Arvind 25 mg tablete

Epilepsija

Odrasli i adolescenti – u dobi od 13 i više godina

- monoterapijsko ili dodatno lijeĉenje parcijalnih i generaliziranih napadaja, ukljuĉujući toniĉko-kloniĉke napadaje

- napadaji povezani s Lennox-Gastautovim sindromom. Lamotrigin se daje kao dodatna terapija, ali moţe biti i poĉetni antiepileptik (AED od engl. antiepileptic drugs) u lijeĉenju Lennox-Gastautovog sindroma.

Djeca i adolescenti – u dobi od 2 do 12 godina

- dodatno lijeĉenje parcijalnih i generaliziranih napadaja, ukljuĉujući toniĉko-kloniĉke napadaje i napadaje povezane s Lennox-Gastautovim sindromom

- monoterapija tipiĉnih apsans napadaja.

BIPOLARNI POREMEĆAJ

Odrasli – u dobi od 18 i više godina

- prevencija depresivnih epizoda u bolesnika s bipolarnim poremećajem tipa I kod kojih su dominantne depresivne epizode (vidjeti dio 5.1.).

Lamotrigin nije indiciran u akutnom lijeĉenju maniĉnih ili depresivnih epizoda.

Doziranje

Ako izraĉunata doza lamotrigina (na primjer, za lijeĉenje djece s epilepsijom ili bolesnika s oštećenjem jetre), ne odgovara cijelim tabletama, treba primijeniti dozu koja je jednaka manjem broju cijelih tableta.

Ponovno zapoĉinjanje lijeĉenja

Prilikom ponovnog zapoĉinjanja lijeĉenja lamotriginom u bolesnika koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli primjenu lamotrigina, lijeĉnici koji propisuju lijek moraju procijeniti potrebu za postupnim povećanjem doze do doze odrţavanja (eskalacija), s obzirom da je rizik od ozbiljnog osipa povezan s visokim poĉetnim dozama te prekoraĉenjem preporuĉenog naĉina povišenja doze lamotrigina (vidjeti dio 4.4.). Što je više vremena prošlo od prethodne doze, potreban je veći oprez pri postupnom povećanju doze do doze odrţavanja. Kada interval od prekida lijeĉenja lamotriginom premaši pet puta vrijeme poluţivota (vidjeti dio 5.2.), lamotrigin u principu treba povećati do doze odrţavanja prema odgovarajućem naĉinu doziranja.

Ne preporuĉuje se ponovno uvoditi lamotrigin u bolesnika koji su lijeĉenje prekinuli zbog osipa nastalog uslijed prethodnog lijeĉenja lamotriginom, osim ako potencijalna korist jasno ne nadmašuje rizik.

Epilepsija

Preporuĉen naĉin postupnog povišenja doze i doze odrţavanja za odrasle i adolescente u dobi od 13 i više godina (Tablica 1.), te za djecu i adolescente od 2 do 12 godina (Tablica 2.) dane su u nastavku teksta. Zbog rizika od pojave osipa, ne smije se prekoraĉiti poĉetna doza kao niti daljnja eskalacija doze (vidjeti dio 4.4.).

Kada se prekine s istodobnom primjenom AED-a ili se lijeĉenju s lamotriginom pridodaju drugi AED-i ili lijekovi, mora se razmotriti uĉinak koji to moţe imati na farmakokinetiku lamotrigina (vidjeti dio 4.5.).

Tablica 1.: Odrasli i adolescenti u dobi od 13 i više godina – preporučeni način liječenja u epilepsiji

900988-5421884Kombinirana terapija S valproatom (inhibitor glukuronidacije lamotrigina – vidjeti dio 4.5.): Ovaj naĉin doziranja mora se primijeniti s valproatom, bez obzira na istodobnu primjenu drugih lijekova 12,5 mg/dan (daje se 25 mg svaki drugi dan) 25 mg/dan (jednom dnevno) 100 − 200 mg/dan (jednom dnevno ili podijeljeno u dvije doze) Kako bi se postigla doza odrţavanja, doza se moţe povećati za maksimalno 25-50 mg svakih 7 -14 dana, dok se ne postigne optimalni odgovor. Kombinirana terapija BEZ valproata i S induktorima glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.5.): Ovaj naĉin doziranja mora se primijeniti bez valproata ali s: fenitoinom karbamazepinom fenobarbitonom primidonom rifampicinom lopinavirom/ritonavirom 50 mg/dan (jednom dnevno) 100 mg/dan (podijeljeno u dvije doze) 200 − 400 mg/dan (podijeljeno u dvije doze) Kako bi se postigla doza odrţavanja, doza se moţe povećati za maksimalno 100 mg svakih 7 -14 dana dok se ne postigne optimalni odgovor. Kod pojedinih bolesnika za postizanje ţeljenog odgovora potrebno je 700 mg/dan. Kombinirana terapija BEZ valproata i BEZ induktora glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.5.): Ovaj naĉin doziranja mora se primijeniti s drugim lijekovima koji znaĉajno ne inhibiraju ili ne induciraju glukuronidaciju lamotrigina 25 mg/dan (jednom dnevno) 50 mg/dan (jednom dnevno) 100 − 200 mg/dan (jednom dnevno ili podijeljeno u dvije doze) Kako bi se postigla doza odrţavanja, doza se moţe povećati za maksimalno 50 - 100 mg svakih 7 -14 dana dok se ne postigne optimalni odgovor. U bolesnika koji uzimaju lijekove ĉija farmakokinetiĉka interakcija s lamotriginom trenutno nije poznata (vidjeti dio 4.5), mora se primijeniti lijeĉenje prema predloţenom reţimu za lamotrigin s istodobnom primjenom valproata.

Tablica 2.: Djeca i adolescenti u dobi od 2 do 12 godina – preporučeni način doziranja u epilepsiji (ukupna dnevna doza u mg/kg tjelesne težine/dan)

900988-5603494Kombinirana terapija S valproatom (inhibitor glukuronidacije lamotrigina – vidjeti dio 4.5.): Ovaj naĉin doziranja mora se primijeniti s valproatom, bez obzira na istodobnu primjenu drugih lijekova 0,15 mg/kg/dan (jednom dnevno) 0,3 mg/kg/dan (jednom dnevno) 1 − 5 mg/kg/dan (jednom dnevno ili podijeljeno u dvije doze) Kako bi se postigla doza odrţavanja, doza se moţe povećati za maksimalno 0,3 mg/kg svakih 7 – 14 dana dok se ne postigne optimalni odgovor, s maksimalnom dozom odrţavanja od 200 mg/dan Kombinirana terapija BEZ valproata i S induktorima glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.5.): Ovaj naĉin doziranja mora se primijeniti bez valproata ali s: fenitoinom karbamazepinom fenobarbitonom primidonom rifampicinom lopinavirom/ritonavirom 0,6 mg/kg/dan (podijeljeno u dvije doze) 1,2 mg/kg/dan (podijeljeno u dvije doze) 5 − 15 mg/kg/dan (jednom dnevno ili podijeljeno u dvije doze) Kako bi se postigla doza odrţavanja, doza se moţe povećati za maksimalno 1,2 mg/kg svakih 7 – 14 dana dok se ne postigne optimalni odgovor, s maksimalnom dozom odrţavanja od 400 mg/dan Kombinirana terapija BEZ valproata i BEZ induktora glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.5.): Ovaj naĉin doziranja mora se primijeniti s drugim lijekovima koji znaĉajno ne inhibiraju ili ne induciraju glukuronidaciju lamotrigina 0,3 mg/kg/dan (jednom dnevno ili podijeljeno u dvije doze) 0,6 mg/kg/dan (jednom dnevno ili podijeljeno u dvije doze) 1 − 10 mg/kg/dan (jednom dnevno ili podijeljeno u dvije doze) Kako bi se postigla doza odrţavanja, doza se moţe povećati za maksimalno 0,6 mg/kg svakih 7 – 14 dana dok se ne postigne optimalni odgovor, s maksimalnom dozom odrţavanja od 200 mg/dan U bolesnika koji uzimaju lijekove ĉija farmakokinetiĉka interakcija s lamotriginom trenutno nije poznata (vidjeti dio 4.5), primjenjuje se lijeĉenje po predloţenom reţimu za lamotrigin s istodobnom primjenom valproata.

Kako biste bili sigurni da je terapijska doza odrţana, mora se pratiti teţina djeteta, a dozu revidirati prema promjenama u teţini. Vjerojatno je da će bolesnicima od dvije do šest godina biti potrebna doza odrţavanja iz gornjeg dijela preporuĉenog raspona.

Ako se postigne kontrola epilepsije kombiniranim lijeĉenjem, moţe se prekinuti s istodobnom primjenom AED-a, a bolesnici mogu nastaviti s monoterapijom lamotriginom.

Djeca mlađa od 2 godine

Postoje ograniĉeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti primjene lamotrigina u kombiniranoj terapiji parcijalnih napadaja u djece od 1 mjeseca starosti do 2 godine (vidjeti dio 4.4.). Ne postoje podaci za djecu mlaĊu od 1 mjeseca starosti. Stoga se ne preporuĉuje primjena lamotrigina u djece mlaĊe od 2 godine. Ako se, na osnovi kliniĉkih potreba, ipak donese odluka o lijeĉenju, vidjeti dijelove 4.4., 5.1. i 5.2.

Bipolarni poremećaj

Preporuĉeno postupno povećanje doze i doza odrţavanja za odrasle u dobi od 18 i više godina dane su u

604926442925H A L M dolje navedenim tablicama. Prijelazni reţim ukljuĉuje povećanje doze lamotrigina do stabilne doze E D

odrţavanja tijekom šest tjedana (Tablica 3.), nakon ĉega se moţe prekinuti s primjenom drugih psihotropnih lijekova i/ili AED-a, ako je kliniĉki indicirano (Tablica 4.). Podešavanja doze nakon dodavanja drugih psihotropnih lijekova i/ili AED-a takoĊer su prikazana u nastavku (Tablica 5.). Zbog rizika od pojave osipa ne smije se prekoraĉiti poĉetna doza kao niti daljnja eskalacija doze (vidjeti dio 4.4.).

