Midazolam Kalceks 5 mg/ml otopina za injekciju/infuziju

Midazolam Kalceks je kratko djelujući lijek za uspavljivanje koji je indiciran za:

Odrasli

• SVJESNA SEDACIJA prije ili tijekom dijagnostičkih ili terapijskih postupaka, uz primjenu lokalne anestezije ili bez nje

• ANESTEZIJA

- Premedikacija prije uvođenja u anesteziju - Uvođenje u anesteziju

- Kao sedativna komponenta u odrţavanju anestezije

• SEDACIJA U JEDINICAMA INTEZIVNE NJEGE

Djeca 3684141411949971628065703457162807393306716280805662650285658885682

• SVJESNA SEDACIJA prije ili tijekom dijagnostičkih ili terapijskih postupaka, uz primjenu lokalne anestezije ili bez nje

• ANESTEZIJA

- Premedikacija prije uvođenja u anesteziju

• SEDACIJA U JEDINICAMA INTEZIVNE NJEGE

Doziranje

STANDARDNO DOZIRANJE

Midazolam je potentan sedativni lijek koji se mora primijeniti polagano i čije doza mora titrirati. Titracija se strogo preporuča za sigurne postizanje ţeljene razine sedacije u skladu s kliničkom potrebom, tjelesnim stanjem, ţivotnom dobi, te istodobno primjenjivanim lijekovima. U bolesnika starijih od 60 godina, onesposobljenih bolesnika ili u kroničnih bolesnika, kao i u djece, lijek se mora primjenjivati oprezno, a čimbenike rizika u svakog pojedinog bolesnika se mora procijeniti na individualnoj osnovi. Standardne doze navedene su u donjoj tablici. Dodatne informacije su navedene u tekstu koji slijedi nakon tablice.

649224-666750i.v. kod pacijenata > 6 mjeseci Udarna doza: 0,05-0,2 mg/kg Doza odrţavanja: 0,06-0,12 mg/kg/h 897939159511

DOZIRANJE U SVJESNOJ SEDACIJI

U svjesnoj sedaciji potrebnoj kod dijagnostičkih ili kirurških postupaka, midazolam se primjenjuje intravenski. Doza se određuje na individualnoj osnovi. Doza se mora titrirati i lijek se ne smije davati brzo ili bolusnom injekcijom. Početak sedacijskog učinka moţe individualno varirati , ovisno

o tjelesnom stanju bolesnika i pojedinostima vezanim za doziranje (npr. brzini primjene, razini doze). Ukoliko se za to ukaţe potreba, naknadno se mogu dati dodatne doze prema individualnim potrebama. Djelovanje nastupa otprilike 2 minute nakon injekcije. Maksimalni učinak postiţe se za otprilike 5 do 10 minuta.

Odrasli

Intravensku injekciju midazolama se mora davati polako, brzinom od otprilike 1 mg u 30 sekundi. U odraslih mlađih od 60 godina, početna doza iznosi 2 do 2,5 mg, a primjenjuje se 5 do 10 minuta

prije početka zahvata. Daljnje doze od 1 mg se mogu dati ukoliko je potrebno. Prosječna ukupna doza iznosi između 3,5 do 7,5 mg. Primjena ukupne doze veće od 5 mg obično nije potrebna.

U odraslih starijih od 60 godina, onesposobljenih ili onih koji pate od kroničnih bolesti , početna doza je 0,5-1 mg, a daje se 5 do 10 minuta prije početka zahvata. Daljnje doze od 0,5–1 mg midazolama mogu se primijeniti ukoliko je potrebno. U takvih bolesnika moţe trebati više vremena za postizanje vršnog učinka; stoga se dodatne doze midazolama moraju titrati vrlo sporo i paţljivo. Primjena ukupne doze veće od 3,5 mg obično nije potrebna.

Pedijatrijska populacija

Intravenska primjena: doziranje midazolama se mora polagano titrirati do postizanja ţeljenog kliničkog učinka. Početna doza midazolama se primjenjuje tijekom 2 do 3 minute. Prije započinjanja postupka ili ponavljanja doze, mora se pričekati još 2 do 5 minuta kako bi se pravilno procijenio sedativni učinak. Ako je potrebno povećati sedativni učinak, treba nastaviti primjenjivati dodatne niske doze dok se ne postigne ţeljena razina sedacije. Dojenčadi i djeci u dobi do 5 godina, mogu biti potrebne značajno veće doze (mg/kg) u usporedbi sa starijom djecom i adolescentima.

• Djeca mlađa od 6 mjeseci: djeca mlađa od 6 mjeseci posebno su osjetljiva na opstrukciju dišnih putova i hipoventilaciju. Zbog toga se u djece mlađe od 6 mjeseci, uporaba midazolama u svrhe svjesne sedacije ne preporučuje.

• Djeca u dobi od 6 mjeseci do 5 godina: početna doza je od 0,05 do 0,1 mg/kg. Primjena ukupne doze do 0,6 mg/kg moţe biti potrebna za postizanje ţeljenog učinka. Ukupna doza ne smije prijeći 6 mg. Veće doze mogu uzrokovati produljenu sedaciju i rizik od hipoventilacije.

• Djeca u dobi od 6 do 12 godina: početna doza je 0,025 do 0,05 mg/kg. Moţe biti potrebno primjeniti ukupnu dozu od 0,4 mg/kg (10 mg je maksimalna doza). Primjena većih doza povezana je s opasnošću od produljene sedacije i rizikom od hipoventilacije.

• Djeca u dobi od 12 do 16 godina: primjenjuju se iste doze kao i u odrasli.

Rektalna primjena: Ukupna doza midazolama se obično kreće u rasponu od 0,3 do 0,5 mg/kg. Sadrţaj ampule rektalno se primjenjuje pomoću plastičnog aplikatora učvršćenog na vrh štrcaljke. Ukoliko je volumen koji treba dati premalen, moţe se dodati voda, i to do ukupnog volumena od najviše 10 ml. Ukupnu dozu se mora primjeniti odjednom. Ponovljenu rektalnu primjenu treba izbjegavati. Ovaj način primjene u djece mlađe od 6 mjeseci se ne preporučuje, jer su podaci dostupni za ovu dobnu skupinu ograničeni.

5028565100465

Intramuskularna primjena: Daju se doze u rasponu od 0,05 do 0,15 mg/kg. Obično nije potrebna ukupna doza veći od 10,0 mg. Ovaj način primjene se mora koristiti samo u izvanrednim slučajevima. Prednost se mora dati rektalnoj primjeni lijeka, jer je intramuskularna injekcija bolna.

U djece tjelesne teţine manje od 15 kg, ne preporučuje se primjena otopine midazolama koncentracija većih od 1 mg/ml. Veće koncentracije se mora razrijediti do 1 mg/ml.

DOZIRANJE U ANESTEZIJI PREMEDIKACIJA

Primjena midazolamom, koji se daje neposredno prije postupka, dovodi do sedacije (izaziva hipnotički ili anestetički učinak i deprimiranu razinu svijesti) te predoperativnog pogoršanja pamćenja. Midazolam se također moţe primjeniti u kombinaciji s antikolinergicima. U tom slučaju midazolam se primjenjuje intravenski ili intramuskularno (duboko u mišićnu masu, 20 do 60 minuta prije uvođenja

u anesteziju), a u djece najbolje rektalnim putem (vidjeti dolje). Nakon premedikacije, bolesnika se mora paţljivo konstantno pratiti, jer je individualna osjetljivost na lijek različita i moţe doći do pojave simptoma predoziranja.

Odrasli

Za postizanje predoperativne sedacije te kako bi se oslabilo pamćenje događaja u predoperativnoj fazi, preporučena doza u odraslih koji pripadaju ASA fizičkom statusu I i II i u bolesnika mlađih od

60 godina, iznosi 1 do 2 mg primijenjeno intravenski, ponavljati po potrebi, ili 0,07 do 0,1 mg/kg intramuskularno. Dozu se mora smanjiti i individualizirati kada se midazolam daje bolesnicima starijim od 60 godina, onesposobljenim ili kroničnim bolesnicima. Preporučena intravenska početna doza je 0.5 mg, i mora se sporo povećavati po potrebi. Preporučena intramuskularna početna doza je 0,025 do 0,05 mg/kg. U slučaju istodobne primjene narkotika dozu midazolama se mora smanjiti. Uobičajena doza iznosi 2 do 3 mg.

Pedijatrijska populacija

Novorođenčad i djeca do 6 mjeseci starosti:

Ovaj lijek se ne preporučuje u djece do 6 mjeseci, zbog ograničenih podataka.

Djeca iznad 6 mjeseci starosti

Rektalna primjena: Ukupnu dozu midazolama (obično u rasponu od 0,3 do 0,5 mg/kg) se mora primijeniti 15 do 30 minuta prije uvođenja u anesteziju. Sadrţaj ampule se primjenjuje rektalno pomoću plastičnog aplikatora učvršćenog na vrh štrcaljke. Ukoliko je volumen koji se mora primjeniti premalen, moţe se dodati voda, do ukupnog volumena od najviše 10 ml.

Intramuskularna primjena: Budući da je intramuskularna primjena bolna, ovaj način primjene se mora koristiti samo u izvanrednim slučajevima. Prednost treba dati rektalnoj primjeni. Međutim, intramuskularne doze midazolama u rasponu od 0,08 do 0,2 mg/kg, pokazale su se učinkovitima

i sigurnim. U djece od 1 do 15 godina potrebne su, u odnosu na tjelesnu teţinu, proporcionalno veće doze nego u odraslih.

U djece tjelesne teţine manje od 15 kg ne preporučuje se primjena otopine midazolama koncentracija većih od 1 mg/ml. Veće koncentracije se moraju razrijediti do 1 mg/ml.

