Makcin SR 500 mg tablete s produljenim oslobađanjem

MAKCIN SR 500 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem primjenjuju se u liječenju infekcija uzrokovanih bakterijama osjetljivim na klaritromicin u odraslih i djece starije od 12 godina (vidjeti dio 4.4. i 5.1.).

Indikacije uključuju:

 infekcije gornjih dišnih puteva (npr. sinuitis i faringitis)

 infekcije donjih dišnih puteva (akutni bronhitis, akutna egzacerbacija kroničnog bronhitisa, upala pluća)

 infekcije koţe i potkoţnog tkiva - blage i umjereno teške (npr. folikulitis, celulitis i erizipel)

 prevencija diseminiranih infekcija uzrokovanih M. avium kompleksom (MAC) u bolesnika s HIV-infekcijom u kojih je broj CD4 limfocita manji ili jednak 100/mm3

Potrebno je uzeti u obzir sluţbene smjernice o pravilnom korištenju antibakterijskih lijekova.

Doziranje

Odrasli

Uobičajena preporučena doza je jedna MAKCIN SR 500 mg tableta s produljenim oslobaĎanjem na dan. U teţim oblicima infekcija doza se moţe povećati na dvije MAKCIN SR 500 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem na dan koje se uzimaju kao jednokratna doza.

Djeca starija od 12 godina

60492649815830

Primjena je ista kao u odraslih.

Starije osobe

Primjena je ista kao u odraslih (u slučaju poremećaja u funkciji bubrega, vidjeti dio 4.3.).

Djeca mlaĎa od 12 godina

U djece mlaĎe od 12 godina nisu provedena klinička ispitivanja s klaritromicinim u obliku tableta u dozi od 500 mg. U djece od 6 mjeseci do 12 godina klinička ispitivanja provedena su s klaritromicin pedijatrijskom suspenzijom. Primjena klaritromicinim u obliku tableta u dozi od 500 mg ne preporučuje se djeci mlaĎoj od 12 godina, te bi se stoga u djece mlaĎe od 12 godina trebalo primijeniti klaritromicin u obliku suspenzije ( granule za oralnu suspenziju)..

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min), uobičajena preporučena doza je 250 mg jednom na dan. Budući da se tableta s produljenim oslobaĎanjem ne moţe prepoloviti, umjesto tablete s produljenim oslobaĎanjem treba primijeniti tablete s trenutnim otpuštanjem.

U teškim infekcijama preporučena doza je jedna tableta 500 mg s produljenim oslobaĎanjem jednom na dan.

Nije potrebno prilagoditi dozu u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 30 do 60 ml / min).

Način primjene

Lijek se uzima svakog dana u isto vrijeme. Tablete treba progutati cijele. Uobičajena duljina primjene je 6 do 14 dana.

Tableta se uzima uz jelo.

MAKCIN SR je kontraindiciran u bolesnika koji su preosjetljivi na klaritromicin, neki drugi antibiotik iz skupine makrolida ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kontraindicirana je istodobna primjena klaritromicina i ergotamina ili dihidroergotamina zbog moguće pojave toksičnosti derivata ergotamina (vidjeti dio 4.5.).

Kontraindicirana je istodobna primjena klaritromicina i oralnog midazolama (vidjeti dio 4.5.).

Kontraindicirana je istodobna primjena klaritromicina i sljedećih lijekova: astemizol, cisaprid, pimozid, terfenadin, zbog mogućeg posljedičnog produljenja QT intervala i srčanih aritmija uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (vidjeti dio 4.5.).

Klaritromicin se ne smije primijeniti u bolesnika koji imaju u anamnezi produljenje QT intervala (kongenitalno produljeni QT interval ili zabiljeţeno produljenje QT intervala) ili ventrikularne srčane aritmije, uključujući torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Klaritromicin se ne smije primijeniti istodobno s inhibitorima HMG-CoA reduktaze (statinima) koji se u najvećoj mjeri metaboliziraju putem CYP3A4 (lovastatin ili simvastatin) zbog povećanog rizika od pojave miopatije, uključujući rabdomiolizu (vidjeti dio 4.4. i 4.5.).

Klaritromicin se ne smije davati bolesnicima s poremećajima elektrolita hipomagnezijemijom, zbog rizika od produljenja QT intervala).

(hipokalijemijom ili

Klaritromicin se ne smije primijeniti u bolesnika koji boluju od teškog zatajivanja funkcije jetre u kombinaciji s oštećenjem funkcije bubrega.

Kao i kod drugih jakih CYP3A4 inhibitora, kontraindicirana je primjena klaritromicina istodobno s kolhicinom (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Istodobna primjena klaritromicina s tikagrelorom, ivabradinom ili ranolazinom je kontraindicirana.

Istodobna primjena klaritromicina i lomitapida je kontraindicirana (vidjeti dio 4.5.).

Liječnik ne smije propisati klaritromicin trudnici prije paţljive procjene omjera koristi i rizika, a što se posebno odnosi na prvo tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.6.).

TakoĎer, potreban je oprez kod primjene klaritromicina u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Klaritromicin se uglavnom metabolizira putem jetre. Stoga je potreban oprez kod primjene klaritromicina u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre.

Zabiljeţeni su slučajevi zatajenja funkcije jetre, uključujući povećane jetrene enzime i hepatocelularni i /ili kolestatski hepatitis, sa ili bez ţutice. Ova disfunkcija jetre moţe biti ozbiljna i obično je reverzibilna. U nekim slučajevima zabiljeţeno je zatajenje funkcije jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8.). Neki od bolesnika su imali postojeću bolest jetre ili su uzimali druge hepatotoksične lijekove.

Bolesnike se mora upozoriti da prekinu uzimati lijek te da se jave svom liječniku ukoliko se razviju znakovi i simptomi bolesti jetre poput anoreksije, ţutice, tamno obojene mokraće, pruritusa ili abdomena osjetljivog na dodir.

Pseudomembranozni kolitis je zabiljeţen pri primjeni gotovo svih antibiotika, uključujući i makrolide, te po teţini moţe varirati od blagog do po ţivot opasnog. Proljev povezan s Clostridium difficile je zabiljeţen pri primjeni gotovo svih antibiotika, uključujući klaritromicin, u rasponu od blagog proljeva do kolitisa sa smrtnim ishodom. Liječenje antibioticima moţe promijeniti fiziološku floru crijeva, što moţe dovesti do porasta patoloških mikroorganizama pa tako i Clostridium difficile. Na pseudomembranozni kolitis treba posumnjati u svih bolesnika u kojih se pri primjeni antibiotika javi proljev. Potrebno je uzeti detaljnu anamnezu jer je pojava proljeva povezanog s Clostridium difficile zabiljeţena i više od dva mjeseca nakon primjene antibiotika. Stoga, treba uzeti u obzir mogućnost prekida terapije s klaritromicinom bez obzira na indikaciju. Mora se provesti mikrobiološko ispitivanje te odgovarajuće liječenje. Potrebno je izbjegavati primjenu lijekova koji inhibiraju peristaltiku crijeva.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka na trţište zabiljeţena je toksičnost kolhicina pri istodobnoj primjeni s klaritromicinom, posebice u starijih osoba, od kojih su neki imali bubreţnu insuficijenciju. U tih su bolesnika zabiljeţeni i smrtni ishodi (vidjeti dio 4.5.). Istodobna primjena klaritromicina i kolhicina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni klaritromicina i ostalih ototoksičnih lijekova, naročito aminoglikozida. Tijekom i nakon terapije potrebno je nadzirati vestibularnu funkciju i sluh.

Savjetuje se oprez pri istodobnoj primjeni klaritromicina i triazolobenzodiazepina, kao što su triazolam i midazolam (vidjeti dio 4.5.).

6049264110052

Kardiovaskularni dogaĎaji

Produljena srčana repolarizacija i QT interval koji povećavaju rizik od razvoja srčane aritmije i torsades de pointes primijećeni su u liječenju s makrolidima, uključujući i klaritromicin (vidjeti dio 4.8.). Obzirom da sljedeće situacije mogu dovesti do povećanog rizika za nastanak ventrikularnih aritmija (uključujući i torsades de pointes), klaritromicin se mora primjenjivati s oprezom u sljedećih bolesnika:

 Bolesnici s bolestima koronarnih arterija, teškom srčanom insuficijencijom, poremećajima provodljivosti ili klinički značajnom bradikardijom.