Tablica 3.: Odrasli u dobi od 18 i više godina - preporučeni način postupnog povišenja doze do ukupne dnevne stabilizirane doze održavanja u liječenju bipolarnog poremećaja

* Ciljna stabilizacijska doza će se mijenjati ovisno o kliniĉkom odgovoru

Tablica 4.: Odrasli u dobi od 18 i više godina - stabilizacija ukupne dnevne doze održavanja nakon povlačenja istodobno primjenjivanih lijekova za liječenje bipolarnog poremećaja

Kada je postignuta stabilizacija dnevne doze odrţavanja, moţe se prekinuti s primjenom drugih lijekova kako je prikazano:

* Doza se prema potrebi moţe povećati do 400 mg/dan

Tablica 5: Odrasli u dobi od 18 i više godina - prilagodba dnevnog doziranja lamotrigina nakon dodavanja drugih lijekova za liječenje bipolarnog poremećaja

Ne postoji kliniĉko iskustvo u prilagodbi dnevne doze lamotrigina nakon dodavanja drugih lijekova. MeĊutim, na osnovu studija ispitivanja interakcija s drugim lijekovima, preporuĉuje se sljedeće:

904036-6115919Način liječenja Trenutna stabilizacijska doza lamotrigina (prije dodavanja) 1. tjedan (početak dodavanja) 2. tjedan 3.tjedan i nadalje Dodavanje valproata (inhibitor glukuronidacije lamotrigina – vidjeti dio 4.5.), ovisno o originalnoj dozi lamotrigina: Ovaj naĉin doziranja mora se primijeniti kada se dodaje valproat, bez obzira na istodobnu primjenu drugih lijekova 200 mg/dan 100 mg/dan Odrţavati ovu dozu (100 mg/dan) 300 mg/dan 150 mg/dan Odrţavati ovu dozu (150 mg/dan) 400 mg/dan 200 mg/dan Odrţavati ovu dozu (200 mg/dan) Dodavanje induktora glukuronidacije lamotrigina u bolesnika koji NE uzimaju valproat (vidjeti dio 4.5.), ovisno o originalnoj dozi lamotrigina: Ovaj naĉin doziranja mora se primijeniti kada se dodaje sljedeće bez valproata: fenitoin karbamazepin fenobarbiton primidon rifampicin lopinavir/ritonavir 200 mg/dan 200 mg/dan 300 mg/dan 400 mg/dan 150 mg/dan 150 mg/dan 225 mg/dan 300 mg/dan 100 mg/dan 100 mg/dan 150 mg/dan 200 mg/dan Dodavanje lijekova koji značajno NE inhibiraju niti induciraju glukuronidaciju lamotrigina (vidjeti dio 4.5.): Ovaj naĉin doziranja mora se primijeniti kada se dodaju drugi lijekovi koji znaĉajno ne inhibiraju ili ne induciraju glukuronidaciju lamotrigina Ciljna doza odrţavanja postignuta postupnim povećanjem doze (200 mg/dan; raspon doze 100 - 400 mg/dan) U bolesnika koji uzimaju lijekove ĉija farmakokinetiĉka interakcija s lamotriginom trenutno nije poznata (vidjeti dio 4.5.), primjenjuje se reţim lijeĉenja predloţen za lamotrigin s istodobnom primjenom valproata.

60492649817100

Prekid primjene lamotrigina u bolesnika s bipolarnim poremećajem

U kliniĉkim ispitivanjima, nije zabiljeţen porast incidencije, teţine ili vrste nuspojava nakon naglog prekida primjene lamotrigina u odnosu na placebo. Stoga, bolesnici mogu prekinuti s primjenom lamotrigina bez postupnog smanjivanja doze.

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina

Primjena lamotrigina se ne preporuĉuje u djece mlaĊe od 18 godina zbog manjka podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti (vidjeti dio 4.4.).

Opće preporuke za doziranje lamotrigina u posebnim skupinama bolesnika

Žene koje uzimaju hormonske kontraceptive

Primjena kombinacije etinilestradiol/levonorgestrela (30 μg/150 μg) povećava klirens lamotrigina, otprilike dvostruko, rezultirajući sniţenim vrijednostima lamotrigina. Nakon titracije doze, moţe biti potrebna viša doza odrţavanja lamotrigina (ĉak dvostruka), kako bi se postigao maksimalni terapijski odgovor. Tijekom neaktivnog tjedna bez kontraceptiva (od engl.“pill-free week”), primijećen je dvostruki rast vrijednosti lamotrigina. Ne mogu se iskljuĉiti nuspojave povezane s dozom. Stoga je potrebno razmotriti primjenu kontracepcije bez neaktivnog tjedna, kao terapiju “prve linije” (na primjer, stalna primjena hormonskih kontraceptiva ili nehormonskih metoda; vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Početak primjene hormonskih kontraceptiva u bolesnica koji su na dozi održavanja lamotrigina, te NE uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina

Dozu odrţavanja lamotrigina će u većini sluĉajeva biti potrebno ĉak dvostruko povećati (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.). Preporuĉuje se da se od trenutka uvoĊenja hormonskih kontraceptiva, doza lamotrigina povisi za 50 do 100 mg/dan svaki tjedan, prema individualnom kliniĉkom odgovoru. Povećanje doze ne smije prijeći ovu stopu, osim ako kliniĉki odgovor ne podrţava veća povećanja doze. Moţe se razmotriti mjerenje koncentracija lamotrigina u serumu prije i poslije poĉetka primjene hormonskih kontraceptiva, kao potvrda da se odrţavaju poĉetne vrijednosti koncentracije lamotrigina. Doza se mora prilagoditi prema potrebi. Kod ţena koje primjenjuju hormonske kontraceptive, a koji ukljuĉuju jedan tjedan neaktivnog lijeĉenja, potrebno je provesti praćenje vrijednosti lamotrigina u serumu tijekom 3. tjedna aktivnog lijeĉenja, tj. 15. do 21. dan aktivnog ciklusa hormonskog kontraceptiva. Stoga je potrebno razmotriti primjenu kontracepcije bez neaktivnog tjedna, kao terapiju “prve linije” (na primjer, stalna primjena hormonskih kontraceptiva ili nehormonskih metoda; vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Prekid primjene hormonskih kontraceptiva u bolesnica koje su već na dozi održavanja lamotrigina, te NE uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina

Dozu odrţavanja lamotrigina će u većini sluĉajeva biti potrebno sniziti za ĉak 50% (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.). Preporuĉuje se postupno sniţenje dnevne doze lamotrigina za 50-100 mg svaki tjedan (po stopi koja ne prelazi 25% ukupne dnevne doze na tjedan), tijekom razdoblja od 3 tjedna, osim ako kliniĉki odgovor ne indicira drugaĉije. Moţe se razmotriti mjerenje koncentracija lamotrigina u serumu prije i poslije prekida primjene hormonskih kontraceptiva, kao potvrda odrţavanja poĉetne koncentracije lamotrigina. Kod ţena koje ţele prekinuti uzimanje hormonskih kontraceptiva, što ukljuĉuje jedan tjedan neaktivnog lijeĉenja (engl..“pill-free week”), potrebno je provesti praćenje vrijednosti lamotrigina u serumu tijekom 3. tjedna aktivnog lijeĉenja, tj. 15. do 21. dan aktivnog ciklusa hormonskog kontraceptiva. Uzorci za procjenu vrijednosti lamotrigina nakon trajnog prekida primjene kontracepcijskih tableta ne smiju se sakupljati tijekom prvog tjedna nakon prekida primjene istih.

Početak primjene lamotrigina u bolesnica koje već uzimaju hormonske kontraceptive Eskalacija doze mora pratiti preporuĉenu uobiĉajenu dozu opisanu u tablicama.

Početak i prekid primjene hormonskih kontraceptiva u bolesnica koje već uzimaju dozu održavanja

lamotrigina te UZIMAJU induktore glukuronidacije lamotrigina

Podešavanje preporuĉene doze odrţavanja lamotrigina moţda neće biti potrebno.

Uzimanje s atazanavirom/ritonavirom

Nije potrebno prilagoĊavati preporuĉeni naĉin povišenja doze lamotrigina kada se lamotrigin dodaje postojećoj terapiji atazanavirom/ritonavirom. Kod bolesnika koji već uzimaju doze odrţavanja lamotrigina i ne uzimaju lijekove koji induciraju glukuronidaciju, doza lamotrigina će se moţda morati povisiti ako se uvodi terapija atazanavirom/ritonavirom, ili smanjiti ako se prestaje s terapijom atazanavirom/ritonavirom. Treba se provesti praćenje razine lamotrigina u plazmi dva tjedna prije te tijekom dva tjedna nakon poĉetka ili prestanka terapije atazanavirom/ritonavirom kako bi se utvrdilo je li potrebna prilagodba doze lamotrigina (vidjeti dio 4.5.).

Uzimanje s lopinavirom/ritonavirom

Nije potrebno prilagoĊavati preporuĉeni naĉin povišenja doze lamotrigina kada se lamotrigin dodaje postojećoj terapiji lopinavirom/ritonavirom. Kod bolesnika koji već uzimaju doze odrţavanja lamotrigina i ne uzimaju lijekove koji induciraju glukuronidaciju, doza lamotrigina će se moţda morati povisiti ako se uvodi terapija lopinavirom/ritonavirom, ili smanjiti ako se prestaje s terapijom lopinavirom/ritonavirom. Treba se provesti praćenje razine lamotrigina u plazmi dva tjedna prije te tijekom dva tjedna nakon poĉetka ili prestanka terapije lopinavirom/ritonavirom kako bi se utvrdilo je li potrebna prilagodba doze lamotrigina (vidjeti dio 4.5.).

Starije osobe (iznad 65 godina starosti)

Nije potrebno prilagoĊavati preporuĉen reţim doziranja. Farmakokinetika lamotrigina u ovoj dobnoj skupini se znaĉajno ne razlikuje od one u mlaĊe odrasle populacije (vidjeti dio 5.2.).

Oštećenje funkcije bubrega

Potreban je oprez u primjeni lamotrigina u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Za bolesnike s terminalnim zatajenjem bubrega, poĉetne doze lamotrigina treba prilagoditi ovisno o istodobnoj primjeni drugih lijekova; niţe doze odrţavanja mogu biti uĉinkovite u bolesnika sa znaĉajnim oštećenjem bubreţne funkcije (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Oštećenje funkcije jetre

Poĉetna, eskalacijska, kao i doza odrţavanja se općenito moraju smanjiti za oko 50% u bolesnika s umjerenim (Child-Pugh: stupanj B) te 75% kod teškog (Child-Pugh: stupanj C) oštećenja jetre. Eskalacijska i doza odrţavanja moraju se prilagoditi kliniĉkom odgovoru (vidjeti dio 5.2.).

Naĉin primjene

ARVIND tablete treba progutati cijele, ne smiju se ţvakati niti drobiti.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Koţni osip

Zabiljeţene su nuspojave po tipu koţnih reakcija, koje su se općenito javile tijekom prvih osam tjedana od poĉetka lijeĉenja lamotriginom. Većina osipa su blagi i samoograniĉavajući. MeĊutim, prijavljeni su takoĊer sluĉajevi teškog osipa koji zahtijevaju hospitalizaciju i prekid primjene lamotrigina, što ukljuĉuje potencijalno po ţivot opasne osipe, kao što su Stevens–Johnsonov sindrom (SJS), toksiĉna epidermalna nekroliza (TEN) i reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS); takoĊer poznat kao sindrom preosjetljivosti (HSS) (vidjeti dio 4.8.).

TakoĊer, bilo je i prijavljenih sluĉajeva reakcija fotoosjetljivosti povezanih s primjenom lamotrigina

604926427107H A L M (vidjeti dio 4.8.). U nekoliko je sluĉajeva došlo do nuspojava kod primjene visoke doze (400 mg ili više), E D

60492649817100

pri povišenju doze ili brzoj titraciji naviše. Ako se u bolesnika koji pokazuje znakove fotoosjetljivosti (kao što su pretjerane opekline od sunca) posumnja na fotoosjetljivost povezanu s lamotriginom, potrebno je razmotriti prekid lijeĉenja. Ako se nastavak lijeĉenja lamotriginom smatra kliniĉki opravdanim, bolesniku je potrebno savjetovati da izbjegava izlaganje suncu i umjetnom UV svjetlu te poduzme zaštitne mjere (npr. nošenje zaštitne odjeće i primjenu proizvoda za zaštitu koţe od sunca).

