Fromilid uno 500 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Fromilid uno 500 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem namijenjene su za liječenje bakterijskih infekcija uzrokovanih mikroorganizmima osjetljivim na klaritromicin (vidjeti dio 4.4. i 5.1.). Indikacije uključuju:

- infekcije gornjih dišnih putova (tonzilofaringitis, akutni sinusitis),

- infekcije donjih dišnih putova (akutni i kronični bronhitis i upala pluća),

- infekcije kože i potkožnog tkiva (blage do umjerene težine, kao što su folikulitis, celulitis i erizipel).

Fromilid uno je indiciran za liječenje odraslih i djece starije od 12 godina.

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o pravilnom korištenju antibakterijskih lijekova.

Doziranje

Odrasli i djeca starija od 12 godina

Doziranje u odraslih i djece starije od 12 godina je 1 tableta od 500 mg svakih 24 sata. Kod težih infekcija daju se 2 tablete s produljenim oslobaĎanjem od 500 mg svaka 24 sata.

Liječenje obično traje od 6 do 14 dana.

Djeca mlađa od 12 godina

U djece mlaĎe od 12 godina ne preporučuje se primjena lijeka Fromilid uno 500 mg tableta s produljenim oslobaĎanjem. Provedena su klinička ispitivanja s pedijatrijskom suspenzijom klaritromicina u djece u dobi od 6 mjeseci do 12 godina. Stoga u djece mlaĎe od 12 godina treba primjenjivati pedijatrijsku suspenziju klaritromicina (Fromilid granule za oralnu suspenziju).

6049264149686

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min, doza klaritromicina treba se smanjiti za pola, tj. 250 mg jednom dnevno ili 250 mg dva puta dnevno kod težih infekcija. Liječenje u takvih bolesnika ne smije trajati duže od 14 dana. S obzirom da se tableta ne smije razlomiti i da se doza ne može smanjiti ispod 500 mg dnevno, Fromilid uno 500 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem ne bi trebalo koristiti u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.3.).

Način primjene

Tablete se uzimaju uz obrok. Tablete se ne smiju lomiti. Tablete se ne smiju smrviti niti žvakati.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. ili na druge makrolidne antibiotike.

Istodobna primjena klaritromicina i ergotamina ili dihidroergotamina je kontraindicirana zbog moguće pojave toksičnosti derivata ergotamina.

Istodobna primjena klaritromicina i oralnog midazolama je kontraindicirana (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena klaritromicina i lomitapida je kontraindicirana (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena klaritromicina i bilo kojeg od sljedećih lijekova kontraindicirana je: astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid, terfenadin, jer može uzrokovati produljenje QT intervala i srčane aritmije, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Klaritromicin se ne smije davati bolesnicima s anamnezom produljenja QT intervala (uroĎeno ili dokumentirano stečeno produljenje QT intervala) ili ventrikularnih srčanih aritmija, uključujući torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Istodobna primjena klaritromicina s tikagrelorom, ivabradinom ili ranolazinom je kontraindicirana.

Klaritromicin se ne smije uzimati istodobno s inhibitorima HMG-CoA reduktaze (statinima) koji se ekstenzivno metaboliziraju putem CYP3A4 (lovastatin ili simvastatin) zbog povećanog rizika nastanka miopatije, uključujući rabdomiolizu (vidjeti dio 4.5.).

Kao i kod drugih jakih inhibitora CYP3A4, klaritromicin se ne smije koristiti u bolesnika koji uzimaju kolhicin (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Klaritromicin se ne smije davati bolesnicima s poremećajima elektrolita (hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, zbog rizika od produljenja QT-intervala).

Klaritromicin se ne smije davati bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre u kombinaciji s oštećenjem funkcije bubrega.

S obzirom da se doza ne može smanjiti ispod 500 mg dnevno, Fromilid uno 500 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem je kontraindiciran u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min. Sve druge formulacije mogu se primjenjivati u ovoj skupini bolesnika.

6049264470786U slučaju teških akutnih reakcija preosjetljivosti, poput anafilaksije, teških kožnih nuspojava (SCAR, engl. severe cutaneous adverse reactions) (npr. akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP), Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza i reakcija na lijek s eozinofilijom

i sistemskim simptomima (DRESS)), terapija klaritromicinom se mora smjesta prekinuti te odmah započeti s odgovarajućim liječenjem.

Primjena bilo koje antimikrobne terapije, kao što je klaritromicin, u liječenju H. pylori infekcije može rezultirati rezistencijom na lijek.

Liječnik ne smije propisati klaritromicin trudnicama prije no što pažljivo odvaže koristi i rizike, posebno tijekom prva tri mjeseca trudnoće (vidjeti dio 4.6.).

Klaritromicin se uglavnom izlučuje putem jetre. Stoga se antibiotik mora oprezno primjenjivati u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. Oprez je takoĎer potreban pri primjeni klaritromicina u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2.).

Uz primjenu klaritromicina zabilježeni su slučajevi disfunkcije jetre, uključujući povećanje vrijednosti jetrenih enzima te hepatocelularni i/ili kolestatski hepatitis, sa ili bez žutice. Ova disfunkcija jetre može biti teška, a obično je reverzibilna. Zabilježeni su slučajevi fatalnog zatajenja jetre (vidjeti dio 4.8.). Neki su bolesnici možda imali već postojeću bolest jetre ili su uzimali druge hepatotoksične lijekove. Bolesnike se mora savjetovati da prekinu liječenje i obrate se svom liječniku ako se razviju znakovi i simptomi bolesti jetre, kao što su anoreksija, žutica, tamni urin, svrbež ili osjetljivost abdomena.

Pseudomembranozni kolitis je zabilježen uz gotovo sve antibiotike, uključujući makrolide te može biti u rasponu od blagog do po život opasnog. Proljev povezan s Clostridium difficile zabilježen je uz primjenu gotovo svih antibiotika uključujući klaritromicin i može biti u rasponu od blagog proljeva do fatalnog kolitisa. Liječenje antibioticima mijenja normalnu crijevnu floru što može dovesti do prekomjernog rasta C. difficile. Mogućnost nastanka proljeva povezanog s Clostridium difficile se mora uzeti u obzir u svih bolesnika u kojih se pojavi proljev nakon primjene antibiotika. Potrebno je uzeti detaljnu anamnezu jer je zabilježeno pojavljivanje proljeva povezanog s Clostridium difficile i dva mjeseca nakon primjene antibiotika. Stoga se prekid terapije mora razmotriti bez obzira na indikaciju. Potrebno je provesti mikrobiološko testiranje te započeti odgovarajuće liječenje. Potrebno je izbjegavati lijekove koji inhibiraju peristaltiku.

Kod istodobne primjene klaritromicina i kolhicina zabilježena su izvješća nakon stavljanja lijeka u promet o toksičnosti kolhicina, osobito u starijih osoba, od kojih su se neka javila u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega. Smrtni slučajevi zabilježeni su u nekih od tih bolesnika (vidjeti dio 4.5.). Istodobna primjena klaritromicina i kolhicina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Savjetuje se oprez kod istodobne primjene klaritromicina i triazolobenzodiazepina, kao što su triazolam i midazolam za intravensku i primjenu na usnu sluznicu (vidjeti dio 4.5.).

Kardiovaskularni dogaĎaji

U bolesnika liječenih makrolidima, uključujući klaritromicin, uočen je produljen QT interval, što odražava učinke na repolarizaciju srca, ukazujući na rizik za razvoj srčane artimije i torsades de pointes (vidjeti dio 4.8.). Zbog povećanog rizika produljenog QT intervala i ventrikularne aritmije (uključujući torsades de pointes), primjena klaritromicina je kontraindicirana: u bolesnika koji uzimaju bilo koji od sljedećih lijekova: astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin; u bolesnika koji imaju hipokalemiju te u bolesnika s produljenjem QT intervala ili ventrikularnom srčanom aritmijom u anamnezi (vidjeti dio 4.3.).

