Imatinib Sandoz 100 mg filmom obložene tablete**

Imatinib Sandoz je indiciran za liječenje

 odraslih i pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML)

s pozitivnim Philadelphia (Ph+) kromosomom (bcr-abl), u kojih se transplantacija koštane srži ne smatra prvom linijom liječenja.

 odraslih i pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom-alfa, ili u ubrzanoj fazi ili u blastičnoj krizi.

 odraslih i pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom akutnom limfoblastičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+ ALL) uz kemoterapiju.

 odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Ph+ ALL-om u obliku monoterapije.  odraslih bolesnika s mijelodisplastičnim/mijeloproliferativnim bolestima (MDS/MPD)

povezanima s preraspodjelama gena za receptor faktora rasta koji potječe od trombocita (PDGFR).

 odraslih bolesnika s uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) i/ili kroničnom eozinofilnom leukemijom (KEL) s FIP1L1-PDGFR α preraspodjelom.

Učinak imatiniba na ishod transplantacije koštane srži nije utvrĎen.

Imatinib Sandoz indiciran je za:

 liječenje odraslih bolesnika s Kit (CD 117) pozitivnim inoperabilnim i/ili metastazirajućim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST).

 adjuvantno liječenje odraslih bolesnika s visokim rizikom od recidiva bolesti nakon resekcije Kit (CD 117)-pozitivnog GIST-a. Bolesnici s niskim ili vrlo niskim rizikom od recidiva ne bi trebali primati adjuvantno liječenje.

 liječenje odraslih bolesnika s inoperabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP) i odraslih bolesnika s rekurentnim i/ili metastazirajućim DFSP-om koji nisu podobni za kirurški zahvat.

U odraslih i pedijatrijskih bolesnika, djelotvornost imatiniba temelji se na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljenju bez napredovanja bolesti u bolesnika s KML-om, na hematološkim i citogenetskim stopama odgovora u bolesnika s Ph+ ALL-om i MDS/MPD-om,

na hematološkim stopama odgovora u bolesnika s HES/KEL-om i na objektivnim stopama odgovora u odraslih bolesnika s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om i DFSP-om te na preživljenju bez recidiva bolesti kod adjuvantnog liječenja GIST-a. Iskustvo s imatinibom u bolesnika s MDS/MPD-om povezanim s preraspodjelama gena za PDGFR je vrlo ograničeno (vidjeti dio 5.1). Osim za novodijagnosticirani KML u kroničnoj fazi, ne postoje kontrolirana ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist ili povećano preživljenje za ove bolesti.

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima, odnosno malignim sarkomima.

Za doze od 400 mg i iznad (vidi niže preporučene doze) na raspolaganju je djeljiva tableta od 400 mg. Za doze koje nisu 400 mg, 600 i 800 mg (vidi niže preporučene doze) na raspolaganje je djeljiva tableta od 100 mg.

Propisanu dozu treba primjenjivati peroralno, uz obrok i veliku čašu vode, kako bi se rizik od gastrointestinalnih iritacija sveo na najmanju moguću mjeru. Doze od 400 mg ili 600 mg trebaju se primijeniti jednom na dan, dok se dnevna doza od 800 mg treba primijeniti kao 400 mg dvaput na dan, ujutro i navečer.

Bolesnicima koji ne mogu progutati filmom obložene tablete, tablete se mogu otopiti u čaši obične vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta treba staviti u primjereni volumen napitka (približno 50 ml za tabletu od 100 mg, i 200 ml za tabletu od 400 mg) i pomiješati sa žlicom. Suspenzija bi trebala biti primijenjena odmah nakon potpunog raspada tablete(a).

Doziranje u odraslih bolesnika s KML-om

Za odrasle bolesnike u kroničnoj fazi KML-a preporučena doza imatiniba iznosi 400 mg/dan. Kronična faza KML-a se definira kada su ispunjeni svi navedeni kriteriji: blasti <15% u krvi i koštanoj srži, bazofili u perifernoj krvi <20%, trombociti >100 x 109/l.

Za odrasle bolesnike u ubrzanoj fazi preporučena doza imatiniba iznosi 600 mg/dan. Ubrzana faza se definira prisutnošću bilo kojeg od sljedećih kriterija: blasti 15% ali <30% u krvi ili koštanoj srži, blasti plus promijelociti 30% u krvi ili koštanoj srži (što daje <30% blasta), bazofili u perifernoj krvi 20%, trombociti <100 x 109/l nevezano uz terapiju.

Za odrasle bolesnike u blastičnoj krizi preporučena doza imatiniba iznosi 600 mg/dan. Blastična se kriza definira kao blasti ≥ 30% u krvi ili koštanoj srži ili postojanje ekstramedularne bolesti osim hepatosplenomegalije.

Trajanje liječenja: U kliničkim istraživanjima, liječenje s imatinibom je trajalo do progresije bolesti. Učinak prekida liječenja nakon postizanja potpunog citogenetskog odgovora nije ispitivan.

Povećanja doze od 400 mg do 600 mg ili 800 mg u bolesnika s kroničnom fazom bolesti, ili od 600 mg do maksimalno 800 mg (dano kao 400 mg dvaput na dan) u bolesnika s ubrzanom fazom ili blastičnom krizom može se razmotriti u odsutnosti teške nuspojave na lijek i teške neutropenije ili trombocitopenije nepovezane s leukemijom u sljedećim okolnostima: progresije bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon 12 mjeseci liječenja; ili gubitak ranije postignutoga hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Nakon povećanja doze bolesnike treba pozorno pratiti, jer uz veće doze postoji mogućnost povećane učestalosti nuspojava.

Doziranje za KML u pedijatrijskih bolesnika

U djece se doziranje treba temeljiti na veličini površine tijela (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 na dan preporučuje se za djecu s kroničnom fazom KML-a i s uznapredovalom fazom KML-a (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 800 mg). Liječenje se može primjenjivati kao doza koja se daje jedanput dnevno ili se, alternativno, doza može podijeliti u dvije primjene – jedna ujutro i jedna navečer. Preporuka doziranja trenutno se temelji na malom broju pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Ne postoji iskustvo s liječenjem djece mlaĎe od 2 godine.

U djece se mogu razmotriti povećanja doze od 340 mg/m2 na dan do 570 mg/m2 na dan (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 800 mg), u odsutnosti teške nuspojave na lijek i teške neutropenije ili trombocitopenije nepovezane s leukemijom u sljedećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon 12 mjeseci liječenja; ili gubitak ranije postignutoga hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Nakon povećanja doze bolesnike treba pozorno pratiti, jer uz veće doze postoji mogućnost povećane učestalosti nuspojava.

Doziranje za Ph+ ALL u odraslih bolesnika

Za odrasle bolesnike s Ph+ ALL-om preporučena doza imatiniba iznosi 600 mg/dan. Specijalisti hematolozi koji sudjeluju u liječenju ove bolesti trebaju nadzirati terapiju kroz sve faze liječenja.

Raspored liječenja: Na temelju postojećih podataka, imatinib se pokazao učinkovitim i sigurnim kada se primjenjuje u dozi od 600 mg/dan u kombinaciji s kemoterapijom u indukcijskoj fazi te u konsolidacijskoj fazi i fazi održavanja kemoterapije (vidjeti dio 5.1) u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ ALL-om. Trajanje liječenja imatinibom može se razlikovati s obzirom na odabrani program liječenja, no općenito se može reći da su se dužom izloženošću imatinibu dobivali bolji rezultati.

Za odrasle bolesnike s recidivirajućim ili refraktornim Ph+ ALL-om, monoterapija imatinibom u dozi od 600 mg/dan je sigurna, učinkovita te se može davati do pojave progresije bolesti.

Doziranje za Ph+ ALL u djece

U djece se doziranje treba temeljiti na veličini površine tijela (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 na dan preporučuje se za djecu s Ph+ ALL-om (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 600 mg).

Doziranje za MDS/MPD

Za odrasle bolesnike s MDS/MPD-om preporučena doza imatiniba iznosi 400 mg/dan.

Trajanje liječenja: u jedinom kliničkom ispitivanju provedenom do sada, liječenje imatinibom je nastavljeno do progresije bolesti (vidjeti dio 5.1). U trenutku analize, medijan trajanja liječenja iznosio je 47 mjeseci (24 dana – 60 mjeseci).

Doziranje za HES/KEL

Za odrasle bolesnike s HES/KEL-om preporučena doza imatiniba iznosi 100 mg/dan.

Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti u slučaju odsutnosti nuspojava, ako se pregledom utvrdi nedovoljan odgovor na liječenje.

Liječenje treba nastaviti dokle god bolesnik ima korist od liječenja.

Doziranje za GIST

Za bolesnike s inoperabilnim i/ili metastazirajućim malignim GIST-om preporučena doza imatiniba iznosi 400 mg/dan.

Postoje ograničeni podaci o učinku povećanja doze s 400 mg na 600 mg ili 800 mg u bolesnika u kojih do progresije dolazi uz nižu dozu (vidjeti dio 5.1).

Trajanje liječenja: u kliničkim ispitivanjima na bolesnicima s GIST-om, liječenje imatinibom nastavljeno je sve do progresije bolesti. U vrijeme provoĎenja analize, medijan trajanja liječenja iznosio je 7 mjeseci (7 dana do 13 mjeseci). Učinak prekida liječenja nakon postizanja odgovora nije ispitivan.

Za adjuvantno liječenje odraslih bolesnika nakon resekcije GIST-a preporučena doza imatiniba iznosi 400 mg/dan. Do sada nije ustanovljeno optimalno trajanje liječenja. Duljina liječenja u kliničkom ispitivanju vezanom uz ovu indikaciju bila je 36 mjeseci (vidjeti dio 5.1).

Doziranje za DFSP

Za odrasle bolesnike DFSP-om preporučena doza imatiniba iznosi 800 mg/dan.

PrilagoĎavanje doze zbog nuspojava Nehematološke nuspojave

Ako se tijekom primjene imatiniba razvije teška nehematološka nuspojava, liječenje se mora prekinuti sve dok se dogaĎaj ne razriješi. Nakon toga, liječenje se može nastaviti ovisno o početnoj težini dogaĎaja.

Ako doĎe do povećanja vrijednosti bilirubina za > 3 x institucionalne gornje granice normale (IGGN) ili do povećanja vrijednosti jetrenih transaminaza za > 5 x IGGN, primjenu imatiniba treba prekinuti sve dok se razina bilirubina ne vrati na < 1,5 x GGN vrijednosti, a razina transaminaze na < 2,5 x IGGN vrijednosti. Tada se liječenje imatinibom može nastaviti uz smanjenu dnevnu dozu. Dozu u odraslih treba smanjiti sa 400 na 300 mg ili sa 600 na 400 mg ili s 800 na 600 mg, a u djece s 340 na 260 mg/m2/dan.

Hematološke nuspojave

U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se smanjenje doze ili prekid liječenja, kao što je prikazano u donjoj tablici.

PrilagoĎavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije:

HES/KEL (početna doza 100 mg)	ABN < 1,0 x 109/l i/ili trombociti < 50 x 109/l	1. Ukinuti imatinib sve dok ABN ne bude ≥ 1,5 x 109/l i trombociti ≥ 75 x 109/l.
Kronična faza KML-a,	ABN < 1,0 x 109/l i/ili trombociti < 50 x 109/l	1. Ukinuti imatinib sve dok ABN ne bude ≥ 1,5 x 109/l i trombociti ≥ 75 x 109/l.
Kronična faza KML-a u pedijatrijskih bolesnika (doza od 340 mg/m2)	ABN < 1,0 x 109/l i/ili trombociti < 50 x 109/l	1. Ukinuti imatinib sve dok ABN ne bude ≥ 1,5 x 109/l i trombociti ≥ 75 x 109/l.
Ubrzana faza KML-a i	a ABN < 0,5 x 109/l i/ili trombociti < 10 x 109/l	1 Provjeriti je li citopenija povezana s leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srži).
Pedijatrijska ubrzana faza KML-a i blastična kriza (početna doza 340 mg/m2)	a ABN < 0,5 x 109/l i/ili trombociti < 10 x 109/l	1. Provjeriti je li citopenija povezana s leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srži).

899464-3291459još uvijek nije povezana s leukemijom, prekinuti primjenu imatiniba sve dok ABN ne bude ≥ 1 x 109/l i trombociti ≥ 20 x 109/l, nakon toga nastaviti liječenje u dozi od 200 mg/m2. DFSP (doza od 800 mg) ABN < 1,0 x 109/l i/ili trombociti < 50 x 109/l 1. Ukinuti imatinib sve dok ABN ne bude ≥ 1,5 x109/l i trombociti ≥ 75 x109/l. 2. Ponovno uvesti liječenje imatinibom u dozi od 600 mg. 3. U slučaju da ABN ponovno iznosi < 1,0 x109/l i/ili trombociti < 50 x109/l, ponoviti korak 1 i nastaviti primjenu imatiniba u smanjenoj dozi od 400 mg. ABN = apsolutni broj neutrofila a javlja se nakon najmanje 1 mjeseca liječenja

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija: Ne postoji iskustvo s primjenom u djece s KML-om koja su mlaĎa od 2 godine i u djece s Ph+ ALL-om koja su mlaĎa od 1 godinu (vidjeti dio 5.1). Postoji vrlo ograničeno iskustvo kod djece s MDS/MPD-om, DFSP-om, GIST-om i HES/KEL-om.

Sigurnost i djelotvornost imatiniba u djece s MDS/MPD-om, DFSP-om, GIST-om i HES/KEL-om koja su mlaĎa od 18 godina nisu utvrĎene u kliničkim ispitivanjima. Trenutačno dostupni objavljeni podaci sažeti su u dijelu 5.1, ali ne mogu se dati nikakve preporuke o doziranju.

Oštećenje jetre: Imatinib se uglavnom metabolizira preko jetre. Bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre trebaju primati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg na dan. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Klasifikacija poremećaja funkcije jetre:

899464-1474300Poremećaj funkcije jetre Testovi funkcije jetre Blagi Ukupni bilirubin: = 1,5 IGGN AST: >IGGN (može biti normalan ili IGGN) Umjereni Ukupni bilirubin: >1,5–3,0 IGGN AST: bilo koja vrijednost Teški Ukupni bilirubin: >3–10 IGGN AST: bilo koja vrijednost IGGN = institucionalna gornja granica normale AST = aspartat-aminotransferaza

Oštećenje bubrega: Bolesnici s poremećajem funkcije bubrega ili na dijalizi trebaju, kao početnu dozu, primati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg. MeĎutim, u tih bolesnika se preporučuje oprez. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi. Ako se podnosi, doza se može povećati u nedostatku djelotvornosti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Stariji ljudi: Farmakokinetika imatiniba nije specifično ispitivana u starijih ljudi. Tijekom

kliničkih ispitivanja koja su uključivala preko 20% bolesnika u dobi od 65 i više godina, u odraslih bolesnika nisu zamijećene značajne farmakokinetičke razlike povezane s dobi. Za starije ljude nije potrebna posebna preporuka doziranja.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kada se imatinib primjenjuje istodobno s drugim lijekovima postoji mogućnost za interakcije lijekova. Potreban je oprez kada se imatinib primjenjuje istovremeno s inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, odreĎenim makrolidima (vidjeti dio 4.5), supstratima CYP3A4 s uskom terapijskom širinom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, kvinidin) ili varfarinom i drugim derivatima kumarina (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena imatiniba i lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili Hypericum perforatum, poznat takoĎer kao gospina trava) može značajno smanjiti izloženost imatinibu, što potencijalno povećava rizik od neuspjeha liječenja. Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu jakih CYP3A4 induktora i imatiniba (vidjeti dio 4.5).

Hipotireoza

U bolesnika u kojih je obavljena tireoidektomija i koji primaju nadomjesnu terapiju levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi hipotireoze tijekom liječenja imatinibom (vidjeti dio 4.5). U takvih bolesnika trebaju se pozorno pratiti razine tireotropina (TSH, od eng. thyroid stimulating hormone).

Hepatotoksičnost

Metabolizam imatiniba odvija se uglavnom preko jetre, i samo se 13% izlučuje preko bubrega. U bolesnika s poremećajem funkcije jetre (blagim, umjerenim ili teškim), potrebno je pozorno pratiti perifernu krvnu sliku i jetrene enzime (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2). Potrebno je napomenuti da bolesnici s GIST-om mogu imati metastaze u jetri koje mogu dovesti do oštećenja jetre.

