Meaxin 100 mg filmom obložene tablete

Meaxin je indiciran za liječenje

- odraslih i pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) s pozitivnim Philadelphia (Ph+) kromosomom (bcr-abl), u kojih se transplantacija koštane srži ne smatra prvom linijom liječenja.

- odraslih i pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom-alfa ili u ubrzanoj fazi ili u blastičnoj krizi.

- odraslih i pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom akutnom limfoblastičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+ ALL), uz kemoterapiju.

- odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Ph+ ALL u obliku monoterapije. - odraslih bolesnika s mijelodisplastičnim/mijeloproliferativnim bolestima (MDS/MPD)

povezanim s preraspodjelom gena za receptor za faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGFR).

- odraslih bolesnika s uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) i/ili kroničnom eozinofilnom leukemijom (KEL) s preraspodjelom FIP1L1-PDGFRα.

Učinak Meaxina na ishod transplantacije koštane srži nije utvrĎen.

1

Meaxin je indiciran za

- liječenje odraslih bolesnika s Kit (CD 117)-pozitivnim inoperabilnim i/ili metastazirajućim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST).

- adjuvantno liječenje odraslih bolesnika s visokim rizikom od recidiva bolesti nakon resekcije Kit (CD 117)-pozitivnog GIST-a. Bolesnici s niskim ili vrlo niskim rizikom od recidiva ne bi trebali primati adjuvantnu terapiju.

- liječenje odraslih bolesnika s inoperabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP) i odraslih bolesnika s rekurentnim i/ili metastazirajućim DFSP koji nisu podobni za kirurški zahvat.

Djelotvornost Meaxina u odraslih i pedijatrijskih bolesnika temelji se na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora te dužini preživljavanja bez napredovanja bolesti u bolesnika s KML-om, na hematološkim i citogenetskim stopama odgovora u bolesnika s Ph+ ALL i MDS/MPD, na hematološkoj stopi odgovora bolesnika s HES/KEL-om, na objektivnoj stopi odgovora u odraslih bolesnika s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om i DFSP-om te na trajanju preživljavanja bez

recidiva bolesti kod adjuvantnog liječenja GIST-a. Iskustvo s Meaxinom u bolesnika s MDS/MPD-om povezanim s preraspodjelom gena za PDGFR vrlo je ograničeno (vidjeti dio 5.1.). Osim za novodijagnosticiranu KML u kroničnoj fazi, ne postoje kontrolirana klinička ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist ili porast preživljavanja za ove bolesti.

Doziranje

Terapiju treba uvesti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s malignim hematološkim bolestima i malignim sarkomima.

Za doze različite od 400 mg i 800 mg (vidjeti niže navedenu preporuku doziranja), dostupna je tableta od 100 mg.

8827003344Za doze od 400 mg i više (vidjeti niže navedenu preporuku doziranja), dostupna je tableta od 400 mg koja se ne može prepoloviti.

Doziranje za KML u odraslih bolesnika

Za odrasle bolesnike u kroničnoj fazi KML preporučena doza Meaxina iznosi 400 mg/dan. Kronična faza KML definirana je tako da moraju biti ispunjeni svi sljedeći kriteriji: < 15% blasta u krvi i koštanoj srži, < 20% bazofila u perifernoj krvi, > 100 x 109/l trombocita.

Za odrasle bolesnike u ubrzanoj fazi preporučena doza Meaxina iznosi 600 mg/dan. Ubrzana faza se definira prisutnošću bilo kojeg od sljedećih kriterija: ≥ 15% ali < 30% blasta u krvi ili koštanoj srži, ≥ 30% blasta plus promijelocita u krvi ili koštanoj srži (što daje < 30% blasta), ≥ 20% bazofila u perifernoj krvi, < 100 x 109/l trombocita nevezano uz terapiju.

Za odrasle bolesnike u blastičnoj krizi preporučena doza Meaxina iznosi 600 mg/dan. Blastična se kriza definira kao ≥ 30% blasta u krvi ili koštanoj srži ili prisustvom ekstramedularne bolesti, ne računajući hepatosplenomegaliju.

Trajanje liječenja: u kliničkim ispitivanjima se liječenje Meaxinom nastavljalo sve do progresije bolesti.

Učinak prekida liječenja nakon postizanja potpunog citogenetskog odgovora nije ispitivan.

6049264630351Povećanje doze sa 400 mg na 600 mg ili 800 mg u bolesnika s kroničnom fazom bolesti, ili sa 600 mg na maksimalno 800 mg (primijenjeno kao 400 mg dva puta dnevno) u bolesnika s ubrzanom fazom ili blastičnom krizom može se razmotriti u odsustvu teške nuspojave i teške neutropenije ili trombocitopenije nepovezane s leukemijom u sljedećim situacijama: progresija bolesti (u bilo kojem

trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon 12 mjeseci liječenja; ili gubitak ranije postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Nakon povećanja doze, bolesnike treba pažljivo pratiti, jer uz više doze postoji mogućnost za povećanu učestalost nuspojava.

Doziranje za KML u djece

U djece se doziranje treba temeljiti na veličini površine tijela (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 dnevno preporučuje se za djecu s kroničnom fazom KML i s uznapredovalom fazom KML (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 800 mg). Terapija se može primjenjivati kao doza koja se daje jednom dnevno ili se, alternativno, dnevna doza može podijeliti u dvije primjene – jedna ujutro i jedna navečer. Preporuka doziranja se trenutno temelji na malom broju pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dijelove 5.1. i 5.2.).

Ne postoji iskustvo s liječenjem djece mlaĎe od 2 godine.

U odsustvu teške nuspojave i teške neutropenije ili trombocitopenije koje nisu vezane uz leukemiju u djece se mogu razmotriti povećanja doze s 340 mg/m2 dnevno na 570 mg/m2 dnevno (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 800 mg) u sljedećim situacijama: progresija bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon 12 mjeseci liječenja; ili gubitak ranije postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Nakon povećanja doze bolesnike treba pažljivo pratiti, jer pri višim dozama postoji mogućnost za povećanu učestalost nuspojava.

Doziranje za Ph+ ALL u odraslih bolesnika

Za odrasle bolesnike s Ph+ ALL preporučena doza Meaxina iznosi 600 mg/dan. Hematolozi uključeni u liječenje ove bolesti moraju nadzirati terapiju kroz sve faze liječenja.

Plan liječenja: na temelju postojećih podataka, Meaxin se pokazao učinkovitim i sigurnim kada se primijenio u dozi od 600 mg/dan u kombinaciji s kemoterapijom u indukcijskoj fazi te u konsolidacijskoj fazi i fazi održavanja kemoterapije (vidjeti dio 5.1.) u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom Ph+ ALL. Trajanje terapije Meaxinom može se razlikovati obzirom na odabrani program liječenja, no općenito se može reći da su se dužom izloženošću Meaxinu dobivali bolji rezultati.

Za odrasle bolesnike s recidivirajućom ili refraktornom Ph+ ALL, monoterapija Meaxinom u dozi od 600 mg/dan je sigurna, učinkovita te se može primjenjivati sve do pojave progresije bolesti.

Doziranje za Ph+ ALL u djece

U djece se doziranje treba temeljiti na veličini površine tijela (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 dnevno preporučuje se za djecu s Ph+ ALL (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 600 mg).

Doziranje za MDS/MPD

Za odrasle bolesnike s MDS/MPD-om preporučena doza Meaxina iznosi 400 mg/dan.

Trajanje liječenja: u jedinom do sada provedenom kliničkom ispitivanju, liječenje Meaxinom nastavljeno je do progresije bolesti (vidjeti dio 5.1.). U vrijeme analize, prosječno trajanje liječenja bilo je 47 mjeseci (24 dana – 60 mjeseci).

Doziranje za HES/KEL

Za odrasle bolesnike s HES/KEL-om preporučena doza Meaxina iznosi 100 mg/dan.

Povećanje doze sa 100 mg na 400 mg može se razmotriti u odsustvu nuspojava, ako se ustanovi nedovoljan odgovor na terapiju.

Liječenje treba nastaviti dokle god bolesnik ima od njega koristi.

6049264134643

Doziranje za GIST

Za bolesnike s inoperabilnim i/ili metastazirajućim malignim GIST-om preporučena doza Meaxina iznosi 400 mg/dan.

Postoje ograničeni podaci o učinku povećanja doze sa 400 mg na 600 mg ili 800 mg u bolesnika u kojih pri nižoj dozi dolazi do progresije bolesti (vidjeti dio 5.1.).

Trajanje liječenja: u kliničkim ispitivanjima na bolesnicima s GIST-om, liječenje Meaxinom nastavljeno je sve do progresije bolesti. U vrijeme provoĎenja analize, prosjek trajanja liječenja iznosio je 7 mjeseci (7 dana do 13 mjeseci). Učinak prekida liječenja nakon postizanja odgovora nije ispitan.

Za adjuvantno liječenje odraslih bolesnika nakon resekcije GIST-a, preporučena doza Meaxina iznosi 400 mg/dan. Do sada nije utvrĎeno optimalno trajanje liječenja. Trajanje liječenja u kliničkom ispitivanju koje je potvrdilo ovu indikaciju bilo je 36 mjeseci (vidjeti dio 5.1.).

Doziranje za DFSP

Za odrasle bolesnike s DFSP-om preporučena doza Meaxina iznosi 800 mg/dan.

PrilagoĎavanje doze zbog nuspojava

Nehematološke nuspojave

Ako se tijekom primjene imatiniba razvije teška nehematološka nuspojava, liječenje se mora prekinuti sve dok se taj dogaĎaj ne razriješi. Nakon toga se liječenje može nastaviti ovisno o početnoj težini dogaĎaja.

Ako povećanje bilirubina premaši 3 x institucionalnu gornju granicu normale (GGN) ili jetrene transaminaze premaše 5 x GGN vrijednosti, primjena imatiniba mora se prekinuti sve dok se razine bilirubina ne vrate na vrijednost ispod 1,5 x GGN vrijednosti, a razine transaminaze na vrijednost ispod 2,5 x GGN vrijednosti. Tada se liječenje imatinibom može nastaviti uz sniženu dnevnu dozu. Dozu u odraslih treba sniziti s 400 mg na 300 mg ili sa 600 mg na 400 mg, ili s 800 mg na 600 mg, a u djece s 340 na 260 mg/m2/dan.

Hematološke nuspojave

U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se smanjiti dozu ili prekinuti liječenje, kao što je prikazano u tablici ispod.

PrilagoĎavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije:

832104-5978510trombociti < 50 x109/l, ponovite 1. korak te ponovno uvedite imatinib u smanjenoj dozi od 260 mg/m2. Ubrzana faza KML i blastična kriza te Ph+ ALL (početna doza 600 mg) aABN< 0,5 x 109/l i/ili trombociti < 10 x 109/l 1. Provjerite je li citopenija povezana s leukemijom (aspiratom ili biopsijom koštane srži). 2. Ako citopenija nije povezana s leukemijom, smanjite dozu imatiniba na 400 mg. 3. Ako citopenija potraje 2 tjedna, dodatno smanjite na 300 mg. 4. Ako citopenija potraje 4 tjedna te i dalje nije povezana s leukemijom, prekinite primjenu imatiniba sve dok ABN ne bude ≥1 x 109/l a trombociti ≥20 x 109/l, te zatim ponovno uvedite liječenje u dozi od 300 mg. Pedijatrijska ubrzana faza KML i blastična kriza (početna doza 340 mg/m2) aABN < 0,5 x 109/l i/ili trombociti < 10 x 109/l 1. Provjerite je li citopenija povezana s leukemijom (aspiratom ili biopsijom koštane srži). 2. Ako citopenija nije povezana s leukemijom, smanjite dozu imatiniba na 260 mg/m2. 3. Ako citopenija potraje 2 tjedna, dodatno smanjite dozu na 200 mg/m2. 4. Ako citopenija potraje 4 tjedna te i dalje nije povezana s leukemijom, prekinite primjenu imatiniba sve dok ABN ne bude ≥1 x 109/l a trombociti ≥20 x 109/l, te zatim ponovno uvedite liječenje u dozi od 200 mg/m2. DFSP (pri dozi od 800 mg) ABN < 1,0 x 109/l i/ili trombociti < 50 x 109/l 1. Prekinite primjenu imatiniba sve dok ABN ne bude ≥1,5 x 109/l, a trombociti ≥75 x 109/l. 2. Ponovno uvedite liječenje imatinibom u dozi od 600 mg. 3. U slučaju da ABN opet bude < 1,0 x 109/l i/ili trombociti < 50 x 109/l, ponovite 1. korak te ponovno uvedite imatinib u smanjenoj dozi od 400 mg. ABN = apsolutni broj neutrofila a nastupa nakon najmanje 1 mjeseca liječenja

Dodatni podaci o posebnim populacijama

Oštećenje funkcije jetre

Imatinib se pretežno metabolizira u jetri. Bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre moraju primati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi (vidjeti dijelove 4.4., 4.8. i 5.2.).

Klasifikacija poremećaja funkcije jetre:

AST = aspartat aminotransferaza

Stariji bolesnici

Farmakokinetika imatiniba nije posebno ispitana u starijih osoba. U kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika koja su uključivala više od 20% bolesnika u dobi od 65 i više godina nisu zapažene značajne farmakokinetičke razlike vezane uz dob. Za starije osobe nije potrebna posebna preporuka doziranja.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnici s poremećajem funkcije bubrega ili na dijalizi moraju kao početnu dozu primiti minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. MeĎutim, u tih bolesnika preporučuje se oprez. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi. Ako je bolesnik podnosi, doza se u slučaju nedostatka djelotvornosti može povisiti (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Pedijatrijska populacija

Ne postoji iskustvo u djece s KML-om mlaĎe od 2 godine i u djece s Ph+ALL mlaĎe od 1 godine (vidjeti dio 5.1.). Postoji vrlo ograničeno iskustvo u djece s MDS/MPD-om, DFSP-om, s GIST-om i HES/KEL-om.

U kliničkim ispitivanjima nisu utvrĎene sigurnost i djelotvornost imatiniba u djece s MDS/MPD-om, DFSP-om, GIST-om i HES/KEL-om mlaĎe od 18 godina. Trenutno dostupni objavljeni podaci sažeti su u dijelu 5.1., no ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Propisanu dozu treba primjenjivati kroz usta, uz obrok i veliku čašu vode, da bi se rizik od gastrointestinalnih iritacija sveo na najmanju moguću mjeru. Doze od 400 mg ili 600 mg trebaju se primjenjivati jednom dnevno, dok se dnevna doza od 800 mg treba primjenjivati kao 400 mg dva puta dnevno, ujutro i navečer.

Bolesnicima koji ne mogu progutati filmom obložene tablete, tablete se mogu otopiti u čaši obične vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta treba staviti u odgovarajući volumen napitka (oko 50 ml za tabletu od 100 mg te 200 ml za tabletu od 400 mg) i promiješati žlicom. Suspenzija se mora primijeniti odmah nakon potpunog raspada tablete(a).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kad se Meaxin primjenjuje istodobno s drugim lijekovima postoji mogućnost interakcije lijekova. Pri uzimanju Meaxina s inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, odreĎenim makrolidima (vidjeti dio 4.5.), CYP3A4 supstratima s uskim terapijskim prozorom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, kinidin) ili varfarinom i drugim derivatima kumarina potreban je oprez (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena imatiniba i lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. deksametazona, fenitoina, karbamazepina, rifampicina, fenobarbitala ili Hypericum perforatum, takoĎer poznate i kao gospina trava) može značajno smanjiti izloženost Meaxinu, što potencijalno povećava rizik od neuspjeha terapije. Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu jakih induktora CYP3A4 i imatiniba (vidjeti dio 4.5.).

Hipotireoidizam

U bolesnika u kojih je izvršena tireoidektomija i koji primaju nadomjesnu terapiju levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi hipotireoidizma tijekom liječenja imatinibom (vidjeti dio 4.5.). U takvih se bolesnika mora pažljivo pratiti razina tiroid stimulirajućeg hormona (TSH).

Hepatotoksičnost

Metabolizam imatiniba odvija se uglavnom u jetri, dok se samo 13% izlučuje putem bubrega. U bolesnika s poremećajem funkcije jetre (blagim, umjerenim ili teškim), potrebno je pažljivo pratiti perifernu krvnu sliku i jetrene enzime (vidjeti dijelove 4.2., 4.8. i 5.2.). Potrebno je imati na umu da bolesnici s GIST-om mogu imati metastaze u jetri koje mogu dovesti do oštećenja jetre.

Kod primjene imatiniba zabilježeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući zatajenje jetre i nekrozu jetre. Kada se imatinib kombinirao s visokim dozama kemoterapije zabilježeno je povećanje ozbiljnih jetrenih reakcija. U slučajevima kada se imatinib kombinira s režimima kemoterapije za koje je poznato da su povezani s poremećajem funkcije jetre potrebno je pažljivo pratiti funkciju jetre (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Retencija tekućine

Pojava teške retencije tekućine (pleuralnog izljeva, edema, plućnog edema, ascitesa, površinskog edema) zabilježena je u približno 2,5% novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om koji su uzimali imatinib. Zbog toga se naročito preporučuje redovito kontrolirati tjelesnu težinu bolesnika. Neočekivani, nagli porast tjelesne težine treba pažljivo ispitati te, ako je potrebno, poduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mjere. U kliničkim je ispitivanjima zabilježena povećana učestalost tih dogaĎaja u starijih bolesnika te u onih koji su ranije bolovali od bolesti srca. Zbog toga je potreban oprez u bolesnika s poremećenom funkcijom srca.

Bolesnici sa srčanom bolešću

Bolesnike sa srčanom bolešću, faktorima rizika za zatajenje srca te anamnezom zatajenja bubrega treba pažljivo pratiti, a svakog bolesnika sa znakovima ili simptomima koji ukazuju na zatajenje srca ili bubrega treba pregledati i liječiti.

U bolesnika s hipereozinofilnim sindromom (HES) s prikrivenom infiltracijom HES stanica unutar miokarda, izolirani slučajevi kardiogenog šoka/lijeve ventrikularne disfunkcije povezani su s degranulacijom HES stanica nakon početka terapije imatinibom. Stanje je bilo reverzibilno uz primjenu sistemskih steroida, cirkulatornih potpornih mjera i privremeno ukidanje imatiniba. Budući da su srčane nuspojave manje često zabilježene uz imatinib, prije početka liječenja u populaciji s HES/KEL-om potrebno je razmotriti pažljivu procjenu omjera koristi i rizika od terapije imatinibom.

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti s preraspodjelom PDGFR gena mogu biti povezane s visokim razinama eozinofila. Stoga je prije primjene imatiniba u bolesnika s HES/KEL-om te u bolesnika s MDS/MPD-om povezanima s visokim razinama eozinofila potrebno razmisliti o pregledu kod specijaliste kardiologa, obavljanju ehokardiograma i odreĎivanju serumskog troponina. Ako je bilo što od toga abnormalno, na početku terapije potrebno je razmisliti o kontrolnom pregledu kod specijaliste kardiologa i profilaktičkoj primjeni sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tijekom jednog do dva tjedna istodobno uz imatinib.

Gastrointestinalno krvarenje

U kliničkom ispitivanju u bolesnika s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om zabilježena su i gastrointestinalna i intratumorska krvarenja (vidjeti dio 4.8.). Na temelju raspoloživih podataka nisu identificirani predispozicijski faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) zbog kojih bi bolesnici s GIST-om bili izloženi većem riziku za bilo koje od tih tipova krvarenja. Obzirom na to da je povećana vaskularizacija i sklonost krvarenju dio prirode i kliničkog tijeka GIST-a, u svih bolesnika treba provoditi standardnu praksu i postupke za praćenje i liječenje krvarenja.

Osim toga, gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), rijedak uzrok gastrointestinalnog krvarenja, zabilježena je nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika s KML-om, ALL-om i drugim bolestima (vidjeti dio 4.8.). Ako je potrebno, može se razmotriti prekid liječenja imatinibom.

Sindrom lize tumora

6049264149505Zbog moguće pojave sindroma lize tumora (TLS), prije početka terapije imatinibom preporučuje se

korekcija klinički značajne dehidracije i visokih razina mokraćne kiseline (vidjeti dio 4.8.).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja Meaxinom. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje Meaxinom potrebno je pozorno nadzirati radi utvrĎivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8.).

Fototoksičnost

Izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti je potrebno izbjegavati ili minimizirati zbog rizika od fototoksičnosti povezanog s liječenjem imatinibom. Bolesnike je potrebno uputiti na korištenje mjera kao što su zaštitna odjeća i sredstvo za sunčanje s visokim faktorom zaštite od sunca (SPF).

