Lamal 100 mg tablete

Epilepsija

Odrasli i adolescenti u dobi od 13 i više godina

- Dodatno liječenje ili monoterapija parcijalnih i generaliziranih epileptičkih napadaja, uključujući toničko-kloničke napadaje.

1

- Napadaji povezani s Lennox-Gastautovim sindromom. Lamal se daje kao dodatna terapija, ali moţe biti i početni antiepileptički lijek kojim se započinje liječenje Lennox-Gastautovog sindroma.

Djeca i adolescenti u dobi između 2 i 12 godina

- Dodatno liječenje parcijalnih i generaliziranih napadaja, uključujući toničko-kloničke napadaje i napadaje povezane s Lennox-Gastatutovim sindromom.

- Monoterapija tipičnih apsans napadaja.

Bipolarni poremećaj (odrasli u dobi od 18 i više godina)

- Prevencija depresivnih epizoda u bolesnika s bipolarnim poremećajem tipa I kod kojih prevladavaju depresivne epizode (vidjeti dio 5.1.).

Lamal nije indiciran u akutnom liječenju maničnih ili depresivnih epizoda.

8827003456

Doziranje

Ako izračunata doza lamotrigina (npr. u liječenju djece s epilepsijom ili bolesnika s jetrenim oštećenjem) ne odgovara cijeloj tableti, treba primijeniti dozu koja je jednaka manjem broju cijelih tableta.

Ponovno uvoĎenje lamotrigina u terapiju

Liječnik treba procijeniti potrebu za postupnim povećavanjem doze do doze odrţavanja kada se lamotrigin ponovno uvodi u terapiju u bolesnika koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli uporabu lijeka, budući da je rizik od pojave ozbiljnog osipa povezan s visokim početnim dozama i prekoračenjem preporučenog povišenja doze lamotrigina (vidjeti dio 4.4.). Što je veći interval od uzimanja posljednje doze to je potreban veći oprez pri povećavanju doze do doze odrţavanja. Kada interval od prekida uzimanja lamotrigina premaši 5 puta vrijeme poluvijeka eliminacije lamotrigina (vidjeti dio 5.2.), u principu je potrebno pridrţavati se preporučenog reţima doziranja za povećavanje doze do doze odrţavanja.

Ne preporučuje se ponovno započinjanje liječenja Lamal tabletama u bolesnika koji su liječenje prekinuli zbog osipa povezanog s prethodnim liječenjem lamotriginom, osim u slučaju kada moguća korist primjene lamotrigina jasno nadmašuje rizik.

Epilepsija

Preporučeno postupno povećanje doze i doze odrţavanja za odrasle i adolescente starije od 13 godina (Tablica 1.) te za djecu i adolescente u dobi izmeĎu 2 i 12 godina (Tablica 2.) prikazani su u nastavku teksta.

Zbog rizika od nastanka osipa, početna doza i daljnje povećanje (eskalacija) doze ne smiju se prekoračiti (vidjeti dio 4.4.).

Kada se prekine s istodobnom primjenom drugih antiepileptika ili kada se terapiji lamotriginom dodaju drugi antiepileptici ili neki drugi lijekovi, treba obratiti pozornost na učinak koji to moţe imati na farmakokinetiku lamotrigina (vidjeti dio 4.5.).

Tablica 1.: Odrasli i adolescenti u dobi od 13 i više godina – preporučen režim liječenja u epilepsiji

832104-5998210postigne optimalan odgovor. U nekih je bolesnika za postizanje optimalnog odgovora potrebna doza od 500 mg/dan. Kombinirana terapija S valproatom (inhibitor glukuronidacije lamotrigina – vidjeti dio 4.5.) Ovaj način doziranja se primjenjuje s valproatom bez obzira na istodobnu primjenu drugih lijekova 12,5 mg/dan (daje se 25mg svaki drugi dan) 25 mg/dan (jednom dnevno) 100-200 mg/dan (jednom dnevno ili podijeljeno u 2 doze) Da bi se postigla doza odrţavanja, doza se moţe povećavati za najviše 25 do 50 mg svakih 1 do 2 tjedna dok se ne postigne optimalan odgovor. Kombinirana terapija BEZ valproata i S induktorima glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.5.) Ovaj način doziranja se primjenjuje bez valproata, ali sa sljedećim lijekovima: fenitoin karbamazepin fenobarbiton primidon rifampicin lopinavir/ritonavir 50 mg/dan (jednom dnevno) 100 mg/dan (podijeljeno u 2 doze) 200-400 mg/dan (podijeljeno u 2 doze) Da bi se postigla doza odrţavanja, doza se moţe povećavati za najviše 100 mg svakih 1 do 2 tjedna dok se ne postigne optimalan odgovor. U nekih je bolesnika za postizanje ţeljenog odgovora potrebna doza od 700 mg/dan. Kombinirana terapija BEZ valproata i BEZ induktora glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.5.) Ovaj način doziranja se primjenjuje s drugim lijekovima koji značajno ne inhibiraju ili ne induciraju glukuronidaciju lamotrigina 25 mg/dan (jednom dnevno) 50 mg/dan (jednom dnevno) 100-200 mg/dan (jednom dnevno ili podijeljeno u 2 doze) Da bi se postigla doza odrţavanja, doza se moţe povećavati za najviše 50-100 mg svakih 1 do 2 tjedna dok se ne postigne optimalan odgovor. U bolesnika koji uzimaju lijekove za koje nije do sada poznato ulaze li u farmakokinetičke interakcije s lamotriginom (vidjeti dio 4.5.), mora se primijeniti reţim doziranja kao u slučaju kada se lamotrigin uzima istodobno s valproatom.

Tablica 2.: Djeca i adolescenti u dobi između 2 i 12 godina – preporučeni režim liječenja u epilepsiji (ukupna dnevna doza u mg/kg tjelesne težine/dan)*

832104-4861560primjenu drugih lijekova 0,3 mg/kg svakih 1 do 2 tjedna dok se ne postigne optimalan odgovor, s maksimalnom dozom odrţavanja od 200 mg/dan. Kombinirana terapija BEZ valproata i S induktorima glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.5.) Ovaj način doziranja se primjenjuje bez valproata, ali sa sljedećim lijekovima: fenitoin karbamazepin fenobarbiton primidon rifampicin lopinavir/ritonavir 0,6 mg/kg/dan (u 2 podijeljene doze) 1,2 mg/kg/dan (u 2 podijeljene doze) 5-15 mg/kg/dan (jednom dnevno ili podijeljeno u 2 doze) Da bi se postigla doza odrţavanja, doza se moţe povećavati za najviše 1,2 mg/kg svakih 1 do 2 tjedna dok se ne postigne optimalan odgovor, s maksimalnom dozom odrţavanja od 400 mg/dan. Kombinirana terapija BEZ valproata i BEZ induktora glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.5.) Ovaj način doziranja se primjenjuje s drugim lijekovima koji značajno ne inhibiraju ili ne induciraju glukuronidaciju lamotrigina 0,3 mg/kg/dan (jednom dnevno ili podijeljeno u 2 doze) 0,6 mg/kg/dan (jednom dnevno ili podijeljeno u 2 doze) 1-10 mg/kg/dan (jednom dnevno ili podijeljeno u 2 doze) Da bi se postigla doza odrţavanja, doza se moţe povećavati za najviše 0,6 mg/kg svakih 1 do 2 tjedna dok se ne postigne optimalan odgovor, s maksimalnom dozom odrţavanja od 200 mg/dan. U bolesnika koji uzimaju lijekove za koje nije do sada poznato ulaze li u farmakokinetičke interakcije s lamotriginom (vidjeti dio 4.5.), treba primijeniti reţim doziranja kao u slučaju kada se lamotrigin uzima istodobno s valproatom.

Moguće je da će u bolesnika u dobi od 2-6 godina biti potrebne doze odrţavanja koje su na gornjoj granici preporučenog raspona doziranja. Da bi se osiguralo odrţavanje terapijske doze potrebno je pozorno pratiti teţinu djeteta i odgovarajuće prilagoditi dozu.

Ako se kontrola epilepsije postigne kombiniranim liječenjem, drugi istodobno primjenjivan antiepileptik se moţe ukinuti, a terapiju nastaviti samo s lamotriginom.

* Za djecu koja ne mogu progutati tablete ili u slučaju kada se potrebna doza ne moţe postići primjenom tableta, potrebno je primijeniti drugi farmaceutski oblik koji je prikladniji za primjenu u ovoj populaciji.

Djeca mlađa od 2 godine

Postoje ograničeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti lamotrigina u kombiniranoj terapiji parcijalnih napadaja u djece u dobi od mjesec dana do 2 godine (vidjeti dio 4.4.). Nema podataka o primjeni u djece mlaĎe od mjesec dana. Stoga se primjena lamotrigina ne preporučuje u djece mlaĎe od 2 godine. Ako se, na temelju kliničke potrebe, ipak donese odluka o liječenju, vidjeti dijelove 4.4., 5.1. i 5.2.

Bipolarni poremećaj

Preporučen način postupnog povećanja doze i doze odrţavanja za odrasle u dobi od 18 i više godina naveden je niţe u tablicama. Prijelazni reţim uključuje povećanje doze lamotrigina do stabilizacijske doze odrţavanja tijekom šest tjedana (Tablica 3.), nakon čega se, ako je klinički indicirano, moţe prekinuti s primjenom drugih psihotropnih lijekova i/ili antiepileptika (Tablica 4.). TakoĎer je navedena prilagodba doze nakon dodavanja drugih psihotropnih lijekova i/ili antiepileptika (Tablica 5.). Zbog rizika od pojave osipa, početna doza i daljnje povećanje (eskalacija) doze ne smiju se

Tablica 3.: Odrasli u dobi od 18 i više godina – preporučeni režim povećanja doze do ukupne dnevne stabilizacijske doze održavanja u liječenju bipolarnog poremećaja

832104-6318476Reţim liječenja Tjedni 1. + 2. Tjedni 3. + 4. Tjedan 5. Ciljna stabilizacijska doza (6. tjedan)* Monoterapija lamotriginom ili dodatna terapija BEZ valproata i BEZ induktora glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.5.) Ovaj način doziranja se primjenjuje s drugim lijekovima koji značajno ne inhibiraju ili ne induciraju glukuronidaciju lamotrigina 25 mg/dan (jednom dnevno) 50 mg/dan (jednom dnevno ili podijeljeno u 2 doze) 100 mg/dan (jednom dnevno ili podijeljeno u 2 doze) 200 mg/dan–uobičajena ciljna doza za optimalan odgovor (jednom dnevno ili podijeljeno u 2 doze) Doze u rasponu 100-400 mg/dan primjenjivane u kliničkim ispitivanjima. Kombinirana terapija S valproatom (inhibitor glukuronidacije lamotrigina – vidjeti dio 4.5.) Ovaj način doziranja se primjenjuje s valproatom, bez obzira na istodobnu primjenu drugih lijekova 12,5 mg/dan (primijenjeno kao 25 mg svaki drugi dan) 25 mg/dan (jednom dnevno) 50 mg/dan (jednom dnevno ili podijeljeno u 2 doze) 100 mg/dan -uobičajena ciljna doza za optimalan odgovor (jednom dnevno ili podijeljeno u 2 doze) Ovisno o kliničkom odgovoru, moţe se primijeniti maksimalna doza od 200 mg/dan. Kombinirana terapija BEZ valproata i S induktorima glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.5.) Ovaj način doziranja se primjenjuje bez valproata, ali sa sljedećim lijekovima: fenitoin karbamazepin fenobarbiton primidon rifampicin lopinavir/ritonavir 50 mg/dan (jednom dnevno) 100 mg/dan (podijeljeno u 2 doze) 200 mg/dan (podijeljeno u 2 doze) 300 mg/dan u 6. tjednu, ukoliko je potrebno povećati do uobičajene ciljne doze od 400 mg/dan u 7. tjednu za postizanje optimalnog odgovora (podijeljeno u 2 doze) U bolesnika koji uzimaju lijekove za koje nije do sada poznato ulaze li u farmakokinetičke interakcije s lamotriginom (vidjeti dio 4.5.), treba primijeniti reţim doziranja kao u slučaju kada se lamotrigin uzima istodobno s valproatom. * Ciljna stabilizacijska doza će se mijenjati, ovisno o kliničkom odgovoru.

