Irinotesin 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Irinotesin je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

- u kombinaciji s 5-fluorouracilom i folatnom kiselinom kod bolesnika koji nisu prethodno primali kemoterapiju za uznapredovalu bolest,

- kao monoterapija u bolesnika u kojih nije postignut odgovor na standardnu terapiju koja uključuje 5 -fluorouracil.

Irinotekan je u kombinaciji s cetuksimabom indiciran za liječenje bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom u kojih je prisutan KRAS divljeg tipa s ekspresijom receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR), a koji prethodno nisu bili liječeni od metastatske bolesti ili nakon neuspjele citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan (vidjeti dio 5.1).

Irinotekan u kombinaciji s 5-fluorouracilom, folatnom kiselinom i bevacizumabom indiciran je za prvolinijsko liječenje bolesnika s metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Irinotekan u kombinaciji s kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba indiciran je za prvolinijsko liječenje bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Samo za liječenje odraslih.

Preporuĉeno doziranje

U monoterapiji (za prethodno liječenog bolesnika)

Preporučena doza irinotekana je 350 mg/m² primijenjenog u obliku infuzije u venu u trajanju od 30 do

60523121260481

90 minuta svaka tri tjedna (vidjeti “Način primjene” i dijelove 4.4 i 6.6). 60523129817100

U kombiniranoj terapiji (za prethodno neliječenog bolesnika)

Sigurnost i djelotvornost irinotekana u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) i folatnom kiselinom (FK) procijenjeni su prema sljedećem rasporedu (vidjeti dio 5.1):

 irinotekan plus 5-FU/FK svaka dva tjedna

Preporučena doza irinotekana je 180 mg/m² primijenjenog kao infuzija u venu u trajanju od 30 do 90 minuta, nakon čega slijedi infuzija folatne kiseline i 5-fluorouracila, jednom svaka 2 tjedna.

Kod istodobne primjene cetuksimaba, potrebno je pridrţavati se preporuka o njegovom doziranju i načinu primjene koje su navedene u saţetku opisa svojstava lijeka za cetuksimab.

Uobičajeno se primjenjuje ista doza irinotekana kakva se primjenjivala u zadnjim ciklusima prethodnog reţima koji je sadrţavao irinotekan. Irinotekan se ne smije primijeniti u razdoblju kraćem od jednog sata nakon završetka infuzije cetuksimaba.

Za podatke o doziranju i načinu primjene bevacizumaba, vidjeti saţetak opisa svojstava lijeka za bevacizumab.

Za podatke o doziranju i načinu primjene kombinacije s kapecitabinom, vidjeti dio 5.1 i odgovarajući dio u saţetku opisa svojstava lijeka za kapecitabin.

Prilagodbe doziranja

Irinotekan se moţe primjenjivati nakon odgovarajućeg oporavka od svih nuspojava na stupanj 0 ili 1 NCI-CTC (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria – zajednički kriteriji toksičnosti Nacionalnog instituta za tumore) i nakon potpunog prestanka proljeva koji je nastao zbog liječenja.

Na početku sljedećeg infuzijskog liječenja, dozu lijeka Irinotesin, kao i 5-FU ako se koristi, treba smanjiti prema najteţem stupnju nuspojava zabiljeţenih u prethodnoj infuziji. Liječenje treba odgoditi za 1 do 2 tjedna kako bi se omogućio oporavak od nuspojava povezanih s liječenjem.

Kod sljedećih nuspojava treba, ako je moguće, smanjiti dozu irinotekana i/ili 5-FU za 15 do 20%:

- hematološka toksičnost (neutropenija stupnja 4, febrilna neutropenija (neutropenija stupnja 3-4 i vrućica stupnja 2-4), trombocitopenija i leukopenija (stupanj 4)),

- nehematološka toksičnost (stupnja 3-4).

Kod prilagoĎavanja doze cetuksimaba kad se primjenjuje u kombinaciji s irinotekanom, potrebno je pridrţavati se preporuka navedenih u saţetku opisa svojstava lijeka za cetuksimab.

Kod prilagoĎavanja doze bevacizumaba kad se primjenjuje u kombinaciji s Irinotesin/5-FU/FK, potrebno je pridrţavati se preporuka navedenih u saţetku opisa svojstava lijeka za bevacizumab.

U kombinaciji s kapecitabinom u bolesnika u dobi od 65 godina ili više, preporučuje se smanjiti početnu dozu kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta dnevno u skladu sa saţetkom opisa svojstava lijeka za kapecitabin. U saţetku opisa svojstava lijeka za kapecitabin vidjeti i preporuke za prilagoĎavanje doze pri primjeni kombinacije lijekova.

Trajanje lijeĉenja

Liječenje irinotekanom treba nastaviti sve dok ne postoji objektivna progresija bolesti ili neprihvatljiva

toksičnost.

2

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre U monoterapiji

Početnu dozu lijeka Irinotesin treba odrediti prema razinama bilirubina u krvi (do 3 puta veće od gornje granice normalne vrijednosti (engl. upper limit of normal, ULN)) kod bolesnika s općim statusom ≤ 2. Kod tih bolesnika s hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (vidjeti dio 5.2) i stoga je povećan rizik od hematotoksičnosti. Stoga se u ove populacije bolesnika treba kontrolirati kompletnu krvnu sliku na tjednoj bazi.

- Kod bolesnika s bilirubinom do 1,5 puta iznad ULN, preporučena doza irinotekana je 350 mg/m².

- Kod bolesnika s rasponom bilirubina od 1,5 do 3 puta iznad ULN, preporučena doza irinotekana je 200 mg/m².

- Bolesnici s bilirubinom većim od 3 puta iznad ULN ne smiju se liječiti irinotekanom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Nema raspoloţivih podataka o primjeni kombinirane terapije s lijekom Irinotesin u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Irinotekan nije preporučen za primjenu kod bolesnika s poremećajem funkcije bubrega, budući da ispitivanja na toj populaciji nisu provedena (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Starije osobe

Nisu provedena specifična farmakokinetička ispitivanja kod starijih osoba. MeĎutim, kod te populacije potrebno je paţljivo birati dozu zbog veće učestalosti smanjenih bioloških funkcija. Ovu populaciju treba intenzivnije nadzirati (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Irinotesin u djece nisu još ustanovljene. Podaci nisu dostupni.

Naĉin primjene

Irinotesin otopinu za infuziju treba primijeniti u perifernu ili centralnu venu.

Irinotesin se ne smije davati kao bolus u venu ili infuzijom u venu kraće od 30 minuta ni duţe od 90 minuta.

Potreban je oprez pri rukovanju ili primjeni lijeka.

Za upute o razrjeĎivanju i uputama za uporabu i rukovanje i posebnim mjerama za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka, vidjeti dio 6.6.

- Kronična upalna bolest crijeva i/ili opstrukcija crijeva (vidjeti dio 4.4)

- Preosjetljivost na irinotekanklorid trihidrat ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 - Dojenje (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

- Vrijednosti bilirubina > 3 puta iznad ULN (vidjeti dio 4.4) - Teško oštećenje koštane srţi

- WHO opći status > 2.

- Istodobna uporaba pripravaka na bazi biljke Hypericum perforatum (gospine trave) (vidjeti dio 4.5).

- Ţiva atenuirana cjepiva (vidjeti dio 4.5)

60523121807523

Za dodatne kontraindikacije koje se odnose na primjenu cetuksimaba, bevacizumaba ili kapecitabina, molimo vidjeti podatke navedene u saţetku opisa svojstava tih lijekova.

831850174003

Uporabu lijeka Irinotesin treba ograničiti na odjele specijalizirane za primjenu citotoksične kemoterapije i mora se primjenjivati isključivo pod nadzorom liječnika kvalificiranog za primjenu protutumorske kemoterapije.

Zbog naravi i učestalosti nuspojava, Irinotesin će se propisivati u sljedećim slučajevima samo nakon pomne procjene očekivane koristi u odnosu na moguće rizike liječenja:

- kod bolesnika kod kojih postoji faktor rizika, posebno onih s WHO općim statusom = 2,

- u rijetkim slučajevima kad se procijeni da se bolesnik vjerojatno neće pridrţavati preporuka o liječenju nuspojava (potreba za neposrednim i produţenim liječenjem proljeva u kombinaciji s unosom velike količinetekućine kod nastupa kasnog proljeva). Za takve bolesnike preporučuje se strogi bolnički nadzor.

Kad se Irinotesin primjenjuje u monoterapiji, obično se propisuje s trotjednim rasporedom doziranja. MeĎutim, tjedni raspored doziranja (vidjeti dio 5.1) moţe se razmotriti kod bolesnika kojima je potrebno češće praćenje ili kod kojih postoji osobito visok rizik od teške neutropenije.

Kasna pojava proljeva

Bolesnike treba upozoriti na rizik od kasne pojave proljeva koji nastupa više od 24 sata nakon primjene irinotekana i u bilo kojem trenutku prije sljedećeg ciklusa. U monoterapiji, srednje vrijeme nastupa prve tekuće stolice bilo je peti dan nakon infuzije irinotekana. Bolesnici moraju odmah obavijestiti svojeg lijeĉnika o nastupu proljeva i odmah započeti odgovarajuće liječenje.

Bolesnici s povećanim rizikom od proljeva su oni koji su prethodno primali radioterapiju abdomena/zdjelice, oni s hiperleukocitozom, oni s općim statusom ≥ 2 prema WHO i ţene. Ako se pravilno ne liječi, proljev moţe biti opasan po ţivot, posebno ako je bolesnik istodobno neutropeničan.

Čim se pojavi prva tekuća stolica, bolesnik treba početi piti veće količine tekućine koja sadrţi elektrolite i odmah mora započeti odgovarajuće liječenje proljeva. Liječenje proljeva propisat će odjel u kojem je primijenjen irinotekan. Nakon otpusta iz bolnice, bolesnici moraju imati uz sebe propisane lijekove tako da mogu započeti liječiti proljev čim nastupi. Pored toga, moraju obavijestiti svojeg liječnika ili odjel koji im daje irinotekan čim se pojavi proljev.

Liječenje proljeva koje se trenutno propisuje sastoji se od visokih doza loperamida (početna doza od 4 mg, a zatim po 2 mg svaka 2 sata). Ovo liječenje treba nastaviti još 12 sati nakon zadnje tekuće stolice i ne smije se mijenjati. Ni u kojem slučaju loperamid se ne smije primjenjivati više od 48 sati uzastopno u tim dozama zbog rizika od paralitičkog ileusa, ali niti kraće od 12 sati.

Ako je proljev povezan s teškom neutropenijom (broj neutrofila <500 stanica/mm³), liječenju proljeva treba profilaktički dodati i antibiotik širokog spektra.

Pored liječenja antibiotikom, preporučuje se hospitalizacija radi liječenja proljeva u sljedećim slučajevima:

- proljev povezan s vrućicom,

- teški proljev (za koji je potrebna intravenska hidracija),

- proljev koji traje duţe od 48 sati nakon početka liječenja visokim dozama loperamida.

Loperamid se ne smije davati profilaktički, čak ni kod bolesnika koji su imali kasni proljev u prethodnim ciklusima.

Kod bolesnika koji su imali teški proljev, preporučuje se smanjenje doze u sljedećim ciklusima (vidjeti

60523121984434

dio 4.2).

Hematologija

U kliničkim ispitivanjima učestalost neutropenije 3. i 4. stupnja prema NCI CTC ljestvici bila je značajno viša u bolesnika koji su ranije primili radioterapiju zdjelice ili abdomena u odnosu na bolesnike koji nisu primili takvu radioterapiju. Bolesnici čije su početne vrijednosti bilirubina u serumu 1,0 mg/dl ili više, imali su veću vjerojatnost za pojavu neutropenije 3. ili 4. stupnja u prvom ciklusu liječenja u odnosu na bolesnike s vrijednostima bilirubina niţima od 1,0 mg/dl.

Preporučuje se tjedno motrenje kompletne krvne slike tijekom liječenja irinotekanom. Bolesnike treba upoznati s rizikom od pojave neutropenije i vaţnošću vrućice. Febrilna neutropenija (temperatura > 38°C i broj neutrofila ≤ 1 000 stanica/mm³) mora se hitno liječiti u bolnici antibioticima širokog spektra primijenjenima u venu.

Kod bolesnika koji su doţivjeli teške hematološke dogaĎaje, preporučuje se smanjenje doze prilikom sljedeće primjene (vidjeti dio 4.2).

Kod bolesnika s teškim proljevom postoji povećani rizik od infekcija i hematološke toksičnosti. Kod bolesnika s teškim proljevom, potrebno je provesti pretragu kompletne krvne slike.

Oštećenje funkcije jetre

Testove funkcije jetre treba provoditi na početku liječenja i prije svakog ciklusa liječenja.

Tjedna kontrola kompletne krvne slike potrebna je kod bolesnika s vrijednostima bilirubina od 1,5 do 3 puta višima od ULN, zbog smanjenja klirensa irinotekana (vidjeti dio 5.2), a time i povećanog rizika od hematoksičnosti u toj populaciji. Irinotekan se ne smije primjenjivati kod bolesnika s bilirubinom > 3 puta višim od ULN (vidjeti dio 4.3).