U odraslih osoba ukljuĉenih u studije koje koriste sadašnje preporuke doziranja lamotrigina, incidencija teških osipa na koţi je oko 1 na 500 bolesnika s epilepsijom. Oko polovina ovih sluĉajeva je prijavljena kao Stevens–Johnsonov sindrom (1 na 1000). U kliniĉkim ispitivanjima bipolarnog poremećaja, incidencija teškog osipa je oko 1 na 1000.

Rizik od ozbiljnih koţnih osipa u djece je viši nego u odraslih. Raspoloţivi podaci iz brojnih studija pokazuju da je incidencija osipa koji zahtijevaju hospitalizaciju djece s epilepsijom od 1 na 300 do 1 na 100.

U djece, poĉetna manifestacija osipa se moţe zamijeniti s infekcijom: lijeĉnici moraju razmotriti mogućnost reakcije na lijeĉenje lamotriginom u djece koja razviju simptome osipa i vrućice tijekom prvih osam tjedana terapije.

Nadalje, ĉini se da je ukupan rizik od osipa uvelike povezan s:

- visokim poĉetnim dozama lamotrigina te prekoraĉenjem preporuĉenih eskalacijskih doza

lamotrigina (vidjeti dio 4.2.)

- istodobnom primjenom valproata (vidjeti dio 4.2.).

TakoĊer je potreban oprez u lijeĉenju bolesnika s anamnezom alergije ili osipa na druge AED-e, s obzirom da je uĉestalost lakših osipa nakon lijeĉenja lamotriginom bila oko tri puta viša kod tih bolesnika nego u bolesnika bez takve anamneze.

Pokazalo se da je meĊu osobama azijskog porijekla (prvenstveno Han Kinezima i TajlanĊanima) alel HLA-B*1502 povezan s rizikom od razvoja SJS-a/TEN-a kod lijeĉenja lamotriginom. Ako se zna da su takvi bolesnici pozitivni na HLA-B*1502, primjenu lamotrigina treba paţljivo razmotriti.

Sve bolesnike (odrasle i djecu) koji razviju osip potrebno je promptno pregledati, a primjenu lamotrigina trenutno prekinuti, osim ako osip oĉigledno nije povezan s lijeĉenjem lamotriginom. Ne preporuĉuje se ponovno zapoĉinjanje lijeĉenja s lamotriginom u bolesnika koji su ga prekinuli zbog osipa povezanog s prethodnim lijeĉenjem lamotriginom, osim ako potencijalna korist jasno nadmašuje rizik. Ako bolesnik, tijekom primjene lamotrigina, razvije SJS, TEN ili DRESS, u takvih bolesnika lijeĉenje lamotriginom se više nikada ne smije zapoĉinjati.

Osip je takoĊer prijavljen kao dio sindroma preosjetljivosti povezanog s raznolikim obrascem sistemskih simptoma, ukljuĉujući vrućicu, limfadenopatiju, edem lica, abnormalne vrijednosti nalaza ispitivanja krvi i jetrene funkcije i aseptiĉki meningitis (vidjeti dio 4.8.). Sindrom pokazuje širok spektar kliniĉke teţine te moţe, rijetko, dovesti do diseminirane intravaskularne koagulacije i multiorganskog zatajenja. Vaţno je napomenuti da rane manifestacije preosjetljivosti (na primjer vrućica, limfadenopatija) mogu biti prisutne, iako osip nije vidljiv. Ako su prisutni takvi znakovi i simptomi, stanje bolesnika trenutno treba procijeniti te prekinuti s primjenom lamotrigina, ukoliko se ne moţe utvrditi neka druga etiologija.

U većini sluĉajeva aseptiĉki se meningitis povlaĉi s prestankom uzimanja lijeka, ali se u odreĊenog broja bolesnika opet javlja ponovnim uvoĊenjem lamotrigina u terapiju. Ponovno izlaganje lamotriginu rezultira naglim povratom, u pravilu, još teţih simptoma. Bolesnicima koji su s uzimanjem lamotrigina prekinuli zbog aseptiĉkog meningitisa u prethodnom lijeĉenju, ne smije se ponovno uvesti lamotrigin u

terapiju.

60492649817100

Kliniĉko pogoršanje i rizik od samoubojstva

Suicidalne ideje i ponašanje su prijavljeni u bolesnika lijeĉenih AED-ima u nekoliko indikacija. Meta analiza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja AED-a je takoĊer pokazala malo povišen rizik od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a raspoloţivi podaci ne iskljuĉuju mogućnost povećanog rizika izazvanog lamotriginom.

Stoga je potrebno pratiti bolesnike zbog znakova suicidalnih ideja i ponašanja te je potrebno razmotriti odgovarajuće lijeĉenje. Bolesnicima (i njegovateljima bolesnika) mora se savjetovati da potraţe medicinski savjet, ako se pojave znakovi suicidalnih ideja i ponašanja.

U bolesnika s bipolarnim poremećajem moţe doći do pogoršanja depresivnih simptoma i/ili pojave suicidalnosti, bez obzira uzimaju li lijekove za bipolarni poremećaj ili ne, ukljuĉujući i lamotrigin. Stoga se bolesnici koji uzimaju lamotrigin za bipolarni poremećaj moraju pomno pratiti radi kliniĉkog pogoršanja (ukljuĉujući razvoj novih simptoma) i suicidalnosti, osobito na poĉetku lijeĉenja ili u trenutku promjena doze. Pojedini bolesnici, kao što su osobe s anamnezom suicidalnog ponašanja ili misli, mlaĊe odrasle osobe i bolesnici koji pokazuju znaĉajan stupanj suicidalnih ideja prije poĉetka lijeĉenja, mogu biti pod povišenim rizikom od suicidalnih misli ili pokušaja suicida, te moraju biti paţljivo praćeni tijekom lijeĉenja.

Potrebno je razmotriti promjene terapijskog reţima, ukljuĉujući mogući prekid uzimanja lijeka, u bolesnika s anamnezom kliniĉkog pogoršanja (ukljuĉujući razvoj novih simptoma) i/ili pojavom suicidalnih ideja/ponašanja, osobito ako su ovi simptomi teški, imaju nagli nastup te ako nisu bili dio bolesnikovih simptoma prilikom javljanja lijeĉniku.

Hormonski kontraceptivi

Učinci hormonskih kontraceptiva na djelotvornost lamotrigina

Primjena kombinacije etinilestradiol/levonorgestrela (30 μg/150 μg) otprilike dvostruko povećava klirens lamotrigina, što rezultira sniţenim vrijednostima lamotrigina (vidjeti dio 4.5.). Sniţenje vrijednosti lamotrigina se povezuje s gubitkom kontrole napadaja. Nakon titracije doze, više doze odrţavanja lamotrigina (za ĉak dvostruko), biti će potrebne u većini sluĉajeva za postizanje maksimalnog terapijskog odgovora. Kada se prekida primjena hormonskih kontraceptiva, klirens lamotrigina moţe biti prepolovljen. Povišene koncentracije lamotrigina mogu biti povezane s nuspojavama ovisnim o dozi. S obzirom na spomenuto, potrebno je adekvatno pratiti bolesnike.

Kod ţena koje još ne uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina, a uzimaju hormonske kontraceptive koji ukljuĉuju jedan tjedan neaktivnog lijeĉenja, pojaviti će se postupna prolazna povišenja vrijednosti lamotrigina tijekom tjedna neaktivnog lijeĉenja (vidjeti dio 4.2.). Varijacije u vrijednostima lamotrigina u ovakvim sluĉajevima mogu biti povezane s nuspojavama. Stoga je potrebno razmotriti primjenu kontracepcije bez tjedna neaktivne terapije, kao terapiju “prve linije” (na primjer, stalna primjena hormonskih kontraceptiva ili nehormonskih metoda).

Interakcije izmeĊu drugih oralnih kontraceptiva ili hormonskog nadomjesnog lijeĉenja i lamotrigina nisu prouĉavane, iako mogu sliĉno utjecati na farmakokinetiĉke parametre lamotrigina.

Učinci lamotrigina na djelotvornost hormonskih kontraceptiva

Interakcijska studija na 16 zdravih dobrovoljaca pokazala je da, kada se lamotrigin i hormonski kontraceptivi (kombinacija etinilestradiol/levonorgestrel) primjenjuju u kombinaciji, postoji umjeren porast klirensa levonorgestrela i promjene u FSH i LH u serumu (vidjeti dio 4.5.). Utjecaj ovih promjena na ovulacijsku aktivnost jajnika nije poznat. MeĊutim, ne moţe se iskljuĉiti mogućnost da ove promjene rezultiraju smanjenim kontraceptivnim uĉinkom u pojedinih bolesnica koje uzimaju hormonske pripravke s lamotriginom. Stoga je potrebno uputiti bolesnice da odmah prijave promjene u menstrualnom ciklusu,

tj. pojavu probojnog krvarenja.

60492649817100

Dihidrofolat-reduktaza

Lamotrigin ima slab inhibicijski uĉinak na reduktazu dihidrofolne kiseline. Stoga, postoji mogućnost interferencije s metabolizmom folata tijekom dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.6.). MeĊutim, tijekom produljenog uzimanja u ljudi, lamotrigin nije uzrokovao znaĉajne promjene u koncentraciji hemoglobina, prosjeĉnom korpuskularnom volumenu ili koncentracijama folata u serumu i u eritrocitima do 1 godine primjene, niti promjene koncentracije folata u eritrocitima do 5 godina primjene lijeka.

Zatajenje bubrega

U studijama jednokratnih doza na ispitanicima s terminalnim zatajenjem bubrega, koncentracije lamotrigina u plazmi nisu se znaĉajno promijenile. MeĊutim, oĉekuje se nakupljanje glukuronidnog metabolita; stoga je potreban oprez u lijeĉenju bolesnika sa zatajenjem bubrega.

EKG tipa Brugadina sindroma

U bolesnika lijeĉenih lamotriginom prijavljeni su aritmogeni poremećaji ST-segmenta i T-vala te obrazac na EKG-u tipiĉan za Brugadin sindrom. Primjenu lamotrigina treba paţljivo razmotriti u bolesnika s Brugadinim sindromom.

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)

U bolesnika lijeĉenih lamotriginom prijavljen je HLH (vidjeti dio 4.8). HLH karakteriziraju znakovi i simptomi kao što su vrućica, osip, neurološki simptomi, hepatosplenomegalija, limfadenopatija, citopenije, visoke serumske vrijednosti feritina, hipertrigliceridemija te poremećaji jetrene funkcije i koagulacije. Simptomi se obiĉno javljaju unutar 4 tjedna od poĉetka lijeĉenja. HLH moţe biti opasan po ţivot.

Bolesnike treba upozoriti na simptome povezane s HLH-om te im treba savjetovati da odmah potraţe lijeĉniĉku pomoć ako se tijekom lijeĉenja lamotriginom pojavi bilo koji od tih simptoma.

Potrebno je odmah ocijeniti bolesnike u kojih se pojave navedeni znakovi i simptomi te razmotriti dijagnozu HLH-a. Primjenu lamotrigina treba odmah prekinuti, osim u sluĉajevima u kojima se moţe utvrditi neka druga etiologija.