Tablica 4.: Odrasli u dobi od 18 i više godina – stabilizacija ukupne dnevne doze održavanja nakon ukidanja istodobno primjenjivanih lijekova u liječenju bipolarnog poremećaja

Jednom kada se postigne stabilizacija dnevne doze odrţavanja, primjena ostalih lijekova se moţe prekinuti kako je prikazano u nastavku.

832104-6342380(prije prekida) Povlačenje valproata iz primjene (inhibitor glukuronidacije lamotrigina – vidjeti dio 4.5.), ovisno o originalnoj dozi lamotrigina Kada se valproat povlači iz primjene, udvostručuje se stabilizacijska doza, ne prelazeći povećanje od 100 mg/tjedan 100 mg/dan 200 mg/dan Odrţavati ovu dozu (200 mg/dan) (podijeljeno u 2 doze) 200 mg/dan 300 mg/dan 400 mg/dan Odrţavati ovu dozu (400 mg/dan) Povlačenje induktora glukuronidacije lamotrigina iz primjene (vidjeti dio 4.5.), ovisno o originalnoj dozi lamotrigina Ovaj način doziranja se primjenjuje kada se sljedeći lijekovi povlače iz primjene: fenitoin karbamazepin fenobarbiton primidon rifampicin lopinavir/ritonavir 400 mg/dan 400 mg/dan 300 mg/dan 200 mg/dan 300 mg/dan 300 mg/dan 225 mg/dan 150 mg/dan 200 mg/dan 200 mg/dan 150 mg/dan 100 mg/dan Povlačenje iz primjene lijekova koji značajno NE inhibiraju ili NE induciraju glukuronidaciju lamotrigina (vidjeti dio 4.5.) Ovaj način doziranja se primjenjuje kada se iz primjene povlače drugi lijekovi koji značajno ne inhibiraju ili ne induciraju glukuronidaciju lamotrigina Odrţati ciljnu dozu postignutu postupnim povećanjem doze (200 mg/dan, podijeljeno u 2 doze) (raspon doza 100-400 mg/dan) U bolesnika koji uzimaju lijekove za koje nije poznata farmakokinetička interakcija s lamotriginom (vidjeti dio 4.5.), preporučen reţim liječenja za lamotrigin uključuje odrţavanje trenutne doze te prilagoĎavanje liječenja lamotriginom prema kliničkom odgovoru. * Doza se po potrebi moţe povećati do 400 mg/dan.

Tablica 5.: Odrasli u dobi od 18 i više godina – prilagodba dnevnog doziranja lamotrigina nakon dodavanja drugih lijekova u liječenju bipolarnog poremećaja

Ne postoji kliničko iskustvo u prilagoĎavanju dnevne doze lamotrigina nakon dodavanja drugih lijekova. MeĎutim, na temelju studija o interakcijama s drugim lijekovima, preporučuje se sljedeće:

8827004331

832104-4707255obzira na istodobnu primjenu drugih lijekova. 400 mg/dan 200 mg/dan Odrţavati ovu dozu (200 mg/dan). Dodavanje induktora glukuronidacije lamotrigina u bolesnika koji NE uzimaju valproat (vidjeti dio 4.5.), ovisno o originalnoj dozi lamotrigina: Ovaj način doziranja se primjenjuje kada se dodaju sljedeći lijekovi bez valproata: fenitoin karbamazepin fenobarbiton primidon rifampicin lopinavir/ritonavir 200 mg/dan 200 mg/dan 300 mg/dan 400 mg/dan 150 mg/dan 150 mg/dan 225 mg/dan 300 mg/dan 100 mg/dan 100 mg/dan 150 mg/dan 200 mg/dan Dodavanje lijekova koji značajno NE inhibiraju niti induciraju glukuronidaciju lamotrigina (vidjeti dio 4.5.) Ovaj reţim doziranja se primjenjuje kada se dodaju drugi lijekovi koji značajno ne inhibiraju ili ne induciraju glukuronidaciju lamotrigina. Odrţavati ciljnu dozu postignutu postupnim povišenjem doze (200 mg/dan; raspon doza: 100-400 mg/dan) U bolesnika koji uzimaju lijekove za koje nije do sada poznato ulaze li u farmakokinetičke interakcije s lamotriginom (vidjeti dio 4.5.), treba primijeniti reţim doziranja kao u slučaju kada se lamotrigin uzima istodobno s valproatom.

Prekid liječenja lamotriginom u bolesnika s bipolarnim poremećajem

U kliničkim ispitivanjima, nije bilo porasta incidencije, teţine ili vrste nuspojava nakon naglog prekida uzimanja lamotrigina u odnosu na placebo. Stoga, bolesnici mogu prestati uzimati lamotrigin bez postupnog smanjivanja doze.

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina

Ne preporučuje se primjena lamotrigina u liječenju bipolarnog poremećaja u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina jer randomizirano ispitivanje prekidanja liječenja nije dokazalo značajnu djelotvornost, a pokazalo je povećanu prijavu suicidalnosti (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).

8827003823Opće preporuke za doziranje lamotrigina u posebnim skupinama bolesnika

8827003710Žene koje uzimaju hormonske kontraceptive

Primjena kombinacije etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) povećava klirens lamotrigina za otprilike 2 puta, što dovodi do smanjenja razine lamotrigina. Nakon titracije doze, moţe biti potrebna veća doza odrţavanja lamotrigina (do čak dva puta) za postizanje maksimalnog terapijskog odgovora. Tijekom tjedna bez kontraceptiva (eng. pill-free week), opaţen je dvostruki porast razine lamotrigina. Ne mogu se isključiti nuspojave povezane s dozom. Stoga je potrebno razmisliti o primjeni kontracepcije koja ne uključuje tjedan bez kontraceptiva, kao terapiju prvog izbora (npr. kontinuirana primjena hormonskih kontraceptiva ili nehormonske metode; vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Početak primjene hormonskih kontraceptiva u bolesnica koje već uzimaju dozu održavanja lamotrigina i NE uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina

Dozu odrţavanja lamotrigina će u većini slučajeva biti potrebno povećati dva puta (vidjeti dijelove

4.4. i 4.5.). Preporučuje se, od trenutka uvoĎenja hormonskih kontraceptiva, dozu lamotrigina povećavati za 50 do 100 mg/dan svaki tjedan, ovisno o individualnom kliničkom odgovoru. Povećanje doze ne smije biti veće od ove preporuke, osim u slučaju kada to zahtijeva klinički odgovor. Moţe se razmotriti mjerenje koncentracije lamotrigina u serumu prije i nakon početka uzimanja hormonske kontracepcije, kako bi se potvrdilo da je početna koncentracija lamotrigina odrţana. Ako je potrebno, treba prilagoditi dozu. U ţena koje uzimaju hormonsku kontracepciju koja uključuje jedan tjedan bez uzimanja kontraceptiva (pill-free week), potrebno je pratiti koncentraciju lamotrigina u serumu tijekom trećeg tjedna aktivnog liječenja, tj. 15. – 21. dan aktivnog ciklusa hormonskog kontraceptiva. Stoga je potrebno razmisliti o primjeni kontracepcije koja ne uključuje tjedan bez kontraceptiva, kao o terapiji prvog izbora (npr. kontinuirana primjena hormonskih kontraceptiva ili nehormonske metode; vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Prekid uzimanja hormonskih kontraceptiva u bolesnica koje već uzimaju dozu održavanja lamotrigina i NE uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina

Dozu odrţavanja lamotrigina će u većini slučajeva biti potrebno smanjiti čak za 50% (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.). Preporučuje se postupno smanjivati dnevnu dozu lamotrigina za 50-100 mg svaki tjedan (po stopi koja ne prelazi 25 % ukupne dnevne doze na tjedan) tijekom razdoblja od 3 tjedna, osim u slučaju da klinički odgovor zahtijeva drugačije. Moţe se razmotriti mjerenje koncentracije lamotrigina u serumu prije i nakon prekida uzimanja hormonskih kontraceptiva, kako bi se potvrdilo da je početna koncentracija lamotrigina odrţana. U ţena koje ţele prekinuti uzimanje hormonskih kontraceptiva, što uključuje jedan tjedan bez kontraceptiva (pill – free week), potrebno je pratiti koncentraciju lamotrigina u serumu tijekom trećeg tjedna aktivnog liječenja, tj. 15. – 21. dan aktivnog ciklusa hormonskog kontraceptiva. Uzorci za procjenu koncentracije lamotrigina nakon trajnog prekida uzimanja hormonskih kontraceptiva ne smiju se uzimati tijekom prvog tjedna nakon prekida uzimanja kontraceptiva.

Početak primjene lamotrigina u bolesnica koje već uzimaju hormonske kontraceptive Postupno povećanje doze treba slijediti uobičajene preporuke o doziranju opisane u tablicama.

Početak i prekid uzimanja hormonskih kontraceptiva u bolesnica koje već uzimaju doze održavanja lamotrigina te UZIMAJU induktore glukuronidacije lamotrigina

Prilagodba preporučene doze odrţavanja lamotrigina moţda neće biti potrebna.

Primjena s atazanavirom/ritonavirom

Nije potrebno prilagoĎavati preporučeni način povećanja doze lamotrigina kada se lamotrigin dodaje postojećoj terapiji atazanavirom/ritonavirom.

U bolesnika koji već uzimaju doze odrţavanja lamotrigina i ne uzimaju induktore glukuronidacije, moţda će biti potrebno povećati dozu lamotrigina ako se uvodi terapija atazanavirom/ritonavirom, ili smanjiti ako se prestaje s terapijom atazanavirom/ritonavirom. Potrebno je kontrolirati razinu lamotrigina u plazmi dva tjedna prije te tijekom dva tjedna nakon početka ili prestanka terapije atazanavirom/ritonavirom kako bi se utvrdilo je li potrebna prilagodba doze lamotrigina (vidjeti dio 4.5.).

Primjena s lopinavirom/ritonavirom

Prilagodba preporučenog načina povećanja doze lamotrigina nije potrebna kada se lamotrigin dodaje postojećoj terapiji lopinavirom/ritonavirom.

U bolesnika koji već uzimaju dozu odrţavanja lamotrigina i ne uzimaju induktore glukuronidacije, dozu lamotrigina će moţda biti potrebno povećati kada se dodaje lopinavir/ritonavir, odnosno smanjiti kada se prekida liječenje lopinavirom/ritonavirom.

Potrebno je kontrolirati razinu lamotrigina u plazmi dva tjedna prije te tijekom dva tjedna nakon početka ili prestanka terapije lopinavirom/ritonavirom kako bi se utvrdilo je li potrebna prilagodba doze lamotrigina (vidjeti dio 4.5.).

Stariji bolesnici (stariji od 65 godina)

6049264296469Nije potrebna posebna prilagodba doze za starije bolesnike, jer se farmakokinetika lamotrigina u ovoj skupini bolesnika ne razlikuje značajno od one u mlaĎoj odrasloj populaciji (vidjeti dio 5.2.).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Početne i eskalacijske doze te doze odrţavanja moraju se smanjiti za oko 50 % u bolesnika s umjerenim (Child-Pugh stupanj B), te za 75 % u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj C). Povećanje doze i dozu odrţavanja potrebno je prilagoĎavati ovisno o kliničkom odgovoru (vidjeti dio 5.2.).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Potreban je oprez kada se lamotrigin daje bolesnicima sa zatajenjem bubrega. Za bolesnike s terminalnim stadijem zatajenja bubrega, početne doze lamotrigina se trebaju odrediti ovisno o ostalim lijekovima u istodobnoj primjeni. U bolesnika sa značajnim oštećenjem bubreţne funkcije mogu biti učinkovite niţe doze odrţavanja (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

8827004345

Način primjene:

Za primjenu kroz usta.

