Irinotekan Accord 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Irinotekan Accord indiciran je za liječenje bolesnika s uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

 u kombinaciji s 5-fluorouracilom i folinatnom kiselinom u bolesnika koji nisu prethodno primali kemoterapiju za uznapredovalu bolest,

 kao monoterapija u bolesnika kod kojih uspostavljeni reţim liječenja koji sadrţi 5-fluorouracil nije bio uspješan.

Irinotekan Accord u kombinaciji s cetuksimabom indiciran je za liječenje bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom s RAS mutacijom „divljeg tipa“, koji izraţava receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR) koji nisu prethodno liječeni od metastatske bolesti ili nakon neuspješnog citotoksičnog liječenja koje je sadrţavalo irinotekan. (vidjeti dio 5.1).

Irinotekan Accord u kombinaciji s 5-fluorouracilom, folinatnom kiselinom i bevacizumabom indiciran je za prvolinijsko liječenje bolesnika s metastatskim karcinomom debelog crijeva ili rektuma.

Irinotekan Accord u kombinaciji s kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba indiciran je za prvolinijsko liječenje bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Doziranje

Samo za primjenu u odraslih. Irinotekan koncentrat za otopinu za infuziju treba ubrizgati u perifernu ili središnju venu.

Preporuĉeno doziranje:

U monoterapiji (za prethodno liječenog bolesnika):

Preporučena doza Irinotekan Accorda iznosi 350 mg/m², a daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 do 90 minuta svaka tri tjedna (vidjeti dijelove 4.4 i 6.6).

U kombiniranoj terapiji (za prethodno neliječenog bolesnika):

Sigurnost i učinkovitost Irinotekan Accorda u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5FU) i folinatnom kiselinom (FK) procijenjeni su prema sljedećem rasporedu (vidjeti dio 5.1).

 Irinotekan Accord plus 5FU/FK svaka 2 tjedna

Preporučena doza Irinotekan Accorda iznosi 180 mg/m², a primjenjuje se jednom svaka 2 tjedna u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 do 90 minuta, nakon čega slijedi infuzija folinatne kiseline i 5-fluorouracila.

Za doziranje i način primjene kod istovremenog liječenja cetuksimabom pogledajte informacije za ovaj lijek.

Uobičajeno se primjenjuje ista doza irinotekana kao u zadnjim ciklusima prethodnog reţima liječenja koji je sadrţavao irinotekan. Irinotekan se ne smije primjenjivati ranije od jednog sata nakon završetka infuzije cetuksimaba.

Za doziranje i način primjene bevacizumaba pogledajte saţetak opisa svojstava tog lijeka.

Za doziranje i način primjene kombinacije s kapecitabinom pogledajte dio 5.1, kao i odgovarajuće dijelove u saţetku opisa svojstava lijeka za kapecitabin.

Prilagodbe doziranja:

Irinotekan Accord treba primijeniti tek nakon odgovarajućeg oporavka od svih nuspojava stupnja 0 ili 1 prema NCI-CTC ljestvici (Zajednički kriteriji toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za rak) i nakon potpunog prestanka proljeva povezanog s liječenjem.

Na početku sljedeće infuzije terapije, doza Irinotekan Accorda, i 5FU ako se koristi, treba se smanjiti prema najteţem stupnju nuspojava zabiljeţenih za prethodnu infuziju. Liječenje treba odgoditi za 1 do 2 tjedna kako bi se omogućio oporavak od svih nuspojava povezanih s liječenjem.

Kod sljedećih nuspojava treba smanjiti dozu Irinotekan Accorda i/ili 5FU, ako se koristi, za 15 do 20%:

 hematološka toksičnost [neutropenija stupnja 4, febrilna neutropenija (neutropenija stupnja 3-4 i groznica stupnja 2-4), trombocitopenija i leukopenija (stupnja 4)],

 nehematoloških toksičnosti (stupnja 3-4).

Preporuke za izmjene doze cetuksimaba kada se primjenjuje u kombinaciji s irinotekanom moraju se slijediti u skladu s informacijama za taj lijek.

Pogledajte Saţetak opisa svojstava lijeka za bevacizumab za mjere koje treba poduzeti u slučaju nuspojava uzrokovanih bevacizumabom. Kod primjene kombinacije s kapecitabinom u bolesnika u dobi od 65 godina ili više preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dvaput dnevno u skladu sa saţetkom opisa svojstava lijeka za kapecitabin. Pogledajte i preporuke za izmjene doze u kombiniranom reţimu liječenja navedene u saţetku opisa svojstava lijeka za kapecitabin.

Trajanje lijeĉenja:

Liječenje Irinotekan Accordom treba nastaviti do pojave objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Posebne populacije:

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre:

U monoterapiji: Početnu dozu Irinotekan Accorda treba odrediti prema razinama bilirubina u krvi [do 3 puta većim od gornje granice normalnih vrijednosti (ULN)] u bolesnika s općim statusom od ≤ 2. U tih bolesnika s hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (vidjeti dio 5.2), zbog čega je povećan rizik od hepatotoksičnosti. Stoga u tih bolesnika treba tjedno kontrolirati kompletnu krvnu sliku.

 U bolesnika s vrijednostima bilirubina do 1,5 većim od ULN-a preporučena doza Irinotekan Accorda iznosi 350 mg/m².

 U bolesnika s vrijednostima bilirubina do 1,5 do 3 puta većim od ULN-a preporučena doza Irinotekan Accorda iznosi 200 mg/m².

 Pacijenti s vrijednostima bilirubina preko 3 puta većim od ULN-a ne smiju primati liječenje Irinotekan Accordom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Nisu dostupni podaci o primjeni kombinirane terapije s Irinotekan Accorda u bolesnika s oštećenjem jetre.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega:

Ne preporučuje se primjene Irinotekan Accorda u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega jer još nisu provedena ispitivanja u ovoj populaciji bolesnika. (Vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Starije osobe:

Nisu provedena specifična farmakokinetička ispitivanja u starijih osoba. MeĎutim, treba paţljivo birati dozu u ovoj populaciji s obzirom na učestalije slabljenje bioloških funkcija. Ovu populaciju treba intenzivnije nadzirati (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost irinotekana u djece nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Naĉin primjene

Potrebno je poduzeti mjere opreza prije rukovanja ili primjene lijeka

Irinotekan koncentrat za otopinu za infuziju je citotoksičan. Pogledajte dio 6.6 za informacije o razrjeĎivanju, posebnim mjerama za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom.

 Kronična upalna bolest crijeva i/ili opstrukcija crijeva (vidjeti dio 4.4).

 Preosjetljivost na djelatnu(e) tvari(i) ili bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  Dojenje (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

 Vrijednosti bilirubina > 3 puta od gornje granice normalnog raspona (vidjeti dio 4.4).  Teško zatajenje koštane srţi.

 Opći status prema WHO > 2.

 Istovremena uporaba gospine trave (vidjeti dio 4.5).  Ţiva atenuirana cjepiva (vidjeti dio 4.5).

Za dodatne kontraindikacije cetuksimaba, bevacizumaba ili kapecitabina pogledajte informacije za te lijekove.

Uporabu Irinotekan Accorda treba ograničiti na odjele specijalizirane za primjenu citotoksične kemoterapije i treba ga primjenjivati isključivo pod nadzorom liječnika kvalificiranog za primjenu protutumorske kemoterapije.

Zbog naravi i učestalosti nuspojava Irinotekan Accord propisivat će se samo u sljedećim slučajevima nakon procjene očekivanih koristi u odnosu na moguće rizike liječenja:

 u bolesnika kod kojih postoji faktor rizika, posebno u bolesnika s općim statusom prema WHO = 2.

 u nekoliko rijetkih slučajeva kada se smatra da se bolesnici vjerojatno neće pridrţavati preporuka o liječenju nuspojava (potreba za neposrednim i produţenim liječenjem proljeva u kombinaciji s visokim unosom tekućine kod nastupa kasnog proljeva). Za takve bolesnike preporučuje se strogi bolnički nadzor.

Kada se Irinotekan Accord koristi u monoterapiji, obično se propisuje s trotjednim rasporedom doziranja. MeĎutim, moţe se razmotriti tjedni raspored doziranja (vidjeti dio 5.1) u bolesnika kojima je potrebno bliţe praćenje ili kod kojih postoji poseban rizik od teške neutropenije.

Kasna pojava proljeva

Bolesnike treba upozoriti na rizik od kasne pojave proljeva koji nastaje više od 24 sata nakon primjene Irinotekan Accorda i u bilo kojem trenutku prije sljedećeg ciklusa liječenja. U monoterapiji prosječno vrijeme do pojave prve tekuće stolice bilo je 5 dana nakon infuzije Irinotekan Accorda. Bolesnici trebaju brzo obavijestiti svog liječnika o pojavi proljeva i odmah započeti odgovarajuće liječenje.

Povećan rizik od pojave proljeva postoji u onih bolesnika koji su ranije primali radioterapiju abdomena ili zdjelice, bolesnika s hiperleukocitozom na početku liječenja, bolesnici s općim statusom ≥ 2 te u ţena. Ako se ne liječi pravilno, proljev moţe biti opasan po ţivot, posebno ako bolesnik istovremeno ima neutropeniju.

Čim se pojavi tekuća stolica, bolesnik treba početi uzimati veliku količinu pića koje sadrţavaju elektrolite i mora odmah započeti odgovarajuće liječenje proljeva. Liječenje proljeva propisuje odjel na kojem je bolesnik primio Irinotekan Accord. Nakon otpusta iz bolnice bolesnici trebaju nabaviti

propisane lijekove kako bi mogli liječiti proljev čim se pojavi. Pored toga, bolesnici o pojavi proljeva moraju obavijestiti svog liječnika ili odjel na kojem primaju Irinotekan Accord.

Liječenje proljeva koje se trenutačno preporučuje sastoji se od visokih doza loperamida (4 mg za početnu dozu, a zatim 2 mg svaka 2 sata). To se liječenje treba nastaviti 12 sati nakon zadnje tekuće stolice i ne smije se mijenjati. Loperamid se ni u kom slučaju ne smije uzimati u tim dozama duţe od 48 sati uzastopno zbog opasnosti od pojave paralitičkog ileusa, ali ni kraće od 12 sati.

Kada je proljev povezan s teškom neutropenijom (broj neutrofila <500 stanica/mm³), profilaktički antibiotik širokog spektra treba se pridodati terapiji za liječenje proljeva.

Uz liječenje antibioticima, u sljedećim slučajevima se za liječenje proljeva preporučuje hospitalizacija:

- proljev povezan s groznicom,

- teški proljev (za koji je potrebna intravenska hidracija),

- proljev koji traje duţe od 48 sati nakon početka liječenja visokom dozom loperamida.

Loperamid se ne smije primjenjivati profilaktički, čak ni u bolesnika koji su u prethodnim ciklusima liječenja imali kasni proljev.

Bolesnicima koji su imali teški proljev se u sljedećim ciklusima liječenja preporučuje smanjenje doze lijeka (vidjeti dio 4.2).

Hematologija

U kliničkim ispitivanjima učestalost neutropenije stupnja 3 i 4 prema NCI CTC ljestvici bila je značajno viša u bolesnika koji su ranije primali radioterapiju abdomena ili zdjelice u odnosu na bolesnike koji nisu primali takvu radioterapiju. Bolesnici s vrijednostima bilirubina na početku ispitivanjima od 1,0 mg/dl ili većim takoĎer su imali značajno veću vjerojatnost pojave neutropenije stupnja 3 ili 4 u prvom ciklusu liječenja u odnosu na bolesnike s vrijednostima bilirubina manjim od 1,0 mg/dl.

Preporučuje se tjedno kontroliranje kompletne krvne slike tijekom liječenja Irinotekan Accordom. Bolesnici trebaju biti svjesni opasnosti od pojave neutropenije i groznice. Febrilna neutropenija (temperatura > 38 °C i broj neutrofila ≤ 1.000 stanica/mm³) treba se hitno liječiti u bolnici pomoću intravenskih antibiotika širokog spektra.

Bolesnicima koji su imali teške hematološke nuspojave preporučuje se smanjenje doze u idućoj primjeni lijeka (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s teškim proljevom povećana je opasnost od pojave infekcija i hematološke toksičnosti. U bolesnika s teškim proljevom treba odrediti kompletnu krvnu sliku.

Oštećenje jetre

Testove funkcije jetre treba obaviti na početku liječenja i prije svakog ciklusa liječenja.

U bolesnika s vrijednostima bilirubina većim 1,5 do 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti (ULN) kompletnu krvnu sliku treba kontrolirati tjedno zbog smanjenog klirensa irinotekana (vidjeti dio 5.2) te stoga i povećanog rizika od hematotoksičnosti u ovoj populaciji. Za bolesnike s vrijednostima bilirubina > 3 puta većim od ULN-a (vidjeti dio 4.3).

Muĉnina i povraćanje

Preporučuje se profilaktičko liječenje antiemeticima prije svakog liječenja Irinotekan Accordom. Često su zabiljeţene pojave mučnine i povraćanja. Bolesnike kod kojih se javi povraćanje povezano s kasnom pojavom proljeva treba hospitalizirati radi liječenja što je moguće prije.

Akutni kolinergiĉni sindrom

Ako se pojavi akutni kolinergični sindrom (definiran kao rani proljev uz druge različite simptome kao što su znojenje, abdominalni grčevi, mioza i salivacija), treba primijeniti atropin sulfat (0,25 mg supkutano), osim ako to nije klinički kontraindicirano (vidjeti dio 4.8).