UVOĐENJE Odrasli

Ukoliko se midazolam pri uvođenju u anesteziju daje prije drugih anestetika, individualni odgovor je različit. Dozu se mora titrirati do postizanja ţeljenog učinka. Doza se povećava ovisno o ţivotnoj dobi i kliničkom statusu bolesnika. Kada se midazolam primjenjuje prije, ili u kombinaciji s drugim intravenskim ili inhalacijskim sredstvima za uvođenje u anesteziju, početna doza svakog pojedinog sredstva mora se značajno umanjiti, ponekad čak do 25% uobičajene početne doze.

Ţeljena razina anestezije postiţe se postupnom titracijom. Intravenska doza uvođenja midazolama mora se davati polako s postupnim dodavanjem. Svako dodavanje, ne veće od 5 mg, mora se injektirati tijekom 20 do 30 sekundi, a između svakog dodavanja treba ostaviti razmak od 2 minute.

 Za premedikaciju odraslih mlađih od 60 godina obično je doza od 0,15 do 0,2 mg/kg primjenjena intravenski dovoljna.

 U odraslih mlađih od 60 godina koji nisu primili premedikaciju mogu se dati veće doze (0,3 do 0,35 mg/kg intravenski). Ako je potrebno potpuno uvođenje u anesteziju, doza se moţe postupno povećavati za pribliţno 25% početne doze. Uvođenje se moţe provesti i inhalacijskim anesteticima. U rezistentnim primjerima moţe se za uvođenje u anesteziju primijeniti ukupna

604926480369H A doza od najviše 0,6 mg/kg, ali primjena takvih velikih doza moţe produljiti trajanje oporavka. L M E D

 Za premedikaciju odraslih starijih od 60 godina, oslabljenih ili kroničnih bolesnika doza se mora značajno smanjiti, npr. do 0,05 do 0,15 mg/kg primjenjeno intravenski tijekom 20 do 30 sekundi, s 2 minute vremena čekanja da se vidi učinak lijeka.

 U odraslih starijih od 60 godina koji nisu primili premedikaciju, za uvođenje u anesteziju obično su potrebne veće doze midazolama: preporučena početna doza iznosi 0,15 do 0,3 mg/kg. Bolesnicima s ozbiljnom sistemskom bolešću ili nekom drugom slabošću koji nisu primili premedikaciju, obično za uvođenje u anesteziju moraju biti primjenjene manje doze midazolama. Obično je dostatna početna doza od 0,15 do 0,25 mg.

897939156886

SEDATIVNA KOMPONENTNA U KOMBINIRANOJ ANESTEZIJI Odrasli

Midazolam se moţe davati kao sedativna komponenta u kombiniranoj anesteziji i to povremenim postupnim dodavanjem malih i.v. doza (u rasponu od 0,03 do 0,1 mg/kg) ili trajnom i.v. infuzijom (u rasponu od 0,03 do 0,1 mg/kg/sat), obično u kombinaciji s analgeticima. Doza i razmak između doza određuju se prema individualnoj reakciji svakog pojedinog bolesnika.

U odraslih starijih od 60 godina, onesposobljenih ili kroničnih bolesnika, bit će potrebne manje doze odrţavanja.

SEDACIJA U JEDINICAMA INTENZIVNE NJEGE

Ţeljena razina sedacije postiţe se postupnim titriranjem midazolama, nakon koje slijedi bilo kontinuirana infuzija ili intermitentni bolus. Midazolam se primjenjuje u skladu s kliničkim potrebama, tjelesnim stanjem bolesnika, ţivotnom dobi i istodobno primjenjivanim lijekovima (vidjeti dio 4.5).

Odrasli

Intravenska udarna doza: 0,03 do 0,3 mg/kg mora se primjenjivati polagano, s postupnim dodavanjem. Svako dodavanje od 1 do 2,5 mg, se mora primjeniti tijekom 20 do 30 sekundi, s razmakom od

2 minute između dva davanja. U bolesnika s hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, udarna doza mora se smanjiti ili izostaviti. Kada se midazolam primjenjuje s jakim analgetikom, analgetik se mora dati prvi. To omogućuje sigurnu titraciju sedativnog učinka midazolama, tako da nije pod utjecajem sedacije koju izaziva analgetik.

Intravenska doza odrţavanja: moţe varirati od 0,03 do 0,2 mg/kg/sat. U bolesnika s hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom dozu odrţavanja mora se smanjiti. Razinu sedacije se mora redovito procjenjivati. S dugotrajnom sedacijom, moţe se razviti tolerancija, što moţe uvjetovati povećanje doze.

900988894Pedijatrijska populacija

Novorođenčad i djeca do 6 mjeseci starosti:

Midazolam treba primjenjivati u obliku kontinuirane intravenske infuzije. Početna doza za novorođenčad gestacijske dobi < 32 tjedna je 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min), a za novorođenčad rođenu nakon 32 tjedna kao i djecu do 6 mjeseci je 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).

Udarna intravenska doza se ne preporučuje u nedonoščadi, novorođenčadi i djece do 6 mjeseci; bolje je povećati brzinu infuzije tijekom prvih nekoliko sati kako bi se postigla terapijska koncentracija. Brzina infuzije mora se pomno i često nadzirati, osobito tijekom prvih 24 sata, kako bi se primjenila najmanja moguća učinkovita doza i tako smanjila mogućnost akumulacije lijeka.

Potrebno je paţljivo pratiti brzinu disanja i zasićenost kisikom.

Djeca starija od 6 mjeseci:

Intubiranoj i ventiliranoj djeci, udarnu dozu od 0,05 do 0,2 mg/kg i.v., mora se primjeniti polagano tijekom 2 do 3 minute, kako bi se postigao ţeljeni klinički učinak. Midazolam se intravenski ne smije davati brzo. Nakon udarne doze midazolam se primjenjuje kontinuiranom i.v. infuzijom brzinom od 0,06 do 0,12 mg/kg/sat (1 do 2 μg/kg/min). Brzina infuzije moţe se povećavati ili smanjivati (općenito, 25% početne ili svake sljedeće brzine infuzije) sukladno potrebama, a mogu se dati

i dodatne intravenske doze midazolama u svrhu povećanja ili odrţavanja ţeljenog učinka.

Kada se započinje infuzija u hemodinamski kompromitiranih bolesnika, uobičajena udarna doza mora

604926485254H A se titrirati s malim dozama, a bolesnika se mora motriti radi hemodinamske nestabilnosti, primjerice L M E D

hipotenzije. Ti su bolesnici osjetljiviji na depresivne učinke midazolama na respiratornu funkciju pa trebaju pomni nadzor brzine respiracije i zasićenosti kisikom.

U nedonoščadi, novorođenčadi i djece tjelesne teţine manje od 15 kg, ne preporučuje se primjena otopine midazolama koncentracija većih od 1 mg/ml. Veće koncentracije se mora razrijediti do

1 mg/ml.

Posebne populacije Oštećenje bubrega

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ispod 30 ml/min) primjenu midazolama moţe pratiti izraţenija i produljena sedacija, koja moţe uključivati klinički značajnu respiratornu

i kardiovaskularnu depresiju.

Stoga u toj populaciji bolesnika midazolam treba paţljivo dozirati i titrirati kako bi se postigao ţeljeni učinak (vidjeti dio 4.4).

980236640361U bolesnika s zatajenjem bubrega (klirens kreatinina < 10 ml/min) farmakokonetika nevezanog midazolama nakon jedne intravenske doze je slična onoj koja je zabiljeţena u zdravih dobrovoljaca. Međutim, nakon produţene infuzije u bolesnika na jedinici intenzivne njege (ICU), srednja vrijednost trajanja sedativnog učinka u populaciji s bubreţnim zatajenjem značajno je povećana zbog nakupljanja 1'-hidroksi-midazolam glukuronida (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Oštećenje jetre smanjuje klirens intravenski primijenjenog midazolama uz naknadno povećanje terminalnog poluvijeka. To moţe dovesti do jačeg i produţenog kliničkog učinka. Potrebna doza midazolama moţe se smanjiti i vitalni znakovi se moraju pravilno pratiti. (Vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija Vidjeti gore i odjeljak 4.4.

Način primjene

Za intravensku, intramuskularnu i rektalnu primjenu. Upute za razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na midazolam, benzodiazepine ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Svjesna sedacija bolesnika s teškim respiratornim zatajenjem ili akutnom respiratornom depresijom.

Midazolam smiju upotrebljavati samo iskusni liječnici u okruţenju potpuno opremljenom za praćenje i potporu respiratorne i kardiovaskularne funkcije ili osobe posebno osposobljena za prepoznavanje

i zbrinjavanje nuspojava, uključujući i karidiopulmonalnu reanimaciju. Zabiljeţene su teške kardiorespiratorne nuspojave, uključujući respiratornu depresiju, apneu, respiratorni zastoj i/ili srčani zastoj. Takve po ţivot opasne komplikacije, vjerojatnije su kad je primjena putem injekcije prebrza ili kada se primjenjuju velike doze (vidjeti dio 4.8).

Benzodiazepini se ne preporučuju za primarno liječenje psihotičnih bolesti.

Posebna paţnja potrebna je za svjesnu sedaciju u bolesnika s oštećenim respiratornim funkcijama.

Pedijatrijski bolesnici mlađi od 6 mjeseci posebno su predisponirani za razvoj opstrukcije dišnih putova i hipoventilacije. Stoga je neophodno titrirati dozu s malim povećanjima do kliničkog učinka i paţljivo pratiti brzinu disanja i zasićenost kisikom.