Uz primjenu imatiniba uočeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući zatajenje jetre i jetrenu nekrozu. Kada se imatinib primjenjivao u kombinaciji s režimima visokih doza kemoterapije uočena je povećana učestalost ozbiljnih jetrenih reakcija. U slučajevima kada se liječenje imatinibom kombinira s režimima kemoterapije za koje je poznato da su povezani s poremećajem funkcije jetre potrebno je pozorno praćenje jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Retencija tekućine

Pojava teške retencije tekućine (pleuralni izljev, edem, plućni edem, ascites, površinski edem) zabilježena je u približno 2,5% novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om koji su uzimali imatinib. Zbog toga se naročito preporučuje redovito kontrolirati tjelesnu težinu bolesnika. Neočekivani, nagli porast tjelesne težine treba pažljivo ispitati te, ukoliko je potrebno, poduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mjere U kliničkim je ispitivanjima zabilježena povećana učestalost tih dogaĎaja u starijih ljudi te u onih koji su ranije bolovali od bolesti srca. Stoga se mora oprezno postupati u bolesnika s poremećajem funkcije srca.

Bolesnici sa srčanom bolešću

Bolesnike koji imaju bolest srca, rizične čimbenike za zatajenje srca ili zatajenje bubrega u anamnezi treba pozorno pratiti, te svakog bolesnika sa znakovima ili simptomima karakterističnima za zatajenje bubrega ili srca procijeniti i liječiti.

60492649815830

U bolesnika s hipereozinofilnim sindromom (HES) s okultnom infiltracijom HES stanica unutar miokarda, izolirani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve klijetke bili su povezani s degranulacijom HES stanica nakon uvoĎenja liječenja imatinibom. Stanje je zabilježeno kao reverzibilno u slučaju primjene sustavnih steroida, cirkulatorne potporne mjere i privremeno ukidanje imatiniba. S obzirom da je zabilježena učestalost srčanih štetnih dogaĎaja uz imatinib manje česta, prije uvoĎenja liječenja imatinibom u HES/KEL populaciji potrebno je uzeti u obzir pažljivu procjenu omjera koristi i rizika od liječenja imatinibom.

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti s preraspodjelom PDGFR gena mogu biti povezane s visokim razinama eozinofila. Prema tome, u bolesnika s HES/KEL-om i onih s MDS/MPD-om

povezanim s visokim razinama eozinofila, prije primjene imatiniba treba se razmisliti o pregledu kod specijalista kardiologa, obavljanje ehokardiograma i odreĎivanje serumskog troponina. Ako je

bilo što od navedenog abnormalno, na početku liječenja potrebno je razmotriti kontrolni pregled kod specijalista kardiologa i profilaktičkoj primjeni sustavnih steroida (1-2 mg/kg) tijekom jednog do dva tjedna, uz istodobnu primjenu imatiniba.

Gastrointestinalno krvarenje

U ispitivanju bolesnika s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om zabilježena su i gastrointestinalna i intra-tumorska krvarenja (vidjeti dio 4.8). Na temelju raspoloživih podataka nisu identificirani predispozicijski faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) zbog kojih bi bolesnici s GIST-om bili izloženi većem riziku od bilo kojeg navedenog tipa krvarenja. S obzirom na to da je povećana vaskularizacija i sklonost krvarenju dio prirode i kliničkog tijeka GIST-a, u svih bolesnika mora se provoditi standardna praksa i postupci za kontrolu i liječenje krvarenja.

Dodatno, nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika s KML-om, ALL-om i drugim bolestima prijavljena je vaskularna ektazija antruma želuca (GAVE, od eng. gastric antral vascular ectasia), rijetki uzrok gastrointestinalnih krvarenja (vidjeti dio 4.8). Kada je potrebno, treba se razmotriti prekid liječenja imatinibom.

Sindrom lize tumora

Zbog moguće pojave sindroma lize tumora, prije početka terapije imatinibom preporučuje se korekcija klinički značajne dehidracije i liječenje visokih razina mokraćne kiseline (vidjeti dio 4.8).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja lijekom Imatinib Sandoz.. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje lijekom Imatinib Sandoz potrebno je pozorno nadzirati radi utvrĎivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8)

Fototoksičnost

Izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti je potrebno izbjegavati ili minimizirati zbog rizika od fototoksičnosti povezanog s liječenjem imatinibom. Bolesnike je potrebno uputiti na korištenje mjera kao što su zaštitna odjeća i sredstvo za sunčanje s visokim faktorom zaštite od sunca (SPF).

Trombotična mikroangiopatija

8

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze (TKI-evi) povezani su s trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući izvješća o pojedinačnom slučaju za imatinib (vidjeti dio 4.8). Ako se laboratorijski ili klinički nalaz povezan s TMA-om javi u bolesnika koji prima Imatinib Sandoz, liječenje je potrebno prekinuti i provesti temeljito istraživanje TMA, uključujući ADAMTS13 aktivnost i odreĎivanje anti-ADAMTS13-protutijela. Ako su anti-ADAMTS13-protutijela povišena istodobno sa sniženom ADAMTS13 aktivnosti, liječenje lijekom Imatinib Sandoz se ne smije nastaviti.

Laboratorijske pretrage

Tijekom terapije imatinibom mora se redovito kontrolirati kompletna krvna slika. Liječenje imatinibom je kod bolesnika s KML-om povezano s neutropenijom ili trombocitopenijom. MeĎutim, pojava ovih citopenija ovisi o stadiju liječene bolesti, te je mnogo češća u bolesnika s ubrzanom fazom KML-a ili blastičnom krizom, u odnosu na bolesnike s kroničnom fazom KML-a. Liječenje imatinibom može se prekinuti ili se doza može smanjiti, kao što se preporučuje u dijelu 4.2.

Funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalna fosfataza) treba redovito kontrolirati u bolesnika koji primaju imatinib.

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega izgleda da je izloženost imatinibu u plazmi viša nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, vjerojatno zbog povišene razine alfa-kiselog glikoproteina (AGP) u plazmi, proteina koji veže imatinib, u tih bolesnika. Bolesnici s oštećenjem bubrega moraju primiti najnižu početnu dozu. Bolesnike s teškim oštećenjem bubrega treba liječiti s oprezom. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Dugotrajno liječenje s imatinibom može biti povezano s klinički značajnim padom funkcije bubrega. Stoga, funkciju bubrega treba ispitati prije početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tijekom terapije, uz posebnu pozornost na one bolesnike koji posjeduju faktore rizika za bubrežnu disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti odgovarajući nadzor i liječenje u skladu sa standardnim smjernicama liječenja.

Pedijatrijska populacija

Prijavljeni su slučajevi zastoja u rastu koji su se pojavili kod djece i preadolescenata koji su primali imatinib. U opservacijskom ispitivanju u pedijatrijskoj populaciji s KML-om prijavljeno je statistički značajno smanjenje (nejasnog kliničkog značaja) medijana skora standardne devijacije za tjelesnu visinu nakon 12 i 24 mjeseca liječenja u dvije male podskupine bez obzira na pubertetski status ili spol. Preporučuje se pažljivo praćenje rasta kod djece koja se liječe imatinibom (vidjeti dio 4.8).

Djelatne tvari koje mogu povećati koncentracije imatiniba u plazmi:

Tvari koje inhibiraju djelovanje CYP3A4 izoenzima citokroma P450 (npr. inhibitori proteaze kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; odreĎeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin) mogle bi smanjiti metabolizam i povećati koncentracije imatiniba. U zdravih je ispitanika došlo do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednja vrijednost Cmax i AUC imatiniba povećali su se za 26%, odnosno 40%) kada je imatinib primjenjivan istodobno s jednokratnom dozom ketokonazola (CYP3A4 inhibitor). Potreban je oprez kada se imatinib primjenjuje istodobno s inhibitorima obitelji CYP3A4.

Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentracije imatiniba u plazmi:

Tvari koje induciraju djelovanje CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat takoĎer kao gospina trava) mogu značajno smanjiti izloženost imatinibu, čime se potencijalno povećava rizik od neuspjeha terapije. Prethodno liječenje s višestrukim dozama rifampicina od 600 mg, nakon čega je slijedila jednokratna doza imatiniba od 400 mg, rezultiralo je smanjenjem Cmax i AUC(0-∞) za najmanje

54% odnosno 74% bez liječenja rifampicinom. Slični rezultati su uočeni u bolesnika s malignim gliomima koji su liječeni imatinibom dok su uzimali antiepileptičke lijekove koji induciraju enzime, poput karbamazepina, okskarbazepina i fenitoina. AUC imatiniba u plazmi smanjio se za 73% u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali antiepileptičke lijekove koji induciraju enzime. Istodobnu primjenu rifampicina ili drugih jakih CYP3A4 induktora i imatiniba potrebno je izbjegavati.

Djelatne tvari čije bi koncentracije u plazmi imatinib mogao promijeniti

Imatinib povećava srednju vrijednost Cmax i AUC simvastatina (CYP3A4 supstrat) za 2, odnosno 3,5-puta, što ukazuje na to da imatinib inhibira CYP3A4. Zbog toga se preporučuje oprezno postupati kada se imatinib primjenjuje s CYP3A4 supstratima s uskom terapijskom širinom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil,

terfenadin, bortezomib, docetaksel i kvinidin). Imatinib može povećati koncentraciju drugih lijekova u plazmi koje metabolizira CYP3A4 (npr. triazolo-benzodiazepini, dihidropiridinski

blokatori kalcijevih kanala, odreĎeni inhibitori HMG-CoA reduktaze odnosno statini, itd.).

Zbog poznatog povećanog rizika od krvarenja povezanog s primjenom imatiniba (npr. hemoragija), bolesnici kojima je potrebna antikoagulacija trebaju primati heparin niske molekularne težine ili standardni heparin, umjesto kumarinskih derivata kao što je varfarin.

Imatinib in vitro inhibira aktivnost CYP2D6 izoenzima citokroma P450 u koncentracijama koje su slične onima što utječu na djelovanje CYP3A4. Imatinib 400 mg dvaput na dan imao je inhibitorni učinak na metabolizam metoprolola posredovan CYP2D6, pri čemu su se Cmax i AUC metoprolola povećali za otprilike 23% (90%CI [1,16-1,30]). Izgleda da prilagoĎavanje doze nije neophodno kada se imatinib istodobno primjenjuje s CYP2D6 supstratima, meĎutim, savjetuje se oprez kod CYP2D6 supstrata s uskom terapijskom širinom, poput metoprolola. U bolesnika liječenih metoprololom potrebno je razmisliti o kliničkom nadzoru.

In vitro, imatinib inhibira paracetamol O-glukuronidaciju s Ki vrijednosti od 58,5 μmol/l. Ovakva inhibicija nije uočena in vivo nakon primjene imatiniba u dozi od 400 mg i paracetamola u dozi od 1000 mg. Veće doze imatiniba i paracetamola nisu proučavane.

Stoga je potreban oprez prilikom istodobne primjene visokih doza imatiniba i paracetamola.

U bolesnika u kojih je obavljena tireoidektomija i koji primaju levotiroksin, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena, kada se imatinib istodobno primjenjuje (vidjeti dio 4.4). Stoga se preporučuje oprez. MeĎutim, mehanizam uočene interakcije trenutno nije poznat.

U bolesnika s Ph+ ALL-om postoji kliničko iskustvo istodobne primjene imatiniba s kemoterapijom (vidjeti dio 5.1), no lijek-lijek interakcije izmeĎu imatiniba i režima kemoterapije nisu dobro okarakterizirane. Nuspojave imatiniba, tj. hepatotoksičnost, mijelosupresija ili druge, mogu se pojačati te je zabilježeno da istodobna primjena s L-asparaginazom može biti povezana s povećanom hepatotoksičnošću (vidjeti dio 4.8). Stoga primjena imatiniba u kombinaciji zahtijeva posebne mjere opreza.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i barem 15 dana nakon prestanka liječenja imatinibom.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni imatiniba u trudnica. Postoje post-marketinška izvješća o spontanim pobačajima i dojenčadi s kongenitalnim anomalijama u žena koje su uzimale imatinib. MeĎutim, ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3), dok

potencijalni rizik za fetus nije poznat. Imatinib se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako njegova primjena nije jasno neophodna. Ako se primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnica mora biti informirana o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Postoje ograničene informacije o distribuciji imatiniba u majčino mlijeko. Ispitivanja u dvije dojilje su otkrila da se i imatinib i njegov djelatni metabolit mogu distribuirati u majčino mlijeko. Omjer koncentracije u mlijeku i plazmi ispitivan u jedne bolesnice bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit, što ukazuje na veću raspodjelu metabolita u majčino mlijeko. Uzimajući u obzir kombiniranu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalni dnevni unos majčinog mlijeka od strane dojenčeta, očekuje se da je ukupna izloženost niska (~10% terapijske doze). MeĎutim,

budući da učinci izloženosti niskim dozama imatiniba u dojenčadi nisu poznati, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja i barem 15 dana nakon prestanka liječenja imatinibom.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima, nije bilo utjecaja na plodnost mužjaka i ženki štakora, iako su primjećeni učinci na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Nisu provedena ispitivanja o učinku imatiniba na plodnost i gametogenezu u bolesnika koji primaju ovaj lijek. Bolesnici zabrinuti radi svoje plodnosti tijekom liječenja imatinibom moraju se posavjetovati sa svojim liječnikom.

Bolesnike treba obavijestiti o postojanju mogućnosti da tijekom liječenja imatinibom nastupe nuspojave poput omaglice, zamagljenog vida ili somnolencije. Stoga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili radu na strojevima.

Bolesnici s uznapredovalim stadijima zloćudnih bolesti mogu imati brojna prateća medicinska stanja koja otežavaju utvrĎivanje uzročnosti nuspojava zbog niza simptoma vezanih za osnovnu bolest, njezinu progresiju te istodobnu primjenu mnogobrojnih lijekova.

U kliničkim ispitivanjima KML-a je ukidanje lijeka zbog nuspojava povezanih s njegovom primjenom zapaženo u 2,4% novodijagnosticiranih bolesnika, 4% bolesnika u kasnoj kroničnoj fazi nakon neuspjeha liječenja interferonom, 4% bolesnika u ubrzanoj fazi nakon neuspjeha liječenja interferonom i 5% bolesnika u blastičnoj krizi nakon neuspjeha liječenja interferonom. U ispitivanju GIST-a, primjena ispitivanog lijeka je prekinuta u 4% bolesnika zbog nuspojava povezanih s njegovom primjenom.

Kod svih indikacija su nuspojave bile slične, uz dvije iznimke. U bolesnika s KML-om uočen je veći postotak mijelosupresije, nego u bolesnika s GIST-om, što je vjerojatno uzrokovano osnovnom bolešću. U ispitivanju bolesnika s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om, u 7 (5%) bolesnika nastupilo je GI krvarenje CTC stupnja 3/4 (3 bolesnika), intra-tumorsko krvarenje (3 bolesnika) ili oboje (1 bolesnik). Moguće je da su izvor GI krvarenja bile lokacije GI tumora (vidjeti dio 4.4). Gastrointestinalno i tumorsko krvarenje može biti ozbiljno, a katkada i smrtonosno. Najčešće zabilježene nuspojave (≥10%) koje su povezane s primjenom lijeka, bile su u obje situacije blaga mučnina, povraćanje, proljev, bol u trbuhu, umor, bol u mišićima, grčevi u

mišićima i osip. U svim su ispitivanjima površinski edemi bili čest nalaz, a opisani su u prvome redu kao periorbitalni edemi ili kao edemi donjih ekstremiteta. No, ti su edemi rijetko bili teški te

se mogu liječiti diureticima, drugim suportivnim mjerama, ili smanjenjem doze imatiniba.

Kada se imatinib primjenjivao u kombinaciji s visokim dozama kemoterapije u bolesnika s Ph+ ALL-om, uočena je prolazna jetrena toksičnost u obliku povišenja transaminaze i hiperbilirubinemije. S obzirom na ograničenu sigurnosnu bazu podataka, nuspojave koje su do sada prijavljene u djece u skladu su sa sigurnosnim profilom za odrasle bolesnike s Ph+ ALL-om.

Sigurnosna baza podataka za djecu s Ph+ ALL-om je vrlo ograničena, ali nisu identificirani novi sigurnosni problemi.

Razne se nuspojave, kao što su pleuralni izljev, ascites, plućni edem i brzo dobivanje na težini s ili bez površinskih edema, mogu zajednički opisati kao „retencija tekućine“. Te se reakcije obično mogu liječiti tako da se imatinib privremeno prestane davati te da se primijene diuretici i druge odgovarajuće suportivne mjere. No, neke od tih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život te je nekoliko bolesnika s blastičnom krizom umrlo s kompleksnom kliničkom anamnezom pleuralnog izljeva, kongestivnog zatajenja srca i zatajenja bubrega. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima nije bilo posebnih nalaza o sigurnosti primjene.