 Klaritromicin se ne smije primjenjivati u bolesnika sa hipokalijemijom (vidjeti dio 4.3.).

 Bolesnici koji istodobno primjenjuju druge lijekove koji uzrokuju produljenje QT intervala (vidjeti dio 4.5.).

 Istodobna primjena klaritromicina s astemizolom, cisapridom, pimozidom i terfenadinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

 Klaritromicin se ne smije primijeniti u bolesnika koji u anamnezi imaju zabiljeţeno produljenje QT intervala, kongenitalno produljeni QT interval ili ventrikularne aritmije (vidjeti dio 4.3.)

Epidemiološka ispitivanja kojima se istraţivao rizik od pojave štetnih kardiovaskularnih ishoda pri upotrebi makrolida dala su različite rezultate. U nekim opservacijskim ispitivanjima utvrĎen je rijedak kratkoročni rizik od aritmije, infarkta miokarda i kardiovaskularne smrtnosti povezane s makrolidima, uključujući klaritromicin. Ta je opaţanja potrebno razmotriti u odnosu na koristi liječenja prilikom propisivanja klaritromicina.

Pneumonija

Imajući u vidu nastanak rezistencije Streptococcus pneumoniae na makrolide, vaţno je učiniti test osjetljivosti pri propisivanju klaritromicina za izvanbolničku pneumoniju (engl. community-acquired pneumonia). Pri liječenju bolničkih pneumonija klaritromicin treba primijeniti u kombinaciji s dodatnim odgovarajućim antibioticima.

Blage i srednje teške infekcije kože i mekih tkiva

Ove infekcije su najčešće uzrokovane bakterijama Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, koje mogu biti rezistentne na makrolide. Stoga je izrazito vaţno učiniti test osjetljivosti. U slučajevima kada se ne mogu primijeniti beta-laktamski antibiotici (npr. kod alergije), drugi antibiotici, kao što je klindamicin, mogu biti lijek prvog izbora. Trenutno se smatra da su makrolidi vaţni samo kod nekih infekcija koţe i mekih tkiva poput infekcija uzrokovanih bakterijom Corynebacterium minutissimum (eritrazma), akne vulgaris, erizipel i u slučajevima kada se ne smije primijeniti penicilin.

U slučaju teških akutnih reakcija preosjetljivosti, poput anafilaksije, teških koţnih nuspojava (SCAR, engl. severe cutaneous adverse reactions) (npr. akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP), Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza i reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)), potrebno je odmah prekinuti terapiju klaritromicinom i hitno započeti s odgovarajućim liječenjem.

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni klaritromicina s lijekovima koji induciraju enzim citokroma CYP3A4 (vidjeti dio 4.5.).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)

Kontraindicirana je istodobna primjena klaritromicina s lovastatinom ili simvastatinom (vidjeti dio 4.3.). Oprez je potreban i kod primjene klaritromicina s drugim statinima. Zabiljeţeni su slučajevi pojave rabdomiolize u bolesnika koji su istodobno uzimali klaritromicin i statine. Potrebno je kod bolesnika pratiti pojavu znakova i simptoma miopatije. U slučajevima kada se istodobna primjena klaritromicina i statina ne moţe izbjeći, preporučuje se propisati najmanju postojeću dozu statina. Moţe se razmotriti primjena statina čiji je metabolizam neovisan o CYP3A4 (npr. fluvastatin) (vidjeti dio 4.5.).

6049264137181

Oralni hipoglikemici i inzulin

Istodobna primjena klaritromicina i oralnih hipoglikemika (kao što je sulfonilureja) i/ili inzulina moţe uzrokovati značajnu hipoglikemiju. Preporučuje se paţljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi (vidjeti dio 4.5.).

Oralni antikoagulansi

Postoji rizik od pojave ozbiljnih krvarenja i značajnog povećanja INR-a (engl. International Normalized Ratio) te protrombinskog vremena kod istodobne primjene klaritromicina s varfarinom (vidjeti dio 4.5.). INR i protrombinsko vrijeme treba učestalo pratiti kroz cijelo vrijeme dok bolesnik istodobno uzima klaritromicin i oralne antikoagulanse.

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni klaritromicina s direktno djelujućim oralnim antikoagulansima kao što su dabigatran, rivaroksaban, apiksaban i edoksaban osobito u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.5.).

Primjena bilo koje antimikrobne terapije, kao što je klaritromicin, u liječenju H. pylori infekcije moţe rezultirati rezistencijom na lijek.

Dugotrajna primjena moţe, kao što je slučaj i kod ostalih antibiotika, rezultirati kolonizacijom povećanog broja neosjetljivih bakterija i gljivica. Ukoliko doĎe do pojave superinfekcije, mora se započeti s odgovarajućim liječenjem.

Treba uzeti u obzir moguću pojavu kriţne rezistencije izmeĎu klaritromicina i ostalih makrolida, kao i linkomicina te klindamicina.

Ovaj lijek sadrži laktozu

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Primjena sljedećih lijekova je strogo kontraindicirana zbog mogućnosti nastanka teških učinaka interakcije lijekova:

Cisaprid, pimozid, astemizol i terfenadin

Zabiljeţene su povećane koncentracije cisaprida u bolesnika koji su istodobno uzimali klaritromicin i cisaprid. Ovo za posljedicu moţe imati produljenje QT intervala i srčane aritmije, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades des pointes. Slični učinak je zabiljeţen pri istodobnoj primjeni klaritromicina i pimozida (vidjeti dio 4.3.).

Zabiljeţeno je da makrolidi utječu na biotransformaciju terfenadina što za posljedicu ima povećanu koncentraciju terfenadina što moţe izazvati srčane aritmije, poput produljenja QT intervala, ventrikularne tahikardije, ventrikularne fibrilacije i torsades des pointes (vidjeti dio 4.3.). U jednoj kliničkoj studiji provedenoj u 14 zdravih dobrovoljaca, istodobna primjena klaritromicina i terfenadina uzrokovala je porast serumske koncentracije kiselog metabolita terfenadina od 2 do 3 puta i produljenje QT intervala što nije dovelo do bilo kakvog klinički prepoznatljivog učinka. Slični rezultati zabiljeţeni su kod istodobne primjene astemizola i drugih makrolida.

60492649815830

Ergotamin/dihidroergotamin

Izvještaji koji su zabiljeţeni nakon stavljanja lijeka na trţište upućuju na to da je istodobna primjena klaritromicina i ergotamina ili dihidroergotamina povezana s pojavom akutne toksičnosti derivata ergotamina koja je karakterizirana vazospazmom, ishemijom ekstremiteta i drugih tkiva uključujući središnji ţivčani sustav. Istodobna primjena klaritromicina i ovih lijekova je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Hidroksiklorokin i klorokin

Klaritromicin treba upotrebljavati oprezno u bolesnika koji primaju te lijekove za koje je poznato da produljuju QT interval zbog potencijala za izazivanje srčane aritmije i ozbiljnih štetnih kardiovaskularnih dogaĎaja.

Oralni midazolam

Kada se midazolam primjenjuje istodobno s klaritromicinom (500 mg dva puta dnevno), AUC midazolama se poveća 7 puta nakon oralne primjene midazolama. Istodobna primjena oralnog midazolama i klaritromicina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)

Kontraindicirana je istodobna primjena klaritromicina s lovastatinom ili simvastatinom (vidjeti dio 4.3.) jer se ovi statini u najvećoj mjeri metaboliziraju putem CYP3A4 enzima, a istodobna primjena s klaritromicinom povećava njihovu koncentraciju u plazmi, što povećava rizik od pojave miopatije, uključujući rabdomiolizu. Zabiljeţeni su slučajevi pojave rabdomiolize u bolesnika koji su istodobno uzimali klaritromicin i ove statine. Ukoliko se primjena klaritromicina ne moţe izbjeći, terapija s lovastatinom ili simvastatinom mora se prekinuti tijekom liječenja.