Mučnina i povraćanje

Preporučuje se profilaktičko liječenje antiemeticima prije svakog ciklusa liječenja irinotekanom. Često su prijavljeni mučnina i povraćanje. Bolesnici s povraćanjem i kasnim proljevom moraju se radi liječenja hospitalizirati čim je moguće.

Akutni kolinergički sindrom

Ako se pojavi akutni kolinergički sindrom (koji se definira kao rani proljev i razni drugi simptomi poput znojenja, abdominalnih grčeva, mioze i salivacije), treba primijeniti atropinsulfat (250 mikrograma supkutano), osim ako je klinički kontraindiciran (vidjeti dio 4.8).

Ovi simptomi mogu se javiti tijekom ili nedugo nakon infuzije irinotekana i smatraju se povezanima s antikolinesteraznim djelovanjem ishodišnog spoja irinotekana te se očekuju češće kod viših doza irinotekana.

Potreban je oprez kod bolesnika s astmom.

Kod bolesnika koji su doţivjeli akutni i teški kolinergički sindrom, preporučuje se profilaktička primjena atropinsulfata pri sljedećim dozama irinotekana.

Bolesti dišnog sustava

Intersticijska bolest pluća koja se prezentira kao plućni infiltrati manje je česta nuspojava tijekom liječenja irinotekanom. Intersticijska bolest pluća moţe biti smrtonosna. Rizični faktori koji bi mogli biti povezani s razvojem intersticijske bolesti pluća uključuju primjenu pneumotoksičnih lijekova, radijacijskog liječenja i faktora stimulacije kolonija. Bolesnike s faktorima rizika treba paţljivo motriti radi utvrĎivanja respiratornih simptoma prije i tijekom liječenja irinotekanom.

Ekstravazacija

Iako irinotekan nije poznat kao lijek koji kod ekstravazacije izaziva nekrozu tkiva, ipak je potreban oprez kako bi se izbjegla ekstravazacija te je potrebno pratiti mjesto infuzije zbog znakova upale. U

60523121597535

slučaju ekstravazacije, preporuča se isprati mjesto infuzije i staviti led.

Starije osobe

Zbog veće učestalosti smanjenih bioloških funkcija kod starijih bolesnika, posebno funkcije jetre, kod te populacije potreban je paţljiv izbor doze lijeka Irinotesin (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s kroničnom upalnom bolesti crijeva i/ili opstrukcijom crijeva

Bolesnici se ne smiju liječiti lijekom Irinotesin sve do prestanka opstrukcije crijeva (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Zabiljeţen je porast kreatinina u serumu ili dušika iz ureje u krvi. Zabiljeţeni su slučajevi akutnog zatajenja funkcije bubrega. Ovi se dogaĎaji uglavnom pripisuju komplikacijama infekcije ili dehidraciji povezanoj s mučninom, povraćanjem ili proljevom. Rijetko su zabiljeţeni slučajevi poremećaja funkcije bubrega zbog sindroma lize tumora.

Radioterapija

U bolesnika koji su ranije primali radioterapiju abodmena ili zdjelice veći je rizik od mijelosupresije nakon primjene irinotekana. Liječnici trebaju biti oprezni kod liječenja bolesnika koji su ranije primili značajnu količinu radioterapije (npr. >25% koštane srţi je ozračeno i radioterapija je primljena unutar 6 tjedana prije početka liječenja irinotekanom). Kod ove populacije moţe biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2.).

Srčani poremećaji

Miokardijalni ishemijski dogaĎaji zabiljeţeni su nakon liječenja irinotekanom, uglavnom u bolesnika s postojećom srčanom bolesti, drugim poznatim faktorima rizika za srčanu bolest ili u onih koji su prethodno primali citotoksičnu kemoterapiju (vidjeti dio 4.8).

Sukladno tome, bolesnike s poznatim faktorima rizika potrebno je paţljivo nadzirati te poduzeti mjere kako bi se svi promjenjivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija) sveli na najmanju moguću mjeru.

Krvoţilni poremećaji

Irinotekan se rijetko povezuje s tromboembolijskim dogaĎajima (plućna embolija, venska tromboza i arterijska tromboembolija) u bolesnika u kojih postoji više faktora rizika uz već postojeću neoplazmu.

Pacijenti sa smanjenom aktivnošću enzima UGT1A1

Pacijenti koji su slabi metabolizatori enzima UGT1A1, poput pacijenata koji boluju od Gilbertovog sindroma (npr. homozigoti za varijante UGT1A1*28 ili *6) pod povećanim su rizikom od teške neutropenije i proljeva nakon liječenja irinotekanom. Rizik se povećava s visinom doze irinotekana. Iako nije utvrĎeno precizno smanjenje početne doze, treba razmotriti smanjenu početnu dozu irinotekana kod pacijenata koji su slabi metabolizatori enzima UGT1A1, osobito kod pacijenata koji primaju doze veće od 180 mg/m² ili slabih pacijenata. Kod ove populacije pacijenata potrebno je uzeti u obzir primjenjive kliničke smjernice za preporučene doze. Naknadne doze mogu se povećati s obzirom na to kako pojedinačni pacijent podnosi liječenje.

Moguće je provesti genotipizaciju gena UGT1A1 kako bi se utvrdili pacijenti s povećanim rizikom od teške netropenije i proljeva, meĎutim klinička primjena genotipizacije prije početka liječenja je nepouzdana budući da polimorfizam gena UGT1A1 ne objašnjava svu toksičnost uočenu kod terapije irinotekanom (vidjeti dio 5.2.).

Ostalo

Rijetki slučajevi renalne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog zatajenja uočeni su kod bolesnika koji su doţivjeli epizode dehidracije vezane uz proljev i/ili povraćanje ili sepsu.

Kontracepcija u ţena reproduktivne dobi/muškaraca:

Zbog potencijala genotoksičnosti, potrebno je upozoriti bolesnice reproduktivne dobi da koriste

60523121261486

visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 6 mjeseci nakon zadnje doze irinotekana. Zbog potencijala genotoksičnosti potrebno je upozoriti bolesnike koji imaju partnerice reproduktivne dobi da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 3 mjeseca nakon zadnje doze irinotekana (vidjeti dio 4.6).

Dojenje

Zbog potencijala nuspojava u dojenčadi potrebno je prekinuti dojenje tijekom terapije lijekom Irinotesin (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Istodobna primjena irinotekana sa snaţnim inhibitorom (primjerice ketokonazol) ili induktorom (primjerice rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, apalutamid) enzima CYP3A4 moţe promijeniti metabolizam irinotekana i treba se izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari s poznatim uĉinkom

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Ovaj lijek sadrţi sorbitol (E420) (vidjeti dio 2). Sorbitol je izvor fruktoze.

Bolesnici s nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze (engl. hereditary fructose intolerance, HFI) ne smiju primiti ovaj lijek osim ako je to prijeko potrebno.

Dojenčad i mala djeca (mlaĎa od 2 godine) moţda još nemaju dijagnosticirano nasljedno nepodnošenje fruktoze. Lijekovi (koji sadrţe sorbitol/fruktozu) koji se daju intravenski mogu biti opasni po ţivot i ne smiju se primijeniti u ovoj populaciji osim ako postoji velika klinička potreba te nema dostupnih zamjenskih lijekova.

Prije primjene ovog lijeka potrebno je od svakog bolesnika uzeti detaljnu anamnezu s obzirom na simptome nasljednog nepodnošenja fruktoze.

Kontraindicirana istodobna uporaba (vidjeti dio 4.3)

Gospina trava: Sniţenje koncentracije aktivnog metabolita irinotekana, SN-38, u plazmi. U malom farmakokinetičkom ispitivanju (n=5) u kojem se irinotekan u dozi od 350 mg/m2 primjenjivao zajedno s 900 mg gospine trave (Hypericum perforatum), zabiljeţeno je sniţenje koncentracije aktivnog metabolita irinotekana SN-38 u plazmi za 42%. Zbog toga se gospina trava ne smije primjenjivati s irinotekanom.

Ţiva atenuirana cjepiva (npr. cjepivo protiv ţute groznice): Rizik od generalizirane reakcije na cjepiva, koja moţe biti smrtonosna. Istodobna primjena je kontraindicirana tijekom liječenja irinotekanom i tijekom još 6 mjeseci nakon prekida kemoterapije. Mogu se primijeniti neţiva ili inaktivirana cjepiva; meĎutim, odgovor na takva cjepiva moţe biti smanjen.

Istodobna primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.)

Istodobna primjena irinotekana sa snaţnim inhibitorima ili induktorima citokroma P450 3A4 (CYP3A4) moţe izmijeniti metabolizam irinotekana te ju je treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4):

Lijekovi koji snaţno induciraju CYP3A4 i/ili UGT1A1 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ili apalutamid):

Ovi lijekovi predstavljaju rizik od smanjene izloţenosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu te smanjenih farmakodinamičkih učinaka. Nekoliko je ispitivanja pokazalo da istodobna primjena antikonvulziva koji induciraju CYP3A4 dovodi do smanjene izloţenosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu te smanjenih farmakodinamičkih učinaka. Učinci takvih antikonvulziva očitovali su se kao smanjenje vrijednosti AUC-a za SN-38 i SN-38G od 50% ili više. Osim indukcije enzima CYP3A4, povećana glukuronidacija i pojačano izlučivanje putem ţuči mogu utjecati na smanjenje izloţenosti irinotekanu i njegovim metabolitima. Osim toga, fenitoin donosi rizik od egzacerbacije konvulzija zbog smanjene apsorpcije fenitoina iz probavnog sustava uzrokovane primjenom citotoksičnog lijeka.

60523121659777

60523129817100

Snaţni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori proteaza, klaritromicin, eritromicin, telitromicin):

Ispitivanje je pokazalo da istodobna primjena ketokonazola dovodi do smanjenja vrijednosti AUC-a za APC od 87% te do povećanja vrijednosti AUC-a za SN-38 od 109% u usporedbi s primjenom irinotekana bez ketokonazola.

Inhibitori UGT1A1 (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib):

Predstavljaju rizik od povećanja sistemske izloţenosti SN-38, aktivnom metabolitu irinotekana. Liječnici to trebaju uzeti u obzir ako se ova kombinacija ne moţe izbjeći.

Drugi inhibitori CYP3A4 (npr. krizotinib, idelalisib):

Predstavljaju rizik od povećanja toksičnosti irinotekana zbog smanjenja metabolizma irinotekana uzrokovanog primjenom krizotiniba ili idelalisiba.

Oprez pri primjeni

Antagonisti vitamina K: Predstavljaju povećan rizik od krvarenja i trombotskih dogaĎaja kod tumorskih bolesti. Ako je indiciran antagonist vitamina K, potrebna je veća učestalost praćenja meĎunarodnog normaliziranog omjera.

Istodobna primjena za razmotriti

Imunosupresivi (npr. ciklosporin, takrolimus): Dovode do prekomjerne imunosupresije s rizikom od limfoproliferacije.

Neuromuskularni blokatori: Ne moţe se isključiti interakcija izmeĎu irinotekana i neuromuskularnih blokatora. Budući da irinotekan ima antikolinesterazno djelovanje, moţe produţiti učinak neuromuskularnog blokiranja suksametonija i neuromuskularna blokada nedepolarizirajućih lijekova moţe se antagonizirati.

Druge kombinacije

5-fluorouracil/folatna kiselina: Istodobna primjena 5-fluorouracila/folatne kiseline u kombiniranom reţimu liječenja ne mijenja farmakokinetiku irinotekana.

Bevacizumab: Rezultati ispitivanja interakcije lijekova nisu pokazali značajan učinak bevacizumaba na farmakokinetiku irinotekana i njegovog aktivnog metabolita SN-38. MeĎutim, to ne isključuje povećanje toksičnosti uzrokovane njihovim farmakološkim svojstvima.

Cetuksimab: Nema dokaza da cetuksimab utječe na sigurnosni profil irinotekana ili obrnuto.

Antineoplastici (ukljuĉujući flucitozin kao prolijek za 5-fluorouracil) Nuspojave irinotekana, poput mijelosupresije, mogu se pogoršati primjenom drugih antineoplastika koji imaju sličan profil nuspojava.

Kontracepcija

Zbog potencijala genotoksičnosti, potrebno je upozoriti bolesnice reproduktivne dobi da koriste visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 6 mjeseci nakon zadnje doze irinotekana (vidjeti dio 4.4).

Zbog potencijala genotoksičnosti potrebno je upozoriti bolesnike koji imaju partnerice reproduktivne dobi da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 3 mjeseca nakon zadnje doze

irinotekana (vidjeti dio 4.4).

8

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primjeni irinotekana u trudnica. Irinotekan je pokazao embriotoksične i teratogene učinke u ţivotinja (vidjeti dio 5.3). Na temelju rezultata ispitivanja na ţivotinjama i mehanizma djelovanja irinotekana, Irinotesin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je neophodno.