Nuspojave

Nuspojave zabilježene u više od jednoga izoliranog slučaja navedene su niže u tekstu po klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti se definiraju kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su poredane prema učestalosti, najčešće prve.

Nuspojave i njihove incidencije navedene su Tablici 1.

Tablica 1 Tablični prikaz nuspojava

Infekcije i infestacije
Manje često:	Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringitis, upala pluća1, sinusitis, celulitis, infekcija gornjih dišnih puteva, gripa, infekcija mokraćnog sustava, gastroenteritis, sepsa
Rijetko:	Gljivična infekcija
Nepoznato: Ponovna aktivacija hepatitisa B
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)
Rijetko:	Sindrom lize tumora
Nepoznato:	Tumorsko krvarenje/tumorska nekroza*
Poremećaji imunološkog sustava
Nepoznato:	Anafilaktički šok*
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često:	Neutropenija, trombocitopenija, anemija
Često:	Pancitopenija, febrilna neutropenija
Manje često:	Trombocitemija, limfopenija, depresija koštane srži, eozinofilija, limfadenopatija
Rijetko:	Hemolitička anemija, trombotična mikroangiopatija
Poremećaji metabolizma i prehrane
Često:	Anoreksija
Manje često:	Hipokalemija, povećan apetit, hipofosfatemija, smanjen apetit, dehidracija, giht, hiperuricemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija
Rijetko:	Hiperkalemija, hipomagnezemija
Psihijatrijski poremećaji
Često:	Nesanica
Manje često:	Depresija, smanjeni libido, anksioznost
Rijetko:	Konfuzno stanje
Poremećaji ţivčanog sustava
Vrlo često:	Glavobolja2
Često:	Omaglica, parestezija, poremećaj okusa, hipoestezija
Manje često:	Migrena, pospanost, sinkopa, periferna neuropatija, poremećaj pamćenja, ishijalgija, sindrom nemirnih nogu, tremor, cerebralno krvarenje
Rijetko:	Povišen intrakranijalni tlak, konvulzije, optički neuritis
Nepoznato:	Cerebralni edem*
Poremećaji oka
Često:	Edem kapaka, pojačano suzenje, konjunktivalno krvarenje, konjunktivitis, suhe oči, zamagljen vid
Manje često:	Iritacija oka, bol u oku, orbitalni edem, krvarenje bjeloočnice, krvarenje mrežnice, blefaritis, makularni edem
Rijetko:	Katarakta, glaukom, papiloedem
Nepoznato:	Krvarenje u staklovini*
Poremećaji uha i labirinta
Manje često:	Vrtoglavica, tinitus, gubitak sluha
Srčani poremećaji
Manje često:	Palpitacije, tahikardija, kongestivno zatajenje srca3, plućni edem
Rijetko:	Aritmija, fibrilacija atrija, srčani zastoj, infarkt miokarda, angina pektoris, perikardijalna efuzija
Nepoznato:	Perikarditis*, srčana tamponada*
Krvoţilni poremećaji4
Često:	Crvenilo uz osjećaj vrućine, krvarenje
Manje često:	Hipertenzija, hematom, subduralni hematom, periferna hladnoća, hipotenzija, Raynaudov fenomen
Nepoznato:	Tromboza/embolizam*
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Često:	Dispneja, epistaksa, kašalj
Manje često:	Pleuralni izljev 5, faringolaringealna bol, faringitis
Rijetko:	Pleuralna bol, plućna fibroza, plućna hipertenzija, plućno krvarenje
Nepoznato:	Akutno zatajenje disanja10*, intersticijska bolest pluća*
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često:	Mučnina, proljev, povraćanje, dispepsija, bol u trbuhu6
Često:	Flatulencija, distenzija abdomena, gastroezofagealni refluks, konstipacija, suha usta, gastritis
Manje često:	Stomatitis, ulceracija u ustima, gastrointestinalno krvarenje7, podrigivanje, melena, ezofagitis, ascites, želučani ulkus, hematemeza, heilitis, disfagija, pankreatitis
Rijetko:	Kolitis, ileus, upalna bolest crijeva
Nepoznato:	Ileus/opstrukcija crijeva*, gastrointestinalna perforacija*, divertikulitis*, vaskularna ektazija antruma želuca (GAVE) *
Poremećaji jetre i ţuči
Često:	Povišeni jetreni enzimi
Manje često:	Hiperbilirubinemija, hepatitis, žutica
Rijetko:	Zatajenje jetre8, nekroza jetre
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva
Vrlo često:	Periorbitalni edem, dermatitis/ekcem/osip
Često:	Svrbež, edem lica, suhoća kože, eritem, alopecija, noćno znojenje, reakcija preosjetljivosti na svjetlo
Manje često:	Pustularni osip, kontuzije, pojačano znojenje, urtikarija, ekhimoza, povećana sklonost modricama, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfolijativni dermatitis, onihoklazija, folikulitis, petehije, psorijaza, purpura, hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije, panikulitis (uključujući nodozni eritem)
Rijetko:	Akutna febrilna neutrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), promjena boje nokta, angioedem, vezikularni osip, multiformni eritem, leukocitoklastični vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP), pemfigus*
Nepoznato:	Sindrom palmoplantarne eritrodisestezije*, lihenoidna keratoza*, lichen planus*, toksična epidermalna nekroliza*, osip uzrokovan lijekom s eozinofilijom i sustavnim simptomima (DRESS)*, pseudoporfirija*
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Vrlo često:	Spazam mišića i grčevi, mišićno-koštana bol uključujući mialgiju12, artralgija, bol u kostima9
Često:	Oticanje zglobova
Manje često:	Ukočenost zglobova i mišića, osteonekroza*
Rijetko:	Slabost mišića, artritis, rabdomioliza/miopatija
Nepoznato:	Zastoj u rastu kod djece*
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Manje često:	Bubrežna bol, hematurija, akutno zatajenje bubrega, povećana učestalost mokrenja
Rijetko:	Kronično zatajenje bubrega
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki
Manje često:	Ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, nepravilne mjesečnice, poremećaj seksualne funkcije, bol u bradavicama, povećanje dojki, edem skrotuma
Rijetko:	Hemoragična cista žutog tijela/hemoragična cista jajnika
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Vrlo često:	Retencija tekućine i edem, umor
Često:	Slabost, vrućica, anasarka, zimica, tresavica
Manje često:	Bol u prsima, malaksalost
Pretrage
Vrlo često:	Povećana tjelesna težina
Često:	Smanjena tjelesna težina
Manje često:	Povišen kreatinin u krvi, povišena kreatin-fosfokinaza u krvi, povišena laktat-dehidrogenaza u krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi

899464-169799Rijetko: Povišena amilaza u krvi * Ove su vrste nuspojava prijavljene uglavnom nakon stavljanja imatiniba na tržište. To uključuje spontanu prijavu slučajeva kao i prijavu ozbiljnih nuspojava u trenutno provoĎenim ispitivanjima,proširenim pristupnim programima za bolesnike, kliničkim farmakološkim ispitivanjima i eksplorativnim ispitivanjima u neodobrenim indikacijama. S obzirom da se ove reakcije prijavljuju iz populacije neodreĎene veličine, nije uvijek moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost ili ustanoviti uzročnu povezanost s izloženošću imatinibu.

1 Upala pluća je najčešće zabilježena u bolesnika s transformiranim KML-om i u bolesnika s GIST-om.

2 Glavobolja je bila najčešća u bolesnika s GIST-om.

3 Na temelju procjene bolesnik-godina, srčani dogaĎaji uključujući kongestivno zatajenje srca su bili češće uočeni u bolesnika s transformiranim KML-om, nego u bolesnika s kroničnim KML-om.

4 Crvenilo uz osjećaj vrućine je bilo najčešće u bolesnika s GIST-om, a krvarenje (hematomi, hemoragija) je bilo najčešće u bolesnika s GIST-om i s transformiranim KML-om (KMLubrzana faza i KML-blastična kriza).

5 Pleuralni izljev je češće zabilježen u bolesnika s GIST-om i u bolesnika s transformiranim KML-om (KML-ubrzana faza i KML-blastična kriza), nego u bolesnika s kroničnim KMLom.

6+7 Bol u trbuhu i gastrointestinalno krvarenje su najčešće uočeni u bolesnika s GIST-om. 8 Zabilježeno je nekoliko smrtnih slučajeva zbog zatajenja jetre i nekroze jetre.

9 Mišićno-koštana bol i srodni dogaĎaji su češće uočeni u bolesnika s KML-om, nego u bolesnika s GIST-om.

10 Smrtni slučajevi su prijavljeni u bolesnika s uznapredovalom bolesti, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i ostalim ozbiljnim popratnim stanjima.

11 Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

12 Nakon stavljanja lijeka u promet primijećena je mišićno-koštana bol koja se javlja tijekom liječenja imatinibom, kao i nakon prekida liječenja.

Abnormalne vrijednosti laboratorijskih testova Hematologija

Kod KML-a, citopenije su, osobito neutropenija i trombocitopenija, bile stalan nalaz u svim ispitivanjima, s naznakom da je učestalost veća uz visoke doze ≥750 mg (ispitivanje faze I).

MeĎutim, pojava citopenija takoĎer je jasno ovisila o fazi bolesti, kod čega je učestalost

neutropenija stupnja 3 i 4 (ABN <1,0 x 109/l) i trombocitopenija (broj trombocita <50 x 109/l) bila izmeĎu 4 i 6 puta veća u blastičnoj krizi i ubrzanoj fazi (59-64% i 44-63% za neutropeniju odnosno trombocitopeniju) u usporedbi s novodijagnosticiranim bolesnicima u kroničnoj fazi

KML-a (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). U novodijagnosticiranoj kroničnoj fazi KML-a,

neutropenija 4. stupnja (ABN <0,5 x 109/l) i trombocitopenija (broj trombocita <10 x109/l) zapažene su u 3,6% odnosno <1% bolesnika. Medijan trajanja neutropenijskih itrombocitopenijskih epizoda obično se kretao od 2 do 3 tjedna, odnosno od 3 do 4 tjedna. Te se epizode obično mogu liječiti ili smanjenjem doze ili prekidanjem liječenja imatinibom, no u rijetkim slučajevima mogu dovesti i do trajnog ukidanja liječenja. U pedijatrijskih KML bolesnika najčešće uočene toksičnosti bile su citopenije 3. ili 4. stupnja uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. One su se općenito javljale unutar prvih nekoliko mjeseci terapije.

U ispitivanju s bolesnicima s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om, anemije 3. i 4. stupnja zabilježene su u 5,4% odnosno 0,7% bolesnika i mogle su biti povezane s gastrointestinalnim ili intra-tumorskim krvarenjem barem u nekih od tih bolesnika. Neutropenija 3. i 4. stupnja zapažena je u 7,5% odnosno u 2,7% bolesnika, a trombocitopenija 3. stupnja u 0,7% bolesnika. Trombocitopenija 4. stupnja nije nastupila niti u jednog bolesnika. Do smanjenja broja leukocita i broja neutrofila uglavnom je došlo tijekom prvih šest tjedana terapije, a vrijednosti su nakon toga ostale relativno stabilne.

Biokemija

Ozbiljno povišenje vrijednosti transaminaza (<5%) ili bilirubina (<1%) uočeno je u bolesnika s KML-om i obično je liječeno smanjenjem doze ili prekidom terapije (medijan trajanja tih epizoda

bio je približno tjedan dana). Liječenje je trajno ukinuto zbog abnormalnih laboratorijskih vrijednosti jetre u manje od 1% bolesnika s KML-om. U bolesnika s GIST-om (studija B2222), zapaženo je 6,8% ALT (alanin-aminotransferaza) povišenja 3. ili 4. stupnja, kao i 4,8% AST (aspartat-aminotransferaza) povišenja 3. ili 4. stupnja. Povišenje bilirubina bilo je ispod 3%.

Bilo je slučajeva citolitičkog i kolestatskog hepatitisa i zatajenja jetre; neki su od njih završili smrtnim ishodom, uključujući jednog bolesnika na visokoj dozi paracetamola.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3633851324294899464484314Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Iskustvo s dozama većim od preporučene terapijske doze je ograničeno. Izolirani slučajevi predoziranja imatinibom prijavljeni su spontano i zabilježeni u literaturi. U slučaju predoziranja bolesnika treba promatrati i poduzeti odgovarajuće simptomatsko liječenje. Općenito, zabilježeni ishod u ovim slučajevima je bio „poboljšanje“ ili „oporavak“. Zabilježeni su sljedeći dogaĎaji s različitim rasponima doza:

Populacija odraslih osoba

1200 do 1600 mg (trajanje je variralo izmeĎu jednog i 10 dana): mučnina, povraćanje, proljev, osip, eritem, edem, oticanje, umor, mišićni spazam, trombocitopenija, pancitopenija, bol u trbuhu, glavobolja, smanjeni apetit.

1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg na dan tijekom 6 dana): slabost, mialgija, povišenje vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišenje vrijednosti bilirubina, bol u trbuhu.

6400 mg (jednokratna doza): u literaturi je zabilježen jedan slučaj jednog bolesnika s mučninom, povraćanjem, bolovima u trbuhu, vrućicom, oticanjem lica, smanjenim brojem neutrofila, povišenjem vrijednosti transaminaza.

8 do 10 g (jednokratna doza): zabilježeni su povraćanje i gastrointestinalni bolovi.

Pedijatrijska populacija

Kod jednog trogodišnjeg dječaka izloženog jednokratnoj dozi od 400 mg došlo je do povraćanja, proljeva i anoreksije, dok je kod drugog trogodišnjeg dječaka izloženog jednokratnoj dozi od 980 mg došlo do smanjenog broja leukocita i proljeva.

U slučaju predoziranja, potrebno je promatrati bolesnika i provoditi odgovarajuće suportivno liječenje.

Farmakoterapijska skupina: inhibitor protein-tirozin kinaze, ATK oznaka: L01EA01

Mehanizam djelovanja

Imatinib je mala molekula, inhibitor protein-tirozin kinaze, koja potentno inhibira aktivnost Bcr- Abl tirozin kinaze (TK), kao i nekoliko TK receptora: Kit, receptor za faktor matičnih stanica (SCF, engl. stem cell factor) kodiran c-Kit protoonkogenom, receptore za diskoidinsku domenu (DDR1 i DDR2, engl. discoidin domain receptors), receptor za faktor stimulacije kolonija (CSF- 1R, engl. colony stimulating factor receptor) te alfa i beta receptore za faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib može takoĎer inhibirati i stanične dogaĎaje posredovane aktivacijom tih receptorskih kinaza.

Farmakodinamički učinci

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu na in vitro, staničnom te in vivo nivou. Supstancija selektivno inhibira proliferaciju te inducira apoptozu u

Bcr-Abl pozitivnim staničnim linijama, kao i u svježim leukemijskim stanicama osoba koje boluju od kronične mijeloične leukemije (KML) s pozitivnim Philadelphia kromosomom i od akutne limfoblastične leukemije (ALL).

In vivo, supstancija pokazuje antitumorsko djelovanje kao samostalni agens u životinjskim modelima u kojima se koriste Bcr-Abl pozitivne tumorske stanice.

Imatinib je takoĎer inhibitor receptorskih tirozin kinaza za faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGF), PDGF-R, za faktor matičnih stanica (SCF, od eng. stem cell factor), c-Kit, te inhibira stanične dogaĎaje posredovane PDGF-om i SCF-om. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju i inducira apoptozu u stanicama gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST) koje ispoljavanju aktivaciju kit mutacije. U patogenezu MDS/MPD-a, HES/KEL-a i DFSP-a uključena

je ili konstitutivna aktivacija receptora za PDGF ili Abl protein-tirozin kinaza koja nastaje kao posljedica fuzije za različite partnerske proteine ili konstitutivno stvaranje PDGF-a. Imatinib inhibira signaliziranje i proliferaciju stanica izazvanu nepravilno reguliranom aktivnošću PDGFRa i Abl kinaze.

Klinička ispitivanja kod kronične mijeloične leukemije

Učinkovitost imatiniba temelji se na općim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljenju bez progresije. Osim u nedavno dijagnosticiranoj kroničnoj fazi KML-a, ne postoje kontrolirana ispitivanja koja pokazuju kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma povezanih s bolešću ili povećano preživljenje.

