorespiratornu terapiju i terapiju SŢS-a.

Ako je lijek primijenjen peroralno, daljnju apsorpciju treba spriječiti odgovarajućom metodom, na primjer primjenom aktivnog ugljena u roku od 1 do 2 sata. Neophodno je zaštititi dišne putove prilikom primjene aktivnog ugljena u omamljenih bolesnika. U slučaju miješane ingestije moţe se razmotriti ispiranje ţeluca, ali se ono ne treba provoditi kao rutinska mjera.

U slučaju teške depresije SŢS-a potrebno je razmotriti primjenu flumazenila, antagonista benzodiazepina.

Flumazenil se smije primijeniti samo pod strogo kontroliranim uvjetima. On ima kratak poluvijek eliminacije (oko 1 sat), te je stoga bolesnike u kojih je primijenjen potrebno pratiti i nakon prestanka njegovog djelovanja. Flumazenil se mora primjenjivati s velikim oprezom u prisutnosti lijekova koji sniţavaju prag napadaja (na primjer triciklički antidepresivi).

Za više informacija o pravilnoj uporabi flumazenila pročitati Saţetak opisa svojstava lijeka za flumazenil.

Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, derivati benzodiazepina

15

ATK oznaka: N05CD08

Mehanizam djelovanja

Midazolam posjeduje hipnotički i sedativni učinak kojeg karakterizira brz nastup i kratko trajanje. TakoĎer iskazuje anksiolitički, antikonvulzivni i mišićno-relaksirajući učinak. Midazolam negativno utječe na psihomotoričku funkciju nakon jedne i/ili više doza, ali izaziva minimalne hemodinamičke promjene.

Učinci benzodiazepina na središnji ţivčani sustav posredovani su pojačanjem neuroprijenosa putem gama-aminomaslačne kiseline (engl. gamma-aminobutyric acid, GABA) na inhibicijskim sinapsama. U prisutnosti benzodiazepina, afinitet GABA receptora za neuroprijenosnik pojačan je pozitivnom alosteričkom modulacijom rezultirajući pojačanim djelovanjem otpuštenog neuroprijenosnika GABA na postsinaptički transmembranski protok kloridnih iona.

Kemijski, midazolam je derivat imidazobenzodiazepinske skupine. Iako je slobodna baza lipofilna tvar, niske topivosti u vodi, bazični dušik na mjestu 2 u imidazobenzodiazepinskom prstenastom sustavu omogućava da djelatna tvar s kiselinama tvori soli, topive u vodi. To stvara stabilnu injekcijsku otopinu koja se dobro podnosi.

To, kao i brza metabolička transformacija, razlozi su brzog nastupa i kratkog trajanja učinka. Zahvaljujući niskoj razini toksičnosti, midazolam ima širok terapijski raspon.

Nakon i.m. ili i.v. primjene dolazi do kratkotrajne anterogradne amnezije (bolesnik se ne sjeća dogaĎaja koji su se dogodili tijekom vršnog djelovanja lijeka).

Apsorpcija

Apsorpcija nakon i.m. injekcije

Apsorpcija midazolama iz mišićnog tkiva brza je i potpuna. Maksimalne koncentracije u plazmi postiţu se tijekom 30 minuta. Nakon i.m. injekcije, apsolutna bioraspoloţivost lijeka iznosi preko 90%.

Apsorpcija nakon rektalne primjene

Nakon rektalne primjene, midazolam se brzo apsorbira. Maksimalna koncentracija u plazmi postiţe se unutar 30 minuta. Apsolutna bioraspoloţivost iznosi oko 50%.

Distribucija

Kad se midazolam primjenjuje intravenski, krivulja odnosa koncentracija u plazmi – vrijeme pokazuje jednu ili dvije izrazite faze raspodjele. U stanju dinamičke ravnoteţe (steady-state) volumen raspodjele midazolama iznosi 0,7-1,2 l/kg. 96 do 98% midazolama veţe se za proteine plazme. Najveća frakcija midazolama vezana je za albumin. U cerebrospinalnu tekućinu prelazi malena i beznačajna količina midazolama. Pokazalo se da u ljudi midazolam polako prelazi kroz posteljicu i ulazi u fetalni krvotok. Male količine midazolama mogu se naći u majčinu mlijeku.

