Irinotekan Kabi 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Irinotekan Kabi je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim kolorektalnim karcinomom: - u kombinaciji s 5-fluorouracilom i folatnom kiselinom za bolesnike s uznapredovalom bolešću koji nisu prethodno primali kemoterapiju,

- kao monoterapija u bolesnika u kojih nije postignut odgovor na standardnu terapiju koja uključuje 5-fluorouracil.

Irinotekan Kabi je u kombinaciji s cetuksimabom namijenjen liječenju bolesnika oboljelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma u kojih je prisutan RAS divljeg tipa s ekspresijom receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR), a koji prethodno nisu bili liječeni od metastatske bolesti ili nakon neuspjele citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan (vidjeti dio 5.1.).

Irinotekan Kabi u kombinaciji s 5-fluorouracilom, folatnom kiselinom i bevacizumabom, predstavlja prvu liniju

liječenja bolesnika s metastatskim karcinomom debelog crijeva ili rektuma.

Irinotekan Kabi u kombinaciji s kapecitabinom s ili bez bevacizumaba, predstavlja prvu liniju liječenja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Irinotekan Kabi je indiciran samo za primjenu u odraslih.

Preporučeno doziranje

Monoterapija (za ranije liječene bolesnike)

Preporučena doza lijeka Irinotekan Kabi je 350 mg/m2 primijenjenog intravenskom infuzijom u trajanju od 30 do 90 minuta svaka tri tjedna (vidjeti dijelove 4.4 i 6.6).

Kombinirana terapija (za bolesnike koji nisu ranije liječeni)

Sigurnost primjene i djelotvornost irinotekana u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) i folatnom kiselinom (FK) je odreĎena prema sljedećoj shemi (vidjeti dio 5.1.)

- irinotekan + 5-FU/FK svaka dva tjedna

Preporučena doza lijeka Irinotekan Kabi je 180 mg/m2 i primjenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 do 90 minuta, nakon čega slijedi infuzija folatne kiseline i 5-fluorouracila jedanput u svaka dva tjedna.

Kod istodobne primjene cetuksimaba, potrebno je pridrţavati se preporuka o njegovom doziranju i načinu primjene koje su navedene u Saţetku opisa svojstava lijeka za cetuksimab.

Uobičajeno je primjenjivati istu dozu irinotekana kao u posljednjim ciklusima prethodnog liječenja s irinotekanom. Irinotekan se ne smije primijeniti u razdoblju kraćem od 1 sata nakon završetka infuzije cetuksimaba.

Podatke o doziranju i načinu primjene bevacizumaba potraţite u Saţetku opisa svojstava lijeka za bevacizumab.

Za doziranje i način primjene kod istodobnog liječenja s kapecitabinom, vidjeti dio 5.1. i odgovarajuće dijelove Saţetka opisa svojstava lijeka za kapecitabin.

Prilagodba doziranja

Irinotekan Kabi se moţe primijeniti tek nakon odgovarajućeg oporavka od svih nuspojava do NCI-CTC stupnja 0 ili 1 (prema National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) te potpunog prestanka proljeva povezanog s liječenjem.

Na početku sljedeće infuzijske terapije, doze lijekova Irinotekan Kabi i 5-FU treba, ako je moguće, smanjiti prema najteţem stupnju nuspojava zabiljeţenih u prethodnoj infuziji. Liječenje valja odgoditi 1 do 2 tjedna kako bi se omogućio oporavak od nuspojava povezanih s liječenjem.

Kad je to moguće, potrebno je smanjiti dozu lijeka Irinotekan Kabi i/ili 5-FU 15% do 20% pri pojavi sljedećih nuspojava:

- hematološka toksičnost (neutropenija stupnja 4, febrilna neutropenija (neutropenija stupnja 3-4 i vrućica stupnja 2-4), trombocitopenija i leukopenija (stupnja 4));

- ne-hematološka toksičnost (stupnja 3-4).

Kod prilagoĎavanja doze cetuksimaba koji se primjenjuje u kombinaciji s irinotekanom, potrebno je pridrţavati

60492649815830

se preporuka navedenih u Saţetku opisa svojstava lijeka za cetuksimab.

Kod prilagoĎavanja doze bevacizumaba koji se primjenjuje u kombinaciji s irinotekanom/5-FU/FK, potrebno je pridrţavati se preporuka navedenih u Saţetku opisa svojstava lijeka za bevacizumab.

Kod primjene kombinacije s kapecitabinom u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta na dan u skladu sa Saţetkom opisa svojstava lijeka za kapecitabin. Preporuke za prilagoĎavanje doze kod kombinirane terapije takoĎer potraţite u Saţetku opisa svojstava lijeka za kapecitabin.

Trajanje liječenja

Liječenje irinotekanom treba nastaviti sve dok se objektivno ne pokaţe napredovanje bolesti ili neprihvatljiva toksičnost.

Posebne skupine bolesnika

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Monoterapija

Početnu dozu lijeka Irinotekan Kabi treba odrediti prema razinama bilirubina u krvi (do 3 puta većim od gornje granice normalnih vrijednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN)) u bolesnika s općim statusom ≤2. U bolesnika s hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je sniţen (vidi dio 5.2.) zbog čega je povećana opasnost od hematotoksičnosti. U tih bolesnika potrebno je jednom tjedno kontrolirati kompletnu krvnu sliku.

- Bolesnicima s vrijednostima bilirubina do 1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti (ULN), preporučena doza lijeka Irinotekan Kabi je 350 mg/m2.

- Bolesnicima s vrijednostima bilirubina od 1,5 do 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti (ULN), preporučena doza lijeka Irinotekan Kabi je 200 mg/m2.

- Bolesnici s vrijednostima bilirubina većim od 3 puta iznad ULN-a ne smiju primati Irinotekan Kabi

(vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Nema raspoloţivih podataka o primjeni irinotekana u kombiniranoj terapiji u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Irinotekan Kabi se ne preporučuje bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega jer nisu provedena ispitivanja u toj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Starije osobe

Nisu provedena specifična farmakokinetička ispitivanja u starijih osoba. MeĎutim, potrebno je paţljivo odabrati dozu za tu populaciju obzirom na učestalije slabljenje bioloških funkcija. Tu populaciju treba intenzivnije nadzirati (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost irinotekana u djece nisu još ustanovljene. Podaci nisu dostupni.

Način primjene

Nakon razrjeĎivanja Irinotekan Kabi otopinu za infuziju treba primijeniti u perifernu ili centralnu venu.

Potreban je oprez pri rukovanju ili primjeni lijeka.

Za upute o razrjeĎivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

3/23

- Kronična upalna bolest crijeva i/ili opstrukcija crijeva (vidjeti dio 4.4)

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. - Dojenje (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

- Vrijednosti bilirubina >3 puta iznad ULN-a (vidjeti dio 4.4) - Teško oštećenje koštane srţi

- Opće stanje bolesnika >2 prema WHO smjernicama

- Istodobna primjena pripravaka na bazi biljke Hypericum perforatum (gospina trava) (vidjeti dio 4.5.) - Ţiva atenuirana cjepiva (vidjeti dio 4.5)

Dodatne kontraindikacije koje se odnose na cetuksimab, bevacizumab ili kapecitabin, mogu se pronaći u Saţecima opisa svojstava za te lijekove.

559307577Irinotekan Kabi se smije primjenjivati samo na odjelima specijaliziranim za primjenu citotoksiĉne kemoterapije i to samo pod nadzorom lijeĉnika kvalificiranog za davanje antitumorske terapije.

Zbog naravi i učestalosti nuspojava, Irinotekan Kabi se u sljedećim slučajevima propisuje samo nakon pomne procjene očekivane koristi u odnosu na mogući terapijski rizik:

- bolesnicima s postojećim faktorima rizika, posebice onima s općim statusom =2 (prema WHO),

- u rijetkim slučajevima kad se procijeni da bolesnik neće slijediti preporuke koje se odnose na terapiju nuspojava (potreba za trenutnom i produţenom terapijom proljeva kombiniranom s uzimanjem velike količine tekućine kod pojave kasnog proljeva). U tih se bolesnika preporučuje strogi bolnički nadzor.

Kada se Irinotekan Kabi primjenjuje kao monoterapija, uobičajeni interval doziranja je svaka tri tjedna. MeĎutim, u bolesnika koje je potrebno češće nadzirati ili u bolesnika s posebice visokim rizikom od teške neutropenije, moţe se razmotriti mogućnost doziranja lijeka Irinotekan Kabi jednom tjedno (vidjeti dio 5.1.).

Kasna pojava proljeva

Bolesnike treba upozoriti na rizik od kasne pojave proljeva i to više od 24 sata nakon primjene lijeka Irinotekan Kabi i u bilo koje vrijeme prije sljedećeg ciklusa liječenja. U monoterapiji, medijan vremena do pojave prve tekuće stolice bilo je peti dan nakon infuzije irinotekana. Bolesnici moraju odmah obavijestiti svog lijeĉnika o pojavi proljeva i odmah započeti odgovarajuće liječenje.

Povećani rizik od pojave proljeva postoji u onih bolesnika koji su prethodno primali radioterapiju abdomena ili zdjelice, bolesnika s postojećom hiperleukocitozom, općim stanjem ≥2 prema WHO te u ţena. Ako se odgovarajuće ne liječi, proljev moţe biti opasan po ţivot, posebno ako bolesnik istodobno ima i neutropeniju.