Nakon primjene midazolama kao premedikcije, bolesnik se mora drţati pod paţljivim promatranjem jer se individualna osjetljivost mijenja i simptomi predoziranja se mogu pojaviti.

6049264105138

Poseban oprez potreban je kada se midazolam primjenjuje u visokorizičnih bolesnika: - odrasli starijih od 60 godina

- onesposobljeni ili bolesnici koji pate od kroničnih bolesti, primjerice: - bolesnici s kroničnom respiratornom insuficijencijom,

- bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega,

- bolesnici s oštećenjem funkcije jetre (benzodiazepini mogu precipitirati ili pogoršati hepatičku encefalopatiju u bolesnika s teškim oštećenjem jetren funkcije),

- bolesnici s narušenom funkcijom srca,

- pedijatrijski bolesnici, posebno oni koji su kardiovaskularno nestabilni.

U ovih visokorizičnih bolesnika moraju se primjeniti manje doze (vidjeti dio 4.2.), te se moraju kontinuirano motriti radi ranih znakova promjene vitalnih funkcija.

Kao i prilikom primjene bilo kojeg lijeka koji ima svojstvo depresivnog djelovanja na SŢS i/ili mišićne relaksacije, poseban oprez je potreban pri primjeni midazolama u bolesnika s miastenijom gravis.

Tolerancija

Pri uporabi midazolama u svrhu dugotrajne sedacije u jedinicama intenzivne njege zabiljeţeno je izvjesno smanjenje njegove učinkovitosti.

Ovisnost

Pri uporabi midazolama u svrhe dugotrajne sedacije u jedinicama intenzivne njege, mora se imati na umu da midazolam moţe izazvati fizičku ovisnost. Rizik od razvoja ovisnosti povećava se

s povećanjem doze i produljenjem trajanja liječenja; ona je također veća u bolesnika s anamnezom zloupotrebe alkohola i/ili droga (vidjeti dio 4.8).

Simptomi ustezanja

Tijekom duljeg liječenja midazolamom u jedinicama intenzivne njege, u bolesnika se moţe razviti fizička ovisnost. Stoga nagli prekid liječenja moţe izazvati pojavu simptoma ustezanja. Mogu se pojaviti slijedeći simptomi: glavobolja, proljev, bol u mišićima, anksioznost, napetost, nemir, konfuzija, razdraţljivost, smetnje spavanja, promjene raspoloţenja, halucinacije i konvulzije. U teškim slučajevima mogu se pojaviti sljedeći simptomi: depersonalizacija, utrnulost i trnci u ekstremitetima, preosjetljivost na svjetlost, buku i fizički dodir. Budući da je rizik od pojave simptoma ustezanja veći nakon naglog prekida liječenja, preporučuje se dozu lijeka smanjivati postupno.

Amnezija

Anterogradna amnezija se moţe javiti s terapijskim dozama, pri čemu se rizik povećava u većim dozama (ovaj učinak često je vrlo poţeljan u situacijama prije ili za vrijeme kirurških i dijagnostičkih zahvata), čije trajanje izravno ovisi o primijenjenoj dozi. Produljena amnezija moţe stvarati probleme ambulantnim bolesnicima, koji se otpuštaju odmah po završetku postupka. Nakon parenteralne primjene midazolama, bolesnici se smiju otpustiti iz bolnice ili ambulante samo ako imaju pratnju.

Paradoksalne reakcije

Pri uzimanju midazolama zabiljeţene su paradoksalne reakcije kao što su nemir, agitacija, razdraţljivost, nevoljni pokreti (uključujući toničko kloničke konvulzije i tremor mišića), hiperaktivnost, neprijateljsko ponašanje, deziluzije, ljutnja, agresivnost, anksionznost, noćne more, halucinacije, psihoze, neprilagođeno ponašanje i drugi stetni učinci na ponašanje, paroksizmalno uzbuđenje i napadi. Ove reakcije mogu se javiti prilikom primjene visokih doza i/ili kada se lijek primjenjuje prebrzo. Zabiljeţeno je da se najčešće pojavljuju u djece i starijih bolesnika. Dođe li do takvih reakcija, treba razmotriti prekid primjene lijeka.

Promjenjena eliminacija midazolama

Eliminacija midazolama moţe biti promijenjena u bolesnika koji primaju spojeve koji inhibiraju ili induciraju CYP3A4, te doza midazolama se mora adekvatno prilagoditi (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija midazolama moţe biti produţena u bolesnika s disfunkcijom jetre, usporenim radom srca i u novorođenčadi (vidjeti dio 5.2.).

Apneja u snu

Midazolam otopinu za injekciju/infuziju treba primjenjivati uz krajnji oprez u bolesnika sa sindromom apneje u snu i takve bolesnike treba redovito nadzirati.

Nedonoščad i novorođenčad

Zbog povećanog rizika od apneje, savjetuje se krajnji oprez prilikom sedacije nedonoščadi i djece koja su bila nedonoščad. Potrebno je pomno nadzirati brzinu disanja i zasićenost kisikom.

U novorođenčadi se mora izbjegavati brzo injektiranje lijeka.

U novorođenčadi je umanjena i/ili nedovoljno razvijena funkcija organa, te su također osjetljivi na jake i/ili produljene respiratorne učinke midazolama.

Štetne hemodinamske reakcije zabiljeţene su u djece s kardiovaskularnom nestabilnošću; brzu intravensku primjenu se mora izbjegavati u tih bolesnika.

897939158319

Pedijatrijski bolesnici mlađi od 6 mjeseci

Za ove pacijente midazolam je indiciran za sedaciju samo u jedinici intenzivne njege. Djeca mlađa od 6 mjeseci posebno su predisponirana za razvoj opstrukcija dišnih puteva

i hipoventilacije. Zato je potrebno titriranje s malim povećanjem sve dok se ne postigne klinički učinak, a potrebno je paţljivo pratiti brzinu disanja i zasićenosti kisikom (vidi također iznad odlomak "Nedonoščad i novorođenčad").

Istodobna primjena alkohola/depresora SŽS-a

Istodobna primjena midazolama s alkoholom i/ili depresorima SŢS-a se mora izbjegavati. Istodobna primjena moţe povećati klinički učinak midazolama, uzrokujući duboku sedaciju koja moţe dovesti do kome ili smrti ili klinički značajnu respiratornu depresiju (vidjeti dio 4.5).

Rizik od istodobne primjene opioida

Istodobna primjena Midazolam Kalceks i opioida moţe dovesti do sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti. Uslijed tih rizika istodobno propisivanje lijekova sa sedativni učinkom, poput benzodiazepina ili benzodiazepinima srodnih lijekova kao što je Midazolam Kalceks, s opioidima treba rezervirati za bolesnike u kojih druge metode liječenja nisu moguće. Donese li se odluka

o istobnom propisivanju lijeka Midazolam Kalceks i opioida, potrebno je primijeniti najmanju učinkovitu dozu, a trajanje liječenja svesti na najkraće moguće (vidjeti i općenite preporuke za doziranje u dijelu 4.2).

Bolesnike treba paţljivo pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. Stoga se snaţno preporučuje obavijestiti bolesnike i njihove njegovatelje (ako je primjenjivo) na moguću pojavu tih simptoma (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s anamnezom zloupotrebe alkohola ili droga

Korištenje midazolama kao i drugih benzodiazepina moraju izbjegavati bolesnici koji imaju anamnezu zloupotrebe alkohola ili droga.

Kriteriji za praćenje

Nakon primanja midazolama, bolesnici mogu biti otpušteni iz bolnice ili poslani u ambulantu samo onda kada to preporučuje liječnik i ako imaju pratnju. Bolesnik ne smije biti ostavljen bez nadzora nakon otpusta.

Pomoćne tvari

Midazolam Kalceks 1 mg/ml

U dnevnoj dozi do 6,5 ml ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija, tj. zanemarive količine natrija. Ako se primjenjuje dnevna doza 6,6 ml ili više (što je više od 1 mmol natrija), treba uzeti

u obzir sljedeće: Ovaj lijek sadrţi 3,5 mg natrija po ml, što odgovara 0,18% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

6049264105006

Midazolam Kalceks 5 mg/ml

U dnevnoj dozi do 7,3 ml ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija, tj. zanemarive količine natrija. Ako se primjenjuje dnevna doza 7,4 ml ili više (što je više od 1 mmol natrija), treba uzeti

u obzir sljedeće: Ovaj lijek sadrţi 3,15 mg natrija po ml, što odgovara 0,16% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Farmakokinetičke interakcije

Midazolam se metabolizira citokromom P450 3A4 (CYP3A4, CYP3A5).

Inhibitori i induktori CYP3A imaju mogućnost za povećanjem i smanjenjem koncentracije midazolama u plazmi, te se u skladu s tim učincima treba prilagoditibu dozu midazolama.

Farmakokinetičke interakcije s inhibitorima ili induktorima CYP3A4 su izraţenije za peroralnu primjenu u usporedbi s intravenskom primjenom midazolama, posebice jer CYP3A4 također postoji u gornjem gastrointestinalnom traktu. To je zato što će se peroralnom primjenom i sistemski klirens i raspoloţivost mijenjati dok će se parenteralnom primjenom samo sistemski klirens postati učinkovitiji. Nakon jedne intravenske doze midazolama promjena maksimalnog kliničkog učinka bit

će manja zbog inhibicije CYP3A4, dok se trajanje učinka moţe produljiti. Međutim, nakon dugotrajne primjene midazolama, i veličina i trajanje učinka će se povećati inhibicijom CYP3A4.