Ţene reproduktivne dobi ne smiju početi uzimati irinotekan dok se ne isključi trudnoća. Potrebno je izbjegavati trudnoću ako jedan od partnera prima irinotekan.

Dojenje

Dostupni podaci su ograničeni, ali upućuju na to da se irinotekan i njegov metabolit izlučuju u majčino mlijeko.

Posljedično, zbog potencijalnih nuspojava kod dojenčadi, dojenje treba obustaviti tijekom liječenja irinotekanom (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Plodnost

Ne postoje podaci u ljudi o učinku irinotekana na plodnost. U ispitivanjima na ţivotinjama zabiljeţeni su utjecaji irinotekana na plodnost potomstva (vidjeti dio 5.3.).

Prije poĉetka uzimanja lijeka Irinotesin razmotrite davanje savjeta bolesnicima da saĉuvaju gamete.

Irinotesin ima umjeren utjecan na sposobnost upravljanja vozilima i na rad sa strojevima.

Bolesnike treba upozoriti na moguću omaglicu ili poremećaje vida koje se mogu pojaviti u roku od 24 sata nakon primjene irinotekana te ih treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i da ne rade sa strojevima ako se pojave ti simptomi.

KLINIĈKA ISPITIVANJA

Opseţni podaci o nuspojavama prikupljeni su iz ispitivanja metastatskog kolorektalnog karcinoma, a učestalosti su prikazane u nastavku. Očekuje se da su nuspojave koje se odnose na druge indikacije slične onima koje se odnose na kolorektalni karcinom.

Najčešće (≥1/10) nuspojave irinotekana koje ograničavaju dozu jesu zakašnjeli proljev (pojavljuje se nakon što je od primjene lijeka prošlo više od 24 sata) te poremećaji krvi uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju.

Neutropenija je toksični učinak koji ograničava dozu lijeka. Neutropenija je bila reverzibilna i nije kumulativna; medijan vremena do pojave najniţih vrijednosti neutrofila iznosio je 8 dana, bez obzira da li se radilo o monoterapiji ili kombiniranoj terapiji.

Vrlo često je zabiljeţen teški prolazni akutni kolinergički sindrom.

Glavni simptomi definirani su kao rani proljev kao i drugi razni simptomi poput abdominalne boli, znojenja, mioze i povećanog izlučivanja sline koji se javljaju tijekom ili unutar prva 24 sata nakon infuzije lijeka Irinotesin. Ti simptomi nestaju nakon primjene atropina (vidjeti dio 4.4).

MONOTERAPIJA

Zabiljeţene su sljedeće nuspojave koje su moguće ili vjerojatno povezane s primjenom lijeka Irinotesin u 765 bolesnika pri preporučenoj dozi od 350 mg/m2 u monoterapiji. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redosljedom prema manjoj ozbiljnosti. Kategorije učestalosti nuspojava su sljedeće: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih

60523121699209

podataka). 60523129817100

688847-4725656Nuspojave koje su zabiljeţene tijekom monoterapije lijeka irinotekan (350 mg/m2 svaka 3 tjedna) MedDRA podjela prema organskim sustavima Kategorija uĉestalosti Preporuĉeni pojam Infekcije i infestacije Često Infekcija Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često Vrlo često Često Često Neutropenija Anemija Trombocitopenija Neutropenija s povišenom temperaturom Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često Smanjen apetit Poremećaji ţivčanog sustava Vrlo često Kolinergički sindrom Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Vrlo često Vrlo često Vrlo često Često Proljev Povraćanje Mučnina Bol u abdomenu Konstipacija Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Vrlo često Alopecija (reverzibilna) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Vrlo često Vrlo često Upala sluznica Pireksija Astenija Pretrage Često Često Često Često Povišene vrijednosti kreatinina u krvi Povišene transaminaze (AST, ALT) Povišen bilirubin u krvi Povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi

Opis pojedinih nuspojava (monoterapija)

Teški proljev zabiljeţen je u 20% bolesnika koji su slijedili preporuke za sprječavanje proljeva. Od ciklusa koji su se mogli ocijeniti, 14% bolesnika je imalo teški proljev. Prva tekuća stolica prosječno se pojavila peti dan nakon infuzije lijeka Irionotesin.

U oko 10% bolesnika liječenih antiemeticima javila se muĉnina i povraćanje u teškom obliku. Konstipacija je zabiljeţena kod manje od 10% bolesnika.

Neutropenija je zapaţena u 78,7% bolesnika, a teški oblik imalo je 22,6% bolesnika (broj neutrofila <500 stanica/mm3). Od ocijenjenih ciklusa, 18% bolesnika imalo je broj neutrofila ispod 1000 stanica/mm3, uključujući 7,6% bolesnika s brojem neutrofila <500 stanica/mm3. Potpuni oporavak obično je postignut nakon 22 dana.

Neutropenija s povišenom tjelesnom temperaturom zabiljeţena je u 6,2% bolesnika i u 1,7% ciklusa.

Infekcije su se pojavljivale u oko 10,3% bolesnika (2,5% ciklusa) i bile su povezane s teškom neutropenijom u oko 5,3% bolesnika (1,1% ciklusa), a u dva slučaja imale su smrtni ishod. Anemija je bila zabiljeţena u oko 58,7% bolesnika (8% s hemoglobinom <8 g/dl i 0,9% s hemoglobinom <6,5 g/dl).

Trombocitopenija (<100 000 stanica/mm3) je opaţena je u 7,4% bolesnika i 1,8% ciklusa, od kojih u 0,9% pacijenata i 0,2% ciklusa s brojem trombocita ≤50 000 stanica/mm3). Gotovo svi bolesnici pokazali su znakove oporavka do 22. dana.

Akutni kolinergiĉki sindrom

Teški prolazni akutni kolinergički sindrom primijećen je kod 9% bolesnika koji su bili na

monoterapiji.

10

Astenija je bila teška kod manje od 10% bolesnika na monoterapiji. Uzročna veza s lijekom irinotekan nije jasno ustanovljena.

Pireksija bez znakova infekcije i bez istovremene teške neutropenije pojavila se u 12% bolesnika na monoterapiji.

Pretrage

Zabiljeţena su prolazna i blaga do umjerena povećanja serumskih transaminaza, alkalne fosfataze ili bilirubina u 9,2%, 8,1% odnosno 1,8% bolesnika koji nisu imali progresivne metastaze u jetri. Prolazna i blaga do umjerena povećanja razine kreatinina u serumu zabiljeţena su u 7,3% bolesnika.

KOMBINIRANA TERAPIJA

Nuspojave opisane u ovom dijelu odnose se na irinotekan.

Nema dokaza o utjecaju cetuksimaba na sigurnosni profil irinotekana ili obratno. U slučajevima kada se irinotekan primjenjuje u kombinaciji s cetuksimabom, dodatno zabiljeţene nuspojave su one očekivane za cetuksimab (poput dermatitisa sličnog aknama 88%). Za informaciju o nuspojavama irinotekana u kombinaciji s cetuksimabom, vidjeti i Saţetak opisa svojstava lijeka za cetuksimab.

Nuspojave zabiljeţene u bolesnika liječenih kapecitabinom u kombinaciji s irinotekanom, povrh onih koje su zabiljeţene kod monoterapije kapecitabinom ili onih zabiljeţenih s većom učestalošću u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom, uključuju:

Vrlo često, nuspojave svih stupnjeva: tromboza/embolija;

Često, nuspojave svih stupnjeva: preosjetljivost, ishemija miokarda/infarkt; Često, nuspojave stupnja 3 i 4: neutropenija s povišenom tjelesnom temperaturom.

Za potpune informacije o nuspojavama kapecitabina vidjeti Saţetak opisa svojstava lijeka za kapecitabin.

Nuspojave stupnja 3 i stupnja 4 zabiljeţene u bolesnika liječenih kapecitabinom u kombinaciji s irinotekanom i bevacizumabom, povrh onih nuspojava koje su zabiljeţene kod monoterapije kapecitabinom ili zabiljeţenih s većom učestalošću u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom, uključuju:

Često, nuspojave stupnja 3 i 4: neutropenija, tromboza/embolija, hipertenzija i ishemija miokarda/infarkt.

Za potpune informacije o nuspojavama kapecitabina i bevacizumaba vidjeti Saţetak opisa svojstava lijeka za kapecitabin, odnosno bevacizumab.

Hipertenzija 3. stupnja bila je glavni značajan rizik prilikom dodavanja bevacizumaba u bolus irinotekan/5-FU/FK. Nadalje, došlo je do malog povećanja nuspojava proljeva i leukopenije 3./4. stupnja kod kemoterapije u usporedbi s bolesnicima koji su primili samo bolus irinotekan/5-FU/FK. Za druge informacije o nuspojavama bevacizumaba, potrebno je vidjeti Saţetak opisa svojstava lijeka za bevacizumab.

Irinotekan je bio ispitivan u kombinaciji s 5-FU i FK za metastatski kolorektalni karcinom.

Sigurnosni podaci o nuspojavama iz kliničkih ispitivanja pokazuju vrlo često zabiljeţene nuspojave stupnja 3 ili 4 prema NCI ljestvici moguće ili vjerojatno povezane nuspojave s poremećajima krvi i limfnog sustava, poremećajima probavnog sustava te poremećajima koţe i potkoţnog tkiva prema MedDRA klasifikaciji.

Sljedeće se nuspojave smatraju moguće ili vjerojatno povezane s primjenom lijeka irinotekan kod 145 bolesnika koji su primali kombinaciju lijeka irinotekan u dozi od 180 mg/m2 i 5-FU/FK svaka dva tjedna.

6858005052Nuspojave koje su zabiljeţene tijekom kombinirane terapije lijekom irinotekan (terapija 180

605231212609711

688847-4403725mg/m2 svaka 2 tjedna) MedDRA podjela prema organskim sustavima Kategorija uĉestalosti Preporuĉeni termin Infekcije i infestacije Često Infekcija Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često Vrlo često Vrlo često Često Trombocitopenija Neutropenija Anemija Neutropenija s povišenom tjelesnom temperaturom Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često Smanjen apetit Poremećaji ţivčanog sustava Vrlo često Kolinergički sindrom Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Vrlo često Vrlo često Često Često Proljev Povraćanje Mučnina Bol u abdomenu Konstipacija Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Vrlo često Alopecija (reverzibilna) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Vrlo često Često Upala sluznica Astenija Pireksija Pretrage Vrlo često Vrlo često Vrlo često Povišene transaminaze (ALT, AST) Povišen bilirubin u krvi Povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi

Opis pojedinih nuspojava (kombinirana terapija)

Teški proljev zabiljeţen je u 13,1% bolesnika koji su slijedili preporuke za sprječavanje proljeva. Od ciklusa koji su se mogli ocijeniti, 3,9% bolesnika imalo je teški proljev.

RjeĎe su zabiljeţeni teška muĉnina i povraćanje (kod 2,1% odnosno 2,8% bolesnika). Konstipacija vezana uz primjenu lijeka irinotekan i/ili loperamid zapaţena je kod 3,4% bolesnika. Neutropenija je bila zabiljeţena u 82,5% bolesnika i bila je teška (broj neutrofila <500 stanica/mm3) u 9,8% bolesnika. Od ocijenjenih ciklusa liječenja, 67,3% bolesnika imalo je broj neutrofila niţi od 1000 stanica/mm3, uključujući 2,7% s brojem neutrofila <500 stanica/mm3. Potpuni oporavak postignut je unutar 7-8 dana.

Neutropenija s povišenom tjelesnom temperaturom zabiljeţena je u 3,4% bolesnika i u 0,9% ciklusa.

Infekcije su se pojavile u oko 2% bolesnika (0,5% ciklusa) i bile su povezane s teškom neutropenijom u 2,1% bolesnika (0,5% ciklusa) te rezultirale jednim smrtnim ishodom.

Anemija je bila zabiljeţena u 97,2% bolesnika (2,1% s hemoglobinom < 8 g/dl). Trombocitopenija (<100 000 stanica/mm3) bila je zapaţena u 32,6% bolesnika i 21,8% ciklusa liječenja. Teška trombocitopenija (<50 000 stanica/mm3) nije bila zabiljeţena.

Akutni kolinergiĉni sindrom

Teški prolazni akutni kolinergični sindrom primijećen je u 1,4% bolesnika na kombiniranoj terapiji. Teška astenija primijećena je u 6,2% bolesnika liječenih kombiniranom terapijom. Uzročno-posljedična povezanost s lijekom irionotekan nije bila jasno potvrĎena.

Pireksija bez znakova infekcije i bez istodobne teške neutropenije pojavila se u 6,2% u bolesnika liječenih kombiniranom terapijom.

Pretrage

Zabiljeţena je prolazna povišena serumska razina (stupnja 1 i 2) ALT, AST, alkalne fosfataze ili bilirubina u 15%, 11%, 11%, odnosno 10% bolesnika koji nisu imali progresivne metastaze u jetri.

605231212594912

Prolazni stupanj 3 bio je zabiljeţen u 0%, 0%, 0% odnosno 1% bolesnika. Nije bio zabiljeţen stupanj 4.

Vrlo rijetko su zabiljeţeni prolazni porast amilaze i/ili lipaze.