Trombotična mikroangiopatija

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze (TKI-evi) povezani su s trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući izvješća o pojedinačnom slučaju za Meaxin (vidjeti dio 4.8.). Ako se laboratorijski ili klinički nalaz povezan s TMA-om javi u bolesnika koji prima Meaxin, liječenje je potrebno prekinuti i provesti temeljito istraživanje TMA, uključujući ADAMTS13 aktivnost i odreĎivanje anti-ADAMTS13-protutijela. Ako su anti-ADAMTS13-protutijela povišena istodobno sa sniženom ADAMTS13 aktivnosti, liječenje Meaxinom se ne smije nastaviti.

Laboratorijske pretrage

Tijekom terapije imatinibom mora se redovito kontrolirati kompletna krvna slika. Liječenje imatinibom je u bolesnika s KML-om povezano s neutropenijom ili trombocitopenijom. MeĎutim, pojava ovih citopenija vjerojatno ovisi o stadiju liječene bolesti, a mnogo su češće u bolesnika s ubrzanom fazom KML-a ili blastičnom krizom, u odnosu na bolesnike s kroničnom fazom KML-a. Liječenje imatinibom može se prekinuti ili se doza može smanjiti, kao što se preporučuje u dijelu 4.2.

Funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalna fosfataza) mora se redovito kontrolirati u bolesnika koji primaju imatinib.

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega izgleda da je izloženost imatinibu u plazmi viša nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, vjerojatno zbog povišene razine alfa-kiselog glikoproteina u plazmi (engl. alpha-acid glycoprotein, AGP), bjelančevine koja veže imatinib, u tih bolesnika. Bolesnici s oštećenjem bubrega trebaju primiti najnižu početnu dozu. Bolesnike s teškim oštećenjem bubrega mora se oprezno liječiti. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).

Dugotrajno liječenje imatinibom može biti povezano s klinički značajnim padom funkcije bubrega. Stoga, funkciju bubrega treba ispitati prije početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tijekom terapije, uz posebnu pozornost na one bolesnike koji posjeduju faktore rizika za bubrežnu disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti odgovarajući nadzor i liječenje u skladu sa standardnim smjernicama liječenja.

Pedijatrijska populacija

6049264790658Zabilježeni su slučajevi zastoja u rastu koji se pojavio u djece i preadolescenata koji su primali imatinib. U opservacijskom ispitivanju u pedijatrijskoj populaciji s KML-om prijavljeno je statistički značajno smanjenje (nejasnog kliničkog značaja) medijana skora standardne devijacije za tjelesnu visinu nakon 12 i 24 mjeseca liječenja u dvije male podskupine bez obzira na pubertetski status ili spol. Slični rezultati su uočeni u opservacijskom ispitivanju u pedijatrijskoj populaciji s ALL-om.

Preporučuje se pažljivo praćenje rasta u djece koja se liječe imatinibom (vidjeti dio 4.8.).

Meaxin sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Djelatne tvari koje mogu povećati koncentracije imatiniba u plazmi:

Tvari koje inhibiraju aktivnost CYP3A4 izoenzima citokroma P450 (npr. inhibitori proteaze poput indinavira, lopinavira/ritonavira, ritonavira, sakvinavira, telaprevira, nelfinavira, boceprevira; azolnih antimikotika uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; odreĎeni makrolidi poput eritromicina, klaritromicina i telitromicina) mogle bi smanjiti metabolizam i povećati koncentracije imatiniba. U zdravih je ispitanika došlo do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednji Cmax i AUC imatiniba povećali su se za 26%, odnosno 40%), kada je imatinib primjenjivan istodobno s jednokratnom dozom ketokonazola (inhibitora CYP3A4). Potreban je oprez kad se imatinib primjenjuje s inhibitorima CYP3A4 skupine.

Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentracije imatiniba u plazmi:

Tvari koje induciraju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, takoĎer poznata i kao gospina trava) mogu značajno smanjiti izloženost imatinibu, čime se potencijalno povećava rizik od neuspjeha terapije. Prethodno liječenje višestrukim dozama rifampicina od 600 mg, nakon čega je slijedila jednokratna doza imatiniba od 400 mg, rezultiralo je smanjenjem vrijednosti Cmax i AUC(0 - ∞) za najmanje 54% odnosno 74% odgovarajućih vrijednosti bez liječenja rifampicinom. Slični rezultati su uočeni u bolesnika s malignim gliomima koji su liječeni imatinibom dok su uzimali antiepileptičke lijekove koji induciraju enzime, poput karbamazepina, okskarbazepina i fenitoina. AUC imatiniba u plazmi smanjio se za 73% u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali antiepileptičke lijekove koji induciraju enzime. Istodobnu uporabu rifampicina ili drugih jakih induktora CYP3A4 i imatiniba potrebno je izbjegavati.

Djelatne tvari čije bi koncentracije u plazmi imatinib mogao promijeniti

Imatinib povećava srednju vrijednost Cmax i AUC simvastatina (supstrata CYP3A4) za 2, odnosno 3,5 puta, što ukazuje na to da imatinib inhibira CYP3A4. Stoga se preporučuje oprezno postupati kada se imatinib primjenjuje s CYP3A4 supstratima s uskim terapijskim prozorom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i kinidin). Imatinib može povećati koncentraciju drugih lijekova u plazmi koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. triazolo-benzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala, odreĎeni inhibitori HMG-CoA reduktaze tj. statini, itd.).

Zbog poznatog povećanog rizika pojave krvarenja vezano uz primjenu imatiniba (npr. hemoragija), bolesnici kojima je potrebna antikoagulacija moraju primiti standardni heparin ili heparin niske molekularne težine, umjesto derivata kumarina kao što je varfarin.

Imatinib in vitro inhibira djelovanje CYP2D6 izoenzima citokroma P450 u koncentracijama koje su slične onima koje utječu na djelovanje CYP3A4. Imatinib od 400 mg dva puta dnevno imao je inhibitorni učinak na metabolizam metoprolola posredovan CYP2D6, pri čemu su se Cmax i AUC metoprolola povećali za otprilike 23% (90% CI [1,16-1,30]). Izgleda da prilagoĎavanje doze nije neophodno kada se imatinib primjenjuje istodobno sa supstratima CYP2D6, meĎutim, savjetuje se oprez kod supstrata CYP2D6 s uskim terapijskim prozorom, poput metoprolola. U bolesnika liječenih metoprololom potrebno je razmisliti o kliničkom praćenju.

In vitro, imatinib inhibira O-glukuronidaciju paracetamola s vrijednosti Ki od 58,5 mikromol/l. Ovakva inhibicija nije uočena in vivo nakon primjene imatiniba u dozi od 400 mg i paracetamola u dozi od 1000 mg. Više doze imatiniba i paracetamola nisu proučavane.

6049264149116Stoga je potreban oprez prilikom istodobne primjene visokih doza imatiniba i paracetamola.

U bolesnika u kojih je izvršena tireoidektomija i koji primaju levotiroksin, može biti smanjena izloženost levotiroksinu u plazmi, kada se istodobno primjenjuje imatinib (vidjeti dio 4.4.). Stoga se preporučuje oprez. MeĎutim, mehanizam uočene interakcije trenutno nije poznat.

U bolesnika s Ph+ ALL postoji kliničko iskustvo istodobne primjene imatiniba s kemoterapijom (vidjeti dio 5.1.), no lijek-lijek interakcije izmeĎu imatiniba i režima kemoterapije nisu dobro karakterizirane. Nuspojave imatiniba, npr. hepatotoksičnost, mijelosupresija ili drugo, mogu biti izraženije te je zabilježeno da istodobna primjena s L-asparaginazom može biti povezana s povećanom hepatotoksičnošću (vidjeti dio 4.8.). Stoga primjena kombinacija s imatinibom zahtijeva poseban oprez.

Žene reproduktivne dobi

Ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i u razdoblju od najmanje 15 dana nakon prestanka liječenja lijekom Meaxin.

Trudnoća

Podaci o primjeni imatiniba u trudnica su ograničeni. Postoje izvješća nakon stavljanja lijeka u promet o spontanim pobačajima i dojenčadi s kongenitalnim anomalijama u žena koje su uzimale imatinib. No, ispitivanja na životinjama pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3.), dok potencijalni rizik po fetus nije poznat. Imatinib se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako njegova primjena nije izrazito neophodna. Ako se primjenjuje tijekom trudnoće, liječnik mora informirati bolesnicu o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Postoje ograničene informacije o prijelazu imatiniba u majčino mlijeko. Ispitivanja u dvije dojilje su otkrila da i imatinib i njegov djelatni metabolit mogu prijeći u majčino mlijeko. Omjer koncentracije u mlijeku i plazmi ispitivan u jedne bolesnice bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit, što ukazuje na veći prijelaz metabolita u mlijeko. Uzimajući u obzir kombiniranu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalni dnevni unos mlijeka od strane dojenčeta, očekuje se da je ukupna izloženost niska (~10% terapijske doze). MeĎutim, budući da učinci izloženosti niskim dozama imatiniba u dojenčadi nisu poznati, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja i u razdoblju od najmanje 15 dana nakon prestanka liječenja lijekom Meaxin.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima nije bilo utjecaja na plodnost mužjaka i ženki štakora, iako su uočeni učinci na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3.). Nisu provedena ispitivanja na bolesnicima koji su primali imatinib, a koje bi ocijenile njegov učinak na plodnost i gametogenezu.

Bolesnici koji su zabrinuti za svoju plodnost tijekom primjene imatiniba moraju se posavjetovati sa svojim liječnikom.

Bolesnike treba obavijestiti o postojanju mogućnosti da tijekom liječenja imatinibom nastupe nuspojave poput omaglice, zamagljenog vida ili somnolencije. Stoga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

Bolesnici s uznapredovalim stadijima zloćudnih bolesti mogu imati brojna zbunjujuća medicinska stanja koja otežavaju utvrĎivanje uzročnosti nuspojava zbog raznolikosti simptoma vezanih za osnovnu bolest, njezinu progresiju te istodobnu primjenu mnogobrojnih lijekova.

6049264149409U kliničkim ispitivanjima KML-a, ukidanje lijeka zbog nuspojava povezanih s njegovom primjenom

zabilježeno je u 2,4% novodijagnosticiranih bolesnika, 4% bolesnika u kasnoj kroničnoj fazi nakon neuspjele terapije interferonom, 4% bolesnika u ubrzanoj fazi nakon neuspjele terapije interferonom i 5% bolesnika u blastičnoj krizi nakon neuspjele terapije interferonom. U ispitivanju GIST, primjena ispitivanog lijeka je zbog nuspojava povezanih s njegovom primjenom prekinuta u 4% bolesnika.