Tri velika, internacionalna, otvorena, nekontrolirana klinička ispitivanje faze II provedena su u bolesnika s KML-om s pozitivnim Philadelphia (Ph+) kromosomom, u uznapredovaloj, blastičnoj ili ubrzanoj fazi bolesti, s drugim Ph+ leukemijama ili u bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi, ali u kojih nije uspjela prethodna terapija interferonom-alfa (IFN). U bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ KML-om provedeno je jedno veliko, otvoreno, multicentrično, internacionalno, randomizirano ispitivanje faze III. Osim toga, djeca su liječena u dva ispitivanja faze I i jednom ispitivanju faze II.

U svim kliničkim ispitivanjima 38- 40% bolesnika bilo je u dobi ≥ 60 godina i 10-12% bolesnika u dobi ≥ 70 godina.

Ukupan broj od 1106 bolesnika je randomiziran po 553 ispitanika u svaki krak. Početne karakteristike bile su dobro uravnotežene izmeĎu oba kraka. Medijan dobi je iznosio 51 godinu (u rasponu od 18-70 godina), kod čega je 21,9% bolesnika bilo ≥60 godina. Bilo je 59% muškaraca i 41% žena; 89,9% bijelaca i 4,7% crnaca. Sedam godina nakon uključivanja posljednjeg bolesnika, medijan trajanja prve linije liječenja bio je 82 mjeseca u imatinib kraku, odnosno 8 mjeseci u INF kraku. Medijan trajanja druge linije liječenja za imatinib bio je 64 mjeseca. Ukupno gledajući, prosječna vrijednost dnevne doze dane bolesnicima koji su primali prvu liniju liječenja imatinibom iznosila je 406 ± 76 mg. Primarni ishod ispitivanja djelotvornosti bio je preživljenje bez progresije. Progresija je definirana kao bilo koji od sljedećih dogaĎaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu, smrt, gubitak CHR-a ili MCyR-a, ili u bolesnika koji ne postižu CHR povećanje vrijednosti WBC-a unatoč odgovarajućem

terapijskom liječenju. Veliki citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procjena minimalnog zaostatka bolesti), vrijeme do ubrzane faze ili blastične krize i preživljenje, glavni su sekundarni ishodi. Odgovori su prikazani u Tablici 2.

Tablica 2 Odgovor u ispitivanju novodijagnosticiranog KML-a (84-mjesečni podaci)

990904-4747994(Najbolje stope odgovora ) Imatinib IFN+Ara-C n=553 n=553 Hematološki odgovor CHR stopa n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Citogenetski odgovor Veliki odgovor n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Potpuni CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Djelomični CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Molekularni odgovor ** Veliki odgovor nakon 12 mjeseci (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Veliki odgovor nakon 24 mjeseca (%) 73/104=70,2% 3/12=25% Veliki odgovor nakon 84 mjeseca (%) 102/116=87,9% 3/4=75% * p<0,001, Fischerov egzaktni test ** postotci molekularnog odgovora se temelje na dostupnim uzorcima Kriteriji hematološkog odgovora (svi se odgovori moraju potvrditi nakon ≥4 tjedna): WBC <10 x 109/l, trombociti <450 x 109/l, mijelociti+metamijelociti <5% u krvi, nema blasta i promijelocita u krvi, bazofili < 20%, nema ekstramedularne zahvaćenosti Kriteriji citogenetskog odgovora: potpun (0% Ph+ metafaza), djelomičan (1-35%), manji (36-65%) ili minimalan (66-95%). Veliki odgovor (0-35%) je kombinacija potpunih i djelomičnih odgovora. Kriteriji velikog molekularnog odgovora: u perifernoj krvi, sniženje ≥3 logaritma u količini Bcr-Abl transkripcija (mjereno kvantitativnom real-time PCR metodom pomoću reverzne transkriptaze) u odnosu na standardiziranu osnovnu vrijednost.

Stope potpunog hematološkog odgovora, velikog citogenetskog odgovora (MCyR) i potpunog citogenetskog odgovora (CCyR) za prvu liniju liječenja procijenjene su korištenjem Kaplan-Meierovog pristupa, pri čemu su izostanci odgovora izostavljeni kod datuma zadnjeg pregleda. Korištenjem tog pristupa, procijenjene kumulativne stope odgovora za prvu liniju liječenja imatinibom su se poboljšale od 12 mjeseci do 84 mjeseca terapije kako slijedi: CHR od 96,4% do 98,4% i CCyR od 69,5% do 87,2%.

Nakon 7 godina praćenja, u imatinib kraku bilo je 93 (16,8%) dogaĎaja progresije: 37 (6,7%) je uključivalo progresiju u ubrzanu fazu/blastičnu krizu, 31 (5,6%) gubitak MCyR-a, 15 (2,7%) gubitak CHR-a ili povećanje WBC-a i 10 (1,8%) smrtnih slučajeva nevezanih uz KML. S druge strane, u INF+Ara-C kraku bilo je 165 (29,8%) dogaĎaja, od kojih se 130 javilo tijekom prve linije liječenja INF+Ara-C-om.

Procijenjena stopa bolesnika bez progresije u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu nakon 84 mjeseca bila je značajno viša u imatinib kraku u usporedbi s IFN krakom (92,5% prema 85,1%, p<0,001). Godišnja stopa progresije u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu smanjivala se s vremenom trajanja terapije, i bila je manja od 1% godišnje u četvrtoj i petoj godini. Procijenjena stopa preživljenja bez progresije nakon 84 mjeseca bila je 81,2% u imatinib kraku i 60,6% u kontrolnom kraku (p<0,001%). Kod imatiniba su se godišnje stope progresije bilo koje vrste takoĎer smanjivale s vremenom.

Ukupno je umro 71 (12,8%) bolesnik iz imatinib skupine i 85 (15,4%) bolesnika iz INF+Ara-C skupine. Nakon 84 mjeseca, procijenjeno ukupno preživljenje iznosi 86,4% (83, 90) u odnosu na 83,3% (80, 87) u randomiziranoj imatinib, odnosno INF+Ara-C skupini (p=0,073, log-rang test). Na to vrijeme-do-dogaĎaja kao cilj ispitivanja je snažno utjecala visoka stopa prelazaka sa INF+Ara-C na imatinib. Učinak liječenja imatinibom na preživljenje u kroničnoj fazi novodijagnosticiranog KML-a je dodatno ispitivan u retrospektivnoj analizi gore navedenih imatinib podataka uz primarne podatke iz drugog ispitivanja faze III u kojem je primjenjivan INF+Ara-C (n=325) u identičnom režimu. U toj retrospektivnoj analizi pokazana je superiornost imatiniba nad INF+Ara-C-om u ukupnom preživljenju (p<0,001); unutar 42 mjeseca, umrlo je 47 (8,5%) bolesnika na imatinibu i 63 (19,4%) bolesnika na INF+Ara-C-u.

Stupanj citogenetskog odgovora i molekularnog odgovora imao je jasan učinak na dugotrajne ishode u bolesnika na imatinibu. Dok je otprilike 96% bolesnika s CCyR-om, odnosno 93% bolesnika s PCyR-om nakon 12 mjeseci bilo bez progresije u ubrzanu fazu/blastičnu krizu nakon 84 mjeseca, samo je 81% bolesnika bez MCyR nakon 12 mjeseci bilo bez progresije u uznapredovali KML nakon 84 mjeseca (p<0,001 ukupno, p=0,25 izmeĎu CCyR-a i PCyR-a). Za bolesnike sa smanjenjem Bcr-Abl transkripcija za najmanje 3 logaritma nakon 12 mjeseci, vjerojatnost zadržavanja stanja bez progresije u ubrzanu fazu/blastičnu krizu bila je 99% nakon 84 mjeseca. Slični nalazi su naĎeni i na temelju analize pokazatelja nakon 18 mjeseci.

U toj studiji, dozvoljena su povišenja doze od 400 mg na dan na 600 mg na dan, zatim od 600 mg na dan na 800 mg na dan. Nakon 42 mjeseca praćenja, 11 bolesnika doživjelo je potvrĎeni gubitak (unutar 4 tjedna) njihovog citogenetskog odgovora. Od tih 11 bolesnika, 4 bolesnika su prešla na višu dozu do 800 mg na dan te ih je dvoje ponovno postiglo citogenetski odgovor (1 djelomični i 1 potpuni, a taj je takoĎer postigao i molekularni odgovor), dok je od 7 bolesnika koji nisu prešli na višu dozu samo jedan ponovno postigao potpuni citogenetski odgovor. Postotak nekih nuspojava bio je viši u 40 bolesnika u kojih je doza povećana na 800 mg na dan, u usporedbi s populacijom bolesnika prije povećanja doze (n=551). Češće nuspojave su uključivale gastrointestinalna krvarenja, konjunktivitis i povišenje transaminaza ili bilirubina. Ostale nuspojave su zabilježene s nižom ili istom učestalošću.

Kronična faza, neuspjeh interferona: 532 odrasla bolesnika liječena su s početnom dozom od 400 mg. Bolesnici su bili rasporeĎeni u tri glavne kategorije: hematološki neuspjeh (29%), citogenetski neuspjeh (35%) ili nepodnošenje interferona (36%). Bolesnici su prethodno primali IFN terapiju u medijanu trajanja od 14 mjeseci u dozama ≥25 x 106 IU/tjedan i svi su bili u završnoj kroničnoj fazi, sa medijanom vremena od postavljanja dijagnoze od 32 mjeseca. Primarna varijabla djelotvornosti ispitivanja bila je stopa većeg citogenetskog odgovora (potpuni plus djelomični odgovor, 0 do 35% Ph+ metafaza u koštanoj srži).

U ovom je ispitivanju kod 65% bolesnika postignut veliki citogenetski odgovor koji je bio potpun u 53% (potvrĎeno 43%) bolesnika (Tablica 3). Potpuni je hematološki odgovor postignut u 95% bolesnika.

Ubrzana faza: uključeno je 235 odraslih bolesnika s bolešću u ubrzanoj fazi. Prvih je 77 bolesnika počelo s dozom od 400 mg, protokol je naknadno promijenjen tako da je dozvoljavao veće doziranje, pa je ostalih 158 bolesnika započelo s dozom od 600 mg.

Primarna varijabla djelotvornosti bila je stopa hematološkog odgovora, koja je zabilježena bilo kao potpuni hematološki odgovor, bez dokaza leukemije (tj. klirens blasta iz koštane srži i krvi, ali bez potpunog oporavka periferne krvi kao kod potpunih odgovora), ili kao vraćanje na kroničnu fazu KML-a. PotvrĎeni hematološki odgovor je postignut u 71,5% bolesnika (Tablica 3). Važno je napomenuti da je 27,7% bolesnika takoĎer postiglo veliki citogenetski odgovor, koji je bio potpun u 20,4% (potvrĎeno 16%) bolesnika. Za bolesnike liječene dozom od 600 mg, trenutne procjene za medijan vrijednosti preživljenja bez progresije te ukupno preživljenje iznose 22,9, odnosno 42,5 mjeseca.

Mijeloična blastična kriza: u ispitivanje je uključeno 260 bolesnika s mijeloičnom blastičnom

krizom. Njih je 95 (37%) prethodno primilo kemoterapiju zbog liječenja bilo ubrzane faze, bilo blastične krize („prethodno liječeni bolesnici“), a 165 (63%) ispitanika nije („neliječeni bolesnici“). Kod prvih 37 bolesnika liječenje je započelo s dozom od 400 mg, protokol je naknadno promijenjen tako da je dozvoljavao veće doziranje, pa je ostalih 223 bolesnika započelo s dozom od 600 mg.

Primarna varijabla djelotvornosti bila je stopa hematološkog odgovora, koja je zabilježena ili kao potpuni hematološki odgovor, bez dokaza leukemije ili kao vraćanje na kroničnu fazu

KML-a, uz primjenu istih kriterija kao i kod ispitivanja u ubrzanoj fazi. U ovom je ispitivanju 31% bolesnika postiglo hematološki odgovor (36% u skupini prethodno neliječenih bolesnika i 22% u skupini prethodno liječenih bolesnika. Stopa odgovora takoĎer je bila viša u bolesnika koji su liječeni s dozom od 600 mg (33%) u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni s 400 mg (16%, p=0,0220). Trenutna procjena medijana preživljenja prethodno neliječenih i liječenih bolesnika iznosila je 7,7 odnosno 4,7 mjeseci.

Limfoidna blastična kriza: U ispitivanjima faze I uključen je ograničeni broj bolesnika (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70% uz trajanje od 2 do 3 mjeseca.

Tablica 3 Odgovor u ispitivanjima KML-a u odraslih

	Studija 0110 37-mjesečni podaci	Studija 0109 40,5-mjesečni podaci Ubrzana faza (n=235)	Studija 0102 38-mjesečni podaci
	% bolesnika (CI 95%)
Hematološki odgovor1 Potpuni hematološki odgovor (CHR) Nema dokaza leukemije (NEL) Vraćanje na kroničnu	95% (92,3-96,3)	71% (65,3-77,2)	31% (25.2-36.8)
Veliki citogenetski odgovor2	65% (61,2-69,5) 53%	28% (22,0-33,9) 20%	15% (11.2-20.4) 7%
1 Kriteriji hematološkog odgovora (svi se odgovori moraju potvrditi nakon ≥4 tjedna):

827532-72393 Potpuni citogenetski odgovor potvrĎen drugom citogenetskom procjenom koštane srži koja je provedena najmanje jedan mjesec nakon početnog ispitivanja koštane srži.

Pedijatrijski bolesnici: U ispitivanje faze I s povećanjem doze, uključeno je ukupno 26 pedijatrijskih bolesnika u dobi <18 godina, bilo s kroničnom fazom KML-a (n=11), bilo s KML-om u blastičnoj krizi ili Ph+ akutnim leukemijama (n=15). To je bila populacija bolesnika koja je

ranije intenzivno liječena, tako da ih je 46% ranije primilo transplantaciju koštane srži, a 73% kemoterapiju s više lijekova. Bolesnici su liječeni dozama imatiniba od 260 mg/m2/dan (n=5), 340 mg/m2/dan (n=9), 440 mg/m2/dan (n=7), te 570 mg/m2/dan (n=5). Od 9 bolesnika s kroničnom fazom KML-a i raspoloživim citogenetskim podacima, 4 (44%) je postiglo potpuni, odnosno 3 (33%) djelomični citogenetski odgovor, za stopu MCyR-a od 77%.

Ukupno 51 pedijatrijski bolesnik s novodijagnosticiranim i neliječenim KML-om u kroničnoj fazi je uključen u otvoreno, multicentrično, ispitivanje faze II s jednim krakom. Bolesnici su liječeni s imatinibom od 340 mg/m2/dan, bez prekida u odsutnosti toksičnosti vezane uz dozu. Liječenje

imatinibom izazvalo je brzi odgovor u novodijagnosticiranih pedijatrijskih KML bolesnika s PHOom od 78% nakon 8 tjedana terapije. Visoka stopa PHO-a je praćena razvojem potpunog

citogenetskog odgovora (CCyR) od 65% što je usporedivo s rezultatima dobivenim u odraslih. Osim toga, djelomični citogenetski odgovor (PCyR) uočen je u 16%, a veliki citogenetski odgovor (MCyR) u 81%. Većina bolesnika koja je postigla CCyR razvila je CCyR izmeĎu 3 i 10 mjeseci, uz medijan vremena do odgovora od 5,6 mjeseci temeljeno na Kaplan-Meierovoj procjeni.

Europska Agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s referentnim medicinskim proizvodima koji sadrže imatinib u svim podskupinama pedijatrijske populacije s kroničnom mijeloičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (bcr-abl translokacija) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Klinička ispitivanja kod Ph+ ALL-a

Novodijagnosticirani Ph+ ALL: U kontroliranom ispitivanju (ADE10) imatiniba u odnosu na kemoterapiju u 55 novodijagnosticiranih bolesnika u dobi od 55 i više godina, imatinib korišten samostalno izazvao je značajno višu stopu potpunog hematološkog odgovora nego kemoterapija (96,3% u odnosu na 50%; p=0,0001). Kada je liječenje imatinibom primijenjeno u bolesnika koji nisu odgovarali ili su slabo odgovarali na kemoterapiju, 9 od 11 bolesnika (81,8%) postiglo je potpuni hematološki odgovor. Ovaj klinički učinak povezan je s većim smanjenjem u bcr-abl transkripciji u bolesnika liječenih imatinibom, nego u kraku koji je primao kemoterapiju, nakon 2 tjedna terapije (p=0,02). Svi su bolesnici primili imatinib i konsolidacijsku kemoterapiju (vidjeti Tablicu 4) nakon indukcije, a razine bcr-abl transkripcije bile su identične u dva kraka nakon 8 tjedana. Kao što se očekivalo na temelju dizajna studije, nije uočena razlika u trajanju remisije, preživljenju bez bolesti ili ukupnom preživljenju, premda su bolesnici s potpunim molekularnim odgovorom i s minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji ishod u smislu dužine remisije (p=0,01) i preživljenja bez bolesti (p=0,02).

