Lakozamid Accord*

Lakozamid Accord je indiciran kao monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih, adolescenata i djece od navršene 2. godine koji imaju epilepsiju.

Lakozamid Accord je indiciran kao dodatna terapija

· u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih, adolescenata i djece od navršene 2. godine koji imaju epilepsiju

· u liječenju primarnih generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih, adolescenata i djece od navršene 4. godine koji imaju idiopatsku generaliziranu epilepsiju.

Doziranje

Liječnik treba propisati najprikladniji farmaceutski oblik i jačinu u skladu s tjelesnom težinom i dozom.

Terapiju lakozamidom može se započeti bilo peroralnom bilo intravenskom primjenom. Otopina za infuziju predstavlja alternativu za bolesnike kod kojih peroralna primjena privremeno nije moguća. O ukupnom trajanju liječenja intravenskim lakozamidom odlučuje liječnik; postoji iskustvo iz kliničkih ispitivanja s infuzijama lakozamida dvaput dnevno do 5 dana u dodatnoj terapiji. S peroralne na intravensku primjenu, i obratno, može se prijeći izravno bez titracije. Potrebno je održavati ukupnu dnevnu dozu i primjenu dvaput na dan. Potrebno je pažljivo nadzirati bolesnike s poznatim smetnjama srčane provodljivosti, koji su na istodobnoj terapiji s lijekovima koji produljuju PR interval ili teškom srčanom bolesti (npr. ishemija miokarda, zatajenje srca), kada je doza lakozamida veća od 400 mg/dan (vidjeti Način primjene niže i dio 4.4).

Lakozamid se mora uzimati dvaput na dan (u razmaku od oko 12 sati).

U sljedećoj je tablici prikazan sažetak preporučenog doziranja za odrasle, adolescente i djecu od navršene 2. godine života.

40

Adolescenti i djeca tjelesne težine 50 kg ili više, te odrasli

Monoterapija (u liječenju parcijalnih napadaja)

Preporučena početna doza je 50 mg dvaput na dan (100 mg/dan), koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dvaput na dan (200 mg/dan).

Terapija lakozamidom također se može započeti dozom od 100 mg dvaput na dan (200 mg/dan) na temelju ocjene liječnika za potrebnim smanjenjem napadaja u odnosu na potencijalne nuspojave. Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati

za 50 mg dvaput na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze od 300 mg dvaput na dan (600 mg/dan).

U bolesnika koji su dosegli dozu veću od 200 mg dvaput na dan (400 mg/dan) i koji trebaju dodatni antiepileptički lijek, treba slijediti preporučeno doziranje za dodatnu terapiju.

41

Dodatna terapija (u liječenju parcijalnih napadaja ili u liječenju primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja)

Preporučena početna doza je 50 mg dvaput na dan (100 mg/dan), koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dvaput na dan (200 mg/dan).

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati

za 50 mg dvaput na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze od 200 mg dvaput na dan (400 mg/dan).

Djeca od navršene 2. godine i adolescenti tjelesne težine manje od 50 kg

Doza se utvrđuje na temelju tjelesne težine.

Monoterapija (u liječenju parcijalnih napadaja)

Preporučena početna doza je 1 mg/kg dvaput na dan (2 mg/kg/dan), koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 2 mg/kg dvaput na dan (4 mg/kg/dan).

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati

za 1 mg/kg dvaput na dan (2 mg/kg/dan). Dozu treba postupno povećavati dok se ne dobije optimalan odgovor. Treba koristiti najnižu učinkovitu dozu. U djece tjelesne težine manje od 10 kg do manje od 40 kg preporučena je maksimalna doza od najviše 6 mg/kg dvaput na dan (12 mg/kg/dan). U djece tjelesne težine od 40 do manje od 50 kg preporučena je maksimalna doza od 5 mg/kg dvaput na dan (10 mg/kg/dan).

U sljedećim su tablicama navedeni primjeri volumena otopine za infuziju po primjeni ovisno o propisanoj dozi i tjelesnoj težini. Točan volumen otopine za infuziju treba izračunati s obzirom na točnu tjelesnu težinu djeteta.

Doze u monoterapiji u liječenju parcijalnih napadaja koje se uzimaju dvaput na dan za djecu u dobi od navršene 2. godine života tjelesne težine od 10 kg do manje od 40 kg:

42

Doze u monoterapiji u liječenju parcijalnih napadaja koje se uzimaju dvaput na dan za djecu i adolescente tjelesne težine od 40 kg do manje od 50 kg(1)

(1)Doziranje za adolescente tjelesne težine jednake ili veće od 50 kg isto je kao za odrasle.

Dodatna terapija (u liječenju primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u djece od navršene 4. godine ili u liječenju parcijalnih napadaja od navršene 2. godine života) Preporučena početna doza je 1 mg/kg dvaput na dan (2 mg/kg/dan) koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 2 mg/kg dvaput na dan (4 mg/kg/dan).

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja svakih tjedan dana može se dalje povećavati za 1 mg/kg dvaput na dan (2 mg/kg/dan). Dozu treba postupno prilagođavati dok se ne dobije optimalan odgovor. Treba koristiti najnižu učinkovitu dozu. Zbog povećanog klirensa u odnosu na odrasle, u djece tjelesne težine od 10 kg do manje od 20 kg preporučena je maksimalna doza od 6 mg/kg dvaput na dan (12 mg/kg/dan). U djece tjelesne težine od 20 kg do manje od 30 kg preporučena je maksimalna doza od 5 mg/kg dvaput na dan (10 mg/kg/dan), a u djece tjelesne težine od 30 kg do manje od 50 kg preporučena je maksimalna doza od 4 mg/kg dvaput na dan (8 mg/kg/dan), iako je u otvorenim ispitivanjima (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2) doza do 6 mg/kg dvaput na dan (12 mg/kg/dan) primijenjena u malom broju te djece.

U sljedećim su tablicama navedeni primjeri volumena otopine za infuziju po primjeni ovisno o propisanoj dozi i tjelesnoj težini. Točan volumen otopine za infuziju treba izračunati s obzirom na točnu tjelesnu težinu djeteta.

Doze u dodatnoj terapiji koje se uzimaju dvaput na dan za djecu u dobi od navršene 2. godine života tjelesne težine od 10 kg do manje od 20 kg

43

Doze u dodatnoj terapiji koje se uzimaju dvaput na dan za djecu i adolescente tjelesne težine od 20 kg do manje od 30 kg

4 ml

2,5 ml

904036-341936(25 mg) 5 ml (50 mg) 7,5 ml (75 mg) 10 ml (100 mg) 12,5 ml (125 mg)

Doze u dodatnoj terapiji koje se uzimaju dvaput na dan za djecu i adolescente tjelesne težine od 30 kg do manje od 50 kg

Započinjanje liječenja lakozamidom udarnom dozom (početna monoterapija ili prijelaz na monoterapiju u liječenju parcijalnih napadaja ili dodatna terapija u liječenju parcijalnih napadaja ili dodatna terapija u liječenju primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja)

U adolescenata i djece tjelesne težine 50 kg ili više te u odraslih liječenje lakozamidom može se

44

također započeti pojedinačnom udarnom dozom od 200 mg, nakon čega otprilike nakon 12 sati slijedi režim doze održavanja od 100 mg dvaput na dan (200 mg/dan).

Daljnje prilagodbe doziranja treba provesti ovisno o individualnom odgovoru i podnošljivosti kao što je gore opisano. Udarnom dozom može se započeti u bolesnika u situacijama kada liječnik odredi da je potrebno brzo postizanje koncentracija lakozamida u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže i terapijskog učinka. Treba je primijeniti pod liječničkim nadzorom, uzimajući u obzir potencijal za povećanu incidenciju ozbiljne srčane aritmije i nuspojava središnjeg živčanog sustava (vidjeti dio 4.8). Primjena udarne doze nije bila ispitivana u akutnim stanjima kao što je epileptički status (status epilepticus).

Prekid liječenja

Ako se liječenje lakozamidom mora prekinuti, preporučuje se postupno smanjenje doze, u tjednim koracima od 4 mg/kg/dan (za bolesnike s tjelesnom težinom manjom od 50 kg) ili 200 mg/dan (za bolesnike s tjelesnom težinom od 50 kg ili više) za bolesnike koji su postigli dozu lakozamida ≥ 6 mg/kg/dan, odnosno ≥ 300 mg/dan. Sporije smanjivanje doze u tjednim koracima od 2 mg/kg/dan ili 100 mg/dan može se razmotriti ako je medicinski potrebno.

U bolesnika kod kojih se javi ozbiljna srčana aritmija, potrebno je provesti kliničku procjenu koristi i rizika te po potrebi prekinuti liječenje lakozamidom.