Kod svih indikacija su nuspojave bile slične, uz dvije iznimke. U bolesnika s KML-om uočen je veći postotak mijelosupresije, nego u bolesnika s GIST-om, što je vjerojatno uzrokovano osnovnom bolešću. U kliničkom ispitivanju bolesnika s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om, u 7 (5%) bolesnika nastupilo je gastrointestinalno (GI) krvarenje CTC stupnja 3/4 (3 bolesnika), intratumorsko krvarenje (3 bolesnika) ili oba krvarenja (1 bolesnik). Moguće je da su izvori GI krvarenja bile lokacije GI tumora (vidjeti dio 4.4.). Gastrointestinalno i tumorsko krvarenje može biti ozbiljno te ponekad i smrtonosno. Najčešće zabilježene nuspojave (≥10%) koje su povezane s primjenom lijeka bile su u obje situacije blaga mučnina, povraćanje, proljev, bol u trbuhu, umor, bol u mišićima, grčevi u mišićima i osip. U svim su ispitivanjima površinski edemi bili čest nalaz, a opisani su u prvom redu kao periorbitalni edemi ili kao edemi donjih ekstremiteta. No, ti su edemi rijetko teški te se mogu liječiti diureticima, drugim suportivnim mjerama ili smanjenjem doze imatiniba.

Kada se imatinib kombinirao s visokom dozom kemoterapije u bolesnika s Ph+ ALL, uočena je prolazna hepatotoksičnost u obliku porasta transaminaza i hiperbilirubinemije. Uzimajući u obzir ograničenu bazu podataka o sigurnosti, do sada zabilježeni štetni dogaĎaji u djece su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom u odraslih bolesnika s Ph+ ALL. Baza podataka o sigurnosti za djecu s Ph+ALL vrlo je ograničena, premda nisu identificirana nikakva nova sigurnosna pitanja.

Razne se nuspojave, kao što su pleuralni izljev, ascites, plućni edem i brzo dobivanje na tjelesnoj težini sa ili bez površinskih edema, mogu zajednički opisati kao "retencija tekućine". Ove se reakcije obično mogu liječiti tako da se imatinib privremeno prestane primjenjivati te da se primjene diuretici i druge odgovarajuće suportivne mjere. MeĎutim, neke od tih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život te je nekoliko bolesnika s blastičnom krizom umrlo s kompleksnom kliničkom anamnezom pleuralnog izljeva, kongestivnog zatajenja srca i zatajenja bubrega. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima nije bilo posebnih nalaza o sigurnosti primjene.

Nuspojave zabilježene u više od jednoga izoliranog slučaja navedene su niže u tekstu po klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalost nuspojava navedenih u nastavku definirana je prema sljedećim pravilima: - Vrlo često (1/10)

- Često (1/100 i <1/10)

- Manje često (1/1000 i <1/100) - Rijetko (1/10 000 i <1/1000)

- Vrlo rijetko (<1/10 000)

- Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane prema redoslijedu učestalosti, najučestalije su prve.

Nuspojave i njihove učestalosti navedene u Tablici 1.

Tablica 1 Tablični sažetak nuspojava

* Ove vrste reakcija zabilježene su uglavnom nakon stavljanja imatiniba u promet. To uključuje spontano prijavljivanje nuspojava, kao i ozbiljne štetne dogaĎaje iz trenutno provoĎenih ispitivanja, proširenih pristupnih programa za bolesnike, kliničkih farmakoloških studija i eksplorativnih studija u neodobrenim indikacijama. Budući da su te reakcije zabilježene u populaciji nepoznate veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost s izloženošću imatinibu.

1 Upala pluća najčešće je zabilježena u bolesnika s transformiranim KML-om i u bolesnika s GIST-om.

2 Glavobolja je bila najčešća u bolesnika s GIST-om.

3 Na temelju procjene bolesnik-godina, srčani dogaĎaji uključujući kongestivno zatajenje srca su bili češće uočeni u bolesnika s transformiranim KML-om, nego u bolesnika s kroničnim KML-om.

4 Crvenilo uz osjećaj vrućine je bilo najčešće u bolesnika s GIST-om, a krvarenje (hematomi, hemoragija) je bilo najčešće u bolesnika s GIST-om i s transformiranim KML-om (KML-ubrzana faza i KML-blastična kriza).

5 Pleuralni izljev je češće zabilježen u bolesnika s GIST-om i u bolesnika s transformiranim KML-om (KML-ubrzana faza i KML-blastična kriza), nego u bolesnika s kroničnim KML-om.

6+7 Bol u trbuhu i gastrointestinalno krvarenje su najčešće uočeni u bolesnika s GIST-om. 8 Zabilježeno je nekoliko smrtnih slučajeva zbog zatajenja jetre i nekroze jetre.

9 Nakon stavljanja lijeka u promet primijećena je mišićno-koštana bol koja se javlja tijekom liječenja imatinibom, kao i nakon prekida liječenja.

10 Mišićno-koštana bol i srodni dogaĎaji češće su uočeni u bolesnika s KML-om, nego u bolesnika s GIST-om.

11 Smrtni slučajevi zabilježeni su u bolesnika s uznapredovalom bolešću, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i drugim ozbiljnim popratnim stanjima.

12 Uključujući nodozni eritem.

Abnormalne vrijednosti laboratorijskih testova Hematologija

Kod KML-a, citopenije su, osobito neutropenija i trombocitopenija, bile stalan nalaz u svim ispitivanjima, s naznakom da je učestalost veća uz visoke doze ≥ 750 mg (ispitivanje faze I). MeĎutim, pojava citopenija takoĎer je jasno ovisila o fazi bolesti, kod čega je incidencija neutropenija stupnja 3 i 4 (ABN < 1,0 x 109/l) i trombocitopenija (broj trombocita < 50 x 109/l) bila izmeĎu 4 i 6 puta veća u blastičnoj krizi i ubrzanoj fazi (59-64% i 44-63% za neutropeniju odnosno trombocitopeniju) u usporedbi s novodijagnosticiranim bolesnicima u kroničnoj fazi KML-a (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). U novodijagnosticiranoj kroničnoj fazi KML-a, neutropenija 4. stupnja

(ABN < 0,5 x 109/l) i trombocitopenija (broj trombocita < 10 x 109/l) zapažene su u 3,6% odnosno

< 1% bolesnika. Medijan trajanja neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kretao od 2 do 3 tjedna, odnosno od 3 do 4 tjedna. Te se epizode obično mogu liječiti ili smanjenjem doze ili prekidanjem liječenja imatinibom, no u rijetkim slučajevima mogu dovesti i do trajnog ukidanja liječenja. U pedijatrijskih bolesnika s KML-om, najčešće uočene toksičnosti bile su citopenije 3. ili 4. stupnja uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. One su se općenito javljale unutar prvih nekoliko mjeseci terapije.

U ispitivanju s bolesnicima s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om, anemije 3. i 4. stupnja zabilježene su u 5,4% odnosno 0,7% bolesnika i mogle su biti povezane s gastrointestinalnim ili intratumorskim krvarenjem barem u nekih od tih bolesnika. Neutropenija 3. i 4. stupnja zapažena je u 7,5% odnosno u 2,7% bolesnika, a trombocitopenija 3. stupnja u 0,7% bolesnika. Trombocitopenija 4. stupnja nije nastupila niti u jednog bolesnika. Do smanjenja broja leukocita (WBC) i broja neutrofila uglavnom je došlo tijekom prvih šest tjedana terapije, a vrijednosti su nakon toga ostale relativno stabilne.

Biokemija

6049264334129Veliko povišenje vrijednosti transaminaza (<5%) ili bilirubina (<1%) uočeno je u bolesnika s KML-om i obično je liječeno smanjenjem doze ili prekidom terapije (medijan trajanja tih epizoda bio je približno tjedan dana). Liječenje je trajno ukinuto zbog abnormalnih laboratorijskih vrijednosti jetre u

manje od 1% bolesnika s KML-om. U bolesnika s GIST-om (ispitivanje B2222), zapaženo je 6,8% ALT (alanin-aminotransferaza) povišenja 3. ili 4. stupnja, kao i 4,8% AST (aspartat-aminotransferaza) povišenja 3. ili 4. stupnja. Povišenje bilirubina bilo je ispod 3%.

Bilo je slučajeva citolitičkog i kolestatskog hepatitisa te zatajenja jetre; neki su od njih završili smrtnim ishodom, uključujući jednog bolesnika na visokoj dozi paracetamola.

Opis odabranih nuspojava

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

6031738332922900988500562Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u

Iskustvo s dozama višim od preporučene terapijske doze je ograničeno. Zabilježeni su spontani i literaturni izolirani slučajevi predoziranja imatinibom. U slučaju predoziranja bolesnika treba promatrati i poduzeti odgovarajuće simptomatsko liječenje. Općenito, zabilježeni ishod u ovim slučajevima je bio „poboljšanje“ ili „oporavak“. Zabilježeni su sljedeći dogaĎaji s različitim rasponima doza:

Populacija odraslih osoba

1200 do 1600 mg (trajanje je variralo izmeĎu jednog i 10 dana): mučnina, povraćanje, proljev, osip, eritem, edem, oticanje, umor, mišićni spazam, trombocitopenija, pancitopenija, bol u abdomenu, glavobolja, smanjeni apetit.

1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tijekom 6 dana): slabost, mialgija, povišenje vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišenje vrijednosti bilirubina, bol u trbuhu.

6400 mg (jednokratna doza): u literaturi je zabilježen jedan slučaj jednog bolesnika s mučninom, povraćanjem, bolovima u abdomenu, vrućicom, oticanjem lica, smanjenim brojem neutrofila, povišenjem vrijednosti transaminaza.

8 do 10 g (jednokratna doza): zabilježeni su povraćanje i bolovi u abdomenu.

Pedijatrijska populacija

U jednog trogodišnjeg dječaka izloženog jednokratnoj dozi od 400 mg došlo je do povraćanja, proljeva i anoreksije, dok je u drugog trogodišnjeg dječaka izloženog jednokratnoj dozi od 980 mg došlo do smanjenog broja leukocita i proljeva.

U slučaju predoziranja, potrebno je promatrati bolesnika i provoditi odgovarajuće suportivno liječenje.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastični lijekovi, inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze; ATK oznaka: L01EA01.

Mehanizam djelovanja

6049264121917Imatinib je mala molekula, inhibitor protein-tirozin kinaze koji potentno inhibira djelovanje Bcr-Abl

tirozin kinaze (TK) kao i nekoliko TK receptora: Kit, receptor za faktor matičnih stanica (engl. stem cell factor, SCF) kodiran c-Kit proto-onkogenom, receptore s diskoidinskom domenom (DDR1 i DDR2, engl. discoidin domain receptors), receptor za faktor stimulacije kolonija (engl. colony stimulating factor receptor, CSF-1R) te alfa i beta receptore za faktor rasta koji potječe iz trombocita (engl. platelet-derived growth factor receptors, PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib takoĎer može inhibirati stanične dogaĎaje posredovane aktivacijom ovih receptorskih kinaza.