Ovi simptomi mogu se javiti tijekom ili nedugo nakon infuzije irinotekana i smatra se da su povezani s antikolinesteraznim djelovanjem ishodišnog spoja irinotekana te se očekuje da će se javiti češće pri višim dozama irinotekana.

Potreban je oprez u bolesnika s astmom. U bolesnika koji su imali akutni i teški kolinergični sindrom, pri sljedećim dozama Irinotekan Accorda preporučuje se profilaktička primjena atropin sulfata.

Poremećaji dišnog sustava

Intersticijska bolest pluća, koja se manifestira u obliku plućnih infiltrata, pojavljuje se manje često tijekom liječenja irinotekanom. Intersticijska bolest pluća moţe biti smrtonosna. Faktori rizika koji mogu biti povezani s nastankom intersticijske bolesti pluća uključuju pneumotoksične lijekove, radioterapiju te faktore stimulacije kolonija.

Bolesnike s faktorima rizika treba paţljivo nadzirati prije i tijekom liječenja irinotekanom zbog moguće pojave simptoma dišnog sustava.

Ekstravazacija

Iako irinotekan nije poznati plikavac, treba izbjegavati ekstravazaciju, a mjesto infuzije treba nadzirati radi pojave znakova upale na mjestu infuzije. U slučaju pojave ekstravazacije preporučuje se ispiranje mjesta i primjena leda.

Starije osobe

Zbog učestalijeg slabljenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, u starijih bolesnika treba paţljivo odabrati dozu Irinotekan Accorda (vidjeti dio 4.2).

Kroniĉna upalna bolest crijeva i/ili opstrukcija crijeva

Bolesnici se ne smiju liječiti Irinotekan Accordom do prestanka opstrukcije crijeva (vidjeti dio 4.3).

Funkcija bubrega

Zabiljeţeno je povećanje kreatinina u serumu ili ureje u krvi. Zabiljeţeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega. Ovi dogaĎaji uglavnom se pripisuju komplikacijama infekcije ili dehidraciji povezanoj s mučninom, povraćanjem ili proljevom. Zabiljeţeni su i rijetki slučajevi disfunkcije bubrega uzrokovane sindromom lize tumora.

Radioterapija

U bolesnika koji su ranije primali radioterapiju abdomena ili zdjelice povećana je opasnost od pojave mijelosupresije nakon primjene irinotekana. Liječnici trebaju biti oprezni prilikom liječenja bolesnika koji su ranije primali značajnu količinu radioterapije (npr. >25% koštane srţi je ozračeni unutar 6

tjedana prije početka liječenja irinotekanom). Ovoj populaciji moţe biti potrebna prilagodba doziranja (vidjeti dio 4.2).

Srĉani poremećaji

Ishemija miokarda zabiljeţena je nakon liječenja irinotekana većinom u bolesnika s osnovnom srčanom bolešću, drugim poznatim faktorima rizika za srčane bolesti ili bolesnicima koji su prethodno primali citotoksičnu kemoterapiju (vidjeti dio 4.8).

Stoga bolesnike s poznatim faktorima rizika treba paţljivo nadzirati i poduzeti mjere za smanjenje svih faktora rizika na koje je moguće utjecati (npr. pušenje, hipertenzija, hiperlipidemija).

Krvoţilni poremećaji

Irinotekan se rijetko povezuje s tromboembolijskim dogaĎajima (plućna embolija, venska tromboza i arterijska tromboembolija) u bolesnika kod kojih postoji više faktora rizika pored osnovne neoplazme.

Bolesnici sa smanjenim djelovanjem gena UGT1A1

Bolesnici za koje se zna da slabo metaboliziraju UGT1A1, kao što su bolesnici s Gilbertovim sindromom (npr. homozigotni za varijaciju UGT1A1*28 ili *6), izloţeni su povećanom riziku od teške neutropenije i proljeva nakon liječenja irinotekanom. Ovaj se rizik povećava s porastom doze irinotekana. Iako nije ustanovljeno precizno smanjenje doze za početnu dozu, treba razmotriti smanjenu početnu dozu irinotekana u bolesnika koji slabo metaboliziraju UGT1A1, osobito u bolesnika kod kojih se primjenjuju doze od >180 mg/m2 ili nemoćnih bolesnika. Kod ove populacije bolesnika potrebno je uzeti u obzir vaţeće kliničke smjernice za preporuke za doziranje. Kasnije doze mogu se povećati ovisno o tome kako svaki pojedinačni bolesnik podnosi liječenje. Genotipizacija UGT1A1 moţe se koristiti za identifikaciju bolesnika izloţenih povećanom riziku od teške neutropenije i proljeva, ali jer klinička korisnost genotipizacije prije liječenja neizvjesna, jer polimorfizam AGT1A1 ne obuhvaća sve oblike toksičnosti zabiljeţene kod terapije irinotekanom (vidjeti dio 5.2).

Ostali

Rijetko su zabiljeţeni slučajevi bubreţne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog kolapsa u bolesnika koji su imali epizode dehidracije povezane s proljevom i/ili povraćanjem ili sepsu.

Istovremena primjena irinotekana sa snaţnim inhibitorom (npr. ketokonazolom) ili induktorom (npr. rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom, apalutamidom) enzima CYP3A4 moţe promijeniti metabolizam irinotekana i treba je izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Kontracepcija u ţena reproduktivne dobi/muškaraca:

Zbog genotoksičnog potencijala, potrebno je upozoriti bolesnice reproduktivne dobi da koriste visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 6 mjeseci nakon zadnje doze irinotekana.

Zbog genotoksičnog potencijala, potrebno je upozoriti bolesnike koji imaju partnerice reproduktivne dobi da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 3 mjeseca nakon zadnje doze irinotekana (vidjeti dio 4.6).

Dojenje

Zbog potencijala nuspojava u dojenčadi, potrebno je prekinuti dojenje tijekom terapije lijekom Irikotekan Accord 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

60492649815830

Upozorenja o pomoćnim tvarima:

Ovaj lijek sadrţi sorbitol (vidjeti dio 2). Sorbitol je izvor fruktoze. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze (engl. hereditary fructose intolerance, HFI) ne smiju primiti ovaj lijek osim ako je to zaista neophodno.

Bebe i mala djeca (mlaĎa od 2 godine) moţda još nemaju dijagnosticiran HFI. Lijekovi (koji sadrţe fruktozu) primijenjeni intravenski mogu imati učinke opasne po ţivot u pojedinaca s HFI-om i ne smiju se primijeniti u ovoj populaciji osim u slučaju da postoji nezaobilazna klinička potreba i nema zamjenskih lijekova.

Prije primjene ovog lijeka potrebno je od svakog bolesnika uzeti detaljnu anamnezu s obzirom na simptome HFI-a.

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici tj. zanemarive količine natrija.

Slučajevi u kojima je istovremena uporaba kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

Gospina trava: smanjuje razine aktivnog metabolita irinotekana, SN-38, u plazmi. U malom farmakokinetičkom ispitivanju (n=5), u kojem se irinotekan 350 mg/m2 primjenjivao zajedno s 900 mg gospine trave (Hypericum perforatum), zabiljeţeno je sniţenje koncentracije aktivnog metabolita irinotekana, SN-38, u plazmi, za 42%. Prema tome, gospina trava ne smije se primjenjivati s irinotekanom.

Ţiva atenuirana cjepiva (npr. cjepivo protiv ţute groznice): rizik od generalizirane reakcije na cjepiva, potencijalno smrtonosan. Istodobna primjena je kontraindicirana za vrijeme liječenja irinotekanom te još 6 mjeseci nakon prekida kemoterapije. Mrtva ili inaktivirana cjepiva mogu se primjenjivati, ali je moguće da će odgovor na takva cjepiva biti smanjen.

Ne preporučuje se istodobna primjena (vidjeti dio 4.4)

Istodobna primjena irinotekana sa snaţnim inhibitorima ili induktorima citokroma P450 3A4 (CYP3A4) moţe izmijeniti metabolizam irinotekana te je treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4):

Snaţni induktori CYP3A4 i/ili UGT1A1: (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ili apalutamid):

Rizik od smanjenje izloţenosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu te smanjenih farmakodinamičkih učinaka. Nekoliko ispitivanja pokazalo je da istodobna primjena antikonvulziva koji su induktori CYP3A4 dovodi do smanjene izloţenosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu te smanjenih farmakodinamičkih učinaka. Učinci takvih antikonvulziva očitovali su se kao smanjenje površine ispod krivulje (AUC) lijeka SN-38 i SN-38G za 50% ili više. Pored indukcije enzima citokroma P450 3A, ubrzavanje glukuronidacije i pojačavanje izlučivanja putem ţuči moţe dodatno utjecati na izloţenost irinotekanu i njegovim metabolitima. Dodatno za fenitoin: rizik od pogoršanja konvulzija koje proizlaze iz smanjene probavne apsorpcije fenitoina uzrokovane citotoksičnim lijekovima.

Snaţni inhibitori CYP3A4: (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonaol, inhibitori proteaze, klaritromicin, eritromicin, telitromicin):

Ispitivanje je pokazalo da je istovremena primjena ketokonazola dovela do smanjenja AUC-a aminopentanoične kiseline (APC) za 87% te povećanja AUC-a za SN-38 za 109% u usporedbi s

primjenom irinotekana u monoterapiji.

8

Inhibitori UGT1A1: (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib)

Rizik od povećanja sistemske izloţenosti SN-38, aktivnom metabolitu irinotekana. Liječnici to trebaju uzeti u obzir ako se ova kombinacija ne moţe izbjeći.

Ostali inhibitori CYP3A4: (npr. krizotinib, idelalisib)

Rizik od povećanja toksičnosti irinotekana, zbog smanjenja metabolizma irinotekana izazvanog krizotinibom ili idelalisibom.

Mjere opreza prilikom uporabe

Antagonisti vitamina K: povećan rizik od krvarenja i trombotskih dogaĎaja kod tumorskih oboljenja. Ako su indicirani antagonisti vitamina K, potrebna je veća učestalost nadziranja INR-a (meĎunarodni normalizirani omjer).

Istodobna primjena koju treba razmotriti

Imunosupresivi: (npr. ciklosporin, takrolimus): prekomjerna imunosupresija uz rizik od limfoproliferacije.

Neuromuskulatorni blokatori: ne moţe se isključiti interakcija irinotekana s neuromuskularnim blokatorima. Budući da Irinotekan Accord ima antikolinesterazno djelovanje, lijekovi s antikolinesteraznim djelovanjem mogu produţiti učinak neuromuskularnog blokiranja suksametonija, što moţe antagonizirati neuromuskularnu blokadu nedepolarizirajućih lijekova.

Ostale kombinacije

5-fluorouracil/folinatna kiselina: istodobna primjena 5-fluorouracila/folinatne kiseline u kombiniranom reţimu liječenja ne mijenja farmakokinetiku irinotekana.

Bevacizumab: rezultati namjenskog ispitivanja interakcija izmeĎu lijekova nisu pokazali značajan učinak bevacizumaba na farmakokinetiku irinotekana i njegovog aktivnog metabolita SN-38. MeĎutim, to ne isključuje bilo koje povećanje toksičnosti uzrokovano njihovim farmakološkim svojstvima.

Cetuksimab: ne postoje dokazi da cetuksimab utječe na sigurnosni profil irinotekana ili obratno.

Antineoplastici (ukljuĉujući flucitozin kao prolijek za 5-fluorouracil)

Nuspojave irinotekana, poput mijelosupresije, mogu se pogoršati primjenom drugih antineoplastika koji imaju sličan profil nuspojava.

Kontracepcija

Zbog genotoksičnog potencijala, potrebno je upozoriti bolesnice reproduktivne dobi da koriste visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 6 mjeseci nakon zadnje doze irinotekana (vidjeti dio 4.4).

Zbog genotoksičnog potencijala, potrebno je upozoriti bolesnike koji imaju partnerice reproduktivne dobi da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 3 mjeseca nakon zadnje doze irinotekana (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primjeni irinotekana u trudnica. Irinotekan je pokazao embriotoksične i teratogene učinke u ţivotinja (vidjeti dio 5.3). Na temelju rezultata ispitivanja na ţivotinjama i

mehanizma djelovanja irinotekana, on se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je neophodno.

Ţene reproduktivne dobi ne smiju početi uzimati irinotekan dok se ne isključi trudnoća. Potrebno je izbjegavati trudnoću ako jedan od partnera prima irinotekan.

Dojenje

Dostupni podaci su ograničeni, ali upućuju na to da se irinotekan i njegov metabolit izlučuju u majčino mlijeko. Zbog mogućih nuspojava u dojenčeta, dojenje se treba prekinuti za vrijeme liječenja irinotekanom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Plodnost

Nema podataka o učinku irinotekana na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na ţivotinjama zabiljeţeni su utjecaji irinotekana na plodnost potomstva (vidjeti dio 5.3). Prije poĉetka uzimanja lijeka Irinotekan Accord 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju, razmotrite davanje savjeta bolesnicima da saĉuvaju gamete.

Irinotekan Accord ima umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti na mogućnost pojave omaglice ili poremećaja vida koji se mogu javiti unutar 24 sata nakon primjene Irinotekan Accorda te im preporučiti da ne upravljaju vozilima niti rade sa strojevima ako se ti simptomi pojave.

KLINIĈKA ISPITIVANJA

Podatci o nuspojavama ekstenzivno su prikupljene iz ispitivanja metastatskog kolorektalnog karcinoma, a učestalost je navedena ispod. Očekuje se da su nuspojave za druge indikacije slične onima za kolorektalni karcinom.