Zabiljeţeni su rijetki slučajevi hipokalemije i hiponatremije uglavnom povezani s proljevom i povraćanjem.

OSTALE NUSPOJAVE PRIJAVLJENE U KLINIĈKIM ISPITIVANJIMA S TJEDNIM DOZIRANJEM LIJEKA IRINOTEKAN

Sljedeći dodatni dogaĎaji povezani s primjenom lijeka su prijavljeni u kliničkim ispitivanjima s irinotekanom: bol, sepsa, anorektalni poremećaj, gastrointestinalna infekcija kandidom, hipomagnezijemija, osip, koţni znakovi, problemi s hodanjem, konfuzija, glavobolja, sinkopa, crvenilo, bradikardija, infekcija urinarnog trakta, bol u grudima, povišena gamaglutamiltransferaza, ekstravazacija, sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris, srčani zastoj, infarkt miokarda, ishemija miokarda, periferni krvoţilni poremećaj, krvoţilni poremećaj) i tromboemolijski dogaĎaji (arterijska tromboza, cerebralni infarkt, cerebrovaskularni dogaĎaj, duboka venska tromboza, periferna embolija, plućna embolija, tromboflebitis, tromboza i iznenadna smrt) (vidjeti dio 4.4.).

PRAĆENJE NAKON STAVLJANJA LIJEKA U PROMET

Učestalosti iz praćenja nakon stavljanja lijeka u promet nisu poznate (ne mogu se procijeniti iz dostupnih podataka).

MedDRA klasifikacija organskih sustava	Preporuĉeni pojam
Infekcije i infestacije	Pseudomembranozni kolitis jedan od kojih je bio dokumentiran bakterijski (Clostridium difficile)
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Trombocitopenija s antitrombocitnim antitijelima
Poremećaji imunološkog sustava	Preosjetljivost Anafilaktička reakcija
Poremećaji metabolizma i prehrane	Dehidracija (zbog proljeva i povraćanja) Hipovolemija
Poremećaji ţivčanog sustava	Općenito prolazni poremećaji govora, u nekim slučajevima, dogaĎaj je bio pripisan kolinergičkom sindromu zapaţenom tijekom ili odmah nakon infuzije irinotekana Parestezija
Srčani poremećaji	Hipertenzija (tijekom ili nakon infuzije) Kardio cirkulatorno zatajenje*
Krvoţilni poremećaji	Hipotenzija*
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Intersticijska plućna bolest koja se manifestira kao plućni infiltrat je manje česta tijekom terapije irinotekanom; prijavljeni su rani učinci poput dispneje (vidjeti dio 4.4) Dispneja (vidjeti dio 4.4)
Poremećaji probavnog sustava	Opstrukcija crijeva

605231217919913

685800-1189355Gastrointestinalno krvarenje Kolitis; u nekim slučajevima, kolitis je bio dodatno kompliciran ulceracijom, krvarenjem, ileusom ili infekcijom Tiflitis Ishemijski kolitis Ulcerozni kolitis Povišenje enzima gušterače simptomatsko ili bez simptoma Perforacija crijeva Poremećaji jetre i ţuči Steatohepatitis Steatoza jetre Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Koţne reakcije Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Mišične kontrakcije ili grčevi Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Bubreţno oštećenje i akutno bubreţno zatajenje općenito u bolesnika koji se zaraze i/ili čiji je volumen plazme smanjen zbog teške gastrointestinalne toksičnosti* Bubreţna insuficijencija* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Reakcije na mjestu infuzije Pretrage Povišene amilaze Povišene lipaze Hipokalijemija Hiponatrijemija uglavnom povezana s proljevom i povraćanjem Povišene transaminaze (npr. AST i ALT) su vrlo rijetko prijavljene kada nema progresivnih metastaza u jetri bez

*U bolesnika koji su imali epizode dehidracije povezane s proljevom i/ili povraćanjem ili sepsu zabiljeţeni su rijetki slučajevi bubreţne insuficijencije, hipotenzije ili srčano-krvoţilnog zatajenja (vidjeti dio 4.4.).

a. Npr. upala pluća uzrokovana Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonalna aspergiloza, sistemska kandida.

b. Npr. herpes zoster, influenca, reaktivacija hepatitisa B, citomegalovirusni kolitis.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5734558325741826311485761Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Zabiljeţeni su slučajevi predoziranja pri dozama koje su bile dvostruko veće od preporučenih, a koje mogu biti fatalne. Najvaţnije prijavljene nuspojave bile su teška neutropenija i teški proljev.

Liječenje

Nema poznatog protuotrova za irinotekan. Potrebna je maksimalna suportivna terapija za sprječavanje dehidracije zbog proljeva i liječenje eventualnih infektivnih komplikacija.

605231212584014

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori topoizomeraze I, ATK oznaka: L01CE02.

Mehanizam djelovanja

Eksperimentalni podaci

Irinotekan je polusintetički derivat kamptotecina. To je antineoplastička tvar koja djeluje kao specifični inhibitor DNK topoizomeraze I. Metabolizira se pomoću karboksilesteraze u većini tkiva u SN-38, koji se pokazao aktivnijim od irinotekana u pročišćenoj topoizomerazi I i citotoksičnijim od irinotekana protiv nekoliko linija tumorskih stanica u glodavaca i ljudi. Inhibicija DNK topoizomeraze I irinotekanom ili SN-38 uzrokuje lezije jednog lanca DNK čime se blokira replikacija uzvojnice te se ostvaruje citotoksični učinak. UtvrĎeno je da je citotoksično djelovanje ovisno o vremenu i specifično za S fazu.

In vitro je utvrĎeno da irinotekan i SN-38 nisu značajno prepoznati od P-glikoproteina MDR (engl. Multi-drug resistance), i da pokazuju citotoksično djelovanje protiv staničnih linija otpornih na doksorubicin i vinblastin.

Nadalje, irinotekan ima široko antitumorsko djelovanje in vivo na tumorskim modelima glodavaca (P03 adenokarcinom duktusa gušterače, MA16/C adenokarcinom dojke, C38 i C51 adenokarcinomi kolona) i protiv ljudskih ksenografta (Co-4 adenokarcinom kolona, Mx-1 adenokarcinom dojke, ST-15 i SC-16 adenokarcinom ţeluca). Irinotekan je aktivan i protiv tumora koji izraţavaju P-glikoprotein MDR (P388 leukemija otporna na vinkristin i doksorubicin).

Pored antitumorskog djelovanja irinotekana, najvaţniji farmakološki učinak je inhibicija acetilkolinesteraze.

Kliniĉki podaci

U kombiniranoj terapiji (prva linija lijeĉenja metastatskog kolorektalnog karcinoma)

U kombiniranoj terapiji s folatnom kiselinom i 5-fluorouracilom

Ispitivanje faze III provedeno je na 385 prethodno neliječenih bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom liječenih prema dvotjednom rasporedu (vidjeti dio 4.2) ili tjednom rasporedu. U dvotjednom rasporedu, prvi dan daje se irinotekan jednokratno u dozi od 180 mg/m² jednom svaka 2 tjedna, nakon čega slijedi infuzija folatne kiseline (200 mg/m² tijekom 2 sata infuzijom u venu) i 5- fluorouracila (400 mg/m² kao bolus u venu, nakon čega slijedi 600 mg/m² tijekom 22 sata infuzija u venu). Drugog dana, folatna kiselina i 5-fluorouracil primijenjeni su u istim dozama i rasporedima. U tjednom rasporedu, primjenjuje se irinotekana 80 mg/m², nakon čega slijedi infuzija folatne kiseline (500 mg/m² tijekom 2 sata infuzijom u venu), a zatim 5-fluorouracila (2300 mg/m² tijekom 24 sata infuzijom u venu) tijekom 6 tjedana.

U ispitivanoj kombiniranoj terapiji s 2 gore opisana reţima doziranja, procijenjena je djelotvornost irinotekana kod 198 liječenih bolesnika:

	Kombinirano lijeĉenje (N=198)	Tjedni intervali doziranja (N=50)	Dvotjedni intervali doziranja
	irinotekan +5FU/FK	5FU/FK	irinotekan +5FU/FK	5FU/FK	irinotekan +5FU/FK	5FU/FK
Odgovor na terapiju	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*

605231219886115

891844-4226560p-vrijednost p<0,001 p=0,045 p=0,005 Medijan vremena do početka širenja (mjeseci) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 p-vrijednost p<0,001 NS p=0,001 Medijan trajanja terapijskog učinka (mjeseci) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 p-vrijednost NS p=0,043 NS Medijan trajanja terapijskog učinka i stabilizacije (mjeseci) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 p-vrijednost p<0,001 NS p=0,003 Medijan vremena do neuspjeha liječenja (mjeseci) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 p vrijednost p=0,014 NS p<0,001 Medijan preţivljavanja (mjeseci) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p-vrijednost p=0,028 NS p=0,041 5FU: 5-fluorouracil FK: folatna kiselina NS: nije značajno *: analiza populacije po planu ispitivanja

U tjednom rasporedu doziranja, pojavnost teškog proljeva bila je 44,4% kod bolesnika liječenih irinotekanom u kombinaciji s 5-FU/FK i 25,6% kod bolesnika liječenih samo 5-FU/FK. Pojavnost teške neutropenije (broj neutrofila < 500 stanica/mm3) bila je 5,8% kod bolesnika liječenih irinotekanom u kombinaciji s 5-FU/FK i 2,4% kod bolesnika liječenih samo 5-FU/FK.

Pored toga, srednje vrijeme do definitivnog pogoršanja stanja bilo je značajno duţe u skupini koja je primila irinotekan u kombinaciji nego u skupini koja je primila samo 5-FU/FK (p=0,046).

Kvaliteta ţivota je procijenjena u ovom ispitivanju faze III pomoću EORTC QLQ-C30 upitnika. Vrijeme do definitivnog pogoršanja konstantno se produljivalo u skupini koja je primala irinotekan. Kvaliteta ţivota bila je blago, iako ne značajno, bolja u skupini kombiniranog liječenja s irinotekanom, što pokazuje da se djelotvornost irinotekana u kombinaciji moţe postići bez utjecaja na kvalitetu ţivota.

U kombinaciji s bevacizumabom

U randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III ispitivan je bevacizumab u kombinaciji s irinotekanom/5-FU/FK kao prva linija liječenja za metastatski karcinom kolona ili rektuma (ispitivanje AVF2107g). Dodatak bevacizumaba kombinaciji irinotekan/5-FU/FK rezultirao je statistički značajnim produljenjem ukupnog preţivljenja. Klinička korist mjerena ukupnim preţivljavanjem uočena je u svim unaprijed specificiranim podskupinama bolesnika, uključujući one definirane prema dobi, spolu, općem stanju, lokalizaciji primarnog tumora, broju pogoĎenih organa i trajanju metastatske bolesti. Vidjeti i saţetak opisa svojstava lijeka za bevacizumab.

Rezultati djelotvornosti ispitivanja AVF2107g saţeto su prikazani u sljedećoj tablici.

605231212599916

952804-4037965 AVF2107g Skupina 1 irinotekan/5-FU/FK + placebo Skupina 2 irinotekan/5-FU/FK + Avastina Broj bolesnika 411 402 Ukupno preţivljavanje Medijan vremena (mjeseci) 15,6 20,3 95% CI 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Omjer rizikab 0,660 p-vrijednost 0,00004 Preţivljavanje bez progresije bolesti Medijan vremena (mjeseci) 6,2 10,6 Omjer rizika 0,54 p-vrijednost <0,0001 Ukupna stopa odgovora Stopa (%) 34,8 44,8 95% CI 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8 p-vrijednost 0,0036 Trajanje terapijskog odgovora Medijan vremena (mjeseci) 7,1 10,4 25- 75 percentila (mjeseci) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0 a5 mg/kg svaka 2 tjedna bPrema kontrolnoj skupini

U kombinaciji s cetuksimabom

EMR 62 202-013: u ovom randominizranom ispitivanju, u koje su uključeni bolesnici s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest, usporeĎivana je kombinacija cetuksimaba i irinotekana te infuzije (5FU/FK) (599 bolesnika) s istom kemoterapijom primijenjenom u monoterapiji (599 bolesnika). Udio bolesnika u kojih je prisutan karcinom KRAS divljeg tipa u populaciji bolesnika u kojih se mogao procijeniti KRAS status iznosio je 64%.