Lamal tablete treba progutati cijele, ne smiju se ţvakati ili drobiti.

882700625

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Koţni osip

Zabiljeţene su nuspojave po tipu koţnih reakcija, koje su se općenito javile tijekom prvih osam tjedana od početka liječenja lamotriginom. Većina osipa su blagi i samoograničavajući. MeĎutim, takoĎer su prijavljeni slučajevi teškog osipa koji su zahtijevali hospitalizaciju i prekid primjene lamotrigina. Ti su slučajevi uključivali potencijalno po ţivot opasne osipe, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), takoĎer poznat kao sindrom preosjetljivosti (HSS) (vidjeti dio 4.8.).

U odraslih osoba uključenih u studije koje koriste trenutne preporuke doziranja lamotrigina, incidencija teških osipa na koţi je oko 1 na 500 bolesnika s epilepsijom. Pribliţno polovina ovih slučajeva prijavljena je kao Stevens-Johnsonov sindrom (1 na 1000). U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s bipolarnim poremećajem, incidencija teškog osipa je oko 1 na 1000.

Rizik od ozbiljnih koţnih osipa u djece je veći nego u odraslih. Raspoloţivi podaci iz brojnih studija pokazuju da je incidencija osipa koji zahtijevaju hospitalizaciju djece s epilepsijom od 1 na 300 do 1 na 100.

U djece se početna slika osipa moţe zamijeniti s infekcijom pa liječnik mora uzeti u obzir i mogućnost reakcije na lijek u djece koja razviju simptome koţnog osipa i vrućice tijekom prvih 8 tjedana liječenja.

Nadalje, čini se da je rizik od pojave osipa u velikoj mjeri povezan s:

- visokom početnom dozom lamotrigina te prekoračenjem preporučenog povećavanja doze lamotrigina (vidjeti dio 4.2.)

- istodobnom primjenom s valproatom (vidjeti dio 4.2.).

TakoĎer je potreban oprez u liječenju bolesnika s anamnezom alergije ili osipa na druge antiepileptike, s obzirom da je učestalost lakših osipa nakon liječenja lamotriginom bila oko tri puta veća u ovih bolesnika nego u bolesnika bez alergije u anamnezi.

Pokazalo se da je meĎu osobama azijskog porijekla (prvenstveno Han Kinezima i TajlanĎanima) alel HLA-B*1502 povezan s rizikom od razvoja SJS-a/TEN-a kod liječenja lamotriginom. Ako se zna da

6049264104961su takvi bolesnici pozitivni na HLA-B*1502, primjenu lamotrigina treba paţljivo razmotriti.

Svi bolesnici (odrasli i djeca) u kojih se pojavi osip trebaju odmah biti pregledani i prestati s primjenom lamotrigina, osim u slučaju kada osip sigurno nije povezan s primjenom lijeka. Ne preporučuje se ponovno započinjanje liječenja lamotriginom u bolesnika koji su ga prekinuli zbog osipa povezanog s prethodnim liječenjem lamotriginom, osim ako potencijalna korist jasno nadmašuje rizik. Ako bolesnik tijekom primjene lamotrigina razvije SJS, TEN ili DRESS, u takvog se bolesnika liječenje lamotriginom više nikada ne smije ponovno započeti.

Pojava osipa takoĎer je zabiljeţena i kao dio DRESS-a; poznatog i kao sindrom preosjetljivosti. Ovo stanje je povezano s različitim sustavnim simptomima kao što su vrućica, limfadenopatija, edem lica, krvni poremećaji, poremećaji funkcije jetre, poremećaji funkcije bubrega te aseptički meningitis (vidjeti dio 4.8.). Ovaj sindrom moţe imati različitu kliničku teţinu i moţe, rijetko, dovesti do diseminirane intravaskularne koagulacije i multiorganskog zatajivanja. Vaţno je naglasiti da se rani znaci preosjetljivosti (npr. vrućica i limfadenopatija) mogu javiti iako osip nije prisutan. Bolesnike se mora upozoriti da odmah potraţe liječničku pomoć u slučaju pojave takvih znakova ili simptoma. Zatim ih se treba obraditi i u slučaju da se druga etiologija ne utvrdi, treba prekinuti primjenu lamotrigina.

U većini slučajeva aseptični meningitis je reverzibilan i povlači se prestankom uzimanja lijeka, ali i ponovno javlja u odreĎenom broju slučajeva nakon ponovnog uvoĎenja lamotrigina. Ponovno uvoĎenje lamotrigina rezultira brzim povratkom simptoma koji su često teţi. Stoga se lamotrigin ne smije uvoditi u bolesnika kod kojih je lijek već bio obustavljen zbog pojave aseptičnog meningitisa.

TakoĎer, bilo je i prijavljenih slučajeva reakcija fotoosjetljivosti povezanih s primjenom lamotrigina (vidjeti dio 4.8.). U nekoliko je slučajeva došlo do nuspojava kod primjene visoke doze (400 mg ili više), pri povišenju doze ili brzoj titraciji naviše. Ako se u bolesnika koji pokazuje znakove fotoosjetljivosti (kao što su pretjerane opekline od sunca) posumnja na fotoosjetljivost povezanu s lamotriginom, potrebno je razmotriti prekid liječenja. Ako se nastavak liječenja lamotriginom smatra klinički opravdanim, bolesniku je potrebno savjetovati da izbjegava izlaganje suncu i umjetnom UV svjetlu te poduzme zaštitne mjere (npr. nošenje zaštitne odjeće i primjenu proizvoda za zaštitu koţe od sunca).

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)

U bolesnika liječenih lamotriginom prijavljen je HLH (vidjeti dio 4.8.). HLH karakteriziraju znakovi i simptomi kao što su vrućica, osip, neurološki simptomi, hepatosplenomegalija, limfadenopatija, citopenije, visoke serumske vrijednosti feritina, hipertrigliceridemija te poremećaji jetrene funkcije i koagulacije. Simptomi se obično javljaju unutar 4 tjedna od početka liječenja. HLH moţe biti opasan po ţivot.

Bolesnike treba upozoriti na simptome povezane s HLH-om te im treba savjetovati da odmah potraţe liječničku pomoć ako se tijekom liječenja lamotriginom pojavi bilo koji od tih simptoma.

Potrebno je odmah ocijeniti bolesnike u kojih se pojave navedeni znakovi i simptomi te razmotriti dijagnozu HLH-a. Primjenu lamotrigina treba odmah prekinuti, osim u slučajevima u kojima se moţe utvrditi neka druga etiologija.

Kliničko pogoršanje i rizik od samoubojstva

Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeni su u bolesnika liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Meta-analiza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika je takoĎer pokazala malo povećani rizik od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a raspoloţivi podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika povezanog s lamotriginom. Stoga je potrebno pratiti bolesnike zbog znakova suicidalnih ideja i ponašanja te je potrebno razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnicima (i njegovateljima bolesnika) savjetuje se potraţiti medicinski savjet, ako se pojave znakovi suicidalnih ideja i ponašanja.

U bolesnika s bipolarnim poremećajem moţe doći do pogoršanja depresivnih simptoma i /ili pojave suicidalnosti, bez obzira uzimaju li lijekove za bipolarni poremećaj, uključujući lamotrigin ili ne. Stoga se bolesnici koji uzimaju lamotrigin za bipolarni poremećaj moraju pomno pratiti radi kliničkog pogoršanja (uključujući razvoj novih simptoma) i suicidalnosti, osobito na početku liječenja ili za

6049264104930vrijeme promjena doze. Pojedini bolesnici, kao što su osobe s anamnezom suicidalnog ponašanja ili

misli, mlaĎe odrasle osobe i bolesnici koji pokazuju značajan stupanj suicidalnih ideja prije početka liječenja, mogu biti pod povećanim rizikom od suicidalnih misli ili pokušaja suicida, te trebaju biti paţljivo praćeni tijekom liječenja.

8827005079

Potrebno je razmotriti promjenu terapijskog reţima, uključujući mogući prekid uzimanja lijeka, u bolesnika s kliničkim pogoršanjem (uključujući razvoj novih simptoma) i/ili pojavom suicidalnih ideja/ponašanja, osobito ako su ti simptomi teški, imaju nagli nastup, te ako nisu bili dio bolesnikovih dotadašnjih simptoma.

Hormonski kontraceptivi

Učinci hormonskih kontraceptiva na djelotvornost lamotrigina

Primjena kombinacije etinilestradiol/levonorgestrela (30 μg/150 μg) otprilike dvostruko povećava klirens lamotrigina, što rezultira sniţenim vrijednostima lamotrigina (vidjeti dio 4.5.). Sniţenje vrijednosti lamotrigina se povezuje s gubitkom kontrole napadaja. Nakon titracije doze, više doze odrţavanja lamotrigina (za čak dvostruko), biti će potrebne u većini slučajeva za postizanje maksimalnog terapijskog odgovora. Kada se prekida primjena hormonskih kontraceptiva, klirens lamotrigina moţe biti prepolovljen. Povišene koncentracije lamotrigina mogu biti povezane s nuspojavama ovisnim o dozi. S obzirom na spomenuto, potrebno je adekvatno pratiti bolesnike.

8918443569

Kod ţena koje još ne uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina, a uzimaju hormonske kontraceptive koji uključuju jedan tjedan neaktivnog liječenja, pojavit će se postupna prolazna povišenja vrijednosti lamotrigina tijekom tjedna neaktivnog liječenja (vidjeti dio 4.2.). Varijacije u razinama lamotrigina u ovakvim slučajevima, mogu biti povezane s nuspojavama. Stoga je potrebno razmotriti primjenu kontracepcije bez tjedna neaktivne terapije, kao terapiju „prve linije“ (na primjer, stalna primjena hormonskih kontraceptiva ili nehormonskih metoda).

Interakcije izmeĎu drugih oralnih kontraceptiva ili hormonskog nadomjesnog liječenja i lamotrigina nisu proučavane, iako mogu slično utjecati na farmakokinetičke parametre lamotrigina.

8827004104

Učinci lamotrigina na djelotvornost hormonskih kontraceptiva

Interakcijska studija u 16 zdravih dobrovoljaca pokazala je da, kada se lamotrigin i hormonski kontraceptivi (kombinacija etinilestradiol/levonorgestrel) primjenjuju u kombinaciji, postoji umjeren porast klirensa levonorgestrela i promjene u FSH i LH u serumu (vidjeti dio 4.5.). Utjecaj tih promjena na ovulacijsku aktivnost jajnika nije poznat. MeĎutim, ne moţe se isključiti mogućnost da te promjene rezultiraju smanjenim kontracepcijskim učinkom u pojedinih bolesnica koje uzimaju hormonske pripravke istodobno s lamotriginom. Stoga je potrebno uputiti bolesnice da odmah prijave promjene u menstrualnom ciklusu, tj. pojavu iznenadnog, probojnog krvarenja.

Dihidrofolat-reduktaza

Lamotrigin ima slab inhibicijski učinak na reduktazu dihidrofolne kiseline. Stoga, postoji mogućnost interferencije s metabolizmom folata tijekom dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.6.). MeĎutim, tijekom produljenog doziranja u ljudi, lamotrigin nije uzrokovao značajne promjene u koncentraciji hemoglobina, srednjem korpuskularnom volumenu ili koncentracijama folata u serumu do 1 godine primjene, odnosno promjene koncentracije folata u eritrocitima do 5 godina primjene lijeka.