Najčešće (≥ 1/10), nuspojave irinotekana zbog kojih se morala ograničiti doza su kasna pojava proljeva (koji nastaje više od 24 sata nakon primjene) i poremećaji krvi uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju.

Neutropenija predstavlja toksičnu nuspojavu zbog koje se mora ograničiti doza. Neutropenija je bila reverzibilna i nije bila kumulativna; medijan javljanja najniţih vrijednosti bio je 8 dana i u monoterapiji i u kombiniranoj terapiji.

Vrlo često je zabiljeţen teški prolazni akutni kolinergični sindrom. Glavni simptomi definirali su se kao rana pojava proljeva i različiti drugi simptomi poput bolova u trbuhu, znojenja, mioza, i pojačana salivacija tijekom ili unutar 24 sata nakon infuzije irinotekana. Ovi simptomi nestaju nakon primjene atropina (vidjeti dio 4.4).

MONOTERAPIJA

Sljedeće nuspojave za koje se smatra da su moguće ili vjerojatno povezane s primjenom irinotekana prijavilo je 765 bolesnika u preporučenoj dozi od 350 mg/m² u monoterapiji. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (učestalost se ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka).

84307611800Nuspojave zabiljeţene kod primjene irinotekana u monoterapiji (350 mg/m2 svaka 3 tjedna)

846124-2803779MedDRA klasifikacija organskih sustava Kategorija uĉestalosti Preporuĉeni naziv Infekcije i infestacije Često Infekcija Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često Neutropenija, anemija Često Trombocitopenija, febrilna neutropenija Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često Smanjen apetit Poremećaji ţivčanog sustava Vrlo često Kolinergični sindrom Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Proljev, povraćanje, mučnina, bolovi u trbuhu Često Konstipacija Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Vrlo često Alopecija (reverzibilna) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Upala sluznice, pireksija, astenija Pretrage Često Povišen kreatinin u krvi, povišene transaminaze (ALT i AST), povišen bilirubin u krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi

Opis odabranih nuspojava (monoterapija)

Pojava teškog proljeva zabiljeţena je u 20% bolesnika koji slijede preporuke za liječenje proljeva. Od evaluiranih ciklusa liječenja 14% bolesnika ima teški proljev. Prosječno vrijeme do pojave prve tekuće stolice bilo je 5 dana nakon infuzije irinotekana.

U 10% bolesnika koji su liječeni antiemeticima javili su se teška muĉnina i povraćanje. Konstipacija je zabiljeţena u manje od 10% bolesnika.

Neutropenija je zabiljeţena u 78,7% bolesnika i bila je teška (broj neutrofila < 500 stanica/mm3) u 22,6% bolesnika. Od evaluiranih ciklusa liječenja, 18% bolesnika je imalo broj neutrofila niţi od 1000 stanica/mm3, uključujući 7,6% bolesnika s brojem neutrofila <500 stanica/mm3. Potpuni oporavak obično se postizao do dana 22.

Febrilna neutropenija prijavljena je u 6,2% bolesnika i 1,7% ciklusa liječenja.

Infekcije su se javile u oko 10,3% bolesnika (2,5% ciklusa liječenja) i bile su povezane s teškom neutropenijom u oko 5,3% bolesnika (1,1% ciklusa liječenja) te su imale smrtni ishod u 2 slučaja. Anaemija je prijavljena u oko 58,7% bolesnika (8% bolesnika s vrijednostima hemoglobina < 8 g/dl i 0,9% s vrijednostima hemoglobina < 6,5 g/dl).

Trombocitopenija (< 100.000 stanica /mm3) je zabiljeţena u 7,4% bolesnika i u 1,8% ciklusa liječenja s 0,9% bolesnika s brojem trombocita ≤50.000 stanica/mm3 i 0,2% ciklusa liječenja. Skoro svi bolesnici pokazali su oporavak do dana 22.

Akutni kolinergiĉni sindrom

Teški prolazni akutni kolinergični sindrom zabiljeţen je u 9% bolesnika liječenih monoterapijom. Teška astenija se javila u manje od 10% bolesnika liječenih monoterapijom. Uzročna povezanost s irinotekanom nije jasno utvrĎena. Pireksija bez infekcije i bez istovremene teške neutropenije javila se u 12% bolesnika liječenih monoterapijom.

Laboratorijski testovi

Prolazno blago do umjereno povišene razine transaminaza, alkalne fosfataze ili bilirubina u serumu zabiljeţene su u 9,2%, odnosno 8,1%, odnosno 1,8% bolesnika bez progresivne metastaze jetre. Prolazno blago do umjereno povišene razine kreatinina u serumu zabiljeţene su u 7,3% bolesnika.

KOMBINIRANA TERAPIJA

Nuspojave navedene u ovom dijelu odnose se na irinotekan. Ne postoje dokazi da cetuksimab utječe na sigurnosni profil irinotekana ili obratno. U kombinaciji s cetuksimabom dodatno zabiljeţene nuspojave bile su očekivane za cetuksimab (poput akneiformnog dermatitisa 88%). Informacije o nuspojavama irinotekana u kombinaciji s cetuksimabom potraţite u saţetku opisa svojstava za te lijekove.

Sljedeće su nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih kapecitabinom u kombinaciji s irinotekanom pored nuspojava zabiljeţenih u monoterapiji kapecitabinom ili u skupinama s većom učestalošću u odnosu na monoterapiju kapecitabinom: vrlo česte nuspojave svih stupnjeva: tromboza/embolija; česte nuspojave svih stupnjeva: preosjetljivost, ishemija/infarkt miokarda; česte nuspojave 3. i 4. stupnja: febrilna neutropenija. Potpune informacije o nuspojavama kapecitabina potraţite u saţetku opisa svojstava lijeka za kapecitabin.

Sljedeće su nuspojave 3. i 4. stupnja prijavljene u bolesnika liječenih kapecitabinom u kombinaciji s irinotekanom i bevacizumabom pored nuspojava zabiljeţenih u monoterapiji kapecitabinom ili u skupinama s većom učestalošću u odnosu na monoterapiju kapecitabinom: česte nuspojave 3. i 4. stupnja: neutropenija, tromboza/embolija, hipertenzija i srčana ishemija/infarkt. Potpune informacije o nuspojavama kapecitabina i bevacizumaba potraţite u saţetku opisa svojstava lijeka za kapecitabin, odnosno bevacizumab.

Hipertenzija 3. stupnja bila je glavni značajni rizik prilikom dodavanja bevacizumaba bolusu irinotekana/5-FU/FK.Pored toga, došlo je do blagog povećanja proljeva i leukopenije 3./4. stupnja u liječenju kemoterapijom u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo bolus irinotekana/5-FU/FK. Ostale informacije o nuspojavama koje se javljaju u kombinaciji s bevacizumabom potraţite u saţetku opisa svojstava lijeka za bevacizumab.

Irinotekan u kombinaciji s 5-FU i FK ispitivan je za metastatski kolorektalni karcinom. Sigurnosni podaci o nuspojavama iz kliničkih ispitivanja pokazuju vrlo često zabiljeţene nuspojave 3. ili 4. stupnja prema NCI ili vjerojatno povezane nuspojave u poremećajima krvi i limfnog sustava, poremećajima probavnog sustava te poremećajima koţe i potkoţnog tkiva prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava.

Sljedeće nuspojave za koje se smatra su moguće ili vjerojatno povezane s primjenom irinotekana prijavilo je 145 bolesnika koji su liječeni irinotekanom u kombinaciji s 5FU/FK svaka dva tjedna u preporučenoj dozi od 180 mg/m².

846124-3301686Nuspojave zabiljeţene kod primjene irinotekana u kombiniranoj terapiji (180 mg/m2 svaka 2 tjedna) MedDRA klasifikacija organskih sustava Kategorija uĉestalosti Preporuĉeni naziv Infekcije i infestacije Često Infekcija Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često Trombocitopenija, neutropenija, anemija Često Febrilna neutropenija Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često Smanjen apetit Poremećaji ţivčanog sustava Vrlo često Kolinergični sindrom Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Proljev, povraćanje, mučnina Često Bolovi u trbuhu, konstipacija Pretrage Vrlo često Povišene transaminaze (AST iALT ), povišen bilirubin u krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Vrlo često Alopecija (reverzibilna) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Upala sluznice, astenija Često Pireksija

Opis odabranih nuspojava (kombinirana terapija)

Pojava teškog proljeva zabiljeţena je u 13,1% bolesnika koji slijede preporuke za liječenje proljeva. Od evaluiranih ciklusa liječenja 3,9% bolesnika ima teški proljev.

Zabiljeţena je niţa učestalost teške muĉnine i povraćanja (2,1% bolesnika, odnosno 2,8% bolesnika).

Konstipacija povezana s irinotekanom i loperamidom zabiljeţena je u 3,4% bolesnika. Neutropenija je zabiljeţena u 82,5% bolesnika i bila je teška (broj neutrofila < 500 stanica/mm3) u 9,8% bolesnika. Od evaluiranih ciklusa liječenja, 67,3% bolesnika je imalo broj neutrofila niţi od 1000 stanica/mm3, uključujući 2,7% bolesnika s brojem neutrofila <500 stanica/mm3. Potpuni oporavak obično se postizao za 7-8 dana.

Febrilna neutropenija prijavljena je u 3,4% bolesnika i 0,9% ciklusa liječenja.

Infekcije su se javile u oko 2% bolesnika (0,5% ciklusa liječenja) i bile su povezane s teškom neutropenijom u oko 2,1% bolesnika (0,5% ciklusa liječenja) te su rezultirale 1 smrtnim ishodom. Anaemija je prijavljena u 97,2% bolesnika (2,1% bolesnika s vrijednostima hemoglobina < 8 g/dl). Trombocitopenija (< 100000 stanica/mm3) zabiljeţena je u 32,6% bolesnika i 21,8% ciklusa liječenja. Nije zabiljeţena teška trombocitopenija (< 50000 stanica/mm3).

Akutni kolinergiĉni sindrom

Teški prolazni akutni kolinergični sindrom zabiljeţen je u 1,4% bolesnika liječenih kombiniranom terapijom.

Teška astenija se javila u 6,2% bolesnika liječenih kombiniranom terapijom. Uzročna povezanost s irinotekanom nije jasno utvrĎena.

Pireksija bez infekcije i bez istovremene teške neutropenije javila se u 6,2% bolesnika liječenih kombiniranom terapijom.

Laboratorijski testovi

Prolazne promjene razina (1. i 2. stupnja) SGOT-a, SGPT-a, alkalne fosfataze ili bilirubina zabiljeţene su u 15%, odnosno 11%, odnosno 11%, odnosno 10% bolesnika bez progresivne metastaze jetre. Prolazna razina 3. stupnja zabiljeţena je u 0%, odnosno 0%, odnosno 0%, odnosno 1% bolesnika. Nije zabiljeţena razina 4. stupnja.

Povišene razine amilaze i/ili lipaze vrlo su rijetko prijavljivane.

Prijavljeni su rijetki slučajevi hipokalijemije i hiponatrijemije, većinom povezani s proljevom i povraćanjem.

OSTALE NUSPOJAVE PRIJAVLJENE U KLINIĈKIM ISPITIVANJIMA S TJEDNIM REŢIMOM PRIMJENE IRINOTEKANA

Sljedeće dodatne nuspojave povezane s lijekom prijavljene su u kliničkim ispitivanjima s irinotekanom: bol, sepsa, anorektalni poremećaj, infekcija probavnog sustava kandidom, hipomagnezijemija, osip, znakovi na koţi, poremećaj u hodu, konfuzija, glavobolja, sinkopa, navale crvenila, bradikardija, infekcija mokraćnog sustava, bol u dojkama, povišena gama-glutamiltransferaza, ekstravazacija, i sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris, srčani zastoj, infarkt miokarda, ishemija miokarda, periferni vaskularni poremećaj, vaskularni poremećaj) i tromboembolijske nuspojave (arterijska tromboza, cerebralni infarkt, cerebrovaskularni inzult, duboka venska tromboza, periferna embolija, plućna embolija, tromboflebitis, tromboza i iznenadna smrt ) (vidjeti dio 4.4).

PRAĆENJE NAKON STAVLJANJA LIJEKA U PROMET

Nije poznata učestalost nuspojava u okviru praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

MedDRA klasifikacija organskih sustava	Preporuĉeni naziv
Infekcije i infestacije	Pseudomembranozni kolitis, od čega je jedan slučaj bakteriološki dokumentiran Clostridium difficile)
Poremećaji krvni i limfnog sustava	Trombocitopenija s antitrombocitnim protutijelima
Poremećaji imunološkog sustava	Anafilaktička reakcija
Poremećaji metabolizma i prehrane	Dehidracija (zbog proljeva i povraćanja) Hipovolemija
Poremećaji ţivčanog sustava	Prolazni poremećaji govora, koji su u nekim slučajevima bili pripisani kolinergičkom sindromu primijećenom tijekom ili neposredno nakon infuzije irinotekana
Srčani poremećaji	Hipertenzija (tijekom ili nakon infuzije) Kardiovaskularno zatajenje‡
Krvoţilni poremećaji	Hipotenzija‡
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Intersticijska bolest pluća koja se manifestira kao plućni infiltrati javlja se manje često tijekom terapije irinotekanom; prijavljena je dispneja kao rani simptom (vidjeti dio 4.4)
Poremećaji probavnog sustava	Crijevna opstrukcija
Poremećaji jetre i ţuči	Steatohepatitis Hepatička steatoza
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	Koţna reakcija
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	Grčevi
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	Oštećenje bubrega i akutno zatajenje bubrega, obično u bolesnika kod kojih doĎe do infekcije i/ili deplecije volumena izazvano teškom gastrointestinalnom toksičnošću‡
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Reakcija na mjestu infuzije
Pretrage	Povišena amilaza Povišena lipaza Hipokalijemija

846124-169799prijavljene su vrlo rijetko. * npr. upala pluća uzrokovana Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonalna aspergiloza, sistemska kandida.