Bolesnici koji uzimaju druge pripravke koji sadrţe lamotrigin

Lamotrigin se ne smije primjenjivati u bolesnika koji se trenutno lijeĉe s nekim drugim pripravkom koji sadrţi lamotrigin bez konzultacija s lijeĉnikom.

Razvoj djece

Nema podataka o uĉinku lamotrigina na rast, seksualno sazrijevanje te kognitivni, emocionalni i bihevioralni razvoj djece.

Mjere opreza koje se odnose na epilepsiju

Kao i kod drugih AED-a, naglo povlaĉenje lamotrigina moţe izazvati povratak napadaja ('rebound' uĉinak). Doza lamotrigina se mora postupno sniţavati tijekom razdoblja od dva tjedna, osim ako pitanja sigurnosti (na primjer osip), ne zahtijevaju nagli prekid.

U literaturi postoje podaci koji potvrĊuju da teške konvulzije, ukljuĉujući status epilepticus, mogu dovesti do rabdomiolize, multiorganske disfunkcije te diseminirane intravaskularne koagulacije, ponekad sa smrtnim ishodom. Sliĉni su se sluĉajevi pojavili vezani uz primjenu lamotrigina.

Moţe se primijetiti kliniĉki znaĉajno pogoršanje uĉestalosti napadaja umjesto poboljšanja. U bolesnika s više od jednog tipa napadaja, primijećeni pozitivni uĉinci kontrole za jedan tip napadaja moraju se usporediti s obzirom na svako primijećeno pogoršanje u drugom tipu napadaja.

Miokloniĉki napadaji mogu se pogoršati primjenom lamotrigina.

Pojedini podaci ukazuju da je odgovor na kombinaciju s enzimskim induktorima slabiji nego na kombinaciju s antiepilepticima koji ne induciraju enzime. Razlog nije jasan.

Kod djece koja uzimaju lamotrigin za lijeĉenje tipiĉnih apsans napadaja, moţda neće biti moguće u svih bolesnika odrţati djelotvornost.

Mjere opreza koje se odnose na bipolarni poremećaj Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina

Lijeĉenje antidepresivima je povezano s povećanim rizikom od suicidalnih misli i ponašanja kod djece i adolescenata s velikim depresivnim poremećajem i drugim psihijatrijskim poremećajima.

ARVIND tablete sadrže laktozu

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

ARVIND tablete sadrže natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive koliĉine natrija.

Interakcijske studije provedene su samo na odraslima.

UDP-glukuronil-transferaze su prepoznate kao enzimi odgovorni za metabolizam lamotrigina. Ne postoje dokazi da lamotrigin izaziva kliniĉki znaĉajnu indukciju ili inhibiciju jetrenih oksidacijskih enzima koji metaboliziraju lijek te nije vjerojatna pojava interakcije izmeĊu lamotrigina i lijekova koji se metaboliziraju putem citokrom P450 enzima. Lamotrigin moţe inducirati vlastiti metabolizam, ali uĉinak je umjeren te se ne ĉini da ima znaĉajne kliniĉke posljedice.

Tablica 6.: Učinci drugih lijekova na glukuronidaciju lamotrigina

* Za smjernice o doziranju (vidjeti dio 4.2.)

** Drugi oralni kontraceptivi i hormonsko nadomjesno lijeĉenje nisu ispitivani, iako mogu imati sliĉan utjecaj na farmakokinetiĉke parametre lamotrigina (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Interakcije koje ukljuĉuju antiepileptike

Valproat, koji inhibira glukuronidaciju lamotrigina, smanjuje metabolizam lamotrigina te povećava, skoro dvostruko, prosjeĉni poluţivot lamotrigina. U bolesnika koji istodobno primaju terapiju s valproatom, mora se primjenjivati odgovarajuće lijeĉenje (vidjeti dio 4.2.).

60492649817100

Pojedini AED-ovi (kao što su fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton i primidon) koji induciraju jetrene enzime koji metaboliziraju lijek, induciraju i glukuronidaciju lamotrigina, te pojaĉavaju metabolizam lamotrigina. U bolesnika koji istodobno primaju terapiju fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitonom ili primidonom, potrebno je primijeniti odgovarajući naĉin lijeĉenja (vidjeti dio 4.2.).

Zabiljeţeni su simptomi od strane središnjeg ţivĉanog sustava, ukljuĉujući omaglicu, ataksiju, diplopiju, zamućen vid i muĉninu u bolesnika koji uzimaju karbamazepin nakon uvoĊenja lamotrigina. Ovi dogaĊaji se obiĉno rješavaju kada se snizi doza karbamazepina. Sliĉan uĉinak je primijećen tijekom ispitivanja lamotrigina i okskarbazepina na zdravim dobrovoljcima, ali nije ispitivan uĉinak sniţenja doze.

U literaturi su zabiljeţeni sluĉajevi sniţenih vrijednosti lamotrigina, kada je lamotrigin davan u kombinaciji s okskarbazepinom. MeĊutim, u prospektivnoj studiji na zdravim odraslim dobrovoljcima, uz primjenu doza od 200 mg lamotrigina i 1200 mg okskarbazepina, okskarbazepin nije promijenio metabolizam lamotrigina i lamotrigin nije promijenio metabolizam okskarbazepina. Stoga, kod bolesnika koji primaju istodobnu terapiju s okskarbazepinom, mora se primijeniti reţim lijeĉenja za dodatnu terapiju lamotriginom bez valproata i bez induktora glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.2.).

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, pokazalo se da istodobna primjena felbamata (1200 mg dvaput dnevno), s lamotriginom (100 mg dvaput dnevno 10 dana) nema kliniĉki znaĉajne uĉinke na farmakokinetiku lamotrigina.

Na osnovi retrospektivne analize vrijednosti u plazmi u bolesnika koji su primali lamotrigin i s i bez gabapentina, gabapentin nije pokazao promjenu klirensa lamotrigina.

Potencijalne interakcije izmeĊu levetiracetama i lamotrigina ocjenjivane su procjenom koncentracija u serumu obaju lijekova tijekom placebom kontroliranih kliniĉkih ispitivanja. Ovi podaci ukazuju da lamotrigin ne utjeĉe na farmakokinetiku levetiracetama i da levetiracetam ne utjeĉe na farmakokinetiku lamotrigina.

Na najniţe plazmatske koncentracije lamotrigina, pri stanju ravnoteţe, nije utjecala istodobna primjena pregabalina (200 mg, tri puta dnevno). Ne postoje farmakokinetiĉke interakcije izmeĊu lamotrigina i pregabalina.

Primjena topiramata nije rezultirala promjenama u koncentracijama lamotrigina u plazmi. Primjena lamotrigina rezultirala je porastom od 15% u koncentracijama topiramata.

U ispitivanju bolesnika s epilepsijom, istodobna primjena zonisamida (200 do 400 mg/dan) s lamotriginom (150 do 500 mg/dan) tijekom 35 dana, nije imala znaĉajan uĉinak na farmakokinetiku lamotrigina.

Iako su prijavljene promjene u koncentracijama drugih AED-a u plazmi, kontrolirane studije nisu dokazale da lamotrigin utjeĉe na koncentracije istodobno primjenjivanih AED-a u plazmi. Dokazi iz in vitro studija pokazuju da lamotrigin ne dislocira druge AED-e s mjesta vezanja na proteine.

Interakcije koje ukljuĉuju druge psihoaktivne lijekove

Farmakokinetika litija nakon primjene 2 g bezvodnog litij glukonata, koji je primjenjivan dvaput dnevno tijekom šest dana, u 20 zdravih subjekata, nije se promijenila istodobnom primjenom 100 mg/dan lamotrigina.

Višestruke oralne doze bupropiona nisu imale statistiĉki znaĉajne uĉinke na farmakokinetiku jednokratne doze lamotrigina u 12 subjekata te su pokazale samo blagi porast AUC-a lamotrigin glukuronida.

U studiji na zdravim odraslim dobrovoljcima, 15 mg olanzapina snizilo je AUC i Cmax lamotrigina za prosjeĉno 24% odnosno 20%, tim redoslijedom. Općenito se ne oĉekuje da bi takav uĉinak bio kliniĉki

znaĉajan. Lamotrigin u dozi od 200 mg nije imao utjecaja na farmakokinetiku olanzapina.

Višestruke oralne doze lamotrigina od 400 mg dnevno nisu imale kliniĉki znaĉajan uĉinak na farmakokinetiku jednokratne doze od 2 mg risperidona na 14 zdravih odraslih dobrovoljaca. Nakon istodobne primjene 2 mg risperidona s lamotriginom, 12 od 14 dobrovoljaca prijavilo je somnolenciju, u usporedbi s jednim ispitanikom od 20 kada je risperidon davan sam, odnosno niti jednim kada je lamotrigin primjenjivan sam.

U ispitivanju na 18 odraslih bolesnika s bipolarnim I poremećajem koji su dobivali utvrĊeni reţim lamotrigina (100-400 mg/dan), doze aripiprazola su povećavane od 10 mg/dan do ciljnih 30 mg/dan kroz period od 7 dana te odrţavane jednom dnevno kroz idućih 7 dana. Primijećeno je prosjeĉno smanjenje od oko 10% vrijednosti Cmax i AUC lamotrigina. Nije za oĉekivati da je opseg ovog uĉinka od kliniĉkog znaĉaja.

In vitro ispitivanja pokazala su da je stvaranje lamotriginovog primarnog metabolita, 2-N-glukuronida, bilo minimalno inhibirano istodobnom inkubacijom s amitriptilinom, bupropionom, klonazepamom, haloperidolom ili lorazepamom. Ova ispitivanja takoĊer su pokazala da nije vjerojatno da se metabolizam lamotrigina inhibira klozapinom, fluoksetinom, fenelzinom, risperidonom, sertralinom ili trazodonom. Nadalje, studija metabolizma bufuralola, na preparatima mikrosoma ljudske jetre, pokazala je da lamotrigin ne smanjuje klirens lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP2D6.

Interakcije koje ukljuĉuju hormonske kontraceptive

Učinak hormonskih kontraceptiva na farmakokinetiku lamotrigina

U ispitivanju u 16 ţenskih dobrovoljaca, doziranje od 30 μg etinilestradiola/150 μg levonorgestrela u kombiniranoj oralnoj kontracepcijskoj tableti izazvalo je otprilike dvostruki porast oralnog klirensa lamotrigina, što je rezultiralo prosjeĉnim sniţenjem od 52% za AUC i 39% za Cmax lamotrigina. Koncentracije lamotrigina u serumu povećale su se tijekom tjedna neaktivnog lijeĉenja (ukljuĉujući tjedan bez kontraceptiva), a koncentracije prije doziranja bile su, na kraju tjedna neaktivnog lijeĉenja, u prosjeku, oko dvostruko više nego tijekom istodobne terapije (vidjeti dio 4.4.). Nije potrebno prilagoĊavanje doze prema smjernicama preporuĉene eskalacije doze za lamotrigin na osnovu same primjene hormonskih kontraceptiva, već će biti potrebno povećanje ili sniţenje doze odrţavanja lamotrigina u većini sluĉajeva kada se poĉinje ili prekida s hormonskim kontraceptivima (vidjeti dio 4.2.).