Rezultati uočeni u populaciji od 211 novodijagnosticiranih bolesnika s Ph+ ALL-om u četiri nekontrolirana klinička ispitivanja (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) su u skladu s rezultatima opisanima gore. Imatinib u kombinaciji s indukcijskom kemoterapijom (vidjeti Tablicu 4) rezultira postizanjem stope potpunog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 procijenjenih bolesnika) i stope velikog citogenetskog odgovora od 90% (19 od 21 procijenjenih bolesnika). Potpuni

molekularni odgovor postignut je u 48% (49 od 102 procijenjena bolesnika). Preživljenje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljenje (OS) stalno su premašivali 1 godinu te su bili superiorni povijesnoj kontroli (DFS p<0,001; OS p<0,0001) u dva ispitivanja (AJP01 i AUS01).

Tablica 4 Reţim kemoterapije primijenjen u kombinaciji s imatinibom

Ispitivanje ADE10
Predfaza	DEX 10 mg/m2 peroralno, dani 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dani 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekalno, dan 1
Indukcija remisije	DEX 10 mg/m2 peroralno, dani 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dani 7, 14;
Konsolidacijska terapija I,	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dani 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 peroralno, dani 1-20
Konsolidacijska terapija II,	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dani 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dani 1-5
Ispitivanje AAU02
Indukcijska terapija (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., dani 1-3, 15-16; VCR 2 mg ukupna doza i.v., dani 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dani 1, 8;
Konsolidacija (de novo Ph+ALL)	Ara-C 1,000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), dani 1-4; Mitoksantron 10 mg/m2 i.v. dani 3-5;
Ispitivanje ADE04
Predfaza	DEX 10 mg/m2 peroralno, dani 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dani 3-5;
Indukcijska terapija I	DEX 10 mg/m2 peroralno, dani 1-5; VCR 2 mg i.v., dani 6, 13, 20;
Indukcijska terapija II	CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dani 26, 46;
Konsolidacijska terapija	DEX 10 mg/m2 peroralno, dani 1-5; Vindesine 3 mg/m2 i.v., dan 1; MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 h), dan 1;
Ispitivanje AJP01
Indukcijska terapija	CP 1.2 g/m2 i.v. (3 h), dan 1;
Konsolidacijska terapija	Izmjenični tijek kemoterapije: visoka doza kemoterapije s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dan 1, i Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dani 2-3, kroz 4 ciklusa
Održavanje	VCR 1.3 g/m2 i.v., dan 1;

830580-1804924Ispitivanje AUS01 Indukcijsko-konsolidacijska terapija Hiper-CVAD regimen: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dani 1-3; Vinkristin 2 mg i.v., dani 4, 11; Doksorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), dan 4; DEX 40 mg/dan na dane 1-4 and 11-14, izmjenjivano s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dan 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), dani 2-3 (ukupno 8 ciklusa) Održavanje VCR 2 mg i.v. ; mjesečno tijekom 13 mjeseci; Prednisolon 200 mg peroralno, 5 dana na mjesec tijekom 13 mjeseci Svi režimi liječenja uključuju primjenu steroida radi CNS profilakse. Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6- merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenski

Pedijatrijski bolesnici: U ispitivanju I2301 ukupno 93 djece, adolescenata i mladih odraslih osoba (u dobi od 1 do 22 godine) s Ph+ ALL-om bilo je uključeno u otvoreno, multicentrično, sekvencijsko kohortno, nerandomizirano ispitivanje faze III u kojem su primali imatinib (340 mg/m2/dan) u kombinaciji s intenzivnom kemoterapijom nakon indukcijskog liječenja. Imatinib je povremeno primjenjivan u kohortama 1-5, uz progresivno produljenje i raniji početak primjene imatiniba od jedne do druge kohorte, pri čemu je kohorta 1 primala najmanji intenzitet, a kohorta 5 najveći intenzitet imatiniba (najdulje trajanje u danima kontinuiranog uzimanja dnevne doze imatiniba tijekom prvih ciklusa kemoterapije). Stalna svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi liječenja u kombinaciji s kemoterapijom dovela je u bolesnika iz kohorte 5 (n=50) do poboljšanja stope 4-godišnjeg preživljavanja bez dogaĎaja (EFS) u usporedbi s bolesnicima iz kontrolne kohorte (n=120), koji su primali standardnu kemoterapiju bez imatiniba (69,6% u odnosu na 31,6%). Procijenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje u bolesnika u kohorti 5 bilo je 83,6% u usporedbi s 44,8% u kontrolnoj kohorti. Od 50 bolesnika u kohorti 5, 20 (40%) ih je primilo transplantirane hematopoetske matične stanice.

Tablica 5 Reţim kemoterapije primijenjen u kombinaciji s imatinibom u ispitivanju I2301

Konsolidacijska terapija 1 (3 tjedna)	VP-16 (100 mg/m2/dan, IV): dani 1-5 Ifosfamid (1.8 g/m2/dan, IV): dani 1-5
Konsolidacijska terapija 2 (3 tjedna)	Metotreksat (5 g/m2 kroz 24 sata, IV): dan 1
Reindukcijska terapija 1 (3 tjedan)	VCR (1.5 mg/m2/dan, IV): dani 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m2/dan bolus, IV): dani 1 i 2
Intenzifikacijska terapija	Metotreksat (5 g/m2 kroz 24 sata, IV): dani 1 i 15
1	doza)iii: dani 2, 3, 16 i 17
Reindukcijska terapija 2 (3 tjedna)	VCR (1.5 mg/m2/dan, IV): dani 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m2/dan bolus, IV): dani 1 i 2
Intenzifikacijska terapija 2	Metotreksat (5 g/m2 kroz 24 sata, IV): dani 1 i 15
Održavanje	MTX (5 g/m2 kroz 24 sata, IV): dan 1
Održavanje	Kranijalna iradijacija (Samo blok br. 5)
Održavanje	VCR (1.5 mg/m2/dan, IV): dani 1, 29 DEX (6 mg/m2/dan, PO): dani 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/dan, PO): dani 1-56
24	H A L M E D 24 - 02 - 2023

G-CSF = faktor stimulacije rasta granulocita, VP-16 = etopozid, MTX = metotreksat, IV = intravenski, SC = subkutano, IT = intratekalno, PO = peroralno, IM = u mišić, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = PEG asparaginaza, MESNA= 2- natrijev 2-merkaptoetan sulfonat, iii= ili dok vrijednost MTX-a ne bude < 0,1 μM, Gy= Gray.

Ispitivanje AIT07 bilo je multicentrično, otvoreno, randomizirano ispitivanje faze II/III u kojem je sudjelovalo 128 bolesnika (od 1 do <18 godina) liječenih imatinibom u kombinaciji s kemoterapijom. Podaci o sigurnosti primjene iz ovog ispitivanja u skladu su sa sigurnosnim profilom imatiniba u bolesnika s Ph+ ALL.

Recidivirajući ili refraktorni Ph+ ALL: Kada je imatinib samostalno korišten u bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Ph+ ALL-om, rezultirao je s odgovorom u 53 od 411 procijenjenih bolesnika, sa stopom hematološkog odgovora od 30% (9% potpuni) i stopom većeg citogenetskog odgovora od 23%. (Napomena, od 411 bolesnika, 353 je liječeno u proširenom pristupnom programu bez prikupljenih podataka o primarnom odgovoru.) Medijan vremena do progresije u ukupnoj populaciji od 411 bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Ph+ ALL-om kretao se od 2,6 do 3,1 mjesec, a medijan ukupnog preživljenja kod 401 procijenjenog bolesnika kretao se od 4,9 do 9 mjeseci. Podaci su bili slični kada su ponovno analizirani kako bi uključili samo one bolesnike u dobi od 55 godina ili starije.

Klinička ispitivanja kod MDS/MPD-a

Iskustvo s imatinibom u ovoj indikaciji je vrlo ograničeno te se temelji na razinama hematološkog i citogenetskog odgovora. Ne postoje kontrolirana ispitivanja koja pokazuju kliničku korist ili povećano preživljenje. Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) u kojem je ispitana primjena imatiniba u različitim populacijama bolesnika s po život opasnim bolestima povezanima s Abl, Kit ili PDGFR protein tirozin kinazama. Ovo je ispitivanje uključivalo 7 bolesnika s MDS/MPD-om koji su liječeni imatinibom 400 mg na dan. Tri bolesnika imala su potpuni hematološki odgovor (PHO), a jedan bolesnik je imao djelomičan hematološki odgovor (DHO). U vrijeme početne analize, kod tri od četiri bolesnika s utvrĎenom PDGFR preraspodjelom gena razvio se hematološki odgovor (2 PHO i 1 DHO). Dob tih bolesnika se kretala od 20 do 72 godine.

Proveden je opservacijski registar (ispitivanje L2401) da bi se prikupili podaci o dugoročnoj sigurnosti primjene i djelotvornosti u bolesnika s mijeloproliferativnim novotvorinama s PDGFR-β preraspodjelom, a koji su liječeni imatinibom. 23 bolesnika uključena u ovaj registar primala su imatinib s medijanom dnevne doze od 264 mg (raspon: 100 mg do 400 mg) i medijanom vremena trajanja od 7,2 godine (raspon od 0,1 do 12,7 godina). Zbog opservacijske prirode ovog registra, podaci hematološke, citogenetske i molekularne procjene bili su dostupni za 22, 9 odnosno 17 od 23 uključena bolesnika. Uz konzervativnu pretpostavku da bolesnici kod kojih nedostaju podaci nisu odgovorili na terapiju, PHO je zabilježen u 20/23 (87%) bolesnika, CCyR u 9/23 (39,1%) bolesnika odnosno MR u 11/23 (47,8%) bolesnika. Kad se stopa odgovora računa u bolesnika s barem jednom valjanom procjenom, stopa odgovora za PHO, CCyR i MR bila je 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) odnosno 11/17 (64,7%).

Osim toga, dodatnih 24 bolesnika s MDS/MPD-om je zabilježeno u 13 publikacija. 21 bolesnik je liječen imatinibom 400 mg na dan, dok su preostala 3 bolesnika primala manje doze. U jedanaest bolesnika otkrivene su preraspodjele PDGFR gena, od kojih je 9 postiglo PHO, a 1 DHO. Dob tih bolesnika se kretala od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji, novije informacije o 6 od tih 11 bolesnika otkrile su da su svi ti bolesnici ostali u citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 mjeseci). U istoj publikaciji objavljeni su i podaci dugotrajnog praćenja 12 bolesnika s MDS/MPD-om s preraspodjelom PDGFR gena (5 bolesnika iz studije B2225). Ti su bolesnici primali imatinib kroz medijan od 47 mjeseci (raspon od 24 dana – 60 mjeseci). U 6 od tih bolesnika praćenje sada premašuje 4 godine. Jedanaest bolesnika postiglo je brzi PHO; deset je imalo potpun nestanak citogenetskih abnormalnosti te smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripcija mjereno RT-PCR-om. Hematološki i

citogenetski odgovori su se održali za medijan od 49 mjeseci (raspon 19-60), odnosno 47 mjeseci (raspon 16-59). Ukupno preživljenje iznosi 65 mjeseci od dijagnoze (raspon 25-234). Primjena imatiniba bez genetske translokacije obično ne rezultira poboljšanjem.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s MDS/MPD-om. U 4 publikacije zabilježeno je 5 bolesnika s MDS/MPD-om povezanim s preraspodjelom gena za PDGFR. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od 3 mjeseca do 4 godine, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg na dan ili dozama u rasponu od 92,5 do 340 mg/m2 na dan. Svi su bolesnici postigli potpuni

hematološki odgovor, citogenetski odgovor i/ili klinički odgovor.

Klinička ispitivanja kod HES/KEL-a

Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) u kojem je ispitana primjena imatiniba u različitim populacijama bolesnika s po život opasnim bolestima povezanima s Abl, Kit ili PDGFR protein tirozin kinazama. U tom kliničkom ispitivanju, 14 bolesnika s HES/KEL-om je liječeno imatinibom od 100 mg do 1000 mg na dan. Dodatnih 162 bolesnika s HES/KEL-om, zabilježenih u 35 objavljenih prikaza slučajeva i serija slučajeva, primalo je imatinib u dozama od 75 mg do 800 mg na dan. Citogenetske abnormalnosti su procijenjene u 117 bolesnika od ukupne populacije njih 176. U 61 od tih 117 bolesnika identificirana je FIP1L1-PDGFRα fuzijska kinaza. Dodatna četiri HES bolesnika su otkrivena kao FIP1L1-PDGFRα-pozitivni u druga 3 objavljenja slučaja. Svih 65 bolesnika s pozitivnom FIP1L1- PDGFRα fuzijskom kinazom postiglo je PHO održan mjesecima (raspon od 1+ do 44+ mjeseci izostavljen u trenutku izvještavanja). Kao što je zabilježeno u nedavnoj publikaciji, 21 od tih 65 bolesnika takoĎer je postiglo potpunu molekularnu remisiju s medijanom praćenja od 28 mjeseci (raspon 13-67 mjeseci). Dob tih bolesnika kretala se od 25 do 72 godine. Dodatno, ispitivači su u prikazima slučajeva zabilježili i poboljšanja u simptomatologiji i drugim abnormalnostima disfunkcije organa. Poboljšanja su zabilježena u srčanom, živčanom, koži/potkožnom tkivu, dišnom/prsnom košu/sredoprsju, mišićno-koštanom/vezivnom tkivu/krvožilnom i probavnom organskom sustavu.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s HES/KEL-om. U 3 publikacije zabilježena su 3 bolesnika s HES-om i KEL-om povezanim s preraspodjelom gena za PDGFR. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od 2 do 16 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 300 mg/m2 na dan ili u dozama u rasponu od 200 do 400 mg na dan. Svi su bolesnici postigli potpuni hematološki odgovor, potpuni citogenetski odgovor i/ili potpuni molekularni odgovor.

Klinička ispitivanja kod inoperabilnog i/ili metastazirajućeg GIST-a

Kod bolesnika s inoperabilnim ili metastazirajućim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) provedeno je jedno otvoreno, randomizirano, nekontrolirano, multinacionalno ispitivanje faze II. U to je ispitivanje uključeno i randomizirano 147 bolesnika kako bi na dan primali bilo 400 mg bilo 600 mg peroralno tijekom razdoblja do 36 mjeseci. Dob se tih bolesnika kretala od 18 do 83 godine, a imali su patološku dijagnozu Kit-pozitivnog malignog GIST-a koji je bio inoperabilan i/ili metastatski. Nakon pronalaska antigena, imunohistokemijske pretrage su rutinski provedene s Kit protutijelom (A-4502, poliklonski antiserum kunića, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, Kalifornija) prema analizi metodom kompleksa avidin-biotin-peroksidaze.

Primarni dokaz djelotvornosti temeljio se na objektivnim stopama odgovora. Za tumore je bilo potrebno da se mogu mjeriti na barem jednom mjestu bolesti, a karakterizacija odgovora bila je temeljena na kriterijima grupacije Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultati su prikazani u Tablici 6.

Tablica 6 Najbolji tumorski odgovor u ispitivanju STIB2222 (GIST)

830580106045083058017099278214362679191

Najbolji odgovor Potpuni odgovor Djelomični odgovor Stabilna bolest Progresija bolesti Neprocijenjeno Nepoznato

Sve doze (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%) 1 (0,7)

98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4)

Nije bilo razlika u stopama odgovora izmeĎu dvije dozirne skupine. Značajan broj bolesnika koji je imao stabilnu bolest u vrijeme interim analize je postigao djelomični odgovor s dužim liječenjem (medijan praćenja od 31 mjeseca). Medijan vremena do odgovora bio je 13 tjedana (95% CI 12-23). Medijan vremena do neuspjeha liječenja u bolesnika koji su odgovorili na terapiju bio je 122 tjedna (95% CI 106-147), odnosno 84 tjedana (95% CI 71-109) u ukupno ispitivanoj populaciji. Medijan vrijednosti ukupnog preživljenja nije dosegnut. Kaplan-Meierova procjena za preživljenje nakon 36-mjesečnog praćenja iznosi 68%.