Nadalje, klaritromicin treba koristiti s oprezom u sljedećih bolesnika:

- Bolesnici s koronarnom arterijskom bolešću, teškom srčanom insuficijencijom, poremećajima provoĎenja ili klinički relevantnom bradikardijom.

- Bolesnici koji istodobno uzimaju druge lijekove povezane s produljenjem QT intervala osim onih koji su kontraindicirani (vidjeti dio 4.5.).

6049264149441Epidemiološka ispitivanja kojima se istraživao rizik od pojave štetnih kardiovaskularnih ishoda pri

upotrebi makrolida dala su različite rezultate. U nekim opservacijskim ispitivanjima utvrĎen je rijedak kratkoročni rizik od aritmije, infarkta miokarda i kardiovaskularne smrtnosti povezane s makrolidima, uključujući klaritromicin. Ta je opažanja potrebno razmotriti u odnosu na koristi liječenja prilikom propisivanja klaritromicina.

Pneumonija: S obzirom na razvijanje rezistencije Streptococcus pneumoniae na makrolide, važno je izvršiti ispitivanje osjetljivosti prilikom propisivanja klaritromicina za liječenje izvanbolničke pneumonije. Kod bolničke pneumonije, klaritromicin se mora koristiti u kombinaciji s dodatnim odgovarajućim antibioticima.

Blage do umjerene infekcije kože i mekih tkiva: Ove infekcije su najčešće uzrokovane bakterijama Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, koje mogu biti otporne na makrolide. Stoga je važno provesti ispitivanje osjetljivosti. U slučajevima gdje se ne mogu primjenjivati beta laktamski antibiotici (npr. alergija), drugi antibiotici poput klindamicina mogu biti lijek prvog izbora. Trenutno se smatra da su makrolidi važni samo kod nekih infekcija kože i mekih tkiva, poput onih koje uzrokuje Corynebacterium minutissimum, akne (acne vulgaris) i erizipel te u situacijama gdje se ne mogu primijeniti penicilinski antibiotici.

Potreban je oprez kod istodobne primjene klaritromicina i drugih lijekova koji induciraju citokrom CYP3A4 (vidjeti dio 4.5.).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini): Istodobna primjena klaritromicina i lovastatina ili simvastatina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.). Potreban je oprez kod propisivanja klaritromicina s drugim statinima. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize u bolesnika koji su ove lijekove koristili istodobno. Bolesnike se mora pratiti radi pojave znakova i simptoma miopatije.

U situacijama kada se istodobna primjena klaritromicina sa statinima ne može izbjeći, preporučuje se propisivanje najniže postojeće doze statina. Može se uzeti u obzir primjena statina koji ne ovise o metabolizmu CYP3A (npr. fluvastatin) (vidjeti dio 4.5.).

Oralni hipoglikemici/inzulin: Istodobna primjena klaritromicina i oralnih hipoglikemika (kao što je sulfonilureja) i/ili inzulina može dovesti do značajne hipoglikemije. Preporučuje se pažljivo kontrolirati koncentraciju glukoze u krvi (vidjeti dio 4.5.).

Oralni antikoagulansi: Postoji rizik od pojave ozbiljnog krvarenja i znatnog povećanja internacionalno standardiziranog vremenskog raspona pretvaranja protrombina u trombin (INR) i protrombinskog vremena (PV) pri istodobnoj primjeni klaritromicina i varfarina (vidjeti dio 4.5.). INR i PV se mora učestalo kontrolirati za vrijeme istodobne primjene klaritromicina i oralnih antikoagulansa.

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni klaritromicina s direktnim oralnim antikoagulansima kao što su dabigatran, rivaroksaban, apiksaban i edoksaban, osobito u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.5.).

Dugotrajna upotreba može, kao i kod drugih antibiotika, rezultirati kolonizacijom povećanog broja neosjetljivih bakterija i gljivica. Ako doĎe do superinfekcije, treba započeti s odgovarajućom terapijom.

TakoĎer treba paziti na mogućnost pojave križne rezistencije izmeĎu klaritromicina i drugih makrolidnih lijekova, kao i linkomicina i klindamicina.

Lijek se ne smije primjenjivati u bolesnika s porfirijom.

Laktoza

Fromilid uno sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, popunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

6049264470814Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmola (23 mg) natrija po jednoj tableti tj. zanemarive količine natrija. Ovaj lijek sadrži sadrži 25,7 mg natrija u dvije tablete, što odgovara 1,29% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Primjena sljedećih lijekova strogo je kontraindicirana zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih učinaka interakcije lijekova:

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin

Povećane razine cisaprida zabilježene su u bolesnika koji su istodobno dobivali klaritromicin i cisaprid. To može dovesti do produljenja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes. Slični učinci uočeni su u bolesnika koji su istodobno uzimali klaritromicin i pimozid (vidjeti dio 4.3.).

Zabilježeno je da makrolidi mijenjaju metabolizam terfenadina uzrokujući povećanje razina terfenadina, koji se povremeno dovodi u vezu sa srčanim aritmijama, poput produljenja QT intervala, ventrikularne tahikardije, ventrikularne fibrilacije i torsades de pointes (vidjeti dio 4.3.). U jednom ispitivanju provedenom na 14 zdravih dobrovoljaca, istodobna primjena klaritromicina i terfenadina rezultirala je dvostrukim do trostrukim povećanjem razine acidnog metabolita terfenadina u serumu te produljenjem QT intervala; to nije dovelo do bilo kakvog klinički prepoznatljivog učinka. Slični učinci uočeni su pri istodobnoj primjeni astemizola i drugih makrolida.

Ergotamin/dihidroergotamin

Izvješća nakon stavljanja lijeka u promet navode da je istodobna primjena klaritromicina i ergotamina ili dihidroergotamina povezana s akutnom toksičnošću ergot alkaloida koju karakterizira vazospazam, ishemija ekstremiteta i drugih tkiva uključujući središnji živčani sustav. Istodobna primjena klaritromicina i ovih lijekova je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Peroralni midazolam

Kada je midazolam primijenjen istodobno s tabletama klaritromicina (500 mg dvaput dnevno), AUC midazolama se povećao sedam puta nakon peroralne primjene midazolama. Istodobna primjena oralnog midazolama i klaritromicina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)

Kontraindicirana je istodobna primjena klaritromicina s lovastatinom ili simvastatinom (vidjeti dio 4.3.) jer se ovi statini ekstenzivno metaboliziraju putem CYP3A4 enzima, a istodobna primjena s klaritromicinom povećava njihovu koncentraciju u plazmi, što povećava rizik od pojave miopatije, uključujući rabdomiolizu. Zabilježeni su slučajevi pojave rabdomiolize u bolesnika koji su istodobno uzimali klaritromicin i ove statine. Ako se primjena klaritromicina ne može izbjeći, terapija s lovastatinom ili simvastatinom se mora prekinuti tijekom liječenja klaritromicinom.

Potreban je oprez kod propisivanja klaritromicina sa statinima. U slučajevima kada se istodobna primjena klaritromicina i statina ne može izbjeći, preporučuje se propisati najmanju postojeću dozu statina. Može se razmotriti primjena statina čiji je metabolizam neovisan o CYP3A (npr. fluvastatin). Bolesnike se mora pratiti radi pojave znakova i simptoma miopatije.

Učinci drugih lijekova na klaritromicin

Lijekovi koji su induktori CYP3A (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, gospina trava) mogu potaknuti metabolizam klaritromicina. Ovo može rezultirati subterapijskim razinama klaritromicina dovodeći do smanjene učinkovitosti. Nadalje, možda će biti potrebno kontrolirati razine induktora CYP3A u plazmi, koje se mogu povećati uslijed inhibicije CYP3A klaritromicinom (takoĎer vidjeti informacije o lijeku za primijenjeni CYP3A4 inhibitor).

Istodobna primjena rifabutina i klaritromicina rezultirala je povećanjem razina rifabutina i smanjenjem razina klaritromicina u serumu zajedno s povećanim rizikom pojave uveitisa.