Zatajenje bubrega

U studijama jednokratnih doza na ispitanicima s terminalnim stadijem zatajenja bubrega, koncentracije lamotrigina u plazmi nisu se značajno promijenile. MeĎutim, očekuje se nakupljanje glukuronidnog metabolita, stoga je potreban oprez u liječenju bolesnika sa zatajenjem bubrega.

Bolesnici koji uzimaju druge pripravke koji sadrţe lamotrigin

Lamal se ne smije primjenjivati u bolesnika koji se trenutno liječe nekim drugim pripravkom koji sadrţi lamotrigin bez konzultacija s liječnikom.

EKG tipa Brugadina sindroma i drugi poremećaji srčanog ritma i provodljivosti

U bolesnika liječenih lamotriginom prijavljeni su aritmogeni poremećaji ST-segmenta i T-vala te obrazac na EKG-u tipičan za Brugadin sindrom. Na temelju nalaza in vitro, lamotrigin bi pri terapijski relevantnim koncentracijama mogao usporiti ventrikularnu provodljivost (proširiti QRS kompleks) i inducirati proaritmiju u bolesnika sa srčanom bolešću. Lamotrigin djeluje kao slabi antiaritmik razreda IB s pridruţenim potencijalnim rizicima od ozbiljnih ili smrtonosnih srčanih dogaĎaja. Istodobna primjena drugih blokatora natrijevih kanala moţe dodatno povećati rizik (vidjeti dio 5.3.). U temeljitom ispitivanju utjecaja na QT interval lamotrigin u terapijskim dozama do 400 mg/dan nije usporio ventrikularnu provodljivost (proširio QRS kompleks) niti doveo do produljenja QT intervala u zdravih osoba. Primjenu lamotrigina treba paţljivo razmotriti u bolesnika s klinički značajnom strukturnom ili funkcionalnom srčanom bolešću, kao što su Brugadin sindrom ili druge srčane kanalopatije, zatajenje srca, ishemijska bolest srca, srčani blok ili ventrikularne aritmije. Ako je primjena lamotrigina u tih bolesnika klinički opravdana, potrebno je razmotriti konzultacije s kardiologom prije uvoĎenja liječenja lamotriginom.

Razvoj djece

Nema podataka o učinku lamotrigina na rast, spolno sazrijevanje, te kognitivni, emocionalni i bihevioralni razvoj djece.

8948924064

Mjere opreza koje se odnose na epilepsiju

Kao i kod drugih antiepileptika, naglo povlačenje lamotrigina iz terapije moţe izazvati povratak napadaja („rebound“ učinak). Doza lamotrigina se mora postupno sniţavati tijekom razdoblja od dva tjedna, osim ako pitanja sigurnosti (na primjer osip), ne zahtijevaju nagli prekid. U literaturi postoje podaci koji potvrĎuju da teški napadaji, uključujući status epilepticus, mogu dovesti do rabdomiolize, multiorganske disfunkcije, te diseminirane intravaskularne koagulacije, ponekad s fatalnim ishodom. Pojavili su se slični slučajevi vezani uz primjenu lamotrigina.

Moţe se primijetiti klinički značajno povećanje učestalosti napadaja umjesto poboljšanja. U bolesnika s više od jednog tipa napadaja, primijećeni pozitivni učinci kontrole za jedan tip napadaja moraju se usporediti s obzirom na svako primijećeno pogoršanje u drugom tipu napadaja.

Mioklonički napadaji mogu se pogoršati primjenom lamotrigina.

Pojedini podaci ukazuju da je odgovor na kombinaciju s enzimskim induktorima slabiji nego na kombinaciju s epilepticima koji ne induciraju enzime. Razlog nije jasan.

U djece koja uzimaju lamotrigin za liječenje tipičnog apsansa, moţda neće biti moguće u svih bolesnika odrţati djelotvornost.

9040364857

Mjere opreza koje se odnose na bipolarni poremećaj

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina

Liječenje antidepresivima je povezano s povećanim rizikom od suicidalnih misli i ponašanja u djece i adolescenata s velikim depresivnim poremećajem i drugim psihijatrijskim poremećajima.

8827003727

Pomoćne tvari

Lamal tablete sadrţe manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Uridin 5’-difosfo (UDP)-glukuroniltransferaze (UGT) bile su identificirane kao enzimi odgovorni za metabolizam lamotrigina. Lijekovi koji induciraju ili inhibiraju glukuronidaciju mogu, stoga, utjecati na prividni klirens lamotrigina. Jaki ili umjereni induktori enzima citokroma P450 3A4 (CYP3A4), koji su poznati po tome da induciraju UGT, mogu takoĎer pojačati metabolizam lamotrigina.

Ne postoje dokazi da lamotrigin uzrokuje klinički značajnu indukciju ili inhibiciju enzima citokroma P450. Lamotrigin moţe inducirati vlastiti metabolizam, ali učinak je umjeren te nije vjerojatno da ima značajne kliničke posljedice.

8827004445Oni lijekovi za koje je dokazano da imaju klinički značajan utjecaj na metabolizam lamotrigina navedeni su u tablici 6. Posebne upute za doziranje ovih lijekova dostupne su u dijelu 4.2. Osim toga, ova tablica navodi one lijekove za koje se pokazalo da imaju malo ili nimalo utjecaja na koncentraciju lamotrigina. Općenito se ne bi moglo očekivati da istodobna primjena takvih lijekova rezultira kliničkim utjecajem. MeĎutim, treba razmotriti bolesnike čija je epilepsija posebno osjetljiva na fluktuacije koncentracije lamotrigina.

8321043682Lijekovi koji značajno povećavaju koncentraciju lamotrigina Lijekovi koji značajno smanjuju koncentraciju lamotrigina Lijekovi koji imaju slabo ili nimalo utjecaja na koncentraciju lamotrigina valproat atazanavir/ ritonavir* aripiprazol karbamazepin bupropion kombinacija etinilestradiol/ levonorgestrel* felbamat lopinavir/ ritonavir gabapentin fenobarbiton lakozamid fenitoin levetiracetam primidon litij rifampicin olanzapin okskarbazepin paracetamol perampanel pregabalin topiramat zonisamid Tablica 6. Učinci lijekova na koncentraciju lamotrigina

* Za smjernice o doziranju vidjeti dio 4.2., a za ţene koje uzimaju hormonsku kontracepciju takoĎer vidjeti Hormonski kontraceptivi u dijelu 4.4.

Interakcije s antiepilepticima

Valproat, koji inhibira glukuronidaciju lamotrigina, usporava metabolizam lamotrigina te gotovo dvostruko produljuje prosječni poluvijek eliminacije lamotrigina. U bolesnika koji istovremeno primaju terapiju s valproatom, potrebno je primijeniti odgovarajući reţim liječenja (vidjeti dio 4.2.).

OdreĎeni antiepileptici (kao što su fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton i primidon) koji induciraju enzime citokroma P450, takoĎer induciraju UGT te stoga pojačavaju metabolizam lamotrigina. Stoga je u bolesnika koji istodobno uzimaju navedene lijekove potrebno primijeniti odgovarajući reţim liječenja (vidjeti dio 4.2.).

Zabiljeţeni su slučajevi nuspojava povezanih sa središnjim ţivčanim sustavom, uključujući omaglicu, ataksiju, diplopiju, zamućenje vida i mučninu, nakon uvoĎenja lamotrigina bolesnicima koji su bili na terapiji karbamazepinom. Spomenute su nuspojave obično nestale nakon smanjenja doze karbamazepina. Sličan učinak je primijećen tijekom ispitivanja lamotrigina i okskarbazepina u zdravih dobrovoljaca, ali nije ispitivan učinak sniţenja doze.

8827003456

U literaturi su zabiljeţeni slučajevi sniţenih vrijednosti lamotrigina, kada je lamotrigin davan u kombinaciji s okskarbazepinom. MeĎutim, u prospektivnoj studiji u zdravih odraslih dobrovoljaca, uz primjenu doza od 200 mg lamotrigina i 1200 mg okskarbazepina, okskarbazepin nije promijenio metabolizam lamotrigina i lamotrigin nije promijenio metabolizam okskarbazepina. Stoga je u bolesnika koji se istodobno liječe okskarbazepinom potrebno primijeniti reţim liječenja za dodatnu terapiju lamotriginom bez valproata i bez induktora glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.2.).

8918444358

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, pokazalo se da istovremena primjena felbamata (1200 mg dvaput dnevno), s lamotriginom (100 mg dvaput dnevno 10 dana) nema klinički značajne učinke na farmakokinetiku lamotrigina.

Na osnovi retrospektivne analize vrijednosti u plazmi bolesnika koji su primali lamotrigin s gabapentinom ili bez njega, gabapentin nije pokazao utjecaj na promjenu prividnog klirensa lamotrigina.

Potencijalne interakcije izmeĎu levetiracetama i lamotrigina ocjenjivane su procjenom koncentracija u serumu obaju lijekova tijekom placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja. Ovi podaci ukazuju da lamotrigin ne utječe na farmakokinetiku levetiracetama i da levetiracetam ne utječe na farmakokinetiku lamotrigina.

Na najniţe koncentracije lamotrigina, pri stanju dinamičke ravnoteţe, nije utjecala istovremena primjena pregabalina (200 mg, tri puta dnevno). Ne postoje farmakokinetičke interakcije izmeĎu lamotrigina i pregabalina.

9009883532

Primjena topiramata nije rezultirala promjenama u koncentracijama lamotrigina u plazmi. Primjena lamotrigina rezultirala je porastom od 15% u koncentracijama topiramata.

U ispitivanju bolesnika s epilepsijom, istovremena primjena zonisamida (200 do 400 mg/dan) s lamotriginom (150 do 500 mg/dan) tijekom 35 dana nije imala značajan učinak na farmakokinetiku lamotrigina.

Koncentracije lamotrigina u plazmi nisu bile pod utjecajem istodobne primjene lakozamida (200, 400 ili 600 mg/dan) u placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s parcijalnim epileptičkim napadajima.

U skupnoj analizi podataka iz tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja koja su ispitivala kombinirani perampanel u bolesnika s parcijalnim epileptičkim napadajima i primarno generaliziranim toničko-kloničkim napadajima, najviša procijenjena doza perampanela (12 mg/dan) povećala je klirens lamotrigina za manje od 10%.

Iako su prijavljene promjene u koncentracijama drugih antiepileptika u plazmi, kontrolirane studije nisu dokazale da lamotrigin utječe na koncentraciju drugih antiepileptika tijekom istodobne primjene. Dokazi iz in vitro studija pokazuju da lamotrigin ne dislocira druge antiepileptike s mjesta vezanja na proteine.

Interakcije koje uključuju druge psihoaktivne lijekove

Farmakokinetika litija nakon primjene 2 g bezvodnog litij glukonata, koji je primjenjivan dvaput dnevno tijekom šest dana, u 20 zdravih osoba, nije se promijenila istovremenom primjenom lamotrigina u dozi od 100 mg/dan.

Višestruke oralne doze bupropiona nisu imale statistički značajne učinke na farmakokinetiku jednokratne doze lamotrigina u 12 osoba te su pokazale samo blagi porast AUC-a lamotrigin glukuronida.

U studiji u zdravih odraslih dobrovoljaca, 15 mg olanzapina snizilo je AUC i Cmax lamotrigina za prosječno 24% odnosno 20%. Lamotrigin u dozi od 200 mg nije imao utjecaja na farmakokinetiku olanzapina.