Midazolam nije supstrat prijenosnika lijekova.

Biotransformacija

Midazolam se gotovo u potpunosti eliminira biotransfomacijom. Frakcija doze koja se izlučuje preko jetre procjenjuje se na 30-60%. Midazolam se hidroksilira uz pomoć izoenzima CYP3A4 i CYP3A5 citokroma P450, a glavni metabolit u mokraći i plazmi je 1'-hidroksimidazolam (poznat i pod nazivom alfa-hidroksimidazolam). Koncentracija 1'-hidroksimidazolama u plazmi iznosi 12% koncentracije izvornog lijeka. 1'-hidroksimidazolam je farmakološki aktivan, ali minimalno (oko 10%) doprinosi učinku intravenski primijenjenog midazolama.

Eliminacija

U mladih zdravih ispitanika, poluvijek eliminacije midazolama je izmeĎu 1,5 i 2,5 sata. Poluvijek

6049264105110eliminacije metabolita kraće je od 1 sata pa se nakon primjene midazolama koncentracije ishodišnog

spoja i glavnog metabolita smanjuju paralelno. Klirens u plazmi je u rasponu od 300 do 500 ml/min. Midazolam se izlučuje uglavnom putem bubrega: 60-80% doze izlučuje se u mokraći u obliku glukuroniziranog konjugata 1'-hidroksimidazolama. Manje od 1% doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku.

Kad se midazolam daje intravenski putem infuzije, kinetika eliminacije ne razlikuje se od one nakon primjene u bolus injekciji. Ponovljena primjena midazolama ne inducira enzime koji metaboliziraju lijekove.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Starije osobe

U bolesnika starijih od 60 godina, poluvijek eliminacije moţe biti produljen i do četiri puta.

Djeca

Brzina rektalne apsorpcije u djece slična je onoj u odraslih, ali je bioraspoloţivost niţa (5 – 18%). Nakon i.v. i rektalne primjene, poluvijek eliminacije u djece stare 3 do10 godina kraći je (izmeĎu 1 i 1,5 sati) od onoga u odraslih. Razlika je u skladu s povećanim metaboličkim klirensom u djece.

Novorođenčad

U nedonoščadi i novoroĎenčadi roĎene u terminu, vjerojatno zbog nerazvijenosti jetre, poluvijek eliminacije u prosjeku iznosi 6 – 12 sati. Klirens je smanjen (vidjeti dio 4.4.). U novoroĎenčadi s oštećenjem jetrene i bubreţne funkcije uzrokovanih asfiksijom postoji rizik od neočekivano visokih koncentracija midazolama u serumu zbog značajno smanjenog i varijabilnog klirensa.

Pretili bolesnici

Srednji poluvijek eliminacije duţi je u pretilih bolesnika negoli u nepretilih bolesnika (5,9 sati spram 2,3 sata nakon primjene kroz usta, odnosno 8,4 naspram 2,7 sati nakon intravenske primjene), čemu je razlog povećanje volumena distribucije za oko 50%, korigirano s obzirom na ukupnu tjelesnu masu. Nema značajnih razlika u klirensu izmeĎu pretilih i nepretilih bolesnika.

Oštećenje jetrene funkcije

U bolesnika s cirozom jetre klirens moţe biti smanjen, a poluvijek eliminacije dulji od vrijednosti u zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.4.).