6049264310295Poznato je ili se sumnja da sljedeći lijekovi utječu na koncentracije klaritromicina; možda će biti potrebno razmotriti prilagodbu doze ili primjenu drugog lijeka.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin

Snažni induktori metabolizma citokroma P450 kao što su efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin mogu ubrzati metabolizam klaritromicina te stoga sniziti razine klaritromicina u plazmi, pri tom povećavajući razine 14-OH-klaritromicina, metabolita koji je takoĎer mikrobiološki aktivan. Budući da su mikrobiološke aktivnosti klaritromicina i 14-OH-klaritromicina različite za različite bakterije, namijenjeni terapijski učinak može oslabiti tijekom istodobne primjene klaritromicina i induktora enzima.

Etravirin

Etravirin je smanjio izloženost klaritromicinu; meĎutim povećala se koncentracija djelatnog metabolita, 14-OH-klaritromicina. Budući da 14-OH-klaritromicin ima smanjenu aktivnost naspram Mycobacterium avium kompleksa (MAK), cjelokupna aktivnost naspram ovog patogena može biti promijenjena; stoga je potrebno razmotriti primjenu zamjenskog liječenja Mycobacterium avium kompleksa.

Flukonazol

Istodobna primjena 200 mg flukonazola dnevno i 500 mg klaritromicina dva puta dnevno kod

21 zdravog dobrovoljca dovela je do povećanja srednje minimalne koncentracije klaritromicina u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin) za 33% odnosno površine ispod krivulje (AUC) za 18%. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže aktivnog metabolita 14-OH-klaritromicina nisu bile pod značajnim utjecajem istodobne primjene flukonazola. Nije potrebno prilagoĎavati dozu klaritromicina.

Ritonavir

Farmakokinetičko ispitivanje pokazalo je da je istodobna primjena 200 mg ritonavira svakih osam sati i 500 mg klaritromicina svakih 12 sati rezultirala značajnom inhibicijom metabolizma klaritromicina. Kod istodobne primjene ritonavira, Cmax (maksimalna koncentracija) klaritromicina povećala se za 31%, Cmin (minimalna koncentracija) povećala se za 182%, a AUC (površina ispod krivulje) povećala se za 77%. Uočena je gotovo potpuna inhibicija stvaranja 14-OH-klaritromicina. Zbog velike terapijske širine za klaritromicin nije potrebno smanjivati dozu u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. MeĎutim, za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega trebaju se u obzir uzeti sljedeće prilagodbe doze: za bolesnike s klirensom kreatinina od 30 do 60 ml/min dozu klaritromicina potrebno je smanjiti za 50%. Za bolesnike s klirensom kreatinina < 30 ml/min dozu klaritromicina potrebno je smanjiti za 75%. Doze klaritromicina veće od 1 g/dan ne smiju se istodobno primjenjivati s ritonavirom.

Slične prilagodbe doza treba razmotriti u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač s drugim inhibitorima HIV proteaze uključujući atazanavir i sakvinavir (vidjeti dio ispod, dvosmjerne interakcije lijekova).

Učinak klaritromicina na druge lijekove

Interakcije na bazi CYP3A

Istodobna primjena klaritromicina, za koji je poznato da inhibira CYP3A i lijeka koji se primarno metabolizira pomoću CYP3A povezana je s povećanjem koncentracije lijekova koja može dovesti do povećanja ili produljenja terapijskih učinaka ili nuspojava istodobno primijenjenog lijeka.

Primjena klaritromicina kontraindicirana je u bolesnika koji dobivaju supstrate CYP3A astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin zbog rizika od produljenja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Primjena klaritromicina takoĎer je kontraindicirana s ergot alkaloidima, oralnim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji se metaboliziraju uglavnom putem CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, tikagrelorom, ivabradinom i ranolazinom (vidjeti dio 4.3.).

6049264148683

Istodobna primjena klaritromicina i lomitapida je kontraindicirana zbog mogućnosti znatnog povećanja razine transaminaza (vidjeti dio 4.3.).

Potreban je oprez ako se klaritromicin primjenjuje istodobno s drugim lijekovima za koje se zna da su supstrati CYP3A enzima, osobito ako supstrat CYP3A ima usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin) i/ili se opsežno metabolizira tim enzimom. Može se razmotriti prilagodba doziranja, a kad je to moguće, u bolesnika koji istodobno primaju klaritromicin potrebno je pažljivo pratiti serumske koncentracije lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A. Lijekovi ili klase lijekova za koje se zna ili se sumnja da se metaboliziraju istim CYP3A izozimom uključuju (ali ovaj popis nije sveobuhvatan) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralni antikoagulans (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban), atipični antipsihotici (npr. kvetiapin), kinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin.

Lijekovi koji stupaju u interakcije sličnim mehanizmima putem drugih izozima unutar sustava citokroma P450 uključuju fenitoin, teofilin i valproat.

Direktni oralni antikoagulansi (DOAK)

DOAK dabigatran i edoksaban su supstrati za efluksni transporter Pgp. Rivaroksaban i apiksaban se metaboliziraju putem enzima CYP3A4 i takoĎer su supstrati za Pgp. Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni klaritromicina s ovim lijekovima, osobito u bolesnika s visokim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.4.).

Antiaritmici

Postoje izvješća nakon stavljanja lijeka u promet pojave torsades de pointes kod istodobne primjene klaritromicina i kinidina ili dizopiramida. Treba se redovito kontrolirati bolesnikov EKG radi mogućeg produljenja QT intervala tijekom istodobne primjene klaritromicina i navedenih lijekova. Tijekom liječenja klaritromicinom potrebno je kontrolirati razine kinidina i dizopiramida u serumu.

Postoje izvješća nakon stavljanja lijeka u promet pojave hipoglikemije kod istodobne primjene klaritromicina i dizopiramida. Stoga se razina glukoze u krvi mora pratiti tijekom istodobne primjene klaritromicina i dizopiramida.

Hidroksiklorokin i klorokin

Klaritromicin treba upotrebljavati oprezno u bolesnika koji primaju te lijekove za koje je poznato da produljuju QT interval zbog potencijala za izazivanje srčane aritmije i ozbiljnih štetnih kardiovaskularnih dogaĎaja.

Oralni hipoglikemici/inzulin

Kod istodobne primjene odreĎenih oralnih hipoglikemika, poput nateglinida i repaglinida s klaritromicinom može doći do inhibicije CYP3A enzima klaritromicinom što može uzrokovati hipoglikemiju. Preporučuje se pažljivo pratiti razinu glukoze.

Omeprazol

Klaritromicin (500 mg svakih 8 sati) se davao u kombinaciji s omeprazolom (40 mg dnevno) zdravim odraslim ispitanicima. Istodobnom primjenom klaritromicina, koncentracije omeprazola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže su se povisile (Cmax, AUC0-24 i t1/2 za 30%, 89% odnosno 34%). Prosječna 24-satna pH vrijednost u želucu bila je 5,2 kada se omeprazol primjenjivao sam, odnosno 5,7 kada su istodobno primijenjeni omeprazol i klaritromicin.

Sildenafil, tadalafil i vardenafil

6049264790730Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraza se metabolizira, barem djelomično, putem CYP3A, a CYP3A se može inhibirati istodobno primijenjenim klaritromicinom. Istodobna primjena klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom vjerojatno će rezultirati povećanim izlaganjem inhibitoru fosfodiesteraze. Potrebno je razmotriti smanjivanje doze sildenafila, tadalafila i vardenafila pri istodobnoj primjeni s klaritromicinom.

Teofilin, karbamazepin

Rezultati kliničkih ispitivanja navode da postoji umjereno, no statistički značajno (p≤0,05) povećanje razina teofilina ili karbamazepina kada se bilo koji od ovih lijekova istodobno koristi s klaritromicinom. Potrebno je razmotriti smanjivanje doze.