† npr. herpes zoster, influenca, reaktivacija hepatitisa B, citomegalovirusni kolitis

‡ Zabiljeţeni su rijetki slučajevi insuficijencije bubrega, hipotenzije ili kardiovaskularnog zatajenja u bolesnika koji su doţivjeli epizode dehidracije povezane s proljevom i/ili povraćanjem ili sepsom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava:

Simptomi

Zabiljeţeni su slučajevi predoziranja pri dozama koje su bile otprilike dvostruko veće od preporučene terapijske doze i koje mogu biti smrtonosne. Najvaţnije prijavljene nuspojave bile su teška neutropenija i teški proljev.

Zbrinjavanje

Nema poznatog protuotrova za Irinotekan Accord. Potrebna je maksimalna suportivna njega radi sprječavanja dehidracije uzrokovane proljevom i radi liječenja infektivnih komplikacija.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, ATK oznaka: L01CE02; inhibitor topoizomeraze I

Mehanizam djelovanja

Eksperimentalni podaci

Irinotekan je polusintetički derivat kamptotecina. To je antineoplastična tvar koja djeluje kao specifični inhibitor DNK topoizomeraze I. Metabolizira se karboksilesterazom u većini tkiva do metabolita SN-38, koji se pokazao djelotvorniji od irinotekana u pročišćenoj topoizomerazi I i više citotoksičan od irinotekana za nekoliko vrsta tumorskih stanica u glodavaca i ljudi. Inhibicija DNK topoizomeraze I pomoću irinotekana ili SN-38 uzrokuje lezije jednog lanca DNK čime se blokira replikacija uzvojnice DNK te ostvaruje citotoksični učinak. Taj je citotoksični učinak je ovisan o vremenu i specifičan za S fazu.

In vitro, nije utvrĎeno da su irinotekan i SN-38 bili značajno prepoznati od P-glikoproteina MDR te pokazuju citotoksični učinak na stanične linije koje su rezistentne na doksorubicin i vinblastin.

Nadalje, u ispitivanjima in vivo irinotekan pokazuje široko antitumorsko djelovanje na tumorskim modelima glodavaca (P03 adenokarcinom pankreatičnog duktusa, MA 16/C adnokarcinom dojke, C38 i C51 adenokarcinomi kolona) i protiv ljudskih ksenografta (Co-4 adenokarcinom kolona, Mx-1 adenokarcinom dojke, ST-15 i SC 16 adenokarcinom ţeluca). Irinotekan je takoĎer djelotvoran protiv tumora koji izraţava P-glikoprotein MDR (P388 leukemije rezistentne na vinkristin i doksorubicin).

8964164496181171932644961813281807449618149416974496181896416506463317193265064633259753150646333281807506463341596295064633494169750646335819521506463389641654715411719326547154125975315471541328180754715414159629547154149416975471541581952154715418964166038850171932660388503281807603885049416976038850896416628573817193266285738259753162857383281807628573841596296285738494169762857385819521628573889641670142091719326701420932818077014209494169770142098964167259575171932672595752597531725957532818077259575415962972595754941697725957558195217259575896416798804617193267988046328180779880464941697798804689641682348831719326823488325975318234883328180782348834159629823488349416978234883581952182348838964169285173171932692851733281807928517349416979285173

Osim antitumorskog djelovanja irinotekana, najvaţniji farmakološki učinak irinotekana inhibicija je acetilkolinesteraze.

Kliniĉki podaci

Kombinirana terapija za prvolinijsko lijeĉenje metastatskog kolorektalnog karcinoma

Kombinirana terapija s folinatnom kiselinom i 5-fluorouracilom

Provedeno je ispitivanje faze III s dvotjednim ili jednotjednim reţimom doziranja u 385 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nisu prethodno liječeni (vidjeti dio 4.2). U dvotjednom rasporedu doziranja, prvi dan primjenjuje se irinotekan u dozi od 180 mg/m²svaka 2 tjedna nakon čega slijedi infuzija folinatne kiseline (200 mg/m² intravenskom infuzijom u trajanju od 2 sata) i 5-fluorouracila (400 mg/m² u intravenskom bolusu, nakon čega slijedi intravenska infuzija 600 mg/m² u trajanju od 22 sata). Drugi dan primjenjuje se folinatna kiselina i 5-fluorouracil u istim dozama i prema istom rasporedu. U tjednom rasporedu doziranja primjenjuje se irinotekan u dozi od 80 mg/m², nakon čega slijedi infuzija folinatne kiseline (500 mg/m² intravenskom infuzijom u trajanju od 2 sata), a zatim infuzija 5-fluorouracila (intravenska infuzija 2300 mg/m² u trajanju od 24 sata) kroz 6 tjedana.

U ispitivanju kombiniranog liječenja s dva prethodno opisana rasporeda doziranja, djelotvornost irinotekana procijenjena je u 198 liječenih bolesnika:

	Kombinirani reţimi (n=198)	Jednotjedni raspored doziranja	Dvotjedni raspored doziranja (n=148)
	Irinotekan +5FU/FK	5FU/FK	Irinotekan +5FU/FK	5FU/FK	Irinotekan +5FU/FK	5FU/FK
Stopa odgovora	40,8 *	23,1 *	51,2 *	28,6 *	37,5 *	21,6 *
p vrijednost	p<0,001	p=0,045	p=0,005
Prosječno vrijeme do progresije (mjeseci)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
p vrijednost	p<0,001	NS	p=0,001
Prosječno trajanje odgovora (mjeseci)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
p vrijednost	NS	p=0,043	NS
Prosječno trajanje odgovora i stabilizacije bolesti (mjeseci)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
p vrijednost	p<0,001	NS	p=0,003

876604-1956053Prosječno vrijeme do neuspjeha liječenja (mjeseci) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 p vrijednost p=0,0014 NS p<0,001 Prosječno preţivljenje (mjeseci) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p vrijednost p=0,028 NS p=0,041

5FU : 5-fluorouracil FA : folinatna kiselina NS : nije značajno

*: analiza populacije prema planu ispitivanja

U jednotjednom rasporedu doziranja učestalost teškog proljeva bila je 44,4% u bolesnika koji su liječeni irinotekanom u kombinaciji s 5FU/FK i 25,6% u bolesnika koji su liječeni samo s 5FU/FK. Učestalost teške neutropenije (broj neutrofila < 500 stanica /mm3) bila je 5,8% u bolesnika koji su liječeni irinotekanom u kombinaciji s 5FU/FK i 2,4% u bolesnika koji su liječeni samo 5FU/FK.

Pored toga, srednje vrijeme do definitivnog pogoršanja općeg statusa bilo je značajno duţe u skupini liječenoj kombiniranom terapijom irinotekanom u odnosu na skupinu liječenu samo 5FU/FK (p=0,046).

Kvaliteta ţivota ocijenjena je u ovom ispitivanju faze III pomoću upitnika EORTC QLQ-C30. Vrijeme do definitivnog pogoršanja općeg statusa konstantno je bilo duţe u skupinama liječenim irinotekanom. Opće zdravstveno stanje/kvaliteta ţivota bila je nešto, iako ne značajno, bolja u skupini koja je liječena kombiniranom terapijom s irinotekanom, što pokazuje da se djelotvornost kombinirane terapije s irinotekanom mogla postići bez utjecaja na kvalitetu ţivota.

Kombinirana terapija s bevacizumabom:

U randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III ispitivan je bevacizumab u kombinaciji s irinotekanom/5FU/FK kao prvolinijsko liječenje metastatskog karcinoma debelog crijeva ili rektuma (ispitivanje AVF2107g). Dodavanje bevacizumaba kombinaciji irinotekana/5FU/FK dovelo je do statistički značajnog povećanja ukupnog preţivljenja. Klinička korist, koja se mjerila ukupnim preţivljenjem, zabiljeţena je u svih prethodno definiranih podskupina bolesnika, uključujući skupine prema dobu, spolu, općem statusu, mjestu primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i trajanju metastatske bolesti. Pogledajte i saţetak opisa svojstava lijeka za bevacizumab. Saţetak rezultata učinkovitosti iz ispitivanja AVF2107g prikazan je u sljedećoj tablici.

885748138629 AVF2107g 1. skupina Irinotekan/5FU/FK Placebo 2. skupina Irinotekan/5FU/FK bevacizumaba Broj bolesnika 411 402 Ukupno preţivljenje Srednje vrijeme (mjeseci) 15,6 20,3

885748-355180995%-tni interval pouzdanosti 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Omjer rizikab 0,660 p-vrijednost 0,00004 Preţivljenje bez progresije bolesti Srednje vrijeme (mjeseci) 6,2 10,6 Omjer rizika 0,54 p-vrijednost <0,0001 Ukupna stopa odgovora Stopa (%) 34,8 44,8 95%-tni interval pouzdanosti 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8 p-vrijednost 0,0036 Trajanje odgovora Srednje vrijeme (mjeseci) 7,1 10,4 25–75 percentila (mjeseci) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0 a5 mg/kg svaka 2 tjedna.

bu odnosu na kontrolnu skupinu.

Kombinirana terapija s cetuksimabom

EMR 62 202-013: U ovom randomiziranom ispitivanju na bolesnicima s metastatskim kolorektalnim karcinomom kod kojih metastatska bolest nije prethodno liječena usporeĎena je kombinacija cetuksimaba i irinotekana plus infuzija 5-fluorouracila/folinatne kiseline (5-FU/FK) (599 bolesnika) s istom kemoterapijom u monoterapiji (599 bolesnika). Udio bolesnika s karcinomom s KRAS mutacijom „divljeg tipa“ u populaciji bolesnika ocjenjivih na KRAS status iznosio je 64%.

Saţetak podataka o učinkovitosti prikupljenih u ovom ispitivanju prikazan je u sljedećoj tablici:

Ukupna populacija

Populacija s KRAS „divljeg tipa“

Varijabilno/statiĉno

ORR

% (95%-tni interval pouzdanosti)

p-vrijednost

PFS

Cetuksimab plus FOLFIRI (N=599)

46,9 (42,9; 51,0)

0,0038

FOLFIRI (N=599)

38,7 (34,8; 42,8)

Cetuksimab plus FOLFIRI (N=172)

59,3 (51,6; 66,7)

0,0025

FOLFIRI (N=176)

43,2 (35,8; 50,9)

Omjer rizika (95%-tni interval pouzdanosti)

p-vrijednost

0,85 (0,726; 0,998)

0,0479

0,68 (0,501; 0,934)

0,0167

917752-2662517

FOLFIRI - irinotekan plus infuzija 5-FU/FK, ORR = stopa objektivnog odgovora (bolesnici s potpunim ili djelomičnim odgovorom), PFS = vrijeme preţivljenja bez progresije bolesti

934516770915418762987709154934516799109418762987991094444944579910949345168362899187629883628992594483836289936689038362899444944583628995222113836289958393338362899

Kombinirana terapija s kapecitabinom

Podaci iz randomiziranog, kontroliranog ispitivanja faze III (CAIRO) podupiru primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 tijekom dva tjedna svaka tri tjedna u kombinaciji s irinotekanom u prvolinijskom liječenju bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizirano je 820 bolesnika koji su primali sekvencijalno liječenje (n=410) ili kombinirano liječenje (n=410). Sekvencijalno liječenje sastojalo se od prvolinijskog liječenja kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana), drugolinijskog liječenja irinotekanom (350 mg/m2 na dan 1) i trećelinijskog liječenja kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) s oksaliplatinom (130 mg/m2 na dan 1). Kombinirano liječenje sastojalo se od prvolinijskog liječenja kapecitabinom (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) u kombinaciji s irinotekanom (250 mg/m2 na dan 1) (XELIRI) i drugolinijskog liječenja kapecitabinom (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) s oksaliplatinom (130 mg/m2 na dan 1). Svi ciklusi liječenja primjenjivani su u intervalima od 3 tjedna. U prvolinijskom liječenju prosječno preţivljenje bez progresije bolesti u populaciji bolesnika predviĎenih za liječenje bilo je 5,8 mjeseci (95%-tni interval pouzdanosti, 5,1-6,2 mjeseca) za kapecitabin u monoterapiji i 7,8 mjeseci (95%-tni interval pouzdanosti, 7,0-8,3 mjeseci) za XELIRI (p=0,0002).

Podaci iz privremene analize multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog ispitivanja faze II (AIO KRK 0604) podupiru primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tijekom dva tjedna svaka tri tjedna u kombinaciji s irinotekanom i bevacizumabom u prvolinijskom liječenju bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizirano je 115 bolesnika za liječenje kapecitabina u kombinaciji s irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin (800 mg/m2 dvaput dnevno tijekom dva tjedna nakon čega slijedi sedmodnevni odmor), irinotekan (200 mg/m2 u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta na dan 1 svaka 3 tjedna) i bevacizumab (7,5 mg/kg u obliku infuzije u trajanju od 30 do 90 minuta na dan 1 svaka 3 tjedna); ukupno 118 bolesnika je randomizirano za liječenje kapecitabinom u kombinaciji s oksaliplatinom i bevacizumabom: kapecitabin (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom dva tjedna nakon čega slijedi sedmodnevni odmor), oksaliplatin (130 mg/m2 u obliku infuzije u trajanju od 2 sata na dan 1 svaka 3 tjedna) i bevacizumab (7,5 mg/kg u obliku infuzije u trajanju od 30 do 90 minuta na dan 1 svaka 3 tjedna). Preţivljenje bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci u populaciji bolesnika predviĎenih za liječenje bilo je 80% (XELIRI plus bevacizumab) naspram 74% (XELOX plus bevacizumab). Ukupna stopa odgovora (potpuni odgovor plus djelomični odgovor) bila je 45% (XELOX plus bevacizumab) naspram 47% (XELIRI plus bevacizumab).