Potreban je oprez kod propisivanja klaritromicina sa statinima. U slučajevima kada se istodobna primjena klaritromicina i statina ne moţe izbjeći, preporučuje se propisati najmanju postojeću dozu statina. Moţe se razmotriti primjena statina čiji je metabolizam neovisan o CYP3A4 (npr. fluvastatin). Potrebno je pratiti pojavu znakova i simptoma miopatije u bolesnika.

Istodobna primjena klaritromicina i lomitapida je kontraindicirana zbog mogućnosti znatnog povećanja razine transaminaza (vidjeti dio 4.3.).

Učinci drugih lijekova na klaritromicin

Induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton, gospina trava) mogu inducirati metabolizam klaritromicina. To moţe uzrokovati subterapijske koncentracije klaritromicina s posljedičnim smanjenjem djelotvornosti. Osim toga, potrebno je pratiti razinu induktora CYP3A u plazmi, koja moţe biti povišena, s obzirom da klaritromicin inhibira CYP3A (takoĎer treba pogledati informacije o lijeku za primijenjeni CYP3A4 induktor). Istodobna primjena rifabutina i klaritromicina moţe imati za posljedicu povišene vrijednosti rifabutina i sniţene vrijednosti klaritromicina u serumu zajedno s povećanim rizikom nastanka uveitisa.

Poznato je ili se sumnja da sljedeći lijekovi utječu na koncentracije klaritromicina u cirkulaciji što moţe zahtijevati prilagodbu doze klaritromicina ili primjenu zamjenskog liječenja.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin

Jaki induktori metabolizma citokroma P450 kao što su efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin mogu ubrzati metabolizam klaritromicina čime se smanjuje koncentracija klaritromicina u plazmi, dok se povećava razina aktivnog metabolita 14-hidroksiklaritromicina. Budući da su mikrobiološke aktivnosti klaritromicina i 14-hidroksiklaritromicina različite za različite bakterije, pretpostavljen terapijski učinak moţe biti oslabljen tijekom istodobne primjene klaritromicina i induktora

enzima.

Etravirin

Pri istodobnoj primjeni etravirina smanjuje se izloţenost klaritromicinu. MeĎutim, povećavaju se koncentracije aktivnog metabolita 14-hidroksiklaritromicina. S obzirom da 14-hidroksiklaritromicin ima slabiju aktivnost protiv Mycobacterium avium kompleksa (MAC), moţe se promijeniti cjelokupni učinak protiv tog uzročnika te stoga treba razmotriti druge načine liječenja MAC-a.

Flukonazol

Istodobna primjena flukonazola 200 mg na dan i klaritromicina 500 mg dva puta na dan kod 21 zdravog dobrovoljca izazvala je povišenje minimalne koncentracije klaritromicina (Cmin) u stanju dinamičke ravnoteţe i AUC od 33%, odnosno 18%. Koncentracija aktivnog metabolita 14-hidroksiklaritromicina u stanju dinamičke ravnoteţe nije bila značajno promijenjena pri istodobnoj primjeni ova dva lijeka. Nije potrebno prilagoĎavati dozu klaritromicina.

Ritonavir

Jedno farmakokinetičko ispitivanje je pokazalo da istodobna primjena klaritromicina u dozi od 500 mg svakih 12 sati i ritonavira 200 mg svakih 8 sati značajno inhibira biotransformaciju klaritromicina. Pri istodobnoj primjeni ritonavira povećavaju se vrijednosti Cmax za 31%, Cmin za 182% te AUC za 77%. Zabiljeţena je potpuna inhibicija nastanka aktivnog metabolita klaritromicina (14-hidroksiklaritromicin). Zbog toga što klaritromicin ima veliku terapijsku širinu, u bolesnika koji imaju normalnu funkciju bubrega nije potrebno smanjivanje doze. MeĎutim, u slučaju oštećene funkcije bubrega, dozu klaritromicina treba prilagoditi na sljedeći način: u bolesnika s klirensom kreatinina 30-60 ml/min dozu treba smanjiti za 50%, a u bolesnika s klirensom kreatinina <30 ml/min dozu treba smanjiti za 75%. Klaritromicin u dozi većoj od 1 g na dan ne smije se primjenjivati istodobno s ritonavirom.

Slične prilagodbe doziranja bi trebalo uzeti u obzir u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega kad se ritonavir primjenjuje kao farmakokinetički pojačivač s ostalim inhibitorima HIV proteaze, uključujući atazanavir i sakvinavir (vidjeti u nastavku Interakcije u oba smjera).

Učinak klaritromicina na druge lijekove

Antiaritmici

U razdoblju nakon stavljanja lijeka na trţište zabiljeţene su torsades de pointes prilikom istodobne primjene klaritromicina s kinidinom ili disopiramidom. Moguće produljenje QT intervala tijekom istodobne primjene klaritromicina i ovih lijekova potrebno je pratiti na EKG-u. TakoĎer je potrebno pratiti razine kinidina i disopiramida u serumu tijekom liječenja klaritromicinom.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka na trţište prijavljeni su slučajevi hipoglikemije pri istodobnoj primjeni klaritromicina i disopiramida. Stoga je potrebno praćenje razine glukoze u krvi tijekom istodobne primjene ovih lijekova.

Oralni hipoglikemici i inzulin

Pri istodobnoj primjeni klaritromicina s nekim hipoglikemicima, kao što su nateglinid i repaglinid, dolazi do inhibicije enzima CYP3A što rezultira hipoglikemijom. Preporučuje se paţljivo praćenje glukoze u krvi bolesnika.

Oralni antikoagulansi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban)

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC)

DOAC dabigatran i edoksaban su supstrati za efluksni transporter P-gp. Rivaroksaban i apiksaban se metaboliziraju putem enzima CYP3A4 i takoĎer su supstrati za P-gp. Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni klaritromicina s ovim lijekovima, osobito u bolesnika s visokim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Primjena klaritromicina takoĎer je kontraindicirana s ergot alkaloidima, oralnim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji se metaboliziraju uglavnom putem CYP3A4 (npr. Lovastatin i simvastatin), kolhicinom, tikagrelorom, ivabradinom i ranolazinom (vidjeti dio 4.3).

Interakcije temeljene na CYP3A

Istodobna primjena klaritromicina, za koji se zna da inhibira CYP3A i lijekova koji se primarno metaboliziraju putem tog enzima moţe biti povezana s povišenjem koncentracija lijekova što moţe pojačati ili produljiti terapijski učinak kao i nuspojave primijenjenih lijekova. Klaritromicin treba primijeniti s oprezom u bolesnika u kojih se primjenjuju drugi lijekovi za koje se zna da su supstrati CYP3A enzima, naročito ako su ti lijekovi uske terapijske širine (npr. karbamazepin) i/ili ako se opseţno metaboliziraju putem tog enzima.

U tih bolesnika treba uzeti u obzir prilagodbu doze, a kada je moguće i pratiti koncentracije lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A kada se primjenjuju istodobno s klaritromicinom.

Za sljedeće lijekove, odnosno grupe lijekova je poznato ili se pretpostavlja da se metaboliziraju putem istog CYP3A izoenzima: alprazolam, astemizol, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, ciklosporin, disopiramid, domperidon, ibrutinib, alkaloidi ergotamina, lovastatin, metilprednizolon, midazolam, omeprazol, oralni antikoagulansi (npr. varfarin, vidjeti dio 4.4.), atipični antipsihotici (npr.kvetiapin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam i vinblastin. Lijekovi koji ulaze u interakcije putem sličnog mehanizma, ali putem drugih izoenzima citokroma P450 uključuju fenitoin, teofilin i valproat.

Kortikosteroidi

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni klaritromicina sa sistemskim i inhalacijskim kortikosteroidima koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A zbog potencijala za povećanu sistemsku izloţenost kortikosteroidima. Ako doĎe do istodobne primjene, bolesnike je potrebno pomno nadzirati kako bi se uočile nuspojave na sistemske kortikosteroide.