Tolterodin

Primarni put metaboliziranja tolterodina je preko 2D6 izoforma citokroma P450 (CYP2D6). MeĎutim, u populacijskoj podskupini koja nema CYP2D6, utvrĎeni put metaboliziranja je preko CYP3A. U ovoj populacijskoj podskupini, inhibiranje CYP3A rezultira znatno većim koncentracijama tolterodina u serumu. U populaciji sporih CYP2D6 metabolizatora, u prisutnosti CYP3A inhibitora, kao što je klaritromicin, možda će biti potrebno smanjiti dozu tolterodina.

Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam)

Potrebno je izbjegavati istodobnu peroralnu primjenu midazolama i klaritromicina. Kada se midazolam istodobno primijenio s tabletama klaritromicina (500 mg dvaput dnevno), AUC (površina ispod krivulje) midazolama se povećala za 2,7 puta nakon intravenske primjene midazolama. Ako se istodobno intravenski primjenjuje midazolam s klaritromicinom, bolesnik se mora pažljivo nadzirati zbog prilagodbe doze. Primjena midazolama na usnu sluznicu, kojom se može zaobići presistemska eliminacija lijeka, će vjerojatno rezultirati sličnom interakcijom primijećenom nakon intravenske prije nego oralne primjene. Iste mjere opreza treba primijeniti na druge benzodiazepine koji se metaboliziraju pomoću CYP3A, uključujući triazolam i alprazolam. Za benzodiazepine čija eliminacija ne ovisi o CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajna interakcija s klaritromicinom je malo vjerojatna.

Postoje postmarketinška izvješća interakcije lijekova i učinaka na središnji živčani sustav (SŽS) (npr. pospanost i smetenost) kod istodobne primjene klaritromicina i triazolama. Savjetuje se pratiti bolesnika zbog povećanih farmakoloških učinaka na SŽS.

Kortikosteroidi

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni klaritromicina sa sistemskim i inhalacijskim kortikosteroidima koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A zbog potencijala za povećanu sistemsku izloženost kortikosteroidima. Ako doĎe do istodobne primjene, bolesnike je potrebno pomno nadzirati kako bi se uočile nuspojave na sistemske kortikosteroide.

Interakcije s drugim lijekovima

Kolhicin

Kolhicin je supstrat za CYP3A i efluksni transporter, P-glikoprotein (Pgp). Za klaritromicin i druge makrolide poznato je da inhibiraju CYP3A i Pgp. Kada se klaritromicin i kolhicin primjenjuju zajedno, inhibicija Pgp i/ili CYP3A pomoću klaritromicina može dovesti do povećane izloženosti kolhicinu (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Digoksin

Digoksin se smatra supstratom za efluksni transporter, P-glikoprotein (Pgp). Za klaritromicin je poznato da inhibira Pgp. Kada se klaritromicin i digoksin istodobno primjenjuju, inhibicija Pgp klaritromicinom može dovesti do povećane izloženosti digoksinu. Povišene koncentracije digoksina u serumu u bolesnika koji istodobno uzimaju klaritromicin i digoksin takoĎer su zabilježene u uvjetima nakon stavljanja lijeka u promet. Neki su bolesnici pokazali kliničke znakove slične toksičnosti digoksina, uključujući potencijalno fatalne aritmije. Koncentracije digoksina u serumu trebaju se pažljivo kontrolirati dok bolesnici istodobno primaju digoksin i klaritromicin.

Zidovudin

6049264471022Istodobna oralna primjena tableta klaritromicina i zidovudina u odraslih osoba oboljelih od HIV-a može uzrokovati smanjenje koncentracija zidovudina u stanju dinamičke ravnoteže. Budući da klaritromicin utječe na apsorpciju istodobno oralno primijenjenog zidovudina, ovaj se utjecaj može

60492649817100

uvelike izbjeći primjenom doza klaritromicina i zidovudina u intervalu od 4 sata izmeĎu uzimanja pojedinog lijeka. Ova interakcija se ne pojavljuje u pedijatrijskih bolesnika inficiranih HIV-om koji uzimaju suspenziju klaritromicina sa zidovudinom ili dideoksinozinom. Ova interakcija je malo vjerojatna kada se klaritromicin primjenjuje putem intravenske infuzije.

Fenitoin i valproat

Postoje spontana ili objavljena izvješća o interakcijama CYP3A inhibitora, uključujući klaritromicin s lijekovima za koje se smatralo da se ne metaboliziraju putem CYP3A (npr. fenitoin i valproat). Preporučuje se odrediti razine ovih lijekova u serumu kada se oni istodobno primjenjuju s klaritromicinom. Zabilježene su povećane razine u serumu.

Dvosmjerne interakcije lijekova

Atazanavir

I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A te postoji dokaz dvosmjerne interakcije lijekova. Istodobna primjena klaritromicina (500 mg dvaput dnevno) i atazanavira (400 mg jednom dnevno) rezultirala je dvostrukim povećanjem izloženosti klaritromicinu i 70%-tnim smanjenjem izloženosti 14-OH-klaritromicinu, s 28%-tnim povećanjem AUC atazanavira. Zbog velike terapijske širine klaritromicina, nije potrebno smanjiti dozu u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 30 do 60 ml/min) dozu klaritromicina treba smanjiti za 50%. Za bolesnike s klirensom kreatinina < 30 ml/min dozu klaritromicina treba smanjiti za 75% pomoću odgovarajuće formulacije klaritromicina. Doze klaritromicina veće od 1000 mg na dan ne smiju se istodobno primjenjivati s inhibitorima proteaze.

Blokatori kalcijevih kanala

Kod istodobne primjene klaritromicina i blokatora kalcijevih kanala koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. verapamil, amlodipin, diltiazem) potreban je oprez zbog rizika od pojave hipotenzije. Koncentracije klaritromicina u plazmi kao i blokatora kalcijevih kanala mogu se povećati zbog interakcije. Hipotenzija, bradiaritmije i laktacidoza uočeni su u bolesnika koji istodobno uzimaju klaritromicin i verapamil.

Itrakonazol

I klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, što dovodi do dvosmjerne interakcije. Klaritromicin može povećati razine itrakonazola u plazmi, dok itrakonazol može povećati razine klaritromicina u plazmi. Bolesnike koji istodobno uzimaju itrakonazol i klaritromicin treba pažljivo pratiti radi pojave znakova ili simptoma povećanog ili produženog farmakološkog učinka.

Sakvinavir

I klaritromicin i sakvinavir su supstrati i inhibitori CYP3A te postoji dokaz dvosmjerne interakcije lijekova. Istodobna primjena klaritromicina (500 mg dva puta dnevno) i sakvinavira (meke želatinske kapsule, 1200 mg tri puta dnevno) u 12 zdravih dobrovoljaca rezultirala je vrijednostima AUC (površina ispod koncentracijske krivulje) i Cmax (maksimalne koncentracije) sakvinavira u stanju dinamičke ravnoteže koje su bile za 177% i 187% više od onih uočenih kod primjene samog sakvinavira. Vrijednosti AUC i Cmax klaritromicina bile su približno 40% više od onih uočenih kod primjene samog klaritromicina. Nije potrebno prilagoĎavati dozu kada se ta dva lijeka istodobno primjenjuju ograničeno vrijeme pri dozama, odnosno s formulacijama koje su ispitane. Učinci opaženi tijekom ispitivanja interakcije lijekova s formulacijom meke želatinske kapsule možda neće biti reprezentativni za učinke s formulacijom tvrde želatinske kapsule sakvinavira. Učinci opaženi tijekom ispitivanja interakcije lijekova u kojima se koristio samo sakvinavir možda neće biti reprezentativni za primjenu kombinacije sakvinavira i ritonavira. Kada se sakvinavir istodobno primjenjuje s ritonavirom, potrebno je obratiti pažnju na potencijalne učinke ritonavira na klaritromicin.

