Lamictal 50 mg tablete

Epilepsija

Odrasli i adolescenti – u dobi od 13 i više godina

- Monoterapijsko ili dodatno liječenje parcijalnih i generaliziranih napadaja, uključujući toničko-kloničke napadaje.

- Napadaji povezani s Lennox-Gastautovim sindromom. Lamictal se daje kao dodatna terapija, ali moţe biti i početni antiepileptik (AED od engl. antiepileptic drugs) u liječenju Lennox-Gastautovog sindroma.

Djeca i adolescenti – u dobi od 2 do 12 godina

- Dodatno liječenje parcijalnih i generaliziranih napadaja, uključujući toničko-kloničke napadaje i napadaje povezane s Lennox-Gastautovim sindromom.

- Monoterapija tipičnih apsansa.

Bipolarni poremećaj

Odrasli – u dobi od 18 i više godina

- Prevencija depresivnih epizoda u bolesnika s bipolarnim poremećajem tipa I kod kojih su dominantne depresivne epizode (vidjeti dio 5.1.).

Lamictal nije indiciran za akutno liječenje maničnih ili depresivnih epizoda.

Lamictal tablete treba progutati cijele, ne smiju se ţvakati ili drobiti.

Ako izračunata doza lamotrigina (na primjer, za liječenje djece s epilepsijom ili bolesnika s oštećenjem jetre), ne odgovara cijelim tabletama, treba primjeniti dozu koja je jednaka manjem broju cijelih tableta.

Ponovno uvođenje terapije

Prilikom ponovnog uvoĎenja terapije lijekom Lamictal u bolesnika koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli primjenu lijeka Lamictal, liječnici koji propisuju lijek moraju procijeniti potrebu za postupnim povišenjem doze do doze odrţavanja, s obzirom da je rizik od pojave teškog osipa povezan s visokim početnim dozama, te prekoračenjem preporučenog povišenja doze lamotrigina (vidjeti dio 4.4.). Što je više vremena prošlo od prethodne doze, potreban je veći oprez pri postupnom povećanju doze do doze odrţavanja. Kada interval od prekida liječenja lamotriginom premaši pet puta vrijeme poluvijeka (vidjeti dio 5.2.), lamotrigin u principu treba povisivati do doze odrţavanja prema odgovarajućem reţimu doziranja.

Ne preporučuje se ponovno uvoditi Lamictal u terapiju bolesnicima koji su liječenje prekinuli zbog osipa nastalog zbog prethodnog liječenja lamotriginom, osim ako potencijalna korist jasno ne premašuje rizik.

Epilepsija

Preporučeno postupno povišenje doze i doze odrţavanja za odrasle i adolescente u dobi od 13 i više godina (Tablica 1.), te za djecu i adolescente u dobi od 2 do 12 godina (Tablica 2.) prikazani su u nastavku teksta. Zbog rizika od pojave osipa, ne smiju se prekoračiti početna doza kao niti daljnja povećanja doze (vidjeti dio 4.4.).

Kada se prekine s istodobnom primjenom AED-a ili se liječenju s lamotriginom dodaju drugi AED-i/lijekovi, mora se razmotriti koji učinak to moţe imati na farmakokinetiku lamotrigina (vidjeti dio 4.5.).

Tablica 1.: Odrasli i adolescenti u dobi od 13 i više godina – preporučeni režim liječenja u epilepsiji

Tablica 2.: Djeca i adolescenti u dobi od 2 do 12 godina – preporučeni režim liječenja u epilepsiji (ukupna dnevna doza u mg/kg tjelesne težine/dan)

Kako biste bili sigurni da je terapijska doza odrţana, mora se pratiti tjelesna teţina djeteta, a dozu prilagoditi promjenama u teţini. Vjerojatno je da će bolesnicima u dobi od dvije do šest godina biti potrebna doza odrţavanja iz više razine preporučenog raspona doza.

Ako se postigla kontrola epilepsije kombiniranim liječenjem, moţe se prekinuti s istodobnom primjenom AED-a, a bolesnici mogu nastaviti liječenje s lijekom Lamictal u monoterapiji.

Djeca mlađa od 2 godine

Ograničeni su podaci o djelotvornosti i sigurnosti lamotrigina u kombiniranoj terapiji parcijalnih napadaja u djece u dobi od 1 mjeseca do 2 godine (vidjeti dio 4.4.). Ne postoje podaci za djecu mlaĎu od 1 mjeseca. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Lamictal u djece mlaĎe od 2 godine. Ako se, na temelju kliničke potrebe, ipak donese odluka o liječenju, vidjeti dijelove 4.4., 5.1. i 5.2..

Bipolarni poremećaj

Preporučeno postupno povišenje doze i doza odrţavanja za odrasle u dobi od 18 i više godina prikazani su u dolje navedenim tablicama. Prijelazni reţim uključuje povišenje doze lamotrigina do stabilne doze odrţavanja tijekom šest tjedana (Tablica 3.), nakon čega se moţe prekinuti s primjenom drugih psihotropnih lijekova i/ili AED-a, ako je klinički indicirano (Tablica 4.). Prilagodba doze nakon dodavanja drugih psihotropnih lijekova i/ili AED-a takoĎer je prikazana u nastavku (Tablica 5.). Zbog rizika od pojave osipa ne smiju se prekoračiti početna doza kao niti daljnje povišenje doze (vidjeti dio 4.4.).

Tablica 3.: Odrasli u dobi od 18 i više godina - preporučeni način postupnog povišenja doze do ukupne dnevne stabilizirane doze održavanja u liječenju bipolarnog poremećaja

* Ciljna stabilizacijska doza će se mijenjati ovisno o kliničkom odgovoru

Tablica 4.: Odrasli u dobi od 18 i više godina - stabilizacija ukupne dnevne doze održavanja nakon povlačenja istodobno primjenjivanih lijekova za liječenje bipolarnog poremećaja

Kada je postignuta stabilizacija dnevne doze odrţavanja, moţe se prekinuti s primjenom drugih lijekova kako je prikazano u nastavku.

* Doza se prema potrebi moţe povisivati do 400 mg/dan

Tablica 5: Odrasli u dobi od 18 i više godina - prilagodba dnevnog doziranja lamotrigina nakon dodavanja drugih lijekova za liječenje bipolarnog poremećaja

Ne postoji kliničko iskustvo u prilagodbi dnevne doze lamotrigina nakon dodavanja drugih lijekova. MeĎutim, na temelju ispitivanja interakcija s drugim lijekovima, preporučuje se sljedeće:

Prekid primjene lijeka Lamictal u bolesnika s bipolarnim poremećajem

U kliničkim ispitivanjima, nije zabiljeţen porast incidencije, teţine ili vrste nuspojava nakon naglog prekida primjene lamotrigina u odnosu na placebo. Stoga, bolesnici mogu prekinuti s primjenom lijeka Lamictal bez postupnog smanjivanja doze.

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina

Lamictal se ne preporučuje u djece mlaĎe od 18 godina jer randomizirano ispitivanje prekidanja liječenja nije dokazalo značajnu djelotvornost, a pokazalo je povećanu prijavu suicidalnosti (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).

Opće preporuke za doziranje lijeka Lamictal u posebnim skupinama bolesnika

Žene koje uzimaju hormonske kontraceptive

Primjena kombinacije etinilestradiol/levonorgestrela (30 μg/150 μg) povećava klirens lamotrigina, otprilike dvostruko, rezultirajući sniţenim vrijednostima lamotrigina. Nakon titracije doze, moţe biti potrebna viša doza odrţavanja lamotrigina (čak dvostruka), kako bi se postigao najveći terapijski odgovor. Tijekom neaktivnog tjedna bez kontraceptiva (od engl.“pill-free week”), primijećen je dvostruki rast vrijednosti lamotrigina. Ne mogu se isključiti nuspojave povezane s dozom. Stoga je potrebno razmotriti primjenu kontracepcije bez neaktivnog tjedna, kao terapiju “prve linije” (na primjer, stalna primjena hormonskih kontraceptiva ili nehormonskih metoda; vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Početak primjene hormonskih kontraceptiva u bolesnica koje su na dozi održavanja lamotrigina, te NE uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina

Dozu odrţavanja lamotrigina u većini će slučajeva biti potrebno čak dvostruko povisiti (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.). Preporučuje se da se od trenutka uvoĎenja hormonskih kontraceptiva, doza lamotrigina povisi za 50 do 100 mg/dan svaki tjedan, prema individualnom kliničkom odgovoru. Povišenje doze ne smije prijeći ovu stopu, osim ako klinički odgovor ne podrţava veća povišenja doze. Moţe se razmotriti mjerenje koncentracija lamotrigina u serumu prije i poslije početka primjene hormonskih kontraceptiva, kao potvrda da se odrţavaju početne vrijednosti koncentracije lamotrigina. Doza se mora prilagoditi prema potrebi. U ţena koje uzimaju hormonske kontraceptive, a koji uključuju jedan tjedan neaktivnog liječenja, potrebno je provesti praćenje razine lamotrigina u serumu tijekom 3. tjedna aktivnog liječenja, tj. 15. do 21. dan aktivnog ciklusa hormonskog kontraceptiva. Stoga je potrebno razmotriti primjenu kontracepcije bez neaktivnog tjedna, kao terapiju “prve linije” (na primjer, stalna primjena hormonskih kontraceptiva ili nehormonskih metoda; vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Prekid primjene hormonskih kontraceptiva u bolesnica koje su već na dozi održavanja lamotrigina, te NE uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina

Dozu odrţavanja lamotrigina u većini će slučajeva biti potrebno sniziti čak za 50% (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.). Preporučuje se postupno sniţenje dnevne doze lamotrigina za 50-100 mg svaki tjedan (po stopi koja ne prelazi 25% ukupne dnevne doze na tjedan), tijekom razdoblja od 3 tjedna, osim ako klinički odgovor ne indicira drugačije. Moţe se razmotriti mjerenje koncentracija lamotrigina u serumu prije i poslije prekida primjene hormonskih kontraceptiva, kao potvrda odrţavanja početne koncentracije lamotrigina. U ţena koje ţele prekinuti uzimanje hormonskih kontraceptiva, što uključuje jedan tjedan neaktivnog liječenja, potrebno je provesti praćenje razine lamotrigina u serumu tijekom 3. tjedna aktivnog liječenja, tj. 15. do 21. dan aktivnog ciklusa hormonskog kontraceptiva. Uzorci za procjenu razine lamotrigina nakon trajnog prekida primjene kontracepcijskih tableta ne smiju se sakupljati tijekom prvog tjedna nakon prekida primjene istih.