Nema dostupnih ispitivanja o učincima modulacije CYP3A4 na farmakokinetiku midazolama nakon rektalne i intramuskularne primjene. Očekuje se da su ove interakcije manje izraţene kod rektalne nego kod peroralne primjene, jer treba proći kroz gastrointestinalni trak, dok nakon intramuskularne primjene učinci modulacije CYP3A4 ne smiju se bitno razlikovali od onih koji su vidljivi kod intravenske primjene.

Stoga se preporuča paţljivo pratiti klinički učinak i vitalne znakove tijekom primjene midazolama, uzimajući u obzir da klinički učinak midazolama moţe biti jači i trajati duţe kada se primjeni istodobno s inhibitorom CYP3A4, čak i ako se primjeni samo jednom. Primjena visokih doza ili dugotrajnih infuzija midazolama u bolesnika koji primaju snaţne inhibitore CYP3A4 (npr. tijekom intenzivne njege) mogu uzrokovati dugotrajne hipnotičke učinke, odgađanje oporavka od anestezije i respiratornu depresiju, što zahtjeva prilagodbu doze. Ako se midazolam primjenjuje istodobno

s CYP3A-induktorom, njegov učinak moţe biti slabiji i trajati kraće i moţe biti potrebna veća doza.

Uz indukciju CYP3A4 mora se uzeti u obzir da procesu induciranja treba nekoliko dana kako bi postigao svoj maksimalni učinak i također nekoliko dana da se rasprši. Suprotno liječenju nekoliko dana s induktorom, kratkotrajno liječenje rezultira manje očitom interakcijom s midazolamom. Međutim, za jake induktore značajna indukcija čak i nakon kratkotrajnog liječenja ne moţe se isključiti. Nije poznato da midazolam mijenja farmakokinetiku drugih lijekova.

Lijekovi koji inhibiraju CYP3A: Azolski antifungici:

 Ketokonazol povećava 5 puta koncentraciju intravenski primjenjenog midazolam u plazmi, dok je terminalni poluvijek povećan pribliţno 3 puta. Ako se parenteralni midazolam primjenjuje istodobno s jakim CYP3A inhibitorom ketokonazolom, mora ga se davati u jedinici intenzivne njege ili u sličnom okruţenju koje osigurava kliničko praćenje i prikladno liječenje u slučaju respiratorne depresije i/ili produljene sedacije. Mora se razmotriti prilagodbu doze, osobito ako se primjenjuje više od jedne intravenske doze midazolama. Ista se preporuka odnosi i na ostale azolske antifungike (vidi dalje), budući da je, iako u manjoj mjeri, prijavljeno povećanje sedativnog učinka intravenski primijenjenog midazolama.

 Vorikonazol je povećao koncentraciju intravenski primijenjenog midazolam u plazmi 3-4 puta, dok je poluvrijeme eliminacije također povećao pribliţno 3 puta.

 I flukonazol i itrakonazol su povećali koncentraciju intravenski primjenjenog midazolama u plazmi 2-3 puta, povezanu s povećanjem terminalnog poluţivota 2,4 puta za itrakonazol i 1,5 puta za flukonazol.

 Posakonazol je povećao koncentraciju intravenski primjenjenog midazolama u plazmi pribliţno 2 puta.

Nuţno je imati na umu da će nakon peroralne primjene izloţenost midazolama biti znatno veća od onih gore spomenutih, osobito s ketokonazolom, itrakonazolom i vorikonazolom.

Midazolam ampule nisu indicirane za peroralnu primjenu.

Makrolidni antibiotici

 Eritromicin povećava koncentraciju intravenski primjenjenog midazolama u plazmi pribliţno 1,6-2 puta, povezano s produţenim terminalnim poluvijekom midazolama 1,5-1,8 puta.

 Klaritromicin povećava koncentracije midazolama u plazmi do 2,5 puta, a terminalni poluvijek bio je produţen 1,5-2 puta.

Dodatne informacije za peroralni midazolam

 Telitromicin je povećao plazmatske koncentracije midazolama primijenjenog peroralno 6 puta.  Roksitromicin: Iako nema raspoloţivih podataka o učinku roksitromicina na intravenski

primijenjen midazolam, blagi učinak na terminalni poluvijek peroralno primjenjene midazolam tablete (produţetak za oko 30%) ukazuje na to da učinak roksitromicina na intravenski primijenjen midazolam moţe biti mali.

Intravenski anestetici

 Intravenski primijenjen propofol promijenio je bioraspoloţivost intravenski primijenjenog midazolama (AUC i poluvijek eliminacije midazolama povećali su se 1,6 puta).

Inhibitori HIV proteaze

• Sakvinavir i drugi inhibitori HIV (virus ljudske imunodeficijencije, engl. human immunodeficiency virus) proteaze: Istodobna primjena inhibitora proteaze moţe uzrokovati značajno povećanje koncentracije midazolama. Istodobna primjena ritonavira potaknuta lopinavirom povećala je koncentracije intravenski primijenjenog midazolam u plazmi 5,4 puta, što je povezano i sa sličnim povećanjem terminalnog poluvijeka. Ako se parenteralni midazolam istodobno primjenjuje s inhibitorima HIV proteaze, postupak liječenja mora slijediti opis u gornjem odjeljku za azolske antifungike, ketokonazol.

• Inhibitori proteaze HCV-a: boceprevir i telaprevir smanjuju klirens midazolama. Zbog tog se učinka AUC midazolama nakon i.v. primjene povećao 3,4 puta, a poluvrijeme eliminacije

4 puta.

Dodatne informacije za peroralni midazolam

 Na temelju podataka za druge inhibitore CYP3A4, očekuje se da će se koncentracije midazolama u plazmi značajno povećati kada se midazolam primjenjuje peroralno. Stoga se inhibitori proteaze ne smiju primjenjivati istodobno s peroralnim midazolamom.

Blokatori kalcijevih kanala

 Diltiazem: Jedna doza diltiazema primijenjena bolesnicima podvrgnutima ugradnji premosnice koronarne arterije povećala je koncentraciju intravenski primjenjenog midazolama u plazmi za otprilike 25%, a terminalni poluvijek produţen je za 43%. To je manje od četverostrukog povećanja primijećenog nakon peroralne primjene midazolama.

Dodatne informacije za peroralni midazolam

 Verapamil povećavaju koncentraciju peroralnog midazolama u plazmi 3 puta. Terminalni poluvijek midazolama produţen je za 41%.

Razni lijekovi/biljne tvari

 Istodobna primjena atorvastatina povećala je koncentracije intravenski primjenjenog midazolama u plazmi 1,4 puta u usporedbi s kontrolnom skupinom.

 Intravenski primijenjen fentanil slab je inhibitor eliminacije midazolama: AUC i poluvijek eliminacije i.v. primijenjenog midazolama povećali su se 1,5 puta u prisutnosti fentanila.

Dodatne informacije za peroralni midazolam

 Nefazodon je povećao koncentracije peroralnog midazolama u plazmi 4,6 puta, a terminalni poluvijekţivot produljen je 1,6 puta.

 Pokazalo se da su inhibitori tirozin kinaze snaţni inhibitori CYP3A4 in vitro (imatinib, lapatinib) ili nakon peroralne primjene in vivo (idelalizib). Istodobna primjena idelaliziba povećala je izloţenost peroralno primijenjenom midazolamu 5,4 puta.

 Antagonisti NK1 receptora (aprepitant, netupitant, kasoprepitant) su ovisno o dozi povećali izloţenost peroralno primijenjenom midazolamu od 2,5-3,5 puta i produljili njegov terminalni poluvijek eliminacije 1,5-2 puta.

 Za niz lijekova i biljnih lijekova opaţen je slab utjecaj na eliminaciju midazolama, uz istodobne promjene izloţenosti midazolamu (promjena AUC-a < 2 puta) (everolimus, ciklosporin, simeprevir, propiverin). Očekuje se da će te slabe interakcije dodatno oslabiti nakon i.v. primjene.

Lijekovi koji induciraju CYP3A

 Rifampicin je smanjio koncentraciju intravenski primijenjenog midazolama u plazmi za 60% nakon primjene rifampicina od 600 mg/dan tijekom 7 dana. Terminalni poluvijek skratio se za otprilike 50 do 60%.

 Tikagrelor je slab induktor CYP3A, ali ima tek neznatne učinke na izloţenost intravenski primijenjenom midazolamu (-12%) i 4-hidroksimidazolamu (-23%).

Dodatne informacije za peroralni midazolam

 Rifampicin je smanjio koncentraciju peroralnog midazolama u plazmi za 96% u zdravih ispitanika, a njihovi psihomotorni učinci su bili gotovo potpuno izgubljeni.

 Karbamazepin/fenitoin: Ponovljene doze karbamazepina ili fenitoina smanjile su koncentraciju peroralnog midazolama u plazmi za do 90%, a terminalni poluvijek skraćen je za 60%.

 Vrlo snaţna indukcija CYP3A4 primijećena nakon primjene mitotana ili enzalutamida dovela je do izrazitog i dugotrajnog smanjenja koncentracije midazolama u onkoloških bolesnika. AUC peroralno primijenjenog midazolama smanjen je na 5% odnosno 14% normalnih vrijednosti.

 Klobazam i efavirenz slabi su induktori metabolizma midazolama i smanjuju AUC ishodišnog spoja za oko 30%. Posljedično se omjer aktivnog metabolita (1'- hidroksimidazolam)

i ishodišnog spoja povećava 4-5 puta, no klinički značaj toga nije poznat.

 Vemurafenib utječe na izoenzime CYP i blag je inhibitor CYP3A4: ponovljena primjena dovela je do srednjeg smanjenja izloţenosti midazolamu za 39% (u pojedinih osoba i do 80%).

