Imakrebin 100 mg filmom obložene tablete

Imakrebin je indiciran za liječenje:

 odraslih i pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) s pozitivnim (Ph+) Philadelphia kromosomom (bcr-abl) kod kojih se transplantacija koštane srži ne smatra prvom linijom liječenja

 odraslih i pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom alfa, ili u akceleriranoj fazi ili blastičnoj krizi

 odraslih i pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom akutnom limfoblastičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+ ALL) uz kemoterapiju

 odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Ph+ ALL-om u obliku monoterapije

 odraslih bolesnika s mijelodisplastičnim/mijeloproliferativnim bolestima (MDS/MPB) povezanim s preraspodjelom gena za receptor za faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGFR)

 odraslih bolesnika s uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) i/ili kroničnom eozinofilnomleukemijom(KEL)sFIP1L1-PDGFRαpreraspodjelom.

Učinak imatiniba na ishod transplantacije koštane srži nije utvrĎen.

Imatinib je indiciran za:

 liječenje odraslih bolesnika s Kit (CD 117) pozitivnim inoperabilnim i/ili metastazirajućim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST)

 adjuvantno liječenje odraslih bolesnika s visokim rizikom od recidiva bolesti nakon resekcije Kit (CD117)-pozitivnog GIST-a. Bolesnici s niskim ili vrlo niskim rizikom od recidiva ne smiju primati adjuvantno liječenje

 liječenje odraslih bolesnika s inoperabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP) i odraslih bolesnika s rekurentnim i/ili metastazirajućim DFSP-om koji nisu podobni za kirurški zahvat

Učinkovitost imatiniba u odraslih i pedijatrijskih bolesnika temelji se na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljenju bez progresije bolesti u bolesnika s KML-om, na hematološkim i citogenetskim stopama odgovora u bolesnika s Ph+ ALL-om i MDS/MPB-om, na hematološkim stopama odgovora u bolesnika s HES/KEL-om, na objektivnim stopama odgovora u odraslih bolesnika s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om i DFSP-om te na preživljavanju bez recidiva bolesti kod adjuvantnog liječenja GIST-a. Iskustvo s imatinibom u bolesnika s MDS/MPB-om povezanim s preraspodjelom gena za PDGFR je vrlo ograničeno (vidjeti dio 5.1). Osim kod novodijagnosticirane KML u kroničnoj fazi, ne postoje kontrolirana ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist ili produljeno preživljenje za ove bolesti.

Doziranje

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima, odnosno malignim sarkomima.

Za doze različite od 400 mg i 800 mg (vidjeti niže navedenu preporuku za doziranje), moguće je tabletu od 100 mg prelomiti.

Doziranje za KML u odraslih bolesnika

Za odrasle bolesnike u kroničnoj fazi KML-a preporučena doza Imakrebina iznosi 400 mg/dan. Kronična faza KML-a se definira kada su ispunjeni svi navedeni kriteriji: blasti<15% u krvi i koštanoj srži, bazofili u perifernoj krvi<20%, trombociti >100 x 109 /l.

Za odrasle bolesnike u ubrzanoj fazi preporučena doza Imakrebina iznosi 600 mg/dan. Ubrzana faza se definira prisutnošću bilo kojeg od sljedećih kriterija: blasti 15% ali <30% u krvi ili koštanoj srži, blasti plus promijelociti 30% u krvi ili koštanoj srži (što daje <30% blasta), bazofili u perifernoj krvi 20%, trombociti<100% x 109/l nevezano uz terapiju.

Preporučena doza Imakrebina iznosi 600 mg/dan za bolesnike u blastičnoj krizi. Blastična kriza definirana je kao≥30% blasta u krvi ili koštanoj srži ili postojanje ekstramedularne bolesti osim hepatosplenomegalije.

Trajanje liječenja: u kliničkim ispitivanjima se liječenje imatinibom nastavljalo sve do progresije bolesti. Učinak prekida liječenja nakon postizanja potpunog citogenetskog odgovora nije ispitivan.

Povećanje doze od 400 do 600 mg ili 800 mg (dano kao 400 mg dva puta dnevno), ili od

600 mg do maksimalno 800 mg (dano kao 400 mg dva puta na dan), u bolesnika s ubrzanom fazom ili blastičnom krizom može se razmotriti u odsustvu teške nuspojave i teške neutropenije ili trombocitopenije nepovezanih s leukemijom, u sljedećim situacijama: progresija bolesti (u bilo kojem trenutku), neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca, neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon 12 mjeseci liječenja ili gubitak ranije postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Nakon povećanja doze bolesnike je potrebno pozorno pratiti jer uz više doze postoji mogućnost za povećanu učestalost nuspojava.

Doziranje za KML u djece

U djece se doziranje treba temeljiti na veličini površine tijela (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 dnevno preporuča se u djece s kroničnom fazom KML-e i uznapredovalom fazom KML-e (ne smije se prekoračiti

62611009182100

ukupna doza od 800 mg). Terapija se može primjenjivati kao doza koja se daje jednom dnevno ili se dnevna doza može podijeliti u dvije primjene – jedna ujutro i jedna navečer. Postojeća preporuka doziranja temelji se na malom broju pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.1 i 5.2).

Nema iskustva u liječenju djece mlaĎe od 2 godine.

U djece se može razmotriti povećanje doze s 340 mg/m2 dnevno na 570 mg/m2 dnevno (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 800 mg) u odsustvu teške nuspojave i teške neutropenije ili trombocitopenije nepovezane s leukemijom, u sljedećim situacijama: progresija bolesti (u bilo kojem trenutku), neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca, neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon 12 mjeseci liječenja ili gubitak ranije postignutog hematološkog i /ili citogenetskog odgovora. Nakon povećanja doze bolesnike je potrebno pozorno pratiti jer uz više doze postoji mogućnost za povećanu učestalost nuspojava.

Doziranje za Ph+ ALL u odraslih bolesnika

Za odrasle bolesnike s Ph+ ALL-om preporučena doza Imakrebina iznosi 600 mg/dan. Liječnici specijalisti hematologije uključeni u liječenje ove bolesti trebaju nadzirati terapiju kroz sve faze liječenja.

Plan liječenja: na temelju postojećih podataka, Imakrebin se pokazao učinkovitim i sigurnim u dozi od 600 mg/dan u kombinaciji s kemoterapijom u indukcijskoj fazi, te u konsolidacijskoj fazi i fazi održavanja kemoterapije (vidjeti dio 5.1) u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ ALL-om. Trajanje terapije Imakrebinom može se razlikovati s obzirom na odabrani program liječenja, no općenito se može reći da su se dužom izloženošću Imakrebinu dobivali bolji rezultati.

Za odrasle bolesnike s recidivirajućim ili refraktornim Ph+ ALL-om, monoterapija Imakrebinom u dozi od 600 mg/dan je sigurna, učinkovita te se može davati do pojave progresije bolesti.

Doziranje za Ph+ ALL u djece

U djece se doziranje treba temeljiti na veličini površine tijela (mg/m²). Doza od 340 mg/m2 na dan preporučuje se za djecu s Ph+ ALL (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 600 mg).

Doziranje za MDS/MPB

Za odrasle bolesnike s MDS/MPB-om preporučena doza Imakrebina iznosi 400 mg/dan.

Trajanje liječenja: u jedinom kliničkom ispitivanju provedenom do sada, liječenje imatinibom je nastavljeno do progresije bolesti (vidjeti dio 5.1). U vrijeme analize, medijan trajanja liječenja bio je 47 mjeseci (24 dana – 60 mjeseci).

Doziranje za HES/KEL

Za odrasle bolesnike s HES/KEL-om preporučena doza Imakrebina iznosi 100 mg/dan.

Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti u odsustvu nuspojave, ako se pregledom utvrdi nedovoljan odgovor na terapiju.

Liječenje treba nastaviti dokle god bolesnik ima korist od liječenja.

Doziranje za GIST

Za bolesnike s inoperabilnim i/ili metastazirajućim malignim GIST-om preporučena doza Imakrebina iznosi 400 mg/dan.

Postoje ograničeni podaci o učinku povećanja doze s 400 mg na 600 mg ili 800 mg u bolesnika u kojih do

progresije dolazi uz nižu dozu (vidjeti dio 5.1).

3

Trajanje liječenja: u kliničkim ispitivanjima na bolesnicima s GIST-om, liječenje imatinibom nastavljeno je sve do progresije bolesti. U vrijeme provoĎenja analize, medijan trajanja liječenja iznosio je 7 mjeseci (7 dana do 13 mjeseci). Učinak prekida liječenja nakon postizanja odgovora nije ispitivan.

Za adjuvantno liječenje odraslih bolesnika nakon resekcije GIST-a preporučena doza imatiniba iznosi 400 mg/dan. Do sada nije utvrĎeno optimalno trajanje liječenja. Duljina liječenja u kliničkom ispitivanju koje podupire ovu indikaciju bila je 36 mjeseci (vidjeti dio 5.1).

Doziranje za DFSP

Za odrasle bolesnike s DFSP-om preporučena doza Imakrebina iznosi 800 mg/dan

PrilagoĎavanje doze zbog nuspojava

Nehematološke nuspojave

Ako se tijekom primjene Imakrebina razvije teška nehematološka nuspojava, liječenje se mora prekinuti sve dok se dogaĎaj ne razriješi. Nakon toga se liječenje može nastaviti ovisno o početnoj težini dogaĎaja.

Ako je povišenje bilirubina >3 x institucionalne gornje granice normale (GGN) ili jetrenih

transaminaza > 5 x GGN vrijednosti, primjenu Imatiniba treba prekinuti sve dok se razina bilirubina ne vrati na vrijednost <1,5 x GGN vrijednosti, a razine transaminaza na vrijednost < 2,5 x GGN. Tada se liječenje Imakrebinom može nastaviti uz sniženu dnevnu dozu. Dozu u odraslih treba smanjiti s 400 mg na 300 mg ili sa 600 mg na 400 mg ili s 800 mg na 600 mg, a u djece sa 340 na 260 mg/m2/dan.

Hematološke nuspojave

Preporučuje se sniziti dozu ili prekinuti liječenje u slučaju teške neutropenije i trombocitopenije kao što je prikazano u tablici ispod.

Prilagodba doze u slučaju neutropenije i trombocitopenije:

HES/CEL (početna doza 100 mg)	ABN < 1,0 x 109/l i/ili	1. Prekinuti liječenje Imakrebinom sve dok ABN ne bude ≥ 1,5 x 109/l i trombociti ≥ 75 x 109/l.
Kronična faza KML-a,MDS/MPB-a i GIST-a (početna doza 400 mg) HES/KEL	ABN < 1,0 x 109/l	1. Prekinuti liječenje Imakrebinom sve dok ABN ne bude ≥ 1,5 x 109/l i trombociti ≥ 75 x 109/l.
Pedijatrijski bolesnici s kroničnom fazom KML-e	ABN <1,0 x 109/l i/ili	1. Prekinuti liječene Imakrebinom sve dok ABN ne bude ≥1,5 x 109/l, a trombociti ≥75 x 109/l.

830884-5561985260 mg/m2. Ubrzana faza KML-a i blastična kriza te Ph+ ALL (početna doza 600 mg) aABN <0,5 x 109/l i/ili trombociti <10 x 109/l 1. Provjeriti je li citopenija povezana s leukemijom (aspirat koštane srži ili biopsija) 2. Ako citopenija nije povezana s leukemijom, sniziti dozu Imakrebina na 400 mg. 3. Ako citopenija potraje 2 tjedna, dalje sniziti dozu na 300 mg. 4. Ako citopenija potraje 4 tjedna, a i dalje nije povezana s leukemijom, prekinuti liječenje Imakrebinom dok ABN ne bude ≥1 x 109/l, a broj trombocita ≥20 x 109/l, nakon toga nastaviti liječenje dozom 300 mg. Pedijatrijska ubrzana faza KML-e i blastična kriza (početna doza 340 mg/m2) aABN <0,5 x 109/l i/ili trombociti <10 x 109/l 1. Provjeriti je li citopenija povezana s leukemijom (aspirat koštane srži ili biopsija) 2. Ako citopenija nije povezana s leukemijom, sniziti dozu Imakrebina na 260 mg/m2. 3. Ako citopenija potraje 2 tjedna, dalje sniziti dozu na 200 mg/m2. 4. Ako citopenija potraje 4 tjedna, a i dalje nije povezana s leukemijom, prekinuti liječenje Imakrebinom dok ABN ne bude ≥1 x 109/l, a broj trombocita ≥20 x 109/l, nakon toga nastaviti liječenje dozom od 200 mg/m2. DFSP (doza od 800 mg) ABN < 1,0 x 109/l i/ili trombociti < 50 x 109/l 1. Prekinuti liječenje Imakrebinom sve dok ABN ne bude ≥ 1,5 x 109/l i trombociti ≥ 75 x 109/l. 2. Ponovno uvesti liječenje Imakrebinom u dozi od 600 mg. 3. U slučaju da je ABN ponovno < 1,0 x 109/l i/ili trombociti < 50 x 109/l, treba ponoviti korak 1. i nastaviti primjenu Imakrebina u smanjenoj dozi od 400 mg. ABN = apsolutni broj neutrofila a pojavljuje se nakon najmanje mjesec dana liječenja

Pedijatrijska populacija

Ne postoji iskustvo u djece s KML-om mlaĎom od 2 godine i s Ph+ALL mlaĎom od 1 godine (vidjeti dio 5.1). Postoji vrlo ograničeno iskustvo kod djece s MDS/MPB-om, DFSP-om, GIST-om i HES/KEL-om.

Sigurnost i djelotvornost imatiniba u djece s MDS/MPD-om, DFSP-om, GIST-om i HES/KEL-om mlaĎe od 18 godina nisu utvrĎene u kliničkim ispitivanjima. Trenutačno dostupni objavljeni podaci sažeti su u dijelu 5.1., ali ne mogu se dati nikakve preporuke o doziranju.

Insuficijencija jetre

Imatinib se uglavnom metabolizira u jetri. Bolesnicima s blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre se mora davati minimalna preporučena doza od 400 mg dnevno. Doza se može sniziti ako se ne podnosi (vidjeti dio 4.4, 4.8 i 5.2).

Klasifikacija poremećaja funkcije jetre:

830884-1313300Poremećaj funkcije jetre Testovi funkcije jetre Blagi ukupni bilirubin: = 1,5 GGN AST: >GGN (može biti normalan ili GGN) Umjereni ukupni bilirubin: >1,5 – 3,0 GGN AST: bilo koja vrijednost Teški ukupni bilirubin: >3,0 – 10,0 GGN AST: bilo koja vrijednost GGN = institucionalna gornja granica normale AST = aspartat aminotransferaza

Insuficijencija bubrega

Bolesnici s poremećajem funkcije bubrega ili na dijalizi trebaju primati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao početnu dozu. MeĎutim, u tih bolesnika se preporučuje oprez. Doza se može sniziti ako se ne podnosi, a ako se podnosi može se povisiti u nedostatku djelotvornosti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Starije osobe

Farmakokinetika imatiniba nije posebno ispitivana u starijih osoba. U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko 20% bolesnika u dobi od 65 godina i starijih nisu zapažene značajne farmakokinetičke razlike vezane uz dob u odnosu ostale odrasle bolesnike. Za starije osobe nije potrebna posebna preporuka doziranja.

Način primjene

Propisanu dozu treba primijeniti oralno uz obrok i veliku čašu vode kako bi se rizik od gastrointestinalnih iritacija sveo na najmanju moguću mjeru. Doze od 400 mg ili 600 mg trebaju se primijeniti jednom na dan, dok se dnevna doza od 800 mg treba primijeniti kao 400 mg dvaput na dan, ujutro i navečer.

Bolesnicima koji ne mogu progutati filmom obložene tablete, tablete se mogu rastopiti u čaši negazirane vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta treba staviti u odgovarajući volumen tekućine (oko 50 ml za tabletu od 100 mg te 200 ml za tabletu od 400 mg) i promiješati žlicom. Suspenzija se mora primijeniti odmah nakon potpunog raspada tablete(a).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kada se imatinib primjenjuje istovremeno s drugim lijekovima postoji mogućnost interakcije lijekova. Potreban je oprez kada se imatinib uzima s inhibitorima proteaza, azolskim antifungalnim lijekovima, odreĎenim makrolidima (vidjeti dio 4.5), supstratima CYP3A4 s uskom terapijskom širinom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomid, docetaksel, kinidin) ili varfarinom i drugim derivatima kumarina (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena imatiniba i lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili Hypericum perforatum, poznat takoĎer kao gospina trava) može

značajno smanjiti izloženost imatinibu, što potencijalno povećava rizik od neuspjeha terapije. Zbog toga treba izbjegavati istodobnu uporabu jakih induktora CYP3A4 i imatiniba (vidjeti dio 4.5).