Početak primjene lamotrigina u bolesnica koje već uzimaju hormonske kontraceptive Povišenje doze mora pratiti preporučenu uobičajenu dozu opisanu u tablicama.

Početak i prekid primjene hormonskih kontraceptiva u bolesnica koje već uzimaju dozu održavanja lamotrigina, te UZIMAJU induktore glukuronidacije lamotrigina

Prilagodba preporučene doze odrţavanja lamotrigina moţda neće biti potrebna.

Primjena s drugim lijekovima koji sadrže estrogene

Druge terapije koje sadrţe estrogene, kao što su hormonske nadomjesne terapije (HNT), mogu ometati djelovanje lamotrigina. Stoga se, kad se to smatra prikladnim, moţe provoditi pomno kliničko praćenje učinkovitosti lamotrigina, uključujući mjerenje njegovih koncentracija, kako bi se donijele informirane odluke o mogućoj prilagodbi doze (vidjeti dio 4.4).

Primjena s atazanavirom/ritonavirom

Nije potrebno prilagoĎavati preporučeni način povišenja doze lamotrigina kada se lamotrigin dodaje postojećoj terapiji atazanavirom/ritonavirom.

U bolesnika koji već uzimaju doze odrţavanja lamotrigina i ne uzimaju lijekove koji induciraju glukuronidaciju, doza lamotrigina će se moţda morati povisiti ako se uvodi terapija atazanavirom/ritonavirom, ili smanjiti ako se prestaje s terapijom atazanavirom/ritonavirom. Potrebno je kontrolirati razinu lamotrigina u plazmi dva tjedna prije te tijekom dva tjedna nakon početka ili prestanka terapije atazanavirom/ritonavirom kako bi se utvrdilo je li potrebna prilagodba doze lamotrigina (vidjeti dio 4.5.).

Primjena s lopinavirom/ritonavirom

Nije potrebno prilagoĎavati preporučeni način povišenja doze lamotrigina kada se lamotrigin dodaje postojećoj terapiji lopinavirom/ritonavirom.

U bolesnika koji već uzimaju doze odrţavanja lamotrigina i ne uzimaju lijekove koji induciraju glukuronidaciju, doza lamotrigina će se moţda morati povisiti ako se uvodi terapija lopinavirom/ritonavirom, ili smanjiti ako se prestaje s terapijom lopinavirom/ritonavirom. Potrebno je kontrolirati razinu lamotrigina u plazmi dva tjedna prije te tijekom dva tjedna nakon početka ili prestanka terapije lopinavirom/ritonavirom kako bi se utvrdilo je li potrebna prilagodba doze lamotrigina (vidjeti dio 4.5.).

Starije osobe (starije od 65 godina)

Nije potrebno prilagoĎavati preporučeni reţim doziranja. Farmakokinetika lamotrigina u ovoj dobnoj skupini se značajno ne razlikuje od one u mlaĎoj odrasloj populaciji (vidjeti dio 5.2.).

Oštećenje bubrega

Potreban je oprez u primjeni lijeka Lamictal u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Za bolesnike s terminalnim stadijem zatajenja bubrega, početne doze lamotrigina treba prilagoditi ovisno o istodobnoj primjeni drugih lijekova; niţe doze odrţavanja mogu biti učinkovite u bolesnika sa značajnim oštećenjem bubreţne funkcije (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Oštećenje jetre

Početna doza, povećavanje doze, kao i doza odrţavanja se općenito moraju smanjiti za oko 50% u bolesnika s umjerenim (Child-Pugh: stupanj B), te 75% kod teškog (Child-Pugh: stupanj C) oštećenja jetre. Povećanje doze i doza odrţavanja moraju se prilagoditi kliničkom odgovoru (vidjeti dio 5.2.).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Koţni osip

Zabiljeţene su nuspojave po tipu koţne reakcije, koje su se općenito javile tijekom prvih osam tjedana od početka liječenja lamotriginom. Većina osipa su blagi i samoograničavajući. MeĎutim, prijavljeni su takoĎer

slučajevi teškog osipa koji zahtijevaju hospitalizaciju i prekid primjene lamotrigina, što uključuje potencijalno po ţivot opasne osipe, kao što su Stevens–Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS); takoĎer poznat kao sindrom preosjetljivosti (HSS) (vidjeti dio 4.8).

U odraslih osoba uključenih u ispitivanja koja koriste trenutne preporuke doziranja lamotrigina, incidencija teških osipa na koţi je oko 1 na 500 bolesnika s epilepsijom. Otprilike polovina tih slučajeva prijavljena je kao Stevens–Johnsonov sindrom (1 na 1000). U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s bipolarnim poremećajem, incidencija teškog osipa je oko 1 na 1000.

Rizik od ozbiljnih koţnih osipa u djece viši je nego u odraslih. Raspoloţivi podaci iz brojnih ispitivanja pokazuju da je incidencija osipa koji zahtijevaju hospitalizaciju djece od 1 na 300 do 1 na 100.

U djece, početna manifestacija osipa se moţe zamijeniti s infekcijom: liječnici moraju razmotriti mogućnost reakcije na liječenje lamotriginom u djece koja razviju simptome osipa i vrućice tijekom prvih osam tjedana terapije.

Nadalje, čini se da je ukupan rizik od osipa uvelike povezan s:

- visokim početnim dozama lamotrigina, te prekoračenjem preporučenih povišenja doza lamotrigina (vidjeti dio 4.2.)

- istodobnom primjenom valproata (vidjeti dio 4.2.).

TakoĎer je potreban oprez u liječenju bolesnika s anamnezom alergije ili osipa na druge AED-e, s obzirom da je učestalost lakših osipa nakon liječenja lamotriginom bila oko tri puta viša kod tih bolesnika nego u bolesnika bez takve anamneze.

Pokazalo se da je meĎu osobama azijskog porijekla (prvenstveno Han Kinezima i TajlanĎanima) alel HLA-B*1502 povezan s rizikom od razvoja SJS-a/TEN-a kod liječenja lamotriginom. Ako se zna da su takvi bolesnici pozitivni na HLA-B*1502, primjenu lamotrigina treba paţljivo razmotriti.

Sve bolesnike (odrasle i djecu) koji razviju osip potrebno je odmah procijeniti, a primjenu lijeka Lamictal trenutno prekinuti, osim ako osip očigledno nije povezan s liječenjem lamotriginom. Ne preporučuje se ponovno uvoditi liječenje s lijekom Lamictal u bolesnika koji su ga prekinuli zbog osipa povezanog s prethodnim liječenjem lamotriginom, osim ako potencijalna korist jasno nadmašuje rizik. Ako bolesnik, tijekom primjene lamotrigina, razvije SJS, TEN ili DRESS, u tih se bolesnika liječenje lamotriginom više nikada ne smije ponovno uvoditi.

Osip je takoĎer prijavljen kao dio DRESS-a; poznatog i kao sindrom preosjetljivosti. Ovo stanje je povezano s različitim sistemskim simptomima, uključujući vrućicu, limfadenopatiju, edem lica, abnormalne vrijednosti nalaza ispitivanja krvi, jetrene funkcije, bubreţne funkcije i aseptički meningitis (vidjeti dio 4.8.). Sindrom pokazuje širok spektar kliničke teţine te moţe, rijetko, dovesti do diseminirane intravaskularne koagulacije i multiorganskog zatajenja. Vaţno je napomenuti da rane manifestacije preosjetljivosti (na primjer vrućica, limfadenopatija) mogu biti prisutne, iako osip nije vidljiv. Ako su prisutni takvi znakovi i simptomi, stanje bolesnika potrebno je odmah procijeniti te prekinuti s primjenom lijeka Lamictal, ako se ne moţe utvrditi neka druga etiologija.

U većini se slučajeva aseptički meningitis povukao s prestankom uzimanja lijeka, ali se u odreĎenog broja bolesnika opet pojavio ponovnim uvoĎenjem lamotrigina u terapiju. Ponovno izlaganje lamotriginu rezultira naglim povratom, često, još teţih simptoma. Bolesnicima koji su u prethodnom liječenju prekinuli s uzimanjem lamotrigina zbog aseptičkog meningitisa, ne smije se ponovno uvesti lamotrigin u terapiju.

TakoĎer, bilo je i prijavljenih slučajeva reakcija fotoosjetljivosti povezanih s primjenom lamotrigina (vidjeti dio 4.8). U nekoliko je slučajeva došlo do nuspojava kod primjene visoke doze (400 mg ili više), pri povišenju doze ili brzoj titraciji naviše. Ako se u bolesnika koji pokazuje znakove fotoosjetljivosti (kao što su pretjerane opekline od sunca) posumnja na fotoosjetljivost povezanu s lamotriginom, potrebno je razmotriti prekid liječenja. Ako se nastavak liječenja lamotriginom smatra klinički opravdanim, bolesniku je potrebno savjetovati da izbjegava izlaganje suncu i umjetnom UV svjetlu te poduzme zaštitne mjere (npr. nošenje zaštitne odjeće i primjenu proizvoda za zaštitu koţe od sunca).

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)

U bolesnika liječenih lamotriginom prijavljen je HLH (vidjeti dio 4.8). HLH karakteriziraju znakovi i simptomi kao što su vrućica, osip, neurološki simptomi, hepatosplenomegalija, limfadenopatija, citopenije, visoke serumske vrijednosti feritina, hipertrigliceridemija te poremećaji jetrene funkcije i koagulacije. Simptomi se obično javljaju unutar 4 tjedna od početka liječenja. HLH moţe biti opasan po ţivot.

Bolesnike treba upozoriti na simptome povezane s HLH-om te im treba savjetovati da odmah potraţe liječničku pomoć ako se tijekom liječenja lamotriginom pojavi bilo koji od tih simptoma.

Potrebno je odmah ocijeniti bolesnike u kojih se pojave navedeni znakovi i simptomi te razmotriti dijagnozu HLH-a. Primjenu lamotrigina treba odmah prekinuti, osim u slučajevima u kojima se moţe utvrditi neka druga etiologija.