Omeprazol

Klaritromicin (500 mg svakih 8 sati) je primjenjivan u zdravih odraslih ispitanika u kombinaciji s omeprazolom (40 mg dnevno). Koncentracije omeprazola (Cmax, AUC0-24, t½) u stanju dinamičke ravnoteţe su povišene (za 30%, 89%, 34%) pri istodobnoj primjeni s klaritromicinom. Prosječna ţelučana pH vrijednost u 24 sata bila je 5,2 kada je omeprazol bio primijenjen sam, a 5,7 kada je bio primijenjen istodobno s klaritromicinom.

Sildenafil, tadalafil i vardenafil

Sildenafil, tadalafil i vardenafil (inhibitori fosfodiesteraze) se, barem djelomično, metaboliziraju putem CYP3A, a on moţe biti inhibiran pri istodobnoj primjeni s klaritromicinom. Istodobna primjena klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom moţe dovesti do povećane izloţenosti inhibitorima fosfodiesteraze. Stoga pri njihovoj istodobnoj primjeni s klaritromicinom treba razmotriti smanjenje doze sildenafila, tadalafila, odnosno vardenafila.

Teofilin, karbamazepin

Rezultati kliničkih ispitivanja pokazuju da postoji umjereno, ali statistički značajno (p ≤ 0,05) povećanje koncentracija cirkulirajućeg teofilina i karbamazepina kada se primjenjuju s klaritromicinom. Potrebno je razmotriti smanjivanje doze.

Tolterodin

Primarni put metabolizma tolterodina je preko 2D6 izoenzima citokroma P450 (CYP2D6). No, u dijelu populacije bez CYP2D6, metabolizam se odvija putem CYP3A, pa u tih bolesnika zbog inhibicije CYP3A klaritromicinom moţe doći do značajno povišenih serumskih koncentracija tolterodina pri

njihovoj istodobnoj primjeni. Smanjenje doze tolterodina moţe biti neophodno pri istodobnoj primjeni inhibitora CYP3A kao što je klaritromicin u dijelu populacije koji pripadaju skupini sporih metabolizatora putem CYP2D6 enzima.

Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam)

Kada se midazolam primjenjuje istodobno s klaritromicinom (500 mg dva puta dnevno), AUC midazolama se poveća 2,7 puta nakon intravenske primjene midazolama. Ako se istodobno intravenski primjenjuje midazolam s klaritromicinom, bolesnik se mora paţljivo nadzirati zbog prilagodbe doze. Primjena midazolama na usnu sluznicu, kojom se moţe zaobići presistemska eliminacija lijeka, će vjerojatno rezultirati sličnom interakcijom primijećenom nakon intravenske prije nego oralne primjene. Tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka na trţište zabiljeţene su interakcije te učinci na SŢS (npr. somnolencija, konfuzija) pri istodobnoj primjeni klaritromicina i triazolama. Stoga je bolesnike na toj terapiji potrebno pratiti zbog mogućih pojačanih farmakoloških učinaka na SŢS.

Iste mjere opreza potrebne su kod primjene ostalih benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A, uključujući triazolam i alprazolam. Pri primjeni benzodiazepina čija eliminacija ne ovisi o CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajna interakcija s klaritromicinom je manje vjerojatna.

Tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka na trţište zabiljeţene su interakcije te učinci na SŢS (npr. somnolencija, konfuzija) pri istodobnoj primjeni klaritromicina i triazolama. Stoga je bolesnike na toj terapiji potrebno pratiti zbog mogućih pojačanih farmakoloških učinaka na SŢS.

Nema dostupnih podataka temeljem in vivo humanih ispitivanja koji opisuju interakciju izmeĎu klaritromicina i sljedećih lijekova: aprepitant, eletriptan, halofantrin i ziprasidon. MeĎutim, budući da in vitro podaci ukazuju da su navedeni lijekovi CYP3A supstrati potreban je oprez pri istodobnoj primjeni klaritromicina. Eletriptan se ne smije primjenjivati istodobno s inhibitorima CYP3A, kao što je klaritromicin.

Ostale interakcije

Aminoglikozidi

Preporučuje se oprez prilikom istodobne primjene klaritromicina s drugim ototoksičnim lijekovima, posebno aminoglikozidima (vidjeti dio 4.4.).

Kolhicin

Kolhicin je supstrat CYP3A i efluksnog transportera P-glikoproteina (Pgp). Poznato je da klaritromicin, kao i ostali makrolidi, inhibira CYP3A i Pgp. Stoga pri njihovoj istodobnoj primjeni, inhibicija CYP3A i/ili Pgp od strane klaritromicina moţe uzrokovati pojačanu izloţenost bolesnika kolhicinu. Istodobna primjena klaritromicina i kolhicina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.i 4.4.).

Digoksin

Digoksin se smatra supstratom efluks transportera P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin inhibira Pgp. Kada se ta dva lijeka primjenjuju zajedno, inhibicija Pgp-a klaritromicinom, moţe dovesti do povećane izloţenosti digoksinu. Povišenje serumske koncentracije digoksina u bolesnika koji istodobno uzimaju klaritromicin i digoksin zabiljeţeno je i tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka na trţište. U nekih su bolesnika zabiljeţeni simptomi povezani s toksičnošću digoksina, uključujući aritmije s mogućim smrtnim ishodom. Stoga tijekom istodobne primjene digoksina i klaritromicina treba paţljivo pratiti serumske koncentracije digoksina.

Zidovudin

Istodobna oralna primjena klaritromicin tableta i zidovudina u odraslih bolesnika s HIV infekcijom moţe imati za posljedicu smanjene koncentracije zidovudina u stanju dinamičke ravnoteţe. S obzirom da

klaritromicin ometa apsorpciju istodobno oralno primijenjenog zidovudina, ova se interakcija u velikoj mjeri moţe izbjeći tako da se klaritromicin i zidovudin primjenjuju u razmaku od 4 sata. Takve reakcije nisu opisane u djece s HIV infekcijom pri istodobnoj primjeni oralne suspenzije klaritromicina i zidovudina ili dideoksinozina. Mala je vjerojatnost za ovu interakciju u slučaju intravenske primjene klaritromicina.

Fenitoin i valproat

Zabiljeţeni su slučajevi interakcija inhibitora CYP3A, uključujući klaritromicin, s lijekovima za koje se ne smatra da se metaboliziraju putem CYP3A (npr. fenitoin i valproat).

Tijekom istodobne primjene tih lijekova i klaritromicina treba paţljivo pratiti njihove serumske koncentracije. Zabiljeţena su povećanja serumskih koncentracija.

Interakcije u oba smjera

Atazanavir

Klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A te postoje dokazi o interakcijama u oba smjera. Pri istodobnoj primjeni klaritromicina (500 mg 2x dnevno) i atazanavira (400 mg 1x dnevno) dolazi do dvostruko veće izloţenosti klaritromicinu i 70%-tnog smanjenja izloţenosti aktivnom metabolitu 14-hidroksiklaritromicinu, uz povećanje AUC atazanavira od 28%. Zbog velike terapijske širine klaritromicina, u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega nije potrebno smanjenje doze. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-60 ml/min) dozu klaritromicina treba smanjiti za 50%. U bolesnika s klirensom kreatinina <30 ml/min dozu klaritromicina treba smanjiti za 75% primjenjujući odgovarajuću formulaciju klaritromicina. Doze klaritromicina veće od 1000 mg dnevno se ne smiju primjenjivati istodobno s inhibitorima proteaza.

Blokatori kalcijevih kanala

Preporučuje se oprez pri istodobnoj primjeni klaritromicina i blokatora kalcijevih kanala koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. verapamil, amlodipin, diltiazem) zbog rizika od hipotenzije. Uslijed interakcije moţe se povećati koncentracija klaritromicina kao i blokatora kalcijevih kanala u plazmi. Primijećena je pojava hipotenzije, bradiaritmije i laktacidoze u bolesnika koji su istodobno primjenjivali klaritromicin i verapamil.

Itrakonazol

Klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, što vodi do interakcija u oba smjera. Klaritromicin moţe povećati koncentraciju itrakonazola u plazmi, a itrakonazol moţe povećati koncentraciju klaritromicina u plazmi. Stoga bolesnike koji istodobno primjenjuju klaritromicin i itrakonazol treba paţljivo pratiti zbog pojave simptoma ili znakova pojačanog ili produljenog farmakološkog učinka oba lijeka.