Biljne tvari i hrana

 Gospina trava smanjuje koncentraciju midazolama u plazmi za oko 20-40%, što je povezano

s smanjenjem terminalnog poluvijeka od oko 15-17%. Ovisno o specifičnom ekstraktu gospine trave, učinak indukcije CYP3A4 moţe varirati.

Dodatne informacije o peroralno primijenjenom midazolamu

 Kvercetin (sadrţan i u biljci Ginkgo biloba) i azijski ginseng (Panax ginseng) slabi su induktori enzima i smanjuju izloţenost midazolamu nakon peroralne primjene za 20-30%.

Akutno izmještanje proteina

 Valproatna kiselina: ne moţe se isključiti povišenje koncentracije slobodnog midazolama zbog izmještanja s mjesta vezivanja proteina u plazmi djelovanjem valproatne kiseline, iako klinički značaj takve interakcije nije poznat.

Farmakodinamičke interakcije

Istodobna primjena midazolama s drugim sedativnim/hipnotičkim sredstvima i depresorima SŢS-a (uključujući alkohol) vjerojatno će rezultirati povećanom sedacijom i kardiorespiratornom depresijom.

To uključuje i derivate opijata (bilo da se koriste kao analgetici, antitusici ili zamjensko liječenje), antipsihotike, ostale benzodiazepine koji se koriste kao anksiolitici ili hipnotici, barbiturate, propofol, ketamin, etomidat, sedativne antidepresive, Hl-antihistaminike i centralno djelujuće antihipertenzivne lijekove. 60492649817100

Opioidi

Istodobna primjena lijekova sa sedativnim učinkom, kao štu su benzodiazepini i njima srodni lijekovi poput Midazolam Kalceks, i opioida povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti uslijed aditivnog depresijskog učinka na SŢS. Dozu i trajanje istodobne primjene potrebno je ograničiti (vidjeti dio 4.4).

Alkohol moţe znatno povećati sedativni učinak midazolama. U slučaju primjene midazolama mora se strogo izbjegavati unos alkohola (vidjeti dio 4.4).

Midazolam smanjuje minimalnu alveolarnu koncentraciju inhalacijskih anestetika.

900988159412

Trudnoća

Nema dovoljno podataka za procjenu sigurnosti midazolama tijekom trudnoće.

Ispitivanja na ţivotinjama ne ukazuju na teratogeni učinak, ali je opaţena fetotoksičnost kod primjene drugih benzodiazepina. Nema podataka o upotrebi lijeka tijekom prva dva trimestra trudnoće.

Podaci ukazuju na povećan rizik od prirođenih malformacija povezanih s primjenom benzodiazepina tijekom prvog tromjesečja trudnoće.

Navedeno je da primjena visokih doza midazolam u posljednjem tromjesečju trudnoće, tijekom poroda ili kada se koristi kao indukcijsko sredstvo za anesteziju kod carskog reza, uzrokuje štetne učinke na majku ili fetus (rizik udisanja kod majke, nepravilnosti u srčanoj frekvenciji fetusa, hipotonija, slabo sisanje, hipotermija i respiratorna depresija u novorođenčadi).

Štoviše, dojenčad rođena od majki koje su kronično primile benzodiazepine tijekom posljednjeg razdoblja trudnoće mogla su razviti fizičku ovisnost i mogu imati jednak rizik od razvoja simptoma ustezanja u postnatalnom razdoblju.

Slijedom toga, midazolam se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako je to neophodno. Poţeljno je izbjegavati ga koristiti za carski rez.

Rizik za novorođenče se mora uzeti u obzir kod primjene midazolama za bilo koju operaciju u blizini termina.

Dojenje

Midazolam prolazi u malim količinama u majčino mlijeko. Dojilje se mora savjetovati da prestanu dojiti 24 sata nakon davanja midazolam.

Plodnost

Nema dostupnich podataka o plodnosti.

Midazolam značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sedacija, amnezija, smanjena paţnja i oštećena mišićna funkcija, mogu štetno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Prije primjene midazolama, bolesnika se mora upozoriti da ne vozi ili radi na strojevima sve dok se potpuno ne oporavi. Liječnik mora odlučiti kad se s takvim aktivnostima moţe započeti. Preporučuje se da bolesnik nakon zahvata po povratku kući ima pratnju.

Ako je san bio prekratak ili je bolesnik konzumirao alkohol, povećana je mogućnost smanjene

pozornosti (vidjeti dio 4.5.).

Kategorije učestalosti prema MedDRA klasifikaciji su sljedeće:

12

vrlo često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 do ˂ 1/10)

manje često (≥ 1/1 000 do ˂ 1/100) rijetko (≥ 1/10 000 do ˂ 1/1 000) vrlo rijetko (˂ 1/10 000)

nepoznato: ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka.

Prijavljeni su sljedeći neţeljeni učinci nakon ubrizgavanja midazolama:

832104-6331811Poremećaji imunološkog sustava učestalost nije poznata Hipersenzitivnost, angioedem, anafilaktički šok Psihijatrijski poremećaji učestalost nije poznata Stanje konfuzije, dezorijentiranost, emocionalni poremećaji i poremećaji raspoloţenja, promjene libida Paradoksne reakcije* uključujući nemir, agitaciju, razdraţljivost, nervozu, neprijateljsko ponašanje, ljutnju, agresivnost, anksioznost, noćne more, abnormalnu snovu, halucinacije, psihoze, neprilagođeno ponašanje i drugi štetni učinci na ponašanje, paroksizmalno uzbuđenje Fizička ovisnost i sindrom ustezanja Zloupotreba Poremećaji živčanog sustava učestalost nije poznata Neţeljeni pokreti (uključujući toničko kloničke pokrete i mišićni tremor)*, hiperaktivnost* Sedacija (produţena i postoperativna), smanjena pozornost, somnolencija, glavobolja, omaglica, ataksija, anterogradna amnezija**, trajanje je povezano sa primijenjenom dozom Konvulzije su zabiljeţene u nedonoščadi i novorođenčadi Konvulzije nakon prekida uzimanja lijeka Srčani poremećaji učestalost nije poznata Srčani arest, bradikardija, Kounisov sindrom*** Krvožilni poremećaji učestalost nije poznata Hipotenzija, vazodilatacija, tromboflebitis, tromboza Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsia učestalost nije poznata Respiratorna depresija, apneja, respiratorni arest, dispneja, laringospazam, štucavica Poremećaji probavnog sustava učestalost nije poznata Mučnina, povraćanje, konstipacija, suha usta Poremećaji kože i potkožnog tkiva učestalost nije poznata Osip, urtikarija, pruritis Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene učestalost nije poznata Umor, eritem i bol na mjestu injektiranja Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije učestalost nije poznata Padovi, frakture**** Socijalne okolnosti učestalost nije poznata Napad* * Paradoksalne reakcije su zabiljeţene u djece i starijih osoba, osobito (vidjeti dio 4.4).

** Anterogradna amnezija moţe trajati do kraja postupka, a kod nekoliko izoliranih slučajeva zabiljeţene su produljene amnezije (vidjeti dio 4.4).

*** Osobito nakon parenteralne primjene.

**** U bolesnika koji uzimaju benzodiazepine prijavljeni su slučajevi padova i prijeloma. Rizik padova i prijeloma veći je za one koji uzimaju istodobno sedative (uključujući alkoholna pića)

i u starijih bolesnika.

Bubreţno oštećenje: U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega je vjerojatnost veća nastanka nuspojava lijekova (vidjeti dio 4.2).

Ovisnost: Midazolam moţe uzrokovati razvoj fizičke ovisnosti, čak i ako se koristi u terapijskim dozama. Prekid (osobito nagli prekid) liječenja nakon produţene intravenske primjene moţe uzrokovati simptome ustezanja, uključujući konvulzije (vidjeti dio 4.4). Objavljeni su slučajevi zlouporabe lijeka.

Pojavile su se teške kardiorespiratorne nuspojave. Komplikacije koje ugroţavaju ţivot imaju veću prevalenciju u odraslih starijih od 60 godina i u bolesnika s već postojećom respiratornom insuficijencijom ili kod oštećene srčane funkcije, osobito kada je brzina primjene prebrza ili je doza visoka (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241324879900988484975Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava; navedenog u

Simptomi

Kao i drugi benzodijazepini midazolam obično uzrokuje: omamljenost, ataksiju, dizartriju i nistagmus. Predoziranje midazolamom rijetko je opasno po ţivot ako se lijek uzima sam, ali moţe dovesti do arefleksije, apneje, hipotenzije, kardiorespiratorne depresije i u rijetkim slučajevima do kome. Stanje kome obično traje nekoliko sati, ali moţe biti dugotrajnije i ciklično, osobito u starijih bolesnika. Benzodiazepinski respiratorni depresivni učinci ozbiljniji su u bolesnika s respiratornim bolestima. Benzodiazepini povećavaju učinke ostalih depresora središnjeg ţivčanog sustava, uključujući alkohol.

900988159425Liječenje

Moraju se pratiti vitalni znakovi bolesnika, a potporno liječenje započeti prema kliničkom statusu bolesnika. Konkretno, bolesnici mogu zahtijevati simptomatsko liječenje za kardiorespiratorne učinke ili učinke na centralni ţivčani sustav.

Ako se uzima peroralno, mora se spriječiti daljnju apsorpciju primjenom odgovarajućeg postupka, npr. liječenje u roku od 1-2 sata s aktivnim ugljenom. Ako se koristi aktivni ugljen, zaštita dišnih putova je neophodna za omamljene bolesnike. U slučaju mješovitog gutanja moţe se razmotriti ispiranje ţeluca, ali ne kao rutinska mjera.