Podaci o djelotvornosti dobiveni ovim ispitivanjem saţeto su prikazani u donjoj tablici:

957376-2146642 Cjelokupna populacija Populacija s karcinomom KRAS divljeg tipa Varijabla Cetuksimab plus FOLFIRI (N = 599) FOLFIRI (N = 599) Cetuksimab plus FOLFIRI (N = 172) FOLFIRI (N = 176) ORR % (95% CI) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9) p-vrijednost 0,0038 0,0025 PFS Omjer rizika (95%CI) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934) p-vrijednost 0,0479 0,0167

CI = engl.„confidence interval“, odnosno interval pouzdanosti FOLFIRI =kombinacija irinotekan /5-FU/FK ORR = engl.„objective response rate“, odnosno objektivna stopa odgovora (bolesnici s potpunim ili djelomičnim odgovorom)

PFS = engl.„progression-free survival time“, odnosno vrijeme preţivljenja bez progresije bolesti

605231212603817

8880347865746 Faza III Irinotekan u odnosu na suportivno liječenje Irinotekan u odnosu na 5-FU Irinotekan n=189 Suportivno liječenje n=90 p- vrijednosti Irinotekan n=127 5-FU n=129 p- vrijednosti

U kombinaciji s kapecitabinom

Podaci iz randomiziranog, kontroliranog ispitivanja faze III (CAIRO) potkrjepljuju uporabu kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m² tijekom 2 tjedna i to svaka 3 tjedna u kombinaciji s irinotekanom kao prvom linijom liječenja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. Ukupno je randomizirano 820 bolesnika, koji su primali ili sekvencijalnu (n=410) ili kombiniranu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija sastojala se od prve linije liječenja kapecitabinom (1250 mg/m² dva puta dnevno tijekom 14 dana), druge linije liječenja irinotekanom (350 mg/m² na dan 1.) i treće linije kombiniranog liječenja kapecitabinom (1000 mg/m² dva puta dnevno tijekom 14 dana) s oksaliplatinom (130 mg/m² na dan 1.).

Kombinirano liječenje sastojalo se od prve linije liječenja kapecitabinom (1000 mg/m² dva puta dnevno tijekom 14 dana) u kombinaciji s irinotekanom (250 mg /m² na dan 1.) (XELIRI) i druge linije liječenja kapecitabinom (1000 mg/m² dva puta dnevno tijekom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m² na dan 1.).

Svi su terapijski ciklusi primjenjivani s razmakom od 3 tjedna. U prvoj je liniji liječenja medijan vremena preţivljavanja bez progresije bolesti u ciljnoj liječenoj populaciji iznosilo 5,8 mjeseci (interval pouzdanosti od 95%, 5,1 – 6,2 mjeseca) u slučaju kapecitabina primijenjenog u monoterapiji te 7,8 mjeseci (interval pouzdanosti od 95%, 7,0 -8,3 mjeseci) pri primjeni XELIRI (p=0.0002).

Podaci iz privremene analize multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog ispitivanja faze II (AIO KRK 0604) potkrjepljuju uporabu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m² tijekom 2 tjedna i to svaka 3 tjedna u kombinaciji s irinotekanom i bevacizumabom u prvoj liniji liječenja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. Ukupno je randomizirano 115 bolesnika koji su liječeni kapecitabinom u kombinaciji s irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin (800 mg/m² dva puta dnevno tijekom dva tjedna, nakon čega je uslijedilo razdoblje mirovanja od 7 dana), irinotekan (200 mg/m² kao 30 minutna infuzija na dan 1. svaka 3 tjedna) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90 minutna infuzija na dan 1. svaka 3 tjedna); ukupno je randomizirano 118 bolesnika koji su liječeni kapecitabinom u kombinaciji s oksaliplatinom i bevacizumabom: kapecitabin (1000 mg/m² dva puta dnevno tijekom dva tjedna, nakon čega je uslijedilo razdoblje mirovanja od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m² kao 2 satna infuzija na dan 1. svaka 3 tjedna) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90 minutna infuzija na dan 1. svaka 3 tjedna). Preţivljavanje bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci u ciljnoj liječenoj populaciji iznosilo je 80% (XELIRI i bevacizumab) u odnosu na 74% (kombinacija kapecitabina i oksaliplatina (XELOX) te bevacizumab). Cjelokupna stopa odgovora (potpuni odgovor i djelomični odgovor) iznosila je 45% (XELOX i bevacizumab) u odnosu na 47% (XELIRI i bevacizumab).

U monoterapiji (druga linija lijeĉenja metastatskog kolorektalnog karcinoma)

Klinička ispitivanja faze II/III provedena su na više od 980 bolesnika na trotjednom rasporedu s metastatskim kolorektalnim karcinomom kod kojih prethodni 5-FU reţim nije uspio. Djelotvornost irinotekana je procijenjena kod 765 bolesnika s dokumentiranom progresijom uz 5-FU pri ulasku u ispitivanje.

605231212571118

888034-1628140Preţivljavanje bez progresije na 6 mjeseci (%) NA NA 33,5* 26,7 p=0,03 Preţivljavanje na 12 mjeseci(%) 36,2*) 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351 Srednje preţivljavanje (mjeseci) 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351 NA: ne primjenjuje se

*: statistički značajna razlika

U ispitivanjima faze II, provedenima na 455 bolesnika na trotjednom rasporedu, preţivljavanje bez progresije nakon 6 mjeseci liječenja bilo je 30%, a srednje preţivljavanje 9 mjeseci. Srednje vrijeme do progresije bolesti bilo je 18 tjedana.

Dodatno, nekomparativna ispitivanja faze II provedena su na 304 bolesnika liječena tjednim reţimom, na dozi od 125 mg/m² primijenjenim kao infuzija u venu kroz 90 minuta tijekom 4 uzastopna tjedna, nakon čega su slijedila 2 tjedna odmora. U tim ispitivanjima, srednje vrijeme do progresije bilo je 17 tjedana, a srednje preţivljavanje 10 mjeseci. Sličan profil sigurnosti uočen je na tjednom rasporedu doziranja kod 193 bolesnika pri početnoj dozi od 125 mg/m², u usporedbi s trotjednim rasporedom doziranja. Srednje vrijeme do nastupa prve tekuće stolice bilo je 11 dana.

Kombinacija s cetuksimabom nakon neuspjeha citotoksiĉne terapije koja je ukljuĉivala irinotekan

Djelotvornost kombinacije cetuksimaba i irinotekana ispitivana je u dva klinička ispitivanja. Ukupni broj bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom s izraţenim epidermalnim faktorom rasta (EGFR) koji nisu odgovorili na citotoksičnu terapiju koja je uključivala irinotekan i čiji je minimalni Karnofsky status bio 60, ali većina kojih je imala Karnofsky status ≥ 80, iznosio je 356.

EMR 62 202-007: u tom randomiziranom ispitivanju usporeĎivana je kombinacija cetuksimaba i irinotekana (218 bolesnika) s cetuksimabom primijenjenim u monoterapiji (111 bolesnika).

IMCL CP02-9923: u ovom jednostrukom, otvorenom ispitivanju istraţivana je djelotvornost kombinirane terapije u 138 bolesnika.

Podaci o djelotvornosti iz tih ispitivanja saţeto su prikazani u tablici:

888034-1657157Ispitivanje N ORR DCR PFS (mjeseci) OS (mjeseci ) N (%) 95%CI N (%) 95%CI Medijan 95%CI Medijan 95%CI Cetuksimab + irinotekan EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5, 29,1 121 (55,5) 48,6, 62,2 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9,6 IMCL CP02- 9923 138 21 (15,2) 9,7, 22,3 84 (60,9) 52,2, 69,1 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2, 10,3 Cetuksimab EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7, 18,1 36 (32,4) 23,9, 42,0 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1 CI = engl.„confidence interval“, odnosno interval pouzdanosti

DCR = engl.„disease control rate“, odnosno stopa kontrole bolesti (bolesnici s potpunim odgovorom, djelomičnim odgovorom ili stabilni najmanje 6 tjedana)

ORR = engl.„objective response rate“, odnosno objektivna stopa odgovora (bolesnici s potpunim ili djelomičnim odgovorom)

605231212622619

OS= engl.„overall survival time“, odnosno cjelokupno vrijeme preţivljavanja

PFS = engl.„progression-free survival“, odnosno preţivljavanje bez progresije bolesti

Djelotvornost kombinacije cetuksimaba i irinotekana bila je veća od djelotvornosti cetuksimaba primijenjenog u monoterapiji u pogledu objektivne stope odgovora (ORR), stope kontrole bolesti (DCR) i preţivljavanja bez progresije bolesti (PFS). U randomiziranom ispitivanju nisu zabiljeţeni učinci na cjelokupno preţivljavanje (omjer rizika 0,91, p = 0,48).

Apsorpcija

Srednje vrijednosti vršnih koncentracija irinotekana i SN-38 u plazmi, postignutih pri kraju infuzije i pri preporučenoj dozi od 350 mg/m2, bile su 7,7 μg/ml odnosno 56 μg/ml, s odgovarajućim vrijednostima površine ispod krivulje (AUC) od 34 μg.h/ml za irinotekan odnosno 451 ng.h/ml za SN- 38. Za SN-38 zabiljeţena je općenito velika interindividualna varijabilnost u farmakokinetičkim parametrima.

Distribucija

U kliničkom ispitivanju faze I koje je obuhvaćalo 60 bolesnika koji su dobivali 100-750 mg/m2 irinotekana u obliku 30-minutne intravenske infuzije svaka tri tjedna, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteţe iznosio je 157 L/m2.

In vitro, vezivanje proteina u plazmi za irinotekan i SN-38 bilo je pribliţno 65% odnosno 95%.

Biotransformacija

Ispitivanja ravnoteţe mase i metabolizma s lijekom označenim s 14C pokazala su da se više od 50% doze irinotekana primijenjene u venu izlučuje kao nepromijenjeni lijek i to 33% u stolici uglavnom putem ţuči i 22% u urinu.

Svaki od dva identificirana metabolička puta predstavlja najmanje 12% doze:

 hidroliza pomoću karboksilesteraze u aktivni metabolit SN-38. SN-38 se uglavnom eliminira glukuronidacijom, a dalje izlučivanjem putem ţuči i bubrega (manje od 0,5% doze irinotekana). SN-38 glukuronid se kasnije vjerojatno hidrolizira u crijevima.

 oksidacija ovisna o citokrom P450 3A enzimima koja dovodi do otvaranja vanjskog piperidinskog prstena s formiranjem APC (derivata aminopentanoične kiseline) i NPC (primarnog aminskog derivata) (vidjeti dio 4.5).

Nepromijenjeni irinotekan glavni je sastojak u plazmi, nakon čega slijede APC, SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN-38 ima značajno citotoksično djelovanje.

Eliminacija

U kliničkom ispitivanju faze I koje je obuhvaćalo 60 bolesnika koji su dobivali 100-750 mg/m2 irinotekana u obliku 30-minutne intravenske infuzije, irinotekan je pokazao dvofazni ili trofazni profil izlučivanja. Srednji klirens plazme bio je 15 l/h/m2. Srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme prve faze trofaznog modela bilo je 12 minuta, druge faze 2,5 sati, a terminalne faze 14,2 sata. SN-38 pokazao je dvofazni profil izlučivanja sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 13,8 h.

Klirens irinotekana smanjen je za oko 40% kod bolesnika s bilirubinemijom izmeĎu 1,5 i 3 puta višom od ULN. Kod tih bolesnika doza od 200 mg/m² irinotekana dovodi do koncentracija lijeka u plazmi koje su slične onima koje su zabiljeţene pri dozi od 350 mg/m² kod bolesnika s normalnim parametrima jetre.

Linearnost/nelinearnost

Populacijske farmakokinetičke analize irinotekana provedene su na 148 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom, liječenih različitim rasporedima doziranja i različitim dozama u ispitivanjima faze II. Farmakokinetički parametri procijenjeni modelom od tri odjeljka bili su slični

605231215143520

onima uočenima u ispitivanjima faze I. Sva ispitivanja su pokazala da se izloţenost irinotekanu (CPT-11) i SN-38 razmjerno povećava s CPT-11 primijenjenom dozom; njihova je farmakokinetika neovisna o broju prethodnih ciklusa i rasporedu primjene. 60523129817100

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Intenzitet glavnih toksičnih učinaka povezanih s primjenom lijeka irinotekan (primjerice leukoneutropenija i proljev) posljedica je izloţenosti (AUC) irinotekanu i njegovom metabolitu SN- 38. Tako je u monoterapiji značajna povezanost bila zapaţena izmeĎu hematološke toksičnosti (smanjenje broja bijelih krvnih stanica i neutrofila pri najniţim vrijednostima) ili jačine proljeva te AUC vrijednosti irinotekana i SN-38.

Pacijenti sa smanjenom aktivnošću enzima UGT1A1:

Uridin difosfat glukuronoziltransferaza 1A1 (UGT1A1) sudjeluje u metaboličkoj deaktivaciji aktivnog metabolita irinotekana SN-38 u neaktivni SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 vrlo je polimorfan, što dovodi do različitih metaboličkih mogućnosti kod pojedinaca. Najbolje okarakterizirane genetičke varijante gena UGT1A1 su UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Ove varijante i drugi priroĎeni nedostatci ekspresije gena UGT1A1 (poput Gilbertovog sindroma i Crigler-Najjarovog sindroma) povezane su sa smanjenom aktivnošću ovog enzima.

Pacijenti koji su slabi metabolizatori enzima UGT1A1 (npr. homozigoti za varijante UGT1A1*28 ili *6) pod povećanim su rizikom od teških nuspojava poput neutropenije i proljeva nakon primjene irinotekana, kao posljedice nakupljanja metabolita SN-38. Prema podacima iz nekoliko meta-analiza, rizik je veći kod pacijenata koji primaju doze irinotekana veće od 180 mg/m² (vidjeti dio 4.4).