Sakvinavir

Klaritromicin i sakvinavir su supstrati i inhibitori CYP3A te postoje dokazi da i meĎu njima postoje obostrane interakcije. Pri istodobnoj primjeni klaritromicina (500 mg 2x dnevno) i sakvinavira (meke ţelatinske kapsule 1200 mg 3x dnevno) u 12 zdravih dobrovoljaca zabiljeţeno je povećanje vrijednosti AUC i Cmax sakvinavira u stanju dinamičke ravnoteţe za 177% i 187% u odnosu kad je sakvinavir primijenjen sam. Vrijednosti AUC i Cmax klaritromicina su bile 40% više u odnosu kad se klaritromicin primjenjuje sam. Nije potrebna prilagodba doze ako se oba lijeka primjenjuju ograničeno vrijeme u ispitivanim dozama, odnosno formulacijama. Zapaţanja dobivena pri ispitivanju interakcija lijekova u kojima su korištene meke ţelatinske kapsule, ne moraju odgovarati učincima primijećenim pri primjeni sakvinavira u obliku tvrdih ţelatinskih kapsula. TakoĎer, zapaţanja dobivena iz ispitivanja interakcija provedenih sa sakvinavirom samim, ne moraju biti odgovarajuća učincima zabiljeţenim pri primjeni kombinacije sakvinavir/ritonavir. Kada se primjenjuje kombinacija sakvinavir/ritonavir, paţnju treba obratiti na mogući učinak ritonavira na klaritromicin (vidjeti iznad interakcije s ritonavirom).

60492649815830

Bolesnice koje uzimaju peroralne kontraceptive mora se upozoriti da kontracepcija moţe prestati djelovati ukoliko se pojavi proljev, povraćanje ili krvarenje unutar ciklusa.

Trudnoća

Sigurnost primjene klaritromicina tijekom trudnoće nije utvrĎena. Na temelju različitih rezultata dobivenih iz ispitivanja na ţivotinjama, i iskustva primjene lijeka u ljudi ne moţe se isključiti mogućnost štetnog učinka na embriofetalni razvoj.

U nekim je opservacijskim ispitivanjima u kojima se ocjenjivala izloţenost klaritromicinu u prvom i drugom tromjesečju trudnoće zabiljeţen povećan rizik od spontanog pobačaja u odnosu na uporabu drugog ili nijednog antibiotika u istom razdoblju. Dostupna epidemiološka ispitivanja rizika od većih uroĎenih malformacija uz primjenu makrolida, uključujući klaritromicin, tijekom trudnoće daju oprečne rezultate.

Stoga se primjena tijekom trudnoće ne preporučuje bez paţljivog razmatranja odnosa koristi i rizika.

Dojenje

Klaritromicin se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Procjenjuje se da bi dojenče koje se isključivo doji primilo oko 1,7% majčine doze klaritromicina prilagoĎene tjelesnoj teţini.

Stoga se ne smije primjenjivati tijekom dojenja osim kada moguća korist za majku prevladava moguće rizike po dojenče. Sigurnost primjene klaritromicina tijekom dojenja nije utvrĎena.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju klaritromicina na plodnost u ljudi.

U štakora, studije plodnosti nisu ukazale na štetne učinke ( vidjeti dio 5.3.).

Nema podataka o učinku klaritromicina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Moguću pojavu omaglice, vrtoglavice, konfuzije ili dezorijentacije pri primjeni ovog lijeka treba uzeti u obzir prije upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

a) Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće i uobičajene nuspojave povezane s primjenom klaritromicina u odraslih i djece su bol u abdomenu, proljev, mučnina, povraćanje i promjena osjeta okusa. Navedene nuspojave su obično blagog intenziteta i u skladu s poznatim profilom sigurnosti makrolidnih antibiotika (vidjeti dio b) ispod).

Tijekom kliničkih ispitivanja nije zabiljeţena značajna razlika u incidenciji gastrointestinalnih nuspojava izmeĎu bolesnika s ili bez prethodne infekcije uzrokovane mikobakterijama.

b) Tablični pregled nuspojava

Tablica koja slijedi prikazuje nuspojave zabiljeţene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka na trţište s različitim farmaceutskim oblicima klaritromicina (tablete s trenutnim oslobaĎanjem, granule za oralnu suspenziju, prašak za otopinu za injekciju, tablete s produljenim oslobaĎanjem, tablete s prilagoĎenim oslobaĎanjem).

Nuspojave se prema učestalosti svrstavaju u sljedeće kategorije: Vrlo često (≥1/10)

Često (≥1/100 i <1/10)

Manje često (≥1/1000 i <1/100) Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000)

Nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema stupnju ozbiljnosti kada se ozbiljnost moţe ocijeniti.

900988-2298700Organski sustav Vrlo često ≥1/10 Često ≥1/100 i <1/10 Manje često ≥1/1 000 i <1/100 Nepoznato* (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) povišene vrijednosti laktat dehidrogenaze u krvi4 * Kako su te nuspojave zabiljeţene spontanim prijavama iz populacije nepoznate veličine, nije uvijek moguće utvrditi pouzdanu učestalost, odnosno uzročnu-posljedičnu povezanost s primjenom lijeka. Izloţenost bolesnika je procijenjena na više od 1 milijarde bolesnik-dana liječenja za klaritromicin. 1nuspojave zabiljeţene samo kod primjene formulacije praška za pripremu otopine za injekcije 2nuspojave zabiljeţene samo kod primjene tableta s produljenim oslobaĎanjem 3nuspojave zabiljeţene samo kod primjene granula za pripremu oralne suspenzije 4nuspojave zabiljeţene samo kod primjene tableta s trenutnim oslobaĎanjem 5,6vidjeti odlomak c)

c) Opis izabranih nuspojava

Flebitis na mjestu injiciranja, bol na mjestu injiciranja, bol na mjestu uboda u krvnu ţilu i upala na mjestu injiciranja specifični su za primjenu intravenske formulacije klaritromicina.

U nekim izvještajima o rabdomiolizi, klaritromicin se primjenjivao istodobno sa statinima, fibratima, kolhicinom ili alopurinolom (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).

Postoje post-marketinški izvještaji o interakciji lijekova i učinku tih interakcija na središnji ţivčani sustav (npr. somnolencija i konfuzija) kod istodobne primjene klaritromicina i triazolama. Savjetuje se nadzor bolesnika zbog povećanog farmakološkog učinka na SŢŠ (vidjeti dio 4.5.).

U rijetkim slučajevima kod nekih bolesnika zabiljeţena je pojava klaritromicina s produljenim oslobaĎanjem u stolici, najčešće kod bolesnika s anatomskim (uključujući ileostomu ili kolostomu) ili funkcionalnim gastrointestinalnim poremećajima sa skraćenim vremenom prolaska kroz crijeva. Kod nekih bolesnika ostatak tablete se pojavio zajedno s dijarejom. Preporučuje se bolesnike u kojih su primijećeni ostaci tablete u stolici i u kojih nema poboljšanja stanja, prebaciti na drugu formulaciju klaritromicina (npr. suspenzija) ili neki drugi antibiotik.

Posebna populacija: Nuspojave u imunokompromitiranih bolesnika (vidjeti odjeljak e) ispod).

d) Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja provedena su primjenom klaritromicin suspenzije na djeci u dobi od 6 mjeseci do 12 godina. Zbog toga djeca mlaĎa od 12 godina trebaju koristiti klaritromicin pedijatrijsku suspenziju.. Očekuje se da frekvencija, tip i teţina nuspojava u djece bude ista kao i u odraslih.

Imunokompromitirani bolesnici

U bolesnika koji boluju od AIDS-a ili drugih imunokompromitirajućih bolesti koji primaju visoke doze klaritromicina tijekom duljeg vremenskog razdoblja za liječenje mikobakterijskih infekcija, teško je razlučiti koje su nuspojave povezane s primjenom lijeka, a koje su znakovi podleţeće bolesti virusa humane imunodeficiencije (HIV) ili druge istodobne bolesti.