U dvije kliničke studije (studija B2222 i intergrupna studija S0033) dnevna doza imatiniba je povećana do 800 mg u bolesnika kod kojih je došlo do progresije pri nižim dnevnim dozama od 400 mg ili 600 mg. Dnevna doza je povećana na 800 mg kod ukupno 103 bolesnika; 6 bolesnika je postiglo djelomični odgovor, a 21 stabilizaciju njihove bolesti nakon povećanja doze, uz ukupnu kliničku korist od 26%. Prema dostupnim podacima o sigurnosti primjene, izgleda da povećanje doze na 800 mg na dan, u bolesnika kod kojih je došlo do progresije pri nižim dozama od 400 mg ili 600 mg na dan, ne utječe na sigurnosni profil imatiniba.

Klinička ispitivanja kod adjuvantnog liječenja GIST-a

U sklopu adjuvantnog liječenja, imatinib je ispitivan u multicentričnom, dvostrukoslijepom, dugotrajnom placebo kontroliranom ispitivanju faze III (Z9001) koje je uključivalo 773 bolesnika. Dob tih bolesnika se kretala od 18 do 91 godine. Uključeni bolesnici imali su histološku dijagnozu primarnog GIST-a s imunokemijski dokazanom ekspresijom Kit proteina i veličinom tumora ≥3 cm u najvećem promjeru, uz potpunu makroskopsku resekciju primarnog GIST-a unutar 14-70 dana prije uključivanja u ispitivanje. Nakon resekcije primarnog GIST-a, bolesnici su randomizirani u jedan od dva kraka: imatinib 400 mg/dan ili odgovarajući placebo tijekom jedne godine.

Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljenje bez recidiva bolesti, definirano kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma recidiva ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Imatinib je značajno produljio preživljenje bez recidiva bolesti, pri čemu je 75% bolesnika bilo bez recidiva nakon 38 mjeseci u imatinib skupini, u odnosu na 20 mjeseci u placebo skupini (95% CIs, [30 - nije moguće procijeniti], odnosno [14 - nije moguće procijeniti]); (omjer rizika = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Nakon jedne godine ukupno preživljenje bez recidiva bolesti bilo je značajno bolje za imatinib (97,7%) u odnosu na placebo (82,3%), (p<0,0001). Rizik od recidiva bolesti je smanjen za otprilike 89% u usporedbi s placebom (omjer rizika = 0,113 [0,049-0,264]).

Rizik od recidiva bolesti u bolesnika nakon kirurškog uklanjanja primarnog GIST-a je retrospektivno procijenjen na temelju sljedećih prognostičkih faktora: veličina tumora, mitotski indeks, lokacija tumora. Podaci o mitotskom indeksu su bili dostupni za 556 od 713 bolesnika u populaciji planiranoj za liječenje (ITT – engl. intention-to-treat). Rezultati analize podskupine bolesnika razvrstane prema klasifikacijama rizika američkog Nacionalnog instituta za zdravstvo (NIH - National Institutes of Health) i Instituta za patologiju američkih oružanih snaga (AFIP - Armed Forces Institute of Pathology) su prikazani u Tablici 7. U skupinama s niskim ili vrlo niskim rizikom nije uočena korist. Nije uočeno da bi liječenje povećavalo ukupno preživljenje.

Tablica 7 Saţetak analiza preţivljenja bez recidiva bolesti u ispitivanju Z9001 prema NIH i AFIP klasifikacijama rizika

821436-1786227Kriterij rizika Razina rizika % bolesnika Broj dogaĎaja/ broj bolesnika Ukupni omjer rizika (95% CI)* Stope preţivljenja bez recidiva bolesti (%) Imatinib vs. placebo 12 mjeseci 24 mjeseci Imatinib vs. placebo Imatinib vs. placebo NIH Niska Srednja Visoka 29,5 25,7 44,8 0/86 vs. 2/90 4/75 vs. 6/78 21/140 vs. 51/127 NP 0,59 (0,17; 2,10) 0,29 (0,18; 0,49) 100 vs. 98,7 100 vs. 94,8 94,8 vs. 64,0 100 vs. 95,5 97,8 vs. 89,5 80,7 vs. 46,6 AFIP Vrlo niska Niska Srednja Visoka 20,7 25,0 24,6 29,7 0/52 vs. 2/63 2/70 vs. 0/69 2/70 vs. 11/67 16/84 vs. 39/81 NP NP 0,16 (0,03; 0,70) 0,27 (0,15; 0,48) 100 vs. 98,1 100 vs. 100 97,9 vs. 90,8 98,7 vs. 56,1 100 vs. 93,0 97,8 vs. 100 97,9 vs. 73,3 79,9 vs. 41,5 * Potpuni period praćenja; NP – nije moguće procijeniti

Drugo otvoreno multicentrično ispitivanje faze III (SSG XVIII/AIO) usporeĎivalo je 12 mjeseci liječenja imatinibom 400 mg/dan u odnosu na 36 mjeseci liječenja u bolesnika nakon kirurške resekcije GIST-a i jednog od sljedećeg: promjer tumora >5 cm i broj mitoza >5/50 u vidnom polju mikroskopa pri velikom povećanju (HPF, engl. high power fields); ili promjer tumora >10 cm i bilo koji broj mitoza ili tumor bilo koje veličine s brojem mitoza >10/50 HPF ili ruptura tumora u peritonealnu šupljinu. Ukupno 397 bolesnika je pristalo sudjelovati i biti randomizirano u ispitivanju (199 bolesnika u 12-mjesečni krak i 198 bolesnika u 36-mjesečni krak), pri čemu je medijan starosti bio 61 godina (raspon od 22 do 84 godina). Medijan vremena praćenja bio je 54 mjeseca (od datuma randomizacije do završetka prikupljanja podataka), pri čemu je od randomizacije prvog bolesnika do završetka prikupljanja podataka prošlo 83 mjeseca.

Primarni ishod ispitivanja bio je preživljenje bez recidiva bolesti, definirano kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma recidiva ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Trideset i šest (36) mjeseci liječenja imatinibom značajno je produljilo preživljenje bez recidiva bolesti u usporedbi s 12 mjeseci liječenja imatinibom (uz ukupan omjer rizika = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tablica 8, Slika 1).

Osim toga, trideset i šest (36) mjeseci liječenja imatinibom značajno je produljilo ukupno preživljenje (OS) u usporedbi s 12 mjeseci liječenja imatinibom (omjer rizika = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (Tablica 8, Slika 2).

Duže trajanje liječenja (>36 mjeseci) može odgoditi pojavu dodatnih recidiva; meĎutim utjecaj tih nalaza na ukupno preživljenje ostaje nepoznat.

U kraku s 12-mjesečnim liječenjem umrlo je ukupno 25 bolesnika, a u kraku s 36-mjesečnim liječenjem 12.

U ITT analizi, koja uključuje cijelu populaciju ispitivanja, 36-mjesečno liječenje imatinibom bilo je superiornije od 12-mjesečnog liječenja. U planiranoj analizi podskupine prema vrsti mutacije je omjer rizika za preživljenje bez recidiva bolesti kod 36-mjesečnog liječenja bolesnika s mutacijama na 11. eksonu bio 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Nikakav zaključak se ne može izvući za druge manje česte podskupine mutacija zbog malog broja opaženih dogaĎaja.

Tablica 8 12-mjesečno i 36-mjesečno liječenje imatinibom (SSGXVIII/AIO ispitivanje)

83058089890560492649815830

Preţivljenje bez recidiva bolesti

12 mjeseci 24 mjeseca 36 mjeseci 48 mjeseci 60 mjeseci

Preţivljenje 36 mjeseci 48 mjeseci 60 mjeseci

Krak s 12-mjesečnim liječenjem

% CI

93,7 (89,2-96,4) 75,4 (68,6-81,0) 60,1 (52,5-66,9) 52,3 (44,0-59,8) 47,9 (39,0-56,3)

94,0 (89,5-96,7) 87,9 (81,1-92,3) 81,7 (73,0-87,8)

Krak s 36-mjesečnim liječenjem

% CI

95,9 (91,9-97,9) 90,7 (85,6-94,0) 86,6 (80,8-90,8) 78,3 (70,8-84,1) 65,6 (56,1-73,4)

96,3 (92,4-98,2) 95,6 (91,2-97,8) 92,0 (85,3-95,7)

8214364861

Slika 1 Kaplan-Meierova procjena preţivljenja bez recidiva bolesti kao primarnog ishoda (ITT populacija)

899795161214

Slika 2 Kaplan-Meierova procjena ukupnog preţivljenja (ITT populacija)

29

830580-2898394

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s c-Kit pozitivnim GIST-om. U 7 publikacija zabilježeno je sedamnaest (17) bolesnika s GIST-om (sa ili bez Kit ili PDFGR mutacija). Dob tih bolesnika bila je u rasponu od 8 do 18 godina, a imatinib se primjenjivao kao adjuvantno liječenje i za liječenje metastaza u dozama od 300 do 800 mg na dan. Većina pedijatrijskih bolesnika liječenih zbog GIST-a nije imala podatke koji bi potvrdili c-Kit ili PDGFR mutacije koje su možda dovele do miješanih kliničkih ishoda.

Klinička ispitivanja kod DFSP-a

Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (ispitivanje B2225) koje je uključivalo 12 bolesnika s DFSP-om liječenih imatinibom 800 mg na dan. Dob bolesnika s DFSPom kretala se od 23 do 75 godina; DFSP je bio metastazirajući, lokalno recidivirajući nakon

inicijalnog resekcijskog kirurškog zahvata te nije smatran podobnim za dodatni resekcijski kirurški zahvat u trenutku uključivanja u studiju. Primarni dokaz djelotvornosti temeljio se na objektivnim stopama odgovora. Od 12 uključenih bolesnika, 9 je imalo odgovor, jedan potpuni, a 8 djelomični. Tri bolesnika s djelomičnim odgovorom su kasnije postigla stanje bez bolesti uz pomoć kirurškog zahvata. Medijan trajanja terapije u ispitivanju B2225 iznosio je 6,2 mjeseca, s maksimalnim trajanjem od 24,3 mjeseca. U 5 objavljenih prikaza slučajeva zabilježeno je dodatnih 6 bolesnika s DFSP-om liječenih imatinibom, s rasponom dobi od 18 mjeseci do 49 godina. Odrasli bolesnici navedeni u objavljenoj literaturi su liječeni ili s 400 mg (4 slučaja) ili s 800 mg (1 slučaj) imatiniba na dan. Pet (5) bolesnika je imalo odgovor, 3 potpuni i 2 djelomični. Medijan trajanja liječenja u objavljenoj literaturi kretao se izmeĎu 4 tjedana i više od 20 mjeseci. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)], ili njezin genski proizvod, bila je prisutna kod gotovo svih bolesnika koji su odgovorili na liječenje imatinibom.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s DFSP-om. U 3 publikacije zabilježeno je pet (5) bolesnika s DFSP-om i preraspodjelom PDGFR gena. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od novoroĎenčadi do 14 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg na dan ili u dozama u rasponu od 400 do 520 mg/m2 na dan. Svi su bolesnici postigli djelomičan i/ili potpun odgovor.

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetika imatiniba ocijenjena je na rasponu doziranja od 25 do 1000 mg. Farmakokinetički profili u plazmi analizirani su na dan 1 te ili na dan 7 ili na dan 28, u trenutku u

kojem su koncentracije u plazmi već postigle stanje dinamičke ravnoteže.

Apsorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatinib je 98%. IzmeĎu bolesnika postojala je velika varijabilnost u AUC razinama imatiniba u plazmi nakon jedne oralne doze. Kada se primijenio uz obrok bogat mastima, brzina apsorpcije imatiniba se minimalno smanjila (11% smanjenje vrijednosti Cmax i produženje tmax za 1,5 h), uz malo smanjenje AUC vrijednosti (7,4%) u usporedbi kod stanja natašte. Učinak prethodnog gastrointestinalnog kirurškog zahvata na apsorpciju lijeka nije ispitan.

Distribucija

Kod klinički značajnih koncentracija imatiniba vezanje na proteine plazme bilo je oko 95% na temelju in vitro pokusa, uglavnom na albumin i α-kiseli glikoprotein, uz slabo vezanje na lipoproteine.

Biotransformacija

Glavni metabolit u cirkulaciji u ljudi je N-demetilirani piperazinski derivat, koji je po in vitro potentnosti sličan roditeljskoj tvari. UtvrĎeno je da AUC za taj metabolit u plazmi iznosi samo 16% AUC-a imatiniba. Vezanje N-demetiliranog metabolita na bjelančevine plazme je slično onom roditeljske tvari.

Imatinib i N-demetil metabolit zajedno su bili odgovorni za oko 65% cirkulirajuće radioaktivnosti (AUC(0-48h)). Preostala se cirkulirajuća radioaktivnost sastojala od odreĎenog broja manje važnih metabolita.

In vitro rezultati su pokazali da je CYP3A4 bio glavni humani P450 enzim koji katalizira biotransformaciju imatiniba. Od skupine potencijalnih lijekova za istodobnu primjenu (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin, penicilin V) samo su eritromicin (IC50 50 μM) i flukonazol (IC50 118 μM) pokazali da inhibiraju metabolizam imatiniba što bi moglo biti klinički značajno.

In vitro se pokazalo se da je imatinib kompetitivni inhibitor supstrata markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u humanim jetrenim mikrosomima bile su 27, 7,5, odnosno 7,9 μmol/l. Maksimalne koncentracije imatiniba u plazmi bolesnika iznose 2-4 μmol/l pa je prema tome moguća inhibicija metabolizma istodobno primijenjenih lijekova, koji se odvija posredstvom CYP2D6 i/ili CYP3A4/5. Imatinib nije ometao biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibirao metabolizam paklitaksela, što je bila posljedica kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Ta Ki vrijednost je daleko viša nego što su očekivane razine imatiniba u plazmi bolesnika, pa se prema tome ne očekuje nikakva interakcija nakon istodobne primjene bilo 5-fluorouracila bilo paklitaksela i imatiniba.

Eliminacija

Na temelju izlučivanja spoja(eva) nakon oralne, 14C-označene doze imatiniba, oko 81% doze izlučilo se u roku od 7 dana u stolici (68% doze) i mokraći (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib otpadalo je 25% doze (5% mokraća, 20% stolica), dok su ostalo bili metaboliti.

Farmakokinetika u plazmi

Nakon peroralne primjene u zdravih dobrovoljaca, t½ bilo je oko 18 h, što navodi na zaključak da je primjereno doziranje jedanput na dan. Povećanje srednje AUC vrijednosti uz povećanje doze bilo je linearno i proporcionalno prema dozi u rasponu od 25-1000 mg imatiniba nakon peroralne primjene. Nije bilo promjene kinetike imatiniba nakon ponovljenog doziranja, a akumulacija je bila 1,5-2,5 puta veća u stanju dinamičke ravnoteže kada je lijek doziran jedanput na dan.

Farmakokinetika u bolesnika s GIST-om

U bolesnika s GIST-om izloženost u stanju dinamičke ravnoteže bila je 1,5 puta veća od one koja je zapažena u bolesnika s KML-om uz isto doziranje (400 mg na dan). Na temelju preliminarne analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s GIST-om, utvrĎeno je da tri varijable (albumin, WBC i bilirubin) imaju statistički značajan odnos s farmakokinetikom imatiniba. Smanjene vrijednosti albumina uzrokovale su smanjeni klirens (CL/f); a više WBC razine su dovele do smanjenja CL/f vrijednosti. No, te veze nisu dovoljno izražene da bi opravdale prilagoĎavanje doze. U toj bi populaciji bolesnika prisutnost metastaza u jetri mogla potencijalno dovesti do jetrene insuficijencije i smanjenog metabolizma.

Farmakokinetika populacije

Na temelju analize farmakokinetike populacije u bolesnika s KML-om, učinak dobi na volumen raspodjele bio je malen (povećanje od 12% u bolesnika u dobi od >65 godina). Smatra se da ta promjena nije klinički značajna. Učinak tjelesne težine na klirens imatiniba takav je da se za bolesnika koji teži 50 kg očekuje da će srednji klirens biti 8,5 l/h, dok će se za bolesnika od 100 kg klirens povećati na 11,8 l/h. Za ove se promjene smatra da nisu dovoljne da bi opravdale prilagoĎavanje doze na temelju kilograma tjelesne težine. Spol nema učinka na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika u djece

Kao i u odraslih bolesnika, imatinib se brzo apsorbirao nakon oralne primjene u pedijatrijskih bolesnika i u ispitivanjima faze I i faze II. Primjena u djece u dozi od 260 odnosno 340 mg/m2/dan postigla je istu izloženost, kao i doze od 400 mg i 600 mg u odraslih bolesnika. Usporedba AUC(0- 24) na dan 8 i dan 1 na nivou doze od 340 mg/m2/dan otkrila je 1,7 puta veću akumulaciju lijeka nakon ponovljenog doziranja jednom na dan.