Učinak lamotrigina na farmakokinetiku hormonskih kontraceptiva

U ispitivanju kod 16 ţenskih dobrovoljaca, doza od 300 mg lamotrigina pri stanju stabilne ravnoteţe nije imala utjecaj na farmakokinetiku komponente etinilestradiola u kombiniranoj kontracepcijskoj tableti. Primijećen je umjeren porast oralnog klirensa komponente levonorgestrela, što je rezultiralo prosjeĉnim sniţenjem od 19% AUC-a i 12% Cmax-a levonorgestrela. Mjerenje FSH, LH i estradiola u serumu tijekom studije ukazalo je na odreĊeni stupanj gubitka supresije hormonske aktivnosti jajnika kod pojedinih ţena, iako je mjerenje progesterona u serumu pokazalo da nije bilo hormonskih dokaza ovulacije niti kod jedne od 16 ispitanica. Utjecaj umjerenog rasta klirensa levonorgestrela i promjene FSH i LH u serumu na ovulacijsku aktivnost jajnika nije poznat (vidjeti dio 4.4.). Nisu ispitivani uĉinci razliĉitih doza lamotrigina osim doze od 300 mg/dan, niti su provedene studije drugih hormonskih pripravaka za ţene.

Interakcije koje uključuju druge lijekove

U ispitivanju na 10 muških dobrovoljaca, rifampicin je povećao klirens te smanjio poluţivot lamotrigina zbog indukcije jetrenih enzima odgovornih za glukuronidaciju. U bolesnika na istodobnoj terapiji s rifampicinom, mora se primijeniti odgovarajući naĉin lijeĉenja (vidjeti dio 4.2.).

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, lopinavir/ritonavir su otprilike prepolovili koncentracije lamotrigina u plazmi, vjerojatno putem indukcije glukuronidacije. U bolesnika na istodobnoj terapiji lopinavirom/ritonavirom mora se primijeniti odgovarajući naĉin lijeĉenja (vidjeti dio 4.2.).

U ispitivanju na odraslim zdravim dobrovoljcima, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg), primjenjivani

604926427583H A L M tijekom 9 dana, smanjili su plazmatske AUC za u prosjeku 32% i Cmax za u prosjeku 6% za lamotrigin E D

(jedna doza od 100 mg). U bolesnika koji primaju istodobno lijeĉenje atazanavirom/ritonavirom, mora se primijeniti odgovarajući reţim lijeĉenja (vidjeti dio 4.2.).

Podaci iz in vitro evaluacijske studije pokazuju da je lamotrigin, no ne i metabolit N(2)-glukuronid, inhibitor organskog transportera 2 (OCT 2 od engl. organic transporter 2) pri potencijalno kliniĉki znaĉajnim koncentracijama. Ovi podaci pokazuju da je lamotrigin potentniji in vitro kao inhibitor OCT-a 2 u odnosu na cimetidin uz referentne IC50 vrijednosti od 53,8 μM odnosno 186 μM, tim redoslijedom. Istodobna primjena lamotrigina s lijekovima koji se izluĉuju putem bubrega kao supstrati OCT-a 2 (npr. metformin, gabapentin i vareniklin) mogu rezultirati povišenim razinama tih lijekova u plazmi. Kliniĉka znaĉajnost navedenih podataka nije do sada jasno definirana no mora se posebno pripaziti kod bolesnika koji istodobno uzimaju ove lijekove.

Opći rizik povezan s antiepilepticima

Ţenama u reproduktivnoj dobi potrebno je pruţiti specijalistiĉki savjet. Potreba za lijeĉenjem AED-ima se mora revidirati ako ţena planira trudnoću. Ţene koje se lijeĉe od epilepsije moraju izbjegavati nagli prekid terapije AED-ima, s obzirom da on moţe dovesti do “probojnih” napadaja koji mogu imati teške posljedice za ţenu i neroĊeno dijete.

Rizik od kongenitalnih malformacija se dvostruko ili trostruko povećava kod potomstva majki lijeĉenih AED-ima u usporedbi s oĉekivanom incidencijom u općoj populaciji od oko 3%. Najĉešće prijavljena oštećenja su rascjep usne, kardiovaskularne malformacije i oštećenja neuralne cijevi. Terapija višestrukim AED-ima je povezana s višim rizikom od kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju te se stoga kada god je moguće, treba primijeniti monoterapija.

Rizik povezan s lamotriginom

Trudnoća

U postmarketinškim podacima iz nekoliko prospektivnih registara trudnoće zabiljeţeni su ishodi kod više od 2000 ţena izloţenih monoterapiji lamotriginom tijekom prvog tromjeseĉja trudnoće. U cjelini, ovi podaci ne upućuju na znatno povećanje rizika od velikih kongenitalnih malformacija, iako su podaci još uvijek nedovoljni kako bi se iskljuĉilo umjereno povećanje rizika za rascjep usne. Studije na ţivotinjama pokazale su razvojnu toksiĉnost (vidjeti dio 5.3.).

Ako se terapija lamotriginom smatra neophodnom tijekom trudnoće, preporuĉuje se najniţa moguća terapijska doza.

Lamotrigin ima blagi inhibicijski uĉinak na reduktazu dihidrofolne kiseline te stoga teoretski moţe dovesti do povećanog rizika od embriofetalnog oštećenja sniţenjem vrijednosti folne kiseline (vidjeti dio 4.4.). Kada se planira trudnoća i tijekom rane trudnoće, potrebno je razmotriti dodatni unos folne kiseline.

Fiziološke promjene tijekom trudnoće mogu utjecati na vrijednosti lamotrigina i/ili terapijski uĉinak. Prijavljene su sniţene vrijednosti lamotrigina u plazmi tijekom trudnoće s potencijalnim rizikom od gubitka kontrole napadaja. Nakon poroda, vrijednosti lamotrigina mogu se rapidno povisiti, s rizikom od nastanka nuspojava povezanih s dozom. Zato se koncentracije lamotrigina u serumu moraju pratiti prije, tijekom i nakon trudnoće, kao i kratko nakon poroda. Prema potrebi, doza se mora prilagoditi za odrţavanje koncentracija lamotrigina u serumu na istoj razini kao i prije trudnoće ili prilagoditi prema kliniĉkom odgovoru. Nadalje, nakon poroda moraju se pratiti nuspojave povezane s dozom lijeka.

Dojenje

Zabiljeţeno je da lamotrigin prelazi u majĉino mlijeko u visoko varijabilnim koncentracijama što rezultira u ukupnim razinama lamotrigina kod dojenĉadi do otprilike 50% razine lamotrigina kod majke. Stoga,

9009887381875246456273818755850001738187590098877026775850001770267790098878626979009888672322585000186723229009888833866900988964305958500019643059

kod neke dojenĉadi koja se hrani majĉinim mlijekom, serumske koncentracije lamotrigina mogu doseći razine pri kojima se javlja farmakološki uĉinak.

Potencijalnu dobrobit dojenja treba odvagnuti u odnosu na potencijalne rizike od nuspojava u dojenĉadi. Ako ţena odluĉi dojiti tijekom terapije lamotriginom, potrebno je pratiti dojenĉe zbog mogućih nuspojava, kao što su sedacija, osip i malen prirast tjelesne teţine.

Plodnost

Ispitivanja na ţivotinjama nisu otkrila negativne uĉinke lamotrigina na plodnost (vidjeti dio 5.3.).

S obzirom da postoje individualne varijacije u reakciji na sve oblike terapija AED-ima, bolesnici koji uzimaju lamotrigin za lijeĉenje epilepsije moraju se posavjetovati s lijeĉnikom o specifiĉnim pitanjima glede upravljanja vozilima i epilepsije.

Nisu provedene studije uĉinaka na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Dvije su studije na dobrovoljcima pokazale da se uĉinak lamotrigina na finu vizualnu motoriĉku koordinaciju, pokrete oĉiju, zanošenje tijela i subjektivne sedacijske uĉinke nije razlikovao od uĉinka placeba. U kliniĉkim ispitivanjima nuspojava lamotrigina prijavljene su nuspojave neurološke prirode kao što su omaglica i diplopija. Stoga, bolesnici moraju vidjeti kako terapija lamotriginom utjeĉe na njih prije upravljanja vozilima ili strojevima.

Nuspojave za epilepsiju i za indikaciju bipolarnog poremećaja temelje se na dostupnim podacima iz kontroliranih kliniĉkih studija i ostalih kliniĉkih iskustava, te su prikazane u dolje navedenoj tablici. Kategorije uĉestalosti proizašle su iz kontroliranih kliniĉkih ispitivanja (monoterapija epilepsije (oznaka †) i bipolarni poremećaj (oznaka §) ). Kada se kategorije uĉestalosti razlikuju meĊu kliniĉkim ispitivanjima epilepsije i bipolarnog poremećaja prikazuju se najkonzervativnije uĉestalosti. MeĊutim, kada nisu dostupni podaci iz kontroliranih kliniĉkih ispitivanja, kategorije uĉestalosti su dobivene iz ostalih kliniĉkih iskustava.

Sljedeća konvencija se koristi u klasifikaciji nuspojava - vrlo ĉesto (≥1/10), ĉesto (≥1/100 do <1/10), manje ĉesto (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

832104-6967474Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost konfuzija, halucinacije, tikovi (motoriĉki i/ili glasovni tikovi) Vrlo rijetko Poremećaji ţivĉanog sustava glavobolja†§ somnolencija†§, omaglica†§, tremor†, nesanica†, agitiranost§ ataksija† nistagmus† nestabilnost, poremećaji pokreta, pogoršanje Parkinsonove bolesti3, ekstrapiramidni uĉinci, koreoatetoza†, porast uĉestalosti napadaja aseptiĉni meningitis (vidjeti dio 4.4.) Vrlo ĉesto Ĉesto Manje ĉesto Rijetko Vrlo rijetko Rijetko Poremećaji oka diplopija†, zamućen vid† konjunktivitis Manje Rijetkoĉesto Poremećaji probavnog sustava muĉnina†, povraćanje†, proljev†, suha usta§ Ĉesto Poremećaji jetre i ţuĉi zatajenje jetre, disfunkcija jetre4, povišene vrijednosti jetrenih enzima Vrlo rijetko Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva osip na koţi5 †§ reakcija fotoosjetljivosti Stevens–Johnsonov sindrom§ toksiĉna epidermalna nekroliza reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima Vrlo ĉesto Manje ĉesto Rijetko Vrlo rijetko Vrlo rijetko Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva artralgija § reakcije sliĉne lupusu Ĉesto Vrlo rijetko Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor†, bol§, bol u leĊima§ Ĉesto Opis odabranih nuspojava

1 Hematološke abnormalnosti i limfadenopatija mogu ili ne moraju biti povezane sa sindromom preosjetljivosti (vidjeti: Poremećaji imunološkog sustava).

60492646230202 Osip je takoĊer prijavljen kao dio sindroma preosjetljivosti, povezanog s razliĉitim sistemskim simptomima kao što su vrućica, limfadenopatija, edem lica i abnormalnosti krvi i jetre. Sindrom pokazuje širok spektar kliniĉke teţine te moţe, rijetko, dovesti do diseminirane intravaskularne koagulacije i multiorganskog zatajenja. Vaţno je napomenuti da rane manifestacije preosjetljivosti (na primjer, vrućica,

limfadenopatija), mogu biti prisutne, iako osip nije vidljiv. Ako su prisutni takvi znakovi i simptomi, stanje bolesnika se mora odmah procijeniti, a primjena lamotrigina prekinuti, ukoliko se ne moţe utvrditi neka druga etiologija reakcije preosjetljivosti.