Čim se pojavi prva tekuća stolica, bolesnik mora početi uzimati veliku količinu tekućine koja sadrţi elektrolite i odmah mora započeti s odgovarajućim liječenjem proljeva. Liječenje proljeva propisuje odjel na kojem je bolesnik primio Irinotekan Kabi. Nakon otpusta iz bolnice, bolesnici moraju imati uz sebe propisane lijekove kako bi bili u mogućnosti započeti s liječenjem čim se pojavi proljev. Nadalje, o pojavi proljeva moraju obavijestiti svog liječnika ili odjel u bolnici gdje primaju Irinotekan Kabi.

Trenutno vaţeće preporuke za liječenje proljeva uključuju visoke doze loperamida (u početnoj dozi od 4 mg, zatim po 2 mg svaka 2 sata). To se liječenje mora nastaviti još 12 sati nakon zadnje tekuće stolice i ne smije se mijenjati. Loperamid se ni u kojem slučaju ne smije primjenjivati u tim dozama duţe od 48 sati uzastopno, zbog opasnosti od pojave paralitičkog ileusa, ali niti kraće od 12 sati.

Kad je proljev povezan s teškom neutropenijom (broj neutrofila <500 stanica/mm3), liječenju proljeva profilaktički treba dodati i antibiotik širokog spektra.

Uz liječenje antibioticima, u sljedećim slučajevima se preporučuje hospitalizacija: - proljev povezan s vrućicom;

- teški proljev (za koji je potrebna intravenska rehidracija);

- proljev koji traje duţe od 48 sati nakon početka liječenja visokom dozom loperamida.

Loperamid se ne smije primjenjivati profilaktički, čak niti bolesnicima koji su u ranijem terapijskom ciklusu imali kasni proljev.

Bolesnicima u kojih se javio teški proljev, preporučuje se smanjenje doze u sljedećim ciklusima (vidjeti dio 4.2).

Hematologija

U kliničkim ispitivanjima učestalost neutropenije 3. i 4. stupnja prema NCI CTC ljestvici bila je značajno viša u bolesnika koji su ranije primili radioterapiju zdjelice ili abdomena u odnosu na bolesnike koji nisu primili takvu radioterapiju. Bolesnici čije su početne vrijednosti bilirubina u serumu 1,0 mg/dl ili više, imali su veću vjerojatnost za pojavu neutropenije 3. ili 4. stupnja u prvom ciklusu liječenja u odnosu na bolesnike s vrijednostima bilirubina niţima od 1,0 mg/dl.

Tijekom liječenja lijekom Irinotekan Kabi preporučuje se tjedna kontrola kompletne krvne slike. Bolesnici moraju biti svjesni opasnosti od pojave neutropenije i značaja vrućice. Febrilna neutropenija (temperatura >38ºC i broj neutrofila ≤1 000 stanica/mm3) mora se hitno liječiti u bolničkim uvjetima intravenskom primjenom antibiotika širokog spektra.

Bolesnicima koji su imali teške hematološke poremećaje, preporučuje se smanjenje doze prilikom sljedeće primjene (vidi dio 4.2).

U bolesnika s teškim proljevom povećana je opasnost od pojave infekcija i hematološke toksičnosti. U bolesnika s teškim proljevom potrebno je odrediti kompletnu krvnu sliku.

Oštećenje funkcije jetre

Pretrage funkcije jetre treba obaviti na početku liječenja te prije svakog ciklusa liječenja.

U bolesnika s vrijednostima bilirubina 1,5 do 3 puta većima od gornje granice normalnih vrijednosti (ULN) potrebna je tjedna kontrola kompletne krvne slike zbog smanjenja klirensa irinotekana (vidjeti dio 5.2) i posljedično povećanog rizika od hematotoksičnosti. Irinotekan se ne smije davati bolesnicima s bilirubinom >3 puta većim od ULN-a (vidjeti dio 4.3).

Mučnina i povraćanje

Profilaktično liječenje antiemeticima preporučuje se prije svakog ciklusa liječenja. Često su zabiljeţene pojave mučnine i povraćanja. Bolesnike koji povraćaju i imaju kasnu pojavu proljeva, zbog liječenja valja što je moguće ranije hospitalizirati.

Akutni kolinergični sindrom

Ako se pojavi akutni kolinergični sindrom (koji se definira kao rani proljev uz druge različite znakove i simptome kao što su znojenje, abdominalni grčevi, mioza i salivacija), treba dati atropin-sulfat (0,25 mg supkutano), osim ako to nije klinički kontraindicirano (vidjeti dio 4.8).

Ovi simptomi mogu se javiti tijekom ili nedugo nakon infuzije irinotekana i smatraju se povezanima s antikolinesteraznim djelovanjem ishodišnog spoja irinotekana te se očekuju češće kod viših doza irinotekana.

Potreban je oprez u bolesnika s astmom. U bolesnika koji su imali akutni i teški kolinergični sindrom, pri sljedećoj dozi lijeka Irinotekan Kabi preporučuje se profilaktična primjena atropin-sulfata.

Bolesti dišnog sustava

Intersticijska bolest pluća, koja se manifestira u obliku plućnih infiltrata, manje često se pojavljuje tijekom

liječenja irinotekanom. Intersticijska bolest pluća moţe biti smrtonosna. Faktori rizika koji mogu biti povezani s nastankom intersticijske bolesti pluća uključuju primjenu pneumotoksičnih lijekova, radioterapiju te faktore stimulacije kolonija. Bolesnike s faktorima rizika treba paţljivo nadzirati prije i tijekom liječenja irinotekanom zbog moguće pojave simptoma dišnog sustava.

Ekstravazacija

Iako irinotekan nije poznat kao vezikant, treba paziti da se izbjegne ekstravazacija, a mjesto infuzije promatrati zbog znakova upale. Ako doĎe do ekstravazacije, preporučuje se isprati mjesto primjene infuzije i staviti led na njega.

Starije osobe

Zbog učestalijeg slabljenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, u starijih osoba potreban je oprez pri odabiru doze irinotekana (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s kroničnom upalnom bolesti crijeva i/ili opstrukcijom crijeva

Bolesnicima se ne smiju primjenjivati Irinotekan Kabi sve do prestanka opstrukcije crijeva (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Zabiljeţen je porast kreatinina u serumu ili dušika iz ureje u krvi. Zabiljeţeni su slučajevi akutnog zatajenja funkcije bubrega. Ovi se dogaĎaji uglavnom pripisuju komplikacijama infekcije ili dehidraciji povezanoj s mučninom, povraćanjem ili proljevom. Rijetko su zabiljeţeni slučajevi poremećaja funkcije bubrega zbog sindroma lize tumora.

Radioterapija

U bolesnika koji su ranije primali radioterapiju abdomena ili zdjelice veći je rizik od mijelosupresije nakon primjene irinotekana. Liječnici trebaju biti oprezni kod liječenja bolesnika koji su ranije primili značajnu količinu radioterapije (npr. >25% koštane srţi je ozračeno i radioterapija je primljena unutar 6 tjedana prije početka liječenja irinotekanom). Kod ove populacije moţe biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2.).

Srčani poremećaji

Ishemijski dogaĎaji miokarda primijećeni su nakon liječenja irinotekanom uglavnom u bolesnika s postojećim bolestima srca, drugim poznatim rizičnim faktorima za razvoj bolesti srca ili u onih koji su ranije primali citotoksičnu kemoterapiju (vidjeti dio 4.8.).

Bolesnike s poznatim rizičnim faktorima treba paţljivo nadzirati, te poduzeti sve mjere kako bi se smanjili svi rizični faktori na koje se moţe utjecati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Krvožilni poremećaji

Irinotekan se rijetko povezuje s tromboembolijskim dogaĎajima (plućna embolija, venska tromboza i arterijska tromboembolija) u bolesnika u kojih postoji više faktora rizika uz već postojeću neoplazmu.

Bolesnici sa smanjenom aktivnošću enzima UGT1A1

Bolesnici koji su UGT1A1 slabi metabolizatori, kao što su bolesnici s Gilbertovim sindromom (npr. homozigoti za varijante UGT1A1*28 ili *6), pod povećanim su rizikom od teške neutropenije i proljeva nakon liječenja irinotekanom. Rizik se povećava s visinom doze irinotekana.

Iako nije utvrĎeno precizno smanjenje početne doze, treba razmotriti smanjenu početnu dozu irinotekana u bolesnika koji su UGT1A1 slabi metabolizatori, osobito u bolesnika koji primaju doze veće od 180 mg/m2 ili slabih bolesnika. Kod ove populacije bolesnika potrebno je uzeti u obzir primjenjive kliničke smjernice za preporučene doze. Naknadne doze mogu se povećati ovisno o tome kako pojedinačni bolesnik podnosi liječenje.

Moguće je provesti genotipizaciju gena UGT1A1 kako bi se utvrdili pacijenti s povećanim rizikom od teške netropenije i proljeva, meĎutim klinička primjena genotipizacije prije početka liječenja je nepouzdana budući da polimorfizam gena UGT1A1 ne objašnjava svu toksičnost uočenu kod terapije irinotekanom (vidjeti dio 5.2).