Oštećenje bubrežne funkcije

Farmakokinetika nevezanog midazolama nije izmijenjena u bolesnika s kroničnim teškim oštećenjem bubreţne funkcije. Farmakološki blago aktivan glavni metabolit midazolama, glukuronid

1’-hidroksimidazolam, koji se izlučuje putem bubrega, akumulira se u bolesnika s teškim oštećenjem bubreţne funkcije. To nakupljanje izaziva produljenu sedaciju. Stoga midazolam treba paţljivo primjenjivati i titrirati do postizanja ţeljenog učinka.

Bolesnici u kritičnom stanju

Poluvijek eliminacije midazolama do šest je puta dulji u bolesnika koji su u kritičnom stanju.

Bolesnici sa srčanom insuficijencijom

U bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, poluvijek eliminacije dulji je negoli u zdravih osoba (vidjeti dio 4.4.).

Nema klinički relevantnih podataka koji bi pruţali dodatne informacije, a koji već nisu uključeni u ostale dijelove Saţetka opisa svojstava lijeka.

natrijev klorid kloridna kiselina 10% voda za injekcije

Midazolam B. Braun moţe biti inkompatibilan s luţnatim parenteralnim pripravcima uključujući otopine za parenteralnu prehranu s luţnatim pH.

Midazolam se ne smije miješati s otopinama koje sadrţe bikarbonate ili drugim luţnatim otopinama, aminoglikozidima, amoksicilinom, aminofilinom, fosfatima ili fenotiazinima zbog kemijske inkompatibilnosti i mogućnosti taloţenja.

Ovaj lijek se ne smije razrjeĎivati s otopinama dekstrana.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

U literaturnim podacima su zabilježene inkompatibilnosti pripravaka midazolama s pripravcima za injektiranje koji sadrže sljedeće djelatne tvari:

aciklovir albumin

alteplaza (humani aktivator plazminogena) amoksicilinnatrij

acetazolamidnatrij bumetanid

deksametazon-21-dihidrogenfosfat diazepam

dimenhidrinat dinatrijev metotreksat enoksimon flekainidacetat fluorouracil

folatna kiselina foskarnetnatrij furosemidnatrij

– neotvoren

2 godine

– nakon prvog otvaranja spremnika

Ovaj lijek se treba upotrijebiti odmah nakon otvaranja.

– nakon razrjeĎivanja

imipenem mezlocilinnatrij omeprazolnatrij fenobarbitonnatrij fenitoinnatrij perfenazinenantat kalijev kanrenoat ranitidinklorid

natrijev hidrokortizon-21-sukcinat sulbaktamnatrij/ampicilinnatrij teofilin

tiopentalnatrij trimetoprim/sulfametoksazol trometamol

urokinaza

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 24 sata na sobnoj temperaturi i 3 dana na 5ºC.

S mikrobiološkog stajališta, razrijeĎena otopina treba se primijeniti odmah. Ako se ne primijeni

6049264105319odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti

dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je razrjeĎivanje izvršeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. 60492649817100

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Spremnike čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon otvaranja i razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

 Prozirna polietilenska ampula (polietilen niske gistoće, LDPE) sadrţaj: 10 ml, veličina pakiranja: pakiranja od 10 ampula

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Lijek se isporučuje u spremnicima s jednom dozom. Neiskorišteni sadrţaj otvorenih spremnika mora se odmah baciti.

Midazolam B. Braun se moţe razrijediti u

 0,9 %-tnoj (9 mg/ml) otopini natrijevog klorida  5%-tnoj (50 mg/ml) otopini glukoze

 Ringerovoj otopini i  Hartmannovoj otopini

do koncentracije od 15 mg midazolama u 100–1000 ml otopine infuzije.

Prije miješanja mora se provjeriti kompatibilnost s drugim otopinama.

Primijeniti samo ako je otopina bistra i bezbojna, a spremnik i zatvarač neoštećeni.

Midazolam B. Braun sadrži djelatnu tvar midazolam. Pripada skupini lijekova koji se zovu benzodiazepini.

Midazolam B. Braun djeluje brzo izazivajući pospanost ili san. Također će Vas smiriti i opustiti mišiće.