Kliničko pogoršanje i rizik od samoubojstva

Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeni su u bolesnika liječenih AED-ima u nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja AED-a takoĎer je pokazala malo povišen rizik od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a raspoloţivi podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika izazvanog lamotriginom.

Stoga je potrebno pratiti bolesnike zbog znakova suicidalnih ideja i ponašanja te je potrebno razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnicima (i njegovateljima bolesnika) mora se savjetovati da potraţe medicinski savjet, ako se pojave znakovi suicidalnih ideja i ponašanja.

U bolesnika s bipolarnim poremećajem moţe doći do pogoršanja depresivnih simptoma i/ili pojave suicidalnosti, bez obzira uzimaju li ili ne uzimaju lijekove za bipolarni poremećaj, uključujući i Lamictal. Stoga se bolesnici koji uzimaju Lamictal za bipolarni poremećaj moraju pomno pratiti radi kliničkog pogoršanja (uključujući razvoj novih simptoma) i suicidalnosti, osobito na početku liječenja ili za vrijeme promjena doze. OdreĎeni bolesnici, poput onih s anamnezom suicidalnog ponašanja ili misli, mlaĎe odrasle osobe, adolescenti i bolesnici koji pokazuju značajan stupanj suicidalnih ideja prije početka liječenja, mogu biti pod povišenim rizikom od suicidalnih misli ili pokušaja suicida, te moraju biti paţljivo praćeni tijekom liječenja.

Potrebno je razmotriti promjenu terapijskog reţima, uključujući mogući prekid uzimanja lijeka, u bolesnika s kliničkim pogoršanjem (uključujući razvoj novih simptoma) i/ili pojavom suicidalnih ideja/ponašanja, osobito ako su ti simptomi teški, imaju nagli nastup, te ako nisu bili dio bolesnikovih dotadašnjih simptoma.

Učinci lijekova koji sadrţe estrogene, uključujući hormonske kontraceptive, na djelotvornost lamotrigina

Primjena kombinacije etinilestradiol/levonorgestrela (30 μg/150 μg) otprilike dvostruko povećava klirens lamotrigina, što rezultira sniţenim vrijednostima lamotrigina (vidjeti dio 4.5.). Sniţenje vrijednosti lamotrigina povezuje se s gubitkom kontrole napadaja. Nakon titracije doze, više doze odrţavanja lamotrigina (za čak dvostruko), bit će potrebne u većini slučajeva za postizanje najvećeg terapijskog odgovora. Kada se prekida primjena hormonskih kontraceptiva, klirens lamotrigina moţe biti prepolovljen.

Povišene koncentracije lamotrigina mogu biti povezane s nuspojavama ovisnim o dozi. S obzirom na spomenuto, potrebno je kontrolirati bolesnike.

Kod ţena koje još ne uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina, a uzimaju hormonske kontraceptive koji uključuju jedan tjedan neaktivnog liječenja, pojavit će se postupna prolazna povišenja razina lamotrigina tijekom tjedna neaktivnog liječenja (vidjeti dio 4.2.). Varijacije u razinama lamotrigina u ovakvim slučajevima mogu biti povezane s nuspojavama. Stoga je potrebno razmotriti primjenu kontracepcije bez tjedna neaktivne terapije, kao terapiju “prve linije” (na primjer, stalna primjena hormonskih kontraceptiva ili nehormonskih metoda).

Interakcije izmeĎu drugih oralnih kontraceptiva ili drugih terapija koje sadrţe estrogene (kao što je HNT) i lamotrigina nisu ispitivane, iako mogu slično utjecati na farmakokinetičke parametre lamotrigina.

Učinci lamotrigina na djelotvornost hormonskih kontraceptiva

Ispitivanje interakcije u 16 zdravih dobrovoljaca pokazalo je da, kada se lamotrigin i hormonski kontraceptivi (kombinacija etinilestradiol/levonorgestrel) primjenjuju u kombinaciji, postoji umjeren porast klirensa levonorgestrela i promjene FSH i LH u serumu (vidjeti dio 4.5.). Utjecaj tih promjena na ovulacijsku aktivnost jajnika nije poznat. MeĎutim, ne moţe se isključiti mogućnost da ove promjene rezultiraju smanjenjem kontracepcijskog učinka u pojedinih bolesnica koje uzimaju hormonske pripravke s lamotriginom. Stoga je potrebno uputiti bolesnice da odmah prijave promjene u menstrualnom ciklusu, npr. pojavu probojnog krvarenja.

Dihidrofolat-reduktaza

Lamotrigin ima slab inhibicijski učinak na reduktazu dihidrofolne kiseline. Stoga, postoji mogućnost interferencije s metabolizmom folata tijekom dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.6.). MeĎutim, tijekom produljenog doziranja u ljudi, lamotrigin nije uzrokovao značajne promjene u koncentraciji hemoglobina, srednjem korpuskularnom volumenu ili koncentracijama folata u serumu i u eritrocitima do 1 godine primjene, niti promjene koncentracije folata u eritrocitima do 5 godina primjene lijeka.

Zatajenje bubrega

U ispitivanjima jednokratnih doza u ispitanika s terminalnim stadijem zatajenja bubrega, koncentracije lamotrigina u plazmi nisu se značajno promijenile. MeĎutim, očekuje se nakupljanje glukuronidnog metabolita; stoga je potreban oprez u liječenju bolesnika sa zatajenjem bubrega.

Bolesnici koji uzimaju druge pripravke koji sadrţe lamotrigin

Lamictal se ne smije primjenjivati u bolesnika koji se trenutno liječe s bilo kojim drugim pripravkom koji sadrţi lamotrigin bez savjetovanja s liječnikom.

EKG tipa Brugadina sindroma i drugi poremećaji srčanog ritma i provodljivosti

U bolesnika liječenih lamotriginom prijavljeni su aritmogeni poremećaji ST-segmenta i T-vala te obrazac na EKG-u tipičan za Brugadin sindrom. Na temelju nalaza in vitro, lamotrigin bi pri terapijski relevantnim koncentracijama mogao usporiti ventrikularnu provodljivost (proširiti QRS kompleks) i

inducirati proaritmiju u bolesnika sa srčanom bolešću. Lamotrigin djeluje kao slabi antiaritmik razreda IB s pridruţenim potencijalnim rizicima od ozbiljnih ili smrtonosnih srčanih dogaĎaja. Istodobna primjena drugih blokatora natrijevih kanala moţe dodatno povećati rizik (vidjeti dio 5.3). U temeljitom ispitivanju utjecaja na QT interval lamotrigin u terapijskim dozama do 400 mg/dan nije usporio ventrikularnu provodljivost (proširio QRS kompleks) niti doveo do produljenja QT intervala u zdravih osoba. Primjenu lamotrigina treba paţljivo razmotriti u bolesnika s klinički značajnom strukturnom ili funkcionalnom srčanom bolešću, kao što su Brugadin sindrom ili druge srčane kanalopatije, zatajenje srca, ishemijska bolest srca, srčani blok ili

ventrikularne aritmije. Ako je primjena lamotrigina u tih bolesnika klinički opravdana, potrebno je razmotriti konzultacije s kardiologom prije uvoĎenja liječenja lamotriginom.

Pomoćne tvari

Lamictal tablete sadrţe laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Lamictal tablete sadrţe manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Razvoj djece

Nema podataka o učinku lamotrigina na rast, seksualno sazrijevanje te kognitivni, emocionalni i bihevioralni razvoj djece.

Mjere opreza koje se odnose na epilepsiju

Kao i kod drugih AED-a, naglo povlačenje lijeka Lamictal moţe izazvati povratak napadaja ('rebound' učinak). Doza lijeka Lamictal se mora postupno sniţavati tijekom razdoblja od dva tjedna, osim ako pitanja sigurnosti (na primjer osip), ne zahtijevaju nagli prekid.

U literaturi postoje podaci koji potvrĎuju da teške konvulzije, uključujući status epilepticus, mogu dovesti do rabdomiolize, multiorganske disfunkcije te diseminirane intravaskularne koagulacije, ponekad s fatalnim ishodom. Pojavili su se slični slučajevi povezani s primjenom lamotrigina.

Moţe se primijetiti klinički značajno pogoršanje učestalosti napadaja umjesto poboljšanja. U bolesnika s više od jednog tipa napadaja, primijećeni pozitivni učinci kontrole za jedan tip napadaja moraju se usporediti s obzirom na svako primijećeno pogoršanje u drugom tipu napadaja.

Mioklonički napadaji mogu se pogoršati primjenom lamotrigina.

Pojedini podaci ukazuju da je odgovor na kombinaciju s induktorima enzima slabiji nego na kombinaciju s antiepilepticima koji ne induciraju enzime. Razlog nije jasan.

U djece koja uzimaju lamotrigin za liječenje tipičnih apsans napadaja, moţda neće biti moguće u svih bolesnika odrţati djelotvornost.

Mjere opreza koje se odnose na bipolarni poremećaj

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina

Liječenje antidepresivima povezano je s povećanim rizikom od suicidalnih misli i ponašanja u djece i adolescenata s velikim depresivnim poremećajem i drugim psihijatrijskim poremećajima.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Uridin 5’-difosfo (UDP)-glukuroniltransferaze (UGT) bile su identificirane kao enzimi odgovorni za metabolizam lamotrigina. Lijekovi koji induciraju ili inhibiraju glukuronidaciju mogu, stoga, utjecati na prividni klirens lamotrigina. Jaki ili umjereni induktori enzima citokroma P450 3A4 (CYP3A4), koji su poznati po tome da induciraju UGT, mogu takoĎer pojačati metabolizam lamotrigina.

Nema dokaza da lamotrigin uzrokuje klinički značajnu indukciju ili inhibiciju enzima citokroma P450. Lamotrigin moţe inducirati vlastiti metabolizam ali je učinak umjeren i vjerojatno neće imati značajnih kliničkih posljedica.

Oni lijekovi za koje je dokazano da imaju klinički relevantan utjecaj na koncentraciju lamotrigina navedeni su u tablici 6. Posebne upute za doziranje ovih lijekova dostupne su u dijelu 4.2. Osim toga, ova tablica navodi one lijekove za koje se pokazalo da imaju malo ili nimalo utjecaja na koncentraciju lamotrigina. Općenito se ne bi moglo očekivati da istodobna primjena takvih lijekova rezultira kliničkim utjecajem. MeĎutim, treba razmotriti bolesnike čija je epilepsija posebno osjetljiva na fluktuacije koncentracije lamotrigina.