Hipotireoza

Klinički slučajevi hipotireoze prijavljeni su kod bolesnika u kojih je obavljena tireoidektomija i koji primaju nadomjesnu terapiju levotiroksinom tijekom liječenja imatinibom (vidjeti dio 4.5). U takvih bolesnika trebaju se pažljivo pratiti razine tireotropina (TSH).

Hepatotoksičnost

Metabolizam imatiniba odvija se uglavnom preko jetre dok se samo 13% izlučuje preko bubrega. U bolesnika s poremećajem funkcije jetre (blagi, umjereni ili teški), potrebno je pažljivo pratiti perifernu krvnu sliku i jetrene enzime (vidjeti dio 4.2, 4.8 i 5.2). Treba imati na umu da bolesnici s GIST-om mogu imati jetrene metastaze koje mogu dovesti do poremećaja funkcije jetre.

Slučajevi oštećenja jetre, uključujući zatajenje jetre i nekrozu jetre, primijećeni su kod primjene imatiniba. Kad se imatinib kombinira s visokodoznim kemoterapijskim protokolima, primijećeno je povećanje učestalosti ozbiljnih jetrenih reakcija. Potrebno je pažljivo pratiti funkciju jetre u slučajevima kad se imatinib kombinira s kemoterapijskim protokolima za koje je poznato da su povezani s poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.5 i 4.8).

Retencija tekućine

Pojava teške retencije tekućine (pleuralni izljev, edem, plućni edem, ascites, površinski edem) zabilježena je u približno 2,5% novodijagnosticiranih KML bolesnika koji su uzimali imatinib. Stoga se naročito preporučuje redovito kontrolirati tjelesnu težinu bolesnika. Neočekivani nagli porast tjelesne težine treba pažljivo ispitati te ukoliko je potrebno, poduzeti odgovarajuće potporne i terapijske mjere. U kliničkim ispitivanjima zabilježena je povećana učestalost tih dogaĎaja u starijih osoba te u onih koji su ranije bolovali od bolesti srca. Zbog toga se mora oprezno postupati u bolesnika s poremećenom srčanom funkcijom.

Bolesnici koji imaju srčane bolesti

Bolesnici s bolesti srca, faktorima rizika za zatajenje srca ili zatajenjem bubrega u anamnezi moraju se pažljivo pratiti, a svakog bolesnika sa znakovima ili simptomima koji ukazuju na zatajenje srca ili bubrega potrebno je pregledati i liječiti.

U bolesnika s hipereozinofilnim sindromom (HES) s okultnom infiltracijom HES stanica unutar miokarda, izolirani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije lijevog ventrikula bili su povezani s degranulacijom HES stanica po uvoĎenju terapije imatinibom. Zabilježena je reverzibilnost stanje uz primjenu sistemskih steroida, cirkulatornih potpornih mjera i privremenog prestanka uzimanja imatiniba. Budući da su srčane nuspojave zabilježene manje često uz imatinib, potrebno je pažljivo procijeniti omjer koristi i rizika terapije imatinibom kod HES/CEL populacije prije početka liječenja.

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti s preraspodjelom PDGFR gena mogu biti povezane s visokim razinama eozinofila. Prije primjene imatiniba u bolesnika s HES/CEL-om i u bolesnika s MDS/MPD-om povezanim s visokim razinama eozinofila potrebno je razmisliti o pregledu kod specijaliste kardiologa, obavljanju ehokardiograma i odreĎivanju serumskog troponina. U slučaju abnormalnog nalaza na početku terapije je potrebno razmisliti o kontrolnom pregledu specijaliste kardiologa i profilaktičkoj primjeni sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tijekom jednog do dva tjedna istodobno uz imatinib.

Gastrointestinalno krvarenje

U ispitivanju u bolesnika s inoperabilnim i/ili metastatskim GIST-om zabilježena su i gastrointestinalna i intratumorska krvarenja (vidjeti dio 4.8). Na temelju raspoloživih podataka nisu identificirani predisponirajući faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) zbog kojih bi bolesnici s GIST-om bili izloženi većem riziku od bilo kojega tipa krvarenja. S obzirom na to da je povećana vaskularizacija i sklonost krvarenju dio prirode i kliničkog tijeka GIST-a, u svih bolesnika mora se provoditi standardna praksa i postupci za kontrolu i liječenje krvarenja.

Osim toga, gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), rijetki uzrok gastrointestinalnog krvarenja, zabilježena je nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika s KML-om, ALL-om i drugim bolestima (vidjeti dio 4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid liječenja imatinibom.

Sindrom lize tumora

Zbog moguće pojave sindroma lize tumora (TLS, engl. Tumour Lysis Syndrome), prije početka terapije imatinibom preporuča se korekcija klinički značajne dehidracije i visokih razina mokraćne kiseline (vidjeti dio 4.8).

Laboratorijske pretrage

Tijekom liječenja imatinibom mora se redovito kontrolirati kompletna krvna slika. Liječenje imatinibom kod bolesnika s KML-om povezano je s neutropenijom ili trombocitopenijom. MeĎutim, pojava ovih citopenija je vjerojatno povezana sa stadijem liječene bolesti te je mnogo češća u bolesnika s akceleriranom fazom KML-a ili blastičnom krizom u odnosu na bolesnike s kroničnom fazom KML-a. Liječenje imatinibom može se prekinuti ili se doza može sniziti, kao što je preporučeno u dijelu 4.2.

Funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalna fosfataza) potrebno je redovito kontrolirati u bolesnika koji primaju imatinib.

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega izgleda da je izloženost imatinibu u plazmi viša nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, vjerojatno zbog povišene razine alfa-kiselog glikoproteina u plazmi (AGP), proteina koja veže imatinib u tih bolesnika. Bolesnici s oštećenjem bubrega moraju započeti liječenje s minimalnom početnom dozom. Bolesnike s teškim oštećenjem bubrega potrebno je liječiti s oprezom. Doza se može sniziti ako se ne podnosi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Dugotrajno liječenje imatinibom može biti povezano s klinički značajnim padom funkcije bubrega. Stoga, je važno ispitati funkciju bubrega (uključujući brzinu glomerularne filtracije) prije početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tijekom terapije, uz posebnu pozornost na one bolesnike koji posjeduju faktore rizika za bubrežnu disfunkciju, uključujući istodobnu primjenu lijekova koji utječu na GFT poput diuretika, ACE inhibitora, blokatora angiotenzinskih receptora i nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL).

Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti odgovarajući nadzor i liječenje u skladu sa standardnim smjernicama liječenja.

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja Imakrebinom. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje

Imakrebinom potrebno je pozorno nadzirati radi utvrĎivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Fototoksičnost

Izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti je potrebno izbjegavati ili minimizirati zbog rizika od fototoksičnosti povezanog s liječenjem imatinibom. Bolesnike je potrebno uputiti na korištenje mjera kao što su zaštitna odjeća i sredstvo za sunčanje s visokim faktorom zaštite od sunca (SPF).

Trombotična mikroangiopatija

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze (TKI-evi) povezani su s trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući izvješća o pojedinačnom slučaju za imatinib (vidjeti dio 4.8). Ako se laboratorijski ili klinički nalaz povezan s TMA-om javi u bolesnika koji prima imatinib, liječenje je potrebno prekinuti i provesti temeljito istraživanje TMA, uključujući ADAMTS13 aktivnost i odreĎivanje anti-ADAMTS13-protutijela. Ako su anti-ADAMTS13-protutijela povišena istodobno sa sniženom ADAMTS13 aktivnosti, liječenje imatinibom se ne smije nastaviti.

Pedijatrijska populacija

Prijavljeni su slučajevi zastoja u rastu koji su se pojavili kod djece i preadolescenata koji su primali imatinib. U opservacijskom ispitivanju u pedijatrijskoj populaciji s KML-om prijavljeno je statistički značajno smanjenje (nejasnog kliničkog značaja) medijana skora standardne devijacije za tjelesnu visinu nakon 12 i 24 mjeseca liječenja u dvije male podskupine bez obzira na pubertetski status ili spol. Preporučuje se pažljivo praćenje rasta kod djece koja se liječe imatinibom (vidjeti dio 4.8).

Djelatne tvari koje mogu povisiti koncentraciju imatiniba u plazmi:

Tvari koje inhibiraju djelovanje CYP3A4 izoenzima citokroma P450 (npr. inhibitori proteaza poput indinavira, lopinavira/ritonavira, sakvinavira, telaprevira, nelfinavira, boceprevira; azolni antifungalni lijekovi poput ketokonazola, itrakonazola, posakonazola, vorikonazol; odreĎeni makrolidi poput eritromicina, klaritromicina i telitromicina ) mogu smanjiti metabolizam i povisiti koncentraciju imatiniba. U zdravih ispitanika došlo je do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednja Cmax i AUC imatiniba povećale su se za 26%, odnosno 40%) kad je imatinib primjenjivan istodobno s jednokratnom dozom ketokonazola (CYP3A4 inhibitor). Potrebno je oprezno postupati kad se imatinib primjenjuje s inhibitorima obitelji CYP3A4.

Djelatne tvari koje mogu sniziti koncentraciju imatiniba u plazmi:

Istovremena primjena lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat takoĎer kao gospina trava), može značajno smanjiti izloženost imatinibu, čime se potencijalno povećava rizik od neuspjeha terapije. Prethodno liječenje s višestrukim dozama rifampicina od 600 mg, nakon čega je slijedila jednokratna doza imatiniba od 400 mg, rezultiralo je sniženjem vrijednosti Cmax i AUC (0-∞) za najmanje 54% i 74% odgovarajućih vrijednosti bez liječenja rifampicinom. Slični rezultati su uočeni u bolesnika s malignim gliomima koji su liječeni imatinibom dok su uzimali antiepileptičke lijekove koji induciraju enzime, poput karbamazepina, okskarbazepina i fenitoina. AUC imatiniba u plazmi snizio se za 73% u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali antiepileptičke lijekove koji induciraju enzime. Istodobnu uporabu rifampicina ili drugih jakih induktora CYP3A4 i imatiniba potrebno je izbjegavati.

Djelatne tvari čije bi koncentracije u plazmi imatinib mogao promijeniti

Imatinib povećava za 2 odnosno 3,5 puta srednju vrijednost Cmax i AUC simvastatina (CYP3A4 supstrat), što ukazuje na to da imatinib inhibira CYP3A4. Zbog toga se preporučuje oprez kada se imatinib primjenjuje s CYP3A4 supstratima s uskom terapijskom širinom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus,

sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i kinidin). Imatinib može povećati koncentraciju drugih lijekova u plazmi koje metabolizira CYP3A4 (npr. triazolo-benzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala, odreĎeni inhibitori HMG-CoA reduktaze npr.statini, itd.).

Zbog poznatog povećanog rizika od krvarenja povezanog s primjenom imatiniba (npr. hemoragija), bolesnici kojima je potrebna antikoagulantna terapija, trebaju primati niskomolekularni ili standardni heparin umjesto derivata kumarina poput varfarina.

Imatinib in vitro inhibira aktivnost CYP2D6 izoenzima citokroma P450 u koncentracijama koje su slične onima što utječu na aktivnost CYP3A4. Imatinib 400 mg dva puta dnevno imao je inhibitorni učinak na metabolizam metoprolola posredovan CYP2D6 pri čemu su se Cmax i AUC metoprolola povećali za otprilike 23% (90% CI [1,16-1,30]). Izgleda da prilagoĎavanje doze nije neophodno kada se imatinib istovremeno primjenjuje s CYP2D6 supstratima, meĎutim, savjetuje se oprez kod CYP2D6 supstrata s uskim terapijskim prozorom, poput metoprolola. U bolesnika liječenih metoprololom potrebno je razmotriti klinički nadzor.

In vitro, imatinib inhibira paracetamol O-glukuronidaciju s Ki vrijednošću od 58,5 mikromol/L. Ovakva inhibicija nije uočena in vivo nakon primjene imatiniba u dozi od 400 mg i paracetamola u dozi od 1000 mg. Više doze imatiniba i paracetamola nisu proučavane.

Stoga je potreban oprez prilikom istodobne primjene visokih doza imatiniba i paracetamola.

U bolesnika u kojih je učinjena tireoidektomija i koji primaju levotiroksin, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti snižena, kada se imatinib istodobno primjenjuje (vidjeti dio 4.4.). Stoga se preporučuje oprez. MeĎutim, mehanizam uočene interakcije trenutno nije poznat.

U Ph+ ALL bolesnika postoji kliničko iskustvo istodobne primjene imatiniba s kemoterapijom (vidjeti dio 5.1), no lijek-lijek interakcije izmeĎu imatiniba i kemoterapijskih protokola nisu dobro karakterizirane. Nuspojave imatiniba, npr. hepatotoksičnost, mijelosupresija ili druge, mogu se pojačati te je zabilježeno da istodobna primjena s L-asparaginazom može biti povezana s povećanom hepatotoksičnošću (vidjeti dio 4.8). Stoga primjena imatiniba u kombinaciji zahtijeva posebne mjere opreza.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i u razdoblju od najmanje 15 dana nakon prestanka liječenja imatinibom.

Trudnoća

Podaci o primjeni imatiniba u trudnica su ograničeni. Postoje post-marketinška izvješća o spontanim pobačajima i dojenčadi s kongenitalnim anomalijama u žena koje su uzimale imatinib. No, ispitivanja na životinjama pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3.), dok potencijalni rizik za plod nije poznat. Imatinib se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je njegova primjena neophodna. Ako se primjenjuje tijekom trudnoće, liječnik bolesnica mora biti informirana o potencijalnom riziku za plod.

Dojenje

Postoje ograničene informacije o distribuciji imatiniba u majčino mlijeko. Ispitivanja u dvije dojilje otkrila su da se i imatinib i njegov djelatni metabolit mogu distribuirati u majčino mlijeko. Omjer koncentracije u mlijeku i plazmi ispitivan u jedne bolesnice bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit, što ukazuje na veću

distribuciju metabolita u mlijeko. Uzimajući u obzir kombiniranu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalni dnevni unos mlijeka od strane dojenčeta, očekuje se da je ukupna izloženost niska (~10% terapijske doze). MeĎutim, budući da učinci izloženosti niskim dozama imatiniba u dojenčadi nisu poznati, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja i u razdoblju od najmanje 15 dana nakon prestanka liječenja imatinibom.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima nije bilo utjecaja na plodnost mužjaka i ženki štakora, iako su uočeni

učinci na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3.). Nisu provedena ispitivanja na bolesnicima koji su primali imatinib i njegov učinak na plodnost i gametogenezu. Bolesnici zabrinuti za svoju plodnost za vrijeme liječenja imatinibom, trebali bi se posavjetovati sa svom liječnikom.

Bolesnike treba obavijestiti o postojanju mogućnosti da tijekom liječenja imatinibom nastupe nuspojave poput omaglice, zamagljenog vida ili somnolencije. Stoga se preporuča oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Bolesnici s uznapredovalim stadijima zloćudnih bolesti mogu imati brojna zbunjujuća medicinska stanja koja otežavaju utvrĎivanje uzročnosti nuspojava zbog niza simptoma vezanih za osnovnu bolest, njezinu progresiju te istovremenu primjenu mnogobrojnih lijekova.

U kliničkim ispitivanjima KML-e, ukidanje lijeka zbog nuspojava povezanih s njegovom primjenom zapaženo je u 2,4% novodijagnosticiranih bolesnika, 4% bolesnika u kasnoj kroničnoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom, 4% bolesnika u akceleriranoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom i 5% bolesnika u blastičnoj krizi nakon neuspjeha terapije interferonom. U ispitivanju GIST-a, primjena ispitivanog lijeka je prekinuta u 4% bolesnika zbog nuspojava povezanih s njegovom primjenom.

Nuspojave su bile slične u svim indikacijama, uz dvije iznimke. Više mijelosupresije je primijećeno kod bolesnika s KML nego u bolesnika s GIST-om čemu je uzrok najvjerojatnije bolest u podlozi. U ispitivanjima bolesnika s inoperabilnim i/ili metastatskim GIST-om, 7(5%) bolesnika imalo je krvarenje CTC stupnja 3/4 (3 bolesnika), intratumorsko krvarenje (3 bolesnika) ili oboje (1 bolesnik). Tumori sa sijelom u probavnom sustavu mogli bi biti izvor krvarenja u probavnom sustavu (vidjeti dio 4.4.). Krvarenja u probavnom sustavu i tumoru mogu biti ozbiljna, a ponekad i sa smrtnim ishodom. Najčešće prijavljene nuspojave ( ≥ 10%) koje su povezane s primjenom lijeka bile su u obje situacije blaga mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, umor, mijalgija, grčevi u mišićima i osip. U svim su ispitivanjima površinski edemi bili čest nalaz, a opisani su u prvome redu kao periorbitalni edemi ili kao edemi donjih ekstremiteta. No, ti su edemi rijetko bili teški te se mogu liječiti diureticima, drugim suportivnim mjerama ili snižavanjem doze imatiniba.