Bolesnice koje uzimaju peroralne kontraceptive mora se upozoriti da kontracepcija može prestati djelovati ako doĎe do proljeva, povraćanja ili krvarenja unutar ciklusa.

9

Trudnoća

Sigurnost primjene klaritromicina tijekom trudnoće nije utvrĎena. Na temelju različitih rezultata dobivenih iz ispitivanja na životinjama i iskustva primjene lijeka u ljudi ne može se isključiti mogućnost štetnih učinaka na embriofetalni razvoj. U nekim je opservacijskim ispitivanjima u kojima se ocjenjivala izloženost klaritromicinu u prvom i drugom tromjesečju trudnoće zabilježen povećan rizik od spontanog pobačaja u odnosu na uporabu drugog ili nijednog antibiotika u istom razdoblju. Dostupna epidemiološka ispitivanja rizika od većih uroĎenih malformacija uz primjenu makrolida, uključujući klaritromicin, tijekom trudnoće daju oprečne rezultate. Stoga se primjena tijekom trudnoće ne preporučuje bez pažljivog razmatranja odnosa koristi i rizika.

Dojenje

Sigurnost primjene klaritromicina za vrijeme dojenja novoroĎenčadi nije utvrĎena.

Klaritromicin se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Procjenjuje se da bi dojenče koje se isključivo doji primilo oko 1,7 % majčine doze klaritromicina prilagoĎene tjelesnoj težini.

Plodnost

Studije plodnosti u štakora nisu pokazale nikakve dokaze o štetnim učincima (vidjeti dio 5.3.).

Nema podataka o učinku klaritromicina na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Prije upravljanja vozilima ili rada sa strojevima u obzir treba uzeti mogućnost pojave omaglice, vrtoglavice, smetenosti i dezorijentiranosti koji se mogu javiti kod primjene ovog lijeka.

a. Sažetak sigurnosnog profila

Najučestalije i uobičajene nuspojave vezane uz liječenje klaritromicinom u odraslih i u pedijatrijskoj populaciji su: bol u abdomenu, proljev, mučnina, povraćanje i promjene osjeta okusa. Ove nuspojave su obično blagog intenziteta i u skladu su s poznatim sigurnosnim profilom makrolidnih antibiotika (vidjeti odlomak b dijela 4.8.).

Nije bilo značajnijih razlika u pojavi ovih gastrointestinalnih nuspojava tijekom kliničkih ispitivanja izmeĎu populacije bolesnika u kojih je prethodno postojala mikobakterijska infekcija i populacije bolesnika u kojih ona nije postojala.

b. Sažeti tablični prikaz nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet s tabletama klaritromicina s trenutnim oslobaĎanjem, granulama za oralnu suspenziju, tabletama s produljenim oslobaĎanjem i tabletama s prilagoĎenim oslobaĎanjem.

Reakcije koje se smatraju barem moguće povezanima s primjenom klaritromicina prikazane su po organskim sustavima i učestalosti na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥1/1000 i < 1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (nuspojave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u prome; učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

832104-2099295MedDRA – klasifikacija organskih sustava Često Manje često Nepoznato Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava zatajenje bubrega, intersticijski nefritis Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene loše osjećanje3, povišena temperatura2, opća slabost, bol u prsima3, zimica3, umor3 Pretrage povišena alkalna fosfataza u krvi3, povišena laktat dehidrogenaza u krvi3 produljen INR, produljeno protrombinsko vrijeme, abnormalna boja urina 1 Nuspojave zabilježene samo za formulaciju tableta s produljenim oslobaĎanjem 2 Nuspojave zabilježene samo za formulaciju granula za oralnu suspenziju

3 Nuspojave zabilježene samo za formulaciju tableta s trenutnim oslobaĎanjem 4, 5, Vidjeti odlomak c)

c. Opis odabranih nuspojava

U pojedinim zabilježenim slučajevima rabdomiolize, klaritromicin je primjenjivan istodobno sa statinima, fibratima, kolhicinom ili alopurinolom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Zabilježena su izvješća nakon stavljanja lijeka u promet o interakciji lijekova i učincima na središnji živčani sustav (SŽS) (npr. pospanost i smetenost) kod istodobne primjene klaritromicina i triazolama. Savjetuje se pratiti bolesnika zbog povećanih farmakoloških učinaka na SŽS (vidjeti dio 4.5.).

Zabilježena su rijetka izvješća o pojavi tableta klaritromicina s produljenimm oslobaĎanjem u stolici, od kojih su se mnoge pojavile u bolesnika s anatomskim (uključujući ileostomu ili kolostomu) ili funkcionalnim gastrointestinalnim poremećajima sa skraćenim vremenom pasaže kroz crijeva. U nekoliko izvješća zabilježeni su ostaci tableta u sadržaju proljeva. Preporučuje se bolesnike u kojih su primijećeni ostaci tablete u stolici i u kojih nema poboljšanja stanja prebaciti na drugu formulaciju klaritromicina (npr. suspenziju) ili drugi antibiotik.

Posebna populacija: Nuspojave u bolesnika s narušenim imunološkim sustavom (vidjeti odlomak e).

d. Pedijatrijska populacija

Provedena su klinička ispitivanja uz korištenje pedijatrijske suspenzije klaritromicina u djece u dobi od 6 mjeseci do 12 godina. Stoga u djece mlaĎe od 12 godina treba primjenjivati pedijatrijsku suspenziju klaritromicina (Fromilid granule za oralnu suspenziju).

Očekuje se da će učestalost, vrsta i ozbiljnost nuspojava u djece biti jednaka kao i u odraslih.

e. Druge posebne populacije

Bolesnici s narušenim imunološkim sustavom

U bolesnika s AIDS-om i drugih bolesnika s narušenim imunološkim sustavom koji su liječeni višim dozama klaritromicina kroz duže vremensko razdoblje zbog mikobakterijskih infekcija, često je bilo teško razlučiti nuspojave koje se mogu vezati uz primjenu klaritromicina od znakova primarne bolesti virusa humane imunodeficiencije (HIV) ili druge istodobne bolesti.

U odraslih, najčešće zabilježene nuspojave u bolesnika liječenih s ukupnim dnevnim dozama od 1000 mg i 2000 mg klaritromicina bile su: mučnina, povraćanje, promjene osjeta okusa, bol u abdomenu, proljev, osip, vjetrovi, glavobolja, konstipacija, poremećaj sluha, povećanje razine AST i ALT u serumu. Dodatne manje učestale nuspojave uključivale su dispneju, nesanicu i suha usta.

Incidencija je bila usporediva za bolesnike liječene s 1000 mg i 2000 mg, ali je općenito bila 3 do 4 puta učestalija u bolesnika koji su primali ukupnu dnevnu dozu od 4000 mg klaritromicina.

6049264117423U bolesnika s narušenim imunološkim sustavom, procjene laboratorijskih vrijednosti izvršene su

analizom onih vrijednosti koje su bile izrazito abnormalne (tj. izrazito visoke ili niske) za navedeni test. Na temelju ovih kriterija, oko 2% do 3% bolesnika koji su primali 1000 mg ili 2000 mg klaritromicina dnevno imalo je izrazito abnormalno povećane razine AST-a i ALT-a u serumu te abnormalno nizak broj leukocita i trombocita. Niži postotak bolesnika u ove dvije skupine doziranja takoĎer je imao povećane razine ureje u krvi. Neznatno viša incidencija abnormalnih vrijednosti opažena je u bolesnika koji su dnevno primali 4000 mg za sve parametre osim za leukocite.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241325847900988485867Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Izvješća navode da se kod unosa velikih količina klaritromicina može očekivati izazivanje gastrointestinalnih simptoma. Jedan bolesnik s anamnezom bipolarnog poremećaja unio je osam grama klaritromicina i u njega se javio izmijenjen mentalni status, paranoidno ponašanje, hipokalemija i hipoksemija.