Ostalo

Rijetko su zabiljeţeni slučajevi bubreţne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog kolapsa u bolesnika koji su imali epizode dehidracije povezane s proljevom i/ili povraćanjem ili sepsu.

Kontracepcija u ţena reproduktivne dobi i muškaraca:

Zbog potencijala genotoksičnosti, potrebno je upozoriti bolesnice reproduktivne dobi da koriste visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 6 mjeseci nakon zadnje doze irinotekana.

Zbog potencijala genotoksičnosti potrebno je upozoriti bolesnike koji imaju partnerice reproduktivne dobi da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja u trajanju i do 1 tijekom 3 mjeseca nakon zadnje doze irinotekana (vidjeti dio 4.6).

Dojenje:

Zbog potencijala nuspojava u dojenčadi potrebno je prekinuti dojenje tijekom terapije irinotekanom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Istodobna primjena irinotekana sa snaţnim inhibitorom (npr. ketokonazolom) ili induktorom (npr. rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom, apalutamidom) citokroma CYP3A4 moţe promijeniti metabolizam irinotekana i mora se izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrţi 45 mg sorbitola u jednom ml koncentrata (vidjeti dio 2.). Sorbitol je izvor fruktoze. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne smiju primiti ovaj lijek osim ako je to zaista neophodno.

Dojenčad i mala djeca (mlaĎa od 2 godine) moţda još nemaju dijagnosticirano nasljedno nepodnošenje fruktoze. Lijekovi koji sadrţe sorbitol/fruktozu i koji se daju intravenski mogu biti opasni po ţivot i moraju biti kontraindicirani u ovoj populaciji osim ako postoji velika klinička potreba te nema dostupnih zamjenskih lijekova.

Prije primjene ovog lijeka potrebno je od svakog bolesnika uzeti detaljnu anamnezu s obzirom na simptome nasljednog nepodnošenja fruktoze.

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija u 1 ml otopine tj. zanemarive količine natrija.

Kontraindicirana istodobna primjena (vidjeti dio 4.3)

Gospina trava: Sniţenje koncentracije aktivnog metabolita irinotekana, SN-38, u plazmi. U malom farmakokinetičkom ispitivanju (n=5) u kojem se irinotekan u dozi od 350 mg/m2 primjenjivao istodobno s 900 mg gospine trave (Hypericum perforatum), zabiljeţeno je sniţenje koncentracije aktivnog metabolita irinotekana SN-38 u plazmi za 42%. Zbog toga se gospina trava ne smije primjenjivati s irinotekanom.

Ţiva atenuirana cjepiva (npr. cjepivo protiv ţute groznice): Rizik od generalizirane reakcije na cjepiva, koja moţe biti smrtonosna. Istodobna primjena je kontraindicirana za vrijeme liječenja irinotekanom i još 6 mjeseci nakon prestanka kemoterapije. Mogu se primjenjivati neţiva ili inaktivirana cjepiva; meĎutim odgovor na takva cjepiva moţe biti smanjen.

Istodobna primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4)

Istodobna primjena irinotekana sa snaţnim inhibitorima ili induktorima citokroma P450 3A4 (CYP3A4) moţe izmijeniti metabolizam irinotekana te ju treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4):

Lijekovi koji snaţno induciraju CYP3A4 i/ili UGT1A1 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ili apalutamid):

Ovi lijekovi predstavljaju rizik od smanjene izloţenosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu te smanjenih farmakodinamičkih učinaka. Nekoliko je ispitivanja pokazalo da istodobna primjena antikonvulziva koji induciraju CYP3A4 dovodi do smanjene izloţenosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu te smanjenih

60492649815830

farmakodinamičkih učinaka. Učinci takvih antikonvulziva očitovali su se kao smanjenje vrijednosti AUC-a za SN-38 i SN-38G od 50% ili više. Osim indukcije enzima CYP3A4, povećana glukuronidacija i pojačano izlučivanje putem ţuči mogu utjecati na smanjenje izloţenosti irinotekanu i njegovim metabolitima. Osim toga, fenitoin donosi rizik od egzacerbacije konvulzija zbog smanjene apsorpcije fenitoina iz probavnog sustava uzrokovane primjenom citotoksičnog lijeka.

Snaţni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori proteaza, klaritromicin, eritromicin, telitromicin):

Ispitivanje je pokazalo da istodobna primjena ketokonazola dovodi do smanjenja vrijednosti AUC-a za APC od 87% te do povećanja vrijednosti AUC-a za SN-38 od 109% u usporedbi s primjenom irinotekana bez ketokonazola.

Inhibitori UGT1A1 (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib):

Predstavljaju rizik od povećanja sistemske izloţenosti SN-38, aktivnom metabolitu irinotekana. Liječnici to trebaju uzeti u obzir ako se ova kombinacija ne moţe izbjeći.

Drugi inhibitori CYP3A4 (npr. krizotinib, idelalisib):

Predstavljaju rizik od povećanja toksičnosti irinotekana zbog smanjenja metabolizma irinotekana uzrokovanog primjenom krizotiniba ili idelalisiba.

Oprez pri primjeni

Antagonisti vitamina K: Predstavljaju povećan rizik od krvarenja i trombotskih dogaĎaja kod tumorskih bolesti. Ako je indiciran antagonist vitamina K, potrebna je veća učestalost praćenja meĎunarodnog normaliziranog omjera.

Istodobna primjena za razmotriti

Imunosupresivi (npr. ciklosporin, takrolimus): Dovode do prekomjerne imunosupresije s rizikom od limfoproliferacije.

Neuromuskularni blokatori: Ne moţe se isključiti interakcija izmeĎu irinotekana i neuromuskularnih blokatora.

Kako irinotekan ima antikolinesteraznu aktivnost, moţe produţiti neuromuskularni blokirajući učinak suksametonija, što moţe antagonizirati neuromuskularnu blokadu nedepolarizirajućih lijekova.

Druge kombinacije

5-fluorouracil/folatna kiselina: Istodobna primjena 5-fluorouracila/folatne kiseline u kombiniranoj terapiji ne mijenja farmakokinetiku irinotekana.

Bevacizumab: Rezultati ispitivanja interakcije lijekova nisu pokazali značajan učinak bevacizumaba na farmakokinetiku irinotekana i njegovog aktivnog metabolita SN-38. MeĎutim, to ne isključuje povećanje toksičnosti uzrokovane njihovim farmakološkim svojstvima.

Cetuksimab: Nema dokaza da cetuksimab utječe na sigurnosni profil irinotekana ili obrnuto.

Antineoplastici (ukljuĉujući flucitozin kao prolijek za 5-fluorouracil)

Nuspojave irinotekana, poput mijelosupresije, mogu se pogoršati primjenom drugih antineoplastika koji imaju sličan profil nuspojava.

Kontracepcija

Zbog potencijala genotoksičnosti, potrebno je upozoriti bolesnice reproduktivne dobi da koriste

8/23

60492649815830

visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 6 mjeseci nakon zadnje doze irinotekana (vidjeti dio 4.4).

Zbog potencijala genotoksičnosti potrebno je upozoriti bolesnike koji imaju partnerice reproduktivne dobi da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 3 mjeseca nakon zadnje doze irinotekana (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primjeni irinotekana u trudnica. Irinotekan je pokazao embriotoksične i teratogene učinke u ţivotinja (vidjeti dio 5.3.). Na temelju rezultata ispitivanja na ţivotinjama i mehanizma djelovanja irinotekana, irinotekan se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je neophodno.

Ţene reproduktivne dobi ne smiju poĉeti uzimati irinotekan dok se ne iskljuĉi trudnoća. Potrebno je izbjegavati trudnoću ako jedan od partnera prima irinotekan.

Dojenje

Dostupni podaci su ograničeni, ali upućuju na to da se irinotekan i njegov metabolit izlučuju u majčino mlijeko. Zbog mogućih nuspojava u dojenčadi, dojenje se mora prekinuti tijekom lijeĉenja irinotekanom. (vidjeti dio 4.3 i 4.4.).

Plodnost

Nema podataka o učinku irinotekana na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na ţivotinjama zabiljeţeni su utjecaji irinotekana na plodnost potomstva (vidjeti dio 5.3.).

Prije poĉetka uzimanja irinotekana razmotrite davanje savjeta bolesnicima da saĉuvaju gamete.

Irinotekan ima umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i na rad sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti na moguću omaglicu ili poremećaje vida koji se mogu pojaviti u roku od 24 sata nakon primjene lijeka Irinotekan Kabi. Bolesnike treba upozoriti da ne voze odnosno ne upravljaju strojevima ako se pojave ti simptomi.

KLINIĈKA ISPITIVANJA

Opseţni podaci o nuspojavama prikupljeni su iz ispitivanja metastatskog kolorektalnog karcinoma, a učestalosti su prikazane u nastavku. Očekuje se da su nuspojave koje se odnose na druge indikacije slične onima koje se odnose na kolorektalni karcinom.

Najčešće (≥1/10) nuspojave irinotekana koje ograničavaju dozu jesu zakašnjeli proljev (pojavljuje se nakon što je od primjene lijeka prošlo više od 24 sata) te poremećaji krvi uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju.

Neutropenija je toksični učinak koji ograničava dozu lijeka. Neutropenija je bila reverzibilna i nije kumulativna; medijan vremena do pojave najniţih vrijednosti neutrofila iznosio je 8 dana, bez obzira da li se radilo o monoterapiji ili kombiniranoj terapiji.