Farmakodinamički učinci

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu na in vitro, staničnom te in vivo nivou. Tvar selektivno inhibira proliferaciju te inducira apoptozu u Bcr-Abl pozitivnim staničnim linijama, kao i u svježim leukemijskim stanicama bolesnika koji boluju od kronične mijeloične leukemije (KML) s pozitivnim Philadelphia kromosomom i od akutne limfoblastične leukemije (ALL).

Spoj pokazuje in vivo antitumorsko djelovanje kao samostalna tvar na životinjskim modelima u kojima se koriste Bcr-Abl pozitivne tumorske stanice.

Imatinib je takoĎer inhibitor receptorskih tirozin kinaza za faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGF), PDGF-R, i za faktor matičnih stanica (SCF), c-Kit te inhibira stanične dogaĎaje do kojih dolazi posredstvom PDGF i SCF. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju te inducira apoptozu u stanicama gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST) koje ispoljavaju aktivaciju kit mutacije. U patogenezu MDS/MPD, HES/KEL i DFSP uključena je ili konstitutivna aktivacija receptora za PDGF ili Abl protein-tirozin kinaza koja nastaje kao posljedica fuzije pri čemu se javljaju različiti partnerski proteini ili konstitutivno stvaranje PDGF. Imatinib inhibira signaliziranje i proliferaciju stanica izazvanu nepravilno reguliranom aktivnošću PDGFR i Abl kinaze.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička ispitivanja kod kronične mijeloične leukemije

Djelotvornost imatiniba temelji se na općim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljenju bez progresije bolesti. Osim kod novodijagnosticirane kronične faze KML-a, ne postoje kontrolirana ispitivanja koja demonstriraju kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma povezanih s bolešću ili povećano preživljenje.

Tri velika, internacionalna, otvorena, nekontrolirana klinička ispitivanja faze II provedena su u bolesnika s KML-om s pozitivnim Philadelphia (Ph+) kromosomom, u uznapredovaloj, blastičnoj ili ubrzanoj fazi bolesti, s drugim Ph+ leukemijama ili u bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi, ali u kojih nije uspjela prethodna terapija interferonom-alfa (IFN). U bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ KML-om provedeno je jedno veliko, otvoreno, multicentrično, internacionalno, randomizirano kliničko ispitivanje faze III. Osim toga, djeca su liječena u dva klinička ispitivanja faze I i jednom kliničkom ispitivanju faze II.

U svim kliničkim ispitivanjima 38-40% bolesnika bilo je u dobi ≥ 60 godina, a 10–12% bolesnika bilo je u dobi ≥ 70 godina.

Kronična faza, novodijagnosticirani

U skupini koja je dobivala imatinib, bolesnici su liječeni dozom od 400 mg na dan. U IFN skupini, bolesnici su liječeni ciljanom dozom IFN od 5 MIU/m2/dan supkutano u kombinaciji sa supkutanim Ara-C u dozi od 20 mg/m2/dan u trajanju od 10 dana/mjesec.

6049264149022Ukupan broj od 1106 bolesnika je randomiziran po 553 ispitanika u svaki krak. Početne karakteristike

bile su dobro uravnotežene izmeĎu oba kraka. Medijan dobi iznosio je 51 godinu (u rasponu od 18 do 70 godina), kod čega je 21,9% bolesnika bilo ≥ 60 godina. Bilo je 59% muškaraca i 41% žena; 89,9% bijelaca i 4,7% crnaca.

Sedam godina nakon uključivanja posljednjeg bolesnika, medijan trajanja prve linije liječenja bilo je 82 mjeseca u imatinib kraku, odnosno 8 mjeseci u IFN kraku. Medijan trajanja druge linije liječenja za imatinib bio je 64 mjeseca. Ukupno gledajući, prosječna vrijednost dnevne doze dane bolesnicima koji su primali prvu liniju liječenja imatinibom iznosila je 406 ± 76 mg. Primarni cilj ispitivanja djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije.

Progresija je definirana kao bilo koji od sljedećih dogaĎaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu, smrt, gubitak CHR ili MCyR, ili u bolesnika koji ne postižu CHR povećanje vrijednosti WBC-a unatoč odgovarajućem terapijskom liječenju. Veliki citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procjena minimalnog zaostatka bolesti), vrijeme do ubrzane faze ili blastične krize i preživljenje, glavni su sekundarni ishodi. Odgovori su prikazani u Tablici 2.

Farmakokinetika imatiniba

29

Farmakokinetika imatiniba ocijenjena je u rasponu doziranja od 25 do 1000 mg. Farmakokinetički profili u plazmi analizirani su na dan 1 te ili na dan 7 ili na dan 28, a do toga su vremena koncentracije u plazmi postigle stanje dinamičke ravnoteže.

Apsorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatinib je 98%. IzmeĎu bolesnika je postojala velika varijabilnost u AUC razinama imatiniba u plazmi nakon jedne oralne doze. Kada im je doza dana uz obrok s velikim sadržajem masti, brzina apsorpcije imatiniba se minimalno smanjila (11% smanjenje vrijednosti Cmax i produženje tmax za 1,5 h), uz malo smanjenje AUC vrijednosti (7,4%) u usporedbi kod stanja natašte. Učinak prethodnog gastrointestinalnog kirurškog zahvata na apsorpciju lijeka nije ispitan.

Distribucija

Kod klinički značajnih koncentracija imatiniba vezanje na bjelančevine plazme bilo je oko 95% na temelju in vitro pokusa, uglavnom na albumin i α-kiseli glikoprotein, uz slabo vezanje na lipoproteine.

Biotransformacija

Glavni metabolit u cirkulaciji u ljudi je N-demetilirani piperazinski derivat, koji je po in vitro potentnosti sličan roditeljskoj tvari. UtvrĎeno je da AUC za taj metabolit u plazmi iznosi samo 16% AUC imatiniba. Vezanje N-demetiliranog metabolita na bjelančevine plazme je slično onom roditeljske tvari.

Imatinib i N-demetil metabolit zajedno su bili odgovorni za oko 65% cirkulirajuće radioaktivnosti (AUC(0-48h)). Preostala se cirkulirajuća radioaktivnost sastojala od odreĎenog broja manje važnih metabolita.

In vitro rezultati pokazali su da je CYP3A4 bio glavni humani P450 enzim koji katalizira biotransformaciju imatiniba. Od skupine potencijalnih lijekova za istodobnu primjenu (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiurea, norfloksacin, penicilin V), samo su eritromicin (IC50 50 μM) i flukonazol (IC50 118 μM) pokazali da inhibiraju metabolizam imatiniba u opsegu koji bi mogao biti klinički značajan.

Pokazalo se da je imatinib in vitro kompetitivni inhibitor supstrata markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u jetrenim mikrosomima čovjeka bile su 27, 7,5, odnosno 7,9 μmol/l. Maksimalne koncentracije imatiniba u plazmi bolesnika iznose 2 – 4 μmol/l, pa je prema tome moguća inhibicija metabolizma istodobno primijenjenih lijekova, koji se odvija posredstvom CYP2D6 i/ili CYP3A4/5. Imatinib nije ometao biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibirao metabolizam paklitaksela, što je bila posljedica kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Ta Ki vrijednost je daleko viša nego što su očekivane razine imatiniba u plazmi bolesnika, pa se prema tome ne očekuje nikakva interakcija nakon istodobne primjene 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba.

Eliminacija

Na temelju izlučivanja spoja(eva) nakon oralne, 14C-označene doze imatiniba, oko 81% doze izlučilo se u roku od 7 dana u stolici (68% doze) i mokraći (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib otpadalo je 25% doze (5% mokraća, 20% stolica), dok su ostalo bili metaboliti.

Farmakokinetika u plazmi

Nakon peroralne primjene u zdravih dobrovoljaca, t½ bilo je oko 18 h, što navodi na zaključak da je doziranje jedanput na dan primjereno. Povećanje srednje AUC vrijednosti uz povećanje doze bilo je linearno i proporcionalno prema dozi u rasponu od 25-1000 mg imatiniba nakon peroralne primjene. Nije bilo promjene kinetike imatiniba nakon ponovljenog doziranja, a akumulacija je bila 1,5–2,5 puta veća u stanju dinamičke ravnoteže kada je lijek doziran jednom dnevno.

Farmakokinetika u bolesnika s GIST-om

6049264309139U bolesnika s GIST-om izloženost u stanju dinamičke ravnoteže bila je 1,5 puta veća od one koja je zapažena u bolesnika s KML-om uz isto doziranje (400 mg dnevno). Na temelju preliminarne analize

populacijske farmakokinetike u bolesnika s GIST-om, utvrĎeno je da tri varijable (albumin, WBC i bilirubin) imaju statistički značajan odnos s farmakokinetikom imatiniba. Smanjene vrijednosti albumina uzrokovale su smanjeni klirens (CL/f); a više WBC razine (leukocita) su dovele do smanjenja CL/f vrijednosti. No, te veze nisu dovoljno izražene da bi opravdale prilagoĎavanje doze. U toj bi populaciji bolesnika prisutnost metastaza u jetri mogla potencijalno dovesti do insuficijencije jetre i smanjenog metabolizma.

Farmakokinetika populacije

Na temelju analize farmakokinetike populacije u KML bolesnika, učinak dobi na volumen raspodjele bio je malen (povećanje od 12% u bolesnika starih > 65 godina). Smatra se da ta promjena nije klinički značajna. Učinak tjelesne težine na klirens imatiniba takav je da se za bolesnika koji teži 50 kg očekuje da će srednji klirens biti 8,5 l/h, dok će se za bolesnika od 100 kg klirens povećati na 11,8 l/h. Za ove se promjene smatra da nisu dovoljne da bi opravdale prilagoĎavanje doze na temelju kilograma tjelesne težine. Spol nema učinka na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika u djece

Kao i u odraslih bolesnika, imatinib se brzo apsorbirao nakon peroralne primjene u pedijatrijskih bolesnika i u ispitivanjima faze I i faze II. Doziranje u djece od 260 odnosno 340 mg/m2/dan postiglo je istu izloženost, kao i doze od 400 mg i 600 mg u odraslih bolesnika.

Usporedba vrijednosti AUC(0-24) na dan 8 i dan 1 na nivou doze od 340 mg/m2/dan otkrila je 1,7 puta veću akumulaciju lijeka nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno.