Midazolam B. Braun se koristi u odraslih:

- kao opći anestetik za uvođenje u anesteziju ili održavanje anestezije.

Midazolam B. Braun se također koristi u odraslih i djece:

- za postizanje osjećaja smirenosti i pospanosti ako se nalaze u jedinicama intenzivnog liječenja. To se zove ''sedacija''.

- prije i tijekom provođenja pretrage ili zahvata pri kojima bolesnici ostaju budni. Osjećaju se smireno i pospano. To se zove ''svjesna sedacija''.

- za postizanje osjećaja smirenosti i pospanosti prije uvođenja u anesteziju.

Ne smijete primiti Midazolam B. Braun

- ako ste alergični na midazolam ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - ako ste alergični na druge benzodiazepine kao što su diazepam ili nitrazepam.

- ako imate ozbiljnih poteškoća s disanjem i trebate primiti midazolam za „svjesnu sedaciju“.

Ne smijete primiti Midazolam B. Braun ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, posavjetujte se sa svojim liječnikom prije nego dobijete lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primijenite Midazolam B. Braun ako: - ste stariji od 60 godina

- imate neku dugotrajniju bolest, kao što su problemi s disanjem, bubrezima, jetrom ili srcem

- se zbog bolesti osjećate jako slabo, iscrpljeno ili bez energije - imate miasteniju gravis (bolest koju obilježava slabost mišića)

- tijekom spavanja privremeno prestanete disati (tzv. sindrom apneje u snu)

- ste ikada imali problema s alkoholizmom

- ste ikada imali problem ovisnosti o lijekovima

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, posavjetujte se sa svojim liječnikom prije nego što primite Midazolam B. Braun.

Ako Vaše dijete treba primiti Midazolam B. Braun:

- obavijestite liječnika ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vaše dijete

- posebno, obavijestite liječnika ako Vaše dijete ima probleme sa srcem ili disanjem

Tijekom primjene lijeka Midazolam B. Braun u svrhu dugotrajne sedacije, mogu se razviti:

- Tolerancija: tolerancija na lijek (smanjenje učinkovitosti pojedinačnih doza)

- Ovisnost: primjena ovog lijeka može uzrokovati tjelesnu ovisnost. Rizik od razvoja ovisnosti povećava se kod uzimanja većih doza i kod dugotrajnijeg liječenja. Rizik je veći u bolesnika koji su u prošlosti imali problema sa zlouporabom alkohola ili lijekova.

- Simptomi ustezanja (koji se mogu pojaviti po prestanku uzimanja lijeka) mogu uključivati glavobolju, proljev, bol u mišićima, izrazitu tjeskobu, napetost, nemir, smetenost, razdražljivost, smetnje spavanja i promjene raspoloženja. U težim slučajevima mogu se pojaviti i sljedeći simptomi: gubitak svjesnosti o vlastitoj osobnosti (depersonalizacija), utrnulost i trnci u udovima, preosjetljivost na svjetlost, buku i fizički dodir te priviđenja (halucinacije) i konvulzije (vrsta napadaja). Rizik od razvoja simptoma ustezanja veći je kod naglog prekida liječenja pa se preporučuje postupno smanjivanje doze (pogledajte dio 4.).

- Gubitak pamćenja (amnezija): benzodiazepini mogu prouzročiti anterogradnu amneziju (gubitak pamćenja za događaje koji se dogode nakon buđenja), koja može nastupiti kod primjene terapijskih doza, a rizik se povećava s primjenom viših doza. To može stvoriti probleme bolesnicima koji se nakon primjene lijeka otpuštaju kući. Nakon primjene midazolama u venu, bolesnici se smiju otpustiti iz bolnice ili ambulante samo ako imaju pratnju.