Kad se imatinib kombinira s visokodoznom kemoterapijom u Ph+ ALL bolesnika, primijećena je prolazna toksičnost za jetru u obliku povišenja transaminaza i hiperbilirubinemije. Imajući na umu ograničenost baze podataka o sigurnosti primjene, dosad prijavljeni štetni dogaĎaji u djece odgovaraju poznatome sigurnosnom profilu u odraslih bolesnika s Ph+ ALL. Baza sigurnosnih podataka za djecu s Ph+ALL vrlo je ograničena iako nisu uočena nikakva nova sigurnosna pitanja.

Razne se nuspojave, kao što su pleuralni izljev, ascites, plućni edem i brzo dobivanje na težini s ili bez površinskih edema, mogu se zajednički opisati kao ˝retencija tekućine˝. Te se reakcije obično mogu liječiti

tako da se imatinib privremeno prestane davati te da se primijene diuretici i druge odgovarajuće potporne mjere. No, neke od tih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život, pa je nekoliko bolesnika s blastičnom krizom umrlo s kompleksnom kliničkom anamnezom pleuralnog izljeva, kongestivnog zatajenja srca i zatajenja bubrega. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima nije bilo posebnih nalaza o sigurnosti primjene.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave zabilježene u više od jednoga izoliranog slučaja navedene su niže u tekstu po klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti se definiraju kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su poredane prema učestalosti, najčešće nuspojave navedene su prve.

Nuspojave i njihove učestalosti navedene u Tablici 1.

Tablica 1 Tablični popis nuspojava

Infekcije i infestacije
manje često:	herpes zoster, herpes simplex, nazofaringitis, upala pluća1, sinusitis, celulitis, infekcija gornjih dišnih puteva, influenca, infekcija mokraćnog sustava, gastroenteritis, sepsa
rijetko:	gljivična infekcija
nepoznato:	ponovna aktivacija hepatitisa B
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorevine (uključujući ciste i polipe)
rijetko:	sindrom lize tumora
nepoznato:	tumorsko krvarenje/tumorska nekroza*
Poremećaji imunološkog sustava
nepoznato:	anafilaktički šok*
Poremećaj krvi i limfnog sustava
vrlo često:	neutropenija, trombocitopenija, anemija
često:	pancitopenija, febrilna neutropenija
manje često:	trombocitemija, limfopenija, depresija koštane srži, eozinofilija, limfadenopatija
rijetko:	hemolitička anemija, trombotična mikroangiopatija
Poremećaji metabolizma i prehrane
često:	anoreksija
manje često:	hipokalemija, povećan apetit, hipofosfatemija, smanjen apetit, dehidracija, giht, hiperuricemija , hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija
rijetko:	hiperkalemija, hipomagnezemija
Psihijatrijski poremećaji
često:	insomnija
manje često:	depresija, smanjeni libido, anksioznost
rijetko:	konfuzija
Poremećaji živčanog sustava
vrlo često:	glavobolja2
često:	omaglica, paraestezija, poremećaj okusa, hipoestezija
manje često:	migrena, somnolencija, sinkopa, periferna neuropatija, poremećaj
	pamćenja, ishijalgija, sindrom nemirnih nogu, tremor, cerebralno krvarenje
rijetko:	povišen intrakranijalni tlak, konvulzije, optički neuritis
nepoznato:	cerebralni edem*
Poremećaji oka
često:	edem kapaka, pojačano suzenje, konjunktivalno krvarenje, konjunktivitis, suhe oči, zamagljen vid
manje često:	iritacija oka, bol u oku, orbitalni edem, krvarenje bjeloočnice, krvarenje mrežnice, blefaritis, makularni edem
rijetko:	katarakta, glaukom, papiloedem
nepoznato:	krvarenje u staklasto tijelo*
Poremećaji uha i labirinta
manje često:	vrtoglavica, tinitus, gubitak sluha
Srčani poremećaji
manje često:	palpitacije, tahikardija, kongestivno zatajenje srca3, plućni edem
rijetko:	aritmija, fibrilacija atrija, srčani zastoj, infarkt miokarda, angina pektoris, perikardijalni izljev
nepoznato:	perikarditis*, tamponada srca*
Krvožilni poremećaji3
često:	crvenilo uz osjećaj vrućine, hemoragija
manje često:	hipertenzija, hematom, subduralni hematom, periferna hladnoća, hipotenzija, Raynaudov fenomen
nepoznato:	tromboza/embolija*
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
često:	dispneja, epistaksa, kašalj
manje često:	pleuralni izljev5, faringolaringealna bol, faringitis
rijetko:	pleuralna bol, plućna fibroza, plućna hipertenzija, plućno krvarenje
nepoznato:	akutno zatajenje disanja11*, intersticijska plućna bolest*
Poremećaji probavnog sustava
vrlo često:	mučnina, proljev, povraćanje, dispepsija, bol u abdomenu6
često:	flatulencija, abdominalna distenzija, gastroezofagealni refluks, konstipacija, suhoća usta, gastritis
manje često:	stomatitis, ulceracija u ustima, gastrointestinalno krvarenje7, podrigivanje, melena, ezofagitis, ascites, želučani ulkus, hematemeza, helitis, disfagija, pankreatitis
rijetko:	kolitis, ileus, upalna bolest crijeva
nepoznato:	Ileus/ intestinalna opstrukcija*, gastrointestinalna perforacija*, divertikulitis*, gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE)*/
Poremećaji jetre i žuči
često:	povišeni jetreni enzimi
manje često:	hiperbilirubinemija, hepatitis, žutica
rijetko:	zatajenje jetre8, nekroza jetre
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
vrlo često:	periorbitalni edem, dermatitis/ekcem/osip
često:	svrbež, edem lica, suha koža, eritem, alopecija, noćno znojenje, reakcije fotosenzitivnosti
manje često:	pustularni osip, kontuzije, pojačano znojenje, urtikarija, ehimoza, povećana sklonost nastanku modrica, hipotrihoza,

899464-6420505hipopigmentacija kože, eksfolijativni dermatitis, onihoklazija, folikulitis, petehije, psorijaza, purpura, hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije, panikulitis12 rijetko: akutna febrilna neutrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), promjena boje nokta, angioedem, vesikularni osip, multiformni eritem, leukocitoklastični vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP), pemfigus* nepoznato: sindrom palmoplantarne eritrodisestezije*, lihenoidna keratoza*, lichen planus*, toksična epidermalna nekroliza*, osip uzrokovan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)*, pseudoporfirija* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva vrlo često: spazam i grčevi mišića, bol u mišićno-koštanom sustavu uključujući mialgiju9, artralgiju, bol u kostima10 često: oticanje zglobova manje često: ukočenost zglobova i mišića, osteonekroza* rijetko: slabost mišića, artritis, rabdomioliza/miopatija nepoznato: , zastoj u rastu kod djece* Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava manje često: bubrežna bol, hematurija, akutno zatajenje bubrega, povećana učestalost mokrenja nepoznato: kronično zatajenje bubrega Poremećaj reproduktivnog sustava i dojki manje često: ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, nepravilan menstrualni ciklus, seksualna disfunkcija, bol u bradavicama, povećanje dojki, edem skrotuma rijetko: hemoragična cista žutog tijela/hemoragična cista jajnika Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često: retencija tekućine i edem, umor često: slabost, pireksija, anasarka, zimica, tresavica manje često: bol u prsnom košu, malaksalost Pretrage vrlo često: povećanje tjelesne težine često: smanjenje tjelesne težine manje često: povišen kreatinin u krvi, povišena kreatin-fosfokinaza u krvi, povišena laktat-dehidrogenaza u krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi rijetko: povišena amilaza u krvi * Ove vrste reakcija zabilježene su uglavnom nakon stavljanja imatiniba u promet. To uključuje spontano prijavljivanje nuspojava, kao i ozbiljne štetne dogaĎaje iz trenutno provoĎenih ispitivanja, proširenih pristupnih programa za bolesnike, kliničkih farmakoloških studija i eksplorativnih studija u neodobrenim indikacijama. Budući da su te reakcije zabilježene u populaciji nepoznate veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu incidenciju ili utvrditi uzročnu povezanost s izloženošću imatinibu.

1. Upala pluća je najčešće zabilježena u bolesnika s transformiranom KML-om i bolesnika s GIST-om. 2. Glavobolja je najčešća kod bolesnika s GIST-om.

3. Na temelju procjene bolesnik-godina, srčani dogaĎaji uključujući kongestivno zatajenje srca češće su bili uočeni u bolesnika s transformiranom KML-om, nego u bolesnika s kroničnom KML-om.

4. Crvenilo uz osjećaj vrućine bilo je najčešće u bolesnika s GIST-om, a krvarenja (hematomi, hemoragije) su najčešće opažena kod bolesnika s GIST-om i bolesnika s transformiranom KML-om (KML-akcelerirana faza i KML-blastična kriza).

5. Pleuralni izljev je češće zabilježen u bolesnika s GIST-om i u bolesnika s transformiranom KML-om (KML-akcelerirana faza i KML-blastična kriza), nego u bolesnika s kroničnom KML-om.

6. i 7. Bol u abdomenu i krvarenje u probavnom sustavu najčešće je opaženo kod bolesnika s GIST-om. 8. Zabilježeno je nekoliko smrtnih slučajeva zbog zatajenja jetre i nekroze jetre.

9. Nakon stavljanja lijeka u promet primijećena je mišićno-koštana bol koja se javlja tijekom liječenja imatinibom, kao i nakon prekida liječenja.

10. Bol u mišićno-koštanom sustavu i povezani dogaĎaji su češće opaženi kod bolesnika s KML, nego kod bolesnika s GIST-om.

11. Smrtni slučajevi zabilježeni su u bolesnika s uznapredovalom bolešću, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i drugim ozbiljnim popratnim stanjima.

12Uključujući nodozni eritem

Opis odabranih nuspojava: Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

Abnormalne vrijednosti laboratorijskih testova Hematologija

Kod KML-e citopenije su, osobito neutropenija i trombocitopenija, bile stalan nalaz u svim ispitivanjima, s naznakom da je učestalost veća uz visoke doze ≥750 mg (ispitivanje faze I). MeĎutim, pojava citopenija takoĎer je jasno ovisila o stadiju bolesti, kod čega je učestalost neutropenija stupnja 3 i 4 (ABN <1,0 x 109/l) i trombocitopenija (broj trombocita <50 x 109/l) bila izmeĎu 4 i 6 puta već a u blastičnoj krizi i akceleriranoj fazi (59- 64% i 44-63% za neutropeniju odnosno trombocitopeniju) u usporedbi s novodijagnosticiranim bolesnicima u kroničnoj fazi KML-e (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija. U novodijagnosticiranih bolesnika u kroničnoj fazi KLM-e neutropenija stupnja 4 (ABN <0,5 x 109/l ) i trombocitopenija (broj trombocita <10 x 109/l ) su primijećene u 3,6% odnosno <1,0% bolesnika. Medijan vremena trajanja neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kretao od 2 do 3 tjedna, odnosno od 3 do 4 tjedna. Te se epizode obično mogu liječiti ili snižavanjem doze ili prekidanjem liječenja imatinibom, no u rijetkim slučajevima mogu dovesti i do trajnog prekida liječenja. U pedijatrijskih bolesnika s KML-om najčešće uočene toksičnosti bile su citopenije 3. ili 4. stupnja uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. Općenito su se javljale unutar prvih nekoliko mjeseci terapije.

U ispitivanju s bolesnicima s inoperabilnim i/ili metastatskim GIST-om, anemija stupnja 3 i 4 prijavljena je u 5,4%, odnosno 0,7% bolesnika i možda je bila povezana s gastrointestinalnim ili intratumorskim krvarenjem barem u nekih od tih bolesnika. Neutropenija stupnja 3 i 4 zapažena je u 7,5%, odnosno u 2,7% bolesnika, a trombocitopenija stupnja 3 u 0,7% bolesnika. Trombocitopenija stupnja 4 nije se javila niti u jednog bolesnika. Do sniženja broja leukocita (L) i broja neutrofila uglavnom je došlo tijekom prvih šest tjedana terapije, a vrijednosti su nakon toga ostale relativno stabilne.

Biokemija

Značajno povišenje vrijednosti transaminaza (<5%) ili bilirubina (<1%) uočeno je u bolesnika s KML-om i obično je liječeno sniženjem doze ili prekidom terapije (medijan vremena trajanja tih epizoda bio je približno tjedan dana). Liječenje je trajno prekinuto zbog abnormalnih vrijednosti jetrenih laboratorijskih testova u manje od 1% bolesnika s KML-om. U bolesnika s GIST-om (ispitivanje B2222), uočeno je 6,8% povišenja vrijednosti ALT-a (alanin aminotransferaza) stupnja 3 i 4 te 4,8% povišenja AST-a (aspartat aminotransferaza) stupnja 3 i 4. Povišenje vrijednosti bilirubina iznosilo je 3%.

Bilo je slučajeva citolitičkog i kolestatskog hepatitisa i zatajenja jetre; neki su od njih završili smrtnim ishodom, uključujući jednog bolesnika na visokoj dozi paracetamola.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5440426325634Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Iskustvo s dozama višim od preporučene terapijske doze je ograničeno. Zabilježeni su spontani i literaturni izolirani slučajevi predoziranja imatinibom. U slučaju predoziranja bolesnika treba promatrati i poduzeti odgovarajuće simptomatsko liječenje. Općenito, zabilježeni ishod u ovim slučajevima bio je ˝poboljšanje˝ ili ˝oporavak˝. Zabilježeni su sljedeći dogaĎaji s različitim rasponima doza:

Populacija odraslih osoba

1200 do 1600 mg (trajanje je variralo izmeĎu 1 i 10 dana): mučnina, povraćanje, proljev, osip, eritem, edem, oticanje, umor, mišićni spazam, trombocitopenija, pancitopenija, bol u abdomenu, glavobolja, smanjeni apetit.

1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tijekom 6 dana): slabost, mialgija, povišene vrijednosti kreatinin fosfokinaze, povišene vrijednosti bilirubina, gastrointestinalna bol.

6400 mg (jednokratna doza): u literaturi je zabilježen jedan slučaj jednog bolesnika s mučninom, povraćanjem, bolovima u abdomenu, pireksijom, oticanjem lica, sniženim brojem neutrofila, povišenjem vrijednosti transaminaza.

8 do 10 g (jednokratna doza): zabilježeni su povraćanje i gastrointestinalna bol.

Pedijatrijska populacija

Kod jednog trogodišnjeg dječaka izloženog jednokratnoj dozi od 400 mg došlo je do povraćanja, proljeva i anoreksije, dok je kod drugog trogodišnjeg dječaka izloženog jednokratnoj dozi od 980 mg došlo do smanjenog broja leukocita i proljeva.

U slučaju predoziranja, potrebno je promatrati bolesnika i provoditi odgovarajuće potporno liječenje.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze, ATK oznaka: L01EA01

Mehanizam djelovanja

Imatinib je mala molekula i inhibitor protein-tirozin kinaze koja potentno inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK) kao i nekoliko receptora TK-e: Kit, receptor faktora matičnih stanica (SCF, engl. Stem Cell Factor) kodiran c-Kit proto-onkogenom, receptore za diskoidinsku domenu (DDR1 i DDR2, engl. Discoidin Domain Receptors), receptor faktora stimulacije kolonija (CSF-1R, engl. Colony Stimulating Factor Receptor ) i alfa i beta receptore faktora rasta podrijetla iz trombocita (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib takoĎer može inhibirati stanične dogaĎaje posredovane aktivacijom ovih receptora kinaza.

Farmakodinamički učinci

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu na in vitro, staničnom te in vivo nivou. Ova tvar selektivno inhibira proliferaciju te inducira apoptozu u Bcr-Abl pozitivnim staničnim linijama kao i u mladim leukemijskim stanicama osoba koje boluju od KML-e s pozitivnim Philadelphia kromosomom i od akutne limfoblastične leukemije (ALL).

Ova tvar in vivo pokazuje antitumorsko djelovanje kao i samostalni agens na životinjskim modelima u kojima se koriste Bcr-Abl pozitivne tumorske stanice.