Posebne populacije

Starije osobe (iznad 65 godina života)

Kod starijih bolesnika ne treba smanjivati dozu. Kod starijih bolesnika treba uzeti u obzir smanjenje bubrežnog klirensa povezanog s dobi i povećanje razina AUC-a (vidjeti sljedeći odlomak „oštećenje bubrega“ i dio 5.2). Postoje ograničeni klinički podaci u starijih bolesnika s epilepsijom, osobito kod doza većih od 400 mg/dan (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Oštećenje bubrega

U odraslih i pedijatrijskih bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ne treba prilagođavati dozu (CLCR > 30 ml/min). U pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine 50 kg ili više i u odraslih bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega može se razmotriti mogućnost udarne doze

od 200 mg, ali daljnju titraciju doze (>200 mg dnevno) treba provoditi s oprezom. U pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine 50 kg ili više i u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CLCR ≤ 30 ml/min) ili sa završnim stadijem bubrežne bolesti preporučuje se maksimalna doza

od 250 mg/dan, a titraciju doze mora se provesti s oprezom. Ako je indicirana udarna doza, treba koristiti inicijalnu dozu od 100 mg nakon koje slijedi režim doziranja od 50 mg dvaput dnevno u prvom tjednu. U pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine manje od 50 kg s teškim oštećenjem bubrega (CLCR ≤ 30 ml/min) i u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti preporučuje se smanjenje maksimalne doze za 25 %. Za sve bolesnike na hemodijalizi preporučuje se dodatna doza od maksimalno 50 % razdijeljene dnevne doze lijeka neposredno nakon hemodijalize. Liječenje bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti zahtijeva oprez zbog nedovoljnog kliničkog iskustva i zbog nakupljanja metabolita (bez poznate farmakološke aktivnosti).

Oštećenje jetre

U pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine 50 kg ili više i u odraslih bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre preporučuje se maksimalna doza od 300 mg/dan.

Titriranje doze kod tih bolesnika mora se obaviti s oprezom uzimajući u obzir moguće istovremeno oštećenje bubrega. U adolescenata i odraslih tjelesne težine 50 kg ili više može se razmotriti udarna doza od 200 mg, ali daljnju titraciju doze (>200 mg dnevno) treba provoditi s oprezom. Na temelju podataka o odraslim bolesnicima, u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine manje od 50 kg s blagim do umjerenim oštećenjem jetre maksimalnu dozu treba smanjiti za 25 %. Farmakokinetika lakozamida nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2). U odraslih i pedijatrijskih bolesnika s teškim oštećenjem jetre lakozamid treba primjenjivati samo kada se predviđa da očekivana korist od liječenja nadilazi moguće rizike. Možda će biti potrebna prilagodba doze uz pažljivo praćenje aktivnosti bolesti i mogućih nuspojava kod bolesnika.

45

Pedijatrijska populacija

Lakozamid se ne preporučuje za uporabu u djece mlađe od 4 godine u liječenju primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja i djece mlađe od 2 godine u liječenju parcijalnih napadaja jer su podaci o sigurnosti i djelotvornosti ograničeni za te dobne skupine.

Udarna doza

Primjena udarne doze nije ispitana u djece. Udarna doza se ne preporučuje u adolescenata i djece tjelesne težine manje od 50 kg.

Način primjene

Otopina za infuziju se infundira tijekom razdoblja od 15 do 60 minuta, dvaput dnevno. Poželjno je trajanje infuzije od najmanje 30 minuta za primjenu > 200 mg po infuziji (tj. > 400 mg/dan). Lakozamid Accord otopina za infuziju se može primijeniti intravenski bez dodatnog razrjeđivanja ili se može razrijediti s otopinom natrijevog klorida za injekciju 9 mg/ml (0,9 %), otopinom glukoze za injekciju 50 mg/ml (5 %) ili otopinom Ringerovog laktata za injekciju.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poznati atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja.

Suicidalne ideacije i ponašanje

Suicidalne ideacije i ponašanje prijavljeni su u bolesnika liječenih antiepileptičkim lijekovima u nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala blago povećan rizik od suicidalnih ideacija i ponašanja. Mehanizam tog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost postojanja povećanog rizika za lakozamid.

Stoga treba nadzirati bolesnike kako bi se uočili znakovi suicidalnih ideacija i ponašanja i treba razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) treba upozoriti da potraže liječnički savjet ako se pojave znakovi suicidalnih ideacija ili ponašanja (vidjeti dio 4.8).

Srčani ritam i provodljivost

U kliničkim ispitivanjima pri liječenju lakozamidom uočeno je produljenje PR-intervala, ovisno o dozi. Lakozamid treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s podležećim proaritmijskim stanjima kao što su bolesnici s poznatim smetnjama provodljivosti srca ili teškom srčanom bolešću (npr. ishemija/infarkt miokarda, zatajenje srca, strukturna bolest srca ili srčane kanalopatije natrijskih kanala) ili bolesnika na terapiji lijekovima koji utječu na provodljivost srca, uključujući antiaritmike i antiepileptičke lijekove koji blokiraju natrijske kanale (vidjeti dio 4.5), te u starijih bolesnika.

U ovih bolesnika treba razmotriti snimanje EKG-a prije povećanja doze lakozamida iznad 400 mg/dan i nakon što je lakozamid titriran do stanja dinamičke ravnoteže.

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima lakozamida u bolesnika s epilepsijom, fibrilacija ili undulacija atrija nisu zabilježene; međutim, oboje je zabilježeno u otvorenim ispitivanjima epilepsije te tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježen je AV blok (uključujući AV blok drugog ili višeg stupnja). U bolesnika s proaritmijskim stanjima zabilježena je ventrikularna tahiaritmija. U rijetkim slučajevima, ovi su događaji u bolesnika s podležećim proaritmijskim stanjima doveli do asistolije, srčanog zastoja i smrti.

46

Bolesnike treba obavijestiti o simptomima srčane aritmije (npr. usporen, ubrzan ili nepravilan puls, palpitacije, nedostatak zraka, osjećaj ošamućenosti, nesvjestica), te ih upozoriti da u slučaju pojave tih simptoma odmah zatraže savjet liječnika.

Omaglica

Liječenje lakozamidom povezano je s pojavom omaglice, što može povećati pojavu slučajnog ozljeđivanja ili padanja. Stoga bolesnike treba savjetovati da budu oprezni dok se ne upoznaju s mogućim učincima tog lijeka (vidjeti dio 4.8).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 2,6 mmol (ili 60 mg) natrija po bočici, što odgovara 3 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu. To treba uzeti u obzir za bolesnika na prehrani s ograničenjem unosa natrija.

Mogućnost novog napadaja ili pogoršanja miokloničkih napadaja

Novi napadaj ili pogoršanje miokloničkih napadaja prijavljeni su i u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika s primarno generaliziranim toničko-kloničkim napadajima, posebice tijekom titracije. U bolesnika s više od jedne vrste napadaja, opaženu korist od kontrole jedne vrste napadaja potrebno je sagledati u odnosu na opaženo pogoršanje druge vrste napadaja.

Mogućnost elektrokliničkog pogoršanja u pojedinim pedijatrijskim epileptičkim sindromima

Sigurnost i djelotvornost lakozamida u pedijatrijskih bolesnika s epileptičkim sindromima u kojima mogu zajedno postojati žarišni i generalizirani napadaji nisu utvrđene.

Lakozamid treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika liječenih lijekovima za koje se zna da produljuju PR-interval (uključujući antiepileptičke lijekove koji blokiraju natrijske kanale) te kod bolesnika liječenih antiaritmicima. Međutim, analiza podskupina u kliničkim ispitivanjima nije pokazala povećan opseg produljenja PR-intervala kod bolesnika koji su istovremeno uzimali karbamazepin ili lamotrigin.

Podaci in vitro

Podaci općenito pokazuju da lakozamid ima mali interakcijski potencijal. Ispitivanja in vitro ukazuju da enzimi CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9 nisu inducirani te da CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP2E1 nisu inhibirani lakozamidom pri koncentracijama u plazmi dosegnutim tijekom kliničkih ispitivanja. Ispitivanje in vitro pokazalo je da se lakozamid ne prenosi P-glikoproteinom u crijevima. Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i

CYP3A4 sposobni katalizirati stvaranje O-dezmetil metabolita.

Podaci in vivo

Lakozamid klinički značajno ne inhibira niti inducira CYP2C19 i CYP3A4. Lakozamid nije utjecao na AUC midazolama (metabolizira ga CYP3A4, lakozamid primijenjen 200 mg dvaput na dan) no Cmax midazolama bio je blago povišen (30 %). Lakozamid nije utjecao na farmakokinetiku omeprazola (metabolizira ga CYP2C19 i CYP3A4, lakozamid dan 300 mg dvaput na dan).