3 O ovim se uĉincima izvještavalo tijekom ostalih kliniĉkih iskustava.Prijavljeno je da lamotrigin moţe pogoršati simptome parkinsonizma u bolesnika s postojećom Parkinsonovom bolešću, a zabiljeţeni su i izolirani sluĉajevi ekstrapiramidnih uĉinaka te koreoatetoze kod bolesnika bez ove bolesti.

4 Disfunkcija jetre obiĉno je povezana s reakcijama preosjetljivosti, ali prijavljeni su izolirani sluĉajevi bez jasnih znakova preosjetljivosti.

5 Tijekom kliniĉkih ispitivanja u odraslih osoba osip na koţi se pojavio u 8-12% ispitanika koji su uzimali lamotrigin te u 5-6% ispitanika na placebu. U 2% bolesnika, zbog osipa na koţi, došlo je do prekida lijeĉenja lamotriginom. Osip, izgledom obiĉno makulopapularni, općenito se pojavljuje unutar 8 tjedana od poĉetka lijeĉenja i rješava se prekidom uzimanja lamotrigina (vidjeti dio 4.4.).

Prijavljeni su ozbiljni, potencijalno po ţivot opasni osipi na koţi, ukljuĉujući Stevens–Johnsonov sindrom i toksiĉnu epidermalnu nekrolizu (Lyellov sindrom). Iako se većina oporavi nakon prekida lijeĉenja lamotriginom, pojedini bolesnici imaju ireverzibilne oţiljke, a postoje i rijetki smrtni sluĉajevi (vidjeti dio 4.4.).

Ukupni rizik od pojave osipa doima se usko povezan s:

- visokim poĉetnim dozama lamotrigina te prekoraĉenjem preporuĉene eskalacije doze lamotrigina (vidjeti dio 4.2.)

- istodobnom primjenom valproata (vidjeti dio 4.2.).

TakoĊer je prijavljen osip kao dio sindroma preosjetljivosti povezanog s varijabilnim uzorkom sistemskih simptoma (vidjeti Poremećaji imunološkog sustava).

Prijavljeni su sluĉajevi smanjene mineralne gustoće kostiju, osteopenije, osteoporoze i prijeloma kostiju u bolesnika na dugotrajnom lijeĉenju lamotriginom. Nije poznat toĉan mehanizam utjecaja lamotrigina na metabolizam kostiju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5441569324984Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi i znakovi

Prijavljen je akutni unos doza 10 do 20 puta većih od maksimalne terapijske doze, ukljuĉujući smrtne sluĉajeve. Predoziranje je rezultiralo simptomima koji ukljuĉuju nistagmus, ataksiju, poremećaj svijesti, generalizirane toniĉko-kloniĉke grĉeve (grand mal napadaj) i komu. U predoziranih bolesnika takoĊer je uoĉeno proširenje QRS kompleksa (kašnjenje intraventrikularnog provoĊenja). Proširenje QRS kompleksa veće od 100 ms moţe biti povezano s teţim stupnjem toksiĉnosti.

Liječenje

U sluĉaju predoziranja, bolesnik se mora primiti u bolnicu te mu se mora pruţiti odgovarajuće suportivno lijeĉenje. Ako je indicirano, potrebno je provesti lijeĉenje s ciljem smanjenja apsorpcije (aktivni ugljen). Daljnje lijeĉenje treba provoditi kako je kliniĉki indicirano, uzimajući u obzir potencijalne uĉinke na srĉanu provodljivost (vidjeti dio 4.4.). Moţe se razmotriti primjena intravenskih lipida za lijeĉenje

604926413505H A L M kardiotoksiĉnosti koja nedovoljno dobro odgovara na natrijev bikarbonat. Ne postoji iskustvo s E D

60492649817100

hemodijalizom kao metodom lijeĉenja predoziranja. U šest dobrovoljaca sa zatajenjem bubrega, 20% lamotrigina bilo je uklonjeno iz tijela tijekom 4-satne hemodijalize (vidjeti dio 5.2.).

Farmakoterapijska skupina: ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX09

Mehanizam djelovanja

Rezultati farmakoloških studija ukazuju da je lamotrigin o primjeni i naponu ovisan blokator natrijevih kanala reguliranih naponom. Inhibira postojano repetitivno „okidanje“ neurona te inhibira oslobaĊanje glutamata (neurotransmiter koji igra kljuĉnu ulogu u stvaranju epileptiĉnih konvulzija). Ovi uĉinci vjerojatno sudjeluju u antikonvulzivnim svojstvima lamotrigina.

Za razliku od toga, mehanizam putem kojeg lamotrigin ima terapijsko djelovanje u bipolarnom poremećaju nije utvrĊen, iako se interakcija s natrijevim kanalima reguliranim naponom ĉini vaţnom.

Farmakodinamiĉki uĉinci

U ispitivanjima namijenjenim procjeni uĉinaka lijekova na središnji ţivĉani sustav, rezultati dobiveni tijekom primjene doza od 240 mg lamotrigina na zdravim dobrovoljcima nisu se razlikovali od placeba, dok je i 1000 mg fenitoina i 10 mg diazepama znaĉajno narušilo finu vizualnu motoriĉku koordinaciju i pokrete oka, povećalo zanošenje tijela, te proizvelo subjektivni sedativni uĉinak.

U drugoj studiji, jednokratne oralne doze od 600 mg karbamazepina znaĉajno su narušile finu vizualnu motoriĉku koordinaciju i pokrete oka, s povećanjem zanošenja tijela i porastom srĉane frekvencije, dok se rezultati s lamotriginom pri dozama od 150 mg i 300 mg nisu razlikovali od placeba.

Kliniĉka djelotvornost i sigurnost u djece u dobi od 1 do 24 mjeseca

Djelotvornost i sigurnost kombinirane terapije u parcijalnim konvulzijama u bolesnika od 1 do 24 mjeseca starosti su ocjenjivani u maloj dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji prekida. Lijeĉenje je zapoĉeto na 177 ispitanika, s titracijom doze sliĉnom kao za djecu od 2 do 12 godina. Lamotrigin tablete od 2 mg su najniţa dostupna jaĉina, stoga je standardni naĉin doziranja u pojedinim sluĉajevima prilagoĊen tijekom faze titracije (na primjer, primjenom tablete od 2 mg svaki drugi dan kada je izraĉunata doza bila niţa od 2 mg). Vrijednosti u serumu su mjerene na kraju 2. tjedna titracije te daljnja doza ili nije bila povišena ili je bila sniţena ako je koncentracija prelazila 0,41 μg/ml, oĉekivanu koncentraciju kod odraslih osoba u ovoj vremenskoj toĉki. Sniţenje doze do 90% je bilo potrebno kod pojedinih bolesnika na kraju 2. tjedna. Trideset osam bolesnika s odgovorom (> 40% smanjenje u uĉestalosti konvulzija) randomizirano je na placebo ili nastavak primjene lamotrigina. Udio ispitanika s neuspješnim lijeĉenjem bio je 84% (16/19) uz placebo i 58% (11/19) uz lamotrigin. Razlika nije bila statistiĉki znaĉajna: 26,3%, CI 95% -2,6% <> 50,2%, p=0,07.

Ukupno 256 ispitanika izmeĊu 1 i 24 mjeseca starosti izloţeno je lamotriginu u rasponu doze od 1 i 15 mg/kg/dan do 72 tjedna. Profil sigurnosti lamotrigina kod djece od 1 mjeseca do 2 godine starosti bio je sliĉan kao kod starije djece, osim što je kliniĉki znaĉajno pogoršanje konvulzija (>=50%) prijavljeno ĉešće u djece mlaĊe od 2 godine (26%) u usporedbi sa starijom djecom (14%).

Kliniĉka djelotvornost i sigurnost u Lennox-Gastautovom sindromu

Nema podataka za monoterapiju u sluĉaju konvulzija povezanih s Lennox-Gastautovim sindromom.

Kliniĉki uĉinak u prevenciji promjena raspoloţenja u bolesnika s bipolarnim poremećajem

Uĉinak lamotrigina u prevenciji epizoda promjena raspoloţenja u bolesnika s bipolarnim I poremećajem

ocjenjivan je u dvije studije.

60492649817100

Studija SCAB2003 bila je multicentriĉna, dvostruko slijepa, dvostruko maskirana, placebom i litijem kontrolirana, randomizirana procjena fiksne doze u dugotrajnoj prevenciji relapsa i recidiva depresije i/ili manije u bolesnika s bipolarnim I poremećajem, koji su nedavno ili u tom trenutku imali veliku depresivnu epizodu. Kada su jednom stabilizirani uz primjenu monoterapije lamotriginom ili uz kombiniranu terapiju lamotriginom, bolesnici su sluĉajnim odabirom svrstani u jednu od pet skupina lijeĉenja: lamotrigin (50, 200, 400 mg/dan), litij (serumske vrijednosti od 0,8 do 1,1 mmol/l) ili placebo maksimalno 76 tjedana (18 mjeseci). Primarni ishod ispitivanja bio je "vrijeme do intervencije na epizodu promjene raspoloţenja“ (TIME od engl. Time to Intervention for a Mood Episode), gdje su intervencije bile dodatna farmakoterapija ili elektrokonvulzivna terapija (EKT). Studija SCAB2006 imala je sliĉan dizajn kao studija SCAB2003, ali se od nje razlikovala po procjeni fleksibilne doze lamotrigina (100 do 400 mg/dan), te je ukljuĉivala bolesnike s bipolarnim I poremećajem, koji su nedavno ili upravo imali maniĉnu epizodu. Rezultati su prikazani u tablici 7.

Tablica 7.: Sažetak rezultata iz studija koje su ispitivale učinak lamotrigina u prevenciji epizoda promjena raspoloženja u bolesnika s bipolarnim I poremećajem

948232-2414718Udio bolesnika bez dogaĎaja u 76. tjednu Studija SCAB2003 Bipolarni I poremećaj Studija SCAB2006 Bipolarni I poremećaj Kriteriji uključivanja Velika depresivna epizoda Velika manična epizoda Lamotrigin Litij Placebo Lamotrigin Litij Placebo Bez intervencije 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04 „Log“ ocjenjivaĉki test p-vrijednosti 0,004 0,006 - 0,023 0,006 - Bez depresije 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40 „Log“ ocjenjivaĉki test p-vrijednosti 0,047 0,209 - 0,015 0,167 - Bez manije 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37 „Log“ ocjenjivaĉki test p-vrijednosti 0,339 0,026 - 0,280 0,006 - U suportivnoj analizi vremena do prve depresivne epizode i vremena do prve maniĉne/hipomaniĉne epizode ili kombinirane epizode, bolesnici lijeĉeni lamotriginom imali su znaĉajno dulje vrijeme do prve depresivne epizode u odnosu na bolesnike na placebu, a razlika u lijeĉenju s obzirom na vrijeme do maniĉne/hipomaniĉne ili kombinirane epizode nije bila statistiĉki znaĉajna.