Monoterapija za drugolinijsko lijeĉenje matastatskog kolorektalnog karcinoma:

Provedena su klinička ispitivanja faze II/III na više od 980 bolesnika na trotjednom rasporedu doziranja s metastatskim kolorektalnim karcinomom kod kojih je reţim liječenja s 5-FU bio neuspješan. Učinkovitost irinotekana procijenjena je u 765 bolesnika s dokumentiranom progresijom bolesti na reţimu liječenja s 5-FU prilikom uključivanja u ispitivanje.

	Faza III
	Irinotekan naspram suportivne skrbi	Irinotekan naspram 5FU
	Irinotekan n=183	Suportivna skrb	p vrijednost	Irinotekan	5FU	p vrijednost i

914704-1934464Preţivljenje bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci (%) NP NP 33,5 * 26,7 p=0,03 Preţivljenje nakon 12 mjeseci (%) 36,2 * 13,8 p=0,0001 44,8 * 32,4 p=0,0351 Prosječno preţivljenje (mjeseci) 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351 NP: nije primjenjivo

*: statistički značajna razlika

U ispitivanjima faze II provedenim na 455 bolesnika na trotjednom rasporedu doziranja, preţivljenje bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci bilo je 30%, a prosječno preţivljenje bilo je 9 mjeseci. Prosječno vrijeme do progresije bilo je 18 tjedana.

Osim toga, provedena su nekomparativna ispitivanja faze II na 304 bolesnika na jednotjednom rasporedu doziranja pri dozi od 125 mg/m² u obliku intravenske infuzije u trajanju od 90 minuta 4 uzastopna tjedna nakon čega slijedi dvotjedni odmor. U ovim je ispitivanjima prosječno vrijeme do progresije bilo 17 tjedana, a prosječno preţivljenje 10 mjeseci. Sličan sigurnosni profil zabiljeţen je na jednotjednom rasporedu doziranja u 193 bolesnika pri početnoj dozi od 125 mg/m² u usporedbi sa trotjednim rasporedom doziranja. Prosječno vrijeme do pojave prve tekuće stolice bilo je 11 dana.

Kombinacija s cetuksimaba nakon neuspješnog citotoksiĉnog lijeĉenja koje je sadrţavalo irinotekan:

Učinkovitost kombinacije cetuksimaba s irinotekanom istraţivana je u dva klinička ispitivanja. Kombinirano liječenje primilo je 356 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji izraţava EGFR koji su nedavno neuspješno primali citotoksično liječenje koje je sadrţavalo irinotekan kod kojih je minimalni opći status na Karnofskyjevoj ljestvici iznosi 60, a većinom je iznosio ≥80.

EMR 62 202-007: Ovo randomizirano ispitivanje usporeĎivalo je kombinaciju cetuksimaba i irinotekana (218 bolesnika) s cetuksimabom u monoterapiji (111 bolesnika).

IMCL CP02-9923: Ovo otvoreno ispitivanje s jednom skupinom istraţivalo je kombinirano liječenje u 138 bolesnika.

U nastavku slijedi saţetak podataka o učinkovitosti iz ovih ispitivanja:

93451640998

Ispitiva N ORR DCR PFS (mjeseci) OS (mjeseci) nje

n (%)

95%-n (%) tni

interv al pouzd anosti

95%-tni interval pouzdano sti

Prosječn o

95%-tni Prosječno interval

pouzdano sti

95%-tni interval pouzdano sti

Cetuksimab + irinotekan

EMR 218 50 17,5; 121 48,6; 4,1 2,8; 4,3 8,6

20

7,6; 9,6

6049264-239742 29 - 11 - 2023

946708-177888962 202-007 (22,9) 29,1 (55,5) 62,2 IMCL CP02-9923 138 21 (15,2) 9,7; 22,3 84 (60,9) 52,2; 69,1 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 Cetuksimab EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7; 18,1 36 (32,4) 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1

DCR = stopa kontrole bolesti (bolesnici s potpunim odgovorom, djelomičnim odgovorom ili stabilnom bolešću najmanje 6 tjedana), ORR = stopa objektivnog odgovora (bolesnici s potpunim ili djelomičnim odgovorom), OS = ukupno vrijeme preţivljenja, PFS = preţivljenje bez progresije bolesti

Učinkovitost kombinacije cetuksimaba s irinotekanom bila je superiorna u odnosu na cetuksimab u monoterapiji kad je riječ o stopi objektivnog odgovora (ORR), stopi kontrole bolesti (DCR) i preţivljenja bez progresije bolesti (PFS). U randomiziranom ispitivanju nije bilo učinka na ukupno preţivljenje (omjer rizika 0,91, p=0,48).

Apsorpcija

Srednje vrijednosti vršnih koncentracija irinotekana i SN-38 u plazmi, postignutih na kraju infuzije i pri dozi od 350 mg/m², bile su 7,7 µg/ml , odnosno 56 µg/ml, a srednje vrijednosti površine ispod krivulje (AUC) bile su 34 µg.h/ml, odnosno 451 µg.h/ml. Zabiljeţena je općenito velika interindividualna varijabilnost farmakokinetičkih parametara za SN-38.

Distribucija

U ispitivanju faze I na 60 bolesnika koji su dobivali od 100 do 750 mg/m2 irinotekana u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta svaka tri tjedna, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteţe (Vss) bio je 157 l/m2. In vitro, vezivanje irinotekana i SN-38 za proteine u plazmi bilo je otprilike 65%, odnosno 95%.

Biotransformacija

Ispitivanja metabolizma i ravnoteţe mase s lijekom označenim s 14-C pokazala su da se više od 50% intravenski primijenjene doze irinotekana izlučuje u obliku nepromijenjenog lijeka i to 33% u stolici, većinom putem ţuči, i 22% u urinu.

Dva metabolička puta odgovorna su za po najmanje 12% doze:

 hidroliza pomoću karboksilesteraza kojom nastaje aktivni metabolit SN-38 koji se uglavnom izlučuje glukuronidacijom te ţučnom i bubreţnom ekskrecijom (manje od 0,5% doze irinotekana).SN-38 glukuronid se nakon toga vjerojatno hidrolizira u crijevima.

 o enzimima ovisna oksidacija putem citokroma P450 3A koja dovodi do otvaranja vanjskog piperidinskog prstena uz stvaranje APC (derivata aminopentanoične kiseline) i NPC (primarnog aminskog derivata) (vidjeti dio 4.5).

Nepromijenjeni irinotekan glavni je entitet prisutan u plazmi, zatim APC, SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN-38 ima značajan citotoksični učinak.

Eliminacija

U ispitivanju faze I na 60 bolesnika koji su dobivali od 100 do 750 mg/m² irinotekana u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta svaka tri tjedna, irinotekan je pokazao dvofazni ili trofazni profil eliminacije. Srednji klirens plazme bio je 15 l/h/m². Srednji poluvijek u plazmi prve faze trofaznog modela bio je 12 minuta, druge faze 2,5 sata, a terminalne faze 14,2 sati. SN-38 je pokazao dvofazni profil eliminacije sa srednjim terminalnim poluvijekom eliminacije od 13,8 sati.

U bolesnika s bilirubinemijom (vrijednosti bilirubina 1,5 do 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) klirens irinotekana sniţen je za oko 40%. U tih bolesnika irinotekan primijenjen u dozi od 200 mg/m²dovodi do koncentracija lijeka u plazmi koje su slične koncentracijama zabiljeţenim pri dozi od 350 mg/m² u bolesnika s normalnom funkcijom jetra.

Linearnost/nelinearnost

Populacijska farmakokinetička analiza irinotekana obavljena je na 148 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom, koji su liječeni u različitim rasporedima doziranja i različitim dozama u ispitivanjima faze II. Farmakokinetički parametri na modelu tri odjeljka bili su slični onima koji su zabiljeţeni u ispitivanjima faze I. Sva su ispitivanja pokazala da se izloţenost irinotekana (CPT-11) i SN-38 povećava proporcionalno s primijenjenom dozom CPT-11; njihova farmakokinetika neovisna je o broju prethodnih ciklusa liječenja i rasporedu doziranja.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Intenzitet glavnih toksičnosti s lijekom Irinotekan Accord (npr. leukoneutropenija i proljev) povezan je s izloţenošću (AUC) ishodišnom lijeku i metabolitu SN-38. Uočene su značajne korelacije izmeĎu hematološke toksičnosti (smanjenje broja bijelih krvnih stanica i neutrofila pri najniţim vrijednostima) ili intenziteta proljeva i AUC vrijednosti irinotekana i metabolita SN-38 u monoterapiji.

Bolesnici sa smanjenim djelovanjem gena UGT1A1

Uridindifosfat-glukoronozil transferaza 1A1 (UGT1A1) sudjeluje u metaboličkoj deaktivaciji SN-38, aktivnog metabolita irinotekana, u neaktivni SN38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je izuzetno polimorfan, što dovodi do različitih metaboličkih sposobnosti meĎu pojedincima. Najpodrobnije opisane varijacije gena UGT1A1 su UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Ove varijacije i drugi priroĎeni nedostaci u ekspresiji gena UGT1A1 (kao što je Gilbertov sindrom i Crigler-Najjarov sindrom) povezani su sa smanjenim djelovanjem ovog enzima.

Bolesnici za koje se zna da slabo metaboliziraju UGT1A1 (npr. homozigotni za varijante UGT1A1*28 ili *6) izloţeni su povećanom riziku od teških nuspojava kao što su neutropenija i proljev nakon primjene irinotekana, što je posljedica akumulacije SN-38. Prema podacima iz nekoliko metaanaliza, rizik je veći u bolesnika koji primaju doze irinotekana od >180 mg/m2 (vidjeti dio 4.4).

Da bi se identificirali bolesnici izloţeni povećanom riziku od pojave teške neutropenije i proljeva, moţe se koristiti genotipizacija UGT1A1. Učestalost pojave homozigotnog UGT1A1*28 iznosi od 8 do 20% u populaciji europskog, afričkog, bliskoistočnog i latinoameričkog podrijetla. Varijacija *6 gotovo da nije prisutna u navedenim populacijama. U populaciji istočnoazijskog podrijetla učestalost varijacije *28/*28 iznosi oko 1 do 4%, od 3 do 8% za varijaciju *6/*28 te od 2 do 6% za varijaciju *6/*6. U populaciji srednjoazijskog i juţnoazijskog podrijetla učestalost varijacije *28/*28 iznosi oko 17%, 4% za varijaciju *6/*28 te 0,2% za varijaciju *6/*6.

U in vitro testovima kromosomskih aberacija CHO-stanica kao i u in vivo testovima mikronukleusa u miševa, irinotekan i SN-38 pokazali su mutageno djelovanje.

MeĎutim, u Amesovom testu nisu pokazali nikakav mutageni potencijal.

U štakora koji su primali maksimalnu dozu od 150 mg/m² (koja je manja od polovice preporučene doze za ljude) jedanput tjedno u trajanju od 13 tjedana nije zapaţena pojava tumora povezana s terapijom 91 tjedan nakon završetka primjene.

Provedena su ispitivanja toksičnosti jedne i višestrukih doza irinotekana u miševa, štakora i pasa. Glavni toksični učinci zabiljeţeni su u hematopoetskom i limfnom sustavu. U pasa je zabiljeţena kasna pojava proljeva s atrofijom i fokalnom nekrozom intestinalne mukoze. U pasa je zabiljeţena i alopecija.

Ozbiljnost ovih nuspojave bila je povezana s dozom i reverzibilna.

Reprodukcija

Irinotekan je bio teratogen u štakora i kunića pri dozama niţim od terapijske doze za ljude. Mladunci štakora s vanjskim abnormalnostima roĎeni od ţivotinja koje su primale irinotekan pokazale su smanjenu plodnost. To nije zabiljeţeno u morfološki normalnih mladunaca. U skotnih štakora došlo je do smanjenja teţine placente, a u potomaka do smanjenja odrţivosti fetusa i povećanja abnormalnosti u ponašanju.

sorbitol (E420) mliječna kiselina

natrijev hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti) klorovodična kiselina (za podešavanje pH vrijednosti) voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6 (takoĎer vidjeti dio 4.2).

Rok valjanosti neotvorenih bočica je 3 godine.

Otopina irinotekana je fizikalno i kemijski stabilna s infuzijskim otopinama (0,9% (w/v) otopinom natrijevog klorida i 5% (w/v) otopinom glukoze) najviše 28 dana ako se čuva u LDPE i PVC spremnicima na temperaturi od 5 °C ili 25 °C i zaštićena od svjetlosti. Kada je izloţena svjetlosti, fizikalno-kemijska stabilnost je dokazana najviše 3 dana.

S mikrobiološkog stanovišta, razrijeĎena otopina se treba iskoristiti odmah nakon pripreme. Ako se ne iskoristi odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli premašiti 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako razrjeĎivanje nije obavljeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zašite od svjetlosti.

Ne smrzavati.