Imatinib je takoĎer inhibitor receptorskih tirozin kinaza za faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGF), PDGF-R, i za faktor matičnih stanica (SCF), c-Kit, te inhibira stanične dogaĎaje do kojih dolazi posredstvom PDGF-a i SCF-a. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju te inducira apoptozu u stanicama gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST) koje ispoljavaju aktivaciju kit mutacije. U patogenezu MDS/MPD-a, HES/KEL-a i DFSP-a uključena je ili konstitutivna aktivacija receptora za PDGF ili Abl protein-tirozin kinaza koja nastaje kao posljedica fuzije pri čemu se javljaju različiti partnerski proteini ili konstitutivno stvaranje PDGF-a. Imatinib inhibira signaliziranje i proliferaciju stanica izazvanu nepravilno reguliranom aktivnošću PDGFR-a i Abl kinaze.

Klinička ispitivanja kod kronične mijeloične leukemije

Učinkovitost imatiniba temelji se na općim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti. Osim kod novodijagnosticirane kronične faze KML-a, ne postoje kontrolirana ispitivanja koja pokazuju kliničku korist kao što je poboljšanje simptoma povezanih s bolešću ili produljenje preživljenja.

Tri velika, internacionalna, otvorena, nekontrolirana klinička ispitivanja faze II provedena su u bolesnika s KML-om s pozitivnim Philadelphia (Ph+) kromosomom, u uznapredovaloj, blastičnoj ili ubrzanoj fazi bolesti, s drugim Ph+ leukemijama ili u bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi, ali u kojih nije uspjela prethodna terapija interferonom-alfa (IFN). U bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ KML-om provedeno je jedno veliko, otvoreno, multicentrično, internacionalno, randomizirano ispitivanje faze III. Osim toga, djeca su liječena u dva ispitivanja faze I i jednom ispitivanju faze II.

U svim kliničkim ispitivanjima 38-40% bolesnika bilo je u dobi ≥60 godina, a 10-12% bolesnika bilo je u dobi ≥70 godina.

Kronična faza, novodijagnosticirani

Ukupan broj od 1106 bolesnika je randomiziran po 553 ispitanika u svaki krak. Početne karakteristike bile su dobro uravnotežene izmeĎu oba kraka. Medijan dobi je iznosio 51 godinu (u rasponu od 18-70 godina), kod čega je 21,9% bolesnika bilo ≥60 godina. Bilo je 59% muškaraca i 41% žena; 89,9% bijelaca i 4,7% crnaca. Sedam godina nakon uključivanja posljednjeg bolesnika, medijan trajanja prve linije liječenja bio je 82 mjeseca u imatinib kraku, odnosno 8 mjeseci u INF kraku. Medijan trajanja druge linije liječenja za imatinib bio je 64 mjeseca. Ukupno gledajući, prosječna vrijednost dnevne doze dane bolesnicima koji su primali prvu liniju liječenja lijekom imatinib iznosila je 406 ± 76 mg. Primarni ishod ispitivanja djelotvornosti bio je preživljenje bez progresije. Progresija je definirana kao bilo koji od sljedećih

dogaĎaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu, smrt, gubitak CHR-a ili MCyR-a, ili u bolesnika koji ne postižu CHR povećanje vrijednosti WBC-a unatoč odgovarajućem terapijskom liječenju. Veliki citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procjena minimalnog zaostatka bolesti), vrijeme do ubrzane faze ili blastične krize i preživljenje, glavni su sekundarni ishodi. Odgovori su prikazani u Tablici 2.

Tablica 2 Odgovor u ispitivanju novodijagnosticiranog KML-a (84-mjesečni podaci)

830884-4198105 imatinib IFN+Ara-C (Najbolje stope odgovora) n=553 n=553 Hematološki odgovor CHR stopa n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Citogenetski odgovor Veliki odgovor n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Potpuni CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Djelomični CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Molekularni odgovor ** Veliki odgovor nakon 12 mjeseci (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Veliki odgovor nakon 24 mjeseca (%) 73/104=70,2% 3/12=25% Veliki odgovor nakon 84 mjeseca (%) 102/116=87,9% 3/4=75% * p<0,001, Fischerov egzaktni test ** postotci molekularnog odgovora se temelje na dostupnim uzorcima Kriteriji hematološkog odgovora (svi se odgovori moraju potvrditi nakon ≥4 tjedna): WBC <10 x 109/l, trombociti <450 x 109/l, mijelociti+metamijelociti <5% u krvi, nema blasta i promijelocita u krvi, bazofili < 20%, nema ekstramedularne zahvaćenosti Kriteriji citogenetskog odgovora: potpun (0% Ph+ metafaza), djelomičan (1-35%), manji (36-65%) ili minimalan (66-95%). Veliki odgovor (0-35%) je kombinacija potpunih i djelomičnih odgovora. Kriteriji velikog molekularnog odgovora: u perifernoj krvi, sniženje ≥3 logaritma u količini Bcr- Abl transkripcija (mjereno kvantitativnom real-time PCR metodom pomoću reverzne transkriptaze) u odnosu na standardiziranu osnovnu vrijednost.

Stope potpunog hematološkog odgovora, velikog citogenetskog odgovora (MCyR) i potpunog citogenetskog odgovora (CCyR) za prvu liniju liječenja procijenjene su korištenjem Kaplan- Meierovog pristupa, pri čemu su izostanci odgovora izostavljeni kod datuma zadnjeg pregleda. Korištenjem tog pristupa, procijenjene kumulativne stope odgovora za prvu liniju liječenja lijekom imatinib su se poboljšale od 12 mjeseci do 84 mjeseca terapije kako slijedi: CHR od 96,4% do 98,4% i CCyR od 69,5% do 87,2%.

Nakon 7 godina praćenja, u imatinib kraku bilo je 93 (16,8%) dogaĎaja progresije: 37 (6,7%) je uključivalo progresiju u ubrzanu fazu/blastičnu krizu, 31 (5,6%) gubitak MCyR-a, 15 (2,7%) gubitak CHR-a ili povećanje WBC-a i 10 (1,8%) smrtnih slučajeva nevezanih uz KML. S druge strane, u INF+Ara-C kraku bilo je 165 (29,8%) dogaĎaja, od kojih se 130 javilo tijekom prve linije liječenja INF+Ara-C-om.

Procijenjena stopa bolesnika bez progresije u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu nakon 84 mjeseca bila je značajno viša u imatinib kraku u usporedbi s IFN krakom (92,5% prema 85,1%, p<0,001). Godišnja stopa progresije u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu smanjivala se s vremenom trajanja terapije, i bila je manja od

1% godišnje u četvrtoj i petoj godini. Procijenjena stopa preživljenja bez progresije nakon 84 mjeseca bila je 81,2% u imatinib kraku i 60,6% u kontrolnom kraku (p<0,001%). Kod lijeka imatinib su se godišnje stope progresije bilo koje vrste takoĎer smanjivale s vremenom.

Ukupno je umro 71 (12,8%) bolesnik iz imatinib skupine i 85 (15,4%) bolesnika iz INF+Ara-C skupine. Nakon 84 mjeseca, procijenjeno ukupno preživljenje iznosi 86,4% (83, 90) u odnosu na 83,3% (80, 87) u randomiziranoj imatinib, odnosno INF+Ara-C skupini (p=0,073, log-rang test). Na to vrijeme-dodogaĎaja kao cilj ispitivanja je snažno utjecala visoka stopa prelazaka sa INF+Ara-C na imatinib. Učinak liječenja lijekom imatinib na preživljenje u kroničnoj fazi novodijagnosticiranog KML-a je dodatno ispitivan u retrospektivnoj analizi gore navedenih imatinib podataka uz primarne podatke iz drugog ispitivanja faze III u kojem je primjenjivan INF+Ara-C (n=325) u identičnom režimu. U toj retrospektivnoj analizi pokazana je superiornost lijeka imatinib nad INF+Ara-C-om u ukupnom preživljenju (p<0,001); unutar 42 mjeseca, umrlo je 47 (8,5%) bolesnika na lijeku imatinib i 63 (19,4%) bolesnika na INF+Ara-C-u.

Stupanj citogenetskog odgovora i molekularnog odgovora imao je jasan učinak na dugotrajne ishode u bolesnika na lijeku imatinib. Dok je otprilike 96% bolesnika s CCyR-om, odnosno 93% bolesnika s PCyR-om nakon 12 mjeseci bilo bez progresije u ubrzanu fazu/blastičnu krizu nakon 84 mjeseca, samo je 81% bolesnika bez MCyR nakon 12 mjeseci bilo bez progresije u uznapredovali KML nakon 84 mjeseca (p<0,001 ukupno, p=0,25 izmeĎu CCyR-a i PCyR-a). Za bolesnike sa smanjenjem Bcr- Abl transkripcija za najmanje 3 logaritma nakon 12 mjeseci, vjerojatnost zadržavanja stanja bez progresije u ubrzanu fazu/blastičnu krizu bila je 99% nakon 84 mjeseca. Slični nalazi su naĎeni i na temelju analize pokazatelja nakon 18 mjeseci.

U toj studiji, dozvoljena su povišenja doze od 400 mg na dan na 600 mg na dan, zatim od 600 mg na dan na 800 mg na dan. Nakon 42 mjeseca praćenja, 11 bolesnika doživjelo je potvrĎeni gubitak (unutar 4 tjedna) njihovog citogenetskog odgovora. Od tih 11 bolesnika, 4 bolesnika su prešla na višu dozu do 800 mg na dan te ih je dvoje ponovno postiglo citogenetski odgovor (1 djelomični i 1 potpuni, a taj je takoĎer postigao i molekularni odgovor), dok je od 7 bolesnika koji nisu prešli na višu dozu samo jedan ponovno postigao potpuni citogenetski odgovor. Postotak nekih nuspojava bio je viši u 40 bolesnika u kojih je doza povećana na 800 mg na dan, u usporedbi s populacijom bolesnika prije povećanja doze (n=551). Češće nuspojave su uključivale gastrointestinalna krvarenja, konjunktivitis i povišenje transaminaza ili bilirubina. Ostale nuspojave su zabilježene s nižom ili istom učestalošću.

Kronična faza, neuspjeh interferona

532 odrasla bolesnika liječena su s početnom dozom od 400 mg. Bolesnici su bili rasporeĎeni u tri glavne kategorije: hematološki neuspjeh (29%), citogenetski neuspjeh (35%) ili nepodnošenje interferona (36%). Bolesnici su prethodno primali IFN terapiju u medijanu trajanja od 14 mjeseci u dozama ≥25 x 106 IU/tjedan i svi su bili u završnoj kroničnoj fazi, sa medijanom vremena od postavljanja dijagnoze od 32 mjeseca. Primarna varijabla djelotvornosti ispitivanja bila je stopa većeg citogenetskog odgovora (potpuni plus djelomični odgovor, 0 do 35% Ph+ metafaza u koštanoj srži).

U ovom je ispitivanju kod 65% bolesnika postignut veliki citogenetski odgovor koji je bio potpun u 53% (potvrĎeno 43%) bolesnika (Tablica 3). Potpuni je hematološki odgovor postignut u 95% bolesnika.

Ubrzana faza

Uključeno je 235 odraslih bolesnika s bolešću u ubrzanoj fazi. Prvih je 77 bolesnika počelo s dozom od 400 mg, protokol je naknadno promijenjen tako da je dozvoljavao veće doziranje, pa je ostalih 158 bolesnika započelo s dozom od 600 mg.

Primarna varijabla djelotvornosti bila je stopa hematološkog odgovora, koja je zabilježena bilo kao potpuni hematološki odgovor, bez dokaza leukemije (tj. klirens blasta iz koštane srži i krvi, ali bez

potpunog oporavka periferne krvi kao kod potpunih odgovora), ili kao vraćanje na kroničnu fazu KML-a. PotvrĎeni hematološki odgovor je postignut u 71,5% bolesnika (Tablica 3). Važno je napomenuti da je 27,7% bolesnika takoĎer postiglo veliki citogenetski odgovor, koji je bio potpun u 20,4% (potvrĎeno 16%) bolesnika. Za bolesnike liječene dozom od 600 mg, trenutne procjene za medijan vrijednosti preživljenja bez progresije te ukupno preživljenje iznose 22,9, odnosno 42,5 mjeseca.

Mijeloična blastična kriza

U ispitivanje je uključeno 260 bolesnika s mijeloičnom blastičnom krizom. Njih 95 (37%) prethodno je primilo kemoterapiju bilo zbog liječenja akcelerirane faze, bilo zbog liječenja blastične krize (˝prethodno liječeni bolesnici˝), a 165 (63%) ispitanika nije primilo kemoterapiju (˝neliječeni bolesnici˝). U prvih 37 bolesnika liječenje je započeto s dozom od 400 mg, protokol je naknadno promijenjen tako da je dozvoljavao više doze, pa je ostalih 223 bolesnika započelo liječenje s dozom od 600 mg.

Primarna varijabla djelotvornosti bila je razina hematološkog odgovora koja je zabilježena ili kao potpuni hematološki odgovor bez dokaza leukemije, ili kao vraćanje u kroničnu fazu KML-a uz

primjenu istih kriterija kao i kod ispitivanja u ubrzanoj fazi. U ovom je ispitivanju 31% bolesnika postiglo hematološki odgovor (36% u skupini prethodno neliječenih bolesnika i 22% u skupini prethodno liječenih bolesnika). Stopa odgovora takoĎer je bila viša u bolesnika koji su liječeni dozom od 600 mg (33%) u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni dozom od 400 mg (16%, p=0,0220). Trenutna procjena medijana preživljenja prethodno neliječenih i liječenih bolesnika iznosila je 7,7 odnosno 4,7 mjeseci.

Limfoidna blastična kriza: Ograničen broj bolesnika bio je uključen u ispitivanje faze I (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70% s trajanjem od 2-3 mjeseca.

Tablica 3 Odgovor u ispitivanju KML-a u odraslih

	Studija 0110	Studija 0109 40,5-mjesečni podaci	Studija 0102 38-mjesečni podaci
	% bolesnika (CI95%)
Hematološki odgovor1 Potpuni hematološki odgovor (CHR)	95% (92,3-96,3) 95%	71% (65,3-77,2) 42%	31% (25,2-36,8) 8%
Veliki citogenetski odgovor2 Potpuni	65% (61,2-69,5) 53%	28% (22,0-33,9) 20%	15% (11,2-20,4) 7%

118750069641 Kriteriji hematološkog odgovora (svi se odgovori moraju potvrditi nakon ≥4 tjedna): CHR: Studija 0110 [WBC <10 x 109/l, trombociti <450 x 109/l, mijelociti+metamijelociti <5% u

krvi, u krvi nema blasta i promijelocita, bazofili <20%, nema ekstramedularne zahvaćenosti], a u studijama 0102 i 0109 [ABN ≥1,5 x 109/l, trombociti ≥100 x 109/l, nema blasta u krvi, blasti u KS <5% i nema ekstramedularne bolesti]

NEL Isti kriteriji kao za CHR, ali je ABN 1 x 109/l, a trombociti 20 x 109/l (samo 0102 i 0109) RTC <15% blasta u KS i PK, <30% blasta+promijelocita u KS i PK, <20% bazofila u PK, nema

ekstramedularne bolesti osim u slezeni i jetri (samo za 0102 i 0109). KS = koštana srž, PK = periferna krv

2 Kriteriji citogenetskog odgovora:

Veliki odgovor je kombinacija potpunih i djelomičnih odgovora: potpuni (0% Ph+ metafaza), djelomični (1-35%)

3 Potpuni citogenetski odgovor potvrĎen drugom citogenetskom procjenom koštane srži koja je provedena najmanje jedan mjesec nakon početnog ispitivanja koštane srži.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanje faze I s povišenjem doze, uključeno je ukupno 26 pedijatrijskih bolesnika u dobi od < 18 godina, bilo s kroničnom fazom KML-e (n=11), bilo s KML-om u blastičnoj krizi ili Ph+ akutnim leukemijama (n=15). To je bila populacija bolesnika koja je ranije intenzivno liječena budući da ih je 46% ranije imalo transplantaciju koštane srži (BMT), a 73% kemoterapiju s više lijekova. Bolesnici su liječeni dozama imatiniba od 260 mg/m2/dan (n=5), 340 mg/m2/dan (n=9), 440 mg/m2/dan (n=7), te 570 mg/m2/dan (n=5). Od 9 bolesnika s kroničnom fazom KML-a i raspoloživim citogenetskim podacima, 4 (44%) i 3 (33%) je postiglo potpuni, odnosno djelomični citogenetski odgovor, pa je stopa značajnog citogenetskog odgovora iznosila 77%.