Nuspojave koje prate predoziranje moraju se liječiti brzim uklanjanjem neresorbiranog lijeka i potpornim mjerama. Kao i kod drugih makrolida, ne očekuje se značajniji utjecaj hemodijalize ili peritonealne dijalize na razinu klaritromicina u serumu.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu, makrolidni antibiotici, ATK oznaka: J01FA09

Mehanizam djelovanja

Klaritromicin je antibiotik koji pripada skupini makrolidnih antibiotika. Antibakterijsku aktivnost ostvaruje vezanjem na 50S ribosomsku podjedinicu osjetljive bakterije te tako sprječava translokaciju aktiviranih aminokiselina. Inhibira intracelularnu sintezu proteina osjetljivih bakterija.

14-OH metabolit klaritromicina takoĎe posjeduje antimikrobnu aktivnost. Metabolit je manje djelotvoran od samog klaritromicina protiv većine organizama, uključujući Mycobacterium spp. Iznimka je Haemophilus influenzae gdje je 14-OH metabolit dva puta aktivniji u odnosu na sam klaritromicin.

Klaritromicin je uobičajeno djelotvoran in vitro protiv sljedećih organizama:

Gram-pozitivne bakterije: Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin); Streptococcus pyogenes (beta-hemolitički streptokoki grupe A); alfa-hemolitički streptokoki (grupa viridans); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Gram-negativne bakterije: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni.

Mikoplazme: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

6049264310286Drugi organizmi: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Chlamydia pneumoniae.

Anaerobi: Bacteroides fragilis osjetljiv na makrolide; Clostridium perfringens; vrste Peptococcus; vrste Peptostreptococcus; Propionibacterium acnes.

Klaritromicin takoĎer posjeduje baktericidnu aktivnost protiv nekooliko bakterijskih sojeva. Organizmi uključuju H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Brahamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori i vrste Campylobacter.

Granične vrijednosti

EUCAST (engl. European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) je utvrdio sljedeće granične vrijednosti.

884224-1879621Granične vrijednosti (MIK, mg/L) Mikroorganizam Osjetljivost (≤) Rezistencija (>) Staphylococcus spp. 1 mg/L 2 mg/L Streptococcus A, B, C i G 0,25 mg/L 0,5 mg/L Streptococcus pneumonia 0,25 mg/L 0,5 mg/L grupa Viridans streptococcus IE IE Haemophilus spp. 1 mg/L 32 mg/L Moraxella catarrhalis 0,25 mg/L 0,5 mg/L 1 Helicobacter pylori 0,25 mg/L1 0,5 mg/L

1 Granične vrijednosti temelje se na ECOFF (engl. epidemiological cut-off values) vrijednostima, što razlikuje izolate divljeg tipa od onih sa smanjenom osjetljivošću.

"IE" (engl. insufficient evidence) označava nedostatak dokaza da ti sojevi dobro odgovaraju na terapiju lijekom.

Apsorpcija

Apsorpcija klaritromicina iz tableta s produljenim oslobaĎanjem je usporena ali je jednaka apsorpciji iz tableta s trenutačnim oslobaĎanjem uz jednake dnevne doze. Vrijeme u kojem se dostižu najveće koncentracije je povećano i pri dozi od 500 mg jedanput na dan za klaritromicin približno je 7,5 sati te za njegov metabolit 14-OH-klaritromicin 7,7 sati. Najveće su koncentracije nešto manje nego pri uzimanju tableta s trenutačnim oslobaĎanjem. Do stanja dinamičke ravnoteže dolazi tijekom tri dana. Budući da je bioraspoloživost za 30% manja uzima li bolesnik tablete s produljenim oslobaĎanjem na prazan želudac, lijek se uzima uz obrok.

Distribucija

Klaritromicin dostiže oko deset puta veće koncentracije u tkivima nego u serumu. Visoke se koncentracije nalaze u plućima (8,8 mg/kg), u tonzilama (1,6 mg/kg), sluznici nosa, koži, slini, alveolarnim stanicama, sputumu te u srednjem uhu. Vezanje klaritromicina na serumske bjelančevine je malo i reverzibilno.

Biotransformacija

Klaritromicin se metabolizira u jetri. Poznato je najmanje sedam metabolita. Najvažniji je 14-OH-klaritromicin. Poluvrijeme eliminacije klaritromicina pri dozi od 500 mg jedanput na dan iznosi 5,5 sati, a za 14-OH-klaritromicin 9,3 sata.

Eliminacija

Oko 40% klaritromicina izlučuje se urinom i do 30% stolicom.

Utjecaj životne dobi ili bolesti na farmakokinetiku

60492649817100

Rezultati pokazuju da u starijih bolesnika nije potrebno mijenjati dozu, osim ako bolesnici imaju teško oštećenje funkcije bubrega.

Nakon uzimanja 200 mg klaritromicina, u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, ustanovljeno je povećanje koncentracije i AUC te pad izlučivanja klaritromicina. Ti rezultati ukazuju da bolesnicima s teškim oštećenjem treba smanjiti dozu. Tablete s produljenim oslobaĎanjem zato nisu primjerene za bolesnike koji imaju klirens kreatinina manji od 0,5 ml/s (30 ml/min). Tim se bolesnicima daju tablete klaritromicina s trenutnim oslobaĎanjem u prilagoĎenom doziranju.

Ispitivanja akutne toksičnosti pokazala su malu toksičnost klaritromicina u laboratorijskih životinja. LD50 bile su od 1,5 do više od 5,0 g/kg nakon peroralne doze i od 0,7 do više od 5,0 g/kg nakon parenteralne doze. Ponovljena primjena velikih doza pokazala je da klaritromicin ima hepatotoksične i nefrotoksične učinke te štetne učinke na probavne organe.

Plodnost, reprodukcija i teratogenost

Ispitivanja provedena na štakorima kod oralnih doza do 500 mg/kg dnevno (najveća doza povezana s otvorenom bubrežnom toksičnošću) nisu pokazala nikakve dokaze o štetnim učincima vezanim uz klaritromicin na plodnost muškaraca. Ova doza odgovara ekvivalentnoj dozi za ljude (HED) od približno 5 puta najveće preporučene doze za ljude (MRHD), na osnovi mg/m2 za pojedince od 60 kg.

Studije plodnosti i reprodukcije na ženkama štakora pokazala su da dnevna doza od 150 mg/kg/dan (najveća ispitana doza) nije uzrokovala štetne učinke na ciklus estrusa, plodnost, okot i broj te održivost potomstva. Studije oralne teratogenosti na štakorima (Wistar i Spraque-Dawley), zečevima (novozelandski bijeli) i cinomolgus majmunima nisu pokazale nikakvu teratogenost klaritromicina u najvišim ispitivanim dozama do 1,5, 2,4 i 1,5 puta većim od MRHD na temelju mg/m2 dotične vrste. MeĎutim, slična studija na Sprague-Dawley štakorima pokazala je nisku (6%) incidenciju kardiovaskularnih poremećaja, za koje se smatra da nastaju uslijed spontane ekspresije genskih promjena. Dvije studije na miševima otkrile su varijabilnu incidenciju (3-30%) rascjepa nepca na oko 5 puta više od MRHD-a, na temelju mg/m2 za pojedinca od 60 kg. Gubitak embrija opažen je u majmuna, ali samo u dozama koje su bile jasno toksične za majke.

Jezgra

natrijev alginat

natrijev kalcijev alginat laktoza hidrat

povidon polisorbat 80

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

talk

Film ovojnica hipromeloza talk

željezov oksid, žuti (E172) titanijev dioksid (E171) propilenglikol

15

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi ispod 25C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Blister (PVC/PVDC//Al): 5, 7 i 14 tableta s produljenim oslobaĎanjem, u kutiji.

Nema posebnih zahtjeva.

Djelatna tvar lijeka Fromilid uno je klaritromicin, antibiotik iz skupine makrolida. Djeluje tako da zaustavlja rast bakterija koje uzrokuju infekcije u tijelu.