6049264777739U odraslih bolesnika, najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih ukupnom dnevnom dozom od 1000 mg i 2000 mg klaritromicina bile su: mučnina, povraćanje, promjene osjeta okusa, bol u abdomenu, proljev, osip, flatulencija, glavobolja, konstipacija, smetnje sluha, povišene serumske vrijednosti jetrenih enzima aspartat aminotransferaze i alanin aminotransferaze (AST i ALT). Dodatne manje učestale nuspojave uključuju dispneju, nesanicu i suha usta. Incidencija pojave nuspojava je bila usporediva u

bolesnika liječenih s 1000 mg i 2000 mg klaritromicina, ali je općenito bila 3 do 4 puta veća kod onih bolesnika koji su primali ukupnu dnevnu dozu od 4000 mg klaritromicina.

U imunokompromitiranih bolesnika ocjena laboratorijskih vrijednosti je provedena analizom odgovarajućih vrijednosti izvan značajnih odstupanja (npr. krajnjih gornjih ili donjih granica) za specifičan test. Na osnovi tih kriterija, oko 2-3% bolesnika koji su primali 1000 mg ili 2000 mg klaritromicina dnevno imali su ozbiljno povišene vrijednosti AST i ALT, kao i izrazito nizak broj leukocita i trombocita. Manji postotak bolesnika imao je i povišene razine ureje u krvi. Nešto viša incidencija abnormalnih vrijednosti primjiećena je u bolesnika koji su primali 4000 mg dnevno, kod svih vrijednosti osim leukocita.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5446141319608navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Pri primjeni prevelike doze klaritromicina mogu se očekivati probavne smetnje. U jednog bolesnika s bipolarnim poremećajem, primjena 8 g klaritromicina imala je za posljedicu promjenu mentalnog statusa, paranoično ponašanje, hipokalemiju i hipoksemiju.

U slučajevima predoziranja potrebno je što prije odstraniti neapsorbiranu količinu lijeka iz ţeluca te poduzeti odgovarajuće potporne mjere liječenja. Kao i drugi makrolidni antibiotici, klaritromicin se ne moţe u značajnijoj mjeri ukloniti iz seruma postupkom hemodijalize ili peritonealne dijalize.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu, makrolidi, ATK oznaka: J01FA09

Mehanizam djelovanja

Klaritromicin spada u skupinu makrolidnih antibiotika. Antibakterijsku aktivnost ostvaruje selektivnim vezanjem na 50s ribosomsku podjedinicu osjetljive bakterije te tako sprječava translokaciju aktiviranih aminokiselina. Inhibira intracelularnu sintezu proteina osjetljivih bakterija.

14-hidroksi metabolit klaritromicina takoĎer posjeduje antimikrobnu aktivnost. Metabolit je manje djelotvoran od samog klaritromicina naspram većine organizama, uključujući mycobacterium spp. Iznimka je Haemophilus influenzae gdje je metabolit dva puta aktivniji u odnosu na sam klaritromicin.

Klaritromicin je in vitro djelotvoran protiv sljedećih mikroorganizama:

Gram pozitivne bakterije - Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin), Streptococcus pyogenes (beta-hemolitički streptokoki grupe A), alfa-hemolitički streptokoki (viridans grupa) Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes.

Gram negativne bakterije - Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni.

Mikoplazme - Mycoplasma pneumoniae,Ureaplasma urealyticum.

Ostali mikroorganizmi - Chlamydia trachomatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium intracellularis.

Anaerobi – Bacteroides fragilis osjetljiv na makrolide, Clostridium perfringens, Peptococcus species, Peptostreptococcus species, Propionibacterium acnes.

Klaritromicin posjeduje baktericidnu aktivnost protiv nekoliko bakterijskih sojeva, uključujući Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori i Campilobacter spp.

Granične vrijednosti

EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) je utvrdio sljedeće granične vrijednosti.

Mehanizam rezistencije

Mehanizmi rezistencije protiv makrolidnih antibiotika uključuju promjenu ciljnog mjesta antibiotika ili se temelje na modifikaciji i/ili aktivnom efluksu antibiotika.

Razvoj rezistencije moţe biti posredovan kromosomima ili plazmidima i potaknut da postane konstitutivan.

Bakterije rezistentne na makrolide proizvode enzime koji dovode do metilacije rezidualnog adenina na ribosomskoj RNA te posljedično do inhibicije vezanja antibiotika na ribosom. Organizmi rezistentni na makrolide obično imaju kriţnu rezistenciju i na linkozamide i na streptogramin B, baziranu na metilaciji veznog mjesta na ribosomu.

Postoji potpuna kriţna rezistencija izmeĎu klaritromicina, eritromicina i azitromicina. Meticilin-rezistentni stafilokoki i penicilin-rezistentni Streptococcus pneumoniae rezistentni su na makrolide poput klaritromicina.

Apsorpcija

Farmakokinetika oralno primijenjenih tableta s produljenim oslobaĎanjem usporeĎivana je s farmakokinetikom 250 mg i 500 mg tableta s trenutnim oslobaĎanjem u odraslih ispitanika. UtvrĎeno je da je stupanj apsorpcije ekvivalentan, u slučaju da su primijenjene jednake dnevne doze. Apsolutna bioraspoloţivost je otprilike 50%, uz biološku valjanost od 50%.

NepredviĎena akumulacija lijeka je neznatna ili je uopće nema, a metabolička dispozicija pri višekratnom doziranju je jednaka u svih ţivotinjskih vrsta u kojih je ispitivana.

Distribucija

Obzirom na ekvivalentni stupanj apsorpcije, sljedeći in vitro i in vivo podaci odnose se i na oblik tableta s produljenim oslobaĎanjem:

In vitro ispitivanja pokazala su da je vezanje klaritromicina za proteine plazme oko 70%, pri koncentraciji u plazmi od 0,45 do 4,5 g/ml. Smanjenje vezanja na 41% pri koncentraciji klaritromicina u plazmi od 45,0 g/ml ukazuje na zasićenost mjesta vezivanja. MeĎutim to se javlja kod koncentracija koje su znatno veće od terapijskih.

In vivo: Koncentracija klaritromicina u svim tkivima je nekoliko puta veća od koncentracije u plazmi, uz izuzetak središnjeg ţivčanog sustava. Najveće koncentracije utvrĎene su u plućima i jetri, gdje su vrijednosti i do 10 - 20 puta veće nego koncentracije u plazmi.

Biotransformacija

Metabolizmom prvog prolaska kroz jetru dolazi do stvaranja mikrobiološki aktivnog metabolita 14-hidroksiklaritromicina.

Eliminacija

Kod primjene 500 mg klaritromicina dva puta na dan, izlučivanje u urinu je oko 36%. 14-hidroksiklaritromicin je glavni metabolit u urinu i iznosi oko 10-15% primijenjene doze. Veći dio preostale doze izlučuje se stolicom, primarno putem ţuči. 5 do 10% nepromijenjenog lijeka izlučuje se u stolici.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika klaritromicina je nelinearna. Nakon primjene jedne tablete s produljenim oslobaĎanjem od 500 mg na dan u bolesnika koji nisu bili natašte, u stanju dinamičke ravnoteţe vršna koncentracija klaritromicina u plazmi bila je 1,3 g/ml, a 14-hidroksi metabolita 0,48 g/ml. Nakon primjene doze od 1000 mg na dan, spomenute vrijednosti u stanju dinamičke ravnoteţe bile su 2,4 g/ml, odnosno 0,67 g/ml. Poluvrijeme eliminacije klaritromicina i metabolita je bilo 5,3 h, odnosno 7,7 h. Prividna poluvremena klaritromicina i njegovog hidroksiliranog metabolita obično su duţa pri višim dozama.

U ispitivanjima s ponovljenim dozama klaritromicina, toksičnost je bila razmjerna dozi i trajanju liječenja. Jetra je bila primarni ciljni organ kod svih vrsta, s hepatičkim lezijama uočenima u pasa i majmuna nakon 14 dana. Nisu poznate razine sistemske izloţenosti povezane s toksičnosti, no toksične doze u mg/kg su bile veće od preporučenih terapijskih doza u ljudi.