Ukupno 51 pedijatrijski bolesnik s novodijagnosticiranom i neliječenom KML-om u kroničnoj fazi bio je uključen u otvoreno, multicentrično, kliničko ispitivanje faze II s jednim krakom. Bolesnici su liječeni s 340 mg/m2/dan imatiniba bez prekida u odsutnosti toksičnosti vezane uz dozu. Liječenje imatinibom izazvalo je brzi odgovor u novodijagnosticiranih pedijatrijskih bolesnika s KML-om s potpunim hematološkim odgovorom (CHR) od 78% nakon 8 tjedana terapije. Visoka stopa potpunog hematološkog odgovora je praćena razvojem potpunog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65% što je usporedivo s rezultatima dobivenim u odraslih. Osim toga, djelomični citogenetski odgovor (PCyR) uočen je u 16%, a značajan citogenetski odgovor (MCyR) od 81%. Većina bolesnika koja je postigla CCyR razvila je CCyR izmeĎu 3 i 10 mjeseci, uz medijan vremena do odgovora od 5,6 mjeseci temeljeno na Kaplan - Meierovoj procjeni.

Europska Agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka imatinib u svim podskupinama pedijatrijske populacije s kroničnom mijeloičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (bcr-abl translokacija) (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Klinička ispitivanja kod Ph+ ALL-a

Novodijagnosticirani Ph+ ALL: U kontroliranom kliničkom ispitivanju (ADE10) imatiniba u odnosu na kemoterapiju u 55 novodijagnosticiranih bolesnika u dobi od 55 godina i više, imatinib korišten samostalno izazvao je značajno višu stopu potpunog hematološkog odgovora nego kemoterapija (96,3% u odnosu na 50%; p=0,0001). Kada je terapija imatinibom primijenjena bolesnicima koji nisu odgovarali ili su slabo odgovarali na kemoterapiju, 9 od 11 bolesnika (81,8%) postiglo je potpuni hematološki odgovor. Ovaj klinički učinak povezan je s većim smanjenjem u bcr-abl transkripciji u bolesnika liječenih imatinibom, nego u kraku koji je primao kemoterapiju, nakon 2 tjedna terapije (p=0,02). Svi su bolesnici primili imatinib i konsolidacijsku kemoterapiju (vidjeti Tablicu 4) nakon indukcije, a razine bcr-abl transkripcije bile su identične u dva kraka nakon 8 tjedana. Kao što se očekivalo na temelju dizajna

105033935195511050339402247110503394830445105033951992531050339707567810503395558917105033957677051050339771423410503397923022105033984259421041196896416832162754942002

studije, nije uočena razlika u trajanju remisije, preživljavanju bez bolesti ili ukupnom preživljavanju, premda su bolesnici s potpunim molekularnim odgovorom i s minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji ishod u smislu i dužine remisije (p=0,01) i preživljenja bez bolesti (p=0,02).

Rezultati uočeni u populaciji od 211 novodijagnosticiranih Ph+ ALL bolesnika u četiri nekontrolirana klinička ispitivanja (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) su u skladu s rezultatima opisanim gore. Imatinib u kombinaciji s indukcijskom kemoterapijom (vidjeti Tablicu 4) rezultira postizanjem potpunog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 procijenjenih bolesnika) i velikog citogenetskog odgovora od 90% (19 od 21 procijenjenog bolesnika). Potpuni molekularni odgovor postignut je u 48% (49 od 102 procijenjena bolesnika). Preživljenje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljenje (OS) stalno premašuju jednu godinu te su superiorni nad prethodnim kontrolama (DFS p<0,001; OS p<0,0001) u dva ispitivanja (AJP01 i AUS01).

Tablica 4 Režim kemoterapije korišten u kombinaciji s imatinibom

1050339168775

Studija ADE10 Predfaza

Indukcija remisije

Konsolidacijska terapija I, III, V

Konsolidacijska terapija II, IV

Studija AAU02

Indukcijska terapija (de novo Ph+ ALL)

Konsolidacija (de novo Ph+ ALL)

Studija ADE04 Predfaza

Indukcijska terapija I

DEX 10 mg/m2 oralno, dani 1 – 5; CP 200 mg/m2 i.v., dani 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekalno, dan 1

DEX 10 mg/m2 oralno, dani 6 – 7, 13 – 16; VCR 1 mg i.v., dani 7, 14;

IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 h), dani 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) dan 1;

Ara- C 60 mg/m2 i.v., dani 22 – 25, 29 – 32 MTX 500 mg/m2i.v. (24 h), dani 1, 15;

6-MP 25 mg/m2 oralno, dani 1 – 20

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dani 1 – 5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dani 1 – 5

daunorubicin 30 mg/m2 i.v., dani 1 – 3, 15 – 16; VCR 2 mg ukupna doza i.v., dani 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dani 1, 8;

prednizon 60 mg/m2 oralno, dani 1 – 7, 15 – 21; IDA 9 mg/m2 oralno, dani 1 – 28;

MTX 15 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22;

metilprednizolon 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22

Ara-C 1,000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dani 1 – 4; mitoksantron 10 mg/m2 i.v. dani 3 – 5; MTX 15 mg intratekalno, dan 1; metilprednizolon 40 mg intratekalno, dan 1

DEX 10 mg/m2 oralno, dani 1 – 5; CP 200 mg/m2 i.v., dani 3 – 5; MTX 15 mg intratekalno, dan 1

DEX 10 mg/m2 oralno, dani 1 –5; VCR 2 mg i.v., dani 6, 13, 20;

daunorubicin 45 mg/m2 i.v., dani 6 – 7, 13 – 14

10503398991591050339143738510503392339594105033925483811050339377253510411964100195105033941535351050339436232333183832024781 36018472645049 36003234615866

Indukcijska terapija II

Konsolidacijska terapija

Studija AJP01

Indukcijska terapija

CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dani 26, 46;

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dani 28 – 31, 35 – 38, 42 – 45; 6-MP 60 mg/m2 oralno, dani 26 – 46

DEX 10 mg/m2 oralno, dani 1-5; vindesin 3 mg/m2 i.v., dan 1; MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 h), dan 1;

etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 h) dani 4 – 5;

Ara- C 2 × 2 g/m2 i.v. (3 h, svakih 12 h), dan 5

CP 1.2 g/m2 i.v. (3 h), dan 1;

3507359110510 daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), dani 1 – 3; vinkristine 1.3 mg/m2 i.v., dani 1, 8, 15, 21; prednizolon 60 mg/m2/dani oralno

105033956815Konsolidacijska terapija Izmjenični tijek kemoterapije: visoka doza kemoterapije s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dan 1, i Ara-C 2 g/m2 i.v. (svakih 12 h), dani 2 – 3, kroz 4 ciklusa

Održavanje

Studija AUS01

Indukcijsko- konsolidacijska terapija

VCR 1.3 g/m2 i.v., dan 1;

prednizolon 60 mg/m2 oralno, dani 1 – 5

Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, svakih 12 h), dani 1 – 3; vinkristin 2 mg i.v., dani 4, 11;

doksorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), dan 4;

DEX 40 mg/dan u dane 1 – 4 i 11 – 14, izmjenjivano s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dan 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), dane 2 – 3 (ukupno 8 ciklusa)

1050339-1714 Održavanje VCR 2 mg i.v. mjesečno tijekom 13 mjeseci;

prednizolon 200 mg oralno, 5 dana na mjesec tijekom 13 mjeseci

10503391359Svi režimi liječenja uključuju primjenu steroida radi CNS profilakse.

105033964109Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenski

104119630200

Pedijatrijski bolesnici: U ispitivanju I2301 ukupno 93 djece, adolescenata i mladih odraslih osoba (u dobi od 1 do 22 godine) s Ph+ ALL bilo je uključeno u otvoreno, multicentrično, sekvencijsko kohortno, nerandomizirano ispitivanje faze III u kojem su primali imatinib (340 mg/m2/dan) u kombinaciji s intenzivnom kemoterapijom nakon indukcijskog liječenja. Imatinib je povremeno primjenjivan u kohortama 1-5, uz progresivno produljenje i raniji početak primjene imatiniba od jedne do druge kohorte, pri čemu je kohorta 1 primala najmanji intenzitet, a kohorta 5 najveći intenzitet imatiniba (najdulje trajanje u danima kontinuiranog uzimanja dnevne doze imatiniba tijekom prvih ciklusa kemoterapije). Stalna svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi liječenja u kombinaciji s kemoterapijom dovela je u bolesnika iz kohorte 5 (n=50) do poboljšanja stope 4-godišnjeg preživljavanja bez dogaĎaja (EFS) u usporedbi s bolesnicima iz kontrolne kohorte (n=120), koji su primali standardnu kemoterapiju bez imatiniba (69,6% u odnosu na 31,6%). Procijenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje u bolesnika u kohorti 5 bilo je 83,6% u usporedbi s 44,8% u kontrolnoj kohorti. Od 50 bolesnika u kohorti 5, 20 (40%) ih je primilo transplantirane hematopoetske matične stanice.

Tablica 5 Režim kemoterapije primijenjen u kombinaciji s imatinibom u ispitivanju I2301

830884-4394855L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): dan 44 Održavanje (8-tjedni ciklusi) Ciklusi 1–4 MTX (5 g/m2 kroz 24 sata, i.v.): dan 1 Leucovorin (75 mg/m2 u 36. satu, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. svakih 6 sati x 6 doza)iii: dani 2 i 3 Trostruka i.t. terapija (prilagoĎena dobi): dani 1, 29 VCR (1.5 mg/m2, i.v.): dani 1, 29 DEX (6 mg/m2/dan p.o.): dani 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/dan, p.o.): dani 8-28 Metotreksat (20 mg/m2/tjedan, p.o.): dani 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dani 29-33 CPM (300 mg/m2, i.v.): dani 29-33 MESNA i.v. dani 29-33 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 34-43 Održavanje (8-tjedni ciklusi) Ciklus 5 Kranijalna iradijacija (samo blok br. 5) 12 Gy u 8 frakcija za sve bolesnike koji imaju CNS1 i CNS2 u trenutku dijagnoze 18 Gy u 10 frakcija za bolesnike koji imaju CNS3 u trenutku dijagnoze VCR (1.5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 29 DEX (6 mg/m2/day, p.o.): dani 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/dan, p.o.): dani 11-56 (Uskratiti 6-MP tijekom 6-10 dana kranijalne iradijacije dana 1, ciklusa 5. Započeti 6-MP 1-og dana nakon završetka kranijalne iradijacije.) Metotreksat (20 mg/m2/tjedan, p.o.): dani 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Održavanje (8-tjedni ciklusi) Ciklusi 6-12 VCR (1.5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 29 DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/dan, P): dani 1-56 Metotreksat (20 mg/m2/tjedan, p.o.): dani 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 G-CSF = faktor stimulacije rasta granulocita, VP-16 = etoposid, MTX = metotreksat, i.v. = intravenski, SC = potkožno, i.t. = intratekalno, p.o. = oralno, i.m. = u mišić, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6- merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = PEG asparaginaza, MESNA= natrijev 2- merkaptoetan sulfonat, iii= ili dok vrijednost MTX-a ne bude <0,1 µm, Gy= Gray

Ispitivanje AIT07 bilo je multicentrično, otvoreno, randomizirano ispitivanje faze II/III u kojem je sudjelovalo 128 bolesnika (od 1 do <18 godina) liječenih imatinibom u kombinaciji s kemoterapijom. Podaci o sigurnosti primjene iz ovog ispitivanja u skladu su sa sigurnosnim profilom imatiniba u bolesnika s Ph+ ALL.

Recidivirajući/refraktorni Ph+ ALL: Kada je imatinib samostalno korišten u bolesnika s recidivirajućim/refraktornim Ph+ ALL-om, rezultirao je s odgovorom u 53 od 411 procijenjenih bolesnika, sa stopom hematološkog odgovora od 30% (9% potpuni) i stopom velikog citogenetskog odgovora od 23%. (Napomena, od 411 bolesnika, 353 je liječeno u proširenom pristupnom programu bez prikupljenih podataka o primarnom odgovoru.) Medijan vremena do progresije u ukupnoj populaciji od 411 bolesnika s recidivirajućim/refraktornim Ph+ ALL-om kretalo se od 2,6 do 3,1 mjesec, a medijan ukupnog preživljavanja kod 401 procijenjenog bolesnika kretalo se od 4,9 do 9 mjeseci. Podaci su bili slični kada su ponovno analizirani kako bi uključili samo one bolesnike u dobi od 55 godina ili starije.

Klinička ispitivanja kod MDS/MPB-a

Iskustvo s imatinibom u ovoj indikaciji je vrlo ograničeno te se temelji na stopama hematološkog i citogenetskog odgovora. Ne postoje kontrolirana klinička ispitivanja koja pokazuju kliničku korist ili povećano preživljavanje. Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija

B2225) za ispitivanje imatiniba u raznim populacijama bolesnika koji pate od bolesti opasnih po život povezanih s Abl, Kit ili PDGFR protein tirozin kinazama. Ovo je kliničko ispitivanje uključivalo 7 bolesnika s MDS/MPB-om koji su liječeni imatinibom 400 mg dnevno. Tri bolesnika imala su potpuni hematološki odgovor (CHR), a jedan bolesnik je imao djelomičan hematološki odgovor (PHR). U vrijeme početne analize, kod tri od četiri bolesnika s utvrĎenom PDGFR preraspodjelom gena razvio se hematološki odgovor (2 CHR i 1 PHR). Starost tih bolesnika se kretala od 20 do 72 godine.

Proveden je opservacijski registar (ispitivanje L2401) da bi se prikupili podaci o dugoročnoj sigurnosti primjene i djelotvornosti u bolesnika s mijeloproliferativnim novotvorinama s PDGFR- β preraspodjelom, a koji su liječeni imatinibom. 23 bolesnika uključena u ovaj registar primala su imatinib s medijanom dnevne doze od 264 mg (raspon: 100 do 400 mg) i medijanom vremena trajanja od 7,2 godine (raspon od 0,1 do 12,7 godina). Zbog opservacijske prirode ovog registra, podaci hematološke, citogenetske i molekularne procjene bili su dostupni za 22, 9 odnosno 17 od 23 uključena bolesnika. Uz konzervativnu pretpostavku da bolesnici kod kojih nedostaju podaci nisu odgovorili na terapiju, CHR je zabilježen u 20/23 (87%) bolesnika, CCyR u 9/23 (39,1%) bolesnika odnosno MR (engl. molecular response) u 11/23 (47,8%) bolesnika. Kad se stopa odgovora računa u bolesnika s barem jednom valjanom procjenom, stopa odgovora za CHR, CCyR i MR bila je 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) odnosno 11/17 (64,7%).

Osim toga, dodatnih 24 bolesnika s MDS/MPB-om je zabilježeno u 13 publikacija. 21 bolesnik je liječen imatinibom 400 mg dnevno, dok su preostala 3 bolesnika primala niže doze. U jedanaest bolesnika otkrivene su preraspodjele PDGFR gena, od kojih je 9 postiglo CHR, a 1 PHR. Starost tih bolesnika se kretala od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji, novije informacije o 6 od tih 11 bolesnika otkrile su da su svi ti bolesnici ostali u citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 mjeseci). Ista publikacija je objavila i podatke dugotrajnog praćenja 12 MDS/MPB bolesnika s preraspodjelom PDGFR gena (5 bolesnika iz studije B2225). Ti su bolesnici primali imatinib za medijan od 47 mjeseci (raspon 24 dana – 60 mjeseci). U 6 od tih bolesnika praćenje sada premašuje 4 godine. Jedanaest bolesnika postiglo je brzi CHR; deset je imalo potpun nestanak citogenetskih abnormalnosti te smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripcija mjereno RT-PCR-om. Hematološki i citogenetski odgovori su se održali s medijanom od 49 mjeseci (raspon 19-60), odnosno 47 mjeseci (raspon 16-59). Ukupno preživljavanje iznosi 65 mjeseci od dijagnoze (raspon 25-234). Primjena imatiniba u bolesnika bez genetske translokacije obično ne rezultira poboljšanjem.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s MDS/MPD-om. U 4 publikacije zabilježeno je pet (5) bolesnika s MDS/MPD-om povezanim s preraspodjelom gena za PDGFR. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od 3 mjeseca do 4 godine, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg na dan ili dozama u rasponu od 92,5 do 340 mg/m2 na dan. Svi su bolesnici postigli potpuni hematološki odgovor, citogenetski odgovor i/ili klinički odgovor.