Na temelju farmakokinetičke analize zbirne populacije pedijatrijskih bolesnika s hematološkim poremećajima (KML, Ph+ALL ili drugim hematološkim poremećajima liječenim imatinibom), klirens imatiniba se povećava s povećanjem površine tijela (BSA). Nakon korekcije s obzirom na učinak tjelesne površine, ostali podaci demografije kao što su dob, tjelesna težina i indeks tjelesne mase nisu imale klinički značajan učinak na izloženost imatiniba. Analiza je potvrdila da je izloženost imatiniba u pedijatrijskih bolesnika koji su primali 260 mg/m2 jednom dnevno (ne premašujući 400 mg jednom dnevno) ili 340 mg/m2 jednom dnevno (ne premašujući 600 mg jednom dnevno) bila slična onoj u odraslih bolesnika koji su primali imatinib 400 mg ili 600 mg jednom dnevno.

Oštećenje funkcije organa

Imatinib i njegovi metaboliti ne izlučuju se u značajnoj mjeri preko bubrega. Izgleda da bolesnici s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega imaju veću izloženost u plazmi od bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Povećanje je otprilike 1,5 do 2 puta veće, a odgovara 1,5 puta većem povećanju α-kiselog glikoproteina u plazmi, za koji se imatinib snažno veže. Klirens slobodnog lijeka za imatinib je vjerojatno sličan izmeĎu bolesnika s oštećenjem bubrega i onih s normalnom funkcijom bubrega, budući da izlučivanje bubregom predstavlja samo manji metabolički put eliminacije za imatinib (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Iako su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji značajna razlika izmeĎu ispitanika, srednja izloženost imatinibu nije se povećala u bolesnika s različitim stupnjevima poremećaja funkcije jetre, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.2., 4.4. i 4.8.).

Pretklinički profil sigurnosti primjene imatiniba utvrĎivan je u štakora, pasa, majmuna i kunića.

Ispitivanjima toksičnosti višestrukih doza otkrivene su blage do umjerene hematološke promjene u štakora, pasa i majmuna, uz promjene u koštanoj srži u štakora i pasa.

6049264791073Jetra je bila ciljni organ u štakora i pasa. U obje su vrste zapažena blaga do umjerena povećanja razine transaminaza te mala smanjenja razina kolesterola, triglicerida, ukupnih bjelančevina i albumina. U jetri štakora nisu uočene histopatološke promjene. Teška toksičnost za jetru zapažena je u pasa koji su liječeni 2 tjedna, uz povišene jetrene enzime, hepatocelularnu nekrozu, nekrozu i hiperplaziju žučnih vodova.

Toksičnost za bubrege je uočena u majmuna koji su liječeni 2 tjedna, uz fokalnu mineralizaciju i dilataciju bubrežnih kanalića i tubularnu nefrozu. Povišene koncentracije ureje u krvi (BUN) i kreatinina zapažene su u nekoliko od tih životinja. U ispitivanju u štakora koje je trajalo 13 tjedana zapažena je hiperplazija prijelaznog epitela u bubrežnoj papili te u mokraćnom mjehuru uz doze

≥ 6 mg/kg, bez promjena parametara za serum ili urin. Povećana stopa oportunističkih infekcija zapažena je kod dugotrajnog liječenja imatinibom.

U 39-tjednom ispitivanju na majmunima, NOAEL (razina kod koje se ne uočava štetan učinak) nije utvrĎen pri najnižoj dozi od 15 mg/kg, koja iznosi približno jednu trećinu maksimalne doze za ljude od 800 mg temeljeno na veličini površine tijela.. Rezultat liječenja u tih životinja bilo je pogoršanje malarijskih infekcija koje su u normalnim okolnostima suprimirane.

Imatinib nije smatran genotoksičnim kada je ispitivan u in vitro pokusu na bakterijskim stanicama (Ames test), u in vitro pokusu na stanicama sisavaca (limfom miša) te u in vivo testu na mikronukleusu štakora. Pozitivni su genotoksični učinci dobiveni za imatinib u in vitro testu na stanicama sisavca (jajnik kineskog hrčka) na klastogenost (aberacija kromosoma) u prisutnosti metaboličke aktivacije. Dva meĎuproizvoda proizvodnog procesa, koji su takoĎer prisutni u gotovom lijeku, su u Amesovom testu pozitivna na mutagenezu. Jedan od tih meĎuproizvoda je takoĎer bio pozitivan u pokusu na limfomu miša.

U ispitivanju plodnosti u mužjaka štakora koji su primali dozu tijekom 70 dana prije parenja, smanjila se težina testisa i epididimisa te postotak pokretljive sperme uz dozu od 60 mg/kg, što je približno jednako maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, temeljeno na veličini površine tijela. To nije zapaženo pri dozama od ≤ 20 mg/kg. Malo do umjereno smanjenje spermatogeneze takoĎer je zapaženo kod pasa pri oralnim dozama od ≥ 30 mg/kg. Kada su ženke štakora dobivale dozu tijekom 14 dana prije parenja pa sve do gestacijskog dana 6, nije bilo učinka na parenje ili na broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke štakora su imale značajan postimplantacijski gubitak fetusa te smanjeni broj živih fetusa. To nije uočeno pri dozama od ≤ 20 mg/kg.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, uočen je crveni vaginalni iscjedak u skupini koja je peroralno primala 45 mg/kg/dan bilo na 14. bilo na 15. dan gestacije. Pri istoj dozi povećao se broj mrtvoroĎenih mladunaca, kao i onih koji su uginuli izmeĎu postpartum dana 0 i 4. U F1 potomstvu, pri istoj dozi, smanjile su se prosječne tjelesne težine od poroda sve do konačnog žrtvovanja, a broj okota koji su postigli kriterij za prepucijsku separaciju bio je malo smanjen. Nije bilo utjecaja na F1 fertilnost, dok je pri 45 mg/kg/dan zapažen povećani broj resorpcija i smanjeni broj fetusa sposobnih za život. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) i za roditeljske ženke i za F1 generaciju bila je 15 mg/kg/dan (jedna četvrtina maksimalne doze za ljude od 800 mg).

Imatinib je bio teratogen u štakora kada je primjenjivan tijekom organogeneze u dozama ≥ 100 mg/kg, koje su približno jednake maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, temeljeno na veličini površine tijela. Teratogeni su učinci uključivali egzencefaliju ili encefalokelu, odsutnost/smanjenje čeonih i odsutnost tjemenih kostiju. Ti učinci nisu uočeni pri dozama od ≤ 30 mg/kg.

Nisu bili uočeni novi ciljni organi u toksikološkom ispitivanju juvenilnog razvoja u štakora (10 do 70 dana nakon okota) u odnosu na poznate ciljne organe u odraslih štakora. U toksikološkom ispitivanju u juvenilnih životinja, učinci na rast, odgodu vaginalnog otvaranja i odvajanje prepucija uočeni su pri izloženosti koja iznosi otprilike 0,3 do 2 puta prosječne izloženosti u djece pri najvišoj preporučenoj dozi od 340 mg/m2. K tome, mortalitet je uočen u juvenilnih životinja (oko faze odbijanja) pri izloženosti koja je iznosila otprilike 2 puta prosječne izloženosti u djece pri najvišoj preporučenoj dozi od 340 mg/m2.

6049264630570U 2-godišnjem ispitivanju karcinogenosti u štakora primjena imatiniba od 15, 30 i 60 mg/kg/dan rezultirala je statistički značajnim smanjenjem dužine života mužjaka pri dozi od 60 mg/kg/dan i ženki pri dozi ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološko ispitivanje mrtvih životinja otkrilo je kardiomiopatiju (u oba spola), kroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijske žlijezde kao glavne uzroke

60492649817100

smrti ili razloge za žrtvovanje. Ciljni organi neoplastičkih promjena bili su bubrezi, mokraćni mjehur, uretra, prepucijalne i klitorisne žlijezde, tanko crijevo, paratireoidne žlijezde, nadbubrežne žlijezde i ne-žljezdani dio želuca.

Papilom/karcinom žlijezde prepucija/klitorisa zabilježeni su pri dozama od 30 mg/kg/dan na više, što odgovara otprilike 0,5, odnosno 0,3 puta dnevne izloženosti u ljudi (temeljeno na AUC) pri dozi od 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan te 0,4 puta dnevne izloženosti u djece (temeljeno na AUC) pri dozi od 340 mg/m2/dan. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) iznosila je 15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom, papilom mokraćnog mjehura i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi paratireoidnih žlijezda, dobroćudni i zloćudni medularni tumori nadbubrežnih žlijezda i papilomi/karcinomi ne-žljezdanog dijela želuca zabilježeni su uz 60 mg/kg/dan, što odgovara otprilike 1,7 odnosno 1 puta dnevne izloženosti u ljudi (temeljeno na AUC) kod 400 mg/dan, odnosno

800 mg/dan te 1,2 puta dnevne izloženosti u djece (temeljeno na AUC) kod 340 mg/m2/dan. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) iznosila je 30 mg/kg/dan.

Iz ovih nalaza studije karcinogenosti u štakora još nije razjašnjen mehanizam, kao ni važnost za ljude.

Ne-neoplastička oštećenja koja nisu identificirana u prethodnim nekliničkim ispitivanjima javila su se kod kardiovaskularnog sustava, gušterače, endokrinih organa i zuba. Najvažnije promjene uključivale su hipertrofiju i dilataciju srca, što je dovelo do znakova insuficijencije srca u nekih životinja.

Djelatna tvar imatinib predstavlja rizik za okoliš za organizme koji žive u sedimentnom tlu.

Jezgra laktoza hidrat

kukuruzni škrob hidroksipropilceluloza celuloza, mikrokristalična krospovidon

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Film ovojnica poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid Makrogol 3000

talk

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

33

100 mg filmom obložene tablete:

Blister (PVC/PVDC//Al): 20, 30, 60, 90, 120, 180 filmom obloženih tableta. Blister (PVC/PE/PVDC//Al): 20, 30, 60, 90, 120, 180 filmom obloženih tableta. 400 mg filmom obložene tablete:

Blister (PVC/PVDC//Al): 10, 30, 60, 90 filmom obloženih tableta. Blister (PVC/PE/PVDC//Al): 10, 30, 60, 90 filmom obloženih tableta.

Nema posebnih zahtjeva.

Meaxin je lijek koji sadrži djelatnu tvar pod nazivom imatinib. Ovaj lijek djeluje tako da inhibira rast abnormalnih stanica u dolje navedenim bolestima. One obuhvaćaju i neke vrste raka.