Višestruke oralne doze lamotrigina od 400 mg dnevno nisu imale klinički značajan učinak na farmakokinetiku jednokratne doze od 2 mg risperidona na 14 zdravih odraslih dobrovoljaca. Nakon istovremene primjene 2 mg risperidona s lamotriginom, 12 od 14 dobrovoljaca prijavilo je somnolenciju, u usporedbi s jednim ispitanikom od 20 kada se je primjenjivao samo risperidon, odnosno niti jednim kada se je primjenjivao samo lamotrigin.

8948924437

8827004445U studiji u 18 odraslih bolesnika s bipolarnim poremećajem tipa I, koji su dobivali utvrĎene doze lamotrigina (100-400 mg / dan), doze aripiprazola povećavale su se s 10 mg/dan do ciljnih 30 mg/dan tijekom 7 dana te odrţavane jednom dnevno tijekom sljedećih 7 dana. Zabiljeţeno je prosječno smanjenje od oko 10% vrijednosti Cmax i AUC-a lamotrigina.

In vitro ispitivanja pokazala su da je stvaranje primarnog metabolita lamotrigina, 2-N-glukuronida, bilo minimalno inhibirano istovremenom inkubacijom s amitriptilinom, bupropionom, klonazepamom, haloperidolom ili lorazepamom. Ova ispitivanja takoĎer su pokazala da nije vjerojatno da se metabolizam lamotrigina inhibira klozapinom, fluoksetinom, fenelzinom, risperidonom, sertralinom ili trazodonom. Nadalje, studija metabolizma bufuralola, na preparatima mikrosoma ljudske jetre, pokazala je da lamotrigin ne smanjuje klirens lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP2D6.

Interakcije koje uključuju hormonske kontraceptive

Učinak hormonskih kontraceptiva na farmakokinetiku lamotrigina

U ispitivanju u 16 ţenskih dobrovoljaca, doziranje od 30 μg etinilestradiola/150 μg levonorgestrela u kombiniranoj oralnoj kontracepcijskoj tableti izazvalo je otprilike dvostruki porast oralnog klirensa lamotrigina, što je rezultiralo prosječnim sniţenjem od 52% za AUC i 39% za Cmax lamotrigina. Koncentracije lamotrigina u serumu povećale su se tijekom tjedna neaktivnog liječenja, a koncentracije prije doziranja bile su, na kraju tjedna neaktivnog liječenja, u prosjeku oko dvostruko više nego tijekom istovremene terapije (vidjeti dio 4.4.). Nije potrebno prilagoĎavanje doze prema smjernicama preporučenog povećanja doze za lamotrigin na osnovi same primjene hormonskih kontraceptiva, već će biti potrebno povišenje ili sniţenje doze odrţavanja lamotrigina u većini slučajeva kada se počinje ili prekida s hormonskim kontraceptivima (vidjeti dio 4.2.).

Učinak lamotrigina na farmakokinetiku hormonskih kontraceptiva

U ispitivanju u 16 ţenskih dobrovoljaca, doza od 300 mg lamotrigina pri stanju stabilne dinamičke ravnoteţe nije imala utjecaj na farmakokinetiku komponente etinilestradiola u kombiniranoj kontracepcijskoj tableti. Primijećen je umjeren porast oralnog klirensa komponente levonorgestrela, što je rezultiralo prosječnim sniţenjem od 19% AUC-a i 12% Cmax-a levonorgestrela. Mjerenje FSH, LH i estradiola u serumu tijekom studije ukazalo je na odreĎeni stupanj gubitka supresije hormonske aktivnosti jajnika u pojedinih ţena, iako je mjerenje progesterona u serumu pokazalo da nije bilo hormonskih dokaza ovulacije niti kod jedne od 16 ispitanica. Utjecaj umjerenog rasta klirensa levonorgestrela i promjene u FSH i LH u serumu na ovulacijsku aktivnost jajnika nije poznat (vidjeti dio 4.4.). Nisu ispitivani učinci različitih doza lamotrigina osim doze od 300 mg/dan, niti su provedene studije drugih hormonskih pripravaka za ţene.

Interakcije koje uključuju druge lijekove

U ispitivanju u 10 muških dobrovoljaca, rifampicin je povećao klirens te skratio poluvijek eliminacije lamotrigina zbog indukcije jetrenih enzima odgovornih za glukuronidaciju. U bolesnika na istovremenoj terapiji s rifampicinom potrebno je primijeniti odgovarajući reţim liječenja (vidjeti dio 4.2.).

U ispitivanju u zdravim dobrovoljcima, lopinavir/ritonavir su otprilike prepolovili koncentracije lamotrigina u plazmi, vjerojatno putem indukcije glukuronidacije. U bolesnika na istovremenoj terapiji lopinavirom/ritonavirom potrebno je primijeniti odgovarajući način liječenja (vidjeti dio 4.2).

8979392528

U studiji u zdravih odraslih dobrovoljaca, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) primijenjeni kroz 9 dana smanjili su plazmatski AUC i Cmax lamotrigina (pojedinačna doza od 100 mg) u prosjeku za 32% i 6%. U bolesnika koji primaju terapiju istodobno s atazanavirom/ ritonavirom, treba primijeniti odgovarajući reţim liječenja (vidjeti dio 4.2.).

U ispitivanju u odraslih zdravih dobrovoljaca, paracetamol u dozi od 1 g (četiri puta dnevno) u prosjeku je smanjio AUC lamotrigina u plazmi za 20% i Cmin za 25%.

Podaci iz in vitro evaluacijskog ispitivanja pokazuju da je lamotrigin, ali ne i N (2)-glukuronid

8827004445metabolit, inhibitor organskog prijenosnika 2 (OCT 2) pri potencijalno klinički relevantnim koncentracijama. Ti podaci pokazuju da je lamotrigin inhibitor prijenosnika OCT 2, referentne IC50 vrijednosti od 53,8 μM. Istovremena primjena lamotrigina s lijekovima koji se izlučuju putem bubrega koji su supstrati prijenosnika OCT2 (npr. metformin, gabapentin i vareniklin) moţe rezultirati povećanjem plazmatske razine tih lijekova. Klinički značaj navedenih podataka nije do sada jasno definiran, ali potreban je oprez prilikom istodobne primjene s ovim lijekovima.

Opći rizik povezan s antiepilepticima

8827004356Potrebno je pruţiti specijalistički savjet ţenama u reproduktivnoj dobi. Liječenje antiepilepticima mora se revidirati ako ţena planira trudnoću. Ţene koje se liječe od epilepsije moraju izbjegavati nagli prekid terapije antiepilepticima, s obzirom da on moţe dovesti do ponovne pojave napadaja koji mogu imati teške posljedice za ţenu i neroĎeno dijete.

Monoterapija se treba primjenjivati kad god je to moguće jer terapija s više različitih antiepileptika moţe biti povezana s većim rizikom od kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju, ovisno o pridruţenim antiepilepticima.

Rizik povezan s lamotriginom

Trudnoća

8827004129Velika količina podataka o trudnicama izloţenih lamotriginu u monoterapiji tijekom prvog tromjesečja trudnoće (više od 8700 trudnica) ne upućuje na znatno povećanje rizika od velikih kongenitalnih malformacija, uključujući rascjep usne. Ispitivanja na ţivotinjama su pokazala razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.).

Ako se terapija lamotriginom smatra neophodnom tijekom trudnoće, preporučuje se najniţa moguća terapijska doza.

Lamotrigin ima blagi inhibicijski učinak na reduktazu dihidrofolne kiseline te stoga teoretski moţe dovesti do povećanog rizika od embriofetalnog oštećenja sniţenjem vrijednosti folne kiseline. Kada se planira trudnoća i tijekom rane trudnoće, potrebno je razmotriti dodatni unos folne kiseline.

Fiziološke promjene tijekom trudnoće mogu utjecati na razine lamotrigina i/ili terapijski učinak. Prijavljene su sniţene vrijednosti lamotrigina u plazmi tijekom trudnoće s potencijalnim rizikom od gubitka kontrole napadaja. Nakon poroda, vrijednosti lamotrigina mogu se rapidno povisiti, s rizikom od nastanka nuspojava povezanih s dozom. Zato se koncentracije lamotrigina u serumu moraju pratiti prije, tijekom i nakon trudnoće, kao i kratko nakon poroda. Prema potrebi doza se mora prilagoditi kako bi se odrţala koncentracija lamotrigina u serumu na istoj razini kao i prije trudnoće ili prilagoditi prema kliničkom odgovoru. Nadalje, nakon poroda moraju se pratiti nuspojave koje bi mogle biti povezane s dozom lijeka.

Dojenje

8827004524Zabiljeţeno je da lamotrigin prelazi u majčino mlijeko u vrlo promjenjivim koncentracijama, rezultirajući ukupnim razinama lamotrigina u djece do pribliţno 50% razine lamotrigina kod majke. Stoga se u neke dojenčadi u serumu mogu doseći koncentracije lamotrigina kod kojih se javlja farmakološki učinak.

Potencijalnu dobrobit dojenja treba odvagnuti u odnosu na potencijalne rizike od nuspojava u dojenčadi. Ako ţena odluči dojiti tijekom terapije lamotriginom, potrebno je pratiti dojenče zbog mogućih nuspojava kao što su sedacija, osip i malen prirast tjelesne teţine.

Plodnost

Prilikom ispitivanja na ţivotinjama primjena lamotrigina nije dovela do smanjenja plodnosti (vidjeti

6049264105045dio 5.3.).

8827001270

S obzirom da postoje individualne varijacije u reakciji na sve oblike liječenja antiepilepticima, bolesnici koji uzimaju lamotrigin za liječenje epilepsije moraju se posavjetovati s liječnikom o specifičnim pitanjima glede upravljanja vozilima i epilepsije.

Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Dvije studije u dobrovoljaca pokazale su da se učinak lamotrigina na finu vizualnu motoričku koordinaciju, pokrete očiju, zanošenje tijela i subjektivne sedacijske učinke nije razlikovao od učinka placeba.

U kliničkim ispitivanjima s lamotriginom zabiljeţene su neurološke nuspojave kao što su omaglica i diplopija. Stoga, bolesnici moraju vidjeti kako terapija lamotriginom utječe na njih prije upravljanja vozilima ili strojevima.

8827005742

8827003686Nuspojave za indikacije epilepsije i bipolarnog poremećaja temelje se na dostupnim podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja i ostalih kliničkih iskustava, te su prikazane u tablici u nastavku. Kategorije učestalosti izvedene su iz kontroliranih kliničkih ispitivanja (monoterapija epilepsije (oznaka †) i bipolarni poremećaj (oznaka §)). Gdje se kategorije učestalosti razlikuju meĎu podacima iz kliničkih ispitivanja epilepsije i bipolarnog poremećaja prikazana je najkonzervativnija učestalost. MeĎutim, kada nisu dostupni podaci iz kontroliranih kliničkih ispitivanja, kategorije učestalosti su dobivene iz ostalih kliničkih iskustava.

Učestalost nuspojava definirana je kao – vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

8827005769

881176-6010275Ataksija† Nistagmus†, aseptični meningitis (vidjeti dio 4.4.) Nestabilnost, poremećaji pokreta, pogoršanje Parkinsonove bolesti3, ekstrapiramidni učinci, koreoatetoza†, porast učestalosti napadaja Manje često Rijetko Vrlo rijetko Poremećaji oka Diplopija†, zamućen vid†, Konjunktivitis Manje često Rijetko Poremećaji probavnog sustava Mučnina†, povraćanje†, proljev†, suhoća usta § Često Poremećaji jetre i žuči Zatajenje jetre, disfunkcija jetre4, povišene vrijednosti jetrenih enzima Vrlo rijetko Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip na koţi 5†§ Alopecija, reakcija fotoosjetljivosti Stevens-Johnsonov sindrom§ Toksična epidermalna nekroliza Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima2 (DRESS) Vrlo često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Vrlo rijetko Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Artralgija § Reakcije slične lupusu Često Vrlo rijetko Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Tubulointersticijski nefritis, sindrom tubulointersticijskog nefritisa i uveitisa Nepoznato Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Umor †, bol§, bol u leĎima§ Često

Opis odabranih nuspojava

1 Hematološke abnormalnosti i limfadenopatija mogu ili ne moraju biti povezane s reakcijom na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) / sindromom preosjetljivosti (vidjeti: Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi i Poremećaji imunološkog sustava).