Ako je depresija središnjeg ţivčanog sustava teška, razmotrite upotrebu flumazenila, benzodiazepin antagonista. On se smije davati samo u pomno praćenim uvjetima. Ima kratki poluvijek ţivota (otprilike jedan sat), stoga bolesnici kojima se daje flumazenil zahtijevaju praćenje nakon što su njegovi učinci istrošeni. Flumazenil se treba koristiti s krajnjim oprezom u kombinaciji s lijekovima koji smanjuju prag napadaja (npr. triciklički antidepresivi). Pogledajte upute za propisivanje flumazenila, za daljnje informacije o pravilnoj upotrebi ovog lijeka.

Farmakoterapijska skupina: hipnotici i sedativi, derivati bezodiazepina, ATK oznaka: N05CD08

8827005288Midazolam je derivat imidazobenzodiazepinske skupine. Slobodna baza je lipofilna tvar, niske topivosti u vodi.

Bazični dušik na mjestu 2 u imidazobenzodiazepinskom prstenastom sustavu omogućava da djelatna tvar s kiselinama tvori soli, topive u vodi, stvarajući stabilnu otopinu za injekciju ili infuziju koja se

dobro podnosi.

14

8827004445Mehanizam djelovanja 900988939160060492649817100

Učinci benzodiazepina na središnji ţivčani sustav posredovani su pojačanjem neuroprijenosa putem gama-aminomaslačne kiseline (engl. gamma-aminobutyric acid, GABA) na inhibicijskim sinapsama. U prisutnosti benzodiazepina, afinitet GABA receptora za neuroprijenosnik pojačan je pozitivnom alosteričkom modulacijom rezultirajući pojačanim djelovanjem otpuštenog neuroprijenosnika GABA na postsinaptički transmembranski protok kloridnih iona.

Farmakodinamički učinci

Farmakološki učinak midazolama karakterizirani su brzim nastupom i kratkim trajanjem zbog brze metaboličke transformacije tijekom kratkog vremena. Midazolam ima potentan sedativni

i uspavljujući učinak. Ima, također, anksiolitički, antikonvulzivni i mišićno-relaksirajući učinak. Nakon jednokratnih i/ili ponovljenih doze midazolam narušava psihomotornu funkciju, ali uzrokuje minimalne hemodinamičke promjene.

Nakon intramuskularne ili intravenske primjene dolazi do kratkotrajne anterogradne amnezije (bolesnik se ne sjeća događaja koji su se dogodili tijekom vršnog djelovanja lijeka).

Apsorpcija nakon intramuskularne primjene

Apsorpcija midazolama iz mišićnog tkiva brza je i potpuna. Vršne koncentracije u plazmi postiţu se unutar 30 minuta. Nakon intramuskularne injekcije, apsolutna bioraspoloţivost lijeka iznosi preko 90%.

Apsorpcija nakon rektalne primjene

Nakon rektalne primjene, midazolam se brzo apsorbira. Vršna koncentracija u plazmi postiţe se unutar 30 minuta. Apsolutna bioraspoloţivost iznosi oko 50%.

Distribucija

Kada se midazolam daje intravenski, krivulja odnosa koncentracija u plazmi – vrijeme pokazuje jednu ili dvije izrazite faze raspodjele. U stanju dinamičke ravnoteţe, volumen raspodjele midazolama iznosi 0,7-1,2 l/kg.

96 do 98% midazolama veţe se za proteine plazme, većinom za albumin. U cerebrospinalnu tekućinu midazolam prelazi sporo i u maloj količini. Pokazalo se da u ljudi midazolam polako prelazi kroz posteljicu i ulazi u krvotok ploda. Male količine midazolama moguće naći u majčinu mlijeku. Midazolam nije supstrat prijenosnika lijekova.

Biotransformacija

4386961319826Midazolam se gotovo u potpunosti eliminira biotransfomacijom. Frakcija doze koja se izlučuje preko jetre procjenjuje se na 30-60%. Midazolam se hidroksilira uz pomoć izoenzimi citokroma P450 CYP3A4 i CYP3A5. Glavni metabolit u mokraći i plazmi je 1'-hidroksimidazolam.

18000981310980236161330Koncentracija 1'-hidroksimidazolama u plazmi iznosi 12% koncentracije ishodišnog spoja. 1'-hidroksimidazolam je farmakološki aktivan, ali minimalno (oko 10%) doprinosi učinku intravenskog midazolama.

Eliminacija

U zdravih ispitanika , poluvijek eliminacije midazolama je u rasponu između 1,5 i 2,5 sata.

47771051609495543677320969Klirens u plazmi je u rasponu od 300-500 ml/min. Midazolam se izlučuje uglavnom putem bubrega (60-80% injektirane doze) i ponovno se javlja kao glukurokonjugat 1'-hidroksimidazolam. Manje od 1% doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku. Poluvijek eliminacije 1'-hidroksimidazolama kraće je od jednog sata. Kinetika eliminacije midazolama, kada se daje intravenskom infuziujom, slična je onoj nakon primjene u bolus injekciji. Ponovljena primjena midazolama ne inducira enzime koji metaboliziraju lijekove.

Farmakokinetika u posebnim populacijama Starije osobe

U odraslih starijih od 60 godina, poluvijek eliminacije moţe biti produljen i do četiri puta.

15

900988-126Pedijatrijska populacija

Brzina rektalne apsorpcije u djece slična je onoj u odraslih, ali je bioraspoloţivost niţa (5-18%). Nakon intravenske i rektalne primjene, poluvijek eliminacije u djece stare 3 do10 godina kraće je (između 1-1,5 sat) od onoga u odraslih. Ova razlika u suglasju je s činjenicom da je metabolički klirens u djece veći.

900988161416

Novorođenčad

U novorođenčadi, vjerojatno zbog nezrelosti jetre, poluvijek eliminacije u prosjeku iznosi 6-12 sati

i klirens je smanjen. U novorođenčadi s oštećenjem jetrene i bubreţne funkcije uzrokovanih asfiksijom postoji rizik od neočekivano visokih koncentracija midazolama u serumu zbog značajno smanjenog

i varijabilnog klirensa (vidjeti dio 4.4.).

900988159765

Pretile osobe

Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije veća je u pretilih bolesnika negoli u nepretilih bolesnika (5,9 sati spram 2,3 sata). Razlog je povećanje volumena distribucije za oko 50%, korigirano obzirom na ukupnu tjelesnu teţinu. Nema značajnih razlika u klirensu između pretilih i nepretilih bolesnika.

900988159384

Bolesnici s oštećenjem jetre

U bolesnika s cirozom jetre, poluvijek eliminacije moţe biti dulji, a klirens manji od onoga u zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.4).

900988160908

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Farmakokinetika nevezanog midazolama nije izmijenjena u bolesnika s kroničnim teškim oštećenjem bubreţne funkcije. Farmakološki blago aktivan glavni metabolit midazolama, glukuronid 1'-hidroksimidazolam, koji se izlučuje putem bubrega, akumulira se u bolesnika s teškim oštećenjem bubreţne funkcije. To nakupljanje izaziva produljenu sedaciju. Stoga midazolam treba paţljivo primjenjivati i titrirati do postizanja ţeljenog učinka (vidjeti dio 4.4).

900988160400

Bolesnici u kritičnom stanju

Poluvijek eliminacije midazolama do šest je puta dulji u bolesnika koji su u kritičnom stanju.

900988159767

Bolesnici sa srčanom insuficijencijom

U bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, poluvijek eliminacije je dulji je negoli u zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.4).

8827005361Nema daljnjih bitnih nekliničkih podataka za liječnike koji propisuju lijek osim podataka navedenih u drugim odjeljcima saţetka opisa svojstava lijek.

kloridna kiselina, koncentrirana natrijev klorid

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekcije

Midazolam Kalceks otopina za injekciju/infuziju se ne smije razrjeđivati s Macrodex 6% otopinom u glukozi.

Midazolam Kalceks otopina za injekciju/infuziju se ne smije miješati s alkalnim otopinama za injekciju.

6049264104884Midazolam se taloţi u otopinama koje sadrţe vodikov karbonat.

Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u odjeljku 6.6. 60492649817100

Midazolam Kalceks 1 mg/ml: 4 godine Midazolam Kalceks 5 mg/ml: 5 godine

Nakon otvaranja ampule

Nakon otvaranja lijek treba odmah primijeniti.

900988160428

Rok valjanosti nakon razrijeđivanja

Kemijska i fizikalna stabilnost dokazana je 24 sata na 25 °C i 3 dana na temperaturi od 2-8 °C sa slijedećim infuzijskim otopinama: natrijev klorid 0,9%, glukoza 5% i 10%, Ringerova otopina

i Hartmannova otopina.

S mikrobiološkog stajališta, razrijeđena otopina se mora odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrebljava odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja u uporabi prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti dulji od 24 sata na 2 °C do 8 °C, osim ako se razrjeđivanje nije dogodilo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Ampule čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Tipa I bezbojne staklene ampule s lomom na jednoj točki koje sadrţe 1 ml, 3 ml ili 10 ml otopine (za 5 mg/ml) i 5 ml otopine (za 1 mg/ml).

Veličina pakiranja: 5 ili 10 ampula.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Kompatibilno sa sljedećim otopinama za infuziju - natrij klorid 0,9%-tna otopina

- otopina glukoze 5% - otopina glukoze 10% - Ringerova otopina

- Hartmannova otopina

Za intravensku infuziju, sadrţaj ampula Midazolam Kalceks moţe se razrijediti s jednom od gore navedenih otopina u omjeru od 15 mg midazolama na 100 do 1 000 ml infuzijske otopine.

Midazolam Kalceks otopina za injekciju/infuziju namijenjena je za jednokratnu upotrebu.