Meaxin se u odraslih osoba i djece koristi za liječenje:

- Kronične mijeloične leukemije (KML). Leukemija je rak bijelih krvnih stanica. Te bijele krvne stanice obično pomažu tijelu u borbi protiv infekcije. Kronična mijeloična leukemija je oblik leukemije u kojoj određene abnormalne bijele krvne stanice (nazvane mijeloidne stanice) počinju nekontrolirano rasti.

- Akutne limfoblastične leukemije s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph-pozitivni ALL). Leukemija je rak bijelih krvnih stanica. Te bijele krvne stanice obično pomažu tijelu u borbi protiv infekcije. Akutna limfoblastična leukemija je oblik leukemije u kojoj određene abnormalne bijele krvne stanice (nazvane limfoblasti) počinju nekontrolirano rasti. Meaxin sprječava rast ovih stanica.

Meaxin se u odraslih osoba takoĎer koristi za liječenje:

- Mijelodisplastičnih/mijeloproliferativnih bolesti (MDS/MPD). One čine skupinu bolesti krvi u kojima određene krvne stanice počinju nekontrolirano rasti. Meaxin inhibira rast ovih stanica u određenoj podvrsti ovih bolesti.

- Hipereozinofilnog sindroma (HES) i/ili kronične eozinofilne leukemije (KEL). To su bolesti krvi u kojima određene krvne stanice (nazvane eozinofili) počinju nekontrolirano rasti. Meaxin inhibira rast ovih stanica u određenoj podvrsti ovih bolesti.

- Gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST). GIST je rak želuca i crijeva. Nastaje zbog nekontroliranog rasta stanica potpornog tkiva tih organa.

- Dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP). DFSP je rak tkiva ispod kože u kojem neke stanice počinju nekontrolirano rasti. Meaxin inhibira rast ovih stanica.

U ostatku ove upute o lijeku prilikom spominjanja ovih bolesti upotrebljavat ćemo kratice.

U slučaju bilo kakvih pitanja o načinu djelovanja Meaxina ili zašto Vam je propisan taj lijek, obratite se svom liječniku.

Meaxin Vam može propisati jedino liječnik koji ima iskustva s lijekovima za liječenje raka krvi ili čvrstih tumora.

Pažljivo slijedite sve upute svog liječnika, čak i ako se razlikuju od općih informacija sadržanih u ovoj uputi o lijeku.

Nemojte uzimati Meaxin

- ako ste alergični na imatinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Ako se ovo odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika bez uzimanja Meaxina.

Ako mislite da biste mogli biti alergični, no niste sigurni, posavjetujte se sa svojim liječnikom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Meaxin:

- ako imate ili ste ikada imali problema s jetrom, bubrezima ili srcem. - ako uzimate lijek levotiroksin jer Vam je uklonjena štitnjača.

- ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer Meaxin može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultirati smrtnim ishodom. Prije početka liječenja liječnik će pažljivo pregledati bolesnike radi utvrđivanja eventualnih znakova te infekcije.

- ako dobijete modrice, krvarenje, vrućicu, umor i smetenost prilikom uzimanja Meaxina, kontaktirajte liječnika. To može biti znak oštećenja krvnih žila znan kao trombotična mikroangiopatija (TMA).

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika prije uzimanja Meaxina.

Možete postati osjetljiviji na sunce tijekom uzimanja Meaxina. Važno je pokriti područja kože izložena suncu i koristiti sredstvo za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF). Ove mjere opreza također vrijede i za djecu.

Tijekom liječenja Meaxinom odmah obavijestite svog liječnika ako vrlo brzo dobivate na težini. Meaxin može uzrokovati zadržavanje vode u tijelu (teška retencija tekućine).

Tijekom uzimanja Meaxina Vaš liječnik će redovito provjeravati djeluje li lijek. Također će Vam se redovito provoditi krvne pretrage te mjeriti tjelesna težina.

Djeca i adolescenti

Meaxin se također koristi za liječenje djece s KML-om. Ne postoji iskustvo u djece s KML-om mlađe od 2 godine. Postoji ograničeno iskustvo u djece s Ph-pozitivnim ALL-om te vrlo ograničeno iskustvo u djece s MDS/MPD-om, DFSP-om, GIST-om i HES/KEL-om.

Neka djeca i adolescenti koji uzimaju Meaxin mogu sporije rasti nego što je to uobičajeno. Liječnik će pratiti rast pri redovitim pregledima.

Drugi lijekovi i Meaxin

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući lijekove dobivene bez recepta (kao što je paracetamol) i biljne pripravke (kao što je gospina trava).

Neki lijekovi mogu utjecati na učinak Meaxina kada se uzimaju zajedno. Oni mogu povećati ili smanjiti djelovanje Meaxina, bilo povećanjem nuspojava ili smanjenjem djelovanja Meaxina. Meaxin

također može utjecati na djelovanje drugih lijekova.

Obavijestite svog liječnika ako koristite lijekove koji sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka.

Meaxin s hranom i pićem

- Meaxin uzmite uz obrok. To će Vam pomoći u zaštiti od želučanih problema pri uzimanju Meaxina.

- Tablete progutajte cijele uz veliku čašu vode.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

- Meaxin se ne smije upotrebljavati za vrijeme trudnoće, osim ako nije neophodno. Liječnik će porazgovarati s Vama o mogućim rizicima uzimanja Meaxina tijekom trudnoće.

- Ženama koje mogu ostati trudne preporučuje se korištenje učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i u razdoblju od 15 dana nakon prestanka liječenja.

- Nemojte dojiti tijekom liječenja Meaxinom i u razdoblju od 15 dana nakon prestanka liječenja, jer to može naštetiti Vašem djetetu.

- Bolesnicama koje su zabrinute za svoju plodnost tijekom uzimanja Meaxina, preporučuje se posavjetovati sa svojim liječnikom.

Upravljanje vozilima i strojevima

Tijekom uzimanja ovog lijeka možete osjetiti omaglicu ili imati zamagljen vid. Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilima niti koristiti bilo kakve alate ili strojeve dok se ponovno ne počnete osjećati dobro.

Meaxin sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Vaš liječnik Vam je propisao Meaxin jer bolujete od ozbiljne bolesti. Meaxin Vam može pomoći u borbi s tom bolešću.

Međutim, uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Važno je da to činite onoliko dugo koliko Vam to kaže liječnik ili ljekarnik. Ako niste sigurni, provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

Nemojte prestati uzimati Meaxin, osim ako Vam to ne kaže liječnik. Ako niste u mogućnosti uzimati lijek kako Vam je propisao liječnik ili ako osjetite da Vam više ne treba, odmah se obratite svom liječniku.

Koliko Meaxina uzeti

Primjena u odraslih osoba

Liječnik će Vam reći koliko točno tableta Meaxin trebate uzeti.

Ako se liječite zbog KML-a

Ovisno o Vašem stanju, uobičajena početna doza iznosi 400 mg ili 600 mg:

- 400 mg treba uzimati kao 4 tablete od 100 mg jednom dnevno ili kao jednu tabletu od 400 mg jednom dnevno.

- 600 mg treba uzimati kao 6 tableta od 100 mg jednom dnevno ili kao jednu tabletu od 400 mg i 2 tablete od 100 mg jednom dnevno.

Ako se liječite zbog GIST-a

Početna doza iznosi 400 mg, treba ju uzimati kao 4 tablete od 100 mg jednom dnevno ili kao jednu tabletu od 400 mg jednom dnevno.

Za KML i GIST liječnik Vam može propisati višu ili nižu dozu, ovisno o tome kako reagirate na liječenje.

Ako Vaša dnevna doza iznosi 800 mg (8 tableta od 100 mg), trebate uzimati 4 tablete ujutro i 4 tablete navečer,

ili

Ako Vaša dnevna doza iznosi 800 mg (2 tablete od 400 mg), trebate uzimati jednu tabletu ujutro, a drugu navečer.

Ako se liječite zbog Ph-pozitivnog ALL-a

Početnu dozu od 600 mg treba uzimati kao 6 tableta od 100 mg jednom dnevno ili kao jednu tabletu od 400 mg i 2 tablete od 100 mg jednom dnevno.

Ako se liječite zbog MDS/MPD-a

Početnu dozu od 400 mg treba uzimati kao 4 tablete od 100 mg jednom dnevno ili kao jednu tabletu od 400 mg jednom dnevno.

Ako se liječite zbog HES/KEL-a

Početnu dozu od 100 mg treba uzeti kao jednu tabletu od 100 mg jednom dnevno.

Ovisno o tome kako reagirate na terapiju, Vaš liječnik može odlučiti povećati dozu na 400 mg, koju trebate uzimati kao 4 tablete od 100 mg jednom dnevno ili kao jednu tabletu od 400 mg jednom dnevno.

Ako se liječite zbog DFSP-a

Ovisno jeste li dobili tablete od 100 mg ili tablete od 400 mg, dozu od 800 mg trebate uzimati na jedan od sljedeća dva načina:

- 8 tableta od 100 mg treba uzeti kao 4 tablete ujutro i 4 tablete navečer, Ili

- 2 tablete od 400 mg treba uzeti kao jednu tabletu ujutro, a drugu navečer.

Primjena u djece i adolescenata

Liječnik će Vam reći koliko tableta Meaxina trebate dati djetetu. Količina Meaxina koju je potrebno dati ovisit će o stanju djeteta, tjelesnoj težini i visini. Ukupna dnevna doza u djece ne smije prijeći 800 mg kod KML i 600 mg kod Ph+ALL-a. Liječenje se može kod Vašeg djeteta provoditi dozom koja se daje jednom dnevno ili se dnevna doza može podijeliti na dvije primjene (pola ujutro i pola navečer).

Način primjene:

- Meaxin uzimajte uz obrok. To će Vam pomoći u zaštiti od želučanih problema pri uzimanju Meaxina.

- Tablete progutajte cijele s velikom čašom vode.

Ako ne možete progutati tablete, možete ih otopiti u čaši negazirane vode ili soka od jabuka:

- Upotrijebite približno 50 ml za svaku tabletu od 100 mg, odnosno upotrijebite približno 200 ml za svaku tabletu od 400 mg.

- Promiješajte žlicom sve dok se tablete u potpunosti ne otope.

- Nakon što se tableta otopi, odmah popijte sav sadržaj čaše. Ostatke otopljenih tableta možete ostaviti u čaši.

Trajanje liječenja

Meaxin nastavite uzimati svakodnevno onoliko dugo koliko Vam kaže liječnik.