Da bi se utvrdili pacijenti s povećanim rizikom od teške neutropemije i proljeva, moţe se provesti genotipizacija gena UGT1A1. Učestalost homozigotne varijante UGT1A1*28 u europskoj, afričkoj, bliskoistočnoj i latinskoj populaciji iznosi 8-20%. Varijante *6 gotovo da i nema kod ovih populacija Kod istočnoazijske populacije učestalost varijante *28/*28 iznosi oko 1-4 %, varijante *6/*28 oko 3-8 % te varijante *6/*6 oko 2-6 %. U srednjoj i juţnoj Aziji učestalost varijante *28/*28 iznosi oko 17 %, *6/*28 oko 4 % i varijante *6/*6 oko 0,2%.

Irinotekan i SN-38 su pokazali mutageno djelovanje u in vitro testu kromosomske aberacije na CHO stanicama kao i u in vivo testu mikronukleusa kod miševa. MeĎutim, pokazalo se da nemaju mutageni potencijal u Ames testu.

Kod štakora tretiranih jednom tjedno tijekom 13 tjedana na najvišoj dozi od 150 mg/m² (što je manje od polovice ljudske preporučene doze), nisu prijavljeni tumori vezani uz liječenje 91 tjedan nakon završetka primjene.

Ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze i ponovljenih doza irinotekana provedena su na miševima, štakorima i psima. Glavni toksični učinci uočeni su u hematopoetskom i limfatičnom sustavu. Kod pasa je prijavljena pojava kasnog proljeva vezana uz atrofiju i fokalnu nekrozu sluznice crijeva. Kod pasa je takoĎer uočena alopecija. Teţina tih učinaka bila je vezana uz dozu i reverzibilna.

Plodnost

Irinotekan se pokazao teratogenim u štakora i zečeva tretiranim dozama niţim od terapijske doze za ljude. Mladunci liječenih štakora s vanjskim abnormalnostima pokazivali su smanjenu plodnost. Ovo nije opaţeno u morfološki zdravih mladunaca. U skotnih je štakorica smanjena teţina placente, a u mladunaca je smanjena fetalna vijabilnost te povećan broj poremećaja u ponašanju.

sorbitol (E420)

21

laktatna kiselina

natrijev hidroksid (za prilagoĎavanje na pH 3,5) kloridna kiselina (za prilagoĎavanje pH)

voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6 (vidjeti takoĎer dio 4.2).

Bočica prije otvaranja 3 godine.

Nakon otvaranja

Sadrţaj bočice mora se upotrijebiti odmah nakon prvog otvaranja bočice.

Nakon razrjeĎivanja

Kemijska i fizička stabilnost pri korištenju lijeka nakon razrjeĎivanja u preporučenim otopinama za infuziju (vidjeti dio 6.6) utvrĎena je za 24 sata na 30°C i tijekom 48 sata na 2-8°C.

S mikrobiološkog gledišta lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrjebi odmah, vrijeme i uvjeti pohrane lijeka prije upotrebe odgovornost su korisnika i ne bi trebalo biti duţe od 24 sata na temperaturi 2-8°C (primjerice u hladnjaku), osim ako je lijek razrijeĎen u kontroliranim, validiranim aseptičnim uvjetima.

Čuvati u originalnom pakiranju lijeka radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati. Uvjete čuvanja nakon razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

SmeĎa staklena bočica (tip I) s brom-butil gumenim čepom i metalnim zatvaračem (aluminij) s polipropilenskim diskom. Bočica se pakira sa ili bez zaštitnog plastičnog omota.

Veličine pakiranja 1 bočica x 2 ml

1 bočica x 5 ml 1 bočica x 15 ml 1 bočica x 25 ml

Rukovanje

Kao i kod svih antineoplastičkih tvari, potreban je oprez pri rukovanju lijekom Irinotesin. RazrjeĎivanje treba provoditi u aseptičkim uvjetima kvalificirano osoblje u za to namijenjenom prostoru. Potrebne su mjere opreza radi izbjegavanja dodira s koţom i sluznicama.

Upute za razrjeĎivanje

Irinotesin koncentrat za otopinu za infuziju namijenjen je za infuziju u venu isključivo nakon razrjeĎivanja prije primjene u preporučenim razrjeĎivačima, bilo 0,9% otopini natrijevog klorida za infuziju ili 5% otopini glukoze za infuziju. Aseptički povucite potrebnu količinu Irinotesin koncentrata za otopinu iz bočice kalibriranom štrcaljkom i ubrizgajte u infuzijsku vrećicu ili bocu od 250 ml. Infuzija se mora dobro promiješati ručnom rotacijom.

605231218810622

Ako se u bočicama ili nakon rekonstituiranja uoči bilo kakav talog, lijek treba zbrinuti u skladu sa standardnim postupcima za citotoksične tvari.

Sigurnosne upute za pripravu Irinotesin otopine za infuziju

1. Potrebno je koristiti posebno odvojen zaštitni prostor i nositi zaštitne rukavice kao i zaštitnu odjeću. Ako nema posebno odvojenog prostora, opremu treba nadopuniti zaštitnom maskom i zaštitnim naočalama.

2. Otvoreni spremnici, poput bočica za injekciju i infuzijskih boca, te upotrijebljene igle, štrcaljke, kateteri, cjevčice i ostaci citostatika smatraju se opasnim otpadom i odlaţu se u skladu s lokalnim propisima koji vaţe za postupanje s OPASNIM OTPADOM.

3. U slučaju izlijevanja pridrţavajte se sljedećih uputa: - potrebno je nositi zaštitnu odjeću

- slomljeno staklo treba pokupiti i staviti u spremnik za OPASNI OTPAD

- onečišćene površine treba pravilno isprati obilnim količinama hladne vode

- isprane površine zatim treba temeljito obrisati, a materijale korištene za brisanje odloţiti kao OPASNI OTPAD.

4. U slučaju da Irinotesin doĎe u dodir s koţom, područje isperite s puno tekuće vode, a zatim operite sapunom i vodom. U slučaju dodira sa sluznicom, temeljito isperite područje dodira vodom. Ako doţivite bilo kakvu smetnju, obratite se liječniku.

5. U slučaju da Irinotesin doĎe u dodir s očima, temeljito ih isperite s puno vode. Odmah se obratite oftalmologu.

Odlaganje

Svi predmeti koji se koriste za pripremu, primjenu ili koji na drugi način doĎu u dodir s irinotekanom moraju se odlagati u skladu s lokalnim propisima za postupanje s citotoksičnim otpadom.

Irinotesin sadrži irinotekan kao djelatnu tvar i pripada skupini lijekova koji se nazivaju citostatici (lijekovi za liječenje karcinoma).

Ovaj lijek koristi se za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom debelog crijeva i rektuma (završnog dijela debelog crijeva). Može se primjenjivati sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima poput cetuksimaba, bevacizumaba, 5- fluorouracila i folatne kiseline ili kapecitabina. Irinotesin se može primjenjivati samostalno u bolesnika koji imaju prošireni karcinom debelog crijeva ili zadnjeg crijeva u kojih se bolest ponovno javila ili je uznapredovala nakon liječenja fluorouracilom.

Nemojte primati Irinotesin

- ako ste alergični (preosjetljivi) na irinotekanklorid trihidrat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)

- ako imate kroničnu upalnu bolest crijeva i/ili opstrukciju (zastoj u radu) crijeva - ako dojite (vidjeti dio 2)

- ako imate tešku bolest jetre odnosno povišene razine bilirubina u krvi (više od 3 puta od gornje granice normalne vrijednosti)

- ako imate teško oštećenje koštane srži

- ako Vam je opće zdravstveno stanje loše (prema meĎunarodnom standardu WHO status izvedbe veći od 2)

- ako koristite ili ste nedavno uzimali pripravke na bazi gospine trave (Hypericum perforatum)

- ako trebate primiti ili ste nedavno primili živa oslabljena cjepiva (cjepiva protiv žute groznice, vodenih kozica, herpesa zoostera, ospica, zaušnjaka, rubeole, tuberkuloze, rotavirusa, gripe) ili biste ih mogli primiti tijekom 6 mjeseci nakon prestanka kemoterapije.

Ako istodobno uzimate cetuksimab ili bevacizumab, o dodatnim kontraindikacijama obavezno pročitajte upute za bolesnika tih lijekova.

Ako se Irinotesin uzima u kombinaciji s kapecitabinom, molimo Vas da takoĎer pročitate uputu o lijeku kapecitabinu.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego Vam se primijeni Irinotesin, a osobito ako se nešto od sljedećeg odnosi na Vas:

- ako ste osoba starije dobi

- ako bolujete od srčanih bolesti

- ako ste pušač, imate povišene vrijednosti masnoća u krvi ili imate povišeni krvni tlak

- ako imate problema s radom jetre. Na početku i nakon svakog ciklusa liječenja motriti će Vam se funkcija jetre (krvnim pretragama).

- ako ste trudni, mislite da ste trudni ili biste mogli biti trudni

- ako imate problema s radom bubrega, budući da nije ispitana primjena ovog lijeka kod bolesnika s bolestima bubrega

- ako ste primili ili trebate primiti cjepivo. Postoji opasnost od mogućeg razvoja ozbiljnih infekcija.

- ako ste ikad prije liječeni zračenjem

- ako imate Gilbertov sindrom, nasljednu bolest koja može uzrokovati povećanu razinu bilirubina i žuticu (žutu boju kože i očiju).

Budite posebno oprezni s primjenom lijeka Irinotesin

Irinotesin se smije primjenjivati samo na odjelima specijaliziranim za primjenu citotoksične kemoterapije i to samo pod nadzorom liječnika kvalificiranog za davanje protutumorske kemoterapije.

Obratite pozornost na sljedeće važne informacije uz primjenu ovog lijeka:  Prva 24 sata nakon što ste primili lijek Irinotesin

Ovaj lijek može utjecati na dijelove živčanog sustava koji upravljaju tjelesnim izlučevinama, dovodeći do stanja poznatog kao „akutni kolinergični sindrom.

Tijekom primjene ovog lijeka ili kratko vrijeme nakon primjene možete doživjeti neke od sljedećih simptoma:

- proljev - znojenje

- navala krvi u lice - bol u trbuhu

- suzne oči

- poremećaje vida

- prekomjerno stvaranje sline u ustima - curenje iz nosa.

Ako imate bilo koji od navedenih simptoma, odmah to recite liječniku koji će Vam dati potrebno liječenje.

 Od dana nakon što ste primili lijek Irinotesin do sljedećeg liječenja

Tijekom tog razdoblja možete doživjeti razne simptome, koji mogu biti ozbiljni i za koje je potrebno brzo liječenje i strog nadzor:

Proljev

Ako proljev nastupi više od 24 sata nakon primjene ovog lijeka (“kasna pojava proljeva”), on može biti ozbiljan. Proljev se može javiti od nekoliko sati do nekoliko dana nakon infuzije lijeka, a često se javlja oko 5 dana nakon primjene Irinotesina. Ako se ne liječi, može dovesti do dehidracije i teškog poremećaja elektrolita u tijelu što može biti opasno po život. Proljev treba odmah liječiti i držati ga pod strogim nadzorom. Liječnik će Vam propisati lijekove koji će Vam pomoći u sprječavanju ili kontroli ove nuspojave. Vodite računa da lijek uzmete čim prije te da ga imate kod kuće u slučaju nužde. Odmah nakon pojave prve tekuće stolice učinite sljedeće:

1. Uzmite lijek protiv proljeva kojeg Vam je liječnik dao, točno slijedeći upute svog liječnika. Liječenje se može mijenjati samo u dogovoru s liječnikom. Preporučeni lijek protiv proljeva je loperamid (4 mg za prvo uzimanje, a zatim po 2 mg svaka 2 sata, takoĎer i tijekom noći).

Liječenje loperamidom treba nastaviti najmanje 12 sati nakon zadnje tekuće stolice. Preporučena doza loperamida ne smije se uzimati duže od 48 sati.

2. Pijte velike količine vode i/ili tekućine za rehidraciju (primjerice soda vodu, gazirana pića, juhu ili pripravke za oralnu rehidraciju).

3. Odmah kontaktirajte svog liječnika koji nadzire liječenje i obavijestite ga o proljevu. Ako ne možete doći do liječnika, obratite se bolničkom odjelu na kojem Vam je propisana terapija i koji nadzire Vaše liječenje lijekom Irinotesin. Vrlo je važno da znaju za pojavu proljeva.

Morate odmah obavijestiti liječnika ili odjel koji nadzire Vaše liječenje i ako: - imate mučninu i povraćanje uz proljev

- imate vrućicu uz proljev

- još uvijek imate proljev 48 sati nakon početka liječenja proljeva.

Napomena! Ne uzimajte nikakav lijek protiv proljeva osim onih koje Vam je dao liječnik i ne uzimajte tekućine osim gore navedenih. Pridržavajte se uputa liječnika. Lijekovi protiv proljeva ne smiju se koristiti za sprječavanje daljnje epizode proljeva, čak i ako ste doživjeli kasnu pojavu proljeva u prethodnim ciklusima.