Tablica 6.: Učinci lijekova na koncentraciju lamotrigina

* Za smjernice o doziranju vidjeti dio 4.2, a za ţene koje uzimaju hormonsku kontracepciju vidjeti i dio 4.4.

Interakcije koje uključuju antiepileptike

Valproat, koji inhibira glukuronidaciju lamotrigina, smanjuje metabolizam lamotrigina te povećava, skoro dvostruko, prosječni poluvijek lamotrigina. U bolesnika koji istodobno primaju terapiju s valproatom, mora se primjenjivati odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.2.).

OdreĎeni AED-i (kao što su fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton i primidon) koji induciraju enzime citokroma P450, takoĎer induciraju UGT, te stoga pojačavaju metabolizam lamotrigina. U bolesnika koji istodobno primaju terapiju fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitonom ili primidonom, potrebno je primijeniti odgovarajući reţim liječenja (vidjeti dio 4.2.).

Zabiljeţeni su simptomi od strane središnjeg ţivčanog sustava, uključujući omaglicu, ataksiju, diplopiju, zamućen vid i mučninu u bolesnika koji uzimaju karbamazepin nakon uvoĎenja lamotrigina. Ovi dogaĎaji obično se povlače kada se snizi doza karbamazepina. Sličan učinak primijećen je tijekom ispitivanja lamotrigina i okskarbazepina u zdravih dobrovoljaca, ali nije ispitivan učinak sniţenja doze.

U literaturi su zabiljeţeni slučajevi sniţenih vrijednosti lamotrigina, kada je lamotrigin primijenjen u kombinaciji s okskarbazepinom. MeĎutim, u prospektivnom ispitivanju u zdravih odraslih dobrovoljaca, uz primjenu doza od 200 mg lamotrigina i 1200 mg okskarbazepina, okskarbazepin nije promijenio metabolizam lamotrigina i lamotrigin nije promijenio metabolizam okskarbazepina. Stoga, u bolesnika koji

primaju istodobnu terapiju s okskarbazepinom, mora se primijeniti reţim liječenja za dodatnu terapiju lamotriginom bez valproata i bez induktora glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.2.).

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, pokazalo se da istodobna primjena felbamata (1200 mg dvaput dnevno), s lamotriginom (100 mg dvaput dnevno 10 dana) nema klinički značajne učinke na farmakokinetiku lamotrigina.

Na temelju retrospektivne analize razina u plazmi u bolesnika koji su primali lamotrigin s gabapentinom ili bez njega, gabapentin nije pokazao utjecaj na promjenu prividnog klirensa lamotrigina.

Potencijalne interakcije izmeĎu levetiracetama i lamotrigina ocjenjivane su procjenom koncentracija u serumu obaju lijekova tijekom kliničkih ispitivanja kontroliranih placebom. Ovi podaci ukazuju da lamotrigin ne utječe na farmakokinetiku levetiracetama i da levetiracetam ne utječe na farmakokinetiku lamotrigina.

Na najniţe plazmatske koncentracije lamotrigina, pri stanju dinamičke ravnoteţe, nije utjecala istodobna primjena pregabalina (200 mg, tri puta dnevno). Ne postoje farmakokinetičke interakcije izmeĎu lamotrigina i pregabalina.

Primjena topiramata nije rezultirala promjenama u koncentracijama lamotrigina u plazmi. Primjena lamotrigina rezultirala je porastom od 15% u koncentracijama topiramata.

U ispitivanju bolesnika s epilepsijom, istodobna primjena zonisamida (200 do 400 mg/dan) s lamotriginom (150 do 500 mg/dan) tijekom 35 dana, nije imala značajan učinak na farmakokinetiku lamotrigina.

Koncentracije lamotrigina u plazmi nisu bile pod utjecajem istodobne primjene lakozamida (200, 400 ili 600 mg/dan) u placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s parcijalnim epileptičkim napadajima.

U skupnoj analizi podataka iz tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja koja su ispitivala kombinirani perampanel u bolesnika s parcijalnim epileptičkim napadajima i primarno generaliziranim toničko-kloničkim napadajima, najviša procijenjena doza perampanela (12 mg/dan) povećala je klirens lamotrigina za manje od 10%.

Iako su prijavljene promjene u koncentracijama drugih AED-a u plazmi, kontrolirana ispitivanja nisu pokazala da lamotrigin utječe na koncentracije istodobno primijenjenih AED-a u plazmi. Dokazi iz in vitro studija pokazuju da lamotrigin ne dislocira druge AED-e s mjesta vezanja na proteine.

Interakcije koje uključuju druge psihoaktivne lijekove

Farmakokinetika litija nakon primjene 2 g bezvodnog litij glukonata, koji je primjenjivan dvaput dnevno tijekom šest dana, u 20 zdravih osoba, nije se promijenila istodobnom primjenom lamotrigina 100 mg/dan.

Višestruke oralne doze bupropiona nisu imale statistički značajne učinke na farmakokinetiku jednokratne doze lamotrigina u 12 osoba, te su pokazale samo blagi porast AUC-a lamotrigin glukuronida.

U ispitivanju u zdravih odraslih dobrovoljaca, 15 mg olanzapina snizilo je AUC i Cmax lamotrigina za prosječno 24% odnosno 20%. Lamotrigin u dozi od 200 mg nije imao utjecaja na farmakokinetiku olanzapina.

Višestruke oralne doze lamotrigina od 400 mg dnevno nisu imale klinički značajan učinak na farmakokinetiku jednokratne doze od 2 mg risperidona u 14 zdravih odraslih dobrovoljaca. Nakon istodobne primjene 2 mg risperidona s lamotriginom, 12 od 14 dobrovoljaca prijavilo je somnolenciju, u usporedbi s jednim ispitanikom od 20 kada se primjenjivao samo risperidon, odnosno niti jednim kada se primjenivao samo lamotrigin.

U ispitivanju u 18 odraslih bolesnika s bipolarnim I poremećajem koji su dobivali utvrĎeni reţim lamotrigina (100-400 mg/dan), doze aripiprazola su se povećavale od 10 mg/dan do ciljnih 30 mg/dan u periodu od 7 dana te odrţavane jednom dnevno tijekom sljedećih 7 dana. Primijećeno je prosječno smanjenje od oko 10% vrijednosti Cmax i AUC lamotrigina.

In vitro ispitivanja pokazala su da je stvaranje lamotriginovog primarnog metabolita, 2-N-glukuronida, bilo minimalno inhibirano istodobnom inkubacijom s amitriptilinom, bupropionom, klonazepamom, haloperidolom ili lorazepamom. Ova ispitivanja takoĎer su pokazala da nije vjerojatno da se metabolizam lamotrigina inhibira klozapinom, fluoksetinom, fenelzinom, risperidonom, sertralinom ili trazodonom. Nadalje, ispitivanje metabolizma bufuralola, na preparatima mikrosoma ljudske jetre, pokazalo je da lamotrigin ne smanjuje klirens lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP2D6.

Interakcije koje uključuju hormonske kontraceptive

Učinak hormonskih kontraceptiva na farmakokinetiku lamotrigina

U ispitivanju u 16 ţenskih dobrovoljaca, doziranje od 30 μg etinilestradiola/150 μg levonorgestrela u kombiniranoj oralnoj kontracepcijskoj tableti izazvalo je otprilike dvostruki porast oralnog klirensa lamotrigina, što je rezultiralo prosječnim sniţenjem od 52% za AUC i 39% za Cmax lamotrigina. Koncentracije lamotrigina u serumu povećale su se tijekom tjedna neaktivnog liječenja (uključujući tjedan bez kontraceptiva), a koncentracije prije doziranja bile su, na kraju tjedna neaktivnog liječenja, prosječno, otprilike dvostruko više nego tijekom istodobne terapije (vidjeti dio 4.4.). Nije potrebno prilagoĎavanje doze prema smjernicama preporučenog povećanja doze za lamotrigin samo na temelju primjene hormonskih kontraceptiva, već će biti potrebno povišenje ili sniţenje doze odrţavanja lamotrigina u većini slučajeva kada se počinje ili prekida s hormonskim kontraceptivima (vidjeti dio 4.2.).

Učinak lamotrigina na farmakokinetiku hormonskih kontraceptiva

U ispitivanju u 16 ţenskih dobrovoljaca, doza od 300 mg lamotrigina pri stanju stabilne dinamičke ravnoteţe nije imala utjecaj na farmakokinetiku komponente etinilestradiola u kombiniranoj kontracepcijskoj tableti. Primijećen je umjeren porast oralnog klirensa komponente levonorgestrela, što je rezultiralo prosječnim sniţenjem od 19% AUC-a i 12% Cmax-a levonorgestrela. Mjerenje FSH, LH i estradiola u serumu tijekom ispitivanja ukazalo je na odreĎeni stupanj gubitka supresije hormonske aktivnosti jajnika u pojedinih ţena, iako je mjerenje progesterona u serumu pokazalo da nije bilo hormonskih dokaza ovulacije u bilo koje od

16 ispitanica. Utjecaj umjerenog rasta klirensa levonorgestrela i promjene FSH i LH u serumu na ovulacijsku aktivnost jajnika nije poznat (vidjeti dio 4.4.). Nisu ispitivani učinci različitih doza lamotrigina osim doze od 300 mg/dan, niti su provedena ispitivanja drugih hormonskih pripravaka za ţene.

Interakcije koje uključuju druge lijekove

U ispitivanju u 10 muških dobrovoljaca, rifampicin je povećao klirens, te smanjio poluvijek lamotrigina zbog indukcije jetrenih enzima odgovornih za glukuronidaciju. U bolesnika koji istodobno primaju rifampicin, mora se primijeniti odgovarajući reţim liječenja (vidjeti dio 4.2.).

U ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, lopinavir/ritonavir otprilike su prepolovili koncentracije lamotrigina u plazmi, vjerojatno indukcijom glukuronidacije. U bolesnika na istodobnoj terapiji lopinavirom/ritonavirom mora se primijeniti odgovarajući reţim liječenja (vidjeti dio 4.2.).