Omeprazol (40 mg jednom na dan), koji je inhibitor CYP2C19, nije prouzročio klinički značajnu promjenu izloženosti lakozamidu. Stoga nije vjerojatno da će primjena umjerenog inhibitora CYP2C19 klinički značajno utjecati na sistemsku izloženost lakozamidu.

Preporučuje se oprez pri istovremenom liječenju snažnim inhibitorima CYP2C9 (npr. flukonazol) i CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin), koje može izazvati povećanu

47

sistemsku izloženost lakozamidu. Takve interakcije nisu utvrđene in vivo, ali su moguće temeljem podataka in vitro.

Jaki induktori enzima poput rifampicina ili gospine trave (Hypericum perforatum) mogu umjereno smanjiti sistemsku izloženost lakozamidu. Dakle, treba biti oprezan kod započinjanja ili prestanka liječenja tim induktorima enzima.

Antiepileptički lijekovi

U ispitivanjima interakcija lakozamid nije značajno utjecao na koncentracije karbamazepina i valproatne kiseline u plazmi. Karbamazepin i valproatna kiselina nisu utjecali na koncentracije lakozamida u plazmi. Populacijskom farmakokinetičkom analizom u različitim dobnim skupinama procijenjeno je da je istovremenom primjenom s drugim antiepileptičkim lijekovima koji induciraju enzime (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, u različitim dozama) smanjena ukupna sistemska izloženost lakozamidu za 25 % u odraslih i 17 % u pedijatrijskih bolesnika.

Oralni kontraceptivi

U ispitivanju interakcija nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i oralnih kontraceptiva etinilestradiola i levonorgestrela. Istovremena primjena lijekova nije utjecala na koncentracije progesterona.

Drugo

Ispitivanja interakcija pokazala su da lakozamid nije imao utjecaja na farmakokinetiku digoksina. Nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i metformina.

Istovremena primjena varfarina i lakozamida ne rezultira klinički značajnom promjenom u farmakokinetici i farmakodinamici varfarina.

Iako nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o interakcijama lakozamida i alkohola, ne može se isključiti farmakodinamički učinak.

Manje od 15 % lakozamida se veže na proteine. Stoga se klinički značajne interakcije s drugim lijekovima zbog kompetitivnog vezanja za proteine smatraju malo vjerojatnima.

Žene u reproduktivnoj dobi

Liječnici trebaju razgovarati o planiranju obitelji i kontracepciji sa ženama u reproduktivnoj dobi koje uzimaju lakozamid (vidjeti „Trudnoća“).

Ako žena odluči zatrudnjeti, potrebno je ponovno pomno procijeniti uporabu lakozamida.

Trudnoća

Rizik povezan s epilepsijom i antiepileptici općenito

Za sve antiepileptičke lijekove pokazalo se da se u potomstva majki liječenih zbog epilepsije rizik od nastanka malformacija dvostruko ili trostruko povećava u usporedbi s očekivanom incidencijom u općoj populaciji od oko 3 %. U liječenoj populaciji zabilježeno je povećanje malformacija pri politerapiji, međutim nije jasno u kojoj su mjeri odgovorni liječenje i/ili bolest.

Štoviše, učinkovitu antiepileptičku terapiju ne smije se prekidati jer pogoršanje bolesti šteti i majci i fetusu.

Rizik povezan s lakozamidom

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lakozamida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve teratogene učinke kod štakora ili zečeva, ali je zabilježena embriotoksičnost kod štakora i zečeva kod doza toksičnih za majke (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lakozamid ne bi trebalo koristiti u trudnoći osim ako nije nužno potreban (ako korist za majku

48

značajno nadilazi potencijalni rizik za fetus). Ako žena odluči zatrudnjeti, primjenu tog lijeka treba pažljivo procijeniti.

Dojenje

Lakozamid se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Preporučuje se prekid dojenja tijekom liječenja lakozamidom.

Plodnost

U ženki i mužjaka štakora nisu primijećene nuspojave povezane s plodnošću ili reprodukcijom pri dozama koje uzrokuju plazmatsku izloženost (AUC) do približno 2 puta veće od plazmatske AUC pri najvišoj preporučenoj dozi u ljudi.

Lakozamid malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Liječenje lakozamidom povezano je s omaglicom ili zamućenim vidom.

U skladu s tim bolesnike treba savjetovati da ne upravljaju vozilima ili drugim potencijalno opasnim strojevima dok se ne upoznaju s učincima lakozamida na njihovu sposobnost obavljanja takvih aktivnosti.

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju analize objedinjenih placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u dodatnoj terapiji u 1308 bolesnika s parcijalnim napadajima, ukupno 61,9 % bolesnika koji su randomizirani na

lakozamid i 35,2 % bolesnika koji su randomizirani na placebo prijavilo je barem jednu nuspojavu. Najčešće prijavljivane nuspojave (≥ 10 %) tijekom liječenja lakozamidom bile su omaglica, glavobolja, mučnina i diplopija. Njihov intenzitet obično je bio blag do umjeren. Neke su ovisile o dozi i mogle su biti ublažene smanjenjem doze. Incidencija i težina nuspojava središnjeg živčanog sustava (SŽS) i gastrointestinalnog (GI) sustava obično su se smanjivale tijekom vremena.

U svim navedenim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, stopa prekidanja liječenja zbog nuspojava bila je 12,2 % kod bolesnika randomiziranih na lakozamid i 1,6 % kod bolesnika randomiziranih na placebo. Omaglica je bila najčešća nuspojava zbog koje su bolesnici prekidali liječenje lakozamidom. Incidencija nuspojava SŽS-a kao što je omaglica može biti pojačana nakon udarne doze.

Na osnovi analize podataka iz kliničkog ispitivanja neinferiornosti monoterapije u kojem se lakozamid uspoređivao s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem (engl. controlled release, CR), najčešće prijavljene nuspojave (≥ 10 %) za lakozamid bile su glavobolja i omaglica. U bolesnika liječenih lakozamidom stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je 10,6 %, a u bolesnika liječenih karbamazepinom CR 15,6 %.

Sigurnosni profil lakozamida prijavljen u ispitivanju provedenom u bolesnika od navršene 4 i više godina koji imaju idiopatsku generaliziranu epilepsiju s primarno generaliziranim toničko-kloničkim napadajima podudarao se sa sigurnosnim profilom prijavljenim iz objedinjenih placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja kod parcijalnih napadaja. Dodatne nuspojave prijavljene u bolesnika s primarno generaliziranim toničko-kloničkim napadajima bile su mioklonička epilepsija (2,5 % u skupini koja je primala lakozamid i 0 % u skupini koja je primala placebo) i ataksija (3,3 % u skupini koja je primala lakozamid i 0 % u skupini koja je primala placebo). Najčešće prijavljene nuspojave bile su omaglica i somnolencija. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida terapije lakozamidom bile su omaglica i suicidalna ideacija. Stopa prekida terapije zbog nuspojava bila je 9,1 % u skupini koja je primala lakozamid i 4,1 % u skupini koja je primala placebo.

49

Tablični popis nuspojava

U donjoj tablici prikazana je učestalost nuspojava prijavljenih u kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz

dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

50

972616-5146675Nadutost Dispepsija Suha usta Proljev Poremećaji jetre i žuči Promijenjeni nalazi jetrene funkcije(2) Povišene vrijednosti jetrenih enzima (> 2x GGN)(1) Poremećaji kože i potkožnog tkiva Pruritis Osip(1) Angioedem(1) Urtikarija(1) Stevens-Johnsonov sindrom(1) Toksična epidermalna nekroliza(1) Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Mišićni grčevi Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Poremećaji hodanja Astenija Umor Razdražljivost Osjećaj opijenosti Bol ili nelagoda na mjestu injekcije(4) Iritacija(4) Eritem(4) Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Pad Laceracije kože Kontuzija (1) Nuspojave prijavljene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. (2) Vidjeti Opis izdvojenih nuspojava.

(3) Prijavljeno u ispitivanjima primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja. (4)Lokalne nuspojave povezane s intravenskom primjenom.

Opis izdvojenih nuspojava

Primjena lakozamida povezana je s pojavom produljenja PR-intervala koje je ovisno dozi. Mogu se javiti nuspojave povezane s produljenjem PR-intervala (npr. atrioventrikularni blok, sinkopa, bradikardija).

U dodatnim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s epilepsijom stopa incidencije prijavljenih AV-blokova prvog stupnja manje je česta te iznosi 0,7 %, 0 %, 0,5 % za lakozamid u dozi

od 200 mg, 400 mg, 600 mg odnosno 0 % za placebo. U tim ispitivanjima nije zabilježena pojava AV-bloka drugog ili višeg stupnja. Međutim, slučajevi pojave AV-bloka drugog i trećeg stupnja povezani s liječenjem lakozamidom zabilježeni su tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. U kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, stupanj produljenja PR intervala bio je usporediv između lakozamida i karbamazepina.