Fromilid uno je namijenjen za liječenje infekcija:

- dišnih putova (sinusa, ždrijela, krajnika, bronha i pluća),

- kože i potkožnog tkiva (npr. celulitis, folikulitis ili erizipel).

Fromilid uno tablete su namijenjene za liječenje odraslih i djece starije od 12 godina.

Nemojte uzimati Fromilid uno

- ako ste alergični na klaritromicin, druge makrolidne antibiotike ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),

- ako imate nisku razinu kalija ili magnezija u krvi (hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju), - ako imate teško oštećenje funkcije jetre ili bubrega,

- ako uzimate lijek koji sadrži lomitapid,

- ako uzimate oralni (kroz usta) midazolam (sedativ),

- ako uzimate lijekove za snižavanje razine kolesterola u krvi kao što su lovastatin ili simvastatin (inhibitori HMG-CoA reduktaze, poznati kao statini),

- ako imate nepravilan rad srca,

- ako Vi i/ili netko u Vašoj obitelji ima poremećaje srčanog ritma (ventrikularna srčana aritmija, uključujući torsade de pointes) ili abnormalan nalaz elektrokardiograma (EKG, električno snimanje srca) koje se zove „produljeni QT sindrom“,

- ako već uzimate neke od sljedećih lijekova:

- ergotamin ili dihidroergotamin (za liječenje migrene), - cisaprid ili domperidon (za liječenje želučanih tegoba),

- pimozid (za liječenje nekih psihičkih bolesti), - midazolam (za smirenje) oralnim putem,

- terfenadin ili astemizol (za liječenje peludne groznice ili alergije),

- tikagrelor (za razrjeĎivanje krvi), ivabradin ili ranolazin (za liječenje angine pectoris), - kolhicin (za liječenje gihta).

- ako uzimate druge lijekove za koje je poznato da uzrokuju ozbiljne poremećaje srčanog ritma.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Fromilid uno:

- ako imate probleme sa srcem (npr. bolest srca, zatajenje srca, usporeni rad srca), - ako imate probleme s bubrezima ili jetrom,

- ako imate ili ste skloni razvoju gljivičnih infekcija (npr. kandidijazi), - ako ste trudni ili dojite,

- ako imate porfiriju.

Odmah se obratite svom liječniku ako tijekom ili nakon uzimanja Fromilida uno dobijete teški ili dugotrajni proljev.

Dugotrajno uzimanje Fromilida uno može rezultirati porastom broja otpornih bakterija (odnosno nastankom superinfekcija).

Drugi lijekovi i Fromilid uno

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Učinak liječenja može biti smanjen ako Fromilid uno uzimate zajedno s odreĎenim drugim lijekovima. Možda će biti potrebno promijeniti dozu, poduzeti odgovarajuće mjere opreza ili u nekim slučajevima prestati koristiti neki od lijekova. Obavezno recite svom liječniku ako uzimate neki od sljedećih lijekova:

- digoksin, kinidin ili dizopiramid (za liječenje poremećaja rada srca),

- varfarin ili bilo koji drugi antikoagulans, npr. dabigatran, rivaroksaban, apiksaban, edoksaban (lijek za razrjeĎivanje krvi),

- karbamazepin, valproat, fenobarbital ili fenitoin, (lijekovi za liječenje epilepsije),

- atorvastatin, rosuvastatin (inhibitori HMG-CoA reduktaze, poznati kao statini, a primjenjuju se za snižavanje razine kolesterola u krvi). Statini mogu uzrokovati rabdomiolizu (stanje koje uzrokuje razgradnju mišićnog tkiva što može dovesti do oštećenja bubrega) te je potrebno pratiti znakove miopatije (bol ili slabost mišića).

- nateglinid, pioglitazon, repaglinid, rosiglitazon ili inzulin (koriste se za liječenje šećerne bolesti, tj. za smanjenje razine glukoze u krvi),

- gliklazid ili glimepirid (preparati sulfonilureje koji se koriste za liječenje šećerne bolesti tipa II), - teofilin (za liječenje poteškoća u disanju poput astme),

- triazolam, alprazolam, intravenski midazolam ili midazolam za sluznicu usne šupljine (sredstva za smirenje),

- cilostazol (za liječenje slabe cirkulacije), metilprednizolon (kortikosteroid, za liječenje upalnih poremećaja),

- simvastatin, lovastatin,

- vinblastin, ibrutinib (za liječenje raka),

- ciklosporin, sirolimus ili takrolimus (imunosupresivi, lijekovi koji se daju kod presaĎivanja organa),

- cisaprid, domperidon ili omeprazol (za liječenje želučanih tegoba),

- etravirin, efavirenz, nevirapin, ritonavir, zidovudin, atazanavir, sakvinavir (lijekovi za liječenje HIV-a),

- rifabutin, rifampicin, rifapentin, flukonazol, itrakonazol (koriste se za liječenje nekih infekcija), - tolterodin (za liječenje problema s mokraćnim mjehurom),

- verapamil, amlodipin, diltiazem (za liječenje visokog krvnog tlaka),

- sildenafil, vardenafil ili tadalafil (za liječenje impotencije u odraslih muškaraca ili za primjenu kod plućne arterijske hipertenzije - visokog krvnog tlaka u krvnim žilama pluća),

- gospina trava (biljni pripravak za liječenje depresije), - drugi makrolidni lijekovi,

- linkomicin i klindamicin (linkozamidi – vrsta antibiotika).

Ovo je posebno važno ako uzimate sljedeće lijekove:

- hidroksiklorokin ili klorokin (upotrebljavaju se za liječenje stanja koja uključuju reumatoidni artritis ili za liječenje ili sprječavanje malarije). Uzimanje tih lijekova istovremeno s klaritromicinom može povećati mogućnost javljanja abnormalnih srčanih ritmova i drugih ozbiljnih nuspojava koje utječu na srce.

- kortikosteroidi, koji se uzimaju na usta, injekcijom ili inhaliranjem (uzimaju se kao pomoć u suzbijanju imunološkog sustava tijela – to je korisno za liječenje raznih stanja).

Obavijestite liječnika ako uzimate oralne kontraceptive, a dobijete proljev ili povraćate, jer ćete možda morati koristiti druge kontracepcijske mjere kao što je npr. prezervativ.

Fromilid uno s hranom i pićem

Uzimajte Fromilid uno za vrijeme obroka. Nemojte lomiti tabletu; progutajte cijelu tabletu s najmanje pola čaše tekućine.

Djeca

Fromilid uno tablete ne smiju uzimati djeca mlaĎa od 12 godina. Za njih postoje granule za oralnu suspenziju.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Zbog toga što neškodljivost tijekom trudnoće nije potvrĎena, liječnik će Vam lijek propisati samo ako procijeni da je korist veća od mogućeg rizika.

Budući da se klaritromicin izlučuje u majčino mlijeko, tijekom liječenja se ne savjetuje dojenje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Fromilid uno može izazvati osjećaj smetenosti, dezorijentiranosti ili omaglice, uzrokovati napadaje, paniku, promjene u poimanju stvarnosti ili priviĎanje stvari koje ne postoje. Provjerite djeluje li lijek na Vas na neki od opisanih načina prije upravljanja vozilima ili strojevima.

Fromilid uno sadrži laktozu i natrij

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmola (23 mg) natrija po jednoj tableti tj. zanemarive količine natrija. Dvije tablete lijeka Fromilid uno sadrže 25,7 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli). To odgovara 1,29% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Doze ne smijete mijenjati niti prekidati liječenje bez prethodnog savjetovanja s liječnikom.

Tabletu ne smijete prelomiti. Progutajte je s barem pola čaše vode, tijekom jela.

Doza lijeka i trajanje liječenja ovisni su o vrsti infekcije, mjestu infekcije, dobi bolesnika i reakciji na liječenje. Lijek uzimajte tako kako Vam je propisao liječnik.

Odraslima i djeci starijoj od 12 godina obično se daje 1 tableta od 500 mg svakih 24 sata. U slučaju težih infekcija dnevna doza iznosi 2 tablete od 500 mg svakih 24 sata.