Vrućica

Ako se tjelesna temperatura poveća iznad 38°C, to može biti znak infekcije, posebno ako imate i proljev. Ako imate vrućicu (iznad 38°C), odmah se obratite svom liječniku ili bolničkom odjelu gdje ste primili lijek kako bi Vam mogli pružiti potrebno liječenje.

Mučnina i povraćanje

Ako imate mučninu i/ili povraćanje, odmah se obratite svom liječniku ili bolničkom odjelu gdje ste primili lijek.

Na dan primjene ili u prvih nekoliko dana od primjene ovog lijeka možete osjećati mučninu i povraćati. Kako bi spriječio mučninu i povraćanje, Vaš liječnik Vam može dati lijekove prije primjene irinotekana. Liječnik će Vam vjerojatno propisati lijekove protiv mučnine koje možete uzimati kod kuće. Vodite računa da imate ove lijekove pri ruci kada Vam budu potrebni. Kontaktirajte svog liječnika ako ne možete uzimati tekućinu kroz usta zbog mučnine i povraćanja.

Smanjen broj bijelih krvnih stanica (neutropenija)

Irinotesin može uzrokovati smanjenje broja odreĎene vrste bijelih krvnih stanica koje imaju važnu ulogu u borbi protiv infekcija. To se zove neutropenija i najčešće se javlja nekoliko tjedana nakon početka liječenja. Vaš će Vam liječnik osigurati redovne krvne pretrage za motrenje broja bijelih krvnih stanica.

Smanjen broj bijelih krvnih stanica može povećati rizik za razvoj infekcije. Ako imate bilo koji od simptoma infekcije, kao što su vrućica (tjelesna temperatura 38°C ili viša), zimica, bol kod mokrenja, kašalj koji prethodno niste imali ili prekomjerno nakupljanje sline, vodite računa da o tome čim prije obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru. Izbjegavajte kontakt s osobama koje su bolesne ili zaražene. Obavijestite svog liječnika čim je moguće prije ako razvijete znakove infekcije.

Krvne pretrage

Vaš će liječnik tražiti od Vas da napravite krvne pretrage prije i tijekom liječenja radi provjere učinaka lijeka na broj krvnih stanica ili krvnu sliku. Na temelju rezultata testa, mogu Vam biti potrebni lijekovi kao pomoć u liječenju tih učinaka. Vaš liječnik takoĎer može sniziti ili odgoditi sljedeću dozu ovog lijeka ili ga čak u potpunosti ukinuti. Pridržavajte se termina posjeta svom liječniku i obavljanja laboratorijskih testova.

Ovaj lijek može smanjiti broj krvnih pločica u Vašoj krvi nekoliko tjedana nakon primjene što može povećati rizik od krvarenja. Razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego uzmete bilo koji lijek ili dodatak prehrani koji bi mogli utjecati na sposobnost Vašeg organizma u zaustavljanju krvarenja, poput aspirina ili njemu sličnih lijekova, varfarina ili vitamina E. Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite neuobičajene modrice ili krvarenja poput krvarenja iz nosa, krvarenja iz desni dok

perete zube ili stolicu tamnu poput katrana.

Poremećaj plućne funkcije

Osobe koje primaju ovaj lijek rijetko imaju ozbiljne probleme s plućima. Odmah obavijestite svog liječnika ako odnedavno kašljete ili Vam se kašalj pogoršao, otežano dišete ili imate vrućicu. Liječnik će odmah prekinuti primjenu lijeka i početi s liječenjem ovog problema.

Ovaj lijek može povećati Vaš rizik od velikih krvnih ugrušaka u venama nogu ili pluća koji mogu otputovati u druge dijelove Vašeg tijela poput pluća ili mozga. Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bol u prsnom košu, kratkoću daha ili oticanje, bol, crvenilo ili toplinu u rukama ili nogama.

Kronična upala crijeva i/ili zastoj u radu crijeva

Kontaktirajte svog liječnika ako osjećate bol u trbuhu i nemate stolicu, osobito ako ste naduti i nemate apetit.

Liječenje zračenjem

Ako ste nedavno primili liječenje zračenjem u predjelu zdjelice ili trbušne šupljine, možete imati veći rizik za razvoj supresije koštane srži. Molimo razgovarajte o tome sa svojim liječnikom prije nego počnete primati Irinotesin.

Bubrežna funkcija

Prijavljeni su slučajevi zatajenja rada bubrega.

Srčani poremećaji

Obavijestite svog liječnika ako bolujete ili ste bolovali od bolesti srca ili ste prethodno primali lijekove protiv raka. Liječnik će Vas pomno nadzirati i s Vama raspraviti kako smanjiti faktore rizika (npr. pušenje, visok krvni tlak i visoke masnoće u krvi).

Krvožilni poremećaji

Irinotesin se rijetko povezuje s poremećajem krvotoka (ugrušci u krvnim žilama u Vašim nogama i plućima) koji se rijetko javljaju u bolesnika s višestrukim faktorima rizika.

Ostalo

Ovaj lijek može uzrokovati rane u ustima ili na usnicama, obično u prvih nekoliko tjedana od početka liječenja. To može uzrokovati bol u ustima ili čak probleme pri hranjenju. Vaš liječnik ili medicinska sestra Vam mogu savjetovati na koji način smanjiti ove probleme, npr. promjenom načina hranjenja ili načina pranja zubi. Ako je potrebno, Vaš liječnik Vam može propisati lijek za ublažavanje boli.

Ako planirate operativni zahvat ili bilo kakav postupak, obavijestite svog liječnika ili zubara da uzimate ovaj lijek.

Ako se koristi u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka koje uzimate za svoju bolest, molimo pročitajte upute o lijeku tih drugih lijekova.

Za informacije o kontracepciji i dojenju pogledajte dio „Kontracepcija, trudnoća, dojenje i plodnost“ u nastavku.

Djeca

Ovaj lijek nije namijenjen za primjenu u djece.

Drugi lijekovi i Irinotesin

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste kupili bez recepta.

Neki lijekovi, kada se primjenjuju istodobno s ovim lijekom, mogu utjecati na njegovo djelovanje. Isto tako, ovaj lijek može utjecati na djelovanje drugih lijekova.

Nemojte primati ovaj lijek:

- u kombinaciji s cjepivom protiv žute groznice;

- u kombinaciji sa živim oslabljenim cjepivima (ospice, rubeola, zaušnjaci, poliomijelitis, tuberkuloza, vodene kozice);

- ako primjenjujete pripravke na bazi biljke gospine trave (Hypericum perforatum, biljni dodatak prehrani).

Ako primate Irinotesin u kombinaciji s lijekom koji sadrži cetuksimab, bevacizumab ili kapecitabin, obavezno pročitajte uputu o lijeku za navedene lijekove.

Irinotesin može stupiti u interakciju s nizom drugih lijekova ili dodataka prehrani koji mogu povisiti ili sniziti razinu lijeka u Vašoj krvi. Obavijestite svog liječnika ako primjenjujete, nedavno ste primijenili ili biste mogli primijeniti bilo koje druge lijekove:

 lijekove za opuštanje mišića, a koji se primjenjuju tijekom opće anestezije i operacija (blokatore neuromuskularnih veza npr. suksametonij)

 karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i fosfenitoin (lijekovi za liječenje epilepsije)

 varfarin (lijek za sprječavanje zgrušavanja krvi, tzv. antinkoagulans, antagonist vitamina K)  lijekovi koji se koriste za liječenje HIV infekcije kao što su indinavir, ritonavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, atazanavir i drugi

 ciklosporin i takrolimus (lijekovi za obuzdavanje imunološkog odgovora tijela u sprječavanju odbacivanja presatka)

 lijekovi koji se primjenjuju za liječenje gljivičnih infekcija kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol

 lijekovi koji se primjenjuju za liječenje tuberkuloze kao što su rifampicin i rifabutin

 lijekovi koji se primjenjuju za liječenje bakterijskih infekcija kao što su klaritromicin, eritromicin i telitromicin

 gospina trava (biljni preparat za ublažavanje simptoma depresije)  ako ste primili ili trebate primiti neko cjepivo

 lijekovi koji se koriste za liječenje raka (regorafenib, krizotinib, idelalisib i apalutamid).

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru prije nego primite Irinotesin ako primate ili ste nedavno primili kemoterapiju (i radioterapiju).

Nemojte početi ili prestati uzimati bilo koji drugi lijek dok primate Irinotesin bez prethodnog savjetovanja s liječnikom.

Ovaj lijek može uzrokovati teške proljeve. Pokušajte izbjegavati primjenu laksativa i omekšivača stolice dok primate ovaj lijek.

Postoji više lijekova koji mogu stupiti u interakciju s lijekom Irinotesin. Provjerite s liječnikom, medicinskom sestrom ili ljekarnikom o drugim lijekovima koje koristite, biljkama, dodacima prehrani i moguće alkoholu koji može uzrokovati probleme ako se uzima s ovim lijekom.

Ako se koristi u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka koje uzimate za svoju bolest, molimo pročitajte upute o lijeku tih drugih lijekova.

Irinotesin s hranom i pićem Nije primjenjivo.

Kontracepcija, trudnoća, dojenje i plodnost

Kontracepcija

Ako ste žena reproduktivne dobi, trebate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon prekida liječenja.

Ako ste muškarac, trebate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon prekida liječenja.

Važno je da se posavjetujete sa svojim liječnikom o vrstama zaštite od trudnoće koje se mogu

koristiti s ovim lijekom.

Trudnoća

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ovaj lijek može uzrokovati probleme s plodom ako se primjenjuje u vrijeme začeća ili tijekom trudnoće.

Prije nego započnete s liječenjem Vaš liječnik će provjeriti jeste li trudni.

Ako zatrudnite za vrijeme liječenja ovim lijekom, ODMAH obavijestite svog liječnika.

Dojenje

Irinotekan i njegov metabolit izmjereni su u majčinom mlijeku. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Irinotesin.

Ako dojite, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego primite ovaj lijek.

Plodnost

Iako nisu provedena ispitivanja, ovaj lijek može utjecati na plodnost.

Razgovarajte sa svojim liječnikom o mogućim rizicima ovog lijeka i mogućnostima kako sačuvati sposobnost za roditeljstvo.

Upravljanje vozilima i strojevima

U nekim slučajevima ovaj lijek može uzrokovati nuspojave koje utječu na sposobnost upravljanja vozilima ili rada s alatima i strojevima.

Tijekom prva 24 sata nakon primjene ovog lijeka možda ćete osjećati omaglicu ili imati poremećaje vida. Ako Vam se to dogodi, nemojte upravljati vozilima ili strojevima. Obratite se svom liječniku ili ljekarniku ako niste sigurni.

Irinotesin sadrži sorbitol

Ovaj lijek sadrži šećer (sorbitol). Sorbitol je izvor fruktoze. Ako imate nasljedno nepodnošenje fruktoze, rijetki genetski poremećaj, ne smijete primiti ovaj lijek. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne mogu razgraditi fruktozu sadržanu u ovom lijeku, što može uzrokovati ozbiljne nuspojave.

Morate reći svom liječniku prije nego primite ovaj lijek ako imate nasljedno nepodnošenje fruktoze. ili ako više ne možete konzumirati slatku hranu ili piće zbog pojave mučnine, povraćanja ili neugodnih učinaka poput nadutosti, grčeva u trbuhu ili proljeva.

Ovaj lijek sadrži 45 mg sorbitola u jednom ml, što odgovara 90 mg/2 ml, 225 mg/5 ml, 675 mg/15 ml i 1125 mg/25 ml.

Irinotesin sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Ovaj lijek uvijek će Vam primijenit zdravstveni radnik na bolničkom odjelu u dozi odreĎenoj na temelju Vaše dobi, tjelesne graĎe, općeg zdravstvenog stanja ali i o eventualnoj drugoj terapiji koju ste dobivali za liječenje karcinoma.

Liječnik može preporučiti DNA test prije primjene prve doze lijeka Irinotesin. Neke osobe imaju genetski veću sklonost za odreĎene nuspojave lijekova.

Preporučena doza

Količina lijeka koju ćete primiti ovisit će o nizu faktora, uključujući Vašu visinu i težinu, opće zdravstveno stanje ili druge zdravstvene probleme te o tipu raka ili stanju za koje Vam je potrebno liječenje. Vaš liječnik će odrediti dozu i raspored doziranja za Vas. Ukoliko Vaš liječnik smatra

potrebnim, doziranje se može naknadno promijeniti obzirom na moguće nuspojave. Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Liječnik će ovisno o težini oštećenja funkcije jetre prilagoditi dozu irinotekana koju ćete primiti. Bolesnici kojima je razina bilirubina 3 puta viša od gornje granice normale, ne smiju se liječiti ovim lijekom.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega jer nisu provedena ispitivanja u toj skupini bolesnika.

Starije osobe

Liječnik će posvetiti poseban oprez prilikom odreĎivanja potrebne doze.