Otopinu se mora vizualno ispitati prije primjene. Smije se koristiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Midazolam pripada grupi lijekova koji se zovu benzodiazepini (sedativi). To je kratkodjelujući lijek koji se koristi za izazivanje sedacije (stanje smirenosti, omamljenosti ili spavanja) i oslobađanja od tjeskobe i mišićne napetosti. Ovaj lijek se koristi za:

- Postizanje svjesne sedacije (budno stanje smirenosti ili omamljenosti) u odraslih i djece. - Sedaciju odraslih i djece u jedinicama intenzivne njege.

- Anesteziju u odraslih (premedikacija prije uvođenja, uvođenje u anesteziju, kao sedativna komponenta sa drugim lijekovima za održavanje anestezije).

- Premedikaciju prije uvođenja u anesteziju u djece.

Ne smijete primti Midazolam Kalceks:

- ako ste alergični na midazolam, druge benzodiazepine ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),

- za svjesnu sedaciju, ako imate jake poteškoće s disanjem.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Midazolam Kalceks ako: - ste stariji od 60 godina,

- imate dugotrajnu bolest ili ste onesposobljeni (npr. kronične bolesti dišnog sustava, bolesti bubrega, jetre ili srca),

- imate miasteniju gravis (neuromuskularna bolest karakterizirana sa slabosti mišića), - imate anamnezu zloupotrebe alkohola ili droga,

- upotrebljavate druge lijekove, uključujući one koji nisu propisani od strane vašeg liječnika (vidi poglavlje "Drugi lijekovi i Midazolam Kalceks"),

- tijekom spavanja privremeno prestanete disati,

- ste trudni ili ako sumnjate da biste mogli biti trudni.

Midazolam Kalceks mora biti korišten samo u prikladnim ustanovama koje imaju mogućnost

oživljavanja. Primjena midazolama može smanjiti kontraktilnost miokarda i izazvati apneju (stanke L M E D 1 27 - 10 - 2023

u disanju). U rijetkim slučajevima došlo je do teških kardiorespiratornih komplikacija, uključujući respiratornu depresiju, apneju, respiratorni i/ili srčani zastoj. Kako bi se izbjegle takve komplikacije, lijek se mora polagano ubrizgavati i primijenjena doza mora biti što je moguće niža.

Poseban oprez je potreban kod primjene midazolama u dojenčadi ili djece. Obavijestite svog liječnika ako vaše dijete ima kardiovaskularne bolesti ili probleme s disanjem. Vaše dijete će biti praćeno i doza će biti posebno prilagođena.

Bolesnici mlađi od 6 mjeseci koji su podvrgnuti sedaciji u jedinici intenzivne njege imaju veću vjerojatnost da će razviti probleme s disanjem, pa će njihovo doziranje biti vrlo polako uvećavano, a njihovo disanje i razina kisika bit će promatrana.

Kada se midazolam koristi za premedikciju, vaš odgovor na lijek će biti provjeravan i ispravna doza će za vas biti utvrđena, budući da osjetljivost varira između bolesnika. Midazolam se ne preporučuje

u novorođenčadi ili djece mlađe od 6 mjeseci.

Prijavljene su paradoksalne reakcije i anterogradna amnezija (gubitak pamćenja za nedavne događaje) s midazolamom (vidjeti dio 4).

Dugotrajno liječenje

Ako primate midazolam tijekom duljeg razdoblja, možete postati tolerantni (midazolam postaje manje učinkovit) ili ovisni o ovom lijeku.

Nakon dugotrajnog liječenja (npr. u jedinici intenzivne njege) mogu se pojaviti sljedeći simptomi ustezanja: glavobolje, proljev, bol u mišićima, tjeskoba, napetost, nemir, smetenost, razdražljivost, smetjnje spavanja, promjene raspoloženja, halucinacije i konvulzije. U težim slučajevima mogu se pojaviti i gubitak svjesnosti o vlastitoj osobnosti (depersonalizacija), utrnulsoti i trnci u udovima, prosjetljivost na svjetlost, buku i fizički dodir. Da biste izbjegli takve nuspojave, liječnik će postupno smanjivati dozu.

Drugi lijekovi i Midazolam Kalceks

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To je izuzetno važno jer korištenje više od jednog lijeka istodobno može pojačati ili oslabiti učinak uključenih lijekova.

Posebno, obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova: - lijekove za smirenje (za uznemirenost ili za pomoć pri snu),

- sedativi (da se osjećate smireno ili pospano), - hipnotici (lijekovi za spavanje),

- antidepresivi (lijekovi za depresije, npr. nefazodon),

- narkotički analgetici (vrlo snažani lijekovi protiv bolova, npr. fentanil), - anestetici (npr. propofol),

- neki antihistaminici (lijekovi za alergiju),

- antifungalni lijekovi (ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol), - antibiotici (eritromicin, klaritromicin, telitromicin, roksitromicin),

- lijekovi za krvni tlak, blokator kalcijevog kanala kao diltiazem, verapamil,

- lijekovi za HIV (virus ljudske imunodeficijencije, engl. human immunodeficiency virus) (efavirenz ili sakvinavir, lopinavir i drugi inhibitori proteaze),

- lijekovi za liječenje hepatitisa C (simeprevir, boceprevir i telaprevir),

- lijekovi za liječenje epilepsije (karbamazepin, fenytoin ili valproatna kiselina), - atorvastatin (koristi se za liječenje visokog kolesterola),

- rifampicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija kao što je tuberkuloza), - tikagrelor (koristi se za sprečavanje srčanog udara),

- aprepitant, netupitant, casoprepitant (koristi se za zaustavljanje povraćanja i mučnina), - neki lijekovi za liječenje raka (npr. imatinib, lapatinib, idelalisib, vermurafenib),

- everolimus, ciklosporin (koristi se za sprečavanje odbacivanja organa za presađivanje), - propiverin (koristi se kod urinarne inkontinencije),

- biljni lijekovi (npr. gospina trava, ginkgo biloba ili ginseng).

Istodobna primjena midazolama i opioida (jakih lijekova protiv bolova, lijekova za zamjensku terapiju

i nekih lijekova protiv kašlja) povećava rizik pojave omamljenosti, otežanog disanja (respiratorne L M E D 2 27 - 10 - 2023

depresije) i kome te može biti opasna po život. Zbog toga istodobnu primjenu treba razmotriti samo kada nije moguća nijedna druga terapija.

Međutim, ako Vam liječnik ipak propiše midazolam zajedno s opioidima, ograničit će dozu i trajanje istodobnog liječenja.

Obavijestite svog liječnika o svim opioidima koje uzimate i pažljivo se pridržavajte doza koje Vam je liječnik preporučio. Možda bi bilo dobro da zamolite prijatelje ili članove obitelji da pripaze na pojavu gore navedenih znakova i simptoma. Obratite se svom liječniku ako se pojave takvi simptomi.

Operacije

Ako ćete dobiti inhalacijski anestetik (koji udišete) za operaciju ili za stomatološko liječenje, važno je obavijestiti svog liječnika ili stomatologa da ste dobili Midazolam Kalceks.

Midazolam Kalceks s alkoholom

Alkohol može pojačati sedativni (smirujući) učinak midazolama, stoga morate izbjegavati unos alkohola.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primite ovaj lijek.

Vaš liječnik će odlučiti morate li dobiti ovaj lijek ili ne.

Nakon što dobijete Midazolam Kalceks nemojte dojiti sljedeća 24 sata. To je zbog toga jer midazolam može preći u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Midazolam značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Ovaj lijek može uzrokovati pospanost i zaboravljivost i utjecati na vašu koncentraciju i koordinaciju. To može utjecati na vaše performanse u vještinama poput vožnje ili upotrebe strojeva. Nakon primjene midazolama ne smijete voziti niti upravljati strojevima dok se potpuno ne oporavite. Liječnik će vam reći kada možete ponovno započeti ove aktivnosti. Nakon liječenja mora vas uvijek odvesti doma odrasla osoba.

Vjerojatnost smanjene pozornosti veća je ako niste dovoljno dugo spavali ili ako ste konzumirali alkohol.

Midazolam Kalceks sadrži natrij Midazolam Kalceks 1 mg/ml

U dnevnoj dozi do 6,5 ml ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija, tj. zanemarive količine natrija. Ako se primjenjuje dnevna doza 6,6 ml ili više (što je više od 1 mmol natrija), treba uzeti

u obzir sljedeće: Ovaj lijek sadrži 3,5 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) po 1 ml. To odgovara 0,18% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Midazolam Kalceks 5 mg/ml

U dnevnoj dozi do 7,3 ml ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija, tj. zanemarive količine natrija. Ako se primjenjuje dnevna doza 7,4 ml ili više (što je više od 1 mmol natrija), treba uzeti

u obzir sljedeće: Ovaj lijek sadrži 3,15 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) po 1 ml. To odgovara 0,16% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Ovaj lijek smiju davati samo iskusni liječnici na mjestu koje ima opremu koja je potrebna za nadziranje i potporu respiratorne i kardiovaskularne funkcije, ili osobe posebno osposobljene za prepoznavanje i zbrinjavanje nuspojava.

Doziranje i put primjene

Vaš liječnik će odrediti pravu dozu za Vas. Doze se razlikuju ovisno o planiranom liječenju

i potrebnoj sedaciji. Doza koju ćete primiti ovisi o vašoj težini, dobi, općem zdravstvenom stanju,

istodobno korištenim lijekovima, odgovoru na lijek i jesu li potrebni drugi lijekovi u isto vrijeme.