- Psihijatrijske i 'paradoksne' reakcije (iznenađujuće, prividno besmislene reakcije): osobito u djece i starijih bolesnika benzodiazepini mogu prouzročiti paradoksne reakcije kao što su nemir, uznemirenost, razdražljivost, nevoljni pokreti, hiperaktivnost, neprijateljsko ponašanje, lažna uvjerenja (deluzije), ljutnja, agresivnost, tjeskoba, nervoza, noćne more, abnormalni snovi, priviđenja (halucinacije), psihoze, neprilagođeno ponašanje, uzbuđenje i napadi (fizički ili verbalni).

Do tih reakcija može doći u slučaju visokih doza i/ili u slučaju brzog davanja lijeka.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka u novorođenčadi i djece mlađe od 6 mjeseci.

Ako liječnik smatra da je potrebno, Midazolam B. Braun otopina se može dati novorođenčetu i djetetu mlađem od 6 mjeseci u jedinici intenzivnog liječenja.

Drugi lijekovi i Midazolam B. Braun

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

To je zato što Midazolam B. Braun može utjecati na djelovanje drugih lijekova. Također i drugi lijekovi mogu utjecati na djelovanje ovog lijeka.

Posebno, obavijestite svog liječnika ukoliko uzimate bilo koji od navedenih lijekova: - lijekove za liječenje depresije (antidepresive)

- lijekove koji izazivaju san (hipnotike)

- lijekove za smirenje ili izazivanje pospanosti (sedative)

- lijekove protiv tjeskobe ili lijekove za uspavljivanje (anksiolitike) - karbamazepin ili fenitoin (lijekove za liječenje epilepsije)

- rifampicin (lijek protiv tuberkuloze)

- sakvinavir (lijek za liječenje HIV infekcije tzv. inhibitor proteaze) - eritromicin, klaritromicin (makrolidne antibiotike)

- ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol (lijekove za liječenje gljivičnih

infekcija)

- vrlo jake lijekove protiv bolova

- atorvastatin (lijek protiv povišenog kolesterola)

- lijekove protiv alergijskih reakcija (antihistaminike) - gospinu travu (biljni lijek za liječenje depresije)

- diltiazem (lijek za liječenje povišenog krvnog tlaka, tzv. blokator kalcijevih kanala) - propofol (lijek za uspavljivanje i anesteziju pri kirurškom zahvatu)

- fentanil (vrlo snažan lijek protiv bolova, opioidni analgetik) - boceprevir, telaprevir (lijekovi za liječenje hepatitisa C)

- tikagrelor (lijek za sprječavanje događaja izazvanih krvnim ugrušcima) - valproatnu kiselinu (lijek koji se koristi u liječenju konvulzija)

- pripravke koji sadrže gospinu travu (biljni lijek za liječenje depresije)

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, ili niste sigurni, obavijestite svog liječnika prije nego što primite Midazolam B. Braun otopinu.

Istodobna primjena lijeka Midazolam B. Braun i opioida (jakih lijekova protiv bolova, lijekova za zamjensku terapiju i nekih lijekova protiv kašlja) povećava rizik od pojave omamljenosti, poteškoća s disanjem (respiratorne depresije) i kome, te može biti opasna po život. Stoga se istodobna primjena treba uzeti u obzir samo ako druge opcije liječenja nisu moguće.

Međutim, ako Vam liječnik propiše lijek Midazolam B. Braun zajedno s opioidima, ograničit će dozu i trajanje istodobnog liječenja.

Obavijestite svog liječnika o svim opioidima koje uzimate i pažljivo se pridržavajte doza koje Vam je liječnik preporučio. Možda bi bilo dobro da zamolite prijatelje ili članove obitelji da pripaze na pojavu gore navedenih znakova i simptoma. Obratite se svom liječniku ako se pojave ti simptomi.

Midazolam B. Braun s hranom, pićem i alkoholom

Nemojte uzimati alkohol ukoliko ste primili Midazolam B. Braun, zbog toga što može izazvati jaku pospanost i uzrokovati probleme s disanjem.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Postojeći podaci ukazuju na povećan rizik od prirođenih malformacija povezanih s primjenom benzodiazepina, uključujući midazolam, tijekom prvog tromjesečja trudnoće.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego primite ovaj lijek.