Vrlo često je zabiljeţen teški prolazni akutni kolinergički sindrom.

Glavni simptomi definirani su kao rani proljev kao i drugi razni simptomi poput abdominalne boli, znojenja, mioze i povećanog izlučivanja sline koji se javljaju tijekom ili unutar prva 24 sata nakon infuzije irinotekana. Ti simptomi nestaju nakon primjene atropina (vidjeti dio 4.4).

MONOTERAPIJA

9/23

Zabiljeţene su sljedeće nuspojave koje su moguće ili vjerojatno povezane s primjenom irinotekana u 765 bolesnika pri preporučenoj dozi od 350 mg/m2 u monoterapiji. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema manjoj ozbiljnosti. Kategorije učestalosti nuspojava su sljedeće: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

562355-3996803Nuspojave koje su zabiljeţene tijekom monoterapije irinotekana (350 mg/m2 svaka 3 tjedna) MedDRA podjela prema organskim sustavima Kategorija uĉestalosti Preporuĉeni pojam Infekcije i infestacije Često Infekcija Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često Neutropenija Vrlo često Anemija Često Trombocitopenija Često Neutropenija s vrućicom Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često Smanjen apetit Poremećaji ţivčanog sustava Vrlo često Kolinergički sindrom Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Proljev Vrlo često Povraćanje Vrlo često Mučnina Vrlo često Bol u abdomenu Često Konstipacija Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Vrlo često Alopecija (reverzibilna) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Upala sluznica Vrlo često Pireksija Vrlo često Astenija Pretrage Često Povišene vrijednosti kreatinina u krvi Često Povišene transaminaze (AST, ALT) Često Povišen bilirubin u krvi Često Povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi

Opis pojedinih nuspojava (monoterapija)

Teški proljev zabiljeţen je u 20% bolesnika koji su slijedili preporuke za sprječavanje proljeva. Od ciklusa koji su se mogli ocijeniti, 14% bolesnika je imalo teški proljev. Prva tekuća stolica prosječno se pojavila peti dan nakon infuzije irinotekana.

U oko 10% bolesnika liječenih antiemeticima javila se muĉnina i povraćanje u teškom obliku. Konstipacija je zabiljeţena kod manje od 10% bolesnika.

Neutropenija je zapaţena u 78,7% bolesnika, a teški oblik imalo je 22,6% bolesnika (broj neutrofila <500 stanica/mm3). Od ocijenjenih ciklusa, 18% bolesnika imalo je broj neutrofila ispod 1000 stanica/mm3, uključujući 7,6% bolesnika s brojem neutrofila <500 stanica/mm3. Potpuni oporavak obično je postignut nakon 22 dana.

Neutropenija s vrućicom zabiljeţena je u 6,2% bolesnika i u 1,7% ciklusa.

Infekcije su se pojavljivale u oko 10,3% bolesnika (2,5% ciklusa) i bile su povezane s teškom neutropenijom u oko 5,3% bolesnika (1,1% ciklusa), a u dva slučaja imale su smrtni ishod.

Anemija je bila zabiljeţena u oko 58,7% bolesnika (8% s hemoglobinom <8 g/dl i 0,9% s hemoglobinom <6,5 g/dl).

Trombocitopenija (<100 000 stanica/mm3) je opaţena je u 7,4% bolesnika i 1,8% ciklusa, od kojih u 0,9% pacijenata i 0,2% ciklusa s brojem trombocita ≤50 000 stanica/mm3). Gotovo svi bolesnici pokazali su znakove oporavka do 22. dana.

Akutni kolinergiĉki sindrom

Teški prolazni akutni kolinergički sindrom primijećen je kod 9% bolesnika koji su bili na monoterapiji.

Astenija je bila teška kod manje od 10% bolesnika na monoterapiji. Uzročna veza s irinotekanom nije jasno ustanovljena.

Pireksija bez znakova infekcije i bez istovremene teške neutropenije pojavila se u 12% bolesnika na monoterapiji.

Pretrage

Zabiljeţena su prolazna i blaga do umjerena povećanja serumskih transaminaza, alkalne fosfataze ili bilirubina u 9,2%, 8,1% odnosno 1,8% bolesnika koji nisu imali progresivne metastaze u jetri.

Prolazna i blaga do umjerena povećanja razine kreatinina u serumu zabiljeţena su u 7,3% bolesnika.

KOMBINIRANA TERAPIJA

Nuspojave opisane u ovom dijelu odnose se na irinotekan.

Nema dokaza o utjecaju cetuksimaba na sigurnosni profil irinotekana ili obratno. U slučajevima kada se irinotekan primjenjuje u kombinaciji s cetuksimabom, dodatne zabiljeţene nuspojave su one koje se očekuju za cetuksimab (poput dermatitisa sličnog aknama 88%). Za informacije o nuspojavama irinotekana u kombinaciji s cetuksimabom, vidjeti i Saţetak opisa svojstava lijeka za cetuksimab.

Nuspojave zabiljeţene u bolesnika liječenih kapecitabinom u kombinaciji s irinotekanom, povrh onih koje su zabiljeţene kod monoterapije kapecitabinom ili koje su zabiljeţene s većom učestalošću u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom uključuju:

vrlo često, nuspojave svih stupnjeva: tromboza/embolija;

često, nuspojave svih stupnjeva: preosjetljivost, ishemija miokarda/infarkt; često, nuspojave stupnja 3 i 4: febrilna neutropenija.

Za potpune informacije o nuspojavama kapecitabina pogledajte Saţetak opisa svojstava lijeka za kapecitabin.

Nuspojave stupnja 3 i stupnja 4 zabiljeţene u bolesnika liječenih kapecitabinom u kombinaciji s irinotekanom i bevacizumabom, povrh onih nuspojava koje su zabiljeţene kod monoterapije kapecitabinom ili su zabiljeţene s većom učestalošću u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom uključuju:

često, nuspojave stupnja 3 i 4: neutropenija, tromboza/embolija, hipertenzija i ishemija miokarda/infarkt.

Za potpune informacije o nuspojavama kapecitabina i bevacizumaba pogledajte Saţetak opisa svojstava lijeka za lijekove kapecitabin, odnosno bevacizumab.

Hipertenzija 3. stupnja bila je glavni značajan rizik prilikom dodavanja bevacizumaba u bolus irinotekan/5-FU/FK. Nadalje, došlo je do malog povećanja nuspojava proljeva i leukopenije 3./4. stupnja kod kemoterapije u usporedbi s bolesnicima koji su primili samo bolus irinotekan/5-FU/FK. Za druge informacije o nuspojavama bevacizumaba, potrebno je vidjeti Saţetak opisa svojstava lijeka za bevacizumab.

Irinotekan je bio ispitivan u kombinaciji s 5-FU i FK za metastatski kolorektalni karcinom.

Sigurnosni podaci o nuspojavama iz kliničkih ispitivanja pokazuju vrlo često zabiljeţene nuspojave stupnja 3 ili 4 prema NCI ljestvici moguće ili vjerojatno povezane nuspojave s poremećajima krvi i limfnog sustava, poremećajima probavnog sustava te poremećajima koţe i potkoţnog tkiva prema MedDRA klasifikaciji.

Sljedeće se nuspojave smatraju moguće ili vjerojatno povezane s primjenom irinotekana kod 145 bolesnika koji su primali kombinaciju irinotekana u dozi od 180 mg/m2 i 5-FU/FK svaka dva tjedna.

562355-3169539Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često Trombocitopenija Vrlo često Neutropenija Vrlo često Anemija Često Neutropenija s vrućicom Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često Smanjen apetit Poremećaji ţivčanog sustava Vrlo često Kolinergički sindrom Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Proljev Vrlo često Povraćanje Vrlo često Mučnina Često Bol u abdomenu Često Konstipacija Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Vrlo često Alopecija (reverzibilna) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Upala sluznica Vrlo često Astenija Često Pireksija Pretrage Vrlo često Povišene transaminaze (ALT, AST) Vrlo često Povišen bilirubin u krvi Vrlo često Povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi

Opis pojedinih nuspojava (kombinirana terapija)

Teški proljev je zabiljeţen u 13,1% bolesnika koji su slijedili preporuke za sprječavanje proljeva. Od ciklusa koji su se mogli ocijeniti 3,9% bolesnika je imalo teški proljev.

RjeĎe su zabiljeţeni teška muĉnina i povraćanje (kod 2,1% odnosno 2,8% bolesnika). Konstipacija vezana uz primjenu irinotekana i/ili loperamida zapaţena je kod 3,4% bolesnika.

Neutropenija je bila zabiljeţena u 82,5% bolesnika i bila je teška (broj neutrofila <500 stanica/mm3) u 9,8% bolesnika. Od ocijenjenih ciklusa liječenja, 67,3% bolesnika imalo je broj neutrofila ispod 1 000 stanica/mm3, uključujući 2,7% s brojem neutrofila ispod 500 stanica/ mm3 Potpuni oporavak postignut je unutar 7-8 dana. Neutropenija s vrućicom je zabiljeţena u 3,4% bolesnika i u 0,9% ciklusa.