Ako su vam potrebni snažni lijekovi protiv bolova, njih ćete primiti prvo, a zatim ćete primiti prilagođenu dozu lijeka Midazolam Kalceks posebno za vas.

Ovaj lijek će se ubrizgati izravno u vašu venu (intravenski), primjeniti infuzijom, ubrizgati u mišić (intramuskularno) ili primijeniti rektalno.

Primjena u djece i novorođenčadi

U novorođenčadi i dojenčadi mlađoj od 6 mjeseci midazolam se preporučuje samo za sedaciju u jedinicama intenzivne njege. Doza će se postepeno davati u venu.

Djeci u dobi od 12 godina i mlađima obično će se primjeniti midazolam u venu. Kada se ovaj lijek koristi za premedikciju (za opuštanje, smirenost i omamljenost prije anestetika), može se dati u završni dio debelog crijeva (rektum).

Ako primijenite više lijeka Midazolam Kalceks nego što ste trebali Lijek primjenjuju liječnik ili medicinska sestra.

Ako ste slučajno dobili previše midazolama, to može dovesti do omamljenosti, ataksije (poremećaja koordinacije dobrovoljnog mišićnog djelovanja), dizartrije (organskog poremećaja govora)

i nistagmusa (nenamjerno pomicanje očiju), gubitka refleksa, apneje (suspenzija disanja), hipotenzije (niski krvni tlak), srčane i respiratorne depresije i kome. U slučaju predoziranja može biti potrebno pažljivo praćenje vitalnih znakova, simptomatsko liječenje kardiorespiratornih učinaka i korištenje antagonista benzodiazepina.

Ako prestanete uzimati Midazolam Kalceks

Iznenadni prekid liječenja može biti praćen simptomima ustezanja kao što su glavobolja, mišićna bol, tjeskoba, napetost, nemir, smetenost, promjene raspoloženja, halucinacije i konvulzije, ponovna nesanice, razdražljivost. Budući da je rizik od pojave simptoma ustezanja veći ako se liječenje prekine naglo, dozu se mora postupno smanjivati kad se liječenje prekine.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o korištenju ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah se javite liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava. One mogu biti opasne po život i možete biti potrebno hitno medicinsko liječenje:

- Anafilaktički šok (životno ugrožavajuća alergijska reakcija). Znakovi mogu uključivati iznenadni osip, svrbež ili izdignuti osip (koprivnjača) i oticanje lica, usana, jezika ili drugih dijelova tijela. Možete imati i nedostatak zraka, piskanje ili teško disanje, ili bljedilo kože, slab i ubrzan puls ili osjećaj gubitka svijesti. Osim toga, možete osjetiti bol u prsnom košu što može biti znak potencijalno ozbiljne alergijske reakcije koja se zove Kounisov sindrom.

- Srčani udar (srčani zastoj). Znakovi mogu uključivati bol u prsima koja se može širiti u vrat i ramena i niz lijevu ruku.

- Problemi s disanjem ili komplikacije (ponekad uzrokuje zaustavljanje disanja). - Gušenje i naglo začepljenje dišnih putova (laringospazam).

Najčešće se pojavljuju životno ugrožavajuće nuspojave u odraslih osoba starijih od 60 godina i u onih koji već imaju poteškoće s disanjem ili srčane tegobe, osobito ako se injekcija daje prebrzo ili

u visokoj dozi.

Druge moguće nuspojave:

Prijavljene su sljedeće nuspojave, ali njihova učestalost nije poznata i ne može se procijeniti iz

raspoloživih podataka:

Poremećaji imunološkog sustava: opće alergijske reakcije (kožne reakcije, reakcije srčanog i krvožilnog sustava, piskanje).

Psihijatrijski poremećaji: smetenost, dezorijentiranost, emocionalni poremećaji i poremećaji raspoloženja, promjene libida. Zabilježene su paradoksalne reakcije poput nemira, uznemirenosti, razdražljivosti, nervoze, grčenja mišića i nevoljnog drhtanja, neprijateljstva, lažna uvjerenja (deluzije), ljutnje, agresivnosti, anksioznosti, noćnih mora, abnormalnih snova, priviđenja (halucinacije), psihoze, neprilagođenog ponašanja i drugih štetnih učinaka na ponašanje, uzbuđenja i napada. Ove nuspojave su uglavnom opažene ako se injekcija daje prebrzo ili pri visokoj dozi. Rizik pojavljivanja ovih simptoma je veći u djece i starijih bolesnika.

Ovisnost: midazolam može uzrokovati razvoj fizičke ovisnosti, čak i ako se koristi u terapijskim dozama. Simptomi ustezanja, uključujući napadaje, koji se mogu pojaviti nakon dugotrajne primjene midazolama, mogu se izbjeći postupnim smanjenjem doziranja (vidjeti dio 2).

Poremećaji živčanog sustava: omamljenost i produljena sedacija, smanjena budnost, izrazita pospanost, glavobolja, omaglica, poremećaj koordinacije pokreta. Zabilježen je privremeni gubitak pamćenja. Njegovo trajanje ovisi o doziranju i može se pojaviti i nakon liječenja. U izoliranim slučajevima gubitak pamćenja je produžen. Konvulzije su zabilježene u nedonoščadi i novorođenčadi.

Srčani poremećaji: došlo je do teških nuspojava, kao što su niski krvni tlak, usporen brzina srčanih otkucaja, širenje krvnih žila (npr. navale crvenila, nesvjestica i glavobolja).

Gastrointestinalni poremećaji: mučnina, povraćanje, zatvor, suha usta.

Poremećaji kože: osip na koži, alergijska reakcija, svrbež.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: umor, crvenilo, oticanje na koži, ugrušci i bol na mjestu ubrizgavanja (eritem, tromboflebitis i tromboza).

Bolesnici koji uzimaju benzodiazepine imaju veći rizik od lomova kosti prilikom pada, posebno starije osobe i one koji uzimaju druge sedative (uključujući alkoholna pića).

Bolniki s teškom bubrežnom bolešću imaju veću vjerojatnost da će imati nuspojave.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti anesteziologa ili liječnika. To uključuje

i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava; . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Ampule čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Nakon otvaranja ampule lijek treba odmah primijeniti.

Kemijska i fizikalna stabilnost dokazana je 24 sata na temperaturi od 25 °C i 3 dana na temperaturi od 2-8 °C sa slijedećim infuzijskim otopinama: natrijev klorid 0,9%, glukoza 5% i 10%, Ringerova otopina i Hartmannova otopina.

S mikrobiološkog stajališta, razrijeđena otopina se mora odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrebljava odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja u uporabi prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti dulji od 24 sata na 2 °C do 8 °C, osim ako se razrjeđivanje nije dogodilo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake „EXP“.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Midazolam Kalceks sadrži

- Djelatna tvar je midazolam.

Midazolam Kalceks 1 mg/ml

1 ml otopine sadrži 1 mg midazolama.

Jedna ampula od 5 ml otopine sadrži 5 mg midazolama.

Midazolam Kalceks 5 mg/ml

1 ml otopine sadrži 5 mg midazolama.

Jedna ampula od 1 ml otopine sadrži 5 mg midazolama. Jedna ampula od 3 ml otopine sadrži 15 mg midazolama. Jedna ampula od 10 ml otopine sadrži 50 mg midazolama.

- Pomoćne tvari su: koncentrirana kloridna kiselina, natrijev klorid, natrijev hidroksid (za podešavanje pH), voda za injekcije.

Kako Midazolam Kalceks izgleda i sadržaj pakiranja

Bistra, bezbojna otopina za injekciju/infuziju od 1 ml, 3 ml ili 10 ml (za 5 mg/ml) i 5 ml (za 1 mg/ml) punjena u bezbojne staklene ampule tipa I s lomom na jednoj točki.

Veličina pakiranja: 5 ili 10 ampula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač AS KALCEKS

Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Latvija

Predstavnik nositelja odobrenja za RH Pharmacol d.o.o.

Šestinski dol 62, 10000 Zagreb, Hrvatska e-mail: [email protected] Tel: +385 1 4852 947

Ova uputa je zadnji puta revidirana u kolovozu 2023.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za korištenje

Midazolam Kalceks je kompatibilan sa sljedećim otopinama za infuziju: - natrij klorid 0,9%-tna otopina

- otopina glukoze 5% - otopina glukoze 10% - Ringerova otopina

- Hartmannova otopina

Za intravensku infuziju, sadržaj ampula lijeka Midazolam Kalceks se može razrijediti s jednom od gore navedenih otopina u omjeru od 15 mg midazolama na 100 do 1 000 ml infuzijske otopine.

Midazolam Kalceks otopina za injekciju/infuziju ne smije se razrijeđivati s Macrodex 6% otopinom

Midazolam Kalceks otopina za injekciju/infuziju ne smije se miješati s alkalnim otopinama za injekciju.

Midazolam se taloži u otopinama koje sadrže vodikov karbonat.

Kako bi se izbjegla potencijalna inkompatibilnost, Midazolam Kalceks otopina za injekciju/infuziju ne smije se miješati s drugim otopinama, osim onih navedenih gore.

Midazolam Kalceks otopina za injekciju/infuziju namijenjena je za jednokratnu upotrebu. Otopinu se mora vizualno ispitati prije davanja. Može se koristiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.

Upute za otvaranje ampule:

1) Okrenite ampulu s obojenom točkom prema gore. Ako postoji otopine u gornjem dijelu ampule, nježno dodirnite prstom da sva otopina bude u donjem dijelu ampule.

2) Upotrijebite obje ruke za otvaranje; držeći donji dio ampule u jednoj ruci, upotrijebite drugu ruku da otkinete gornji dio ampule u smjeru udaljenom od obojene točke (vidi slike ispod).