Liječnik će odlučiti je li ovaj lijek pogodan za Vas.

Midazolam B. Braun se može izlučiti u majčino mlijeko. Nakon što ste primili Midazolam B. Braun, prekinite dojenje na 24 sata.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nakon primanja lijeka Midazolam B. Braun ne smijete voziti niti upravljati strojevima sve dok Vam liječnik ne kaže kad ponovno možete početi voziti ili upravljati strojevima. To je zato što Midazolam B. Braun može izazvati pospanost (sedaciju) ili zaboravljivost i može utjecati na koncentraciju ili koordinaciju. Zbog takvih učinaka može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Prilikom odlaska kući nakon liječenja morate biti u pratnji odgovorne odrasle osobe.

Vjerojatnost smanjene pozornosti veća je ako niste dovoljno dugo spavali ili ako ste konzumirali alkohol.

Midazolam B. Braun sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 21,94 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj ampuli od 10 ml. To odgovara 1,01 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Midazolam B. Braun smiju primjenjivati liječnici u prostoru (bolnica, klinika ili ordinacija) s opremom za nadzor bolesnika i zbrinjavanje mogućih nuspojava. Pratit će se disanje, rad srca i cirkulacija.

Primjena u djece

Ne preporučuje se primjena lijeka Midazolam B. Braun u novorođenčadi i djece mlađe od 6 mjeseci. Ako liječnik smatra da je potrebno, Midazolam B. Braun se može dati novorođenčetu i djetetu mlađem od 6 mjeseci u jedinici intenzivnog liječenja.

Kako ćete primiti Midazolam B. Braun Ovaj lijek primjenjuje se na nekoliko načina:

- sporom injekcijom u venu (intravenska injekcija) - putem dripa u venu (intravenska infuzija)

- injekcijom u mišić (intramuskularna injekcija) - u završni dio debelog crijeva (rektum).

Koju dozu lijeka Midazolam B. Braun ćete primiti

Doza je različita od bolesnika do bolesnika. Liječnik će odrediti odgovarajuću dozu koja ovisi o Vašoj dobi, tjelesnoj težini i općem zdravstvenom stanju. Odgovor na lijek i istovremena primjena drugih lijekova također će utjecati na određivanje doze koju ćete primiti.

Nakon što primite lijek Midazolam B. Braun

Nakon liječenja, prilikom odlaska kući morate biti u pratnji odgovorne odrasle osobe zbog toga što ovaj lijek može izazvati pospanost ili zaboravljivost i može utjecati na koncentraciju ili koordinaciju.

Pri dugotrajnom primanju lijeka Midazolam B. Braun, kao i u jedinici intenzivnog liječenja, može se razviti tolerancija (lijek postaje manje djelotvoran).

Ako primijenite više lijeka Midazolam B. Braun nego što ste trebali

Liječnik će Vam dati lijek. To znači da je malo vjerojatno da će Vam dati više lijeka nego što ste trebali dobiti. Ako slučajno dobijete preveliku dozu, to može izazvati sljedeće simptome:

- osjećaj omamljenosti, nedostatak koordinacije voljnih mišićnih radnji i gubitak refleksa - poremećaj govora i nevoljne pokrete očiju

- snižen krvni tlak, što može uzrokovati omaglicu ili ošamućenost, gubitak svijesti - usporeno disanje ili zastoj disanja ili rada srca i nesvjesno stanje (koma).

Dugotrajna primjena lijeka Midazolam B. Braun za sedaciju u jedinici intenzivnog liječenja Ukoliko primate Midazolam B. Braun duže vrijeme može se dogoditi sljedeće:

- lijek postaje manje djelotvoran

- Možete postati ovisni o lijeku i imati simptome ustezanja ako ga prestanete uzimati (vidjeti ''Ako prestanete primati Midazolam B. Braun'').