Infekcije su se pojavile u oko 2% bolesnika (0,5% ciklusa) i bile su povezane s teškom neutropenijom u 2,1% bolesnika (0,5% ciklusa), te su rezultirale s jednim smrtnim ishodom.

Anemija je bila zabiljeţena u 97,2% bolesnika (2,1% s razinom hemoglobinom <8 g/dl). Trombocitopenija (<100 000 stanica/mm3) bila je zapaţena u 32,6% bolesnika i 21,8% ciklusa liječenja. Teška trombocitopenija (<50 000 stanica/mm3) nije bila zabiljeţena.

Akutni kolinergiĉni sindrom

Teški prolazni akutni kolinergični sindrom primijećen je u 1,4% bolesnika na kombiniranoj terapiji. Teška astenija primijećena je u 6,2% bolesnika liječenih kombiniranom terapijom. Uzročna-posljedična povezanost s irinotekanom nije bila jasno potvrĎena.

Pireksija bez znakova infekcije i bez istodobne teške neutropenije pojavila se u 6,2% bolesnika liječenih kombiniranom terapijom.

Pretrage

Zabiljeţena je prolazna povišena serumska razina (stupnja 1 i 2) ALT, AST, alkalne fosfataze ili bilirubina u 15%, 11%, 11%, odnosno 10% bolesnika koji nisu imali progresivne metastaze u jetri.

Prolazni stupanj 3 je bio zabiljeţen u 0%, 0%, 0% odnosno 1% bolesnika. Nije bio zabiljeţen stupanj 4. Vrlo rijetko su zabiljeţeni prolazni porast amilaze i/ili lipaze.

Zabiljeţeni su rijetki slučajevi hipokalemije i hiponatremije uglavnom povezani s proljevom i povraćanjem.

OSTALE NUSPOJAVE PRIJAVLJENE U KLINIĈKIM ISPITIVANJIMA S TJEDNIM DOZIRANJEM IRINOTEKANA

Sljedeći dodatni dogaĎaji povezani s primjenom lijeka su prijavljeni u kliničkim ispitivanjima s irinotekanom: bol, sepsa, anorektalni poremećaj, gastrointestinalna infekcija kandidom, hipomagnezijemija, osip, koţni znakovi, problemi s hodanjem, konfuzija, glavobolja, sinkopa, crvenilo, bradikardija, infekcija urinarnog trakta,

bol u grudima, povišena gamaglutamiltransferaza, ekstravazacija, sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris, srčani zastoj, infarkt miokarda, ishemija miokarda, periferni krvoţilni poremećaj, krvoţilni poremećaj) i tromboembolijski dogaĎaji (arterijska tromboza, cerebralni infarkt, cerebrovaskularni dogaĎaj, duboka venska tromboza, periferna embolija, plućna embolija, tromboflebitis, tromboza i iznenadna smrt) (vidjeti dio 4.4.).

PRAĆENJE NAKON STAVLJANJA LIJEKA U PROMET

Učestalost nuspojava tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet nije poznata (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

562355-3022854 Steatoza jetre Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva  Koţne reakcije Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva  Mišićne kontrakcije ili grčevi Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava  Bubreţno oštećenje i akutno bubreţno zatajenje općenito u bolesnika koji se zaraze i/ili čiji je volumen plazme smanjen zbog teške gastrointestinalne toksičnosti*  Bubreţna insuficijencija* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene  Reakcije na mjestu infuzije Pretrage  Povišene amilaze  Povišene lipaze  Hipokalemija  Hiponatrijemija uglavnom povezana s proljevom i povraćanjem  Povišene transaminaze (npr. AST i ALT) su vrlo rijetko prijavljene kada nema progresivnih metastaza u jetri *U bolesnika koji su imali epizode dehidracije povezane s proljevom i/ili povraćanjem ili sepsu zabiljeţeni su rijetki slučajevi bubreţne insuficijencije, hipotenzije ili srčano-krvoţilnog zatajenja (vidjeti dio 4.4.).

a. Npr. upala pluća uzrokovana Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonalna aspergiloza, sistemska kandida. b. Npr. herpes zoster, influenca, reaktivacija hepatitisa B, citomegalovirusni kolitis.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Zabiljeţeni su slučajevi predoziranja pri dozama koje su bile dvostruko veće od preporučenih, a koje mogu biti fatalne. Najznačajnije zabiljeţene nuspojave bile su teška neutropenija i teški proljev.

Liječenje

Nema poznatog antidota za irinotekan. Potrebno je provesti maksimalne suportivne mjere kako bi se spriječila dehidracija zbog proljeva te liječiti svaku infekciju, koja moţe nastati kao komplikacija.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori topoizomeraze I, ATK oznaka: L01CE02

Mehanizam djelovanja

Eksperimentalni podaci

Irinotekan je polusintetički derivat kamptotecina, antineoplastične tvari koja djeluje kao specifični inhibitor DNK topoizomeraze I. Metabolizira se karboksilesterazom u većini tkiva do metabolita SN-38, koji se pokazao djelotvornijim od irinotekana u pročišćenoj topoizomerazi I i više citotoksičan od irinotekana za nekoliko tipova tumorskih stanica u glodavaca i ljudi. Inhibicija DNK topoizomeraze I irinotekanom ili sa SN-38 uzrokuje

oštećenja jednog lanca DNK čime se blokira replikacija uzvojnice DNK te se ostvaruje citotoksični učinak. Taj je citotoksičan učinak bio ovisan o vremenu i specifičan za S fazu.

In vitro nije bilo opaţeno da su irinotekan i SN-38 bili značajno prepoznati od P-glikoproteina MDR (engl. multi-drug resistance) i da pokazuju citotoksičan učinak na stanice koje su otporne na doksorubicin i vinblastin.

Nadalje, u ispitivanjima in vivo irinotekan pokazuje široko antitumorsko djelovanje na tumorskim modelima glodavaca (P03 adenokarcinom duktusa gušterače, MA 16/C adenokarcinom dojke, C38 i C 51 adenokarcinomi debelog crijeva) i protiv ljudskih ksenografta (Co-4 adenokarcinom debelog crijeva, Mx-1 adenokarcinom dojke, ST-15 i SC 16 adenokarcinom ţeluca). Irinotekan je takoĎer djelotvoran protiv tumora s ekspresijom P-glikoproteina MDR (P388 leukemije rezistentne na vinkristin i doksorubicin).

Osim antitumorske aktivnosti irinotekana, najizraţeniji farmakološki učinak irinotekana je inhibicija acetilkolinesteraze.

Kliniĉki podaci

Kombinirano liječenje kao prva linija liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma

Kombinacija s folatnom kiselinom i 5-fluorouracilom

Provedeno je ispitivanje faze III na 385 bolesnika s prethodno neliječenim metastatskim kolorektalnim karcinomom s dvotjednim (vidjeti dio 4.2) ili jednotjednim intervalom doziranja. U dvotjednoj shemi doziranja, prvi dan svaka 2 tjedna primjenjuje se jednokratno 180 mg/m2 irinotekana nakon čega slijedi infuzija folatne kiseline (200 mg/m2 intravenskom infuzijom tijekom dva sata) i 5-fluorouracil (u intravenskom bolusu 400 mg/m²; nakon toga u intravenskoj infuziji tijekom 22 sata 600 mg/m²). Drugi dan primjenjuje se folatna kiselina i 5-fluorouracil u istim dozama i istim rasporedom.

U jednotjednoj shemi doziranja primjenjuje se 80 mg/m2 irinotekana, nakon čega slijedi infuzija folatne kiseline (500 mg/m2 u tijeku 2 sata intravenskom infuzijom), a zatim 5-fluorouracil (2300 mg/m2 intravenskom infuzijom u trajanju od 24 sata); liječenje ukupno traje 6 tjedana.

U ispitivanju kombiniranog liječenja s dvjema opisanim shemama doziranja, djelotvornost irinotekana je ocijenjena u 198 liječenih bolesnika:

562355-1968119bolesti (mjeseci) p-vrijednost p<0,001 NS p=0,003 Prosječno vrijeme do pojave znakova neuspjeha terapije (mjeseci) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 p-vrijednost p=0,014 NS p<0,001 Prosječno preţivljenje (mjeseci) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p-vrijednost p=0,028 NS p=0,041

5-FU: 5-fluorouracil FK: folatna kiselina NS: nije signifikantno

*: analiza populacije po planu ispitivanja

U jednotjednoj shemi doziranja incidencija pojave teškog proljeva bila je 44,4% u bolesnika liječenih irinotekanom u kombinaciji s 5-FU/FK i 25,6% u bolesnika liječenih samo s 5-FU/FK. Incidencija teške neutropenije (broj neutrofila <500 stanica/mm3) bila je 5,8% u bolesnika liječenih irinotekanom u kombinaciji s 5-FU/FK i 2,4% u bolesnika liječenih samo s 5-FU/FK.

Osim toga, srednje vrijeme do definitivno potvrĎenog pogoršanja stanja bilo je značajno duţe u skupini koja je primala irinotekan u kombinaciji nego u skupini koja je primila samo 5-FU/FK (p=0,046).

Kvaliteta ţivota bila je ocijenjena u tom ispitivanju faze III s upitnikom EORTC QLQ-C30. Vrijeme do konačnog pogoršanja stalno je bilo duţe u skupini koja je primala irinotekan. Kvaliteta ţivota bila je blago, iako ne značajno, bolja u skupini kombiniranog liječenja s irinotekanom. To pokazuje da se djelotvornost irinotekana u kombinaciji moţe postići bez utjecaja na kvalitetu ţivota.