U ispitivanju u odraslih zdravih dobrovoljaca, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg), primjenjivani tijekom 9 dana, smanjili su lamotriginu (jedna doza od 100 mg) plazmatski AUC u prosjeku za 32% i Cmax u prosjeku za 6%. U bolesnika koji primaju istodobno liječenje atazanavirom/ritonavirom, mora se primijeniti odgovarajući reţim liječenja (vidjeti dio 4.2).

U ispitivanju u odraslih zdravih dobrovoljaca, paracetamol u dozi od 1 g ( četiri puta dnevno)u prosjeku je smanjio AUC lamotrigina u plazmi za 20% i Cmin za 25%.

Podaci iz in vitro evaluacijskog ispitivanja pokazuju da je lamotrigin, ali ne i metabolit N(2)-glukuronid, inhibitor organskog prijenosnika 2 (OCT 2) pri potencijalno klinički značajnim koncentracijama. Ovi podaci pokazuju da je lamotrigin inhibitor prijenosnika OCT-a 2 referentne IC50 vrijednosti od 53,8 μM. Istodobna primjena lamotrigina s lijekovima koji se izlučuju putem bubrega i supstrati su prijenosnika OCT-a 2 (npr. metformin, gabapentin i vareniklin), mogu rezultirati povišenim razinama tih lijekova u plazmi.

Klinička značajnost navedenih podataka nije do sada jasno definirana, no mora se posebno pripaziti u bolesnika koji istodobno uzimaju ove lijekove.

Opći rizik povezan s antiepilepticima

Ţenama u reproduktivnoj dobi potrebno je pruţiti specijalistički savjet. Antiepileptičko liječenje mora se revidirati kada ţena planira trudnoću. Ţene koje se liječe od epilepsije moraju izbjegavati nagli prekid terapije AED-ima, s obzirom da on moţe dovesti do ponovnog izbijanja napadaja koji mogu imati ozbiljne posljedice za ţenu i neroĎeno dijete.

Monoterapija se treba primjenjivati kad god je to moguće jer terapija višestrukim AED-ima moţe biti povezana s višim rizikom od kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju, ovisno o pridruţenim antiepilepticima.

Rizik povezan s lamotriginom

Trudnoća

Velika količina podataka o trudnicama izloţenih lamotriginu u monoterapiji tijekom prvog tromjesečja trudnoće (više od 8700 trudnica) ne upućuje na znatno povišenje rizika od velikih kongenitalnih malformacija, uključujući rascjep usne. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.).

Ako se terapija lijekom Lamictal smatra neophodnom tijekom trudnoće, preporučuje se najniţa moguća terapijska doza.

Lamotrigin ima blagi inhibicijski učinak na reduktazu dihidrofolne kiseline, te stoga teorijski moţe dovesti do povećanog rizika od embriofetalnog oštećenja sniţenjem razina folne kiseline. Kada se planira trudnoća i tijekom rane trudnoće, potrebno je razmotriti dodatno uzimanje folne kiseline.

Fiziološke promjene tijekom trudnoće mogu utjecati na razine lamotrigina i/ili terapijski učinak. Prijavljene su sniţene razine lamotrigina u plazmi tijekom trudnoće s potencijalnim rizikom od gubitka kontrole napadaja. Nakon poroda, razine lamotrigina mogu se rapidno povisiti, s rizikom od nastanka nuspojava povezanih s dozom. Zato se koncentracije lamotrigina u serumu moraju pratiti prije, tijekom i nakon trudnoće, kao i kratko vrijeme nakon poroda. Prema potrebi, doza se mora prilagoditi kako bi se odrţala koncentracija lamotrigina u serumu na istoj razini kao i prije trudnoće ili prilagoditi prema kliničkom odgovoru. Nadalje, nakon poroda moraju se pratiti nuspojave povezane s dozom lijeka.

Dojenje

Zabiljeţeno je da lamotrigin prelazi u majčino mlijeko u visoko varijabilnim koncentracijama što rezultira u ukupnim razinama lamotrigina u dojenčadi do otprilike 50% razine lamotrigina kod majki. Stoga, u neke dojenčadi koja se hrani majčinim mlijekom, serumske koncentracije lamotrigina mogu doseći razine pri kojima se javlja farmakološki učinak.

Potencijalnu dobrobit dojenja treba odvagnuti u odnosu na potencijalne rizike od nuspojava u dojenčadi. Ako ţena odluči dojiti tijekom terapije lamotriginom, potrebno je pratiti dojenče zbog mogućih nuspojava, kao što su sedacija, osip i malen prirast tjelesne teţine.

Plodnost

Pokusi na ţivotinjama nisu otkrili učinke lamotrigina na smanjenje plodnosti (vidjeti dio 5.3.).

S obzirom da postoje individualne varijacije u odgovoru na sve oblike liječenja AED-ima, bolesnici koji uzimaju Lamictal za liječenje epilepsije moraju se posavjetovati s liječnikom o specifičnim pitanjima glede upravljanja vozilima i epilepsije.

Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Dva ispitivanja na dobrovoljcima pokazala su da se učinak lamotrigina na finu vizualnu motoričku koordinaciju, pokrete očiju, zanošenje tijela i subjektivne sedacijske učinke nije razlikovao od učinka placeba. U kliničkim ispitivanjima nuspojava lamotrigina prijavljene su nuspojave neurološke prirode kao što su omaglica i diplopija. Stoga, bolesnici moraju vidjeti kako terapija lijekom Lamictal utječe na njih prije upravljanja vozilima ili strojevima.

Nuspojave za indikacije epilepsije i bipolarnog poremećaja temelje se na dostupnim podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja i ostalih kliničkih iskustava, te su prikazane u tablici u nastavku. Kategorije učestalosti izvedene su iz kontroliranih kliničkih ispitivanja (monoterapija epilepsije (oznaka †) i bipolarni poremećaj (oznaka§)). Gdje se kategorije učestalosti razlikuju meĎu podacima iz kliničkih ispitivanja epilepsije i bipolarnog poremećaja prikazana je najkonzervativnija učestalost. MeĎutim, kada nisu dostupni podaci iz kontroliranih kliničkih ispitivanja, kategorije učestalosti su dobivene iz ostalih kliničkih iskustava.

Učestalost nuspojava definirana je kao - vrlo često (> 1/10), često (> 1/100, < 1/10), manje često (> 1/1000, < 1/100), rijetko (> 1/10 000, < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Opis odabranih nuspojava

1 Hematološke abnormalnosti i limfadenopatija mogu ili ne moraju biti povezane s reakcijom na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) / sindromom preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4).

2 Osip je takoĎer bio prijavljen kao dio ovog sindroma, poznatog i kao DRESS. Ovo stanje je povezano s različitim sistemskim simptomima kao što su vrućica, limfadenopatija, edem lica i abnormalnosti krvi, jetrene i bubreţne funkcije. Sindrom pokazuje širok spektar kliničke teţine te moţe, rijetko, dovesti do diseminirane intravaskularne koagulacije i multiorganskog zatajenja. Vaţno je napomenuti da rane manifestacije preosjetljivosti (na primjer, vrućica, limfadenopatija), mogu biti prisutne, iako osip nije vidljiv. Ako su prisutni takvi znakovi i simptomi, stanje bolesnika se mora odmah procijeniti, a primjenu lijeka Lamictal prekinuti, ako se ne moţe utvrditi neka druga etiologija reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4.).

3 Ovi učinci bili su prijavljeni tijekom ostalih kliničkih iskustava. Prijavljeno je da lamotrigin moţe pogoršati simptome parkinsonizma u bolesnika s postojećom Parkinsonovom bolešću, a zabiljeţeni su i izolirani slučajevi ekstrapiramidnih učinaka te koreoatetoze u bolesnika koji nisu imali to stanje.

4 Disfunkcija jetre obično je povezana s reakcijama preosjetljivosti, ali su prijavljeni izolirani slučajevi bez jasnih znakova preosjetljivosti.

5 Tijekom kliničkih ispitivanja u odraslih osoba osip na koţi se pojavio u 8-12% ispitanika koji su uzimali lamotrigin te u 5-6% ispitanika koji su uzimali placebo. U 2% bolesnika, zbog osipa na koţi, došlo je do prekida liječenja lamotriginom. Osip, izgledom obično makulopapularni, općenito se pojavljuje unutar 8 tjedana od početka liječenja i povlači se prekidom uzimanja lijeka Lamictal (vidjeti dio 4.4.).

Prijavljeni su ozbiljni, potencijalno po ţivot opasni osipi na koţi, uključujući Stevens–Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (Lyellov sindrom) te reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). Iako se većina oporavi nakon prekida liječenja lamotriginom, pojedini bolesnici imaju ireverzibilne oţiljke, a postoje i rijetki smrtni slučajevi (vidjeti dio 4.4.).

Ukupni rizik od pojave osipa doima se usko povezan s:

- visokim početnim dozama lamotrigina te prekoračenjem preporučenog povećanja doze lamotrigina (vidjeti dio 4.2.)

- istodobnom primjenom valproata (vidjeti dio 4.2.).

Prijavljeni su slučajevi smanjene mineralne gustoće kostiju, osteopenije, osteoporoze i prijeloma kostiju u bolesnika koji se dugotrajno liječe lamotriginom. Nije poznat točan mehanizam djelovanja lamotrigina na metabolizam kostiju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

4454017327941navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Simptomi i znakovi

Prijavljen je akutni unos doza 10 do 20 puta viših od najveće terapijske doze, uključujući smrtne slučajeve. Predoziranje je rezultiralo simptomima koji uključuju nistagmus, ataksiju, poremećaj svijesti, generalizirane toničko-kloničke grčeve (grand mal napadaj) i komu. U predoziranih bolesnika takoĎer su uočeni proširenje QRS kompleksa (kašnjenje intraventrikularnog provoĎenja) i produljenje QT intervala. Proširenje QRS kompleksa veće od 100 ms moţe biti povezano s teţim stupnjem toksičnosti.