Uvjete čuvanja nakon razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

89641635966.5 Vrsta i sadrţaj spremnika

Za 2 ml:

Koncentrat za otopinu za infuziju se nalazi u staklenoj bočici tip I od 5 ml boje jantara zatvorenoj sivim gumenim čepom od klorbutila i aluminijskim narančastim „flip off “ zaštitnim poklopcem.

Za 5 ml:

Koncentrat za otopinu za infuziju se nalazi u staklenoj bočici tip I od 5 ml boje jantara zatvorenoj sivim gumenim čepom od klorbutila i aluminijskim crvenim „flip off “ zaštitnim poklopcem.

Za 15 ml:

Koncentrat za otopinu za infuziju se nalazi u staklenoj bočici tip I od 20 ml boje jantara zatvorenoj sivim gumenim čepom od klorbutila i aluminijskim narančastim „flip off “ zaštitnim poklopcem.

Za 25 ml:

Koncentrat za otopinu za infuziju se nalazi u staklenoj bočici tip I od 30 ml boje jantara zatvorenoj sivim gumenim čepom od klorbutila i aluminijskim narančastim „flip off “ zaštitnim poklopcem.

Za 50 ml:

Koncentrat za otopinu za infuziju se nalazi u staklenoj bočici tip USP – I od 50 ml boje jantara zatvorenoj sivim Westar silikonskim čepom i aluminijskim narančastim „flip off“ zaštitnim poklopcem.

Veličine pakiranja: 2 ml

5 ml 15 ml 25 ml 50 ml

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja

8964165157Kao i kod svih antineoplastičkih tvari, potreban je oprez pri pripremanju i rukovanju injekcijama irinotekana. Obavezno je korištenje zaštitne komore, kao i nošenje zaštitnih rukavica i ogrtača. Ako nije dostupna zaštitna komora, treba se koristiti zaštita za usta i naočale.

Ako otopina ili infuzijska otopina irinotekana doĎe u dodir s koţom, odmah je temeljito isperite sapunom i vodom. Ako otopina ili infuzijska otopina irinotekana doĎe u dodir sa sluznicom, odmah je temeljito isperite sapunom i vodom.

Priprema za primjenu intravenske infuzije:

Kao i svi ostali lijekovi koji se ubrizgavaju, otopina irinotekana mora se pripremiti u aseptičkim uvjetima (vidjeti dio 6.3).

Ako primijetite bilo kakav talog u bočicama ili nakon razrjeĎivanja, proizvod se mora odloţiti u skladu sa standardnim postupcima za citotoksične tvari.

8964164190

Potrebnu količinu otopine irinotekana uzmite iz bočice kalibriranom štrcaljkom u aseptičnim uvjetima i ubrizgajte u infuzijsku vrećicu ili bocu od 250 ml koja sadrţi 0,9%-tnu otopinu natrijevog klorida ili 5%-tnu otopinu glukoze. Infuziju zatim treba dobro promiješati rotacijom ruke.

Odlaganje:

Samo za jednokratnu uporabu.

Sav materijal koji je korišten za razrjeĎivanje i primjenu treba odloţiti u skladu sa standardnim postupcima bolnice za citotoksične tvari.

Irinotekan pripada skupini lijekova koji se nazivaju citostatici (lijekovi protiv raka). Irinotekan se koristi za lijeĉenje uznapredovalog karcinoma debelog crijeva ili rektuma u odraslih, u kombinaciji s drugim lijekovima ili samostalno. Irinotekan Accord je lijek protiv raka koji sadrži djelatnu tvar pod nazivom irinotekanklorid trihidrat. Irinotekanklorid trihidrat ometa rast i širenje stanica raka u organizmu.

Vaš lijeĉnik može koristiti kombinaciju irinotekana s 5-fluorouracil/folintatnom kiselinom (5FU/FK) i bevecizumabom za lijeĉenje Vašeg karcinoma debelog crijeva ili rektuma.

Vaš lijeĉnik može koristiti kombinaciju irinotekana s kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba za lijeĉenje Vašeg karcinoma debelog crijeva i rektuma.

Vaš lijeĉnik može koristiti kombinaciju irinotekana s cetuksimabom za lijeĉenje odreĊene vrste karcinoma debelog crijeva i rektuma (s RAS mutacijom „divljeg tipa“) koji izražava protein pod nazivom EGFR.

Nemojte primati Irinotekan Accord

 ako ste alergiĉni na irinotekanklorid trihidrat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)

 ako imate ili ste imali kroniĉnu upalnu bolest crijeva ili opstrukciju crijeva  ako dojite

 imate tešku bolest jetre (razina bilirubina najmanje 3 puta viša od gornje granice normale)  ako imate teško zatajenje koštane srži

 ako ste lošeg općeg stanja (prema meĊunarodnom standardu, status izvedbe prema WHO veći od 2)

 ako koristite prirodni lijek gospinu travu (Hypericum perforatum)

 ako trebate primiti ili ste nedavno primili živa oslabljena cjepiva (cjepiva protiv žute groznice, vodenih kozica, herpesa zostera, ospica, zaušnjaka, rubeole, tuberkuloze, rotavirusa, gripe) ili biste ih mogli primiti tijekom 6 mjeseci nakon prekida kemoterapije

Ako Irinotekan Accord primate u kombinaciji s drugim lijekovima, obavezno proĉitajte upute za te lijekove za informacije o dodatnim kontraindikacijama.

Upozorenja i mjere opreza

Posebna pažnja je potrebna u starijih bolesnika.

Budući da je Irinotekan Accord lijek protiv raka, davat će Vam se u posebnoj jedinici i pod nadzorom lijeĉnika kvalificiranog za primjenu lijekova protiv raka. Osoblje jedinice će Vam objasniti na što trebate posebno paziti tijekom i nakon lijeĉenja. Ova uputa Vam pomaže da to zapamtite.

Prije lijeĉenja Irinotekan Accordom recite svom lijeĉniku ako se bilo što od sljedećeg odnosi na Vas:  imate probleme s jetrom

 imate probleme s bubrezima  imate astmu

 lijeĉeni ste radioterapijom bilo kad u životu

 doživjeli ste pojavu teškog proljeva ili vrućice nakon lijeĉenja Irinotekan Accordom u prošlosti.  imate probleme sa srcem

 pušite, imate visok krvni tlak ili visok kolesterol jer ovi ĉimbenici mogu povećati rizik od srĉanih problema tijekom lijeĉenja Irinotekan Accordom

 cijepljeni ste ili se trebate cijepiti

 uzimate bilo koje druge lijekove. Pogledajte dio u nastavku pod nazivom „Drugi lijekovi i Irinotekan Accord“

 ako imate Gilbertov sindrom, nasljedni poremećaj koji može izazvati povećane razine bilirubina i žuticu (žutilo kože i oĉiju).

1) Prva 24 sata nakon primjene Irinotekan Accorda

Tijekom primjene Irinotekan Accorda (30-90 minuta) i nedugo nakon primjene mogu Vam se javiti neki od sljedećih simptoma:

 proljev

 suzenje oĉiju  znojenje

 poremećaj vida  bolovi u trbuhu

 pretjerano luĉenje pljuvaĉke

Akutni kolinergični sindrom

Ovaj lijek može utjecati na dio živĉanog sustava odgovoran za kontroliranje tjelesnih izluĉevina te dovesti do poremećaja poznatog kao kolinergiĉni sindrom. Simptomi mogu ukljuĉivati curenje iz nosa, povećano luĉenje sline, pojaĉano suzenje oĉiju, znojenje, crvenilo kože, grĉeve u trbuhu i proljev. Odmah obavijestite lijeĉnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koje od navedenih simptoma, jer postoje lijekovi koji Vam mogu pomoći u kontroliranju takvih simptoma.

Medicinski naziv za ove simptome je akutni kolinergiĉni sindrom i moguće ga je lijeĉiti (atropinom). Ako Vam se jave bilo koji od ovih simptoma, odmah obavijestite svog lijeĉnika koji će Vam dati odgovarajuće lijeĉenje.

2) Od dana nakon liječenja Irinotekan Accordom do sljedećeg liječenja

Tijekom ovog razdoblja mogu Vam se javiti razliĉiti simptomi i mogu biti ozbiljni te zahtijevati hitno

lijeĉenje i strogi nadzor.

Proljev

Ako Vam se proljev javi više od 24 sata nakon primjene Irinotekan Accorda („kasna pojava proljeva“), može biti ozbiljan. Ĉesto se javlja oko 5 dana nakon primjene. Proljev se treba odmah lijeĉiti i biti pod strogim nadzorom. Ako se ne lijeĉi, može dovesti do dehidracije i ozbiljne kemijske neravnoteže, što može biti opasno po život. Lijeĉnik će Vam propisati lijek koji će Vam pomoći u sprjeĉavanju ili kontroli ove nuspojave. Vodite raĉuna da lijek trebate nabaviti odmah, kako bi Vam bio dostupan kod kuće u sluĉaju nužde. Odmah nakon prve tekuće stolice uradite sljedeće:

1. Odmah uzmite lijekove protiv proljeva koje Vam je lijeĉnik dao, toĉno slijedeći upute lijeĉnika. Lijeĉenje se ne smije mijenjati bez dogovora s lijeĉnikom. Preporuĉeni lijek protiv proljeva je loperamid (4 mg za prvo uzimanje, a zatim 2 mg svaka 2 sata, takoĊer i tijekom noći). Lijeĉenje treba nastaviti najmanje 12 sati nakon zadnje tekuće stolice. Preporuĉena doza loperamida ne smije se uzimati duže od 48 sati.

2. Odmah poĉnite piti velike koliĉine vode i tekućina za rehidraciju (tj. vodu, mineralnu vodu, gazirana pića, juhu ili lijekove za oralnu rehidraciju).

3. Odmah obavijestite lijeĉnika koji nadzire Vaše lijeĉenje i obavijestite ga o proljevu. Ako lijeĉnik nije dostupan, kontaktirajte bolniĉku jedinicu koja nadzire lijeĉenje Irinotekan Accordom. Vrlo je važno da znaju za pojavu proljeva.

Morate odmah obavijestiti liječnika ili odjel koji nadzire liječenje ako  imate mučninu, povraćanje ili vrućicu, kao i proljev

 još uvijek imate proljev 48 sati nakon početka liječenja

Napomena: Ne uzimajte nikakav lijek protiv proljeva osim onih koje Vam je dao lijeĉnik i ne uzimajte tekućine osim gore navedenih. Pridržavajte se uputa lijeĉnika. Lijekovi protiv proljeva ne smiju se koristiti za sprjeĉavanje daljnje epizode proljeva, ĉak i ako ste doživjeli kasnu pojavu proljeva u prethodnim ciklusima.

Vrućica

Ako se tjelesna temperatura poveća iznad 38C, to može biti znak infekcije, posebno ako imate i proljev. Ako imate vrućicu (iznad 38C), odmah se obratite svom lijeĉniku ili odjelu da mogu zapoĉeti lijeĉenje.

Mučnina i povraćanje

Ako imate muĉninu i/ili povraćanje, odmah se obratite svom lijeĉniku ili odjelu. Prije poĉetka lijeĉenja Vaš lijeĉnik Vam može dati lijekove koji će pomoći u sprjeĉavanju muĉnine i povraćanja. Lijeĉnik će Vam vjerojatno propisati lijekove protiv muĉnine koje možete uzimati kod kuće. Vodite raĉuna da imate ove lijekove pri ruci u sluĉaju da Vam zatrebaju. Kontaktirajte svog lijeĉnika ako ne možete unositi tekućinu na usta zbog muĉnine i povraćanja.

Neutropenija

Irinotekan Accord može dovesti do smanjena broja odreĊene vrste bijelih krvnih stanica koje imaju važnu ulogu u borbi protiv infekcija. To se naziva neutropenija. Neutropenija se ĉesto javlja tijekom lijeĉenja Irinotekan Accordom i reverzibilna je. Lijeĉnik će Vam organizirati redovite testove krvi radi nadzora ovih bijelih krvnih stanica. Neutropenija je ozbiljno stanje koje se mora lijeĉiti odmah i pozorno nadzirati. Odmah obavijestite lijeĉnika ili medicinsku sestru ako Vam se jave znakovi infekcije, kao što su vrućica (tjelesna temperatura od 38 °C ili viša), zimica, bolovi prilikom mokrenja, kašalj koji prethodno niste imali ili iskašljavanje sluzi. Izbjegavajte kontakt s osobama koje su bolesne ili imaju infekcije. Odmah obavijestite lijeĉnika ako Vam se jave znakovi infekcije.

Krvne pretrage

Vaš će lijeĉnik najvjerojatnije obaviti krvne pretrage prije i tijekom Vašeg lijeĉenja, radi provjere uĉinka lijeka na broj krvnih stanica ili krvnu sliku. Na temelju rezultata pretraga, mogu Vam biti potrebni lijekovi kao pomoć u lijeĉenju tih uĉinaka. TakoĊer može biti neophodno da lijeĉnik smanji

ili odgodi narednu dozu ovog lijeka, pa ĉak i da potpuno prekine njegovu primjenu. Pridržavajte se termina posjeta Vašem lijeĉniku i obavljanja laboratorijskih pretraga.

Ovaj lijek može smanjiti broj krvnih ploĉica u Vašoj krvi nekoliko tjedana nakon primjene, što može povećati rizik od krvarenja. Razgovarajte s lijeĉnikom prije uzimanja bilo kojih lijekova ili dodataka prehrani koji mogu utjecati na sposobnost organizma da zaustavi krvarenje, kao što su aspirin ili lijekovi koji sadrže aspirin, varfarin ili vitamin E. Odmah obavijestite lijeĉnika ako Vam se jave neuobiĉajene modrice ili krvarenje kao što su krvarenje iz nosa, krvarenje desni prilikom ĉetkanja zuba ili vrlo tamna stolica poput katrana.