Klinička ispitivanja kod HES/KEL-a

Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) za ispitivanje imatiniba u raznim populacijama bolesnika koji pate od bolesti opasnih po život povezanih s Abl, Kit ili PDGFR protein tirozin kinazama. U tom kliničkom ispitivanju, 14 bolesnika s HES/KEL-om je liječeno imatinibom od 100 mg do 1000 mg dnevno. Dodatnih 162 bolesnika s HES/KEL-om, zabilježenih u 35 objavljenih prikaza slučajeva i serija slučajeva, primalo je imatinib u dozama od 75 mg do 800 mg dnevno. Citogenetske abnormalnosti su procijenjene u 117 od ukupne populacije od 176 bolesnika. U 61 od tih 117 bolesnika identificirana je FIP1L1-PDGFRα fuzijska kinaza. Dodatna četiri HES bolesnika su otkrivena kao FIP1L1-PDGFRα-pozitivni u druga 3 objavljena slučaja. Svih 65 bolesnika s pozitivnom FIP1L1-PDGFRα fuzijskom kinazom postiglo je CHR održan mjesecima (raspon od 1+ do 44+ mjeseci izostavljen u trenutku izvještavanja). Kao što je zabilježeno u nedavnoj publikaciji, 21 od tih 65 bolesnika takoĎer je postigao potpunu molekularnu remisiju s medijanom praćenja od 28 mjeseci (raspon 13-67 mjeseci). Starost tih bolesnika kretala se od 25 do 72 godine. Dodatno, ispitivači su u prikazima slučajeva

1918970571436519098266732778

zabilježili i poboljšanja u simptomatologiji i drugim abnormalnostima disfunkcije organa. Poboljšanja su zabilježena u srčanom, živčanom, koži/potkožnom tkivu, dišnom/prsištu/sredoprsju, mišićno-koštanom/vezivnom tkivu/krvožilnom i probavnom organskom sustavu.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s HES/KEL-om. U 3 publikacije zabilježena su tri (3) bolesnika s HES-om i KEL-om povezanim s preraspodjelom gena za PDGFR. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od 2 do 16 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 300 mg/m2 na dan ili u dozama u rasponu od 200 do 400 mg na dan. Svi su bolesnici postigli potpuni hematološki odgovor, potpuni citogenetski odgovor i/ili potpuni molekularni odgovor.

Klinička ispitivanja kod inoperabilnog i/ili metastazirajućeg GIST-a

Kod bolesnika s inoperabilnim ili metastazirajućim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) provedeno je jedno otvoreno, randomizirano, nekontrolirano, multinacionalno ispitivanje faze II. U to je ispitivanje uključeno i randomizirano 147 bolesnika kako bi dnevno primali bilo 400 mg bilo 600 mg oralno tijekom razdoblja do 36 mjeseci. Dob se tih bolesnika kretala od 18 do 83 godine, a imali su patološku dijagnozu Kit-pozitivnog malignog GIST-a koji je bio inoperabilan i/ili metastatski. Nakon pronalaska antigena, imunohistokemijske pretrage su rutinski provedene s Kit protutijelom (A-4502, poliklonski antiserum kunića, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, Kalifornija) prema analizi metodom kompleksa avidin-biotin-peroksidaze.

Primarni dokaz djelotvornosti temeljio se na objektivnim stopama odgovora. Za tumore je bilo potrebno da se mogu mjeriti na barem jednom mjestu bolesti, a karakterizacija odgovora bila je temeljena na kriterijima grupacije Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultati su prikazani na Tablici 6.

Tablica 6 Najbolji tumorski odgovor u ispitivanju STIB2222 (GIST)

1918970164192

najbolji odgovor

potpuni odgovor djelomični odgovor stabilna bolest progresija bolesti

ne može se procijeniti nepoznato

sve doze (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74)

n (%)

1 (0,7) 98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4)

2 (1,4)

Nije bilo razlika u stopama odgovora izmeĎu dvije dozirne skupine. Značajan broj bolesnika koji je imao stabilnu bolest u vrijeme interim analize je postigao djelomični odgovor s dužim liječenjem (medijan praćenja od 31 mjeseca). Medijan vremena do odgovora bio je 13 tjedana (95% CI 12-23). Medijan vremena do neuspjeha liječenja u bolesnika koji su odgovorili na terapiju bio je 122 tjedna (95% CI 106-147), odnosno 84 tjedana (95% CI 71-109) u ukupno ispitivanoj populaciji. Medijan vrijednosti ukupnog preživljavanja nije dosegnut. Kaplan-Meierova procjena za preživljavanje nakon 36-mjesečnog praćenja iznosi 68%.

U dvije kliničke studije (studija B2222 i intergrupna studija S0033) dnevna doza imatiniba je povećana do 800 mg u bolesnika kod kojih je došlo do progresije pri nižim dnevnim dozama koje su iznosile 400 mg ili 600 mg. Dnevna doza je povećana na 800 mg kod ukupno 103 bolesnika; 6 bolesnika je postiglo djelomični odgovor, a 21 stabilizaciju njihove bolesti nakon povećanja doze, uz ukupnu kliničku korist od 26%. Prema dostupnim podacima o sigurnosti primjene, izgleda da povećanje doze na 800 mg dnevno, u

bolesnika kod kojih je došlo do progresije pri nižim dozama od 400 mg ili 600 mg dnevno, ne utječe na sigurnosni profil imatiniba.

Klinička ispitivanja kod adjuvantnog liječenja GIST-a

U sklopu adjuvantnog liječenja, imatinib je ispitivan u multicentričnom, dvostruko slijepom, dugotrajnom placebo kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III (Z9001) koje je uključivalo 773 bolesnika. Dob tih bolesnika se kretala od 18 do 91 godine. Uključeni bolesnici imali su histološku dijagnozu primarnog GIST-a s imunokemijski dokazanom ekspresijom Kit proteina i veličinom tumora ≥ 3 cm u najvećem promjeru, uz potpunu makroskopsku resekciju primarnog GIST-a unutar 14-70 dana prije uključivanja u ispitivanje. Nakon resekcije primarnog GIST-a, bolesnici su randomizirani u jedan od dva kraka: imatinib 400 mg/dan ili odgovarajući placebo tijekom jedne godine.

Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljavanje bez recidiva bolesti, definirano kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma recidiva ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Imatinib je značajno produljio preživljavanje bez recidiva bolesti, pri čemu je 75% bolesnika bilo bez recidiva nakon 38 mjeseci u imatinib skupini, u odnosu na 20 mjeseci u placebo skupini (95% CIs, [30 – nije moguće procijeniti], odnosno [14 – nije moguće procijeniti]); (omjer rizika = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Nakon jedne godine ukupno preživljavanje bez recidiva bolesti bilo je značajno bolje za imatinib (97,7%) u odnosu na placebo (82,3%), (p<0,0001). Rizik od recidiva bolesti je smanjen za otprilike 89% u usporedbi s placebom (omjer rizika = 0,113 [0,049-0,264]).

Rizik od recidiva bolesti u bolesnika nakon kirurškog uklanjanja primarnog GIST-a je retrospektivno procijenjen na temelju sljedećih prognostičkih faktora: veličina tumora, mitotski indeks, lokacija tumora. Podaci o mitotskom indeksu su bili dostupni za 556 od 713 bolesnika u populaciji planiranoj za liječenje (ITT, engl. intention-to-treat). Rezultati analize podskupine bolesnika razvrstane prema klasifikacijama rizika američkog Nacionalnog instituta za zdravstvo (NIH - National Institutes of Health) i Instituta za patologiju američkih oružanih snaga (AFIP - Armed Forces Institute of Pathology) su prikazani u Tablici 7. U skupinama s niskim ili vrlo niskim rizikom nije uočena korist. Nije uočeno da bi liječenje povećavalo ukupno preživljavanje.

Tablica 7

Sažetak analiza preživljavanja bez recidiva bolesti u kliničkom ispitivanju Z9001 prema NIH i AFIP klasifikacijama rizika

830884-1963717Kriterij rizika Razina rizika % bolesnika Broj dogaĎaja / broj bolesnika Ukupni omjer rizika (95%CI)* Stope preživljavanja bez recidiva bolesti (%) Imatinib vs placebo 12 mjeseci 24 mjeseca Imatinib vs. placebo Imatinib vs. placebo NIH niska srednja visoka 29,5 25,7 44,8 0/86 vs. 2/90 4/75 vs. 6/78 21/140 vs. 51/127 N.E. 0,59 (0.17; 2,10) 0,29 (0.18; 0,49) 100 vs. 98,7 100 vs. 94,8 94,8 vs. 64,0 100 vs. 95,5 97,8 vs. 89,5 80,7 vs. 46,6 AFIP vrlo niska niska srednja visoka 20,7 25,0 24,6 29,7 0/52 vs. 2/63 2/70 vs. 0/69 2/70 vs. 11/67 16/84 vs. 39/81 N.E. N.E. 0,16 (0,03; 0,70) 0,27 (0,15; 0,48) 100 vs. 98,1 100 vs. 100 97,9 vs. 90,8 98,7 vs. 56,1 100 vs. 93,0 97,8 vs. 100 97,9 vs. 73,3 79,9 vs. 41,5

* Potpuni period praćenja; NP – nije moguće procijeniti

Drugo otvoreno multicentrično kliničko ispitivanje faze III (SSG XVIII/AIO) usporeĎivalo je 12 mjeseci liječenja imatinibom 400 mg/dan u odnosu na 36 mjeseci liječenja u bolesnika nakon kirurške resekcije

8308846537326821739831164262611009182100

GIST-a i jednog od sljedećeg: promjer tumora >5 cm i broj mitoza >5/50 u vidnom polju mikroskopa pri velikom povećanju (HPF, engl. high power fields); ili promjer tumora >10 cm i bilo koji broj mitoza ili tumor bilo koje veličine s brojem mitoza >10/50 HPF ili ruptura tumora u peritonealnu šupljinu. Ukupno 397 bolesnika je pristalo sudjelovati i biti randomizirano u kliničkom ispitivanju (199 bolesnika u 12-mjesečni krak i 198 bolesnika u 36- mjesečni krak), pri čemu je medijan starosti bio 61 godina (raspon od 22 do 84 godina). Medijan vremena praćenja bio je 54 mjeseca (od datuma randomizacije do završetka prikupljanja podataka), pri čemu je od randomizacije prvog bolesnika do završetka prikupljanja podataka prošlo 83 mjeseca.

Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljavanje bez recidiva bolesti, definirano kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma recidiva ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Trideset i šest (36) mjeseci liječenja imatinibom značajno je produljilo preživljavanje bez recidiva bolesti u usporedbi s 12 mjeseci liječenja imatinibom (uz ukupan omjer rizika = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tablica 8, Slika 1).

Osim toga, trideset i šest (36) mjeseci liječenja imatinibom značajno je produljilo ukupno preživljavanje (OS) u usporedbi s 12 mjeseci liječenja imatinibom (omjer rizika = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (Tablica 8, Slika 2).

Duže trajanje liječenja (>36 mjeseci) može odgoditi pojavu sljedećih recidiva; meĎutim utjecaj tih nalaza na ukupno preživljavanje ostaje nepoznat.

U kraku s 12-mjesečnim liječenjem umrlo je ukupno 25 bolesnika, a u kraku s 36-mjesečnim liječenjem 12.

U ITT analizi koja uključuje cijelu populaciju ispitivanja je 36-mjesečno liječenje imatinibom bilo superiornije od 12-mjesečnog liječenja. U planiranoj analizi podskupine prema vrsti mutacije je omjer rizika za preživljavanje bez recidiva bolesti kod 36-mjesečnog liječenja bolesnika s mutacijama na 11. eksonu bio 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Nikakav zaključak se ne može izvući za druge manje česte podskupine mutacija zbog malog broja opaženih dogaĎaja.

Tablica 8

12-mjesečno i 36-mjesečno liječenje imatinibom (SSGXVIII/AIO kliničko ispitivanje)

Preživljavanje bez recidiva bolesti

12 mjeseci 24 mjeseca 36 mjeseci 48 mjeseci 60 mjeseci

Preživljavanje 36 mjeseci 48 mjeseci 60 mjeseci

Krak s 12-mjesečnim liječenjem %(CI) 93,7 (89,2-96,4)

75,4 (68,6-81,0) 60,1 (52,5-66,9) 52,3 (44,0-59,8) 47,9 (39,0-56,3)

94,0 (89,5-96,7) 87,9 (81,1-92,3) 81,7 (73,0-87,8)

29

Krak s 36-mjesečnim liječenjem %(CI) 95,9 (91,9-97,9)

90,7 (85,6-94,0) 86,6 (80,8-90,8) 78,3 (70,8-84,1) 65,6 (56,1-73,4)

96,3 (92,4-98,2) 95,6 (91,2-97,8) 92,0 (85,3-95,7)

Slika 1

Kaplan-Meierova procjena preživljavanja bez recidiva bolesti kao primarnog ishoda (ITT populacija)

899160-2651118

Broj bolesnika izloženih riziku: broj dogaĎaja

(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84 (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

Slika 2 Kaplan-Meierova procjena ukupnog preživljavanja (ITT populacija)

830884161196

Broj bolesnika izloženih riziku: broj dogaĎaja

(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25 (2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s c-Kit pozitivnim GIST-om. U 7 publikacija zabilježeno je sedamnaest (17) bolesnika s GIST-om (s ili bez Kit ili PDFGR mutacija). Dob tih bolesnika

bila je u rasponu od 8 do 18 godina, a imatinib se primjenjivao kao adjuvantno liječenje i za liječenje metastaza u dozama od 300 do 800 mg na dan. Većina pedijatrijskih bolesnika liječenih zbog GIST-a nije imala podatke koji bi potvrdili c-Kit ili PDGFR mutacije koje su možda dovele do miješanih kliničkih ishoda.

Klinička ispitivanja kod DFSP-a

Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) koje je uključivalo 12 bolesnika s DFSP-om liječenih imatinibom 800 mg dnevno. Dob bolesnika s DFSP-om kretala se od 23 do 75 godina; DFSP je bio metastazirajući, lokalno recidivirajući nakon inicijalnog resekcijskog kirurškog zahvata te nije smatran podobnim za dodatni resekcijski kirurški zahvat u trenutku uključivanja u studiju. Primarni dokaz djelotvornosti temeljio se na objektivnim stopama odgovora. Od 12 uključenih bolesnika, 9 je imalo odgovor, jedan potpuni, a 8 djelomični. Tri bolesnika s djelomičnim odgovorom su kasnije postigla stanje bez bolesti uz pomoć kirurškog zahvata. Medijan trajanja terapije u studiji B2225 iznosio je 6,2 mjeseca, s maksimalnim trajanjem od 24,3 mjeseca. U 5 objavljenih prikaza slučajeva zabilježeno je dodatnih 6 bolesnika s DFSP-om liječenih imatinibom, s rasponom starosti od 18 mjeseci do 49 godina. Odrasli bolesnici navedeni u objavljenoj literaturi su liječeni ili s 400 mg (4 slučaja) ili s 800 mg (1 slučaj) imatiniba dnevno. Pedijatrijski bolesnik je primao 400 mg/m2/dnevno, što je naknadno povišeno na 520 mg/m2/dnevno. 5 bolesnika je imalo odgovor, 3 potpuni i 2 djelomični. Medijan trajanja liječenja u objavljenoj literaturi kretao se izmeĎu 4 tjedana i više od 20 mjeseci. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)] ili njezin genski proizvod bila je prisutna kod gotovo svih bolesnika koji su odgovorili na liječenje imatinibom.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s DFSP-om. U 3 publikacije zabilježeno je pet (5) bolesnika s DFSP-om i preraspodjelom PDGFR gena. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od novoroĎenčadi do 14 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg na dan ili u dozama u rasponu od 400 do 520 mg/m2 na dan. Svi su bolesnici postigli djelomičan i/ili potpun odgovor.

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetika imatiniba ocijenjena je u rasponu doziranja od 25 do 1000 mg. Farmakokinetički profili u plazmi analizirani su na dan 1 te bilo na dan 7 ili dan 28, a do toga su vremena koncentracije u plazmi postigle stanje dinamičke ravnoteže.

Apsorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatinib je 98%. IzmeĎu bolesnika postojala je velika varijabilnost u AUC razinama imatiniba u plazmi nakon jedne oralne doze. Kada im je doza dana uz obrok s visokim sadržajem masti, brzina apsorpcije imatiniba se minimalno smanjila (11% smanjenje vrijednosti Cmax i produženje tmax za 1,5 h), uz malo smanjenje AUC vrijednosti (7,4%) u usporedbi kod stanja natašte. Učinak prethodnog gastrointestinalnog kirurškog zahvata na apsorpciju lijeka nije ispitan.

Distribucija

Kod klinički značajnih koncentracija imatiniba vezanje na proteine plazme bilo je oko 95% na temelju in vitro pokusa, uglavnom na albumin i α -kiseli glikoprotein uz slabo vezanje na lipoproteine.

Biotransformacija

Glavni metabolit u cirkulaciji u ljudi je N-demetilirani piperazinski derivat, koji je in vitro pokazao sličnu potentnost kao roditeljska tvar. UtvrĎeno je da AUC za taj metabolit u plazmi iznosi samo 16% AUC-a imatiniba. Vezanje N-demetiliranog metabolita na bjelančevine plazme je slično onom roditeljske tvari.