Liječenje

U slučaju predoziranja, bolesnik se mora primiti u bolnicu te mu se mora pruţiti odgovarajuće suportivno liječenje. Ako je indicirano, potrebno je provesti liječenje s ciljem smanjenja apsorpcije (aktivirani ugljen). Daljnje liječenje treba provoditi kako je klinički indicirano, uzimajući u obzir potencijalne učinke na srčanu provodljivost (vidjeti dio 4.4). Moţe se razmotriti primjena intravenskih lipida za liječenje kardiotoksičnosti koja nedovoljno dobro odgovara na natrijev hidrogenkarbonat. Ne postoji iskustvo s hemodijalizom kao metodom liječenja predoziranja. U šest dobrovoljaca sa zatajenjem bubrega, 20% lamotrigina bilo je uklonjeno iz tijela tijekom 4-satne hemodijalize (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska skupina: ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX09.

Mehanizam djelovanja

Rezultati farmakoloških studija ukazuju da je lamotrigin o uporabi i voltaţi ovisan blokator natrijevih kanala reguliranih naponom. Inhibira postojano repetitivno “okidanje„ neurona, te inhibira oslobaĎanje glutamata (neurotransmiter koji ima ključnu ulogu u stvaranju epileptičnih napadaja). Ovi učinci vjerojatno doprinose antikonvulzivnim svojstvima lamotrigina.

Nasuprot tomu, mehanizmi putem kojih lamotrigin vrši terapijsko djelovanje u bipolarnom poremećaju nije utvrĎen, iako se interakcija s o voltaţi ovisnim natrijevim kanalima čini vaţnom.

Farmakodinamički učinci

U ispitivanjima namijenjenim procjeni učinaka lijekova na središnji ţivčani sustav, rezultati dobiveni tijekom primjene doza od 240 mg lamotrigina u zdravih dobrovoljaca nisu se razlikovali od placeba, dok je i 1000 mg fenitoina i 10 mg diazepama značajno narušilo finu vizualnu motoričku koordinaciju i pokrete oka, povećalo zanošenje tijela, te proizvelo subjektivni sedativni učinak.

U drugom ispitivanju, jednokratne oralne doze od 600 mg karbamazepina značajno su narušile finu vizualnu motoričku koordinaciju i pokrete oka, s povećanjem zanošenja tijela i porastom srčane frekvencije, dok se rezultati s lamotriginom pri dozama od 150 mg i 300 mg nisu razlikovali od placeba.

Ispitivanje učinka lamotrigina na srčanu provodljivost

U ispitivanju provedenom sa zdravim odraslim dobrovoljcima procjenjivao se učinak ponovljenih doza lamotrigina (do 400 mg/dan) na srčanu provodljivost, što se ocjenjivalo uz pomoć 12-kanalnog EKG-a. Nije bilo klinički značajnog učinka lamotrigina na QT interval u usporedbi s placebom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prevencija epizoda promjena raspoloženja u bolesnika s bipolarnim poremećajem

Učinak lamotrigina u prevenciji epizoda promjena raspoloţenja u bolesnika s bipolarnim I poremećajem ocjenjivan je u dva ispitivanja.

Ispitivanje SCAB2003 bila je multicentrična, dvostruko slijepa, dvostruko maskirana, placebom i litijem kontrolirana, randomizirana procjena fiksne doze u dugotrajnoj prevenciji relapsa i recidiva depresije i/ili manije u bolesnika s bipolarnim I poremećajem, koji su nedavno ili u tom trenutku imali veliku depresivnu epizodu. Kada su jednom stabilizirani uz primjenu lamotrigina u monoterapiji ili u kombiniranoj terapiji, bolesnici su slučajnim odabirom svrstani u jednu od pet skupina liječenja: lamotrigin (50, 200, 400 mg/dan), litij (serumske vrijednosti od 0,8 do 1,1 mmol/l) ili placebo najviše 76 tjedana (18 mjeseci). Primarni ishod ispitivanja bio je "vrijeme do intervencije na epizodu promjene raspoloţenja“ (TIME od engl. Time to Intervention for a Mood Episode), gdje su intervencije bile dodatna farmakoterapija ili elektrokonvulzivna terapija (EKT). Ispitivanje SCAB2006 imalo je sličan dizajn kao ispitivanje SCAB2003, ali se od njega razlikovalo u procjeni fleksibilne doze lamotrigina (100 do 400 mg/dan), te je uključivalo bolesnike s bipolarnim I poremećajem, koji su nedavno imali ili trenutno imaju maničnu epizodu. Rezultati su prikazani u tablici 7.

Tablica 7.: Sažetak rezultata iz ispitivanja koja su istraživala učinak lamotrigina u prevenciji epizoda promjene raspoloženja u bolesnika s bipolarnim I poremećajem

719328-2719849Udio bolesnika bez dogaĎaja u 76. tjednu Ispitivanje SCAB2003 Bipolarni I poremećaj Ispitivanje SCAB2006 Bipolarni I poremećaj Kriteriji uključivanja Velika depresivna epizoda Velika manična epizoda Lamotrigin Litij Placebo Lamotrigin Litij Placebo Bez intervencije 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04 “Log” ocjenjivački test p-vrijednosti 0,004 0,006 - 0,023 0,006 - Bez depresije 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40 “Log” ocjenjivački test p-vrijednosti 0,047 0,209 - 0,015 0,167 - Bez manije 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37 “Log” ocjenjivački test p-vrijednosti 0,339 0,026 - 0,280 0,006 -

U suportivnoj analizi vremena do prve depresivne epizode i vremena do prve manične/hipomanične epizode ili kombinirane epizode, bolesnici liječeni lamotriginom imali su značajno duţe vrijeme do prve depresivne epizode u odnosu na bolesnike na placebu, a razlika u liječenju s obzirom na vrijeme do manične/hipomanične ili kombinirane epizode nije bila statistički značajna.

Djelotvornost lamotrigina u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloţenja nije bila odgovarajuće ispitivana.

Pedijatrijska populacija

Djeca u dobi od 1 do 24 mjeseca

Djelotvornost i sigurnost kombinirane terapije u parcijalnim napadajima u bolesnika u dobi od

1 do 24 mjeseca ocjenjivale su se u malom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju prekidanja terapije. Liječenje je započelo 177 ispitanika, s titracijom doze sličnom kao za djecu u dobi od

2 do 12 godina. Tablete lamotrigina od 2 mg najniţa su dostupna jačina, stoga je standardni način doziranja u pojedinim slučajevima prilagoĎen tijekom faze titracije (na primjer, primjenom tablete od 2 mg svaki drugi dan kada je izračunata doza bila niţa od 2 mg). Vrijednosti u serumu mjerene su na kraju 2. tjedna titracije te je daljnja doza bila ili sniţena ili nije povišena ako je koncentracija prelazila 0,41 µg/ml, očekivanu koncentraciju u odraslih osoba u toj vremenskoj točki. Sniţenje doze do 90% bilo je potrebno u pojedinih bolesnika na kraju 2. tjedna. Trideset osam bolesnika koji su odgovorili na liječenje (smanjenje u učestalosti konvulzija za > 40%) bilo je randomizirano u skupinu koja je primala placebo ili u skupinu koja je nastavila primati lamotrigin. Udio ispitanika s neuspješnim liječenjem bio je 84% (16/19) u skupini koja je primala placebo i 58% (11/19) u skupini koja je primala lamotrigin. Razlika nije bila statistički značajna: 26,3%; 95% CI: -2,6%, 50,2%; p=0,07.

Ukupno je 256 ispitanika u dobi od 1 do 24 mjeseca bilo izloţeno lamotriginu u rasponu doza od

1 do 15 mg/kg/dan u trajanju do 72 tjedna. Profil sigurnosti lamotrigina u djece u dobi od 1 mjeseca do

2 godine bio je sličan kao u starije djece, osim klinički značajnog pogoršanja napadaja (≥ 50%), koje je bilo prijavljeno češće u djece mlaĎe od 2 godine (26%) u usporedbi sa starijom djecom (14%).

Lennox-Gastautov sindrom

Nema podataka za monoterapiju u slučaju napadaja povezanih s Lennox-Gastautovim sindromom.

Prevencija epizoda promjena raspoloženja u djece (u dobi od 10 do 12 godina) i adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina)

U multicentričnom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju ukidanja terapije s paralelnim skupinama ocjenjivale su se djelotvornost i sigurnost lamotrigina IR kao dodatnog lijeka u terapiji odrţavanja, u svrhu odgaĎanja epizoda promjena raspoloţenja u muške i ţenske djece i adolescenata (dob od 10 do 17 godina) kojima je dijagnosticiran bipolarni poremećaj tipa I i kojima se stanje bipolarne epizode popravilo ili poboljšalo dok su se liječili lamotriginom u kombinaciji s antipsihoticima ili drugim stabilizatorima raspoloţenja. Rezultat primarne analize djelotvornosti (vrijeme do pojave bipolarnog dogaĎaja – TOBE, engl. time to occurrence of a bipolar event) nije postigao statističku značajnost (p=0,0717), stoga djelotvornost nije dokazana. Dodatno, rezultati za sigurnost pokazali su povećanu stopu prijavljivanja suicidalnog ponašanja u bolesnika liječenih lamotriginom: 5% (4 bolesnika) u skupini liječenoj lamotriginom u usporedbi s 0 bolesnika u skupini koja je primala placebo (vidjeti dio 4.2).

Apsorpcija

Lamotrigin se brzo i u potpunosti apsorbira iz crijeva bez značajnog metabolizma prvog prolaza. Najviše koncentracije u plazmi pojavljuju se oko 2,5 sata nakon oralne primjene lamotrigina. Vrijeme do postizanja najviše koncentracije neznatno je odgoĎeno nakon hrane, ali bez utjecaja na stupanj apsorpcije. Postoji značajna inter-individualna varijacija najviših koncentracija pri stanju dinamičke ravnoteţe, ali u pojedinca koncentracije rijetko variraju.

Distribucija

Vezanje na proteine plazme iznosi oko 55%; nije vjerojatno da će odvajanje s proteina plazme rezultirati toksičnošću.

Volumen distribucije iznosi 0,92 do 1,22 l/kg.

Biotransformacija

UDP-glukuronil-transferaze identificirane su kao enzimi odgovorni za metabolizam lamotrigina.

Lamotrigin inducira vlastiti metabolizam u skromnoj mjeri, ovisno o dozi. MeĎutim, ne postoje dokazi da lamotrigin utječe na farmakokinetiku ostalih AED-a, podaci ukazuju da nije vjerojatna pojava interakcije izmeĎu lamotrigina i lijekova koji se metaboliziraju putem enzima citokroma P450 .