Na temelju zbirne farmakokinetičke analize populacije u pedijatrijskih bolesnika s hematološkim poremećajima (KML, Ph+ALL ili drugi hematološki poremećaji koji se liječe imatinibom), klirens imatiniba povećava se s rastom tjelesne površine (BSA, eng. body surface area). Nakon korekcije s obzirom na učinak tjelesne površine, ostale demografske odrednice kao što su dob, tjelesna težina i indeks tjelesne mase, nisu imale klinički značajne učinke na izloženost imatinibu. Analizom je potvrĎeno da je izloženost imatinibu u pedijatrijskih bolesnika koji su primali 260 mg/m2 jedanput na dan (najviše 400 mg jedanput na dan) ili 340 mg/m2 jedanput na dan (najviše 600 mg jedanput na dan) bila slična onoj u odraslih bolesnika koji su primali imatinib 400 mg ili 600 mg jedanput na dan.

Oštećenje funkcije organa

Imatinib i njegovi metaboliti ne izlučuju se u značajnoj mjeri preko bubrega. Izgleda da bolesnici s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega imaju veću izloženost u plazmi od bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Povećanje je otprilike 1,5- do 2 puta veće, a odgovara 1,5 puta većem povećanju α-kiselog glikoproteina u plazmi, za koji se imatinib snažno veže. Klirens slobodnog lijeka za imatinib je vjerojatno sličan izmeĎu bolesnika s oštećenjem bubrega i onih s normalnom funkcijom bubrega, budući da izlučivanje bubregom predstavlja samo manji metabolički put eliminacije za imatinib (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Iako su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji značajna razlika izmeĎu ispitanika, srednja izloženost imatinibu nije se povećala u bolesnika s različitim stupnjevima poremećaja funkcije jetre, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Neklinički profil sigurnosti primjene imatiniba utvrĎivan je u štakora, pasa, majmuna i kunića.

Ispitivanjima toksičnosti višestrukih doza otkrivene su blage do umjerene hematološke promjene u štakora, pasa i majmuna, uz promjene u koštanoj srži u štakora i pasa.

Jetra je bila ciljni organ u štakora i pasa. U obje su vrste zapažena blaga do umjerena povećanja razine transaminaza, te mala smanjenja razina kolesterola, triglicerida, ukupnih proteina i albumina. U jetri štakora nisu uočene histopatološke promjene. Teška jetrena toksičnost zapažena je u pasa koji su liječeni 2 tjedna, uz povišene jetrene enzime, hepatocelularnu nekrozu, nekrozu žučnih vodova te hiperplaziju žučnih vodova.

Bubrežna toksičnost je uočena u majmuna koji su liječeni 2 tjedna, uz fokalnu mineralizaciju i dilataciju bubrežnih kanalića i tubularnu nefrozu. Povišene koncentracije ureje u krvi i kreatinina zapažene su u nekoliko od tih životinja. U ispitivanju kod štakora koje je trajalo 13 tjedana zapažena je hiperplazija prijelaznog epitela u bubrežnoj papili te u mokraćnom mjehuru uz doze ≥6 mg/kg, bez promjena parametara za serum ili mokraću. Povećana stopa oportunističkih infekcija zapažena je kod kroničnog liječenja imatinibom.

U 39-tjednom ispitivanju na majmunima, nije utvrĎena razina kod koje se ne uočava štetan učinak (NOAEL, eng. no observed adverse effect level ) pri najmanjoj dozi od 15 mg/kg, koja iznosi približno jednu trećinu maksimalne doze za ljude od 800 mg temeljeno na veličini površine tijela. Liječenje je u tih životinja rezultiralo pogoršanjem malarijskih infekcija koje se u normalnim okolnostima suprimirane.

Imatinib nije smatran genotoksičnim kada je ispitivan u in vitro pokusu na bakterijskim stanicama (Ames test), u in vitro pokusu na stanicama sisavaca (limfom miša) te u in vivo testu na mikronukleusu štakora. Pozitivni su genotoksični učinci dobiveni za imatinib u in vitro testu na stanicama sisavca (jajnik kineskog hrčka) za klastogenost (aberacija kromosoma) u prisutnosti metaboličke aktivacije. Dva meĎuproizvoda proizvodnog procesa, koji su takoĎer prisutni u gotovom proizvodu, su u Amesovom testu pozitivna na mutagenezu. Jedan od tih meĎuproizvoda je takoĎer bio pozitivan u pokusu na limfomu miša.

U ispitivanju plodnosti, u mužjaka štakora koji su primali dozu tijekom 70 dana prije parenja, smanjila se težina testisa i epididimisa te postotak pokretljive sperme uz dozu od 60 mg/kg, što je približno jednako maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, temeljeno na veličini površine tijela. To nije zapaženo pri dozama ≤20 mg/kg. Blago do umjereno smanjenje spermatogeneze takoĎer je zapaženo kod pasa pri oralnoj dozi ≥30 mg/kg. Kada su ženke štakora dobivale dozu tijekom 14 dana prije parenja pa sve do 6. gestacijskog dana, nije bilo učinka na parenje ili na broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke štakora su imale značajan postimplantacijski gubitak fetusa te smanjeni broj živih fetusa. To nije uočeno pri dozama od ≤20 mg/kg.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, uočen je crveni vaginalni iscjedak u skupini koja je peroralno primala 45 mg/kg/dan bilo na 14. bilo na 15. dan gestacije. Pri istoj dozi povećao se broj mrtvoroĎenih mladunaca, kao i onih koji su uginuli postpartalno izmeĎu dana 0 i 4. U F1 potomstva, pri istoj dozi, smanjile su se srednje tjelesne težine od poroda sve do konačnog žrtvovanja, a broj okota koji su postigli kriterij za prepucijsku separaciju bio je malo smanjen. Nije bilo utjecaja na F1 fertilnost, dok je pri 45 mg/kg/dan zapažen povećani broj resorpcija i smanjeni broj fetusa sposobnih za život. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) i za roditeljske ženke i za F1 generaciju bila je 15 mg/kg/dan (jedna četvrtina maksimalne doze za ljude od 800 mg).

Imatinib je bio teratogen u štakora kada je primjenjivan tijekom organogeneze u dozama ≥100 mg/kg, koje su približno jednake maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, temeljeno na veličini površine tijela. Teratogeni su učinci uključivali egzencefaliju ili encefalokelu, odsutnost/smanjenje čeonih i odsutnost tjemenih kostiju. Ti učinci nisu uočeni pri dozama od ≤30 mg/kg.

Nisu bili uočeni novi ciljni organi u toksikološkom ispitivanju juvenilnog razvoja u štakora (10 do 70 dana nakon okota) u odnosu na poznate ciljne organe u odraslih štakora. U toksikološkom ispitivanju u juvenilnih životinja, učinci na rast, odgodu vaginalnog otvaranja i odvajanje prepucija uočeni su pri izloženosti koja iznosi otprilike 0,3 do 2 puta prosječne izloženosti u djece

60492649815830

pri najvećoj preporučenoj dozi od 340 mg/m2. Dodatno, mortalitet je uočen u juvenilnih životinja (oko faze odbijanja) pri izloženosti koja je iznosila otprilike 2 puta prosječne izloženosti u djece

pri najvećoj preporučenoj dozi od 340 mg/m2.

U 2-godišnjoj studiji karcinogenosti u štakora primjena imatiniba u dozama od 15, 30 i 60 mg/kg/dan rezultirala je statistički značajnim smanjenjem dužine života mužjaka uz 60 mg/kg/dan i ženki uz ≥30 mg/kg/dan. Histopatološko ispitivanje mrtvih životinja otkrilo je kardiomiopatiju (kod oba spola), kroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijske žlijezde kao glavne uzroke smrti ili razloge za žrtvovanje. Ciljni organi neoplastičkih promjena bili su bubrezi, mokraćni mjehur, uretra, žlijezda prepucija i klitorisa, tanko crijevo, paratireoidne žlijezde, nadbubrežne žlijezde i ne-žljezdanog tkiva želuca.

Papilom/karcinom žlijezde prepucija/klitorisa su zabilježeni pri dozama od 30 mg/kg/dan na više, što odgovara otprilike 0,5, odnosno 0,3 puta dnevne izloženosti u ljudi (temeljeno na AUC) kod 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan te 0,4 puta dnevne izloženosti u djece (temeljeno na AUC) kod 340 mg/m2/dan. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) iznosila je 15 mg/kg/dan.

Bubrežni adenom/karcinom, papilom mokraćnog mjehura i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi paratireoidnih žlijezda, dobroćudni i zloćudni medularni tumori nadbubrežnih žlijezda i papilomi/karcinomi ne žljezdanog dijela želuca zabilježeni su uz 60 mg/kg/dan, što odgovara otprilike 1,7, odnosno 1 puta dnevne izloženosti u ljudi (temeljeno na AUC) kod 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan te 1,2 puta dnevne izloženosti u djece (temeljeno na AUC) kod 340 mg/m2/dan. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) iznosila je 30 mg/kg/dan.

Iz ovih nalaza studije karcinogenosti u štakora još nije razjašnjen mehanizam, kao ni važnost za ljude.

Neneoplastičke lezije koje nisu identificirane u prethodnim nekliničkim ispitivanjima javile su se kod kardiovaskularnog sustava, gušterače, endokrinih organa i zuba. Najvažnije promjene uključivale su srčanu hipertrofiju i dilataciju, što je dovelo do znakova srčane insuficijencije u nekih životinja.

Djelatna tvar imatinib predstavlja rizik za okoliš za organizme koji žive u sedimentnom tlu.

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična krospovidon (tip A) hipromeloza

magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica tablete:

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) makrogol 4000

talk hipromeloza

Nije primjenjivo.

34

3 godine

Imatinib Sandoz 100 mg filmom obložene tablete Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Imatinib Sandoz 400 mg filmom obložene tablete Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Filmom obložene tablete pakirane su u PVC/Al blisterima ili PVC/PE/PVDC/Al blisterima, u kutiji.

Veličine pakiranja:

Imatinib Sandoz 100 mg filmom obložene tablete: PVC/Al blisteri ili PVC/PE/PVDC/Al blisteri

20, 30, 50, 60, 80, 90 i 120 filmom obloženih tableta

Imatinib Sandoz 400 mg filmom obložene tablete: PVC/PE/PVDC/Al blisteri

10, 30, 50, 60, 80 i 90 filmom obloženih tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Imatinib Sandoz je lijek koji sadrži djelatnu tvar imatinib. Ovaj lijek djeluje tako da

inhibira rast abnormalnih stanica kod niže navedenih bolesti. One obuhvaćaju i neke vrste raka.

Imatinib Sandoz se kod odraslih osoba i djece koristi za liječenje:

 Kronične mijeloične leukemije (KML). Leukemija je rak bijelih krvnih stanica. Te bijele

krvne stanice obično pomažu tijelu u borbi protiv infekcije. Kronična mijeloična leukemija

je oblik leukemije u kojem odreĎene abnormalne bijele krvne stanice (zvane mijeloidne

stanice) počinju nekontrolirano rasti.

 Akutne limfoblastične leukemije s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph-pozitivni ALL). Leukemija je rak bijelih krvnih stanica. Te bijele krvne stanice obično

pomažu tijelu u borbi protiv infekcije. Akutna limfoblastična leukemija je oblik leukemije u kojem odreĎene abnormalne bijele krvne stanice (zvane limfoblasti) počinju nekontrolirano rasti. Imatinib Sandoz inhibira rast ovih stanica.

Imatinib Sandoz se kod odraslih osoba takoĎer koristi za liječenje:

 Mijelodisplastičnih/mijeloproliferativnih bolesti (MDS/MPD). One čine skupinu bolesti krvi u kojima odreĎene krvne stanice počinju nekontrolirano rasti. Imatinib Sandoz inhibira rast ovih stanica u odreĎenoj podvrsti ovih bolesti.

 Hipereozinofilnog sindroma (HES) i/ili kronične eozinofilne leukemije (KEL). To su bolesti krvi u kojima odreĎene krvne stanice (zvane eozinofili) počinju nekontrolirano rasti. Imatinib Sandoz inhibira rast ovih stanica u odreĎenoj podvrsti ovih bolesti.

 Gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST). GIST je rak želuca i crijeva. Nastaje zbog nekontroliranog rasta stanica potpornog tkiva tih organa.

 Dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP). DFSP je rak tkiva ispod kože u kojem neke

stanice počinju nekontrolirano rasti. Imatinib Sandoz inhibira rast ovih stanica.

U ostatku ove upute o lijeku koristiti ćemo kratice prilikom spominjanja ovih bolesti.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome na koji način djeluje Imatinib Sandoz ili zašto je taj lijek Vama propisan, obratite se svom liječniku.

Imatinib Sandoz Vam može propisati jedino liječnik koji ima iskustva s lijekovima za liječenje raka krvi ili čvrstih tumora.

Pažljivo slijedite sve upute dobivene od liječnika, čak i onda ako se razlikuju od općih informacija sadržanih u ovoj uputi.

Nemojte uzimati Imatinib Sandoz :

 ako ste alergični na imatinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (navedeni u dijelu 6).

Ako se to odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika bez uzimanja Imatinib Sandoz.

Ako mislite da bi mogli biti alergični, ali niste sigurni, posavjetujte se sa svojim liječnikom.

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Imatinib Sandoz  ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer

Imatinib Sandoz može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultirati smrtnim ishodom. Prije početka liječenja liječnik će pažljvo pregledati bolesnike radi utvrĎivanja eventualnih znakova te infekcije.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Imatinib Sandoz:

 ako imate, ili ste ikada imali, problema s jetrom, bubrezima ili srcem.  ako uzimate lijek levotiroksin jer Vam je uklonjena štitnjača.

 ako dobijete modrice, krvarenje, vrućicu, umor i smetenost prilikom uzimanja lijeka Imatinib Sandoz, kontaktirajte liječnika. To može biti znak oštećenja krvnih žila znan kao trombotična mikroangiopatija (TMA).

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika prije uzimanja Imatinib Sandoz.

Možete postati osjetljiviji na sunce tijekom uzimanja Imatinib Sandoza. Važno je pokriti područja kože izložena suncu i koristiti sredstvo za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF). Ove mjere opreza takoĎer vrijede i za djecu.

Tijekom liječenja s lijekom Imatinib Sandoz, odmah obavijestite svog liječnika ako vrlo brzo dobivate na težini. Imatinib Sandoz može izazvati zadržavanje vode u tijelu (teška retencija tekućine).

Dok uzimate Imatinib Sandoz, Vaš liječnik će redovito pratiti da li ovaj lijek djeluje. TakoĎer ćete redovito provoditi krvne pretrage i mjeriti tjelesnu težinu.

Djeca i adolescenti

Imatinib Sandoz se takoĎer primjenjuje u djece za liječenje KML-a. Ne postoji iskustvo s primjenom u djece s KML-om koja su mlaĎa od 2 godine. Postoji ograničeno iskustvo s primjenom u djece s Ph-pozitivnim ALL-om i veoma ograničeno iskustvo u djece s MDS/MPD-om, DFSP-om, GIST-om i HES/KEL-om.

Kod neke djece i adolescenata koji uzimaju Imatinib Sandoz rast može biti sporiji od normalnog. Liječnik će pratiti rast prilikom redovitih pregleda.

Drugi lijekovi i Imatinib Sandoz

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući lijekove dobivene bez recepta (poput paracetamola) i biljne

pripravke (poput gospine trave). Neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje Imatinib Sandoza kada se uzimaju zajedno. Oni mogu povećati ili smanjiti učinak Imatinib Sandoza bilo povećanjem nuspojava ili smanjenjem učinka Imatinib Sandoza. Imatinib Sandoz može to isto napraviti nekim drugim lijekovima.

Obavijestite svog liječnika ako koristite lijekove koji sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

 Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

 Primjena Imatinib Sandoza se ne preporučuje tijekom trudnoće osim ako to nije neophodno, jer može naškoditi Vašem djetetu. Liječnik će Vam objasniti moguće rizike uzimanja Imatinib Sandoz tijekom trudnoće.