Djelotvornost lamotrigina u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloţenja nije adekvatno ispitivana.

Studija uĉinka lamotrigina na srĉanu provodljivost

Ispitivanje na zdravim odraslim dobrovoljcima ocjenjivalo je uĉinak ponovljenih doza lamotrigina (do 400 mg/dan) na srĉanu provodljivost, što je ocjenjivano pomoću 12-kanalnog EKG-a. Nije bilo kliniĉki znaĉajnog uĉinka lamotrigina na QT-interval u usporedbi s placebom.

Apsorpcija

Lamotrigin se brzo i u potpunosti apsorbira iz crijeva bez znaĉajnog metabolizma prvog prolaza. Maksimalne koncentracije u plazmi pojavljuju se oko 2,5 sata nakon oralne primjene lamotrigina. Vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije je malo odgoĊeno nakon hrane, ali bez utjecaja na stupanj apsorpcije. Postoji znaĉajna inter-individualna varijacija maksimalnih koncentracija pri stanju

stabilne ravnoteţe, ali koncentracije rijetko variraju u pojedinca.

Distribucija

Vezanje na proteine plazme je oko 55%; nije vjerojatno da će odvajanje s proteina plazme rezultirati toksiĉnošću. Volumen distribucije je 0,92 do 1,22 l/kg.

Biotransformacija

UDP-glukuronil-transferaze prepoznate su kao enzimi odgovorni za metabolizam lamotrigina. Lamotrigin inducira vlastiti metabolizam u skromnoj mjeri, ovisno o dozi. MeĊutim, ne postoje dokazi da lamotrigin utjeĉe na farmakokinetiku drugih AED-a, a podaci ukazuju da pojava interakcije izmeĊu lamotrigina i lijekova koji se metaboliziraju putem citokrom P450 enzima nije vjerojatna.

Eliminacija

Klirens plazme kod zdravih osoba je oko 30 ml/min. Klirens lamotrigina je prvenstveno metaboliĉki, s daljnjom eliminacijom glukuronid-konjugiranog konjugata urinom. Manje od 10% se izluĉuje u nepromijenjenom obliku urinom. Samo oko 2% materijala povezanog s lamotriginom se izluĉuje fecesom. Klirens i poluţivot nisu ovisni o dozi. Poluţivot u plazmi kod zdravih dobrovoljaca je procijenjen na oko 33 sata (raspon od 14 do 103 sata). U studiji ispitanika s Gilbertovim sindromom, prosjeĉni klirens bio je smanjen za 32% u usporedbi s kontrolnim ispitanicima, ali vrijednosti ostaju unutar raspona za opću populaciju.

Na poluţivot lamotrigina uvelike utjeĉe istodobna primjena drugih lijekova. Prosjeĉni poluţivot se smanjuje za oko 14 sati kada se daje s lijekovima koji induciraju glukuronidaciju, kao što su karbamazepin i fenitoin te je povećan do prosjeĉno oko 70 sati kad se istodobno primjenjuju samo s valproatom (vidjeti dio 4.2.).

Linearnost

Farmakokinetika lamotrigina je linearna do 450 mg, najviše ispitivane jednokratne doze.

Posebne skupine bolesnika Djeca

Klirens prilagoĊen tjelesnoj teţini je viši u djece nego odraslih, s najvišim vrijednostima u djece do pet godina. Poluţivot lamotrigina je općenito kraći u djece nego u odraslih s prosjeĉnom vrijednošću od oko 7 sati kada se primjenjuje s lijekovima koji induciraju enzime, kao što su karbamazepin i fenitoin, i povećava se do prosjeĉnih vrijednosti od 45 do 50 sati kad se istodobno primjenjuju samo s valproatom (vidjeti dio 4.2.).

Djeca od 2 do 26 mjeseci

U 143 pedijatrijska bolesnika starosti od 2 do 26 mjeseca, teţine 3 do 16 kg, klirens je bio smanjen u usporedbi sa starijom djecom iste tjelesne teţine, uz sliĉne oralne doze po kg tjelesne teţine, kao u djece starije od 2 godine. Prosjeĉni poluţivot je procijenjen na 23 sata u djece mlaĊe od 26 mjeseci, na lijekovima koji induciraju enzime, 136 sati kod istodobne primjene s valproatom, te 38 sati u onih lijeĉenih bez enzimskih induktora/inhibitora. Inter-individualna varijabilnost za oralni klirens bila je visoka u skupini pedijatrijskih bolesnika od 2 do 26 mjeseci (47%). PredviĊene vrijednosti koncentracija u serumu u djece od 2 do 26 mjeseci bile su općenito u istom rasponu kao u starije djece, iako će više Cmax vrijednosti vjerojatnije biti primijećene kod pojedine djece s tjelesnom teţinom ispod 10 kg.

Starije osobe

Rezultati farmakokinetiĉke analize, ukljuĉujući i mlade i starije bolesnike s epilepsijom ukljuĉene u ista ispitivanja, pokazali su da se klirens lamotrigina nije promijenio u kliniĉki znaĉajnoj mjeri. Nakon jednokratnih doza, vidljivi klirens se smanjio za 12% s 35 ml/min u dobi od 20 godina, na 31 ml/min u 70. godini. Smanjenje nakon 48 tjedana lijeĉenja bilo je 10%; s 41 na 37 ml/min izmeĊu skupina mladih i starijih osoba. Nadalje, farmakokinetika lamotrigina ispitivana je na 12 zdravih starijih ispitanika nakon

604926417450H A L M jednokratne doze od 150 mg. Prosjeĉni klirens kod starijih (0,39 ml/min/kg) je u rasponu prosjeĉnih E D

vrijednosti klirensa (0,31 do 0,65 ml/min/kg), dobivenih u devet studija mlaĊih odraslih osoba nakon jednokratnih doza od 30 do 450 mg.

Oštećenje bubrega

Dvanaest dobrovoljaca s kroniĉnim zatajenjem bubrega i daljnjih šest pojedinaca podvrgnutih hemodijalizi dobilo je jednokratnu dozu od 100 mg lamotrigina. Prosjeĉni klirens je bio 0,42 ml/min/kg (kroniĉno zatajenje bubrega), 0,33 ml/min/kg (izmeĊu hemodijalize) i 1,57 ml/min/kg (tijekom hemodijaliza), u usporedbi s 0,58 ml/min/kg kod zdravih dobrovoljaca. Prosjeĉni poluţivot u plazmi bio je 42,9 sata (kroniĉno zatajenje bubrega), 57,4 sata (izmeĊu hemodijalize) i 13,0 sati (tijekom hemodijaliza), u usporedbi s 26,2 sata kod zdravih dobrovoljaca. U prosjeku, oko 20% (raspon = 5,6 do 35,1) koliĉine lamotrigina prisutne u tijelu elimirano je tijekom 4-satne hemodijalize. Za ovu skupinu bolesnika, poĉetne doze lamotrigina se moraju zasnivati na istodobnoj primjeni drugih lijekova; smanjene doze odrţavanja mogu biti uĉinkovite za bolesnike sa znaĉajnim oštećenjem bubreţne funkcije (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Oštećenje jetre

Farmakokinetiĉka studija jednokratne doze izvedena je na 24 ispitanika s razliĉitim stupnjevima oštećenja jetre i 12 zdravih kontrolnih ispitanika. Prosjeĉni klirens lamotrigina bio je 0,31, 0,24 ili 0,10 ml/min/kg u bolesnika sa stupnjem A, B, ili C (klasifikacija prema Child-Pugh) oštećenja jetre tim redoslijedom, u usporedbi s 0,34 ml/min/kg kod zdravih kontrolnih ispitanika. Poĉetne, eskalacijske i doze odrţavanja moraju se općenito sniziti u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2.).

Nekliniĉki podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksiĉnosti ponovljenih doza, genotoksiĉnosti i kancerogenog potencijala.

U studijama reproduktivne i razvojne toksiĉnosti na glodavcima i kunićima nisu primijećeni teratogeni uĉinci, ali su primijećeni smanjena fetalna tjelesna teţina i usporena osifikacija skeleta pri izlaganju vrijednostima niţima ili sliĉnima oĉekivanim kliniĉkim dozama. S obzirom da izlaganje višim vrijednostima nije moglo biti ispitano na ţivotinjama zbog teţine toksiĉnosti za majku, teratogeni potencijal lamotrigina nije ocjenjivan iznad kliniĉkih vrijednosti izlaganja.

Na štakorima je primijećena pojaĉana fetalna kao i postnatalna smrtnost, kada je lamotrigin bio primjenjivan tijekom kasne gestacije i u ranom postnatalnom razdoblju. Ovi uĉinci primijećeni su pri oĉekivanom kliniĉkom izlaganju.

Na juvenilnim štakorima, primijećeni su uĉinak na uĉenje u „Bielov maze“-ovom testu, malo kašnjenje u balanoprepucijskom razdvajanju i vaginalnoj prohodnosti te smanjeno dobivanje na postnatalnoj tjelesnoj teţini u F1 ţivotinja pri izlaganju oko dvostruko višim dozama od terapijskih za odrasle ljude.

Ispitivanja na ţivotinjama nisu otkrili oštećenje plodnosti izazvano lamotriginom. Lamotrigin je snizio vrijednosti fetalne folne kiseline kod štakora. Pretpostavlja se da je manjak folne kiseline povezan s povećanim rizikom od nastanka kongenitalnih malformacija kod ţivotinja kao i kod ljudi.

Lamotrigin je izazvao o dozi ovisnu inhibiciju struje u repu hERG-kanala (org. hERG channel tail current) u ljudskim embrionskim stanicama bubrega. IC50 je bio oko devet puta iznad maksimalnih terapijskih koncentracija. Lamotrigin nije izazvao produljenje QT intervala u ţivotinja pri izlaganju oko dva puta višim dozama od maksimalnih terapijskih koncentracija. U kliniĉkoj studiji nije bilo kliniĉki znaĉajnog uĉinka lamotrigina na QT interval kod zdravih odraslih dobrovoljaca (vidjeti dio 5.1).

laktoza hidrat

celuloza, mikrokristaliĉna ţeljezov oksid, ţuti (E172) povidon

natrijev škroboglikolat, vrste A silicijev dioksid, koloidni, bezvodni talk

magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ĉuvati na temperaturi ispod 25°C.

ARVIND 25 mg i 50 mg tablete: 30 (1x30) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji. ARVIND 100 mg tablete: 30 (2x15) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

ARVIND tablete sadrže djelatnu tvar lamotrigin. Lamotrigin pripada skupini lijekova koji se nazivaju antiepileptici. Primjenjuju se u liječenju dvaju stanja – epilepsije i bipolarnog poremećaja.

Epilepsija

ARVIND tablete se koriste u liječenju epilepsije blokiranjem signala u mozgu koji pokreću epileptičke napadaje.

- Za odrasle i djecu od 13 godina i starije, ARVIND tablete se mogu primjenjivati same ili uz druge lijekove, u liječenju epilepsije. ARVIND tablete se takoĎer mogu primjenjivati s drugim lijekovima u liječenju napadaja koji se pojavljuju uz stanje koje se naziva Lennox-Gastautov sindrom.

- Za djecu od 2 do 12 godina starosti, ARVIND tablete se mogu primjenjivati s drugim lijekovima u liječenju navedenih stanja. Mogu se primjenjivati same u liječenju odreĎenog tipa epilepsije koji se naziva tipični apsans.