Eliminacija

Klirens plazme u zdravih osoba iznosi oko 30 ml/min. Klirens lamotrigina primarno je metabolički, s daljnjom eliminacijom konjugiranog glukuronida u urin. Manje od 10% izlučuje se u nepromijenjenom obliku u urin. Samo oko 2% metabolita lamotrigina izlučuje se u feces. Klirens i poluvijek nisu ovisni o dozi. Poluvijek u plazmi kod zdravih dobrovoljaca procijenjen je na oko 33 sata (raspon od 14 do 103 sata). U ispitivanju osoba s Gilbertovim sindromom, srednji klirens bio je smanjen za 32% u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima, ali vrijednosti su unutar raspona za opću populaciju.

Na poluvijek lamotrigina uvelike utječe istodobna primjena drugih lijekova. Srednji poluvijek smanjen je za oko 14 sati kada se primjenjuje s lijekovima koji induciraju glukuronidaciju, kao što su karbamazepin i fenitoin te je povećan do prosječno oko 70 sati kad se istodobno primjenjuje samo s valproatom (vidjeti

dio 4.2).

Linearnost

Farmakokinetika lamotrigina linearna je do 450 mg, najviše ispitivane jednokratne doze.

Posebne skupine bolesnika

Djeca

Klirens prilagoĎen tjelesnoj teţini viši je u djece nego odraslih, s najvišim vrijednostima u djece do pet godina. Poluvijek lamotrigina općenito je kraći u djece nego u odraslih sa srednjom vrijednosti od oko 7 sati kada se primjenjuje s lijekovima koji induciraju enzime, kao što su karbamazepin i fenitoin, i povećava se do srednjih vrijednosti od 45 do 50 sati kad se istodobno primjenjuje samo s valproatom (vidjeti dio 4.2).

Djeca u dobi od 2 do 26 mjeseci

U 143 pedijatrijska bolesnika u dobi od 2 do 26 mjeseca, teţine 3 do 16 kg, klirens je bio smanjen u usporedbi sa starijom djecom iste tjelesne teţine, a koji su primali slične oralne doze po kg tjelesne teţine, kao i djeca starija od 2 godine. Prosječni poluvijek procijenjen je na 23 sata u djece mlaĎe od 26 mjeseci, koja su primala lijekove koji induciraju enzime, 136 sati kod istodobne primjene s valproatom, te 38 sati u onih liječenih bez enzimskih induktora/inhibitora. Inter-individualna varijabilnost za oralni klirens bila je visoka u skupini pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 26 mjeseci (47%). PredviĎene razine koncentracija u serumu u djece u dobi od 2 do 26 mjeseci bile su općenito u istom rasponu kao u starije djece, iako će više Cmax vrijednosti vjerojatnije biti primijećene kod pojedine djece s tjelesnom teţinom manjom od 10 kg.

Starije osobe

Rezultati populacijske farmakokinetičke analize, uključujući i mlade i starije bolesnike s epilepsijom uključene u ista ispitivanja, pokazali su da se klirens lamotrigina nije promijenio u klinički značajnoj mjeri. Nakon jednokratnih doza, prividni klirens se smanjio za 12% sa 35 ml/min u dobi od 20 godina na 31 ml/min u 70. godini. Smanjenje nakon 48 tjedana liječenja bilo je 10%; sa 41 na 37 ml/min izmeĎu skupina mladih i starijih osoba. Dodatno, farmakokinetika lamotrigina ispitivana je u 12 zdravih starijih osoba nakon jednokratne doze od 150 mg. Srednji klirens u starijih (0,39 ml/min/kg) u rasponu je srednjih vrijednosti klirensa (0,31 do 0,65 ml/min/kg), dobivenih u devet ispitivanja u mlaĎih odraslih osoba nakon jednokratnih doza od 30 do 450 mg.

Oštećenje bubrega

Dvanaest dobrovoljaca s kroničnim zatajenjem bubrega i dodatnih šest pojedinaca podvrgnutih hemodijalizi dobilo je jednokratnu dozu od 100 mg lamotrigina. Srednji klirens iznosio je 0,42 ml/min/kg (kronično zatajenje bubrega), 0,33 ml/min/kg (u vrijeme izmeĎu hemodijaliza) i 1,57 ml/min/kg (tijekom hemodijalize), u usporedbi s 0,58 ml/min/kg u zdravih dobrovoljaca. Srednji poluvijek u plazmi iznosio je 42,9 sata (kronično zatajenje bubrega), 57,4 sata (u vrijeme izmeĎu hemodijaliza) i 13,0 sati (tijekom hemodijalize), u usporedbi s 26,2 sata u zdravih dobrovoljaca. U prosjeku, oko 20% (raspon = 5,6 do 35,1) količine lamotrigina prisutne u tijelu izlučilo se tijekom 4-satne hemodijalize. Za tu skupinu bolesnika, početne doze lamotrigina moraju se odrediti prema istodobno primijenjenim drugim lijekovima. Smanjene doze odrţavanja mogu biti učinkovite za bolesnike sa značajnim oštećenjem bubreţne funkcije (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Oštećenje jetre

Ispitivanje farmakokinetike jednokratne doze provedeno je u 24 ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja jetre i u 12 zdravih kontrolnih ispitanika. Srednji prividni klirens lamotrigina bio je 0,31, 0,24 ili

0,10 ml/min/kg u bolesnika sa oštećenjem jetre stupnja A, B, ili C (klasifikacija prema Child-Pugh) , u usporedbi s 0,34 ml/min/kg u zdravih kontrolnih ispitanika. Početne doze, povišenja doze i doze odrţavanja moraju se općenito sniziti u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2.).

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala.

U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti na glodavcima i kunićima nisu primijećeni teratogeni učinci, ali su primijećeni smanjena fetalna tjelesna teţina i usporena osifikacija skeleta pri izlaganju razinama niţim ili sličnim očekivanoj kliničkoj izloţenosti. S obzirom da izlaganje višim razinama nije moglo biti ispitano na ţivotinjama zbog teţine toksičnosti za majku, teratogeni potencijal lamotrigina nije ocjenjivan iznad kliničkih vrijednosti izloţenosti.

U štakora je primijećena pojačana fetalna kao i postnatalna smrtnost, kada se lamotrigin primjenjivao tijekom kasne gestacije i u ranom postnatalnom razdoblju. Ovi učinci primijećeni su pri očekivanoj kliničkoj izloţenosti.

U mladih štakora, primijećeni su učinak na učenje u «Bielov maze»-ovom testu, malo kašnjenje u balanoprepucijskom razdvajanju i vaginalnoj prohodnosti, te smanjeno dobivanje na postnatalnoj tjelesnoj teţini u F1 ţivotinja pri izloţenosti dozama otprilike dvostruko višim od terapijske izloţenosti u odraslih ljudi.

Pokusi na ţivotinjama nisu otkrili oštećenje plodnosti izazvano lamotriginom. Lamotrigin je snizio vrijednosti fetalne folne kiseline u štakora. Pretpostavlja se da je manjak folne kiseline povezan s povećanim rizikom od nastanka kongenitalnih malformacija u ţivotinja kao i u ljudi.

Lamotrigin je izazvao o dozi ovisnu inhibiciju terminalnog protoka u hERG-kanalima (org. hERG channel tail current) u ljudskim embrionalnim stanicama bubrega. Vrijednost IC50 bila je oko devet puta veća od najveće slobodne terapijske koncentracije. Lamotrigin nije uzrokovao produljenje QT intervala u ţivotinja pri izloţenosti dozama oko dva puta većim od najveće slobodne terapijske koncentracije. U kliničkom ispitivanju nije bilo klinički značajnog učinka lamotrigina na QT interval u zdravih odraslih dobrovoljaca (vidjeti dio 5.1.).

Ispitivanja in vitro pokazuju da pri terapijski relevantnim koncentracijama lamotrigin djeluje kao antiaritmik razreda IB. Inhibira natrijeve kanale u srčanom mišiću u ljudi uz brz nastup djelovanja i pomak kinetike te snaţnu ovisnost o voltaţi, što je u skladu s drugim antiaritmicima razreda IB. U temeljitom ispitivanju utjecaja na QT interval lamotrigin u terapijskim dozama nije usporio ventrikularnu provodljivost (proširio

QRS kompleks) u zdravih osoba. MeĎutim, u bolesnika s klinički značajnom strukturnom ili funkcionalnom srčanom bolešću lamotrigin bi mogao usporiti ventrikularnu provodljivost (proširiti QRS kompleks) i inducirati proaritmiju (vidjeti dio 4.4).

laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična povidon K30

natrijev škroboglikolat (vrst A) ţeljezov oksid, ţuti (E172) magnezijev stearat.

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

25 mg tablete:

30 (3x10) ili 56 (4x14) tableta u blisteru (PVC/Al) ili blisteru sigurnom za djecu (PVC/Al).

50 mg i 100 mg tablete:

30 (3x10) ili 56 (4x14) tableta u blisteru (PVC/Al) ili blisteru sigurnom za djecu (PVC/Al/papir).

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Lamictal sadrži djelatnu tvar lamotrigin.

Lamictal pripada skupini lijekova koji se nazivaju antiepileptici. Primjenjuje se u liječenju dvaju stanja – epilepsije i bipolarnog poremećaja.

Lamictal liječi epilepsiju blokiranjem signala u mozgu koji pokreću epileptičke napadaje.

 Za odrasle i djecu od 13 godina i stariju, Lamictal se može primjenjivati sam ili uz druge lijekove, u liječenju epilepsije. Lamictal se također može primjenjivati s drugim lijekovima u liječenju napadaja koji se pojavljuju uz stanje koje se naziva Lennox-Gastautov sindrom.

 Za djecu u dobi od 2 do 12 godina, Lamictal se može primjenjivati s drugim lijekovima u liječenju navedenih stanja. Može se primjenjivati sam u liječenju određenog tipa epilepsije koji se naziva tipični apsans.

Lamictal takoĎer liječi bipolarni poremećaj.