Poremećaji funkcije pluća

Osobe koje primaju ovaj lijek rijetko imaju ozbiljne probleme s plućima. Odmah obavijestite svog lijeĉnika ako Vam se javi kašalj kojeg do sada niste imali ili Vam se pogorša postojeći kašalj, ako imate probleme s disanjem ili vrućicu. Vaš lijeĉnik će možda morati prekinuti Vaše lijeĉenje radi lijeĉenja ovog problema.

Ovaj lijek može povećati rizik od pojave velikih krvnih ugrušaka u venama nogu ili pluća, koji mogu doći do drugih dijelova tijela, kao što su pluća ili mozak. Odmah obavijestite svog lijeĉnika ako primijetite bolove u prsima, nedostatak zraka, ili oticanje, bol, crvenilo ili toplinu u ruci ili nozi.

Kronična upala crijeva i/ili zastoj u radu crijeva

Kontaktirajte Vašeg lijeĉnika ako osjećate bol u trbuhu i nemate stolicu, osobito ako takoĊer patite od nadutosti i gubitka apetita.

Liječenje zračenjem

Ako ste nedavno primali lijeĉenje zraĉenjem u predjelu zdjelice ili trbuha, možete imati veži rizik za razvoj supresije koštane srži. Razgovarajte s lijeĉnikom prije poĉetka primjene lijeka Irinotekan Accord.

Funkcija bubrega

Zabilježeni su sluĉajevi zakazivanja bubrega.

Srčani poremećaji

Obavijestite Vašeg lijeĉnika ako bolujete ili ste bolovali od bolesti srca ili ste ranije primali lijekove protiv raka. Lijeĉnik će Vas pažljivo nadzirati i s Vama raspraviti kako smanjiti faktore rizika (npr. pušenje, visok krvni tlak i previsok udio masnoća).

Krvožilni poremećaji

Irinotekan Accord se rijetko povezuje s poremećajem krvotoka (krvni ugrušci u krvnim žilama nogu i pluća) koji se rijetko javiti u bolesnika s višestrukim faktorima rizika.

Oštećena funkcija jetre

Prije poĉetka lijeĉenja Irinotekan Accordom, kao i prije svakog narednog ciklusa lijeĉenja, treba kontrolirati funkciju jetre (krvnim pretragama).

Ostalo

Ovaj lijek može uzrokovati rane u ustima ili na usnama, ĉesto u prvih nekoliko tjedana od poĉetka lijeĉenja. To može izazvati bol ili krvarenje u ustima, pa ĉak i probleme s unosom hrane. Vaš lijeĉnik ili medicinska sestra Vam mogu savjetovati na koji naĉin smanjiti ove probleme, kao što su promjena naĉina unosa hrane ili ĉetkanja zuba. Po potrebi lijeĉnik Vam može propisati lijekove za ublažavanje bolova.

Za informacije o kontracepciji i dojenju pogledajte informacije u dijelu u nastavku „Kontracepcija, trudnoća, dojenje i plodnost“.

Obavijestite svog lijeĉnika ili zubara da uzimate ovaj lijek ako planirate operaciju ili bilo koji drugi zahvat.

Ako ovaj lijek uzimate u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka za Vašu bolest, molimo obavezno proĉitajte upute o lijeku za te druge lijekove.

Ako Vam je lijeĉnik rekao da imate netoleranciju na neke šećere, obratite se lijeĉniku prije uzimanja ovog lijeka.

Drugi lijekovi i irinotekan

Obavijestite svojeg lijeĉnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, ukljuĉujući i one koje ste nabavili bez recepta. To ukljuĉuje i biljne lijekove, jake vitamine i minerale.

- lijekovi koji se koriste lijeĉenje napadaja (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i fosfenitoin) - lijekovi koji se koriste za lijeĉenje gljiviĉnih infekcija (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol

i posakonazol)

- lijekovi koji se koriste za lijeĉenje bakterijskih infekcija (klaritromicin, eritromicin i telitromicin)

- lijekovi koji se koriste za lijeĉenje tuberkuloze (rifampicin i rifabutin) - gospina trava (biljni dodatak prehrani)

- živa atenuirana cjepiva

- lijekovi koji se koriste za lijeĉenje HIV-a (indinavir, ritonavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, atazanavir i drugi)

- lijekovi koji se koriste za potiskivanje imunološkog sustava organizma radi sprjeĉavanja odbacivanja transplantata (ciklosporin i takrolimus)

- lijekovi koji se koriste za lijeĉenje raka (regorafenib, krizotinib, idelalisib i apalutamid) - antagonisti vitamina K (uobiĉajeni lijekovi za razrjeĊivanje krvi poput varfarina)

- lijekovi koji se koriste za opuštanje mišića prilikom opće anestezije i kirurških zahvata (suksametonij)

- 5-fluorouracil/folinatna kiselina

- bevacizumab (inhibitor rasta krvnih žila)

- cetuksimab (inhibitor receptora epidermalnog faktora rasta)

Obavijestite svog lijeĉnika, ljekarnika ili medicinsku sestru prije nego primite Irinotekan Accord ako primate ili ste nedavno primili kemoterapiju (i radioterapiju).

Ako Vam je potrebna operacija, obavijestite svog lijeĉnika ili anesteziologa da se lijeĉite ovim lijekom, jer može izmijeniti djelovanje nekih lijekova koji se koriste tijekom kirurškog zahvata.

Nemojte poĉeti ili prestati uzimati bilo koji drugi lijek za vrijeme primjene lijeka Irinotekan Accord bez prethodnog savjetovanja sa svojim lijeĉnikom.

Ovaj lijek može izazvati teški proljev. Izbjegavajte korištenje laksativa i sredstava za omekšavanje stolice tijekom primjene ovog lijeka.

Postoji više lijekova koji stupaju u interakciju s lijekom Irinotekan Accord. Provjerite sa svojim lijeĉnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom o drugim lijekovima, biljnim preparatima i dodacima prehrani, te provjerite može li alkohol izazvati probleme ako se konzumira s ovim lijekom.

Kontracepcija, trudnoća, dojenje i plodnost

Kontracepcija

Ako ste žena reproduktivne dobi, morate koristiti uĉinkovitu kontracepciju tijekom lijeĉenja i do 6

mjeseci nakon prekida lijeĉenja.

Ako ste muškarac, morate koristiti uĉinkovitu kontracepciju tijekom lijeĉenja i do 3 mjeseca nakon prekida lijeĉenja.

Važno je da se posavjetujete sa svojim lijeĉnikom o vrstama zaštite od trudnoće koje se mogu koristiti s ovim lijekom.

Trudnoća

Ovaj lijek može uzrokovati probleme s plodom ako se primjenjuje u vrijeme zaĉeća ili tijekom trudnoće. Prije nego zapoĉnete s lijeĉenjem, Vaš lijeĉnik će provjeriti jeste li trudni.

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom lijeĉniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Dojenje

Irinotekan i njegov metabolit izmjereni su u majĉinom mlijeku. Dojenje treba prekinuti za vrijeme lijeĉenja lijekom Irinotekan Accord. Posavjetujte se sa svojim lijeĉnikom prije uzimanja bilo kojeg lijeka.

Plodnost

Iako nisu provedena ispitivanja, ovaj lijek može utjecati na plodnost.

Prije nego primite ovaj lijek razgovarajte sa svojim lijeĉnikom o mogućim rizicima ovog lijeka i mogućnostima kako saĉuvati sposobnost za roditeljstvo.

Upravljanje vozilima i strojevima

U nekim sluĉajevima Irinotekan Accord može uzrokovati nuspojave koje utjeĉu na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima te korištenje alata. Obratite se svom lijeĉniku ako niste sigurni. Tijekom prva 24 sata nakon primjene Irinotekan Accorda, možda ćete osjećati vrtoglavicu ili imati poremećaje vida. Ako se to dogodi, nemojte voziti niti koristiti alate ili strojeve.

Važne informacije o nekim sastojcima Irinotekan Accorda

Ovaj lijek sadrži 45 mg sorbitola u jednom mililitru. Sorbitol je izvor fruktoze. Ako Vi (ili Vaše dijete) imate nasljedno nepodnošenje fruktoze, rijetki genetski poremećaj, Vi (ili Vaše dijete) ne smijete primiti ovaj lijek. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne mogu razgraditi fruktozu, što može uzrokovati ozbiljne nuspojave.

Morate reći svom lijeĉniku prije nego primite ovaj lijek ako Vi (ili Vaše dijete) imate nasljedno nepodnošenje fruktoze ili ako Vaše dijete više ne može konzumirati slatku hranu ili piće zbog pojave muĉnine, povraćanja ili neugodnih nuspojava poput nadutosti, grĉeva u trbuhu ili proljeva.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po boĉici tj. zanemarive koliĉine natrija.

3. Kako ćete primati Irinotekan Accord

Uvijek primijenite ovaj lijek toĉno onako kako Vam je rekao lijeĉnik. Provjerite s lijeĉnikom ako niste sigurni.

Irinotekan Accord će Vam davati zdravstveni radnik.

Vaš lijeĉnik može preporuĉiti obavljanje DNK testa prije primjene prve doze lijeka Irinotekan Accord.

Neke osobe su genetski sklonije pojavi odreĊenih nuspojava ovog lijeka.

Dok primate lijek Irinotekan Accord, možete dobiti i druge lijekove za sprjeĉavanje muĉnine, povraćanja, proljeva i drugih nuspojava. Možda ćete trebati nastaviti uzimati te lijekove najmanje jedan dan nakon primjene injekcije lijeka Irinotekan Accord.

Obavijestite Vaše skrbnike ako osjećate bilo kakvo žarenje, bol ili oticanje na mjestu primjene injekcije lijeka Irinotekan Accord. Ako lijek izaĊe iz vene, može izazvati oštećenje tkiva. Ako osjetite bol ili primijetite crvenilo ili oticanje na mjestu intravenske primjene dok primate lijek Irinotekan Accord, odmah obavijestite zdravstvenog radnika.

Irinotekan Accord ćete primiti u obliku infuzije u venu u trajanju od 30 do 90 minuta.

Koliĉina infuzije koju ćete primiti ovisi o Vašoj dobi, tjelesnoj graĊi i općem zdravstvenom stanju. Ovisi i o svim drugim terapijama koje ste eventualno primili za lijeĉenje karcinoma. Lijeĉnik će Vam izraĉunati tjelesnu površinu u ĉetvornim metrima (m2).

 Ako ste prethodno lijeĉeni 5-fluorouracilom, obiĉno ćete dobivati samo Irinotekan Accord u dozi od 350 mg/m2 svaka tri tjedna.

 Ako prethodno niste primali kemoterapiju, obiĉno ćete dobivati Irinotekan Accord u dozi od 180 mg/m2 svaka dva tjedna. Nakon toga slijedi folinatna kiselina i 5-fluorouracil.

 Ako se lijeĉite irinotekanom u kombinaciji s cetuksimabom, obiĉno ćete primiti istu dozu irinotekana koju ste primili u zadnjim ciklusima prethodnog režima lijeĉenja koji je sadržavao irinotekan. Irinotekan Accord se ne smije primjenjivati manje od sat vremena nakon završetka infuzije cetuksimaba.

Vaš lijeĉnik može prilagoditi doze ovisno o Vašem stanju i eventualnim nuspojavama.

Ako primijenite više Irinotekan Accorda nego što ste trebali

Malo je vjerojatno da ćete primiti previše Irinotekan Accorda. MeĊutim, ako se to dogodi, može doći do pojave teških poremećaja krvi i proljeva. Potrebna je maksimalna suportivna njega radi sprjeĉavanja dehidracije uzrokovane proljevom i radi lijeĉenja infektivnih komplikacija. Trebate razgovarati s lijeĉnikom koji Vam daje lijek.

Ako ste zaboravili primijeniti Irinotekan Accord

Vrlo je važno da primite sve predviĊene doze. Ako propustite dozu, odmah se obratite svom lijeĉniku.

Kao i svi lijekovi, Irinotekan Accord može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Lijeĉnik će Vam pojasniti ove nuspojave i objasniti rizike i koristi Vašeg lijeĉenja. Neke se nuspojave moraju odmah lijeĉiti.

Pogledajte i informacije u dijelu „Upozorenja i mjere opreza“

Ako Vam se jave bilo koje od sljedećih nuspojava nakon primanja lijeka, odmah obavijestite svog lijeĉnika. Ako se ne nalazite u bolnici, MORATE odmah OTIĆI tamo.

 Alergijske reakcije. Ako Vam se javi piskanje, poteškoće s disanjem, oticanje, osip ili svrbež (osobito ako zahvaća cijelo tijelo), odmah se obratite svom lijeĉniku ili medicinskoj sestri.

 Može doći do pojave teških alergijskih reakcija (anafilaktiĉkih/anafilaktoidnih reakcija) najĉešće nekoliko minuta nakon primanja injekcije proizvoda: kožni osip ukljuĉujući svrbež kože, oticanje ruku, stopala, gležnja, lica, usana, usta ili grla (što može otežati gutanje ili disanje) i možda ćete osjećati da ćete se onesvijestiti.

 proljev (pogledajte dio 2).

 Rani proljev: javlja se unutar 24 sata od primanja ovog lijeka, popraćen sljedećim simptomima: curenje iz nosa, povećano izluĉivanje sline, suzenje oĉiju, znojenje, navale crvenila, grĉevi u trbuhu. (To se može pojaviti i za vrijeme primjene lijeka. U tom sluĉaju odmah obavijestite zdravstvenog radnika. Za zaustavljanje i/ili ublažavanje ove rane nuspojave možete dobiti lijek).