2 Osip je takoĎer bio prijavljen kao dio ovog sindroma, poznatog i kao DRESS. Ovo stanje je povezano s različitim sistemskim simptomima kao što su vrućica, limfadenopatija, edem lica i abnormalnosti krvi, funkcije jetre i bubrega. Sindrom pokazuje širok spektar kliničke teţine te moţe, rijetko, dovesti do diseminirane intravaskularne koagulacije i multiorganskog zatajenja. Vaţno je napomenuti da rane manifestacije preosjetljivosti (na primjer, vrućica, limfadenopatija), mogu biti prisutne iako osip nije vidljiv. Ako su prisutni takvi znakovi i simptomi, stanje bolesnika se mora odmah procijeniti, a primjenu Lamala prekinuti ako se ne moţe utvrditi neka druga etiologija reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4.).

3 Ovi učinci bili su prijavljeni tijekom ostalih kliničkih iskustava. Prijavljeno je da lamotrigin moţe pogoršati simptome parkinsonizma u bolesnika s postojećom Parkinsonovom bolešću, a zabiljeţeni su i izolirani slučajevi ekstrapiramidnih učinaka te koreoatetoze u bolesnika koji nisu imali to stanje.

8827009438844

4 Disfunkcija jetre obično je povezana s reakcijama preosjetljivosti, ali su prijavljeni izolirani slučajevi bez jasnih znakova preosjetljivosti.

5 Tijekom kliničkih ispitivanja u odraslih osoba osip na koţi se pojavio u 8-12% ispitanika koji su uzimali lamotrigin te u 5-6% ispitanika koji su uzimali placebo. U 2% bolesnika, zbog osipa na koţi, došlo je do prekida liječenja lamotriginom. Osip, izgledom obično makulopapularni, općenito se pojavljuje unutar 8 tjedana od početka liječenja i povlači se prekidom uzimanja lamotrigina (vidjeti dio 4.4.).

Prijavljeni su ozbiljni, potencijalno po ţivot opasni osipi na koţi, uključujući Stevens–Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu (Lyellov sindrom) te reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). Iako se većina oporavi nakon prekida liječenja lamotriginom, pojedini bolesnici imaju ireverzibilne oţiljke, a zabiljeţeni su i rijetki smrtni slučajevi (vidjeti dio 4.4.).

Čini se da je ukupni rizik od pojave osipa usko povezan s:

- visokim početnim dozama lamotrigina te prekoračenjem preporučenog povećanja doze lamotrigina (vidjeti dio 4.2.)

- istodobnom primjenom valproata (vidjeti dio 4.2.).

Prijavljeni su slučajevi smanjene mineralne gustoće kostiju, osteopenije, osteoporoze i prijeloma kostiju u bolesnika koji se dugotrajno liječe lamotriginom. Nije poznat točan mehanizam djelovanja lamotrigina na metabolizam kosti.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5825617325780900988485800Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

88270053724.9. Predoziranje

Simptomi i znakovi

8827004243Zabiljeţeni su slučajevi predoziranja dozama 10-20 puta većim od maksimalnih terapijskih doza, uključujući smrtne slučajeve. Predoziranje se očitovalo nistagmusom, ataksijom, poremećajem svijesti, generaliziranim toničko-kloničkim grčevima (grand mal napadaj) i komom. U predoziranih bolesnika takoĎer su uočeni proširenje QRS kompleksa (kašnjenje intraventrikularnog provoĎenja) i produljenje QT intervala. Proširenje QRS kompleksa veće od 100 ms moţe biti povezano s teţim stupnjem toksičnosti.

Liječenje

U slučaju predoziranja, bolesnika se mora hospitalizirati te mu se mora pruţiti odgovarajuće suportivno liječenje. Ako je indicirano, potrebno je provesti liječenje s ciljem smanjenja apsorpcije (aktivni ugljen).Daljnje liječenje treba provoditi kako je klinički indicirano, uzimajući u obzir potencijalne učinke na srčanu provodljivost (vidjeti dio 4.4.). Moţe se razmotriti primjena intravenskih lipida za liječenje kardiotoksičnosti koja nedovoljno dobro odgovara na natrijev hidrogenkarbonat. Ne postoji iskustvo s hemodijalizom kao metodom liječenja predoziranja. U šest dobrovoljaca sa zatajenjem bubrega, 20% lamotrigina bilo je uklonjeno iz tijela tijekom 4-satne hemodijalize (vidjeti dio 5.2.).

19

8827001270

Farmakoterapijska skupina: Antiepileptici; ostali antiepileptici. ATK oznaka: N03AX09.

Mehanizam djelovanja

Rezultati farmakoloških ispitivanja ukazuju da je lamotrigin o primjeni i naponu ovisan blokator natrijevih kanala reguliranih naponom. Inhibira kontinuirano ponavljano „okidanje“ neurona, te inhibira oslobaĎanje glutamata (neurotransmitera koji igra ključnu ulogu u generiranju epileptičnih napadaja). Ovi učinci vjerojatno doprinose antikonvulzivnim svojstvima lamotrigina.

Za razliku od toga, mehanizmi putem kojih lamotrigin postiţe terapijsko djelovanje u bipolarnom poremećaju nisu utvrĎeni, iako se interakcija s natrijevim kanalima ovisnim o naponu čini vaţnom.

Farmakodinamički učinci

U ispitivanjima namijenjenim procjeni učinaka lijekova na središnji ţivčani sustav, rezultati dobiveni tijekom primjene doza od 240 mg lamotrigina na zdravim dobrovoljcima nisu se razlikovali od placeba, dok je i 1000 mg fenitoina i 10 mg diazepama značajno narušilo finu vizualnu motoričku koordinaciju i pokrete oka, povećalo zanošenje tijela, te proizvelo subjektivni sedativni učinak.

U drugoj studiji, pojedinačne oralne doze od 600 mg karbamazepina značajno su narušile finu vizualnu motoričku koordinaciju i pokrete oka, s povećanjem zanošenja tijela i porastom srčane frekvencije, dok se rezultati s lamotriginom pri dozama od 150 mg i 300 mg nisu razlikovali od placeba.

Ispitivanje učinka lamotrigina na srčanu provodljivost

8827004091Ispitivanje u zdravih odraslih dobrovoljaca ocjenjivalo je učinak ponovljenih doza lamotrigina (do 400 mg/dan) na srčanu provodljivost, što je ocjenjivano pomoću 12 - kanalnog EKG-a. Nije bilo klinički značajnog učinka lamotrigina na QT-interval u usporedbi s placebom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prevencija epizoda promjena raspoloženja u bolesnika s bipolarnim poremećajem

Djelotvornost lamotrigina u prevenciji epizoda promjene raspoloţenja u odraslih (18 godina i starijih) bolesnika s bipolarnim poremećajem tipa I ocjenjivana je u dvije studije.

Studija SCAB2003 bila je multicentrična, dvostruko slijepa, dvostruko maskirana, placebom i litijem kontrolirana, randomizirana procjena fiksne doze u dugotrajnoj prevenciji relapsa i recidiva depresije i/ili manije u bolesnika s bipolarnim poremećajem tipa I, koji su nedavno ili u tom trenutku imali veliku depresivnu epizodu. Kada su jednom stabilizirani uz primjenu lamotrigina u monoterapiji ili u kombiniranoj terapiji, bolesnici su slučajnim odabirom svrstani u jednu od pet liječenih skupina: lamotrigin (50, 200, 400 mg/dan), litij (serumske vrijednosti od 0,8 do 1,1 mmol/L) ili placebo maksimalno 76 tjedana (18 mjeseci). Primarni ishod ispitivanja bio je „vrijeme do intervencije na epizodu promjene raspoloţenja“ (TIME, od engl. Time to Intervention for a Mood Episode), gdje su intervencije bile dodatna farmakoterapija ili elektrokonvulzivna terapija (EKT). Studija SCAB2006 imala je sličan dizajn kao studija SCAB2003, ali se od nje razlikovala u procjeni fleksibilne doze lamotrigina (100 do 400 mg/dan), te je uključivala bolesnike s bipolarnim poremećajem tipa I, koji su nedavno ili u tom trenutku imali maničnu epizodu. Rezultati su prikazani u Tablici 7.

882700160163Tablica 7.: Sažetak rezultata iz ispitivanja koja su istraživala učinak lamotrigina u prevenciji epizoda promjene raspoloženja u bolesnika s bipolarnim I poremećajem

60492649817100

875080-3453129Udio bolesnika bez dogaĎaja u 76. tjednu Ispitivanje SCAB2003 Bipolarni poremećaj tipa I Ispitivanje SCAB2006 Bipolarni poremećaj tipa I Kriteriji uključivanja Velika depresivna epizoda Velika manična epizoda Lamotrigin Litij Placebo Lamotrigin Litij Placebo Bez intervencije 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04 "Log" ocjenjivački test p-vrijednosti 0,004 0,006 - 0,023 0,006 - Bez depresije 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40 „Log“ ocjenjivački test p-vrijednosti 0,047 0,209 - 0,015 0,167 - Bez manije 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37 „Log“ ocjenjivački test p-vrijednosti 0,339 0,026 - 0,280 0,006 -

U suportivnoj analizi vremena do prve depresivne epizode i vremena do prve manične/hipomanične epizode ili kombinirane epizode, bolesnici liječeni lamotriginom imali su značajno duţe vrijeme do prve depresivne epizode u odnosu na bolesnike na placebu, a razlika u liječenju s obzirom na vrijeme do manične/hipomanične ili kombinirane epizode nije bila statistički značajna.

Djelotvornost lamotrigina u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloţenja nije bila odgovarajuće ispitivana.

Pedijatrijska populacija

Djeca u dobi od 1 do 24 mjeseca

Djelotvornost i sigurnost kombinirane terapije u parcijalnim napadajima u bolesnika u dobi od 1 do 24 mjeseca ocjenjivani su u maloj dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji prekidanja liječenja. Liječenje je započelo 177 ispitanika, sa sličnim načinom titriranja doza kao za djecu od 2 do 12 godina. Lamotrigin 2 mg tablete bile su najniţa dostupna jačina, stoga je standardni način doziranja u pojedinim slučajevima bio prilagoĎen tijekom faze titracije (na primjer, primjenom 2 mg tablete svaki drugi dan kada je izračunata doza bila niţa od 2 mg). Vrijednosti u serumu mjerene su na kraju 2. tjedna titracije, te je daljnja doza bila ili sniţena ili nije povišena ako je koncentracija prelazila 0,41 μg/mL, očekivanu koncentraciju kod odraslih osoba u toj vremenskoj točki. Sniţenje doze do 90% je bilo potrebno u pojedinih bolesnika na kraju 2. tjedna. Trideset osam bolesnika koji su odgovorili na liječenje (smanjenje u učestalosti napadaja za >40%) bilo je randomizirano u skupinu koja je dobivala placebo ili u skupinu koja je nastavila s primjenom lamotrigina. Udio ispitanika s neuspješnim liječenjem bio je 84% (16/19 ispitanika) u skupini koja je primala placebo i 58% (11/19 ispitanika) u skupini koja je primala lamotrigin. Razlika nije bila statistički značajna: 26,3%, CI 95% -2,6% <>50,2%, p=0,07.