Osobe s bipolarnim poremećajem (koji se ponekad naziva manična depresija) imaju ekstremne promjene raspoloženja, s razdobljima manije (uzbuđenje ili euforija) koja se izmjenjuju s razdobljima depresije (duboka tuga ili očaj). Za odrasle od 18 i više godina, Lamictal se može primjenjivati sam ili s drugim lijekovima u prevenciji razdoblja depresije koje se javlja u bipolarnom poremećaju. Još uvijek nije poznato kako Lamictal djeluje u mozgu te ostvaruje ovaj učinak.

.

 promjene koje se mogu pojaviti u nalazima krvi — uključujući smanjeni broj crvenih krvnih stanica (anemija), smanjeni broj bijelih krvnih stanica (leukopenija, neutropenija, agranulocitoza), smanjeni broj trombocita (trombocitopenija), smanjeni broj svih ovih tipova stanica (pancitopenija), te poremećaj koštane srži koji se naziva aplastična anemija

 halucinacije (vide se ili čuju stvari koje ne postoje)  smetenost

 osjećaj nesigurnosti ili nestabilnosti prilikom kretanja

 nekontrolirani opetovani tjelesni pokreti i/ili zvukovi ili riječi (tikovi), nekontrolirani mišićni grčevi koji zahvaćaju oči, glavu i gornji dio trupa (koreoatetoza), ili drugi neuobičajeni tjelesni pokreti kao što su trzanje, tresenje ili ukočenost

 češći napadaji u osoba koje već imaju epilepsiju

 u osoba koje već imaju Parkinsonovu bolest, pogoršanje simptoma

 reakcija slična lupusu (simptomi koji uključuju: bol u leđima ili zglobovima koji ponekad mogu biti popraćeni vrućicom i/ili općim lošim osjećanjem)

Ostale nuspojave

Ove nuspojave se javljaju kod malog broja osoba, ali njihova točna učestalost nije poznata:

 Prijavljeni su slučajevi poremećaja kostiju uključujući osteopeniju i osteoporozu (smanjenje gustoće kostiju), te prijelome. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako se dugotrajno liječite lijekovima za liječenje epilepsije, ako imate osteoporozu ili uzimate steroide.

 Upala bubrega (tubulointersticijski nefritis) ili upala oba bubrega i oka (sindrom tubulointersticijskog nefritisa i uveitis)

 noćne more

 Smanjena imunost zbog nižih razina protutijela u krvi koja se zovu imunoglobulini, a koja pomažu u zaštiti od infekcije

 crvene kvržice ili mrlje na koži (pseudolimfom).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka Lamictal uzeti

Možda će trebati neko vrijeme dok Vam se ne utvrdi za Vas najbolja doza lijeka Lamictal. Doza koju uzimate ovisit će o:

 Vašoj dobi

 uzimate li Lamictal istovremeno s drugim lijekovima  imate li probleme s bubrezima ili jetrom.

Liječnik će Vam propisati nisku početnu dozu te će je postupno povisivati tijekom nekoliko tjedana, dok ne postignete za Vas djelotvornu dozu (koja se naziva učinkovitom dozom). Nikada ne uzimajte više lijeka Lamictal nego što Vam liječnik propiše.

Uobičajena učinkovita doza lijeka Lamictal za odrasle i djecu od 13 ili više godina je između 100 mg i 400 mg svaki dan.

Za djecu u dobi od 2 do 12 godina, učinkovita doza ovisi o njihovoj tjelesnoj težini - obično je između 1 mg i 15 mg za svaki kilogram djetetove težine, do maksimalne doze održavanja od 200 mg dnevno. Lamictal se ne preporučuje djeci mlađoj 2 godine.

Kako uzimati Vašu dozu lijeka Lamictal

Uzmite Vašu dozu lijeka Lamictal jednom ili dva puta dnevno, kako Vam savjetuje liječnik. Možete je uzeti sa hranom ili bez nje.

Liječnik Vam također može savjetovati da počnete ili prekinete s uzimanjem drugih lijekova, ovisno o stanju zbog kojeg se liječite i načinu na koji reagirate na liječenje.

 Progutajte Vaše tablete cijele. Nemojte ih lomiti, žvakati ili drobiti.

 Uvijek uzmite cijelu dozu koju Vam je propisao Vaš liječnik. Nikad nemojte uzeti samo dio tablete.

Ako uzmete više lijeka Lamictal nego što ste trebali

 Odmah se javite liječniku ili odjelu hitne službe u najbližoj bolnici. Ako je moguće, pokažite pakiranje lijeka Lamictal.

Ako ste uzeli previše lijeka Lamictal vjerojatnija je pojava ozbiljnih nuspojava koje mogu biti kobne.

Osoba koja je uzela previše lijeka Lamictal može imati bilo koji od sljedećih simptoma:  brze, nekontrolirane pokrete oka (nistagmus)

 nespretnost i manjak koordinacije koji utječu na ravnotežu (ataksija)  promjene srčanog ritma (obično vidljive na EKG-u)

 gubitak svijesti, napadaje (konvulzije) ili komu.

Ako ste zaboravili uzeti pojedinačnu dozu lijeka Lamictal

 Nemojte uzeti dodatne tablete kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Samo uzmite svoju sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

U slučaju ako ste zaboravili uzeti višestruke doze lijeka Lamictal

 Posavjetujte se sa liječnikom kako početi s ponovnim uzimanjem. Ovo je važno učiniti.

Ne prekidajte s primjenom lijeka Lamictal bez savjeta

Lamictal se mora uzimati onoliko dugo koliko to preporučuje Vaš liječnik. Ne prekidajte, osim ako Vam liječnik tako ne savjetuje.

Ako uzimate Lamictal za epilepsiju

Prilikom prekidanja primjene lijeka Lamictal, važno je da se doza snižava postupno, tijekom otprilike 2 tjedna. Ako naglo prekinete uzimati Lamictal, moguć je povratak ili pogoršanje epilepsije.

Ako uzimate Lamictal za bipolarni poremećaj

Potrebno je određeno vrijeme kako bi Lamictal počeo djelovati, tako da se vjerojatno nećete odmah početi osjećati bolje. Ako prekinete s uzimanjem lijeka Lamictal, nije potrebno postupno snižavanje doze. Međutim, još uvijek je potrebno prvo se posavjetovati s liječnikom, ako želite prekinuti primjenu lijeka Lamictal.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Reakcije potencijalno opasne po život: odmah potražite liječničku pomoć

Malen broj osoba koje uzimaju Lamictal dobije alergijsku reakciju ili reakcije na koži potencijalno opasne po život, što se može razviti u ozbiljnije probleme ako se ne liječe.

Vjerojatnije je da će se ovi simptomi pojaviti tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja lijekom Lamictal, osobito ako je početna doza previsoka ili ako se doza povisuje prebrzo, ili ako se Lamictal uzima s drugim lijekom koji se naziva valproat. Neki od simptoma češći su u djece, tako da roditelji moraju biti osobito oprezni te paziti na njih.

Simptomi ovih reakcija uključuju:

 osipe ili crvenilo na koži, koji se mogu razviti u ozbiljne ili ponekad opasne po život reakcije na koži, uključujući osip koji nalikuje metama (Erythema multiforme) rašireni osip s plikovima i ljuštenjem kože, osobito u predjelu oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens–Johnsonov sindrom), opsežno ljuštenje kože (više od 30% tjelesne površine – toksična epidermalna nekroliza) ili generalizirani osip sa zahvaćanjem jetre, krvi i ostalih organa (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima poznata kao DRESS sindrom preosjetljivosti)

 ulceracije u ustima, grlu, nosu ili genitalijama

 bolna usta ili crvene i natečene oči (konjunktivitis)

 visoka temperatura (vrućica), simptomi slični gripi ili omamljenost

 otečenost oko lica, ili otečene žlijezde na vratu, pod pazuhom ili u preponama  neočekivano krvarenje ili pojava modrica, ili plavljenje prstiju

 grlobolja, ili više infekcija (kao što su prehlade) nego obično  povišene razine jetrenih enzima u krvnim testovima

 porast određenog tipa bijelih krvnih stanica (eozinofila)  povećanje limfnih čvorova

 zahvaćenost organa kao što su jetra i bubrezi.

U mnogim slučajevima, ovi simptomi bit će znakovi manje ozbiljnih nuspojava. MeĎutim, morate biti svjesni da su one potencijalno opasne po život te da se mogu razviti u ozbiljnije probleme, kao što su zatajenje organa, ako se ne liječe. Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma:

 odmah se javite liječniku. Vaš liječnik može odlučiti provesti ispitivanja Vaše jetre, bubrega ili krvi, te Vam može reći da prestanete uzimati Lamictal. U slučaju da Vam se razviju Stevens-

Johnsonov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza, Vaš liječnik će Vam reći da više nikada ne smijete koristiti lamotrigin.

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) (pogledajte dio

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake „EXP―. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lamictal ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Lamictal tablete sadrže

Djelatna tvar je lamotrigin. Jedna tableta sadrži 25 mg, 50 mg ili 100 mg lamotrigina.

Pomoćne tvari su: laktoza hidrat, celuloza, mikrokristalična, povidon K30, natrijev škroboglikolat (vrsta A), željezov oksid, žuti (E172) i magnezijev stearat.

Kako Lamictal tablete izgledaju i sadržaj pakiranja

Lamictal tablete (sve doze) su kvadratnog oblika sa zaobljenim uglovima, te su blijedo žućkasto-smeđe boje.

Lamictal 25 mg tablete imaju oznaku „GSEC7― na jednoj te „25― na drugoj strani. Lamictal 50 mg tablete imaju oznaku „GSEE1― na jednoj te „50― na drugoj strani. Lamictal 100 mg tablete imaju oznaku „GSEE5― na jednoj te „100― na drugoj strani.

Lijek je dostupan u pakiranjima koja sadrže: 30 (3x10) ili 56 (4x14) tableta u blisteru.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja:

GlaxoSmithKline Trading Services Limited, 12 Riverwalk,

Citywest Business Campus, Dublin 24,

Irska

ProizvoĎač:

Delpharm Poznań Spółka Akcyjna, Ul. Grundwaldzka 189,

60322 Poznan, Poljska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Pharmakos Consulting d.o.o.,

Ul. Andrije Žaje 43, 10 000 Zagreb,

Tel: +385 1 207 92 36

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u lipnju 2025.

Ostali izvori informacija