Kombinirana terapija s bevacizumabom

U randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III ispitivao se bevacizumab u kombinaciji s irinotekanom/5-FU/FK kao prva linija liječenja metastatskog karcinoma debelog crijeva ili rektuma (ispitivanje AVF2107g). Dodavanjem bevacizumaba kombinaciji irinotekan/5-FU/FK rezultiralo je statistički značajnim produljenjem ukupnog preţivljenja. Klinička korist, mjerena ukupnim preţivljavanjem, uočena je u svim prethodno specificiranim podskupinama bolesnika podijeljenim prema dobi, spolu, općem stanju, lokalizaciji primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i trajanju metastatske bolesti. Potrebno je takoĎer vidjeti Saţetak opisa svojstava lijeka za bevacizumab. Rezultati učinkovitosti ispitivanja AVF2107g ukratko su prikazani u sljedećoj tablici:

562355-1655699 Medijan (mjeseci) 6,2 10,6 omjer rizika 0,54 p-vrijednost <0,0001 Ukupna stopa odgovora stopa (%) 34,8 44,8 95% interval pouzdanosti 30,2 - 39,6 39,9 - 49,8 p-vrijednost 0,0036 Trajanje terapijskog odgovora Medijan (mjeseci) 7,1 10,4 25-75 percentila (mjeseci) 4,7 - 11,8 6,7 - 15,0 a5 mg/kg svaka 2 tjedna

bu odnosu na kontrolnu skupinu

Kombinirana terapija s cetuksimabom

EMR 62 202-013: U ovom randomiziranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji prethodno nisu liječili metastatsku bolest, usporeĎivalo se liječenje kombinacijom cetuksimab+irinotekan+infuzija 5-FU/FK (599 bolesnika) s istom kemoterapijom bez cetuksimaba (599 bolesnika). Udio bolesnika s tumorima KRAS divljeg tipa u populaciji bolesnika ocjenjiva za status KRAS-a iznosio je 64%.

Podaci o djelotvornosti iz ovog ispitivanja saţeti su u donjoj tablici:

562355-1547524 Ukupna populacija Populacija KRAS divljeg tipa Varijabla Cetuksimab plus FOLFIRI (N=599) FOLFIRI (N=599) Cetuksimab plus FOLFIRI (N=172) FOLFIRI (N=176) ORR 46,9 38,7 59,3 43,2 % (95%CI) (42,9; 51,0) (34,8; 42,8) (51,6; 66,7) (35,8; 50,9) p-vrijednost 0,0038 0,0025 PFS Omjer rizika (95%CI) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934) p-vrijednost 0,0479 0,0167

CI= interval pouzdanosti

FOLFIRI = irinotekan plus infuzija 5-FU/FK

ORR = stopa objektivnog odgovora (bolesnici s potpunim ili djelomičnim odgovorom) PFS = preţivljenje bez progresije

Kombinirana terapija s kapecitabinom

Podaci iz randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III (CAIRO) podupiru primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 tijekom 2 tjedna svaka 3 tjedna u kombinaciji s irinotekanom u prvoj liniji liječenja bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. 820 bolesnika bilo je randomizirano u dvije skupine od kojih je jedna primala sekvencijsku terapiju (n=410), a druga kombiniranu terapiju (n=410). Sekvencijska terapija se sastojala od kapecitabina (1250 mg/m2 dva puta na dan tijekom 14 dana) u prvoj liniji liječenja, irinotekana (350 mg/m2 na dan 1) u drugoj liniji liječenja, i kapecitabina (1 000 mg/m2 dva puta na dan tijekom 14 dana) u kombinaciji s oksaliplatinom (130 mg/m2 na dan 1) u trećoj liniji liječenja. Kombinirano liječenje sastojalo se od kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta na dan tijekom 14 dana) u kombinaciji s irinotekanom (250 mg/m2 na dan 1) (XELIRI) u prvoj liniji liječenja i kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta na dan tijekom 14 dana) s oksaliplatinom (130 mg/m2 na dan 1) u drugoj liniji liječenja. Svi terapijski ciklusi su primijenjeni u intervalima od 3 tjedna. U prvoj liniji liječenja medijan preţivljavanja bez progresije bolesti u populaciji s namjerom liječenja bio je 5,8 mjeseci (95%CI, 5,1 - 6,2 mjeseci) za monoterapiju kapecitabinom i 7,8 mjeseci (95%CI, 7,0-8,3 mjeseci) za XELIRI (p=0,0002).

60492649815830

Podaci privremene analize multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze II (AIO KRK 0604) podupiru primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tijekom 2 tjedna svaka 3 tjedna u kombinaciji s irinotekanom i bevacizumabom u prvoj liniji liječenja bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. 115 bolesnika je metodom slučajnog odabira dodijeljeno skupini koja je primala kapecitabin u kombinaciji s irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin (800 mg/m2 dva puta na dan tijekom 2 tjedna nakon čega slijedi 7 dana odmora), irinotekan (200 mg/m2 putem 30-minutne infuzije na dan 1 svaka tri tjedna), i bevacizumab (7,5 mg/kg putem 30-90-minutne infuzije na dan 1 svaka tri tjedna). Ukupno 118 bolesnika je metodom slučajnog odabira dodijeljeno skupini koja je primala kapecitabin u kombinaciji s oksaliplatinom i bevacizumabom: kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta na dan tijekom 2 tjedna nakon čega slijedi 7 dana odmora), oksaliplatin (130 mg/m2 putem 2-satne infuzije na dan 1 svaka tri tjedna) i bevacizumab (7,5 mg/kg putem 30-90-minutne infuzije na dan 1 svaka tri tjedna). Preţivljavanja bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci u bolesnika s namjerom liječenja bilo je 80% (XELIRI + bevacizumab) u usporedbi s 74% (XELOX + bevacizumab). Sveukupna stopa odgovora (potpuni odgovor plus djelomični odgovor) je bila 45% (XELOX + bevacizumab) u usporedbi s 47% (XELIRI + bevacizumab).

Monoterapija kao druga linija lijeĉenja metastatskog kolorektalnog karcinoma

Klinička ispitivanja faze II/III u kojima je primijenjena shema doziranja svaka tri tjedna, provedena su u više od 980 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nisu reagirali na raniju terapiju 5-fluorouracilom. Djelotvornost irinotekana je ocijenjena u 765 bolesnika u kojih je na početku ispitivanja dokumentirana progresija bolesti uz 5-FU.

562355-2771250 Faza III Irinotekan u odnosu na potporno liječenje Irinotekan u odnosu na 5-FU Irinotekan n=183 Potporno liječenje n=90 p-vrijednost Irinotekan n=127 5-FU N=129 p-vrijednost Preţivljavanje bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci (%) NP NP 33,5* 26,7 p=0,03 Preţivljavanje nakon 12 mjeseci (%) 36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351 Medijan preţivljenja (mjeseci) 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351 NP: Nije primjenjivo

*: Statistički značajna razlika

U ispitivanjima faze II u 455 bolesnika s intervalom doziranja svaka tri tjedna, preţivljavanje bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci liječenja bilo je 30%, a medijan preţivljavanja bio je 9 mjeseci. Srednje vrijeme do pojave progresije bolesti bilo je 18 tjedana.

Osim toga, provedena su nekomparativna ispitivanja faze II u 304 bolesnika liječenih jednotjednim intervalom doziranja, u dozi od 125 mg/m2 primijenjenoj intravenskom infuzijom u trajanju od 90 minuta, tijekom 4 uzastopna tjedna, s 2 tjedna odmora. U tim ispitivanjima, medijan vremena do progresije bolesti bio je 17 tjedana, a medijan preţivljenja 10 mjeseci. U tjednoj shemi doziranja u 193 bolesnika s početnom dozom od 125 mg/m2, bio je zapaţen profil sigurnosti sličan onome pri trotjednoj shemi doziranja. Medijan vremena do pojave prve tekuće stolice bio je 11 dana.

Kombinirana terapija s cetuksimabom nakon neuspjele citotoksiĉne terapije koja je ukljuĉivala

irinotekan

18/23

Djelotvornost cetuksimaba u kombinaciji s irinotekanom bila je ispitivana u dva klinička ispitivanja. Bilo je uključeno ukupno 356 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom s ekspresijom epidermalnog faktora rasta (EGFR) nakon neuspjele citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan, a kod kojih je procjena općeg stanja po Karnofsky skali iznosila najmanje 60, iako je kod većine bila ≥80.

EMR 62 202-007: U ovom randomiziranom kliničkom ispitivanju usporeĎivala se kombinacija cetuksimaba i irinotekana (218 bolesnika) s monoterapijom cetuksimaba (111 bolesnika).

IMCL CP02-9923: U ovom otvorenom kliničkom ispitivanju s jednim krakom ispitivala se primjena kombinirane terapije u 138 bolesnika.