Učestalost primjene

Trenutno postoji više preporučenih rasporeda liječenja za lijek Irinotesin. Obično se daje jedanput svaka 3 tjedna (monoterapija, odnosno kada se Irinotesin primjenjuje sam) ili jedanput svaka 2 tjedna (kada se Irinotesin primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom koja uključuje 5-fluorouracil/folatnu kiselinu). Doza će ovisiti o nizu faktora, uključujući raspored liječenja, površinu tijela bolesnika, dob i opće stanje, broj krvnih stanica, funkciju Vaše jetre, jeste li prethodno primali zračenje u predjelu trbušne šupljine ili zdjelice te jeste li imali nuspojava poput proljeva.

Trajanje liječenja

Jedino Vaš liječnik može procijeniti potrebno trajanje liječenja.

Način primjene

Ovaj lijek daje se kao spora infuzija u venu u trajanju od 30 do 90 minuta. Primit ćete lijek u klinici ili na bolničkom odjelu.

Dok primate lijek Irinotesin, možete dobiti i druge lijekove za sprječavanje mučnine, povraćanja, proljeva i drugih nuspojava. Možda će biti potrebno nastaviti uzimati te lijekove nekoliko dana nakon infuzije lijeka Irinotesin.

Obavijestite svoje skrbnike ako osjećate bilo kakvo žarenje, bol ili oticanje na mjestu primjene lijeka Irinotesin. Ako ste lijek primili pokraj vene, može doći do oštećenja tkiva. Ako osjetite bol ili primijetite crvenilo ili oticanje na mjestu primjene infuzije dok primate Irinotesin, odmah o tome obavijestite zdravstvene radnike.

Lijek Irinotesin se može primjenjivati sam (monoterapija) ili u kombinaciji s drugim lijekovima (kombinirana terapija).

U slučaju primjene zajedno s cetuksimabom, Irinotesin se mora primjenjivati najranije jedan sat nakon infuzije cetuksimaba.

Ako uzimate ovaj lijek u kombinaciji s cetuksimabom, bevacizumabom ili kapecitabinom, pročitajte Uputu i za te lijekove.

Ako primite više lijeka Irinotesin nego što ste trebali

Ovaj lijek ćete primati pod nadzorom liječnika i medicinskog osoblja u zdravstvenoj ustanovi. Ukoliko smatrate da ste primili preveliku dozu, odmah obavijestite o tome svog liječnika ili medicinsku sestru ili potražite hitnu liječničku pomoć. Simptomi predoziranja mogu uključivati neke od ozbiljnih nuspojava navedenih u ovoj uputi.

Ako ste zaboravili primijeniti Irinotesin

Kontaktirajte svog liječnika za upute ako ste propustili termin za infuziju lijeka Irinotesin.

Ako prestanete primati Irinotesin

Nemojte sami odlučiti prestati primati ovaj lijek jer to može imati ozbiljne posljedice po Vaše

zdravlje.

O eventualnom prekidu liječenja obavezno se prethodno posavjetujte sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Vaš liječnik će o tim nuspojavama razgovarati s Vama i objasniti Vam rizike i korisne učinke Vašeg liječenja. Neke od tih nuspojava mogu biti ozbiljne i moraju se odmah liječiti; pročitajte i podatke pod naslovom “Upozorenja i mjere opreza”.

Zatražite hitnu medicinsku pomoć ako se jave neki od sljedećih simptoma alergijske reakcije: koprivnjača, otežano disanje, oticanje lica, usnica, jezika ili grla.

Odmah obavijestite svog liječnika, ako razvijete sljedeće simptome jer mogu biti ozbiljni i može biti potrebno brzo liječenje i strog nadzor:

- rani proljev: može se javiti unutar 24 sata od primjene lijeka, a može biti praćen sljedećim simptomima: znojenje, bol u trbuhu, suzne oči, curenje iz nosa, prekomjerno stvaranje sline u ustima, navala krvi u lice, grčevi u trbuhu. Navedeni simptomi mogu biti znaci stanja pod nazivom akutni kolinergički sindrom koji zahtijeva medicinsko liječenje. Ovo se može pojaviti tijekom primjene lijeka. Ako se to dogodi, odmah obavijestite zdravstvenog radnika. Za prekid ili smanjenje intenziteta ranih nuspojava možete dobiti lijekove. U slučaju pojave proljeva unutar 24 sata od primjene lijeka NE UZIMAJTE lijekove koje Vam je liječnik propisao za liječenje pojave kasnog proljeva.

- kasni proljev: može se javiti više od 24 sata nakon primjene lijeka. Zbog moguće dehidracije i poremećaja elektrolita povezanih s proljevom, važno je biti u kontaktu sa zdravstvenim stručnjakom zbog praćenja i liječenja te savjeta o promjeni prehrane. U slučaju pojave proljeva više od 24 sata nakon primjene lijeka ODMAH uzmite lijek koji Vam je liječnik propisao za liječenje proljeva i to točno onako kako Vam je liječnik rekao.

Savjetujte se sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako Vam se javi bilo koja od nuspojava navedenih u nastavku:

Nuspojava	Učestalost* pojave u monoterapiji	Učestalost* pojave u kombiniranoj terapiji
Nenormalno nizak broj bijelih krvnih stanica koji može predstavljati rizik za infekciju	Vrlo često	Vrlo često
Nizak broj crvenih krvnih stanica što uzrokuje umor i kratkoću daha	Vrlo često	Vrlo često
Smanjen apetit	Vrlo često	Vrlo često
Kolinergički sindrom (takoĎer pogledajte „Budite posebno oprezni s primjenom lijeka Irinotesin“)	Vrlo često	Vrlo često
Povraćanje	Vrlo često	Vrlo često
Mučnina	Vrlo često	Vrlo često

*Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) *Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet:

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 težak, stalan ili krvavi proljev (koji se može povezati s bolovima u trbuhu ili vrućicom), uzrokovan bakterijom (Clostridium difficile)

 infekcija krvi

 gljivične infekcije  virusne infekcije

 dehidracija (zbog proljeva i povraćanja)

 omaglica, ubrzani srčani otkucaji i blijeda koža (stanje zvano hipovolemija)  alergijska reakcija

 anafilaktička reakcija

 privremeni gubitak govora tijekom ili kratko nakon liječenja  trnci i osjećaj bockanja

 visok krvni tlak (tijekom ili nakon infuzije)  problemi sa srcem*

 plućna bolest koja uzrokuje piskanje i kratkoću daha (vidjeti dio 2)  otežano disanje

 štucanje

 začepljenje crijeva  prekid peristaltike

 povećanje debelog crijeva  krvarenje iz crijeva

 upalne bolesti crijeva

 odstupanja u rezultatima laboratorijskih testova  rupa u crijevima

 bolest masne jetre i upala

 kožne reakcije

 reakcije na mjestu primjene lijeka  niska razina kalija u krvi

 niska razina soli u tijelu, najviše zbog proljeva i povraćanja  grčevi u mišićima

 problemi s bubrezima*  nizak krvni tlak*

 snižen broj krvnih pločica (trombocita)  povišene razine enzima gušterače

*Ovi slučajevi su rijetko primijećeni u bolesnika koji su imali epizode dehidracije povezane s proljevom i/ili povraćanjem, ili infekcijama krvi.

Neke nuspojave se javljaju samo u slučaju kombiniranog liječenja s cetuksimabom, a obuhvaćaju promjene na koži tipa akni. Molimo pročitajte uputu o lijeku za cetuksimab.

Pojedine nuspojave se javljaju samo u slučaju kombiniranog liječenja s kapecitabinom, a uključuju:  zgrušavanje krvi

 alergijske reakcije  srčani udar

 vrućicu kod bolesnika s niskim brojem bijelih krvnih stanica

Molimo pročitajte uputu o lijeku za kapecitabin.

Pojedine nuspojave javljaju se u slučaju kombiniranog liječenja s kapecitabinom i bevacizumabom, a uključuju:

 nizak broj bijelih krvnih stanica  zgrušavanje krvi

 povišen krvni tlak  srčani udar

Molimo pročitajte upute o lijeku za kapecitabin i bevacizumab.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata i djece. Ne zamrzavati.

Ovaj lijek je samo za jednokratnu uporabu.

Čuvati bočicu u vanjskom pakiranju lijeka radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek je potrebno razrijediti i upotrijebiti odmah nakon otvaranja. Dokazana je fizikalna i kemijska stabilnost razrijeĎenog lijeka kroz 24 sata na temperaturi do 30°C i 48 sati na 2-8°C (primjerice u hladnjaku). S mikrobiološkog gledišta lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrjebi odmah,

vrijeme i uvjeti pohrane lijeka prije upotrebe odgovornost su korisnika i ne bi trebalo biti duže od 24 sata na temperaturi 2-8°C (primjerice u hladnjaku), osim ako je lijek razrijeĎen u kontroliranim, validiranim aseptičnim uvjetima.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Irinotesin sadrži

- Djelatna tvar je irinotekanklorid trihidrat.

- 1 ml koncentrata sadrži 20 mg irinotekanklorid trihidrata što odgovara 17,33 mg irinotekana. - Jedna bočica s 2 ml sadrži 40 mg irinotekanklorid trihidrata.

- Jedna bočica s 5 ml sadrži 100 mg irinotekanklorid trihidrata. - Jedna bočica s 15 ml sadrži 300 mg irinotekanklorid trihidrata. - Jedna bočica s 25 ml sadrži 500 mg irinotekanklorid trihidrata

- Drugi sastojci su sorbitol E420, laktatna kiselina, natrijev hidroksid, kloridna kiselina i voda za injekcije.

Ovaj lijek sadrži sorbitol – pogledajte dio 2.

Kako Irinotesin izgleda i sadržaj pakiranja

Irinotesin 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju je bistra, bezbojna do blago žuta otopina.

Veličine pakiranja 1 bočica x 2 ml

1 bočica x 5 ml 1 bočica x 15 ml 1 bočica x 25 ml

Nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja:

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemska

Proizvođači:

S.C. Sindan-Pharma S.R.L. 11 Ion Mihalache Blvd. 011171 Bukurešt Rumunjska

Actavis Italy S.p.A. Nerviano Plant Viale Pasteur 10

20014 Nerviano (MI) Italija

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Tel: 01 37 20 000

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u travnju 2022.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Upute za uporabu

Citotoksičan lijek

Rukovanje lijekom Irinotesin

Kao i kod svih antineoplastičkih tvari, potreban je oprez pri rukovanju lijekom Irinotesin. RazrjeĎivanje treba provoditi kvalificirano osoblje u aseptičkim uvjetima u za to namijenjenom prostoru. Potrebne su mjere opreza radi izbjegavanja dodira s kožom i sluznicama.

Sigurnosne upute za pripravu Irinotesin otopine za infuziju

1. Potrebno je koristiti posebno odvojen zaštitni prostor i nositi zaštitne rukavice kao i zaštitnu odjeću. Ako nema posebno odvojenog prostora, opremu treba nadopuniti zaštitnom maskom i zaštitnim naočalama.

2. Otvoreni spremnici, poput bočica za injekciju i infuzijskih boca, te upotrijebljene igle, štrcaljke, kateteri, cjevčice i ostaci citostatika smatraju se opasnim otpadom i odlažu se u skladu sa propisima koji važe za postupanje s OPASNIM OTPADOM.

3. U slučaju izlijevanja pridržavajte se sljedećih uputa: - potrebno je nositi zaštitnu odjeću

- slomljeno staklo treba pokupiti i staviti u spremnik za OPASNI OTPAD

- onečišćene površine treba pravilno isprati obilnim količinama hladne vode

- isprane površine zatim treba temeljito obrisati, a materijale korištene za brisanje odložiti kao OPASNI OTPAD.

4. U slučaju da Irinotesin doĎe u dodir s kožom, područje isperite s puno tekuće vode, a zatim operite sapunom i vodom. U slučaju dodira sa sluznicom, temeljito isperite područje dodira vodom. Ako doživite bilo kakvu smetnju, obratite se liječniku.

5. U slučaju da Irinotesin doĎe u dodir s očima, temeljito ih isperite s puno vode. Odmah se obratite oftalmologu.

Priprema otopine za infuziju

Irinotesin koncentrat za otopinu za infuziju namijenjen je za infuziju u venu isključivo nakon razrjeĎivanja prije primjene u preporučenim razrjeĎivačima, bilo 0,9% otopini natrijevog klorida za infuziju ili 5% otopini glukoze za infuziju. Aseptički povucite potrebnu količinu Irinotesin koncentrata za otopinu iz bočice kalibriranom štrcaljkom i ubrizgajte u infuzijsku vrećicu ili bocu od 250 ml. Infuzija se mora dobro promiješati ručnom rotacijom.

Ako se u bočicama ili nakon rekonstituiranja uoči bilo kakav talog, lijek treba zbrinuti u skladu sa standardnim postupcima za citotoksične tvari.

Irinotesin se ne smije davati kao bolus u venu ili infuzijom u venu kraće od 30 minuta ni duže od 90 minuta.

Odlaganje

Svi predmeti koji se koriste za pripremu, primjenu ili koji na drugi način doĎu u dodir s irinotekanom moraju se odlagati u skladu s lokalnim propisima za postupanje s citotoksičnim otpadom.