Stopa incidencije sinkope zabilježena u združenim kliničkim ispitivanjima dodatne terapije manje je česta i nije se razlikovala između bolesnika s epilepsijom (n = 944) koji su liječeni lakozamidom (0,1 %) i bolesnika s epilepsijom (n = 364) koji su dobivali placebo (0,3 %). U kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, sinkopa je zabilježena

u 7/444 (1,6 %) bolesnika liječenih lakozamidom i u 1/442 (0,2 %) bolesnika liječenih karbamazepinom CR.

51

Fibrilacija ili undulacija atrija nisu zabilježene u kratkoročnim kliničkim ispitivanjima; međutim oboje je zabilježeno u otvorenim ispitivanjima epilepsije te tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Laboratorijska odstupanja

Poremećaji u testovima jetrene funkcije uočeni su tijekom placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja s lakozamidom u odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima koji su istovremeno

uzimali 1 do 3 antiepileptička lijeka. Povišene vrijednosti ALT-a do ≥ 3 x od gornje granice normale (GGN) zabilježene su u 0,7 % (7/935) bolesnika koji su uzimali lakozamid i u 0 % (0/356) bolesnika koji su uzimali placebo.

Multiorganske reakcije preosjetljivosti

Multiorganske reakcije preosjetljivosti (također poznate kao reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS) zabilježene su u bolesnika koji su liječeni nekim antiepileptičkim lijekovima. Te reakcije imaju različite kliničke slike, no u pravilu se očituju vrućicom i osipom i mogu biti povezane sa zahvaćenošću različitih organskih sustava. Ako se sumnja na multiorgansku reakciju preosjetljivosti, primjenu lakozamida treba prekinuti.

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil lakozamida u placebom kontroliranim (255 bolesnika u dobi od navršenih mjesec dana života do manje od 4 godine i 343 bolesnika u dobi od 4 godine do manje od 17 godina) i u otvorenim kliničkim ispitivanjima (847 bolesnika u dobi od navršenih mjesec dana života do 18 ili manje godina) u dodatnoj terapiji u pedijatrijskih bolesnika koji imaju parcijalne napadaje podudarao se sa sigurnosnim profilom zabilježenim u odraslih. Budući da su dostupni podaci za pedijatrijske bolesnike mlađe od 2 godine ograničeni, lakozamid nije indiciran za ovu dobnu skupinu.

Dodatne nuspojave uočene u pedijatrijskoj populaciji bile su pireksija, nazofaringitis, faringitis, smanjenje apetita, poremećaji u ponašanju i letargija. Somnolencija je češće prijavljena u pedijatrijskoj populaciji (≥ 1/10) u odnosu na odraslu populaciju (≥1/100 i < 1/10).

Starija populacija

U ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, čini se da su vrste nuspojava povezane s lakozamidom u starijih bolesnika (≥ 65 godina starosti) bile slične onima opaženim kod bolesnika mlađih od 65 godina. Međutim, zabilježena je veća incidencija (≥ 5 % razlike) padova, proljeva i tremora u starijih bolesnika u odnosu na mlađe odrasle bolesnike. Najčešća nuspojava povezana sa srcem zabilježena u starijih u odnosu na mlađu odraslu populaciju bila je AV blok prvog stupnja. Kod primjene lakozamida on je prijavljen u 4,8 % (3/62) starijih bolesnika naspram 1,6 % (6/382) u mlađih odraslih bolesnika. Stopa prekida liječenja zbog nuspojava zabilježenih s lakozamidom bila je 21,0 % (13/62) u starijih bolesnika naspram 9,2 % (35/382) u mlađih odraslih bolesnika. Te razlike između starijih i mlađih odraslih bolesnika bile su slične onima u skupini s aktivnim usporednim lijekom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622332649900988498765Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Simptomi uočeni nakon slučajnog ili namjernog predoziranja lakozamidom prvenstveno su povezani sa SŽS-om i gastrointestinalnim sustavom.

52

· Vrste nuspojava koje su se javile u bolesnika izloženih dozama iznad 400 mg pa sve do 800 mg nisu bile klinički različite od onih u bolesnika koji su primjenjivali preporučene doze lakozamida.

· Reakcije prijavljene nakon uzimanja doza većih od 800 mg su omaglica, mučnina, povraćanje, napadaji (generalizirani toničko-klonički napadaji, status epilepticus). Također su opaženi poremećaji srčane provodljivosti, šok i koma. Prijavljeni su smrtni ishodi kod bolesnika nakon akutnog jednokratnog predoziranja uzimanjem nekoliko grama lakozamida.

Zbrinjavanje

Za predoziranje lakozamidom nema specifičnog antidota. Liječenje predoziranja lakozamidom treba uključivati opće potporne mjere i u slučaju potrebe može uključivati hemodijalizu (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX18

Mehanizam djelovanja

Djelatna tvar, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid) funkcionalna je aminokiselina.

Točan mehanizam kojim lakozamid iskazuje svoj antiepileptički učinak kod ljudi još uvijek nije potpuno pojašnjen. Elektrofiziološka ispitivanja in vitro pokazala su da lakozamid selektivno poboljšava sporu inaktivaciju natrijskih kanala reguliranih naponom, rezultat čega je stabilizacija hiperekscitabilnih membrana neurona.

Farmakodinamički učinci

Lakozamid je pokazao zaštitni učinak protiv napadaja u širokom rasponu animalnih modela parcijalnih i primarno generaliziranih konvulzija te odgođenog izbijanja iz epileptičkog žarišta.

Neklinički pokusi pokazali su da lakozamid u kombinaciji s levetiracetamom, karbamazepinom, fenitoinom, valproatom, lamotriginom, topiramatom ili gabapentinom ima sinergističke ili aditivne antikonvulzivne učinke.

Klinička djelotvornost i sigurnost (parcijalni napadaji)

Odrasla populacija

Monoterapija

Djelotvornost lakozamida kao monoterapije ustanovljena je u dvostruko slijepom ispitivanju neinferiornosti na paralelnim skupinama u usporedbi s karbamazepinom CR u 886 bolesnika u dobi od 16 godina ili starijih s novo ili nedavno dijagnosticiranom epilepsijom. Bolesnici su morali imati spontane parcijalne napadaje sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Bolesnici su bili randomizirani na karbamazepin CR ili lakozamid, u obliku tableta, u omjeru 1:1. Doziranje je bilo temeljeno na odgovoru na dozu i u rasponu od 400 do 1200 mg/dan za karbamazepin CR i

od 200 do 600 mg/dan za lakozamid. Liječenje je trajalo do 121 tjedana, ovisno o odgovoru.

Procijenjene stope bolesnika sa 6-mjesečnim razdobljem bez napadaja bile su 89,8 % za bolesnike liječene lakozamidom i 91,1 % za bolesnike liječene karbamazepinom CR koristeći analizu po Kaplan-Meierovoj metodi. Prilagođena apsolutna razlika između liječenja bila je –1,3 % (95% CI: –5,5, 2,8). Procjene stopa bolesnika s 12-mjesečnim razdobljem bez napadaja po Kaplan-Meierovoj metodi bile su 77,8 % za bolesnike liječene lakozamidom i 82,7 % za bolesnike liječene karbamazepinom CR.

53

Stope bolesnika sa 6-mjesečnim razdobljem bez napadaja u starijih bolesnika u dobi od 65 godina i starijih (62 bolesnika liječena lakozamidom, 57 bolesnika liječenih karbamazepinom CR) bile su slične između obje liječene skupine. Stope su također bile slične onima utvrđenim u cjelokupnoj populaciji. U starijoj populaciji, doza održavanja lakozamida bila je 200 mg/dan u 55 bolesnika

(88,7 %), 400 mg/dan u 6 bolesnika (9,7 %) i doza je u jednog bolesnika (1,6 %) bila povećana na više od 400 mg/dan.

Prijelaz na monoterapiju

Djelotvornost i sigurnost lakozamida kod prijelaza na monoterapiju ocjenjivane su u povijesno kontroliranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju. U tom je ispitivanju 425 bolesnika u dobi od 16 do 70 godina s nekontroliranim parcijalnim napadajima, koji su uzimali stabilne doze od 1 ili 2 antiepileptika dostupna na tržištu, randomizirano na prijelaz na

monoterapiju lakozamidom (400 mg/dan ili 300 mg/dan u omjeru 3:1). Kod liječenih bolesnika koji su završili s titracijom i započeli s ukidanjem drugih antiepileptika (284, odnosno 99), monoterapija je održana u 71,5 % odnosno 70,7 % bolesnika kroz 57-105 dana (medijan 71 dan), preko ciljanog razdoblja promatranja od 70 dana.