Liječenje obično traje od 6 do 14 dana.

Nemojte davati ove tablete djeci mlaĎoj od 12 godina. Vaš liječnik će propisati drugi prikladan lijek za Vaše dijete.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Ako imate ozbiljne probleme s bubrezima, liječnik Vam može dati manju dozu.

Smatrate li da je učinak lijeka preslab ili prejak, posavjetujte se s liječnikom ili ljekarnikom.

Ako uzmete više Fromilida uno nego što ste trebali

Ako ste uzeli veću dozu lijeka nego što biste smjeli, odmah se posavjetujte s liječnikom ili ljekarnikom.

Predoziranje obično uzrokuje probavne tegobe (mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu), glavobolju i smušenost.

Ako ste zaboravili uzeti Fromilid uno

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako ste zaboravili uzeti dozu u predviĎeno vrijeme, uzmite je odmah kad se sjetite. Sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete uzimati Fromilid uno

Lijek uzimajte tako dugo kako Vam je propisao liječnik. Prestanete li prebrzo s liječenjem, bolest se može ponoviti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako bilo kada tijekom liječenja Fromilidom uno primijetite nešto od navedenog, odmah prekinite s daljnjom primjenom lijeka i kontaktirajte svog liječnika:

- teški ili dugotrajni proljev koji može sadržavati krv ili sluz. Proljev se može javiti i 2 mjeseca nakon završetka terapije te je i tada potrebno kontaktirati liječnika.

- osip, otežano disanje, gubitak svijesti ili otok lica, grla, usana i jezika (angioedem). Navedeno može biti znak alergijske reakcije na lijek.

- žuta boja kože (žutica), iritacija kože, blijeda stolica, tamni urin, bolna osjetljivost trbuha ili gubitak apetita. Navedeno može biti znak smanjenja funkcije jetre.

- teška kožna reakcija s mjehurima na koži, usnama, usnoj šupljini, očima, genitalijama. Navedeno su simptomi rijetke alergijske reakcije koja se zove Stevens-Johnsonov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza. Na ozbiljnu kožnu reakciju upućuje i crveni, ljuskasti osip s izbočinama ispod kože i mjehurićima (egzantematozna pustuloza).

- rijetke alergijske reakcije koje uzrokuju ozbiljnu bolest s ulceracijama u usnoj šupljini, na usnama i koži, s osipom, vrućicom i upalom unutarnjih organa (DRESS sindrom ili „reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima“)

- bol u mišićima ili slabost poznata kao rabdomioliza (stanje koje uzrokuje oštećenje mišićnog tkiva koje može rezultirati oštećenjem bubrega)

Česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- nesanica

- promjene osjeta okusa, neobičan okus - glavobolja

- širenje krvnih žila (vazodilatacija)

- proljev, mučnina, probavne smetnje (dispepsija), bolovi u trbuhu - abnormalni rezultati testova jetrene funkcije

- kožni osip

- prekomjerno znojenje (hiperhidroza)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) - povišena temperatura

- infekcije usta ili vagine uzrokovane gljivicama (kandidijaza) - upala želuca ili crijeva

- pad razine krvnih pločica (krvne pločice (trombociti) koje pomažu u zaustavljanju krvarenja) - pad razine bijelih krvnih stanica (leukopenija)

- pad razine neutrofila (neutropenija) - ukočenost

- zimica

- porast eozinofila (vrsta bijelih krvnih stanica) - pretjerani imunološki odgovor na stranu tvar - manjak ili gubitak apetita

- tjeskoba, nervoza

- omaglica, pospanost, drhtanje - neželjeni mišićni pokreti

- vrtoglavica (osjećaj vrtnje)

- zvonjenje u ušima ili gubitak sluha

- bol u prsima ili promjene ritma rada srca, osjećaj otkucaja srca (palpitacije)

- astma (plućna bolest povezano sa sužavanjem dišnih puteva, koji čini disanje teškim) - krvarenje iz nosa

- krvni ugrušak iznenada prekida protok krvi u plućnoj arteriji (plućna embolija) - upala sluznice jednjaka (ezofagitis) i sluznice želuca (gastritis)

- analna bol

- upala jezika (glositis), usne šupljine (stomatitis) i usana - nadutost, zatvor, vjetrovi, podrigivanje

- suha usta

- stanje u kojemu dolazi do prestanka toka žuči (tekućina koju stvara jetra i pohranjuje se u žučnom mjehuru) iz žučnog mjehura u početni dio tankog crijeva (duodenum) - kolestaza

- upala jetre (hepatitis)

- upala kože za koju je karakteristično prisustvo mjehura ispunjenih bistrom tekućinom (bule), svrbežom i bolnim osipom

- grčenje mišića, bol u mišićima (mialgija) ili gubitak mišićnog tkiva. Ako bolujete od miastenije gravis (stanje u kojemu mišići postanu preslabi ili se lakše umaraju), klaritromicin može pogoršati ove simptome.

- povišena razina pojedinih krvnih testova (npr. onih koji se odnose na funkciju jetre, bubrega ili parametara zgrušavanja krvi kao što su INR i PV)

- osjećaj slabosti, umora i manjka energije

Nepoznate nuspojave (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) - upala kolona

- bakterijske infekcije vanjskih slojeva kože

- jako smanjenje broja nekih vrsta bijelih krvnih stanica, što povećava vjerojatnost pojave infekcija ili krvarenja

- oticanje usana ili očiju

- smetenost, viĎanje stvari kojih nema (halucinacije), promjena u doživljaju stvarnosti, depresija, neuobičajeni snovi ili noćne more i manija (osjećaj zanosa ili pretjeranog uzbuĎenja)

- napadaji

- trnci ili utrnulost u rukama ili nogama

- poremećaj osjeta okusa, promjene osjeta mirisa

- nepravilan rad srca, ubrzan rad srca (torsade de pointes, ventrikularna tahikardija) - krvarenje

- upala gušterače

- promjena boje jezika i/ili zuba

- žuta boja kože, taman urin, svijetle stolice ili svrbež kože – upućuju na poremećaje jetre, upalu

jetre ili nemogućnost jetre da normalno funkcionira

- teško oboljenje kože sa stvaranjem mjehurića na koži, ustima, očima i genitalijama (Stevens-Johnsonov sindrom)

- rijetka alergijska reakcija koja uzrokuje tešku bolest s ulceracijama usta, usana i kože koja uzrokuje tešku bolest s osipom, groznicom i upalom unutarnjih organa (tzv. DRESS)

- akne

- promjene razina tvari koje proizvode bubrezi, upala bubrega ili nemogućnost funkcioniranja bubrega (možete primijetiti umor, oticanje ili natečenost na licu, trbuhu, bedrima ili gležnjevima ili poteškoće s mokrenjem)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi ispod 25C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Fromilid uno sadrži

- Djelatna tvar je klaritromicin. Svaka tableta s produljenim oslobaĎanjem sadrži 500 mg klaritromicina.

- Pomoćne tvari u jezgri tablete su: natrijev alginat; natrijev kalcijev alginat; laktoza hidrat; povidon; polisorbat 80; koloidni, bezvodni silicijev dioksid; magnezijev stearat i talk. Pomoćne tvari u film ovojnici tablete su: hipromeloza; talk; žuti željezov oksid (E172); titanijev dioksid (E171) i propilenglikol. Vidjeti dio 2. „Fromilid uno sadrži laktozu i natrij“.

Kako Fromilid uno izgleda i sadržaj pakiranja

SmeĎe-žute, ovalne, bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutim znakom U na jednoj strani, dimenzija 20 x 10 mm.

Fromilid uno je dostupan u blisterima po 5 ili 7 tableta s produljenim oslobaĎanjem, a svaka kutija sadrži ukupno 5, 7 ili 14 tableta s produljenim oslobaĎanjem.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

Proizvođač

KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u travnju 2024.