Ako prestanete primjenjivati Midazolam B. Braun

Nakon dugotrajnog liječenja ovim lijekom, na primjer u jedinici intenzivnog liječenja, možete imati simptome ustezanja nakon prestanaka uzimanja lijeka kao što su:

- promjene raspoloženja - napadaji (konvulzije) - glavobolja

- bol u mišićima

- smetnje spavanja

- tjeskoba, napetost, nemir, smetenost, razdražljivost - proljev

- priviđenja (halucinacije)

- gubitak svjesnosti o vlastitoj osobnosti (depersonalizacija) - utrnulost i trnci u udovima

- preosjetljivost na svjetlost, buku i fizički dodir.

Liječnik će Vam postupno smanjivati dozu kako bi se izbjegla pojava simptoma ustezanja.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Učestalost svih prijavljenih nuspojava je nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Prestanite primjenjivati Midazolam B. Braun i odmah se javite liječniku ako primijetite sljedeće simptome, koji mogu biti opasni po život i zahtijevati hitno liječenje:

- teška alergijska reakcija (anafilaktički šok). Simptomi su: iznenadni osip, svrbež ili koprivnjača, i oticanje lica, usana, jezika ili drugih dijelova tijela (angioedem). Također možete imati nedostatak zraka, piskanje pri disanju ili probleme s disanjem, ili bljedilo kože, slab i ubrzan puls ili osjećaj gubitka svijesti. Osim toga, možete osjetiti bol u prsnom košu što može biti znak potencijalno ozbiljne alergijske reakcije koja se zove Kounisov sindrom.

- srčani udar (srčani zastoj). Simptomi mogu uključivati bol u prsištu. - problemi s disanjem koji ponekad uzrokuju prestanak disanja.

- spazam mišića grkljana, koji uzrokuje gušenje.

Vjerojatnost nuspojava koje mogu ugroziti život veća je u odraslih osoba starijih od 60 godina i u onih koji već imaju poteškoće s disanjem ili probleme sa srcem, osobito kada se injekcija primjenjuje prebrzo ili se daje visoka doza.

Ostale nuspojave:

Poremećaji imunološkog sustava - reakcije preosjetljivosti

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji živčanog sustava - smanjena pozornost

- smetenost

- pretjerano jak osjećaj sreće ili uzbuđenja (euforija) - promjene libida

- osjećaj umora ili jake pospanosti ili produžena sedacija - halucinacije

- glavobolja - omaglica

- otežana koordinacija mišića

- konvulzije (vrsta napadaja) u nedonoščadi i novorođenčadi

- prolazni gubitak pamćenja. Koliko će dugo ova nuspojava trajati ovisit će o tome koliko ste lijeka primili, a može trajati duže vrijeme.

- uznemirenost, nemir, razdražljivost, ljutnja, neprijateljsko ponašanje ili agresivnost, hiperaktivnost, nervoza, tjeskoba, noćne more, neuobičajeni snovi, priviđenja (halucinacije), lažna uvjerenja (deluzije), psihoze, neprilagođeno ponašanje i drugi štetni učinci na ponašanje, uzbuđenje i napadi (fizički ili verbalni). Mogu se također javiti napadaji i drhtanje mišića koje ne možete kontrolirati (tremor). Ove nuspojave su češće ukoliko ste primili visoke doze lijeka ili je lijek primijenjen prebrzo. Također su češće u djece i starijih osoba.