U in vitro i in vivo ispitivanjima nije uočen mutageni potencijal klaritromicina.

U ispitivanjima plodnosti i razmnoţavanja na štakorima nisu primijećeni štetni učinci. Studije na štakorima, kunićima i majmunima nisu ukazale na teratogenost klaritromicina, meĎutim, administracija klaritromicina imala je neke štetne učinke na embriofetalni razvoj. U ispitivanjima na Sprague-Dawley štakorima uočena je niska incidencija (6%) kardiovaskularnih poremećaja za koje se smatra da su posljedica spontane ekspresije genskih promjena. U ispitivanjima provedenim na miševima uočena je varijabilna incidencija rascjepa nepca (3- 30%), dok je gubitak embrija opaţen u majmuna pri dozama koje su bile toksične za majku.

60492649815830

Nisu zabiljeţeni drugi toksikološki nalazi koji se smatraju relevantnima za terapijski raspon doza preporučen u ljudi.

Jezgra tablete:

citratna kiselina, bezvodna natrijev alginat

natrijev kalcijev alginat laktoza hidrat

povidon talk

stearatna kiselina magnezijev stearat

Ovojnica tablete: hipromeloza makrogol 400 makrogol 8000 titanijev dioksid

boja kinolin ţuta (E104) sorbatna kiselina

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi ispod 25C, zaštićeno od svjetlosti.

7 (1x7) tableta u PVC/PVDC//Al blisteru.

Nema posebnih zahtjeva.

MAKCIN SR sadrži djelatnu tvar klaritromicin.

Klaritromicin pripada skupini lijekova koji se zovu makrolidni antibiotici. Antibiotici sprječavaju rast bakterija (mikroba) koje uzrokuju infekcije.

MAKCIN SR se primjenjuje u liječenju:

- infekcija gornjih dišnih puteva (upala grla i sinusa)

- infekcija donjih dišnih puteva (bronhitis, upala pluća)

- blagih do umjereno teških infekcija kože i potkožnog tkiva, npr. celulitis, folikulitis ili erizipel - infekcija uzrokovanih mikobakterijama

MAKCIN SR je namijenjen za primjenu u odraslih i djece starije od 12 godina.

Nemojte uzimati MAKCIN SR tablete:

- ako ste alergični na klaritromicin, druge makrolidne antibiotike (poput eritromicina ili azitromicina) ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

- ako primjenjujete neki od derivata ergotamina (ergotamin, dihidroergotamin, inhalacijski ergotamin za liječenje migrene)

- ako primjenjujete terfenadin ili astemizol (za liječenje peludne groznice ili alergija) ili cisaprid (za liječenje poteškoća sa želucem) ili pimozid (za liječenje psihičkih bolesti) jer pri istodobnoj primjeni s klaritromicinom mogu izazvati ozbiljne poremećaje u otkucajima srca

- ako primjenjujete druge lijekove za koje je poznato da uzrokuju ozbiljne poremećaje srčanog ritma

- ako primjenjujete lovastatin ili simvastatin (inhibitori HMG-CoA reduktaze, poznatiji kao statini, koji se primjenjuju za snižavanje kolesterola (vrsta masnoće) u krvi)

- ako imate neuobičajeno niske razine kalija ili magnezija u krvi (hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju) - ako primjenjujete kolhicin (lijek za liječenje gihta)

- ako imate nepravilni srčani ritam (produljenje QT intervala (kongenitalno produljeni QT interval ili zabilježeno produljenje QT intervala) ili ventrikularne srčane aritmije, uključujući torsades de pointes)

- ako imate teške probleme s jetrom i/ili bubrezima

- ako uzimate lijekove tikagrelor, ivabradin ili ranolazin (lijekove za liječenje angine ili za smanjenje rizika od nastanka srčanog ili moždanog udara)

- ako uzimate lijek koji sadrži lomitapid.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite MAKCIN SR: - ako imate poteškoća s jetrom ili bubrezima

- ako imate postojeću gljivičnu infekciju ili ste skloni gljivičnim infekcijama (npr. kandidijaza usne šupljine)

- ako imate poteškoća sa srcem (bolest krvnih žila srca, slabo srce, usporen rad srca) - ako primjenjujete triazolam i midazolam (lijekove za spavanje)

- ako primjenjujete oralne hipoglikemike i/ili inzulin (lijekove za liječenje šećerne bolesti), obzirom da MAKCIN SR može smanjiti razinu šećera u krvi

- ako primjenjujete antikoagulanse (lijekove za razrjeđivanje krvi) - ako ste trudni ili dojite.

Odmah obavijestite svog liječnika ako tijekom ili nakon uzimanja MAKCIN SR tableta dobijete teški ili dugotrajni proljev (pseudomembranozni kolitis).

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas ili, pak, niste sigurni, javite se svom liječniku.

Djeca

MAKCIN SR nije namijenjen za primjenu u djece mlađe od 12 godina.

Drugi lijekovi i MAKCIN SR

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Obavezno recite svom liječniku ako uzimate neki od sljedećih lijekova jer će možda biti potrebno promijeniti dozu ili učiniti određene testove:

- digoksin, kinidin ili disopiramid (lijekove za liječenje bolesti srca)

- varfarin ili neki drugi antikoagulans, npr. dabigatran, rivaroksaban, apiksaban, edoksaban (za razrjeđivanje krvi)

- karbamazepin, valproat, fenobarbiton ili fenitoin (lijekove za liječenje padavice/epilepsije)

- atorvastatin, rosuvastatin (inhibitori HMG-CoA reduktaze, poznatiji kao statini, koji se primjenjuju za snižavanje kolesterola (vrsta masnoće) u krvi). Statini mogu uzrokovati rabdomiolizu (stanje koje uzrokuje razgradnju mišićnog tkiva što može dovesti do oštećenja bubrega) te je potrebno pratiti znakove miopatije (bol ili slabost mišića).

- nateglinid, pioglitazon, repaglinid, rosiglitazon ili inzulin (za liječenje šećerne bolesti, tj. za smanjenje razine glukoze u krvi)

- teofilin (za liječenje poteškoća u disanju poput astme)

- triazolam, alprazolam ili intravenski ili oralni midazolam (lijekovi za smirenje) - cilostazol (za liječenje slabe cirkulacije)

- omeprazol (za liječenje probavnih poteškoća i čireva na želucu)

- metilprednizolon (kortikosteroid)

- ibrutinib ili vinblastin (za liječenje raka)

- aprepitant (sprječavanje povraćanja tijekom kemoterapije)

- ciklosporin, sirolimus i takrolimus (lijekovi za potiskivanje imuniteta koji se koriste nakon presađivanja organa)

- etravirin, efavirenz, nevirapin, ritonavir, zidovudin, atazanavir, sakvinavir (lijekovi za liječenje HIV infekcija)

- rifabutin, rifampicin, rifapentin, flukonazol, itrakonazol (za liječenje nekih bakterijskih infekcija) - tolterodin (za liječenje sindroma pretjerano aktivnog mokraćnog mjehura)

- verapamil, amlodipin, diltiazem (za liječenje visokog krvnog tlaka)

- sildenafil, vardenafil i tadalafil (za liječenje impotencije u odraslih muškaraca ili plućne arterijske hipertenzije (visokog krvnog tlaka u krvnim žilama pluća))

- gospina trava (biljni pripravak za liječenje depresije)

- aminoglikozidi (grupa antibiotika za liječenje bakterijskih infekcija, kao što su gentamicin, neomicin) - kvetiapin ili ziprasidon te drugi antipsihotici.

Ovo je posebno važno ako uzimate sljedeće lijekove:

- hidroksiklorokin ili klorokin (upotrebljavaju se za liječenje stanja koja uključuju reumatoidni artritis ili za liječenje ili sprječavanje malarije). Uzimanje tih lijekova istovremeno s klaritromicinom može povećati mogućnost javljanja abnormalnih srčanih ritmova i drugih ozbiljnih nuspojava koje utječu na srce

- kortikosteroidi, koji se uzimaju na usta, injekcijom ili inhaliranjem (uzimaju se kao pomoć u suzbijanju imunološkog sustava tijela – to je korisno za liječenje raznih stanja).