Ukupno je 256 ispitanika u dobi od 1 i 24 mjeseca bilo izloţeno lamotriginu u rasponu doza od 1 i 15 mg/kg/dan u trajanju do 72 tjedna. Profil sigurnosti lamotrigina u djece u dobi od 1 mjeseca do 2 godine bio je sličan kao u starije djece, osim klinički značajnog pogoršanja napadaja (≥50%), prijavljenog češće kod djece mlaĎe od 2 godine (26%) u usporedbi sa starijom djecom (14%).

Lennox-Gastautov sindrom

Nema podataka za monoterapiju u slučaju napadaja povezanih s Lennox-Gastautovim sindromom.

Prevencija epizoda promjena raspoloženja u djece (u dobi od 10 do 12 godina) i adolescenata (u dobi

od 13 do 17 godina)

21

U multicentričnom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju ukidanja terapije s paralelnim skupinama, ocjenjivale su se djelotvornost i sigurnost lamotrigina IR kao dodatnog lijeka u terapiji odrţavanja, u svrhu odgaĎanja epizoda promjena raspoloţenja u muške i ţenske djece i adolescenata (dob od 10 do 17 godina), kojima je dijagnosticiran bipolarni poremećaj tipa I, i kojima se stanje bipolarne epizode popravilo ili poboljšalo, dok su se liječili lamotriginom istodobno u kombinaciji s antipsihoticima ili drugim stabilizatorima raspoloţenja. Rezultat primarne analize djelotvornosti (vrijeme do pojave bipolarnog dogaĎaja – TOBE, od engl. Time to Occurrence of a Bipolar Event) nije postigao statističku značajnost (p=0,0717), stoga djelotvornost nije bila dokazana. Dodatno, rezultati ispitivanja sigurnosti primjene pokazali su povećanu prijavu suicidalnog ponašanja u bolesnika liječenih lamotriginom: 5% (4 bolesnika) u skupini liječenoj lamotriginom u usporedbi s 0 bolesnika u skupini koja je primala placebo (vidjeti dio 4.2.).

882700159734

Apsorpcija

Lamotrigin se brzo i u potpunosti apsorbira iz crijeva bez značajnog metabolizma prvog prolaza kroz jetru. Vršne koncentracije u plazmi postiţu se za pribliţno 2,5 sata nakon oralne primjene. Vrijeme za postizanje vršne koncentracije neznatno je odgoĎeno nakon hrane, ali bez utjecaja na stupanj apsorpcije. Postoji značajna interindividualna varijacija maksimalnih koncentracija pri stanju dinamičke ravnoteţe, ali u pojedinca koncentracije rijetko variraju.

Distribucija

Na proteine plazme veţe se oko 55% lijeka; nije vjerojatno da će odvajanje s proteina plazme rezultirati toksičnošću.

Volumen distribucije iznosi oko 0,92 do 1,22 L/kg.

Biotransformacija

UDP-glukuronil transferaze identificirane su kao enzimi odgovorni za metabolizam lamotrigina. Lamotrigin moţe umjereno inducirati vlastiti metabolizam, ovisno o dozi. MeĎutim, nema dokaza da lamotrigin utječe na farmakokinetiku ostalih antiepileptika, a podaci ukazuju da interakcije izmeĎu lamotrigina i lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma P450 nisu vjerojatne.

Eliminacija

U zdravih odraslih osoba klirens iznosi oko 30 mL/min. Klirens lamotrigina je primarno metabolički, s daljnjom eliminacijom konjugiranog glukuronida putem urina. Manje od 10% izlučuje se u nepromijenjenom obliku u urin, a oko 2% metabolita izlučuje se u feces. Klirens i poluvijek eliminacije nisu ovisni o dozi. Prosječni poluvijek eliminacije u zdravih odraslih osoba je pribliţno 33 sata (raspon od 14 do 103 sata). U ispitivanju osoba s Gilbertovim sindromom, srednji klirens bio je smanjen za 32% u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima, ali vrijednosti su unutar raspona za opću populaciju.

Na poluvijek eliminacije lamotrigina značajno utječu lijekovi koje bolesnik istodobno uzima. Prosječni poluvijek eliminacije je smanjen za pribliţno 14 sati kad se primjenjuje istodobno s lijekovima koji induciraju glukuronidaciju, kao što su karbamazepin i fenitoin. Pri istodobnoj primjeni s valproatom prosječni poluvijek eliminacije je produljen do pribliţno 70 sati (vidjeti dio 4.2.).

Linearnost

Farmakokinetika lamotrigina je linearna do 450 mg, najveće ispitivane jednokratne doze.

Posebne skupine bolesnika

Pedijatrijska populacija

Klirens prilagoĎen tjelesnoj teţini je viši u djece nego u odraslih, s najvišim vrijednostima u djece do pet godina. Poluvijek eliminacije lamotrigina je općenito kraći u djece nego u odraslih s prosječnom vrijednošću od oko 7 sati kada se primjenjuje s lijekovima koji induciraju enzime, kao što su karbamazepin i fenitoin, a povećava se do prosječnih vrijednosti od 45 do 50 sati kad se istovremeno

Djeca u dobi od 2 do 26 mjeseci

U 143 pedijatrijska bolesnika u dobi od 2 do 26 mjeseci, tjelesne teţine 3 do 16 kg, koji su primali slične oralne doze po kg tjelesne teţine kao i starija djeca (iznad 2 godine starosti) iste tjelesne teţine, klirens lamotrigina je bio smanjen. Prosječni poluvijek eliminacije je procijenjen na 23 sata u djece mlaĎe od 26 mjeseci kada se lamotrigin primjenjuje uz induktore enzima, na 136 sati pri istodobnoj primjeni s valproatom te 38 sati u ispitanika liječenih bez induktora /inhibitora enzima. Interindividualna varijabilnost za oralni klirens je bila visoka u skupini pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 26 mjeseci (47%). PredviĎene razine serumske koncentracije u djece od 2 do 26 mjeseci bile su općenito u istom rasponu kao i one u starije djece, iako će vjerojatno veće vrijednosti Cmax biti opaţene u pojedine djece s tjelesnom teţinom manjom od 10 kg.

Starije osobe

Rezultati populacijske farmakokinetičke analize, uključujući i mlade i starije bolesnike s epilepsijom uključene u ista ispitivanja, pokazali su da se klirens lamotrigina nije promijenio u klinički značajnoj mjeri. Nakon pojedinačnih doza, prividni klirens se smanjio za 12%, s 35 mL/min u dobi od 20 godina, do 31 mL/min u dobi od 70 godina. Smanjenje nakon 48 tjedana liječenja bilo je 10%; sa 41 na 37 mL/min izmeĎu skupina mladih i starijih osoba. Nadalje, farmakokinetika lamotrigina ispitivana je u 12 zdravih starijih ispitanika nakon pojedinačne doze od 150 mg. Prosječni klirens u starijih (0,39 mL/min/kg) je u rasponu prosječnih vrijednosti klirensa (0,31 do 0,65 mL/min/kg), dobivenih u devet ispitivanja u mlaĎih odraslih osoba nakon pojedinačnih doza od 30 do 450 mg.

Oštećenje bubrega

Dvanaest dobrovoljaca s kroničnim zatajenjem bubrega i dodatnih šest pojedinaca podvrgnutih hemodijalizi dobilo je jednokratnu dozu od 100 mg lamotrigina. Prosječni klirens bio je 0,42 mL/min/kg (kronično zatajenje bubrega), 0,33 mL/min/kg (vrijeme izmeĎu hemodijaliza) i 1,57 mL/min/kg (tijekom hemodijalize), u usporedbi s 0,58 mL/min/kg u zdravih dobrovoljaca. Prosječni poluvijek eliminacije u plazmi iznosio je 42,9 sati (kronično zatajenje bubrega), 57,4 sata (izmeĎu hemodijalize) i 13,0 sati (tijekom hemodijalize), u usporedbi s 26,2 sata u zdravih dobrovoljaca. U prosjeku, oko 20% (raspon = 5,6 do 35,1) količine lamotrigina prisutne u tijelu eliminirano je tijekom 4-satne hemodijalize. Za tu skupinu bolesnika, početne doze lamotrigina moraju se odrediti prema istovremenoj primjeni drugih lijekova; smanjene doze odrţavanja mogu biti učinkovite za bolesnike sa značajnim oštećenjem bubreţne funkcije (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Oštećenje jetre

Ispitivanje farmakokinetike jednokratne doze provedeno je u 24 ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja jetre i 12 zdravih kontrolnih ispitanika. Prosječni klirens lamotrigina bio je 0,31, 0,24 ili 0,10 mL/min/kg u bolesnika s oštećenjem jetre stupnja A, B, ili C (klasifikacija prema Child-Pugh), u usporedbi s 0,34 mL/min/kg u zdravih kontrolnih ispitanika. Početne doze, doze povišenja i doze odrţavanja moraju se općenito sniziti u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2.).

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvecionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala.

U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti na glodavcima i kunićima nisu primijećeni teratogeni učinci, ali su primijećene smanjena fetalna tjelesna teţina i usporena osifikacija skeleta pri izlaganju vrijednostima niţima ili sličnima očekivanoj kliničkoj izloţenosti. S obzirom da izlaganje višim vrijednostima nije moglo biti ispitano na ţivotinjama zbog teţine toksičnosti za majku, teratogeni potencijal lamotrigina nije ocjenjivan iznad kliničkih vrijednosti izloţenosti.

U štakora je primijećena pojačana fetalna kao i postnatalna smrtnost, kada je lamotrigin bio primjenjivan tijekom kasne gestacije i u ranom postnatalnom razdoblju. Ovi učinci primijećeni su pri očekivanoj kliničkoj izloţenosti.

6049264104367

U mladih štakora primijećeni su učinak na učenje u Biel maze testu, mala odgoda u balanoprepucijskom razdvajanju i vaginalnoj prohodnosti, te smanjeno dobivanje na postnatalnoj tjelesnoj teţini u F1 ţivotinja pri izloţenosti pribliţno dvostruko višim dozama od terapijskih za odrasle ljude. 88270069848738827007628001882700891311460492649817100

Ispitivanja na ţivotinjama nisu otkrila oštećenje plodnosti izazvano lamotriginom. Lamotrigin je snizio vrijednosti fetalne folne kiseline u štakora. Pretpostavlja se da je manjak folne kiseline povezan s povećanim rizikom od nastanka kongenitalnih malformacija u ţivotinja kao i u ljudi.

8827004204Lamotrigin je izazvao o dozi ovisnu inhibiciju terminalnog protoka u hERG kanalima (org. hERG channel tail current) u ljudskim embrionalnim stanicama bubrega. Vrijednost IC50 bila je oko devet puta veća od najveće slobodne terapijske koncentracije. Lamotrigin nije izazvao produljenje QT intervala u ţivotinja pri izlaganju pribliţno dva puta višim dozama od maksimalnih slobodnih terapijskih koncentracija. U kliničkom ispitivanju nije bilo klinički značajnog učinka lamotrigina na QT interval u zdravih odraslih dobrovoljaca (vidjeti dio 5.1.).

Ispitivanja in vitro pokazuju da pri terapijski relevantnim koncentracijama lamotrigin djeluje kao antiaritmik razreda IB. Inhibira natrijeve kanale u srčanom mišiću u ljudi uz brz nastup djelovanja i pomak kinetike te snaţnu ovisnost o voltaţi, što je u skladu s drugim antiaritmicima razreda IB. U temeljitom ispitivanju utjecaja na QT interval lamotrigin u terapijskim dozama nije usporio ventrikularnu provodljivost (proširio QRS kompleks) u zdravih osoba. MeĎutim, u bolesnika s klinički značajnom strukturnom ili funkcionalnom srčanom bolešću lamotrigin bi mogao usporiti ventrikularnu provodljivost (proširiti QRS kompleks) iinducirati proaritmiju (vidjeti dio 4.4.).

kalcijev karbonat

aluminijev magnezijev silikat natrijev škroboglikolat

niskosupstituirana hidroksipropilceluloza povidon

celuloza, mikrokristalična saharinnatrij

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni aroma crnog ribizla

magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Lamal 25 mg tablete

24

30 (3x10) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji. 60 (6x10) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

Lamal 50 mg tablete

30 (3x10) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji. 60 (6x10) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji

Lamal 100 mg tablete

30 (2x15) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji. 60 (4x15) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji

Lamal 200 mg tablete

30 (2x15) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

8827007969

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Lamal sadrži djelatnu tvar lamotrigin.