- simptomi ustezanja (pogledajte odlomak „Ako prestanete primati Midazolam B. Braun“ u dijelu 3) - fizička ovisnost - morate posjetiti liječnika ako osjećate da postajete ovisni o lijeku ili da ste

postali neosjetljivi na njegove učinke te je potrebno povećati dozu

Srčani i krvožilni poremećaji - nesvjestica

- usporen rad srca

- crvenilo lica i vrata (navale vrućine)

- nizak krvni tlak, što može uzrokovati omaglicu ili gubitak svijesti

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja - štucavica

- nedostatak zraka

Poremećaji probavnog sustava - suha usta

- zatvor

- mučnina

- povraćanje

Poremećaji kože i potkožnog tkiva - svrbež

- osip, uključujući koprivnjaču

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

- alergijska reakcija koja uključuje kožni osip i piskanje pri disanju - crvenilo i bol na mjestu primjene

- stvaranje krvnog ugruška (tromboza) i lokalna upala vene i okolnog tkiva (tromboflebitis)

- padovi i lomovi kostiju. Rizik je povećan ako istodobno uzimate druge lijekove za koje se zna da uzrokuju pospanost (na primjer lijekovi za smirenje ili za spavanje) ili alkohol.

Starije osobe

- Starije osobe koje uzimaju benzodiazepine, kao što je Midazolam B. Braun, imaju povećan rizik od padova i lomova kostiju.

- Po život opasne nuspojave češće su u osoba starijih od 60 godina.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Za čuvanje ovog lijeka odgovoran je liječnik ili ljekarnik. Oni su također odgovorni za pravilno odlaganje neiskorištenog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni u trajanju od 24 sata na sobnoj temperaturi i 3 dana na 5ºC.

S mikrobiološkog stajališta, razrijeđena otopina treba se primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je razrjeđivanje izvršeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Ampule čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Midazolam B. Braun sadrži

- Djelatna tvar je midazolam (u obliku midazolamklorida)

Jedan ml Midazolam B. Braun otopine sadrži 5 miligrama midazolama.

- Jedna ampula od 10 ml sadrži 50 miligrama midazolama.

- Drugi sastojci su natrijev klorid, kloridna kiselina 10% i voda za injekcije

Kako Midazolam B. Braun izgleda i sadržaj pakiranja

Midazolam B. Braun je bistra, bezbojna vodena otopina.

Midazolam B. Braun je dostupan u:

- prozirnim polietilenskim ampulama od 10 ml, u pakiranjima od 10 ampula

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja:

B. Braun Adria d.o.o. Hondlova 2/9

10000 Zagreb

Proizvođač:

B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Strasse 1 34212 Melsungen Njemačka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u listopadu 2023.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upozorenja

Paradoksalne reakcije

Uz primjenu midazolama zabilježena je pojava paradoksalnih reakcija kao što su nemir, agitacija, razdražljivost, nevoljni pokreti (koji uključuju toničko/kloničke konvulzije i mišićni tremor), hiperaktivnost, neprijateljsko ponašanje, deluzije, ljutnja, agresivnost, anksioznost, nervoza, noćne more, neuobičajeni snovi, halucinacije, psihoze, neprilagođeno ponašanje i drugi štetni učinci na ponašanje, paroksizmalno uzbuđenje i napadi (fizički i verbalni). Ove reakcije mogu se pojaviti

prilikom primjene visokih doza i/ili kada se lijek primjenjuje prebrzo. Najveća incidencija tih reakcija prijavljena je u djece i osoba starije životne dobi. Dođe li do takvih reakcija, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka.

Apneja u snu

Midazolam otopinu za injekciju/infuziju potrebno je primjenjivati uz krajnji oprez u bolesnika sa sindromom apneje u snu i takve bolesnike treba redovito nadzirati.

Rukovanje

Ovaj lijek se mora upotrijebiti odmah nakon otvaranja.

Rok valjanosti nakon razrjeđivanja u skladu s uputama:

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 24 sata na sobnoj temperaturi i 3 dana na 5ºC.

S mikrobiološkog stajališta, razrijeđena otopina treba se primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je razrjeđivanje izvršeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Ovaj lijek je za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni sadržaj otvorenih ampula mora se odmah ukloniti.

Koristiti samo ako je otopina bistra i bezbojna, a ampula neoštećena.

Upute za razrjeđivanje, inkompatibilnosti i detaljne informacije za propisivanje vidjeti u Sažetku opisa svojstava lijeka.