Dodatna terapija

Djelotvornost lakozamida kao dodatne terapije u preporučenim dozama (200 mg/dan, 400 mg/dan) ustanovljena je u 3 multicentrična, randomizirana, placebom kontrolirana klinička ispitivanja u razdoblju održavanja od 12 tjedana. Lakozamid se u dozi od 600 mg/dan također pokazao djelotvornim u kontroliranim ispitivanjima dodatne terapije, iako je djelotvornost bila slična onoj pri dozi od 400 mg/dan i bolesnici su teže podnosili tu dozu zbog nuspojava SŽS-a i gastrointestinalnog trakta. Stoga se doza od 600 mg/dan ne preporučuje. Maksimalna je preporučena doza 400 mg/dan. Cilj tih ispitivanja bio je ocjenjivati djelotvornost i sigurnost istovremene primjene lakozamida s 1–3 antiepileptička lijeka u bolesnika s nekontroliranim parcijalnim napadajima sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Ispitivanja su uključivala 1308 bolesnika koji su prosječno 23 godine

bolovali od parcijalnih napadaja. Ukupni udio ispitanika s 50 % smanjenom frekvencijom parcijalnih napadaja bio je 23 % u skupini s placebom, 34 % u skupini s lakozamidom 200 mg/dan i 40 % u skupini s lakozamidom 400 mg/dan.

Farmakokinetika i sigurnost jednokratne udarne doze intravenskog lakozamida utvrđena je u multicentričnom otvorenom ispitivanju dizajniranom za ocjenu sigurnosti i podnošljivosti brzog uvođenja lakozamida koristeći jednokratnu intravensku udarnu dozu (koja uključuje 200 mg) nakon koje slijedi peroralno doziranje dvaput dnevno (ekvivalentno intravenskoj dozi) kao dodatna terapija u odraslih ispitanika u dobi od 16 do 60 godina s parcijalnim napadajima.

Pedijatrijska populacija

Parcijalni napadaji imaju sličnu patofiziologiju i kliničku sliku u djece od navršene 2. godine života i u odraslih. Djelotvornost lakozamida u djece u dobi od 2 godine i starije ekstrapolirana je iz podataka o adolescentima i odraslima s parcijalnim napadajima za koje se očekivao sličan odgovor uz uvjet da su uspostavljene prilagodbe pedijatrijske doze (vidjeti dio 4.2) i da je dokazana sigurnost (vidjeti dio 4.8). Djelotvornost potpomognuta gore navedenim principom ekstrapolacije potvrđena je u dvostruko slijepom, randomizirano, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju. Ispitivanje se sastojalo od početnog razdoblja u trajanju od 8 tjedana nakon čega je uslijedilo razdoblje titracije u trajanju

od 6 tjedana. Podobni bolesnici na režimu stabilne doze od 1 do ≤ 3 antiepileptička lijeka koji su još uvijek iskusili najmanje 2 parcijalna napadaja tijekom 4 tjedna prije probira s razdobljima bez napadaja ne dulje od 21 dan u razdoblju od 8 tjedana prije ulaska u početno razdoblje, randomizirani su za primanje ili placeba (n = 172) ili lakozamida (n = 171).

Doziranje je započelo s dozom od 2 mg/kg/dnevno u ispitanika s tjelesnom težinom manjom od 50 kg ili od 100 mg/dnevno u ispitanika s tjelesnom težinom od 50 kg ili većom u 2 odvojene doze. Tijekom razdoblja titracije, doze lakozamida prilagođene su u povećanjima od 1 ili 2 mg/kg/dnevno u ispitanika s tjelesnom težinom manjom od 50 kg ili 50 ili 100 mg/dnevno u ispitanika s tjelesnom težinom od 50 kg ili većom u tjednim intervalima kako bi se postigao ciljani raspon doze u razdoblju održavanja.

54

Ispitanici su morali postići minimalnu ciljanu dozu za svoju tjelesnu težinu za posljednja 3 dana razdoblja titracije kako bi bili podobni za ulaz u razdoblje održavanja u trajanju od 10 tjedana. Ispitanici su ostali na stabilnoj dozi lakozamida kroz cijelo razdoblje održavanja ili su povučeni iz ispitivanja i ušli u slijepo razdoblje postupnog smanjenja doze.

Statistički značajno (p=0,0003) i klinički relevantno smanjenje djelomičnih pojava učestalosti napadaja od 28 dana od početne točke do razdoblja održavanja uočeno je između skupina koje su primale placebo i lakozamid. Postotno smanjenje u odnosu na analizu kovarijance temeljenu na placebu između lakozamida i placebo skupine bilo je 31,72 % (95 % CI: 16,342; 44,277).

Ukupno je omjer ispitanika s barem 50 %-tnim smanjenjem djelomičnih pojava učestalosti napadaja od 28 dana od početne točke do razdoblja održavanja bio 52,9 % u skupini koja je primala lakozamid u usporedbi s 33,3 % u skupini koja je primala placebo.

Kvaliteta života procijenjena upitnikom kvalitete života za djecu i adolescente (Pediatric Quality of Life Inventory) pokazala je da su ispitanici i u skupni koja je primala lakozamid i u skupini koja je primala placebo imali istu stabilnu kvalitetu života povezanu sa zdravljem tijekom cijelog razdoblja liječenja.

Klinička djelotvornost i sigurnost (primarno generalizirani toničko-klonički napadaji)

Djelotvornost lakozamida kao dodatne terapije u bolesnika s navršene 4 i više godina koji imaju idiopatsku generaliziranu epilepsiju i kod kojih se javljuju primarno generalizirani toničko-klonički napadaji utvrđena je u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom multicentričnom kliničkom ispitivanju na paralelnim skupinama u trajanju od 24 tjedna. Ispitivanje se sastojalo od početnog povjesnog razdoblja od 12 tjedana, početnog prospektivnog razdoblja od 4 tjedna i razdoblja liječenja od 24 tjedna (koje je obuhvaćalo razdoblje titracije od 6 tjedana i razdoblje održavanja od 18 tjedana). Podobni bolesnici koji su primali stabilne doze od 1 do 3 antiepileptična lijeka koji su doživjeli najmanje 3 dokumentirana primarno generalizirana toničko-klonička napadaja tijekom 16-tjednog kombiniranog početnog razdoblja randomizirani su u omjeru 1 naspram 1 za primanje lakozamida ili placeba (bolesnici u potpunom skupu za analizu: lakozamid n = 118, placebo n = 121; od njih je 8 bolesnika u dobnoj skupini ≥ 4 do < 12 godina, a 16 bolesnika u dobnoj skupini ≥ 12 do

< 18 godina liječeno lakozamidom, a 9 odnosno 16 bolesnika placebom).

Bolesnici su titrirani do ciljne doze razdoblja održavanja od 12 mg/kg/dan u bolesnika tjelesne težine manje od 30 kg, 8 mg/kg/dan u bolesnika tjelesne težine od 30 do manje od 50 kg ili 400 mg/dan u bolesnika tjelesne težine 50 kg ili više.

Napomena: Za skupinu koja je primala lakozamid medijan vremena do drugog primarno generaliziranog toničko-kloničkog napadaja ne može se procijeniti Kaplan-Meier metodama jer

˃ 50 % bolesnika nije doživjelo drugi primarno generalizirani toničko-klonički napadaj do 166. dana.

Nalazi u pedijatrijskoj podskupini podudarali su se s rezultatima ukupne populacije za primarnu,

55

sekundarnu i druge mjere ishoda djelotvornosti.

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene Cmax se postiže na kraju infuzije. Koncentracija u plazmi se povećava proporcionalno s dozom nakon peroralne (100-800 mg) i intravenske (50-300 mg) primjene.

Distribucija

Volumen distribucije otprilike je 0,6 l/kg. Na proteine plazme se veže manje od 15 % lakozamida.

Biotransformacija

95 % doze izlučuje se mokraćom u obliku lakozamida i metabolita. Metabolizam lakozamida nije u potpunosti pojašnjen.

Glavninu sastojaka izlučenih mokraćom čine nepromijenjen lakozamid (otprilike 40 % doze) i njegov O-dezmetilni metabolit manje od 30 %.

Polarna frakcija za koju se pretpostavlja da pripada derivatima serina bila je zastupljena s oko 20 % u mokraći, ali je u plazmi pojedinih ispitanika nađena samo u vrlo malim količinama (0–2 %). U mokraći su nađene male količine (0,5-2 %) drugih metabolita.

Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni katalizirati stvaranje O-dezmetilnog metabolita, ali glavni izoenzim koji u tome sudjeluje nije potvrđen in vivo. Nije uočena klinički značajna razlika u izloženosti lakozamidu uspoređujući njegovu farmakokinetiku u ispitanika s brzim metabolizmom (s funkcionalnim CYP2C19) i u ispitanika sa sporim metabolizmom (s manjkom funkcionalnog CYP2C19). Osim toga ispitivanje interakcija s omeprazolom (inhibitor CYP2C19) nije pokazalo klinički značajne promjene u koncentraciji lakozamida u plazmi što ukazuje na malu važnost tog puta. Koncentracija O-dezmetil lakozamida u plazmi iznosi oko 15 % koncentracije lakozamida u plazmi. Taj glavni metabolit nema poznatu farmakološku aktivnost.

Eliminacija

Lakozamid se primarno eliminira iz sistemske cirkulacije preko bubrega i biotransformacijom. Nakon peroralne i intravenske primjene radioaktivno obilježenog lakozamida u mokraći je nađeno oko 95 % primijenjene radioaktivnosti, a u fecesu manje od 0,5 %. Poluvrijeme eliminacije lakozamida je približno 13 sati. Farmakokinetika je proporcionalna dozi i konstantna tijekom vremena s malim varijacijama kod svakog ispitanika i među njima. Tri dana nakon doziranja dvaput dnevno postiže se stanje dinamičke ravnoteže koncentracije u plazmi. Koncentracija u plazmi raste s faktorom akumulacije od oko 2.

Postizanje koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže kod jednokratne udarne doze od 200 mg usporedivo je s koncentracijama kod peroralne primjene 100 mg dvaput dnevno.

Farmakokinetika kod posebnih skupina bolesnika

Spol

Klinička ispitivanja pokazuju da spol nema klinički značajan utjecaj na koncentracije lakozamida u plazmi.

Oštećenje bubrega

AUC lakozamida bio je, u usporedbi sa zdravim ispitanicima, povećan za oko 30 % u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega te za 60 % u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega i u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti koji zahtijevaju hemodijalizu, dok je Cmax bio nepromijenjen.

Lakozamid se učinkovito uklanja iz plazme hemodijalizom. Nakon 4-satne hemodijalize AUC

56

lakozamida smanjio se za oko 50 %. Stoga se nakon hemodijalize preporučuje dodatna doza (vidjeti dio 4.2). Izloženost O-dezmetilnom metabolitu nekoliko je puta veća kod bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega. Kod nehemodijaliziranih bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti razine su bile povećane i kontinuirano su rasle tijekom 24-satnog uzorkovanja. Nije poznato može li povećana izloženost metabolitu kod ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti uzrokovati povećanje nuspojava, no nije utvrđena farmakološka aktivnost metabolita.

Oštećenje jetre

Ispitanici s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) imali su veće koncentracije lakozamida u plazmi (oko 50 % veći AUCnorm). Veća izloženost kod ispitanika bila je djelomično zbog smanjene funkcije bubrega. Procijenjeno je da smanjenje nebubrežnog klirensa kod bolesnika u ispitivanju povećava AUC lakozamida za 20 %. Farmakokinetika lakozamida kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre nije ispitana (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe (iznad 65 godina života)

U ispitivanju sa starijim muškarcima i ženama, uključujući 4 bolesnika starija od 75 godina života, AUC je bio veći za oko 30, odnosno 50 % nego kod mladih muškaraca. To je dijelom povezano s manjom tjelesnom težinom. Normalizirana razlika prema tjelesnoj težini bila je 26 odnosno 23 %. Povećanje varijabilnosti u izloženosti također je uočeno. Bubrežni klirens lakozamida bio je neznatno snižen kod starijih ispitanika u tom ispitivanju.

Opće smanjenje doze smatra se nepotrebnim osim ako nije indicirano zbog smanjene funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetičkom analizom na temelju oskudnih podataka o koncentraciji u plazmi prikupljenih u šest placebom kontroliranih randomiziranih kliničkih ispitivanja i pet otvorenih ispitivanja u 1655 odraslih i pedijatrijskih bolesnika s epilepsijom u dobi od navršenih mjesec dana života do 17 godina. Tri ispitivanja provedena su na odraslim, 7 na pedijatrijskim bolesnicima, a jedno u miješanoj populaciji. Doze lakozamida davane su u rasponu od 2 do 17,8 mg/kg/dan dvaput na dan, ne prelazeći dozu od 600 mg/dan.

Uobičajeni plazmatski klirens bio je procijenjen na 0,46 l/h, 0,81 l/h, 1,03 l/h i 1,34 l/h za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine od 10 kg, 20 kg, 30 kg i 50 kg. U usporedbi s tim, plazmatski klirens bio je procijenjen na 1,74 l/h u odraslih (70 kg tjelesne težine).

Farmakokinetička analiza populacije, upotrebom oskudnih farmakokinetičkih uzoraka iz ispitivanja primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja, pokazala je sličnu izloženost u bolesnika s primarno generaliziranim toničko-kloničkim napadajima i u bolesnika s parcijalnim napadajima.

U ispitivanjima toksičnosti koncentracije lakozamida u plazmi bile su slične ili samo neznatno veće od onih uočenih kod bolesnika, što predstavlja male granice izloženosti kod ljudi ili ih uopće nema.

U ispitivanju sigurnosne farmakologije u kojem je lakozamid primijenjen intravenski anesteziranim psima primijećeno je prolazno produljenje PR-intervala i proširenje QRS-kompleksa te sniženje krvnog tlaka, najvjerojatnije zbog kardiodepresivnog učinka. Te prolazne promjene javljale su se kod istog raspona koncentracija kao i nakon maksimalno preporučenog kliničkog doziranja. Nakon intravenskih doza od 15 do 60 mg/kg anesteziranim psima i makaki majmunima primijećeni su usporeno provođenje impulsa kroz atrij i ventrikul te atrioventrikularni blok i atrioventrikularna disocijacija.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza primijećene su blage reverzibilne promjene jetre kod štakora nakon izloženosti tri puta veće od kliničke izloženosti. Promjene su obuhvaćale povećanu masu organa, hipertrofiju hepatocita, povišene koncentracije jetrenih enzima u serumu te povišen ukupni kolesterol i trigliceride. Osim hipertrofije hepatocita nisu nađene druge histopatološke promjene.

U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti na glodavcima i kunićima nisu primijećeni teratogeni učinci, ali je primijećeno povećanje broja mrtvorođenih mladunaca i broja smrti u peripartalnom razdoblju te lagano smanjenje veličine živog legla i smanjenje tjelesne težine

57

mladunaca kod izloženosti ženki dozama toksičnim za štakore, a koje odgovaraju razinama sistemske izloženosti sličnim očekivanoj kliničkoj izloženosti. S obzirom na to da izloženost višim vrijednostima nije mogla biti ispitana na životinjama zbog toksičnosti za majku, nema dovoljno podataka koji bi okarakterizirali potpuni embriofetotoksični i teratogeni potencijal lakozamida.

Ispitivanja na štakorima pokazala su da lakozamid i/ili njegovi metaboliti lako prolaze placentalnu barijeru.

Vrste toksičnosti zabilježene u mladunčadi štakora i štenadi ne razlikuju se kvalitativno od onih zabilježenih u odraslih životinja. U mladunčadi štakora pri razinama sistemske izloženosti sličnim očekivanoj kliničkoj izloženosti zabilježeno je smanjenje tjelesne težine. U štenadi su se prolazni klinički simptomi SŽS-a povezani s dozom počeli pojavljivati pri razinama sistemske izloženosti nižim od očekivane kliničke izloženosti.

natrijev klorid

kloridna kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

2 godine.

Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je tijekom 24 sata na temperaturama do 25 °C za lijek pomiješan s otopinama za razrjeđivanje navedenim u 6.6 i čuvanim u staklenom spremniku ili PVC vrećicama.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali bili dulji od 24 sata pri temperaturi 2 do 8 °C, osim ako se postupak razrjeđivanja proveo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Lijevana bezbojna bočica od stakla tip I s brombutilnim gumenim zatvaračem.

Pakiranja od 1x20 ml i 5x20 ml.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Lijek koji sadrži vidljive čestice ili koji je promijenio boju ne smije se primijeniti. Lijek je samo za jednokratnu uporabu, svu neiskorištenu otopinu treba baciti.

58

Za Lakozamid Accord otopinu za infuziju se pokazalo da je fizikalno kompatibilna i kemijski stabilna kroz barem 24 sata kada se miješa sa sljedećim otopinama za razrjeđivanje i kada se čuva u staklenom spremniku ili PVC vrećicama na temperaturama do 25 °C.