 Ženama koje mogu zatrudnjeti savjetuje se primjena učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i 15 dana nakon završetka liječenja.

 Nemojte dojiti tijekom liječenja i 15 dana nakon završetka liječenja lijekom Imatinib Sandoz jer to može naškoditi Vašem djetetu.

 Bolesnicima koji su zabrinuti za svoju plodnost tijekom uzimanja lijeka Imatinib Sandoz preporučuje se da se posavjetuju sa svojim liječnikom.

Upravljanje vozilima i strojevima

Tijekom uzimanja ovog lijeka možete osjetiti omaglicu, omamljenost ili imati zamagljen vid. Ako se to dogodi, nemojte voziti niti koristiti alate ili strojeve dok se ponovno ne počnete osjećati dobro.

Vaš liječnik je propisao Imatinib Sandoz jer patite od ozbiljnog stanja. Imatinib Sandoz Vam može pomoći u borbi protiv tog stanja.

MeĎutim, uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Važno je da to činite onoliko dugo koliko Vam kaže liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Nemojte prestati uzimati Imatinib Sandoz osim ako Vam tako ne kaže Vaš liječnik. Ako

niste u mogućnosti uzimati ovaj lijek kako Vam je liječnik propisao ili ako osjećate da Vam više ne treba, odmah se obratite svom liječniku.

Koliko Imatinib Sandoz filmom obloženih tableta uzeti

Primjena u odraslih osoba

Vaš će Vam liječnik reći točno koliko tableta Imatiniba Sandoz trebate uzeti.

 Ako se liječite zbog KML-a:

Ovisno o Vašem stanju, uobičajena početna doza je ili 400 mg ili 600 mg: - 400 mg uzima se kao 4 tablete jednom dnevno.

- 600 mg uzima se kao 6 tableta jednom dnevno.

 Ako se liječite zbog GIST-a:

Početna doza je 400 mg, koja se uzima se kao 4 tablete jednom dnevno.

Za KML ili GIST, liječnik Vam može propisati veću ili manju dozu, ovisno o tome kako reagirate na liječenje. Ako Vaša dnevna doza iznosi 800 mg (8 tableta), trebate uzimati 4 tablete ujutro i 4 tablete navečer.

 Ako se liječite zbog Ph-pozitivnog ALL-a:

Početna doza je 600 mg koja se uzima kao 6 tableta jednom dnevno

 Ako se liječite zbog MDS/MPD-a:

Početna doza je 400 mg koja se uzima kao 4 tablete jednom dnevno.

 Ako se liječite zbog HES/KEL-a:

Početna doza je 100 mg, koja se uzima kao jedna tableta od 100 mg jednom dnevno. Vaš liječnik može odlučiti povećati dozu do 400 mg, koja se uzima kao 4 tablete jednom dnevno, ovisno o tome kako reagirate na liječenje.

 Ako se liječite zbog DFSP-a:

Doza je 800 mg na dan (8 tableta), koja se uzima kao 4 tablete ujutro i 4 tablete navečer.

Primjena u djece i adolescenata

Liječnik će Vam reći koliko tableta Imatinib Sandoz trebate dati djetetu. Količina primijenjenih tableta Imatinib Sandoz ovisit će o stanju Vašeg djeteta, te njegovoj tjelesnoj težini i visini. Ukupna dnevna doza u djece ne smije prijeći 800 mg kod KML-a i 600 mg kod Ph+ ALL-a. Liječenje se kod Vašeg djeteta može provoditi dozom koja se daje jednom na dan ili se dnevna doza može

podijeliti u dvije primjene (pola ujutro i pola navečer).

Filmom obložena tableta može se razdijeliti na jednake doze.

Kada i kako uzimati Imatinib Sandoz

 Imatinib Sandoz uzimajte uz obrok. To će Vam pomoći u zaštiti od želučanih problema prilikom uzimanja tableta Imatinib Sandoz.

 Tablete progutajte s velikom čašom vode.

Ako niste u stanju progutati tablete, možete ih otopiti u čaši obične vode ili soka od jabuke:  Približno 50 ml za svaku tabletu od 100 mg.

 Pomiješati sa žlicom dok se tablete potpuno ne otope.

 Nakon potpunog otapanja tablete, odmah popijte sve u čaši. Tragovi otopljenih tableta mogu biti ostavljeni na staklu.

Koliko dugo uzimati Imatinib Sandoz

Nastavite uzimati Imatinib Sandoz svaki dan onoliko dugo koliko Vam je rekao Vaš liječnik.

Ako uzmete više Imatinib Sandoz nego što ste trebali

Ako ste zabunom uzeli previše tableta, odmah se obratite liječniku. Možda će Vam biti potrebna medicinska skrb. Sa sobom ponesite pakiranje lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Imatinib Sandoz

 Ako ste zaboravili dozu, uzmite ju čim se sjetite. MeĎutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu.

 Zatim nastavite s uobičajenim rasporedom.

 Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. One su obično blage do umjerene.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne. Odmah obavijestite liječnika ako se kod Vas javi bilo što od sljedećeg:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) ili često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):  Brzo dobivanje na težini. Imatinib Sandoz može izazvati zadržavanje vode u tijelu (teška

retencija tekućine).

 Znakovi infekcije kao što su vrućica, teška zimica, grlobolja ili čirevi u ustima. Imatinib Sandoz može smanjiti broj bijelih krvnih stanica, pa možete lakše dobiti infekciju.

 Neočekivano krvarenje ili pojava masnica (kada se niste ozlijedili).

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) ili rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

 Bolovi u prsima, nepravilan srčani ritam (znakovi srčanih problema).  Kašalj, otežano disanje ili bolno disanje (znakovi plućnih problema).

 Osjećaj ošamućenosti, omaglica ili nesvjestica (znakovi sniženog krvnog tlaka).

 Osjećaj mučnine uz gubitak apetita, tamno obojena mokraća, žutilo kože ili očiju (znakovi problema s jetrom).

 Osip, crvenilo kože s mjehurićima na usnama, očima, koži ili u ustima, ljuštenje kože, vrućica, izdignuti crveni ili ljubičasti plikovi na koži, svrbež, osjećaj žarenja, pojava gnojnih mjehurića (znakovi kožnih problema).

 Bolne crvene kvržice na koži, bolna koža, crvenilo kože (upala potkožnog masnog tkiva).  Teška bol u trbuhu, krv u sadržaju povraćanja, stolici ili mokraći, crne stolice (znakovi

probavnih problema).

 Jako smanjeno mokrenje, žeĎ (znakovi bubrežnih problema).

 Osjećaj mučnine uz proljev i povraćanje, bolove u trbuhu i vrućicu (znakovi crijevnih problema).

 Teška glavobolja, slabost ili paraliza udova ili lica, otežan govor, iznenadni gubitak svijesti (znakovi problema živčanog sustava kao što su krvarenje ili oticanje u lubanji/mozgu).

 Blijeda koža, umor i gubitak daha te tamno obojena mokraća (znakovi snižene razine crvenih krvnih stanica).

 Bol u očima ili slabljenje vida, krvarenje u očima.

 Bol u kostima ili zglobovima (znakovi osteonekroze).  Mjehuri na koži ili sluznicama (znakovi pemfigusa).

 Utrnuli ili hladni prsti na nogama i rukama (znakovi Raynaudovog sindroma).  Iznenadno oticanje i crvenilo kože (znakovi kožne infekcije zvane celulitis).

 Oslabljen sluh.

 Mišićna slabost i grčevi mišića s abnormalnim srčanim ritmom (znakovi promjena količine kalija u krvi).

 Stvaranje modrica.

 Bol u trbuhu uz osjećaj mučnine.

 Grčevi mišića s vrućicom, crveno-smeĎe obojena mokraća, bol ili slabost mišića (znakovi mišićnih problema).

 Bol u zdjelici ponekad s mučninom i povraćanjem, s neočekivanim vaginalnim krvarenjem, omaglica ili nesvjestica zbog sniženog krvnog tlaka (znakovi problema s Vašim jajnicima

ili maternicom).

 Mučnina, nedostatak zraka, nepravilni otkucaji srca, zamućenje mokraće, umor i/ili osjećaj nelagode u zglobovima udruženi s poremećenim nalazima laboratorijskih pretraga (npr. visoke razine kalija, mokraćne kiseline i kalcija te niske razine fosfora u krvi.

 Krvni ugrušci u malim krvnim žilama (trombotična mikroangiopatija).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 Kombinacija teškog proširenog osipa, mučnine, vrućice, visoke razine odreĎenih bijelih krvnih stanica ili žutila kože ili očiju (znakovi žutice) s nedostatkom zraka, bolovima/nelagodom u prsima, jako smanjenim mokrenjem i osjećajem žeĎi itd. (znakovi alergijske reakcije povezane s liječenjem).

 Kronično zatajenje bubrega.

 Ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekciju jetre).

Ako se kod Vas javi bilo što od gore navedenog, odmah obavijestite svog liječnika.

Ostale nuspojave mogu uključivati:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  Glavobolja ili umor.

 Mučnina, povraćanje, proljev ili probavne smetnje.  Osip.

 Grčevi u mišićima ili bol u zglobovima, mišićima ili kostima, tijekom liječenja lijekom Imatinib Sandoz ili nakon prekida uzimanja lijeka Imatinib Sandoz.

 Oticanje kao što je oticanje gležnjeva ili otečene oči.  Povećanje tjelesne težine.

Ako se bilo što od navedenog kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

 Anoreksija, smanjenje tjelesne težine ili poremećaj u osjetu okusa.  Omaglica ili slabost.

 Poremećaj spavanja (nesanica).

 Iscjedak iz oka sa svrbežom, crvenilom i oteklinom (konjunktivitis), suzne oči ili zamućen vid.

 Krvarenje iz nosa.

 Bol ili oticanje u trbuhu, vjetrovi, žgaravica ili zatvor.  Svrbež.

 Neuobičajen gubitak ili prorijeĎenost kose.  Utrnulost šaka ili stopala.

 Čirevi u ustima.

 Bolovi u zglobovima s oticanjem.  Suha usta, suha koža ili suho oko.

 Smanjena ili povećana osjetljivost kože.

 Navale vrućine, zimica ili noćno znojenje.

Ako se bilo što od navedenog kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

 bolne crvene kvržice na koži, bolna koža, crvenilo kože (upala potkožnog masnog tkiva).  kašalj, curenje nosa, osjećaj težine ili boli kod pritiska na područje iznad očiju ili sa strana

nosa, začepljen nos, kihanje, grlobolja, sa ili bez glavobolje (znakovi infekcije gornjih dišnih putova).

 teška glavobolja poput lupajuće boli ili pulsirajućeg osjećaja, obično s jedne strane glave i često praćena mučninom, povraćanjem i osjetljivošću na svjetlo ili zvuk (znakovi migrene).

 simptomi nalik gripi (gripa).

 bol ili osjećaj pečenja pri mokrenju, povišena tjelesna temperatura, bol u predjelu prepona ili zdjelice, crvena, smeĎa ili zamućena mokraća (znakovi infekcije mokraćnih putova).

 bol i oticanje Vaših zglobova (znakovi artralgije).

 stalni osjećaj tuge i gubitak interesa, koji Vam onemogućavaju normalne aktivnosti (znakovi depresije).

 osjećaj strahovanja i zabrinutosti zajedno s tjelesnim simptomima poput lupanja srca, znojenja, drhtavice, suhih usta (znakovi tjeskobe).

 pospanost/omamljenost/prekomjerno spavanje.  drhtanje ili drhtavi pokreti (nevoljno drhtanje).  oštećenje pamćenja.

 snažan poriv za pomicanjem nogu (sindrom nemirnih nogu).

 zvukovi (npr. zvonjava, zujanje) u ušima koji nemaju vanjskog izvora (tinitus).  povišeni krvni tlak (hipertenzija).

 podrigivanje.  upala usnica.

 poteškoće s gutanjem.  pojačano znojenje.

 promjena boje kože.  lomljivi nokti.

 crvene kvržice ili bijeli prištići oko korijena dlake, uz moguću bol, svrbež ili osjećaj pečenja (znakovi upale folikula dlake, koja se takoĎer naziva folikulitis).

 kožni osip s perutanjem ili ljuštenjem (eksfolijativni dermatitis).  povećanje grudi (može se pojaviti u muškaraca ili žena).

 tupa bol i/ili osjećaj težine u testisima ili donjem dijelu trbuha, bol tijekom mokrenja, spolnog odnosa ili ejakulacije, krv u mokraći (znakovi oteknuća testisa).

 nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije (erektilna disfunkcija).  obilne ili neredovite menstruacije.

 poteškoće u postizanju/održavanju seksualnog uzbuĎenja.  smanjen libido.

 bol u bradavicama.

 opće loše osjećanje (malaksalost).  virusna infekcija poput herpesa.

 bol u donjem dijelu leĎa kao posljedica poremećaja rada bubrega.  povećana učestalost mokrenja.

 povećanje apetita.

 bol ili osjećaj pečenja u gornjem dijelu trbuha i/ili prsnom košu (žgaravica), mučnina, povraćanje, vraćanje kiseline iz želuca u jednjak, osjećaj punoće i nadutosti, crna stolica (znakovi čira na želucu).

 ukočenost zglobova i mišića.

 odstupanja u rezultatima laboratorijskih testova.

Ako se bilo što od navedenog kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):  smetenost.

 promjena boje noktiju.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 Crvenilo i/ili oticanje dlanova ruku i tabana stopala koje može biti praćeno trncima i

bolnim žarenjem.

 Lezije (oštećenja) kože koje su bolne i/ili s mjehurićima.  Usporen rast kod djece i adolescenata.

Ako se bilo što od navedenog kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Imatinib Sandoz sadrži

- Djelatna tvar je imatinibmesilat.

Svaka tableta sadrži 100 mg imatiniba (u obliku mesilata).

- Drugi sastojci jezgre tablete su mikrokristalična celuloza, krospovidon (tip A), hipromeloza, magnezijev stearat, koloidni bezvodni silicijev dioksid.

- Drugi sastojci ovojnica tablete su crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172), makrogol 4000, talk, hipromeloza.

Kako Imatinib Sandoz izgleda i sadržaj pakiranja

Svaka Imatinib Sandoz 100 mg filmom obložena tableta, približnog promjera od 9,2 mm, je veoma tamno žuta do smeĎe narančasta, okrugla, bikonveksna s kosim rubovima, s utisnutim „NVR“ na jednoj strani i „SA“ i urezom izmeĎu slova na drugoj strani.

Tablete su pakirane u PVC/Al ili PVC/PE/PVDC/Al blisterima uloženima u kutiju, veličine pakiranja od 20, 30, 50, 60, 80, 90 ili 120 filmom obloženih tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja

Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Hrvatska

ProizvoĎač

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57, 1526 Ljubljana Slovenija

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25, 90429 Nürnberg Njemačka

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1, Sachsen-Anhalt, 39179 Barleben Njemačka

Lek Pharmaceuticals d.d. Trimlini 2D, 9220 Lendava Slovenija

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod

sljedećim nazivima:

Nizozemska Austrija Belgija Bugarska Cipar

Češka Njemačka Danska Estonija Grčka Španjolska Finska Francuska MaĎarska Irska Italija Litva

Luksemburg Letonija Norveška Poljska Portugal Rumunjska Švedska Slovenija Slovačka Velika Britanija

Imatinib Sandoz 100 mg, filmomhulde tabletten Imatinib Sandoz 100 mg, Filmtabletten Imatinib Sandoz 100 mg, filmomhulde tablette Imatinib Sandoz

Imatinib Sandoz 100 mg Imatinib Sandoz 100 mg

Imatinib HEXAL 100 mg Filmtabletten Imatinib Sandoz

Imatinib Sandoz IMATINIB/SANDOZ

Imatinib Sandoz 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG Imatinib Sandoz

Imatinib Sandoz 100 mg, comprimé pelliculé sécable Imatinib Sandoz 100 mg filmtabletta

Imatinib Rowex 100 mg Film-coated tablets IMATINIB SANDOZ

Imatinib Sandoz 100 mg plėvele dengtos ta Imatinib Sandoz 100 mg comprimés pelliculés Imatinib Sandoz 100 mg apvalkotās tabletes Imatinib Sandoz

Imatinib Sandoz Imatinib Sandoz

Imatinib Sandoz 100 mg comprimate filmate Imatinib Sandoz

Imatinib Lek 100 mg filmsko obložene tablete Imatinib Sandoz 100 mg

Imatinib 100 mg film-coated tablets

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u kolovozu 2022.