Imatinib i N-demetil metabolit zajedno su bili odgovorni za oko 65% cirkulirajuće radioaktivnosti (AUC

62611009182100

(0-48h)). Preostala se cirkulirajuća radioaktivnost sastojala od odreĎenog broja manje važnih metabolita.

In vitro rezultati su pokazali da je CYP3A4 bio glavni humani P450 enzim koji katalizira biotransformaciju imatiniba. Od skupine potencijalnih lijekova za istovremenu primjenu (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin, penicilin V) samo su eritromicin (IC50 50 μM) i flukonazol (IC50 118 μM) pokazali da inhibiraju metabolizam imatiniba što bi moglo biti klinički značajno.

Pokazalo se da je imatinib in vitro kompetitivni inhibitor supstrata markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u jetrenim mikrosomima čovjeka bile su 27, 7,5 i 7,9 μmol/l. Maksimalne koncentracije imatiniba u plazmi bolesnika iznose 2 – 4 μmol/l, pa je prema tome moguća inhibicija metabolizma istovremeno primijenjenih lijekova, koji se odvija posredstvom CYP2D6 i/ili CYP3A4/5. Imatinib nije ometao biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibirao metabolizam paklitaksela, što je bila posljedica kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Postignuta Ki vrijednost je daleko viša nego što su očekivane razine imatiniba u plazmi bolesnika pa se stoga ne očekuje nikakva interakcija nakon istovremene primjene bilo 5-fluorouracila bilo paklitaksela i imatiniba.

Eliminacija

Na temelju izlučivanja spoja(eva) nakon oralne, 14C-označene doze imatiniba, oko 81% doze izlučilo se u roku od 7 dana putem stolice (68% doze) i mokraće (13% doze). Ne promijenjeni imatinib činio je 25% doze (5% mokraća, 20% stolica), dok su ostalo bili metaboliti.

Farmakokinetika u plazmi

Nakon oralne primjene u zdravih dobrovoljaca, t½ bilo je oko 18 h, što navodi na zaključak da je doziranje jedan put na dan primjereno. Povećanje srednje AUC vrijednosti uz povećanje doze bilo je linearno i proporcionalno dozi u rasponu od 25-1000 mg imatiniba nakon oralne primjene. Nije bilo promjene kinetike imatiniba nakon ponovljenog doziranja, a akumulacija je bila 1,5–2,5 puta veća u stanju dinamičke ravnoteže kada je lijek doziran jednom dnevno.

Farmakokinetika u bolesnika s GIST-om

U bolesnika s GIST-om izloženost u stanju dinamičke ravnoteže bila je 1,5 puta veća nego kod bolesnika s KML koji su primali istu dozu (400 mg dnevno). Na temelju preliminarne analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s GIST za tri varijable (albumin, L i bilirubin) je primijećen statistički značajan odnos s farmakokinetikom imatiniba. Snižene vrijednosti albumina uzrokovale su smanjeni klirens (CL/f); a više vrijednosti L dovele su do smanjenja CL/f. Ipak, ove povezanosti nisu dovoljno izražene da bi opravdale prilagodbu doze. U ovoj populaciji bolesnika, prisutnost jetrenih metastaza može potencijalno uzrokovati zatajenje jetre i smanjenje metabolizma.

Populacijska farmakokinetika

Na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s KML-om, učinak dobi na volumen raspodjele bio je malen (povećanje od 12% u bolesnika starijih od 65 godina). Smatra se da ta promjena nije klinički značajna. Učinak tjelesne težine na klirens imatiniba je takav da se za bolesnika koji teži 50 kg očekuje da će srednji klirens biti 8,5 l/h, dok će se za bolesnika od 100 kg klirens povećati na 11,8 l/h. Smatra se da ove promjene nisu dovoljne da bi opravdale prilagodbu doze na temelju kilograma tjelesne težine. Spol nema učinka na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika u djece

29770074656362 Kao i u odraslih bolesnika, imatinib se brzo apsorbirao nakon oralne primjene u pedijatrijskih bolesnika i u ispitivanjima faze I i faze II. Doziranje u djece od 260 odnosno 340 mg/m2/dan postiglo je istu izloženost, kao i doze od 400 mg i 600 mg u odraslih bolesnika. Usporedba vrijednosti AUC(0-24) na dan 8 i dan 1 na nivou doze od 340 mg/m /dan otkrila je 1,7 puta veću akumulaciju lijeka nakon ponovljenog

doziranja jednom dnevno.

32

Na temelju farmakokinetičke analize zbirne populacije pedijatrijskih bolesnika s hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugi hematološki poremećaji koji se liječe imatinibom), klirens imatiniba povećava se s rastom tjelesne površine (BSA). Nakon korekcije s obzirom na učinak tjelesne površine, ostale demografske odrednice kao što su dob, tjelesna težina i indeks tjelesne mase, nisu imale klinički značajne učinke na izloženost imatinibu. Analizom je potvrĎeno da je izloženost imatinibu u pedijatrijskih bolesnika koji su primali 260 mg/m2 jedanput na dan (najviše 400 mg jedanput na dan) ili 340 mg/m2 jedanput na dan (najviše 600 mg jedanput na dan) bila slična onoj u odraslih bolesnika koji su primali imatinib 400 mg ili 600 mg jedanput na dan.

Oštećenje funkcije organa

Imatinib i njegovi metaboliti ne izlučuju se u značajnoj mjeri preko bubrega. Izgleda da bolesnici s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega imaju veću izloženost u plazmi od bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Povećanje iznosi otprilike 1,5 do 2 puta, a odgovara povećanju od 1,5 puta α-kiselog glikoproteina u plazmi za koji se imatinib snažno veže. Klirens imatiniba kao slobodnog lijeka vjerojatno je sličan za bolesnike s oštećenjem bubrega i one s normalnom funkcijom bubrega budući da izlučivanje putem bubrega predstavlja samo manji metabolički put eliminacije imatiniba (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Iako su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji značajna razlika izmeĎu ispitanika, srednja izloženost imatinibu nije se povećala u bolesnika s različitim stupnjevima poremećaja funkcije jetre, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2, 4.4 i 4.8).

Neklinički profil sigurnosti primjene imatiniba utvrĎivan je u štakora, pasa, majmuna i kunića.

Ispitivanjima toksičnosti višestrukih doza otkrivene su blage do umjerene hematološke promjene u štakora, pasa i majmuna, uz promjene u koštanoj srži u štakora i pasa.

Jetra je bila ciljni organ u štakora i pasa. U obje su vrste zapažena blago do umjereno povišenje razina transaminaza te malo snižena razina kolesterola, triglicerida, ukupnih proteina i albumina. U jetri štakora nisu uočene histopatološke promjene. Teška jetrena toksičnost zapažena je u pasa koji su liječeni 2 tjedna, uz povišene jetrene enzime, hepatocelularnu nekrozu, nekrozu žučnih vodova te hiperplaziju žučnih putova.

Bubrežna toksičnost uočena je u majmuna koji su liječeni 2 tjedna, uz fokalnu mineralizaciju i dilataciju bubrežnih kanalića i tubularnu nefrozu. Povišene koncentracije N-ureje u krvi (BUN) i kreatinina zapažene su u nekoliko životinja. U ispitivanju u štakora koje je trajalo 13 tjedana zapažena je hiperplazija prijelaznog epitela u bubrežnoj papili te u mokraćnom mjehuru uz doze ≥ 6 mg/kg, bez promjena parametara u serumu ili mokraći. Povećana stopa oportunističkih infekcija zapažena je kod kroničnog liječenja imatinibom.

U 39-tjednom ispitivanju na majmunima, NOAEL (razina kod koje se ne uočava štetan učinak) nije utvrĎen pri najnižoj dozi od 15 mg/kg koja iznosi približno jednu trećinu maksimalne doze za ljude od 800 mg temeljeno na površini tijela. Rezultat liječenja u tih životinja bilo je pogoršanje malarijskih infekcija koje se u normalnim okolnostima suprimirane.

Imatinib nije smatran genotoksičnim kada je ispitivan in vitro na bakterijskim stanicama (Ames test), u in vitro ispitivanju na stanicama sisavaca (limfom miša) te u in vivo ispitivanju na mikronukleusu štakora. Pozitivni genotoksični učinci dobiveni su za imatinib u in vitro ispitivanju na stanicama sisavca (stanice jajnika kineskog hrčka) na klastogenost (aberacija kromosoma) u prisutnosti metaboličke aktivacije. Dva

62611009182100

meĎuproizvoda proizvodnog procesa koji su takoĎer prisutni u gotovom proizvodu, u Amesovom testu bila su pozitivna na mutagenezu. Jedan od tih meĎuproizvoda je takoĎer bio pozitivan u ispitivanju na stanicama limfoma miša.

U ispitivanju plodnosti mužjaka štakora koji su primali dozu tijekom 70 dana prije parenja, smanjila se težina testisa i epididimisa te postotak pokretljive sperme uz dozu od 60 mg/kg što je približno jednako maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan izračunatoj prema površini tijela. To nije zapaženo pri dozama od ≤ 20 mg/kg. Malo do umjereno smanjenje spermatogeneze takoĎer je zapaženo kod pasa pri oralnoj dozi od ≥ 30 mg/kg. Kada su ženke štakora dobivale dozu tijekom 14 dana prije parenja pa sve do gestacijskog dana 6, nije bilo učinka na parenje ili na broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke štakora su imale značajan postimplantacijski gubitak fetusa te smanjeni broj živih fetusa. To nije uočeno pri dozama od ≤ 20 mg/kg.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, uočen je crveni vaginalni iscjedak u skupini koja je oralno primala 45 mg/kg/dan bilo na 14. bilo na 15. dan gestacije. Pri istoj dozi povećao se broj mrtvoroĎenih mladunaca kao i onih koji su uginuli izmeĎu 0 i 4 dana nakon okota. U F1 potomstva, pri istoj dozi, smanjile su se srednje tjelesne težine od poroda sve do konačnog žrtvovanja, a broj okota koji su postigli kriterij za prepucijsku separaciju bio je malo smanjen. Nije bilo utjecaja na F1 plodnost dok je pri 45 mg/kg/dan zapažen povećani broj resorpcija i smanjeni broj fetusa sposobnih za život. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) i za roditeljske ženke i za F1 generaciju bila je 15 mg/kg/dan (jedna četvrtina maksimalne doze za ljude od 800 mg).

Imatinib je bio teratogen u štakora kada je primjenjivan tijekom organogeneze u dozama ≥ 100 mg/kg koje su približno jednake maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan izračunatoj prema površini tijela. Teratogeni učinci uključivali su eksencefaliju ili encefalokelu, odsutnost/smanjenje čeonih i odsutnost tjemenih kostiju. Ti učinci nisu uočeni pri dozama od ≤ 30 mg/kg.

Nisu bili uočeni novi ciljni organi u toksikološkom ispitivanju juvenilnog razvoja u štakora (10 do 70 dana nakon okota) u odnosu na poznate ciljne organe u odraslih štakora. U toksikološkom ispitivanju u juvenilnih životinja, učinci na rast, odgodu vaginalnog otvaranja i odvajanje prepucija uočeni su pri izloženosti koja iznosi otprilike 0,3 do 2 puta prosječne izloženosti u djece pri najvišoj preporučenoj dozi od 340 mg/m2. K tome, mortalitet je uočen u juvenilnih životinja (oko faze odbijanja) pri izloženosti koja je iznosila otprilike 2 puta prosječne izloženosti u djece pri najvišoj preporučenoj dozi od 340 mg/m2.

U 2-godišnjoj studiji karcinogenosti u štakora primjena imatiniba od 15, 30 i 60 mg/kg/dan rezultirala je statistički značajnim smanjenjem dužine života mužjaka uz 60 mg/kg/dan i ženki uz ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološko ispitivanje mrtvih životinja otkrilo je kardiomiopatiju (kod oba spola), kroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijske žlijezde kao glavne uzroke smrti ili razloge za žrtvovanje. Ciljni organi neoplastičnih promjena bili su bubrezi, mokraćni mjehur, uretra, žlijezda prepucija i klitorisa, tanko crijevo, paratireoidne žlijezde, nadbubrežne žlijezde i ne-žljezdani želudac.

Papilom/karcinom žlijezde prepucija/klitorisa zabilježeni su pri dozama od 30 mg/kg/dan na više što odgovara otprilike 0,5, odnosno 0,3 puta dnevne izloženosti u ljudi (temeljeno na AUC) kod 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan te 0,4 puta dnevne izloženosti u djece (temeljeno na AUC) kod 340 mg/m2/dan. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) iznosila je 15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom, papilom mokraćnog mjehura i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi paratireoidnih žlijezda, dobroćudni i zloćudni medularni tumori nadbubrežnih žlijezda i papilomi/karcinomi ne-žljezdanog želuca zabilježeni su uz 60 mg/kg/dan što odgovara otprilike 1,7 odnosno 1 puta dnevne izloženosti u ljudi (temeljeno na AUC) kod 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan te 1,2 puta dnevne izloženosti u djece (temeljeno na AUC) kod 340 mg/m2/dan. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) iznosila je 30

mg/kg/dan.

34

Mehanizam i značaj ovih nalaza ispitivanja karcinogenosti u štakora još nije razjašnjen za ljude.

Ne-neoplastične lezije koja nisu identificirana u prethodnim nekliničkim ispitivanjima javila su se u kardiovaskularnom sustavu, gušterači, endokrinim organima i zubima. Najvažnije promjene uključivale su hipertrofiju i dilataciju srca što je dovelo do znakova zatajenja srca u nekih životinja.

Djelatna tvar imatinib predstavlja rizik za okoliš za organizme koji žive u sedimentnom tlu.

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična (E460) hidroksipropilceluloza, djelomično supstituirana (E463) povidon (E1201)

krospovidon (vrste A) (E1202)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijev stearat (E572)

Ovojnica tablete: hipromeloza (E464) makrogol 400

talk (E553b)

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

PVC/PE/PVDC/Alu blisteri

Pakiranje sadrži 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Imakrebin je lijek koji sadrži djelatnu tvar koja se zove imatinib. Ovaj lijek djeluje tako da sprječava rast abnormalnih stanica kod niže navedenih bolesti. One obuhvaćaju i neke vrste raka.

Imakrebin se koristi kod odraslih osoba i djece za liječenje:

 Kronične mijeloične leukemije (KML). Leukemija je rak bijelih krvnih stanica. Bijele krvne stanice obično pomažu tijelu u borbi protiv infekcije. Kronična mijeloična leukemija je oblik leukemije u kojem odreĎene abnormalne bijele krvne stanice (zvane mijeloidne stanice) počinju nekontrolirano rasti.

 Akutne limfoblastične leukemije s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph-pozitivni ALL). Leukemija je rak bijelih krvnih stanica. Te bijele krvne stanice obično pomažu tijelu u borbi protiv infekcije. Akutna limfoblastična leukemija je oblik leukemije u kojem odreĎene abnormalne bijele krvne stanice (zvane limfoblasti) počinju nekontrolirano rasti. Imatinib inhibira rast ovih stanica.

Imakrebin se kod odraslih osoba također koristi za liječenje:

 Mijelodisplastičnih/mijeloproliferativnih bolesti (MDS/MPB). One čine skupinu bolesti krvi u kojima odreĎene krvne stanice počinju nekontrolirano rasti. Imatinib sprječava rast ovih stanica u odreĎenoj podvrsti ovih bolesti.

 Hipereozinofilnog sindroma (HES) i/ili kronične eozinofilne leukemije (KEL). To su bolesti krvi u kojima odreĎene krvne stanice (zvane eozinofili) počinju nekontrolirano rasti. Imatinib sprječava rast ovih stanica u odreĎenoj podvrsti ovih bolesti.

 Gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST). GIST je rak želuca i crijeva. Nastaje zbog nekontroliranog rasta stanica potpornog tkiva tih organa.

 Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP). DFSP je rak tkiva ispod kože u kojem neke stanice počinju nekontrolirano rasti. Imatinib sprječava rast ovih stanica.

U ostatku ove upute o lijeku koristit ćemo kratice prilikom spominjanja ovih bolesti.

Ako imate bilo kakvih pitanja o načinu djelovanja ovog lijeka ili razlogu zbog kojeg Vam je propisan, obratite se svom liječniku.

Ovaj lijek će Vam propisati isključivo liječnik koji ima iskustva s lijekovima za liječenje raka krvi ili čvrstih tumora.

Pažljivo slijedite sve upute dobivene od liječnika, čak i onda ako se razlikuju od općih informacija sadržanih u ovoj uputi.

Nemojte uzimati Imakrebin:

 ako ste alergični na imatinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). Ako se ovo odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika prije uzimanja ovog lijeka.