Otopine za razrjeđivanje:

9 mg/ml (0,9 %) otopina natrijeva klorida za injekciju 50 mg/ml (5 %) otopina glukoze za injekciju

otopina Ringerovog laktata za injekciju.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Lakozamid Accord

Lakozamid Accord sadrži lakozamid. On pripada skupini lijekova koji se nazivaju „antiepileptički lijekovi“. Ti se lijekovi upotrebljavaju u liječenju epilepsije.

· Ovaj Vam je lijek dan za smanjenje broja napadaja.

Za što se Lakozamid Accord koristi

· Koristi se:

o sam ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima u odraslih, adolescenata i djece od navršene 2. godine života i starije za liječenje određenog oblika epilepsije karakteriziranog pojavom parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. U tom obliku epilepsije napadaji prvo zahvaćaju samo jednu stranu mozga, ali se nakon toga mogu proširiti i na veća područja zahvaćajući pritom obje strane mozga;

o u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima u odraslih, adolescenata i djece od 4 godine i starije za liječenje primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja (velikih napadaja, uključujući gubitak svijesti) u bolesnika s idiopatskom generaliziranom epilepsijom (oblikom epilepsije za koju se smatra da ima genetski uzrok).

Nemojte primjenjivati Lakozamid Accord

· ako ste alergični na lakozamid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Ako niste sigurni jeste li alergični, molimo razgovarajte sa svojim liječnikom

· ako bolujete od određene vrste poremećaja srčanih otkucaja koji se naziva AV-blok drugog ili trećeg stupnja

Nemojte upotrebljavati Lakozamid Accord ako se na Vas odnosi bilo koja od gornjih tvrdnji. Ako niste sigurni u to, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primite ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primite Lakozamid Accord:

· ako imate misli o samoozljeđivanju ili samoubojstvu. Mali broj ljudi koji se liječe antiepileptičkim lijekovima kao što je lakozamid imali su misli o samoozljeđivanju ili samoubojstvu. Ako Vam se ikada pojave takve misli, odmah obavijestite svog liječnika.

· ako imate srčani problem koji utječe na srčani ritam i često imate osobito usporene, ubrzane ili nepravilne otkucaje srca (kao što su AV blok, treperenje pretklijetki i lepršanje pretklijetki)

· ako bolujete od teške srčane bolesti kao što je zatajenje srca ili ste imali srčani udar.

· ako često imate omaglicu ili padate, Lakozamid Accord može kod Vas izazvati omaglicu - to može povećati rizik od slučajne ozljede ili pada. Stoga morate biti oprezni dok se ne priviknete na učinke ovog lijeka.

Ako se bilo koja od gornjih tvrdnji odnosi na Vas (ili niste sigurni u to), obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primite Lakozamid Accord.

Ako uzimate Lakozamid Accord, obratite se svojem liječniku ako Vam se javlja novi oblik napadaja ili pogoršanje postojećih napadaja.

Ako tijekom uzimanja lijeka Lakozamid Accord primijetite simptome poremećaja otkucaja srca (kao što su usporeni, ubrzani ili nepravilni otkucaji srca, osjećaj lupanja srca, nedostatak zraka, osjećaj ošamućenosti, nesvjestica), odmah potražite liječničku pomoć (pogledajte dio 4).

Djeca

Lakozamid Accord se ne preporučuje za djecu mlađu od 2 godine koja boluju od oblika epilepsije karakteriziranog pojavom parcijalnih napadaja i ne preporučuje se za djecu mlađu od 4 godine koja boluju od primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja zato što još nije poznato je li djelotvoran i siguran za djecu u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Lakozamid Accord

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Posebice obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova koji utječu na srce – to je zato što lakozamid također može utjecati na srce:

· lijekovi za liječenje srčanih problema;

· lijekovi koji mogu prouzročiti „produljeni PR-interval“ na snimci srca (elektrokardiogram, EKG) kao što su lijekovi za liječenje epilepsije ili ublažavanje bolova zvani karbamazepin, lamotrigin, ili pregabalin;

· lijekovi koji se koriste u liječenju određenih vrsta nepravilnog srčanog ritma ili zatajenja srca. Ako se bilo koja od gornjih tvrdnji odnosi na Vas (ili niste sigurni u to), obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije uporabe lijeka Lakozamid Accord.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika i ako upotrebljavate bilo koji od sljedećih lijekova zato što oni mogu pojačati ili smanjiti učinak lijeka Lakozamid Accord na Vaše tijelo;

· lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija kao što su flukonazol, itrakonazol ili ketokonazol;

· lijek za HIV kao što je ritonavir;

· lijekovi koji se upotrebljavaju u liječenju bakterijskih infekcija kao što su klaritromicin ili rifampicin;

· biljni lijek koji se upotrebljava u liječenju blage tjeskobe i depresije zvan gospina trava.

Ako se bilo koja od gornjih tvrdnji odnosi na Vas (ili niste sigurni u to), obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije primjene lijeka Lakozamid Accord.

Lakozamid Accord s alkoholom

Kao sigurnosnu mjeru opreza ne uzimajte Lakozamid Accord s alkoholom.

Trudnoća i dojenje

Žene koje mogu zatrudnjeti trebaju razgovarati s liječnikom o upotrebi kontraceptiva.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ne preporučuje se uzimanje lijeka Lakozamid Accord ako ste trudni jer nisu poznati učinci lijeka Lakozamid Accord na trudnoću i plod. Ne preporučuje se dojenje djeteta tijekom uzimanja lijeka Lakozamid Accorda jer se Lakozamid Accord izlučuje u majčino mlijeko. Odmah zatražite savjet liječnika ako ste trudni ili ako planirate imati dijete. Liječnik će Vam pomoći u donošenju odluke trebate li upotrebljavati Lakozamid Accord ili ne.

Nemojte prekinuti liječenje bez prethodnog savjetovanja s liječnikom jer Vam se zbog toga mogu povećati napadaji. Pogoršanje Vaše bolesti može biti štetno i za dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nemojte voziti automobil ili bicikl, niti koristiti alate ili strojeve dok ne znate kako ovaj lijek utječe na Vas jer Lakozamid Accord može uzrokovati omaglicu ili zamućen vid.

Lakozamid Accord sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 2,6 mmol (ili 60 mg) natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara 3% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu. To morate znati ako ste na prehrani s ograničenjem unosa natrija.

Uvijek primjenjujte ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Primjena lijeka Lakozamid Accord

· Primjenu lijeka Lakozamid Accord moguće je započeti: - uzimanjem lijeka kroz usta ili

- davanjem lijeka u obliku intravenske infuzije (koja se ponekad naziva „i.v. infuzija“), pri čemu Vam lijek u venu primjenjuje liječnik ili medicinska sestra. Infuzija traje

od 15 do 60 minuta.

- i.v. infuzija obično se primjenjuje kratkotrajno kada ne možete uzimati lijek kroz usta.

- Vaš će liječnik odlučiti koliko ćete dana primati infuziju. Postoji iskustvo s infuzijom lijeka Lakozamid Accord dvaput na dan do 5 dana. Za dugotrajnije liječenje dostupne su tablete i sirup lakozamida.

Kada s infuzije prijeđete na uzimanje lijeka kroz usta (ili obrnuto), ukupna količina koju uzimate svakog dana i učestalost uzimanja ostaju iste.

· Primjenjujte Lakozamid Accord dvaput na dan – jednom ujutro i jednom navečer.

· Nastojte ga primjenjivati svakog dana u otprilike isto vrijeme.

Koliku dozu upotrijebiti

U nastavku su navedene uobičajene preporučene doze lijeka Lakozamid Accord za različite dobne skupine i tjelesne težine.

Liječnik može propisati drugačiju dozu ako imate problema s bubrezima ili jetrom.

Adolescenti i djeca tjelesne težine 50 kg ili više i odrasli Kada primjenjujete samo Lakozamid Accord

Uobičajena je početna doza lijeka Lakozamid Accord 50 mg dvaput na dan.

Liječenje lijekom Lakozamid Accord također može započeti dozom od 100 mg lijeka Lakozamid Accord dvaput na dan.

Liječnik može povećati Vašu dozu koju uzimate dvaput na dan svakih tjedan dana za 50 mg dok ne dosegnete dozu održavanja između 100 mg i 300 mg dvaput na dan.

Kada Lakozamid Accord primjenjujete s drugim antipileptičkim lijekovima Uobičajena je početna doza lijeka Lakozamid Accord 50 mg dvaput na dan.

Liječnik može povećati Vašu dozu koju uzimate dvaput na dan svakih tjedan dana za 50 mg dok ne dosegnete dozu održavanja između 100 mg i 200 mg dvaput na dan.