Obavijestite liječnika ako uzimate oralne kontraceptive, a dobijete proljev ili povraćate, jer ćete možda morati koristiti druge kontracepcijske mjere kao što je npr. prezervativ..

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Sigurnost primjene MAKCIN SR tableta u trudnoći i za vrijeme dojenja nije poznata.

Upravljanje vozilima i strojevima

MAKCIN SR može uzrokovati omaglicu ili omamljenost. Ukoliko primijetite ove učinke, tada nemojte upravljati vozilima ili strojevima te nemojte obavljati bilo kakvu radnju koja traži Vašu budnost.

MAKCIN SR sadrži laktozu (mliječni šećer).

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

MAKCIN SR sadrži natrij.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Odrasli i djeca starija od 12 godina

Preporučena doza je jedna MAKCIN SR 500 mg tableta jedanput na dan.

Tableta se uzima uz jelo. Tabletu treba progutati cijelu.

U težim oblicima infekcija doza se može povećati na dvije MAKCIN SR 500 mg tablete jedanput na dan. Uobičajeno vrijeme trajanja terapije je 6 do 14 dana.

Djeca mlaĎa od 12 godina

MAKCIN SR nije namijenjen za primjenu u djece mlađe od 12 godina.

Ako uzmete više MAKCIN SR tableta nego što ste trebali

U slučaju predoziranja ili slučajnog uzimanja prevelike količine lijeka, odmah se javite Vašem liječniku ili najbližoj hitnoj pomoći. Uzmite preostale tablete ili uputu o lijeku sa sobom kako bi zdravstveni djelatnici kojima ste se obratili znali točno koji ste lijek uzeli.

Pri uzimanju prevelike doze klaritromicina mogu se očekivati probavne smetnje.

Ako ste zaboravili uzeti MAKCIN SR

U slučaju da ste zaboravili uzeti tabletu, uzmite je što prije, osim ukoliko je blizu uobičajeno vrijeme za sljedeću redovnu dozu. U tom slučaju izostavljenu dozu nemojte uopće uzeti, već nastavite uzimati lijek po uobičajenom rasporedu.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati MAKCIN SR

Kod svakog liječenja antibiotikom, pa tako i klaritromicinom, propisani se lijek treba primijeniti po uputama liječnika o dozi i trajanju liječenja. Svaki prerani prekid liječenja može izazvati ponovno pogoršanje bolesti i dovesti do povećane otpornosti uzročnika infekcije na lijek te smanjenja djelotvornosti lijeka u sljedećim primjenama.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ukoliko tijekom terapije s ovim lijekom primijetite neke od sljedećih simptoma, odmah prekinite uzimati tablete te se javite svom liječniku:

- teški ili dugotrajni proljev koji može sadržavati krv ili sluz (pseudomembranozni kolitis). Proljev se može pojaviti i više od dva mjeseca nakon liječenja s MAKCIN SR tabletama. U tom se slučaju također morate javiti Vašem liječniku.

- kožni osip, otežano disanje, nesvjestica ili oticanje lica, grla, usana i jezika. Sve ovo može biti znak da imate alergijsku reakciju na lijek.

- žuta boja kože (žutica), nadražena koža, svijetla boja stolice, tamna boja urina, osjetljivost trbuha na dodir ili gubitak apetita. Sve ovo može biti znak da imate poremećenu funkciju jetre.

- teške reakcije na koži poput izbijanja mjehurića na koži, ustima, usnama, očima i genitalijama (ovo su simptomi rijetke alergijske reakcije zvane Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza)

- rijetke alergijske kožne reakcije koje uzrokuju tešku bolest s ulceracijama usta, usana i kože što uzrokuje tešku bolest s osipom, vrućicom i upalom unutarnjih organa (DRESS sindrom ili „reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima“)

- bolovi i slabost u mišićima poznata kao rabdomioliza (stanje koje uzrokuje razgradnju mišićnog tkiva što može dovesti do oštećenja bubrega).

Odmah se obratite liječniku ako Vam se jave ozbiljne kožne reakcije: crveni, ljuskasti osip s izbočinama ispod kože i mjehurićima (egzantematozna pustuloza). Učestalost ove nuspojave je nepoznata (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Ostale nuspojave lijeka MAKCIN SR su sljedeće:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - nesanica

- glavobolja

- poremećaji osjeta okusa, neobičan okus

- proljev, povraćanje, bol u trbuhu, probavne smetnje, mučnina - poremećaj funkcije jetre

- kožni osip

- prekomjerno znojenje

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - gljivična infekcija usne šupljine ili rodnice

- upala sluznice želuca i crijeva - infekcija rodnice

- ostale infekcije

- smanjenje broja krvnih stanica (leukocita, neutrofila) i povećanje broja jedne vrste bijelih krvnih stanica (eozinofila) i krvnih pločica (trombocita)

- preosjetljivost

- gubitak apetita (anoreksija), smanjen apetit - tjeskoba, nervoza

- omaglica, izrazita pospanost, nevoljno drhtanje (tremor) - vrtoglavica, šum u uhu, oštećen sluh

- srčani poremećaji: prolongacija QT intervala na EKG-u, palpitacije (osjećaj lupanja srca) - krvarenje iz nosa

- stanje u kojem se kiseli sadržaj želuca vraća u jednjak uzrokujući bol, upalu i žgaravicu (gastroezofagealna refluksna bolest), upala sluznice želuca (gastritis), bol u području zadnjeg dijela crijeva, upala sluznice jezika, upala sluznice usne šupljine, nadimanje trbuha, zatvor, suha usta, podrigivanje, nadutost

- povišene vrijednosti jetrenih enzima (povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze i gamaglutamil transferaze), upala jetre, zastoj žuči

- svrbež, koprivnjača (urtikarija), osip s kvržicama i točkicama (makulo-papularni osip) - grčevi u mišićima, bol u mišićima

- malaksalost, vrućica, opća slabost (astenija), bol u prsnom košu, zimica, umor - povišene vrijednosti enzima (alkalne fosfataze i laktat dehidrogenaze) u krvi.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- bakterijske infekcije kože (erizipel), smanjenje broja jedne vrste bijelih krvnih stanica (granulocita) i krvnih pločica (trombocita) u krvi

- psihotične promjene ponašanja, halucinacije (slušanje, viđenje ili osjećanje stvari kojih nema), dezorijentiranost, smetenost, depersonalizacija (poremećeno opažanje ili iskustvo vlastitog ja), depresija, neobični snovi, manija.

- konvulzije, gubitak osjeta okusa i mirisa, poremećaj osjeta mirisa, osjećaj trnaca ili bockanja na koži (parestezija)

- gluhoća

- ozbiljni poremećaji srčanog ritma (torsades de pointes, ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija)

- krvarenje

- akutna upala gušterače (akutni pankreatitis) - promjena boje jezika i/ili zuba

- zatajenje jetre, žutica - akne

- bol i slabost mišića (miopatija)

- zatajenje bubrega, upala bubrega (intersticijski nefritis)

- povišen internacionalni normirajući omjer (INR), produljeno vrijeme koje je potrebno za stvaranje krvnog ugruška (protrombinsko vrijeme), promijenjena boja urina.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Lijek treba čuvati na temperaturi ispod 25C, zaštićeno od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što MAKCIN SR sadrži

- Djelatna tvar je klaritromicin.

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 500 mg klaritromicina.

- Druge pomoćne tvari su:

Jezgra tablete: bezvodna citratna kiselina; natrijev alginat; natrijev kalcijev alginat; laktoza hidrat; povidon; talk; stearatna kiselina; magnezijev stearat.

Ovojnica tablete: hipromeloza; makrogol 400; makrogol 8000; titanijev dioksid; boja kinolin žuta (E104); sorbatna kiselina.

Kako MAKCIN SR izgleda i sadržaj pakiranja

Žute, ovalne filmom obložene tablete ravnih površina s obje strane dimenzija 19,0 x 8,9 mm. 7 (1x7) tableta u PVC/PVDC//Al blisteru, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač BELUPO lijekovi i kozmetika d.d.

Ulica Danica 5

48 000 Koprivnica

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u travnju 2024.