Ako uzmete više Meaxina nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše tableta, odmah se obratite svom liječniku. Možda će Vam biti potrebna medicinska skrb. Sa sobom ponesite pakiranje lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Meaxin

- Ako zaboravite uzeti dozu, uzmite ju čim se sjetite. Međutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu.

- Zatim nastavite s uobičajenim rasporedom.

- Nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Meaxin

Nemojte prestati uzimati Meaxin, osim ako Vam to ne kaže liječnik. Ako niste u mogućnosti uzimati lijek kako Vam je liječnik propisao ili ako osjećate da Vam više ne treba, odmah se obratite svom liječniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. One su obično blage do umjerene.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne. Odmah obavijestite svog liječnika ako se pojavi bilo što od sljedećeg:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) ili često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) nuspojave:

- brzo dobivanje na tjelesnoj težini. Meaxin može uzrokovati zadržavanje vode u tijelu (teška retencija tekućine).

- znakovi infekcije kao što su vrućica, jaka zimica, grlobolja ili čirevi u ustima. Meaxin može smanjiti broj bijelih krvnih stanica, pa možete lakše dobiti infekciju.

- neočekivano krvarenje ili pojava masnica (kada se niste ozlijedili).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) ili rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) nuspojave:

- bolovi u prsima, nepravilan rad srca (znakovi problema sa srcem).

- kašalj, otežano disanje ili bolno disanje (znakovi problema s plućima).

- osjećaj da Vam se vrti u glavi, omaglica ili nesvjestica (znakovi niskog krvnog tlaka).

- mučnina praćena gubitkom apetita, tamno obojena mokraća, žutilo kože ili očiju (znakovi problema s jetrom).

- osip, crvenilo kože s mjehurićima na usnama, očima, koži ili u ustima, ljuštenje kože, vrućica, izdignuti crveni ili ljubičasti plikovi na koži, svrbež, osjećaj žarenja, pojava gnojnih mjehurića (znakovi problema s kožom).

- jaka bol u trbuhu, krv u sadržaju povraćanja, stolici ili mokraći, crna stolica (znakovi probavnih poremećaja).

- jako smanjeno mokrenje, žeđ (znakovi problema s bubrezima).

- mučnina praćena proljevom i povraćanjem, bol u trbuhu ili vrućica (znakovi problema s crijevima).

- jaka glavobolja, slabost ili paraliza udova ili lica, otežan govor, iznenadni gubitak svijesti (znakovi problema živčanog sustava poput krvarenja ili oticanja u glavi/mozgu).

- blijeda koža, umor i gubitak daha te tamno obojena mokraća (znakovi niskih razina crvenih krvnih stanica).

- bol u očima ili slabljenje vida, krvarenje u očima.

- bol u kostima ili zglobovima (znakovi osteonekroze).

- mjehuri na koži ili sluznicama (znakovi pemfigusa).

- utrnuli ili hladni prsti na nogama i rukama (znakovi Raynaudovog sindroma). - iznenadno oticanje i crvenilo kože (znakovi kožne infekcije nazvane celulitis). - poteškoće sa sluhom.

- slabost i grčevi mišića uz abnormalan rad srca (znakovi promjena količine kalija u krvi). - pojava modrica.

- bolovi u trbuhu popraćeni mučninom.

- grčevi mišića praćeni vrućicom, crveno-smeđe obojenom mokraćom, bol ili slabost mišića (znakovi problema s mišićima).

- bol u zdjelici ponekad s mučninom i povraćanjem te neočekivanim krvarenjem iz rodnice, omaglica ili nesvjestica zbog niskog krvnog tlaka (znakovi problema s jajnicima ili maternicom).

- mučnina, nedostatak zraka, nepravilan rad srca, zamućenje mokraće, umor i/ili nelagoda u zglobovima povezana s poremećenim nalazima laboratorijskih pretraga (npr. visoke razine kalija, mokraćne kiseline i kalcija te niske razine fosfora u krvi).

- krvni ugrušci u malim krvnim žilama (trombotična mikroangiopatija).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- kombinacija teškog proširenog osipa, mučnine, vrućice, visoke razine određenih bijelih krvnih stanica ili žutila kože ili očiju (znakovi žutice) s nedostatkom zraka, bolovima/nelagodom u prsima, jako smanjenim mokrenjem i žeđi itd. (znakovi alergijske reakcije povezane s liječenjem).

- kronično zatajenje bubrega.

- ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekciju jetre).

Ako se kod Vas javi bilo što od gore navedenog, odmah obavijestite svog liječnika.

Druge nuspojave mogu uključivati:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - glavobolja ili umor.

- mučnina, povraćanje, proljev ili probavne smetnje. - osip.

- grčevi u mišićima ili bol u zglobovima, mišićima ili kostima, tijekom liječenja Meaxinom ili nakon prekida uzimanja Meaxina.

- oticanje, kao što je oticanje gležnjeva ili natečene oči. - dobivanje na tjelesnoj težini.

Ako se nešto od navedenog u Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- anoreksija, gubitak tjelesne težine ili poremećaj osjeta okusa. - omaglica ili slabost.

- otežano spavanje (nesanica).

- iscjedak iz oka sa svrbežom, crvenilom ili oteklinom (konjunktivitis), suzne oči ili zamućen vid. - krvarenje iz nosa.

- bol ili oticanje u trbuhu, vjetrovi, žgaravica ili zatvor. - svrbež.

- neuobičajen gubitak ili prorijeđenost kose. - utrnulost ruku ili nogu.

- čirevi u ustima.

- bolovi u zglobovima s oticanjem. - suha usta, suha koža ili suho oko.

- smanjena ili povećana osjetljivost kože.

- navale vrućine, zimica ili noćno znojenje.

Ako se nešto od navedenog u Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- bolne crvene kvržice na koži, bolna koža, crvenilo kože (upala potkožnog masnog tkiva).

- kašalj, curenje nosa, osjećaj težine ili boli kod pritiska na područje iznad očiju ili sa strana nosa, začepljen nos, kihanje, grlobolja, sa ili bez glavobolje (znakovi infekcije gornjih dišnih putova).

- teška glavobolja poput lupajuće boli ili pulsirajućeg osjećaja, obično s jedne strane glave i često praćena mučninom, povraćanjem i osjetljivošću na svjetlo ili zvuk (znakovi migrene).

- simptomi nalik gripi (gripa).

- bol ili osjećaj pečenja pri mokrenju, povišena tjelesna temperatura, bol u predjelu prepona ili zdjelice, crvena, smeđa ili zamućena mokraća (znakovi infekcije mokraćnih putova).

- bol i oticanje Vaših zglobova (znakovi artralgije).

- stalni osjećaj tuge i gubitak interesa, koji Vam onemogućavaju normalne aktivnosti (znakovi depresije).

- osjećaj strahovanja i zabrinutosti zajedno s tjelesnim simptomima poput lupanja srca, znojenja, drhtavice, suhih usta (znakovi tjeskobe).

- pospanost/omamljenost/prekomjerno spavanje. - drhtanje ili drhtavi pokreti (nevoljno drhtanje). - oštećenje pamćenja.

- snažan poriv za pomicanjem nogu (sindrom nemirnih nogu).

- zvukovi (npr. zvonjava, zujanje) u ušima koji nemaju vanjskog izvora (tinitus). - povišeni krvni tlak (hipertenzija).

- podrigivanje. - upala usnica.

- poteškoće s gutanjem. - pojačano znojenje.

- promjena boje kože. - lomljivi nokti.

- crvene kvržice ili bijeli prištići oko korijena dlake, uz moguću bol, svrbež ili osjećaj pečenja (znakovi upale folikula dlake, koja se također naziva folikulitis).

- kožni osip s perutanjem ili ljuštenjem (eksfolijativni dermatitis). - povećanje grudi (može se pojaviti u muškaraca ili žena).

- tupa bol i/ili osjećaj težine u testisima ili donjem dijelu trbuha, bol tijekom mokrenja, spolnog odnosa ili ejakulacije, krv u mokraći (znakovi oteknuća testisa).

- nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije (erektilna disfunkcija). - obilne ili neredovite menstruacije.

- poteškoće u postizanju/održavanju seksualnog uzbuđenja. - smanjen libido.

- bol u bradavicama.

- opće loše osjećanje (malaksalost). - virusna infekcija poput herpesa.

- bol u donjem dijelu leđa kao posljedica poremećaja rada bubrega. - povećana učestalost mokrenja.

- povećanje apetita.

- bol ili osjećaj pečenja u gornjem dijelu trbuha i/ili prsnom košu (žgaravica), mučnina, povraćanje, vraćanje kiseline iz želuca u jednjak, osjećaj punoće i nadutosti, crna stolica (znakovi čira na želucu).

- ukočenost zglobova i mišića.

- odstupanja u rezultatima laboratorijskih testova.

Ako se bilo što od navedenog kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba): - smetenost.

- epizoda grča(eva) i smanjene svijesti (konvulzije). - promjena boje noktiju.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- crvenilo i/ili oticanje dlanova i tabana koje može biti praćeno trncima i bolnim žarenjem. - lezije (oštećenja) kože koje su bolne i/ili s mjehurićima.

- usporen rast u djece i adolescenata.

Ako se nešto od navedenog u Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Meaxin sadrži

- Djelatna tvar je imatinib. Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg ili 400 mg imatiniba u obliku imatinibmesilata.

- Drugi sastojci u jezgri tablete su laktoza hidrat, kukuruzni škrob, hidroksipropilceluloza, mikrokristalična celuloza, krospovidon, koloidni bezvodni silicijev dioksid i magnezijev stearat.

- Sastojci u film ovojnici tablete su poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid, makrogol 3000, talk, žuti željezov oksid (E172) i crveni željezov oksid (E172). Vidjeti dio 2. „Meaxin sadrži laktozu“.

Kako Meaxin izgleda i sadržaj pakiranja

Meaxin 100 mg filmom obložene tablete su narančasto smeđe, okrugle (promjera 11 mm), lagano bikonveksne filmom obložene tablete s ukošenim rubovima i urezom na jednoj strani. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Meaxin 400 mg filmom obložene tablete su narančasto smeđe, ovalne (dimenzija 22 mm x 9 mm), bikonveksne filmom obložene tablete.

Meaxin 100 mg filmom obložene tablete su dostupne u blisterima, a svaka kutija sadrži ukupno 20, 30, 60, 90, 120, 180 filmom obloženih tableta.

Meaxin 400 mg filmom obložene tablete su dostupne u blisterima, a svaka kutija sadrži ukupno 10, 30, 60, 90 filmom obloženih tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja:

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

ProizvoĎači:

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u lipnju 2025.