Ako je Vaša tjelesna težina 50 kg ili više, Vaš liječnik može odlučiti započeti liječenje lijekom Lakozamid Accord jednokratnom „udarnom“ dozom od 200 mg. Zatim biste približno 12 sati poslije započeli s primjenom svoje stalne doze održavanja.

Djeca i adolescenti tjelesne težine manje od 50 kg

- Za liječenje parcijalnih napadaja: napominjemo da se Lakozamid Accord ne preporučuje za djecu mlađu od 2 godine.

- Za liječenje primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja: napominjemo da se Lakozamid Accord ne preporučuje za djecu mlađu od 4 godine.

Kada se primjenjuje samo Lakozamid Accord

Vaš će liječnik odlučiti o dozi lijeka Lakozamid Accord na temelju Vaše tjelesne težine.

Uobičajena je početna doza 1 mg (0,1 ml) na svaki kilogram (kg) tjelesne težine, dvaput na dan. Vaš liječnik zatim može povećati dozu koju uzimate dvaput na dan svakih tjedan dana za 1 mg (0,1 ml) na svaki kg Vaše tjelesne težine, dok ne dosegnete dozu održavanja. Tablice za doziranje,

uključujući maksimalnu preporučenu dozu, navedene su u nastavku. Ovo je samo informativno. Vaš će liječnik odrediti odgovarajuću dozu.

Doze koje se primjenjuju dvaput na dan za djecu od navršene 2. godine života i tjelesne težine od 10 kg do manje od 40 kg

Doze koje se primjenjuju dvaput na dan za djecu i adolescente tjelesne težine od 40 kg do manje od 50 kg:

Kada se Lakozamid Accord upotrebljava s drugim antiepileptičkim lijekovima

Vaš će liječnik odlučiti o dozi lijeka Lakozamid Accord na temelju Vaše tjelesne težine.

Za djecu i adolescente tjelesne težine od 10 kg do manje od 50 kg, uobičajena je početna doza 1 mg (0,1 ml) na svaki kilogram (kg) tjelesne težine, dvaput na dan.

Vaš liječnik zatim može povećati dozu koju uzimate dvaput na dan svakih tjedan dana za 1 mg (0,1 ml) na svaki kg tjelesne težine, dok ne dosegnete dozu održavanja. Tablica za doziranje,

uključujući maksimalnu preporučenu dozu, navedena je u nastavku. Ovo je samo informativno. Vaš će liječnik utvrditi odgovarajuću dozu:

Doze koje se primjenjuju dvaput na dan za djecu od navršene 2. godine života i tjelesne težine od 10 kg do manje od 20 kg

Doze koje se primjenjuju dvaput na dan za djecu i adolescente tjelesne težine od 20 kg do manje od 30 kg:

Doze koje se primjenjuju dvaput na dan za djecu i adolescente tjelesne težine od 30 kg do manje od 50 kg:

Ako prestanete primjenjivati Lakozamid Accord

Ako liječnik odluči prekinuti Vaše liječenje lijekom Lakozamid Accord, dozu će smanjiti postupno. To se radi kako bi se spriječilo da se epilepsija ponovno pojavi ili da postane teža.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Nuspojave središnjeg živčanog sustava kao što je omaglica mogu biti pojačane nakon jednokratne „udarne“ doze.

Ako doživite bilo koju od sljedećih nuspojava, obratite se svom liječniku ili ljekarniku:

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

· glavobolja;

· omaglica ili mučnina;

· dvoslike (diplopija).

Često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

· kratki trzaji mišića ili skupine mišića (mioklonički napadaji);

· poteškoće u koordinaciji pokreta ili hodanju;

· problemi s održavanjem ravnoteže, drhtanje (tremor), trnci (parestezija) ili grčevi mišića, lako padanje i zadobivanje modrica;

· problemi s pamćenjem, poteškoće u razmišljanju ili odabiru riječi, smetenost;

· brzi i nekontrolirani pokreti očiju (nistagmus), zamućen vid;

· osjećaj vrtnje (vrtoglavica), osjećaj opijenosti;

· povraćanje, suha usta, zatvor, probavne tegobe, prekomjerna nadutost u želucu ili crijevima, proljev;

· smanjenje osjećanja ili osjetljivosti, poteškoće u izgovoru riječi, poremećaj pažnje;

· šum u uhu kao što je zujanje, zvonjava ili zviždanje;

· razdražljivost, poteškoće sa spavanjem, depresija;

· somnolencija, umor ili slabost (astenija);

· svrbež, osip.

Manje često: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

· usporeni otkucaji srca, osjećaj lupanja srca, nepravilan puls ili druge promjene električne aktivnosti srca (poremećaji provođenja);

· prekomjerni osjećaj dobrog raspoloženja, vidite i/ili čujete stvari koje ne postoje;

· alergijska reakcija na uzimanje lijeka, koprivnjača;

· krvne pretrage mogu ukazivati na promijenjenu funkciju jetre, oštećenje jetre;

· misli o samoozljeđivanju ili samoubojstvu ili pokušaj samoubojstva: odmah se obratite liječniku;

· osjećaj ljutnje ili uznemirenost;neuobičajeno razmišljanje ili gubitak veze sa stvarnošću;

· ozbiljna alergijska reakcija koja uzrokuje oticanje lica, grla, ruke, stopala, gležnjeva ili potkoljenica;

· nesvjestica;

· abnormalni nevoljni pokreti (diskinezija).

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

· abnormalno ubrzani otkucaji srca (ventrikularna tahiaritmija);

· grlobolja, visoka tjelesna temperatura i učestalije infekcije nego uobičajeno. Krvnim pretragama može se utvrditi jako smanjenje posebne skupine bijelih krvnih stanica (agranulocitoza);

· ozbiljna kožna reakcija koja može uključivati visoku tjelesnu temperaturu i druge simptome nalik gripi, osip po licu, osip koji se širi, otečene žlijezde (povećani limfni čvorovi). Krvnim pretragama mogu se utvrditi povišene razine jetrenih enzima i jedne vrste bijelih krvnih stanica (eozinofilija);

· jako rasprostranjen osip s mjehurima i ljuštenjem kože, posebice oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnsonov sindrom) te teži oblik koji uzrokuje ljuštenje kože na više od 30 % površine tijela (toksična epidermalna nekroliza);

· konvulzije.

Dodatne nuspojave pri primjeni u obliku intravenske infuzije Moguće su lokalne nuspojave.

Često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

· bol ili nelagoda ili iritacija na mjestu injekcije

Manje često: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

· crvenilo na mjestu injekcije.

Dodatne nuspojave u djece

Dodatne nuspojave uočene u djece uključivale su vrućicu (pireksiju), curenje iz nosa (nazofaringitis), grlobolju (faringitis), jedenje manje nego obično (smanjenje apetita), promjene u ponašanju, sebi nesvojstveno ponašanje (abnormalno ponašanje) te nedostatak energije (letargiju). Osjećaj pospanosti (somnolencija) vrlo je česta nuspojava u djece i može se javiti kod više od 1 na 10 djece.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Svaka bočica lijeka Lakozamid Accord otopine za infuziju smije se upotrijebiti samo jednom (jednokratna uporaba). Svu neiskorištenu otopinu potrebno je zbrinuti.

Smije se upotrijebiti samo bistra otopina koja ne sadrži vidljive čestice i koja nije promijenila boju.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Lakozamid Accord sadrži

· Djelatna tvar je lakozamid.

1 ml Lakozamid Accord otopine za infuziju sadrži 10 mg lakozamida.

1 bočica sadrži 20 ml Lakozamid Accord otopine za infuziju što odgovara 200 mg lakozamida.

· Drugi sastojci su: natrijev klorid, kloridna kiselina, voda za injekciju.

Kako Lakozamid Accord izgleda i sadržaj pakiranja

· Lakozamid Accord 10 mg/ml otopina za infuziju je bistra, bezbojna otopina, bez ikakvih vidljivih čestica.

Lakozamid Accord otopina za infuziju je dostupna u pakiranjima od 1 bočice i 5 bočica. Jedna bočica sadrži 20 ml.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona,

Španjolska

Proizvođač

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Ul. Lutomierska 50,

95-200 Pabianice, Poljska

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Grčka

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima.

Svaka bočica Lakozamid Accord otopine za infuziju se smije primijeniti samo jednom (jednokratna primjena). Svu neiskorištenu otopinu treba baciti (vidjeti dio 3).

Lakozamid Accord otopina za infuziju se može primijeniti bez daljnjeg razrjeđenja ili se može razrijediti sa sljedećim otopinama: otopina natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9 %), otopina

glukoze 50 mg/ml (5 %) ili otopina Ringerovog laktata.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika i ne bi smjeli trajati dulje od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je tijekom 24 sata na temperaturama do 25 C za lijek pomiješan s navedenim otopinama i čuvan u staklenom spremniku ili PVC vrećicama.