Lamal pripada skupini lijekova koji se zovu antiepileptici. Primjenjuje se u liječenju dvaju stanja- epilepsije i bipolarnog poremećaja.

Lamal liječi epilepsiju blokiranjem signala u mozgu koji pokreću epileptičke napadaje.

• Za odrasle i djecu od 13 godina i stariju, Lamal se može primjenjivati sam ili uz druge lijekove u liječenju epilepsije. Lamal može takoĎer biti primjenjivan s drugim lijekovima u liječenju napadaja koji se pojavljuju uz stanje koje se naziva Lennox-Gastautov sindrom.

• Za djecu od 2 do 12 godina starosti, Lamal se može primjenjivati s drugim lijekovima u liječenju navedenih stanja. Može se primjenjivati sam u liječenju odreĎenog tipa epilepsije koji se naziva tipični apsans.

Lamal takoĎer liječi bipolarni poremećaj.

Osobe s bipolarnim poremećajem (koji se ponekad naziva manična depresija) imaju ekstremne promjene raspoloženja, s razdobljima manije (uzbuĎenje ili euforija) koja se izmjenjuju s razdobljima depresije (duboka tuga ili očaj). Za odrasle od 18 i više godina, Lamal se može primjenjivati sam ili s drugim lijekovima u prevenciji razdoblja depresije koje se javlja u bipolarnom poremećaju. Još uvijek nije poznato kako Lamal djeluje u mozgu te ostvaruje ovaj učinak.

.

 promjene koje se mogu pojaviti u nalazima krvi — uključujući smanjeni broj crvenih krvnih stanica (anemija), smanjen broj bijelih krvnih stanica (leukopenija, neutropenija, agranulocitoza), smanjeni broj trombocita (trombocitopenija), smanjen broj svih ovih tipova stanica (pancitopenija), te poremećaj koštane srži koji se naziva aplastična anemija;

 halucinacije (vide se ili čuju stvari koje nisu realne);  smetenost;

 osjećaj nesigurnosti ili nestabilnosti prilikom kretanja;

 nekontrolirani opetovani tjelesni pokreti i/ili zvukovi ili riječi (tikovi), nekontrolirani mišićni grčevi koji zahvaćaju oči, glavu i gornji dio trupa (koreoatetoza), ili drugi neuobičajeni tjelesni pokreti kao sto su trzanje, tresenje ili ukočenost;

 kod osoba koje već imaju epilepsiju češći napadaji;

 u osoba koje već imaju Parkinsonovu bolest, pogoršanje simptoma te bolesti;

 reakcija slična lupusu (simptomi mogu uključivati: bol u leĎima ili zglobovima koji ponekad mogu biti popraćeni vrućicom i/ili općim lošim osjećanjem).

Nuspojave nepoznate učestalosti

Ostale nuspojave javile su se kod malog broja ljudi, ali njihova točna učestalost ne može se procijeniti iz dostupnih podataka:

 prijavljeni su slučajevi poremećaja kostiju uključujući osteopeniju i osteoporozu (smanjenje gustoće kostiju) te prijelome. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako se dugotrajno liječite lijekovima za liječene epilepsije, ako imate osteoporozu ili uzimate steroide;

 upala bubrega (tubulointersticijski nefritis) ili upala oba bubrega i oka (sindrom tubulointersticijskog nefritisa i uveitis)

 smanjena imunost zbog nižih razina protutijela u krvi koja se zovu imunoglobulini, a koja pomažu u zaštiti od infekcije;

 noćne more

 crvene kvržice ili mrlje na koži (pseudolimfom).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka Lamal uzeti

Možda će biti potrebno neko vrijeme dok se ne utvrdi odgovarajuća doza Lamala za Vas. Doza koju uzimate će ovisiti o:

• Vašoj dobi

• tome uzimate li Lamal istovremeno s drugim lijekovima

• tome imate li problema s bubrezima ili jetrom.

Liječnik će Vam propisati nisku dozu za početak te će postupno povećavati dozu tijekom nekoliko tjedana, sve dok se ne postigne doza koja je djelotvorna za Vas (naziva se učinkovitom dozom). Nikada ne uzimajte više Lamala od onoga što Vam je liječnik propisao.

Uobičajena učinkovita doza Lamala za odrasle i djecu od 13 ili više godina je izmeĎu 100 mg i 400 mg svaki dan.

Za djecu od 2 do 12 godina, učinkovita doza ovisi o njihovoj tjelesnoj težini - obično je izmeĎu 1 mg i 15 mg za svaki kilogram djetetove težine, do maksimalne doze održavanja od 200 mg dnevno.

Lamal se ne preporučuje za djecu ispod 2 godine starosti.

Kako uzimati Vašu dozu Lamala

Uzmite Vašu dozu lijeka Lamal jednom ili dva puta dnevno, onako kako Vam je savjetovao liječnik. Lijek se može uzimati s hranom ili bez nje.

Liječnik Vam takoĎer može savjetovati da počnete ili prekinete s primjenom drugih lijekova, ovisno o stanju zbog kojeg se liječite i načinu kako reagirate na liječenje.

• Progutajte Vaše tablete cijele. Nemojte ih lomiti, žvakati ili drobiti.

• Uvijek uzimajte cijelu dozu koju Vam je propisao liječnik. Nikada ne uzimajte samo dio tablete.

Urez nije namijenjen za lomljenje tablete.

Ako uzmete više Lamala nego što ste trebali

Odmah se javite liječniku ili odjelu hitne službe u najbližoj bolnici. Ako je moguće, pokažite pakiranje Lamal tableta.

Ako ste uzeli previše lijeka Lamal izgledna je pojava ozbiljnih nuspojava koje mogu biti kobne. Osoba koja je uzela previše Lamal tableta može imati neke od sljedećih simptoma:

- brze, nekontrolirane pokrete oka (nistagmus);

- nespretnost i nedostatak koordinacije, koji utječu na ravnotežu (ataksija); - promjene srčanog ritma (obično vidljive na EKG-u);

- gubitak svijesti, napadaje (konvulzije) ili komu.

Ako ste zaboravili uzeti pojedinačnu dozu lijeka Lamal

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Samo uzmite Vašu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

U slučaju da ste zaboravili uzeti višestruke doze lijeka Lamal

Posavjetujte se s Vašim liječnikom kako početi s ponovnim uzimanjem. Važno je to učiniti.

Ne prekidajte s primjenom Lamal tableta bez savjeta.

Lamal se primjenjuje toliko dugo koliko to Vaš liječnik preporučuje. Ne prekidajte s primjenom Lamala, osim ako Vam liječnik tako ne savjetuje.

Ako uzimate Lamal za epilepsiju

Kada prestajete s uzimanjem Lamala, važno je da se doza postupno smanjuje, kroz otprilike 2 tjedna. Ako naglo prekinete primjenu Lamala, epilepsija Vam se može vratiti ili pogoršati.

Ako uzimate Lamal za bipolarni poremećaj

Potrebno je odreĎeno vrijeme kako bi Lamal počeo djelovati, tako da se vjerojatno nećete odmah početi osjećati bolje. Kada prestajete s primjenom Lamala, nije potrebno postupno smanjivati dozu. Ipak, potražite prvo savjet Vašeg liječnika ako želite prekinuti uzimanje Lamala.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Reakcije potencijalno opasne po život: odmah potražite liječničku pomoć

Mali broj ljudi koji uzimaju Lamal dobije alergijsku reakciju ili reakcije na koži potencijalno opasne po život, koje se mogu razviti u ozbiljnije probleme ako se ne liječe.

Veća je vjerojatnost da će se ovi simptomi pojaviti tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja Lamalom, osobito ako je početna doza previsoka ili se doza prebrzo povisi, ili ako se Lamal uzima s drugim lijekom koji se zove valproat. Neki simptomi su češći u djece, pa ih roditelji moraju pažljivo nadzirati.

Simptomi ovih reakcija uključuju:

 osip ili crvenilo na koži, koji se mogu razviti u teške, po život opasne kožne reakcije uključujući rasprostranjeni osip s mjehurima i ljuštenjem kože, osobito oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnsonov sindrom), opsežno ljuštenje kože (više od 30% površine tijela- toksična epidermalna nekroliza) ili rasprostranjeni osip praćen poremećajima krvi, jetre i drugih organa (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom preosjetljivosti);

 ulceracije u ustima, grlu, nosu ili genitalijama;

 bolnost sluznice usne šupljine ili crvene ili natečene oči (konjunktivitis);

 visoku tjelesnu temperaturu (vrućicu), simptome slične gripi ili omamljenost;  oticanje lica ili natečene žlijezde na vratu, ispod pazuha ili u preponama;

 neočekivano krvarenje ili modrice, ili prste koji plave;

 grlobolju, ili češće infekcije (poput prehlade) nego što je uobičajeno;  povišene razine jetrenih enzima u krvi;

 povećani broj odreĎene vrste bijelih krvnih stanica (eozinofila);  povećane limfne čvorove;

 zahvaćenost drugih organa uključujući jetru i bubrege.

U mnogim slučajevima ovi simptomi će biti znaci manje ozbiljnih nuspojava. MeĎutim, morate biti svjesni da su one potencijalno opasne po život i da se mogu razviti u ozbiljnije probleme, kao što su zatajenje organa, ako se ne liječe. Ako primijetite neki od ovih simptoma:

Odmah se javite liječniku. Vaš liječnik može odlučiti napraviti pretrage jetre, bubrega ili krvi te može odlučiti da prekinete uzimanje Lamala. U slučaju da razvijete Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, Vaš će Vam liječnik reći da više nikada ne smijete koristiti lamotrigin.

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) (pogledajte dio

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake ''EXP''. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Lamal sadrži

- Djelatna tvar je lamotrigin.

Jedna tableta sadrži 25 mg, 50 mg, 100 mg ili 200 mg lamotrigina.

- Drugi sastojci su: kalcijev karbonat, aluminijev magnezijev silikat, natrijev škroboglikolat, niskosupstituirana hidroksipropilceluloza, povidon, mikrokristalična celuloza, saharinnatrij, aroma crnog ribizla, bezvodni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat.

Kako Lamal izgleda i sadržaj pakiranja

Lamal 25 mg tablete

Bijele, okrugle, bikonveksne tablete, promjera približno 6 mm. 30 (3x10) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

60 (6x10) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

Lamal 50 mg tablete

Bijele, okrugle, bikonveksne tablete promjera približno 8 mm s urezom na jednoj strani. Urez nije namijenjen za lomljenje tablete.

30 (3x10) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji. 60 (6x10) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

Lamal 100 mg tablete

Bijele, okrugle, bikonveksne tablete promjera približno 10 mm s urezom na jednoj strani. Urez nije namijenjen za lomljenje tablete.

30 (2x15) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji. 60 (4x15) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

Lamal 200 mg tablete

Bijele, okrugle, bikonveksne tablete promjera približno 11 mm s urezom na jednoj strani. Urez nije namijenjen za lomljenje tablete.

30 (2x15) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: Alkaloid d.o.o.

Slavonska avenija 6 A 10 000 Zagreb

Tel: +385 1 63 11 920

Fax: +385 1 63 11 922

e-mail: [email protected]

ProizvoĎač: ALKALOID-INT d.o.o. Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana – Črnuče, Slovenija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u studenom 2023.