 Kasni proljev: javlja se više od 24 sata nakon primanja ovog lijeka. Zbog moguće pojave dehidracije i poremećaja elektrolita povezanih s proljevom, važno je da budete u kontaktu sa

zdravstvenim radnikom radi praćenja i lijeĉenja te pružanja savjeta o promjeni prehrambenih navika.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 poremećaji krvi: neutropenija (smanjen broj odreĊene vrste bijelih krvnih stanica), trombocitopenija (smanjen broj trombocita), anemija

 kasna pojava proljeva  muĉnina i povraćanje

 gubitak kose (kosa ponovno raste nakon završetka lijeĉenja)

 u kombiniranom lijeĉenju prolazno povišene razine enzima jetre ili bilirubina

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

 akutni kolinergiĉni sindrom: glavni simptomi su rana pojava proljeva i drugi simptomi kao što je bol u trbuhu; crvenilo, bol, svrbež ili suzenje oĉiju (konjuktivitis); curenje iz nosa (rinitis); nizak krvni tlak; širenje krvnih žila; znojenje; zimica; osjećaj opće nelagode i bolesti; omaglica; poremećaji vida, uske zjenice; suzenje oĉiju i povećano stvaranje pljuvaĉke, tijekom ili unutar 24 sata nakon infuzije Irinotekan Accorda

 vrućica, infekcije (ukljuĉujući sepsu)

 vrućica povezana s velikim smanjenjem broja bijelih krvnih stanica  dehidracija, obiĉno povezana s proljevom i/ili povraćanjem.

 konstipacija  umor

 povišeni enzimi jetre i kreatinina u krvi

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

 Alergijske reakcije. Ako Vam se javi piskanje, poteškoće s disanjem, oticanje, osip ili svrbež (osobito ako zahvaća cijelo tijelo), odmah se obratite svom lijeĉniku ili medicinskoj sestri.

 blage kožne reakcije; blage reakcije na mjestu infuzije  poteškoće s disanjem

 bolest pluća (intersticijska bolest pluća)  blokada crijeva

 bolovi u trbuhu i upala, što uzrokuje proljev (stanje pod nazivom pseudomembranski kolitis)  Zabilježeni su rijetki sluĉajevi insuficijencije bubrega, niskog krvnog tlaka ili

kardiocirkulatornog zatajenja u bolesnika koji su doživjeli epizode dehidracije povezane s proljevom i/ili povraćanjem ili sepsom.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

 Može doći do pojave teških alergijskih reakcija (anafilaktiĉkih/anafilaktoidnih reakcija) najĉešće nekoliko minuta nakon primanja injekcije proizvoda: kožni osip ukljuĉujući svrbež kože, oticanje ruku, stopala, gležnja, lica, usana, usta ili grla (što može otežati gutanje ili disanje) i možda ćete osjećati da ćete se onesvijestiti. Ako Vam se to dogodi, odmah obavijestite svog lijeĉnika

 rane nuspojave kao što su mišićne kontrakcije ili grĉevi i utrnulost (parestezija)  gastrointestinalno krvarenje i upala debelog crijeva ukljuĉujući slijepo crijevo  perforacija crijeva; anoreksija, bolovi u trbuhu; upala sluznica

 upala gušteraĉe

 povišen krvni tlak tijekom i nakon primjene lijeka

 smanjene razine kalija i natrija u krvi, većinom povezane s proljevom i povraćanjem

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba)  prolazni poremećaji govora

 povišene razine nekih probavnih enzima koji razgraĊuju šećere i masti

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

 težak, stalan ili krvavi proljev (koji može biti povezan s bolovima u trbuhu ili vrućicom) uzrokovan bakterijom Clostridium difficile

 infekcija krvi

 dehidracija (izazvana proljevom i povraćanjem)

 omaglica, ubrzan rad srca i bljedilo kože (stanje koje se zove hipovolemija)  alergijska reakcija

 prolazni poremećaji govora tijekom ili neposredno nakon lijeĉenja  trnci i bockanje

 visok krvni tlak (tijekom ili nakon infuzije)  problemi sa srcem*

 bolest pluća koja uzrokuje piskanje i nedostatak zraka (vidjeti dio 2)  štucanje

 zaĉepljenje crijeva

 povećanje debelog crijeva  krvarenje iz crijeva

 upala debelog crijeva

 abnormalni rezultati laboratorijskih pretraga  šupljina u crijevima

 bolest masne jetre  kožne reakcije

 reakcije na mjestu primjene lijeka  niska razina kalija u krvi

 niska razina soli u krvi, najviše povezana s proljevom i povraćanjem  grĉevi u mišićima

 problemi s bubrezima*  nizak krvni tlak*

 gljiviĉne infekcije  virusne infekcije

* Ovi sluĉajevi su rijetko primijećeni u bolesnika koji su imali epizode dehidracije povezane s proljevom i/ili povraćanjem, ili infekcijama krvi.

Ako primate Irinotekan Accord u kombinaciji s cetuksimabom, neke nuspojave takoĊer mogu biti povezane s ovom kombinacijom. Te nuspojave mogu ukljuĉivati osip sliĉan aknama. Stoga obavezno proĉitajte i uputu o lijeku za cetuksimab.

Ako primate Irinotekan Accord u kombinaciji s kapecitabinom, neke nuspojave takoĊer mogu biti povezane s ovom kombinacijom. Te nuspojave mogu ukljuĉivati: vrlo ĉeste krvne ugruške, ĉeste alergijske reakcije, srĉani udar i vrućicu u bolesnika s niskim brojem bijelih krvnih stanica. Stoga obavezno proĉitajte i uputu o lijeku za kapecitabin.

Ako primate Irinotekan Accord u kombinaciji s kapecitabinom i bevacizumabom, neke nuspojave takoĊer mogu biti povezane s ovom kombinacijom. Te nuspojave ukljuĉuju: nizak broj bijelih krvnih stanica, krvne ugruške, visok krvni tlak i srĉani udar. Stoga obavezno proĉitajte i uputu o lijeku za kapecitabin i bevacizumab.

Ako se bilo koja nuspojava pogorša ili ako primijetite bilo koju nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, obavijestite svog lijeĉnika ili ljekarnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti lijeĉnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. Ovo ukljuĉuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek ĉuvajte izvan dohvata i pogleda djece. Ne smrzavati.

Samo za jednokratnu uporabu.

Lijek ne zahtijeva ĉuvanje na odreĊenoj temperaturi. Ĉuvati u originalnom pakiranju radi zašite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u oĉuvanju okoliša.

Što Irinotekan Accord sadrži

 Djelatna tvar je irinotekanklorid trihidrat.

 Jedan ml koncentrata sadrži 20 mg irinotekanklorid trihidrata, što odgovara 17,33 mg irinotekana.

 Jedna boĉica s 2 ml otopine sadrži 40 mg irinotekanklorid trihidrata  Jedna boĉica s 5 ml otopine sadrži 100 mg irinotekanklorid trihidrata

 Jedna boĉica s 15 ml otopine sadrži 300 mg irinotekanklorid trihidrata  Jedna boĉica s 25 ml otopine sadrži 500 mg irinotekanklorid trihidrata  Jedna boĉica s 50 ml otopine sadrži 1000 mg irinotekanklorid trihidrata

 Drugi sastojci su sorbitol (E420), mlijeĉna kiselina, natrijev hidroksid, klorovodiĉna kiselina i voda za injekcije.

Kako Irinotekan Accord izgleda i sadržaj pakiranja Irinotekan Accord je bistra, blijedožuta otopina. Veliĉine pakiranja:

2 ml 5 ml 15 ml 25 ml 50 ml

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veliĉine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677, Warszawa, Poljska

Proizvođač

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice Poljska

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009,

Grĉka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PharmaS d.o.o.

Radniĉka cesta 47, 10 000 Zagreb Tel: 01/5509375 [email protected]

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ovaj je lijek odobren u zemljama članicama EEA pod sljedećim nazivima:

Ime zemlje članice	Naziv lijeka
Austrija	Irinotecan Accord 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Belgija	Irinotecan Accord 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
Bugarska	Irinotecan Accord 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion
Cipar	Irinotecan Accord 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion
Ĉeška Republika	Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
Njemaĉka	Irinotecan Accord 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Danska	Irinotecan Accord
Estonija	Irinotecan Accord
Grĉka	Irinotecan Accord 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion
Finska	Irinotecan Accord 20 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten
Hrvatska	Irinotekan Accord 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju
MaĊarska	Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
Irska	Irinotecan Hydrochloride 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion
Island	Irinotecan Accord 20 mg/ml, innrennslisþykkni, lausn
Italija	Irinotecan Accord
Latvija	Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Litva	Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui
Poljska	Irinotecan Accord
Nizozemska	Irinotecan Accord 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
Norveška	Irinotecan Accord
Portugal	Irinotecano Accord
Rumunjska	Irinotecan Accord 20 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila
Slovaĉka	Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát
Slovenija	Irinotekan Accord 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Švedska	Irinotecan Accord 20 mg/ml, koncentrat till infusionsvätska, lösning
Ujedinjeno Kraljevstvo (Sjeverna Irska)	Irinotecan Hydrochloride 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion
Španjolska	Irinotecan Accord 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

Ova je uputa zadnji put revidirana u veljači 2025.

Irinotekan Accord 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Slijedeće informacije namijenjene su samo liječnicima i stručnom medicinskom osoblju:

Upute za uporabu - citotoksičan lijek

Rukovanje Irinotekan Accordom

Kao i kod svih antineoplastiĉkih tvari, potreban je oprez pri rukovanju Irinotekan Accordom. RazrjeĊivanje treba provoditi kvalificirano medicinsko osoblje u aseptiĉkim uvjetima u za to namijenjenom prostoru. Potrebno je poduzeti mjere opreza radi izbjegavanja kontakta s kožom i sluznicama.

Sigurnosne upute za pripremu Irinotekan otopine za infuziju

1. Obavezno je korištenje zaštitne komore, kao i nošenje zaštitnih rukavica i ogrtaĉa. Ako nije dostupna zaštitna komora, treba se koristiti zaštita za usta i naoĉale.

2. Otvoreni spremnici, poput boĉica za injekciju i infuzijskih boca te upotrijebljene igle, štrcaljke, kateteri, cjevĉice i ostaci citostatika smatraju se opasnim otpadom i odlažu se u skladu sa propisima koji važe za rukovanje OPASNIM OTPADOM.

3. U sluĉaju izlijevanja slijedite sljedeće upute:  potrebno je nositi zaštitnu odjeću

 slomljeno staklo treba pokupiti i staviti u spremnik za OPASNI OTPAD.

 kontaminirane površine treba pravilno isprati obilnim koliĉinama hladne vode

 isprane površine zatim treba temeljito obrisati, a materijale korištene za brisanje odložiti kao OPASNI OTPAD.

4. U sluĉaju da Irinotekan Accord doĊe u dodir s kožom, podruĉje isperite obilnom koliĉinom tekuće vode, a zatim operite sapunom i vodom. U sluĉaju dodira sa sluznicama, temeljito operite podruĉje dodira vodom. Ako osjetite bilo kakvu nelagodu, obratite se lijeĉniku.

5. U sluĉaju dodira Irinotekan Accorda s oĉima, temeljito ih isperite obilnim koliĉinama vode. Odmah se obratite oftalmologu.

Priprema otopine za infuziju

Irinotekan Accord namijenjen je za intravensku infuziju iskljuĉivo nakon razrjeĊivanja prije primjene u preporuĉenim razrjeĊivaĉima: 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida za infuziju ili 5%-tnoj otopini glukoze za infuziju. Potrebnu koliĉinu Irinotekan koncentrata za otopinu uzmite iz boĉice kalibriranom štrcaljkom u aseptiĉnim uvjetima i ubrizgajte u 250 ml infuzijske vrećice ili boce. Infuziju treba dobro promiješati rotacijom ruke.

Lijek se mora razrijediti i iskoristiti odmah nakon otvaranja.

Otopina irinotekana je fizikalno i kemijski stabilna s infuzijskim otopinama (0,9 % (w/v) otopinom natrijevog klorida i 5 % (w/v) otopinom glukoze) najviše 28 dana ako se ĉuva u LDPE i PVC spremnicima na temperaturi od 5 °C ili 25 °C i zaštićena od svjetlosti. Kada je izložena svjetlosti, fizikalno-kemijska stabilnost je dokazana najviše 3 dana.

S mikrobiološkog stanovišta, razrijeĊena otopina se treba iskoristiti odmah nakon pripreme. Ako se ne iskoristi odmah, vrijeme ĉuvanja i uvjeti ĉuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i obiĉno ne bi smjeli premašiti 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je rekonstitucija / razrjeĊivanje (itd.) obavljeno u kontroliranim i validiranim aseptiĉkim uvjetima.

Ako primijetite bilo kakav talog u boĉicama ili nakon rekonstitucije, proizvod se mora odložiti u skladu sa standardnim postupkom za citotoksiĉne tvari.

Irinotekan Accord ne smije se davati kao intravenska bolusna injekcija ili intravenska infuzija kraće od 30 minuta ili duže od 90 minuta.

Odlaganje

Svi predmeti koji se koriste za pripremu, primjenu ili na drugi naĉin doĊu u dodir s Irinotekan Accordom moraju se odložiti u skladu s lokalnim propisima za rukovanje citotoksiĉnim spojevima.