Ako mislite da bi mogli biti alergični, ali niste sigurni, upitajte svog liječnika za savjet.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Imakrebin:  ako imate ili ste ikada imali problema s jetrom, bubrezima ili srcem

 ako uzimate lijek levotiroksin jer vam je uklonjena štitnjača

 ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer Imakrebin može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultirati smrtnim ishodom. Prije početka liječenja liječnik će pažljivo pregledati bolesnike radi utvrĎivanja eventualnih znakova te infekcije.

 ako dobijete modrice, krvarenje, vrućicu, umor i smetenost prilikom uzimanja Imakrebina, kontaktirajte liječnika. To može biti znak oštećenja krvnih žila znan kao trombotična mikroangiopatija (TMA).

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika prije uzimanja ovog lijeka.

Možete postati osjetljiviji na sunce tijekom uzimanja ovog lijeka. Važno je pokriti područja kože izložena suncu i koristiti sredstvo za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF). Ove mjere opreza takoĎer vrijede i za djecu.

Tijekom liječenja ovim lijekom odmah obavijestite svog liječnika ukoliko vrlo brzo dobivate na težini. Ovaj lijek može izazvati zadržavanje vode u tijelu (teška retencija tekućine).

Dok uzimate ovaj lijek liječnik će redovito pratiti djeluje li lijek. TakoĎer ćete redovito provoditi krvne pretrage i mjeriti tjelesnu težinu.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se takoĎer koristi za liječenje KML-e kod djece. Nema iskustva kod djece s KML-om mlaĎe od 2 godine. Postoji ograničeno iskustvo kod djece s Ph-pozitivnim ALL-om, te vrlo ograničeno iskustvo kod djece s MDS/MPD-om, DFSP-om, GIST-om i HES/KEL-om.

Kod neke djece i adolescenata koji uzimaju ovaj lijek rast može biti sporiji od normalnog. Liječnik će pratiti rast prilikom redovitih pregleda.

Drugi lijekovi i Imakrebin

Obavijestite liječnika ili ljekarnika ako uzimate, ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje i lijekove dobivene bez recepta (poput paracetamola) i biljne pripravke (poput gospine trave). Neki lijekovi mogu ometati učinak ovog lijeka kada se uzimaju zajedno. Oni mogu povećati ili smanjiti učinak ovog lijeka bilo povećanjem nuspojava ili smanjenjem učinka ovog lijeka. Ovaj lijek može jednako utjecati na druge lijekove.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate lijekove koji sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

 Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

 Ovaj lijek se ne smije upotrebljavati tijekom trudnoće, osim ako je neophodno. Liječnik će vam objasniti moguće rizike uzimanja ovog lijeka tijekom trudnoće.

 Ženama koje mogu zatrudnjeti savjetuje se primjena učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i u razdoblju od 15 dana nakon prestanka liječenja.

 Nemojte dojiti tijekom liječenja ovim lijekom i u razdoblju od 15 dana nakon prestanka liječenja, jer to može naštetiti Vašem djetetu.

 Bolesnicima koji su zabrinuti za svoju plodnost tijekom uzimanja ovog lijeka savjetuje se da se obrate svom liječniku.

Upravljanje vozilima i strojevima

Tijekom uzimanja ovog lijeka možete osjetiti omaglicu, omamljenost ili imati zamagljen vid. Ako se to dogodi, nemojte voziti niti koristiti alate ili strojeve dok se ponovno ne počnete osjećati dobro.

Liječnik Vam je propisao ovaj lijek jer patite od ozbiljne bolesti. Ovaj lijek Vam može pomoći u borbi protiv te bolesti.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Važno je da to činite onoliko dugo koliko Vam kaže liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek, osim ako Vam to ne kaže liječnik. Ako niste u mogućnosti uzimati ovaj lijek kako Vam je liječnik propisao ili ako osjećate da Vam više ne treba, odmah se obratite svom liječniku.

Koliko Imakrebina uzeti

Primjena u odraslih osoba

Liječnik će Vam reći točno koliko tableta ovog lijeka trebate uzeti.

 Ako se liječite zbog KML-a:

Ovisno o Vašem stanju, uobičajena početna doza je ili 400 mg ili 600 mg: - 400 mg se uzima kao 4 tablete jednom na dan,

- 600 mg se uzima kao 6 tableta jednom na dan.

 Ako se liječite zbog GIST-a:

Početna doza je 400 mg, a uzimaju se 4 tablete jednom dnevno.

Za KML i GIST liječnik Vam može propisati višu ili nižu dozu, ovisno o tome kako reagirate na liječenje. Ako Vaša dnevna doza iznosi 800 mg (8 tableta), trebate uzimati 4 tablete ujutro i 4 tablete navečer.

 Ako se liječite zbog Ph-pozitivnog ALL-a:

Početna doza je 600 mg, a uzima se 6 tableta jednom dnevno.

 Ako se liječite zbog MDS/MPB-a:

Početna doza je 400 mg, a uzimaju se 4 tablete jednom dnevno.

 Ako se liječite zbog HES/KEL-a:

Početna doza je 100 mg, a uzima se jedna tableta jednom dnevno. Ovisno o tome kako reagirate na liječenje, liječnik može odlučiti povećati dozu do 400 mg, a uzimaju se 4 tablete jednom dnevno.

 Ako se liječite zbog DFSP-a:

Doza je 800 mg na dan (8 tableta), a uzimaju se 4 tablete ujutro i 4 tablete navečer.

Primjena u djece i adolescenata

Liječnik će Vam reći koliko tableta ovog lijeka trebate dati djetetu. Količina ovog lijeka koju je potrebno dati ovisi o stanju djeteta, tjelesnoj težini i visini. Ukupna dnevna doza u djece ne smije prijeći 800 mg kod KML-a i 600 mg kod Ph+ALL-a. Liječenje se kod Vašeg djeteta može provoditi dozom koja se daje jednom dnevno ili se dnevna doza može podijeliti u dvije primjene (pola doze ujutro i pola navečer).

Kada i kako uzimati Imakrebin

 Ovaj lijek uzimajte uz obrok. To će Vam pomoći u zaštiti od želučanih problema prilikom uzimanja ovog lijeka.

 Tablete progutajte cijele s velikom čašom vode.

Ako niste u mogućnosti progutati tablete, možete ih otopiti u čaši negazirane vode ili soka od jabuke:  Uzmite oko 50 ml za svaku tabletu od 100 mg.

 Miješajte žlicom sve dok se tablete potpuno ne otope.

 Jednom kad se tablete otope, odmah popijte sav sadržaj čaše. Ostatke otopljenih tableta možete ostaviti u čaši.

Koliko dugo uzimati Imakrebin

Nastavite uzimati ovaj lijek svaki dan onoliko dugo koliko Vam je liječnik rekao.

Ako uzmete više Imakrebina nego što ste trebali

Ako ste zabunom uzeli previše tableta, odmah se obratite liječniku. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć. Sa sobom ponesite pakiranje lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Imakrebin

 Ako ste zaboravili dozu, uzmite je čim se sjetite. MeĎutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu,

preskočite propuštenu dozu.

 Zatim nastavite s uobičajenim rasporedom.

 Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. One su obično blage do umjerene.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne. Odmah obavijestite liječnika ako se kod vas javi bilo što od sljedećeg:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) ili često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

 Brzo dobivanje na težini. Ovaj lijek može uzrokovati zadržavanje vode u tijelu (teška retencija tekućine).  Znaci infekcije kao što su vrućica, teška zimica, grlobolja ili ranice u ustima. Ovaj lijek može sniziti broj

bijelih krvnih stanica pa možete lakše dobiti infekciju.

 Neočekivano krvarenje ili nastanak modrica (kada se niste ozlijedili).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) ili rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

 bol u prsima, nepravilan srčani ritam (znaci problema sa srcem)

 kašalj, otežano disanje ili bolno disanje (znakovi problema s plućima)

 osjećaj da Vam se vrti u glavi, omaglica ili nesvjestica (znakovi sniženog krvnog tlaka)

 mučnina uz gubitak apetita, tamno obojena mokraća, žutilo kože ili očiju (znakovi problema sa jetrom)

 osip, crvenilo kože s mjehurićima na usnama, očima, koži ili u ustima, ljuštenje kože,vrućica, izdignuti crveni ili ljubičasti plikovi na koži, svrbež, osjećaj žarenja, pojava gnojnih mjehurića (znakovi kožnih problema)

 teška bol u trbuhu, krv u povraćenom sadržaju, stolici ili mokraći, crna stolica (znakovi probavnih poremećaja)

 jako smanjeno mokrenje, žeĎ (znakovi bubrežnih problema)

 mučnina s proljevom i povraćanjem, bol u trbuhu ili vrućica (znakovi crijevnih problema)

 jaka glavobolja, slabost ili paraliza udova ili lica, otežan govor, iznenadni gubitak svijesti (znakovi problema sa živčanim sustavom kao što su krvarenje ili oticanje u lubanji/mozgu)

 blijeda koža, umor i nedostatak zraka te tamno obojena mokraća (znakovi snižene razine crvenih krvnih stanica)

 bol u očima ili slabljenje vida, krvarenje u očima

 bol u kostima ili zglobovima (znakovi osteonekroze)  mjehuri na koži ili sluznicama (znakovi pemfigusa)

 utrnuti ili hladni prsti na nogama i rukama (znakovi Raynaudovog sindroma)

 iznenadno oticanje i crvenilo kože (znakovi infekcije kože koja se zove celulitis)  oslabljen sluh

 mišićna slabost i grčevi mišića s poremećajem srčanog ritma (znakovi promjena količine kalija u vašoj krvi)

 nastanak modrica

 bol u trbuhu s mučninom

 grčevi mišića s vrućicom, crveno-smeĎe obojena mokraća, bol ili slabost mišića (znakovi problema s mišićima)

 bol u zdjelici ponekad s mučninom i povraćanjem, te neočekivanim krvarenjem iz rodnice, omaglica ili nesvjestica zbog sniženog krvnog tlaka (znakovi problema s jajnicima ili maternicom)

 mučnina, nedostatak zraka, nepravilni otkucaji srca, zamućenje mokraće, umor i/ili osjećaj nelagode u zglobovima udruženi s poremećenim nalazima laboratorijskih pretraga (npr. visoke razine kalija, mokraćne kiseline i kalcija te niske razine fosfora u krvi

 krvni ugrušci u malim krvnim žilama (trombotična mikroangiopatija).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 kombinacija teškog proširenog osipa, mučnine, vrućice, visoke razine odreĎenih bijelih krvnih stanica ili žutila kože ili očiju (znakovi žutice) s nedostatkom zraka, bolovima/nelagodom u prsima, jako smanjenim mokrenjem i žeĎi itd. (znakovi alergijske reakcije povezane s liječenjem)

 kronično zatajenje bubrega

 ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekciju jetre).

Ako se kod Vas javi bilo što od gore navedenog, odmah obavijestite svog liječnika.

Druge nuspojave mogu uključivati:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

 glavobolja ili umor

 mučnina, povraćanje, proljev ili probavne smetnje  osip

 grčevi u mišićima ili bol u zglobovima, mišićima ili kostima, tijekom liječenja ovim lijekom ili nakon prekida uzimanja ovog lijeka

 oticanje kao što je oticanje gležnjeva ili otečene oči  povećanje tjelesne težine.

Ako se bilo što od navedenog kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

 gubitak apetita, smanjenje tjelesne težine ili poremećaj osjeta okusa  omaglica ili slabost

 poteškoće sa spavanjem (nesanica)

 iscjedak iz oka sa svrbežom, crvenilom ili oticanjem (konjunktivitis), suzenje očiju ili zamagljen vid  krvarenje iz nosa

 bol ili oticanje trbuha, vjetrovi, žgaravica ili zatvor  svrbež

 neuobičajen gubitak ili prorijeĎenost kose  utrnulost šaka ili stopala

 ranice u ustima

 bolovi u zglobovima s oticanjem

 suhoća usta, suhoća kože ili suho oko  smanjena ili povećana osjetljivost kože

 navale vrućine, zimica ili noćno znojenje

Ako se bilo što od navedenog kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

 bolne crvene kvržice na koži, bolna koža, crvenilo kože (upala potkožnog masnog tkiva).

 kašalj, curenje nosa, osjećaj težine ili boli kod pritiska na područje iznad očiju ili sa strana nosa, začepljen nos, kihanje, grlobolja, sa ili bez glavobolje (znakovi infekcije gornjih dišnih putova).

 teška glavobolja poput lupajuće boli ili pulsirajućeg osjećaja, obično s jedne strane glave i često praćena mučninom, povraćanjem i osjetljivošću na svjetlo ili zvuk (znakovi migrene)

 simptomi nalik gripi (gripa)

 bol ili osjećaj pečenja pri mokrenju, povišena tjelesna temperatura, bol u predjelu prepona ili zdjelice, crvena, smeĎa ili zamućena mokraća (znakovi infekcije mokraćnih putova)

 bol i oticanje Vaših zglobova (znakovi artralgije)

 stalni osjećaj tuge i gubitak interesa, koji Vam onemogućavaju normalne aktivnosti (znakovi depresije)

 osjećaj strahovanja i zabrinutosti zajedno s tjelesnim simptomima poput lupanja srca, znojenja, drhtavice, suhih usta (znakovi tjeskobe)

 pospanost/omamljenost/prekomjerno spavanje  drhtanje ili drhtavi pokreti (nevoljno drhtanje)  poremećaj pamćenja

 snažan poriv za pomicanjem nogu (sindrom nemirnih nogu)

 zvukovi (npr. zvonjava, zujanje) u ušima koji nemaju vanjskog izvora (tinitus)  povišeni krvni tlak (hipertenzija)

 podrigivanje  upala usnica

 poteškoće s gutanjem  pojačano znojenje

 promjena boje kože  lomljivi nokti

 crvene kvržice ili bijeli prištići oko korijena dlake, uz moguću bol, svrbež ili osjećaj pečenja (znakovi upale folikula dlake, koja se takoĎer naziva folikulitis)

 kožni osip s perutanjem ili ljuštenjem (eksfolijativni dermatitis)  povećanje grudi (može se pojaviti u muškaraca ili žena)

 tupa bol i/ili osjećaj težine u testisima ili donjem dijelu trbuha, bol tijekom mokrenja, spolnog odnosa ili ejakulacije, krv u mokraći (znakovi oteknuća testisa)

 nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije (erektilna disfunkcija)  obilne ili neredovite menstruacije

 poteškoće u postizanju/održavanju seksualnog uzbuĎenja  smanjen libido

 bol u bradavicama

 opće loše osjećanje (malaksalost)  virusna infekcija poput herpesa

 bol u donjem dijelu leĎa kao posljedica poremećaja rada bubrega  povećana učestalost mokrenja

 povećanje apetita

 bol ili osjećaj pečenja u gornjem dijelu trbuha i/ili prsnom košu (žgaravica), mučnina, povraćanje, vraćanje kiseline iz želuca u jednjak, osjećaj punoće i nadutosti, crna stolica (znakovi čira na želucu)

 ukočenost zglobova i mišića

 odstupanja u rezultatima laboratorijskih testova

Ako se bilo što od navedenog kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):  smetenost

 promjena boje noktiju

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 crvenilo i/ili oticanje dlanova ruku i tabana stopala koje može biti praćeno trncima i bolnim žarenjem

 lezije (oštećenja) kože koje su bolne i/ili s mjehurićima  usporen rast kod djece i adolescenata.

Ako se bilo što od navedenog kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“ na. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Imakrebin sadrži

 Djelatna tvar je imatinibmesilat. Svaka tableta Imatiniba sadrži 100 mg imatiniba (u obliku imatinibmesilata).

 Drugi sastojci su mikrokristalična celuloza (E460), djelomično supstituirana hidroksipropilceluloza (E463), povidon (E1201), krospovidon (vrste A) (E1202), koloidni bezvodni silicijev dioksid (E551), magnezijev stearat (E572).

 Ovojnica tablete sadrži hipromelozu (E464), makrogol 400, talk (E553b), crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172).

Kako Imakrebin izgleda i sadržaj pakiranja

Imakrebin 100 mg filmom obložene tablete su tamno žute do smeĎe-narančaste, okrugle, filmom obložene tablete promjera 10,1 mm (±5%) s urezom na jednoj strani i oznakom ˝100˝ na drugoj strani.

Dostupne su u pakiranjima koja sadrže: 10, 20, 30, 60, 90, 120 i 180 filmom obloženih tableta. Na tržištu ne moraju biti prisutne sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130, 102 37 Prag 10 Češka

Proizvođači Remedica Ltd, Aharnon Street,

Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol

Cipar

Pharmadox Healthcare Ltd, KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000,

Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Zentiva d.o.o.

Av. V. Holjevca 40, 10000 Zagreb tel: + 385 1 6641 830

[email protected]

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u svibnju 2022.