Bipolarni poremećaj

Osobe s bipolarnim poremećajem (koji se ponekad naziva manična depresija) imaju ekstremne promjene raspoloženja, s razdobljima manije (uzbuĎenje ili euforija) koja se izmjenjuju s razdobljima depresije (duboka tuga ili očaj). Za odrasle od 18 i više godina, ARVIND tablete se mogu primjenjivati same ili s drugim lijekovima u prevenciji razdoblja depresije koje se javlja u bipolarnom poremećaju. Još uvijek nije poznato kako ARVIND tablete djeluju u mozgu te kako ostvaruju ovaj učinak.

.

U mnogim slučajevima ovi simptomi bit će znakovi manje ozbiljnih nuspojava. MeĎutim, morate biti svjesni da su ove nuspojave potencijalno opasne po život te da se mogu razviti u ozbiljnije probleme, kao što su zatajenje organa, ako se ne liječe.

Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, odmah se javite liječniku. Liječnik može odrediti ispitivanje funkcije jetre, bubrega ili krvi, te Vam može preporučiti prekid primjene ovog lijeka. U slučaju da razvijete Steven-Johnsonov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu, liječnik će Vas upozoriti da više nikad ne smijete koristiti ovaj lijek.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - glavobolja

- osip na koži.

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) - agresija ili razdražljivost

- osjećaj pospanosti ili omamljenosti - osjećaj omaglice

- tresenje ili nevoljno drhtanje (tremor) - problemi sa spavanjem (nesanica)

- osjećaj uznemirenosti - proljev

- suhoća usta

- osjećaj mučnine ili povraćanje - osjećaj umora

- bolovi u leĎima ili zglobovima, ili drugdje.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) - nespretnost i nedostatak koordinacije (ataksija)

- dvoslike ili zamućen vid

- kožni osip ili opekline nakon izlaganja suncu ili umjetnom svjetlu (fotoosjetljivost).

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) - brzi, nekontrolirani pokreti oka (nistagmus)

- svrbež očiju, s iscjetkom ili sasušenim sekretom na kapcima (konjunktivitis).

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

- promjene koje se mogu pojaviti u nalazima krvi — uključujući smanjeni broj crvenih krvnih stanica (anemija), smanjeni broj bijelih krvnih stanica (leukopenija, neutropenija, agranulocitoza), smanjeni broj trombocita (trombocitopenija), smanjeni broj svih ovih tipova stanica (pancitopenija), te poremećaj koštane srži koji se naziva aplastična anemija

- halucinacije (vide se ili čuju stvari koje nisu zbilja tamo) - smetenost

- osjećaj nesigurnosti ili nestabilnosti prilikom kretanja

- nekontrolirani opetovani tjelesni pokreti i/ili zvukovi ili riječi (tikovi), nekontrolirani mišićni grčevi koji zahvaćaju oči, glavu i gornji dio trupa (koreoatetoza), ili drugi neuobičajeni tjelesni pokreti kao što su trzanje, tresenje ili ukočenost

- češći napadaji u osoba koje već imaju epilepsiju

- pogoršanje simptoma u osoba koje već imaju Parkinsonovu bolest

- reakcija slična lupusu (simptomi koji uključuju: bol u leĎima ili zglobovima koji ponekad mogu biti popraćeni vrućicom i/ili općim lošim osjećanjem).

Ostale nuspojave

- crvene kvržice ili mrlje na koži (pseudolimfom)

Nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- prijavljeni su slučajevi poremećaja kostiju uključujući osteopeniju i osteoporozu (smanjenje gustoće kostiju) te prijelome. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako se dugotrajno liječite lijekovima za liječenje epilepsije, ako imate osteoporozu ili uzimate steroide.

- smanjena imunost zbog nižih razina protutijela u krvi koja se zovu imunoglobulini, a koja pomažu u zaštiti od infekcije.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava:

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Možda će trebati malo vremena dok se ne naĎe za Vas najbolja doza ovog lijeka. Doza koju uzimate ovisit će o sljedećem:

- vašoj životnoj dobi

- uzimate li ovaj lijek istodobno s drugim lijekovima

- imate li probleme s bubrezima ili jetrom.

Liječnik će Vam propisati manju dozu za početak te će postupno povećavati dozu tijekom nekoliko tjedana, dok ne postignete za Vas djelotvornu dozu (koja se naziva učinkovitom dozom). Nikada ne uzimajte više ARVIND tableta nego što Vam je rekao liječnik.

Uobičajena učinkovita doza ovog lijeka za odrasle i djecu od 13 ili više godina je izmeĎu 100 mg i 400 mg svaki dan.

Za djecu od 2 do 12 godina, učinkovita doza ovisi o njihovoj tjelesnoj težini - obično je izmeĎu 1 mg i 15 mg za svaki kilogram djetetove težine, do maksimalne doze održavanja od 200 mg dnevno.

Ovaj lijek se ne preporučuje za djecu mlaĎu od 2 godine starosti.

Kako primjenjivati dozu ARVIND tableta

Uzmite Vašu dozu ovog lijeka jednom ili dva puta dnevno, kako Vam je savjetovao liječnik. Možete ju uzeti sa ili bez hrane.

Liječnik Vam takoĎer može savjetovati da počnete ili prekinete s primjenom drugih lijekova, ovisno o stanju od kojeg se liječite i načinu na koji reagirate na liječenje.

Progutajte ARVIND tablete s dovoljnom količinom tekućine (npr. s čašom vode) u cijelosti. Nemojte ih lomiti, žvakati ili drobiti. Uvijek uzimajte punu dozu koju Vam je propisao liječnik. Nikada ne uzimajte samo dio tablete.

Ako uzmete više ARVIND tableta nego što ste trebali

Ako uzmete previše ARVIND tableta ili ako netko drugi zabunom uzme ovaj lijek, odmah se javite svom liječniku ili odjelu hitne službe u najbližoj bolnici i sa sobom ponesite uputu o lijeku ili pakiranje ovog lijeka.

Ako ste uzeli previše ARVIND tableta, vjerojatnija je pojava ozbiljnih i po život opasnih nuspojava. Osoba koja je uzela previše ARVIND tableta može imati neke od sljedećih simptoma:

- brze, nekontrolirane pokrete oka (nistagmus)

- nespretnost i manjak koordinacije koji utječe na ravnotežu (ataksija) - promjene srčanog ritma (vidljive na EKG-u)

- gubitak svijesti, napadaji (konvulzije) ili komu.

Ako ste zaboravili uzeti ARVIND tablete

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Obavezno se savjetujte s liječnikom kako početi s ponovnim uzimanjem. Ovo je važno učiniti.

Ne prekidajte s primjenom ARVIND tableta bez savjeta liječnika.

Ovaj lijek se uzima toliko dugo koliko to liječnik preporuči. Ne prekidajte uzimanje ovog lijeka, osim ako Vam liječnik tako ne savjetuje.

Ako uzimate ARVIND tablete za epilepsiju

Prilikom prekidanja uzimanja ovog lijeka, važno je da se doza postupno smanjuje tijekom otprilike 2 tjedna. Ako naglo prekinete s uzimanjem ovog lijeka, moguć je povratak ili pogoršanje epilepsije.

Ako uzimate ARVIND tablete za bipolarni poremećaj

Ovom lijeku je potrebno odreĎeno vrijeme kako bi počeo djelovati, tako da se vjerojatno nećete odmah početi osjećati bolje. Ako prekidate s uzimanjem ovog lijeka, nije potrebno postupno smanjenje doze. Ukoliko odlučite prestati uzimati ovaj lijek, potrebno je savjetovati se s liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Potencijalno po život opasne reakcije: odmah potražite liječničku pomoć

Mali broj osoba koje uzimaju ovaj lijek može dobiti alergijsku reakciju ili potencijalno po život opasne kožne reakcije. Ukoliko se ove reakcije ne liječe, mogu rezultirati težim komplikacijama.

Vjerojatnije je da će se ovi simptomi pojaviti tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja ovim lijekom, osobito ako je početna doza prevelika ili ako se doza povećava prebrzo, ili ako se ovaj lijek uzima s drugim lijekom koji se naziva valproat. Pojedini simptomi su češći u djece, tako da roditelji moraju biti osobito oprezni te paziti na njih.

U slučaju pojave sljedećih nuspojava, odmah prestanite s uzimanjem lijeka te se javite liječniku:

- osipe ili crvenilo na koži, koji se mogu razviti u po život opasne reakcije na koži, uključujući rašireni osip s plikovima i ljuštenjem kože, osobito u predjelu oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens–Johnsonov sindrom) (mogu se javiti rijetko, u manje od 1 na 1000 osoba)

- skupina simptoma koji zajedno uključuju: povišenu tjelesnu temperaturu (vrućicu), mučninu, povraćanje, glavobolju, ukočen vrat i iznimnu osjetljivost na jaku svjetlost. Ovo može biti izazvano upalom membrana koje prekrivaju mozak i leĎnu moždinu (meningitis). Ti simptomi obično nestaju s prekidom uzimanja lijeka (mogu se javiti rijetko, u manje od 1 na 1000 osoba).

- rašireno ljuštenje kože (više od 30% tjelesne površine) uz ranice u ustima, grlu, nosu ili genitalijama (toksična epidermalna nekroliza) ili generalizirani osip sa zahvaćanjem jetre, krvi i ostalih organa (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima poznata kao sindrom preosjetljivosti) (mogu se javiti vrlo rijetko, u manje od 1 na 10 000 osoba)

- visoka tjelesna temperatura (vrućica), simptomi slični gripi ili omamljenost (može se javiti vrlo rijetko, u manje od 1 na 10 000 osoba)

- otečenost lica ili žlijezda na vratu, pod pazuhom ili u preponama (može se javiti vrlo rijetko, u manje od 1 na 10 000 osoba)

- neočekivano krvarenje ili pojava modrica ili plava boja prstiju (može se javiti vrlo rijetko, u manje od 1 na 10 000 osoba)

- grlobolja, ili veća učestalost infekcija (kao što su prehlade) nego uobičajeno (može se javiti vrlo rijetko, u manje od 1 na 10 000 osoba)

- povišene razine jetrenih enzima u krvnim testovima ili zatajenje jetre (mogu se javiti vrlo rijetko, u manje od 1 na 10 000 osoba)

- hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) (pogledajte dio

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što ARVIND tablete sadrže

- Djelatna tvar je lamotrigin.

Jedna tableta sadržava 25, 50 ili 100 mg lamotrigina.

- Drugi sastojci su: laktoza hidrat; mikrokristalična celuloza; žuti željezov oksid (E172); povidon; natrijev škroboglikolat, vrste A; koloidni, bezvodni silicijev dioksid; talk; magnezijev stearat.

Kako ARVIND tablete izgledaju i sadržaj pakiranja

ARVIND tableta je svijetlo žuta, okrugla, ravna tableta s razdjelnom crtom na jednoj strani. ARVIND 25 i 50 mg tablete: 30 (1x30) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

ARVIND 100 mg tablete: 30 (2x15) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač BELUPO lijekovi i kozmetika, d.d.

Ulica Danica 5 48000 Koprivnica

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u prosincu 2023.