Podaci o djelotvornosti iz ovih ispitivanja saţeto su prikazani u donjoj tablici:

562355-1654134Ispitivanje N ORR DCR PFS(mjeseci) OS(mjeseci) n(%) 95%CI n(%) 95%CI Medijan 95%CI Medijan 95%CI Cetuksimab + irinotekan EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5; 29,1 121 (55,5) 48,6; 62,2 4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6 IMCL CP02-9923 138 21 (15,2) 9,7; 22,3 84 (60,9) 52,2; 69,1 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 Cetuksimab EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7; 18,1 36 (32,4) 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1

CI = interval pouzdanosti, DCR = stopa kontrole bolesti (bolesnici s potpunim odgovorom, djelomičnim odgovorom ili stabilnom bolešću najmanje 6 tjedana), ORR = stopa objektivnog odgovora (bolesnici s potpunim ili djelomičnim odgovorom), OS = ukupno vrijeme preţivljavanja, PFS = preţivljavanje bez progresije bolesti.

Djelotvornost kombinacije cetuksimaba i irinotekana bila je veća u odnosu na djelotvornost monoterapije cetuksimabom, u pogledu stope objektivnog odgovora (ORR), stope kontrole bolesti (DCR) i preţivljavanja bez progresije bolesti (PFS). U randomiziranom kliničkom ispitivanju, nisu pokazani učinci na ukupno preţivljavanje (omjer opasnosti 0,91, p=0,48).

Apsorpcija

Srednje vrijednosti vršnih koncentracija irinotekana i SN-38 u plazmi, postignutih na kraju infuzije i pri preporučenoj dozi od 350 mg/m2, bile su 7,7 μg/ml odnosno 56 ng/ml s odgovarajućim vrijednostima površine ispod krivulje (AUC) od 34 μg.h/ml za irinotekan odnosno 451 ng.h/ml za SN-38. Za SN-38 zabiljeţena je općenito velika interindividualna varijabilnost u farmakokinetičkim parametrima.

Distribucija

U kliničkom ispitivanju faze I koje je obuhvaćalo 60 bolesnika koji su dobivali 100-750 mg/m2 irinotekana u obliku 30-minutne intravenske infuzije svaka tri tjedna, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteţe iznosio je 157 L/m2.

In vitro, vezivanje za proteine plazme iznosilo je 65%za irinotekan i 95% za SN-38.

Biotransformacija

Ispitivanja metabolizma i ravnoteţe mase s lijekom označenim s izotopom 14C pokazala su da se više od 50% doze irinotekana primijenjene intravenski izlučuje u nepromijenjenom obliku, i to 33% u stolici uglavnom

putem ţuči i 22% u urinu.

Identificirana su dva metabolička puta (svaki obuhvaća 12% doze):

 hidroliza pomoću karboksilesteraza kojom nastaje aktivni metabolit SN-38 koji se uglavnom izlučuje glukuronidacijom, a dalje izlučivanjem putem ţuči i bubrega (manje od 0,5% doze irinotekana). SN-38 glukuronid se kasnije vjerojatno hidrolizira u crijevima.

 oksidacija ovisna o enzimu 3A citokroma P450 prilikom koje dolazi do otvaranja vanjskog piperidinskog prstena te stvaranja APC (derivata aminopentanoične kiseline) i NPC (primarnog aminskog derivata) (vidjeti dio 4.5).

Nepromijenjeni irinotekan je glavni sastojak prisutan u plazmi, nakon čega slijede APC, SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN-38 ima značajnu citotoksičnu aktivnost.

Eliminacija

U kliničkom ispitivanju faze I koje je obuhvaćalo 60 bolesnika koji su dobivali 100 do 750 mg/m2 irinotekana u obliku 30 minutne intravenske infuzije, irinotekan je pokazao dvofazni ili trofazni profil izlučivanja. Srednji klirens plazme bio je 15 l/h/m2.

Srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme prve faze trofaznog modela bilo je 12 minuta, druge faze 2,5 sata, a terminalne faze 14,2 sati. SN-38 je pokazao dvofazni profil izlučivanja sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 13,8 sati.

U bolesnika s bilirubinemijom (bilirubin 1,5 do 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) klirens irinotekana je sniţen za oko 40%. U tih bolesnika irinotekan primijenjen u dozi od 200 mg/m2 dovodi do plazmatskih koncentracija lijeka koje su slične onima koje su zabiljeţene pri dozi od 350 mg/m2 u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

Linearnost/nelinearnost

Populacijske analize farmakokinetike irinotekana provedene su na 148 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su liječeni različitim shemama doziranja i s različitim dozama u ispitivanjima faze II. Farmakokinetički parametri procijenjeni na modelu tri odjeljka bili su slični onima koji su zabiljeţeni u ispitivanjima faze I. Sva ispitivanja su pokazala da se izloţenost irinotekanu (CPT-11) i SN-38 razmjerno povećava s primijenjenom dozom CPT-11; njihova je farmakokinetika neovisna o broju prethodnih ciklusa i shemi doziranja.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Intenzitet glavnih toksičnih učinaka povezanih s primjenom irinotekana (npr. leukoneutropenija i proljev) posljedica je izloţenosti (AUC) irinotekanu i njegovom metabolitu SN-38. Tako je u monoterapiji značajna povezanost bila zapaţena izmeĎu hematološke toksičnosti (smanjenje broja bijelih krvnih stanica i neutrofila pri najniţim vrijednostima) ili jačine proljeva te AUC vrijednosti irinotekana i SN-38.

Bolesnici sa smanjenom aktivnošću enzima UGT1A1:

Uridin difosfat glukoronoziltransferaza 1A1 (UGT1A1) sudjeluje u metaboličkoj deaktivaciji aktivnog metabolita irinotekana SN-38 u neaktivni SN38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 vrlo je polimorfan, što dovodi do različitih metaboličkih mogućnosti meĎu pojedincima. Najbolje okarakterizirane varijante gena UGT1A1 su UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Ove varijante i drugi priroĎeni nedostaci ekspresije gena UGT1A1 (kao što je Gilbertov sindrom i Crigler-Najjarov sindrom) povezane su sa smanjenom aktivnošću enzima UGT1A1.

Bolesnici koji su slabi UGT1A1 metabolizatori (npr. homozigoti za varijante UGT1A1*28 ili *6) pod povećanim su rizikom od teških nuspojava poput neutropenije i proljeva nakon primjene irinotekana, kao

60492649815830

posljedice nakupljanja metabolita SN-38. Prema podacima iz nekoliko meta-analiza, rizik je veći u bolesnika koji primaju doze irinotekana od >180 mg/m2 (vidjeti dio 4.4).

Da bi se utvrdili bolesnici s povećanim rizikom od teške neutropenije i proljeva, moţe se provesti genotipizacija gena UGT1A1. Učestalost homozigotne varijante UGT1A1*28 u populaciji europskog, afričkog, bliskoistočnog i latinoameričkog podrijetla iznosi od 8 do 20%. Varijante *6 gotovo da i nema kod ovih populacija. Kod istočnoazijske populacije učestalost varijacije *28/*28 iznosi oko 1–4%, varijante *6/*28 oko 3–8% te varijante *6/*6 oko 2–6%. U srednjoj i juţnoj Aziji učestalost varijante *28/*28 iznosi oko 17%, varijante *6/*28 oko 4% te varijante *6/*6 oko 0,2%.

U in vitro testovima kromosomskih aberacija na CHO stanicama kao i u in vivo testovima mikronukleusa u miševa, irinotekan i SN-38 pokazali su mutageno djelovanje.

MeĎutim, u Amesovom testu nisu pokazali mutageni potencijal.

U štakora koji su primali maksimalnu dozu od 150 mg/m2 (koja je manja od polovice preporučene doze za ljude) jedanput tjedno u trajanju od 13 tjedana, nije zapaţena pojava tumora povezana s terapijom 91 tjedan nakon završetka primjene.

Toksičnost jedne doze i ponovljenih doza irinotekana ispitivana je u miševa, štakora i pasa. Glavni toksični učinci su uočeni na hematopoetskom i limfnom sustavu. U pasa je prijavljena pojava kasnog proljeva, koja je bila povezana s atrofijom i fokalnom nekrozom sluznice crijeva. U pasa je takoĎer zabiljeţena alopecija. Teţina tih učinaka bila je ovisna o dozi i reverzibilna.

Reprodukcija

Irinotekan je pokazao teratogene učinke u štakora i zečeva u dozama niţim od terapijskih doza koje se primjenjuju u ljudi.

Mladunci liječenih štakora s vanjskim abnormalnostima pokazivali su smanjenu plodnost.

Isto nije primijećeno u morfološki zdravih mladunaca. U skotnih je štakora primijećena smanjena teţina placente, a u mladunaca je smanjena fetalna vijabilnost te povećana abnormalnost u ponašanju.

sorbitol E420

laktatna kiselina E270

natrijev hidroksid E524 (za podešavanje pH 3,5) kloridna kiselina E507 (za podešavanje pH 3,5) voda za injekcije

Nema podataka o inkompatibilnosti.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Bočica prije otvaranja 24 mjeseca.

Nakon otvaranja

21/23

Sadrţaj bočice mora se upotrijebiti odmah nakon prvog otvaranja.

Nakon razrjeđivanja

Kemijska i fizikalna stabilnost pri korištenju lijeka nakon razrjeĎivanja u preporučenim otopinama za infuziju (vidjeti dio 6.6) utvrĎena je tijekom 24 sata na 25ºC i tijekom 48 sati na 2- 8ºC.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah upotrijebiti nakon otvaranja, osim ako otopina nije razrjeĎivana u strogo kontroliranim i aseptičkim uvjetima.

Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja lijeka prije korištenja odgovoran je korisnik.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25C.

Čuvati u originalnom pakiranju lijeka radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

SmeĎa staklena bočica s gumenim čepom i aluminijskim zatvaračem s polipropilenskim diskom.

Irinotekan Kabi je dostupan u staklenim bočicama volumena 6 ml koje sadrţe 2 ml (40 mg / 2 ml) ili 5 ml (100 mg / 5 ml) koncentrata za otopinu za infuziju, u staklenim bočicama volumena 20 ml koje sadrţe 15 ml (300 mg / 15 ml) koncentrata za otopinu za infuziju te u staklenim bočicama volumena 30 ml koje sadrţe 25 ml (500 mg / 25 ml) koncentrata za otopinu za infuziju.

Rukovanje

Kao i kod svih antineoplastičnih tvari, potreban je oprez pri rukovanju lijekom Irinotekan Kabi. RazrjeĎivanje treba provoditi u aseptičnim uvjetima kvalificirano osoblje u za to namijenjenom prostoru. Potrebne su mjere opreza radi izbjegavanja dodira s koţom i sluznicama.

Upute za razrjeđivanje

Irinotekan koncentrat za otopinu za infuziju namijenjen je za infuziju u venu isključivo nakon razrjeĎivanja prije primjene s preporučenim razrjeĎivačima, bilo 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida za infuziju ili 5%-tnoj otopini glukoze za infuziju. Kalibriranom štrcaljkom aseptički izvući potrebnu količinu irinotekan koncentrata za otopinu iz bočice i ubrizgati je u infuzijsku vrećicu ili bocu od 250 ml. Infuzija se mora dobro promiješati ručnom rotacijom.

Ako se u bočicama ili nakon rekonstitucije uoči bilo kakav talog, lijek treba zbrinuti u skladu sa standardnim postupcima za citotoksične tvari.

Sigurnosne upute za pripravu Irinotekan Kabi otopine za infuziju

1. Potrebno je koristiti posebno odvojen zaštitni prostor i nositi zaštitne rukavice kao i zaštitnu

odjeću. Ako nema posebno odvojenog prostora, opremu treba nadopuniti zaštitnom maskom i

zaštitnim naočalama.

2. Otvoreni spremnici, poput bočica za injekciju i infuzijskih boca te upotrijebljene igle,

štrcaljke, kateteri, cjevčice i ostaci citostatika smatraju se opasnim otpadom i odlaţu se u

skladu s propisima koji vaţe za postupanje s OPASNIM OTPADOM. 3. U slučaju izlijevanja pridrţavajte se sljedećih uputa:

- potrebno je nositi zaštitnu odjeću

- slomljeno staklo treba pokupiti i staviti u spremnik za OPASNI OTPAD

- onečišćene površine treba pravilno isprati obilnim količinama hladne vode

- isprane površine zatim treba temeljito obrisati, a materijale korištene za brisanje odloţiti kao

OPASNI OTPAD.

4. U slučaju da irinotekan doĎe u dodir s koţom, područje isperite s puno tekuće vode, a zatim

operite sapunom i vodom. U slučaju dodira sa sluznicom, temeljito isperite područje dodira

vodom. Ako doţivite bilo kakvu smetnju, obratite se liječniku.

5. U slučaju da irinotekan doĎe u dodir s očima, temeljito ih isperite s puno vode. Odmah se

obratite oftalmologu.

Odlaganje

Sve predmete korištene za pripremanje ili primjenu lijeka ili ako su na bilo koji drugi način bili u kontaktu s irinotekanom valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada.

Irinotekan Kabi u obliku koncentrata za otopinu za infuziju sadrži irinotekan kao djelatnu tvar. Irinotekan Kabi pripada skupini lijekova koji se nazivaju citostatici (lijekovi protiv raka), a namijenjen je liječenju odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom debelog crijeva i zadnjeg crijeva (kolorektalnim karcinomom).

Ovaj lijek se može primjenjivati sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje metastatskog raka debelog crijeva ili zadnjeg crijeva.

Irinotekan Kabi se može primjenjivati samostalno u bolesnika koji imaju metastatski rak debelog crijeva ili zadnjeg crijeva u kojih se bolest ponovno javila ili je uznapredovala nakon liječenja fluorouracilom.

Nemojte primati Irinotekan Kabi:

- ako ste alergični na irinotekanklorid trihidrat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

- ako imate kroničnu upalnu bolest crijeva ili zastoj u radu crijeva - ako dojite (vidjeti dio „Trudnoća i dojenje“)

- ako je razina Vašeg bilirubina najmanje tri puta viša od gornje granice normale - ako imate teško oštećenje koštane srži

- ako ste lošeg općeg stanja (status izvedbe veći od 2 prema SZO standardu)

- ako uzimate ili ste nedavno uzimali preparate na bazi biljke gospine trave (ekstrakt biljke Hypericum perforatum)

- ako trebate primiti ili ste nedavno primili živa oslabljena cjepiva (cjepiva protiv žute groznice, vodenih kozica, herpesa zostera, ospica, zaušnjaka, rubeole, tuberkuloze, rotavirusa, gripe) ili biste ih mogli primiti tijekom 6 mjeseci nakon prestanka kemoterapije.

Ako primate Irinotekan Kabi u kombinaciji s drugim lijekovima, za dodatne kontraindikacije molimo pročitajte upute o lijeku za te lijekove.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego Vam se primjeni Irinotekan Kabi:

- ako imate Gilbertov sindrom, nasljedni poremećaj koji može izazvati povećane razine bilirubina i žuticu (žutu boju kože i očiju).

Budite posebno oprezni s primjenom lijeka Irinotekan Kabi

Irinotekan Kabi se smije primjenjivati samo na odjelima specijaliziranim za primjenu citotoksične kemoterapije i to samo pod nadzorom liječnika kvalificiranog za davanje protutumorske kemoterapije.

Proljev

Irinotekan Kabi može uzrokovati proljev koji u nekim slučajevima može biti ozbiljan. Proljev se može javiti od nekoliko sati do nekoliko dana nakon infuzije lijeka. Ako se ne liječi, može dovesti do dehidracije i teškog poremećaja elektrolita u tijelu što može biti opasno po život. Liječnik će Vam propisati lijekove koji će Vam pomoći u sprječavanju ili kontroli ove nuspojave. Vodite računa da lijek uzmete čim prije te da ga imate kod kuće u slučaju nužde.

 Lijek uzmite kako je propisano kod prvih znakova meke stolice ili učestalog pražnjenja crijeva.

 Pijte velike količine vode i (ili) slane napitke (mineralnu vodu, soda-vodu ili juhu).

 Kontaktirajte svog liječnika ili medicinsku sestru ako još imate proljev, osobito ako potraje dulje od 24 sata ili ako ste doživjeli omaglicu, vrtoglavicu ili nesvjesticu.

Ako proljev ne prestane u roku 48 sati od početka liječenja i ako je popraćen mučninom ili povraćanjima, ODMAH obavijestite svog liječnika.

Nemojte preventivno suzbijati proljev.

Neutropenija (smanjenje broja određenih bijelih krvnih stanica)

Ovaj lijek može smanjiti broj Vaših bijelih krvnih stanica, najčešće nekoliko tjedana nakon početka primjene. To može povećati rizik za razvoj infekcije. Ako imate bilo koji od simptoma infekcije, kao što su vrućica (tjelesna temperatura 38°C ili viša), zimica, bol kod mokrenja, kašalj koji prethodno niste imali ili prekomjerno nakupljanje sline, vodite računa da o tome čim prije obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru. Izbjegavajte kontakt s osobama koje su bolesne ili zaražene. Obavijestite svog liječnika čim je moguće prije ako razvijete znakove infekcije.

Krvne pretrage

Vaš će liječnik tražiti od Vas da napravite krvne pretrage prije i tijekom liječenja radi provjere učinaka lijeka na broj krvnih stanica ili krvnu sliku. Na temelju rezultata testa, mogu Vam biti potrebni lijekovi kao pomoć u liječenju tih učinaka. Vaš liječnik takoĎer može sniziti ili odgoditi sljedeću dozu ovog lijeka ili ga čak u potpunosti ukinuti. Pridržavajte se termina posjeta svom liječniku i obavljanja laboratorijskih testova.

Ovaj lijek može smanjiti broj krvnih pločica u Vašoj krvi nekoliko tjedana nakon primjene što može povećati rizik od krvarenja. Razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego uzmete bilo koji lijek ili dodatak prehrani koji bi mogli utjecati na sposobnost Vašeg organizma u zaustavljanju krvarenja, poput aspirina ili njemu sličnih lijekova, varfarina ili vitamina E. Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite neuobičajene modrice ili krvarenja poput krvarenja iz nosa, krvarenja iz desni dok perete zube ili stolicu tamnu poput katrana.

Mučnina i povraćanje

Na dan primjene ili u prvih nekoliko dana od primjene ovog lijeka možete osjećati mučninu i povraćati. Kako bi spriječio mučninu i povraćanje, Vaš liječnik Vam može dati lijekove prije primjene irinotekana. Liječnik će Vam vjerojatno propisati lijekove protiv mučnine koje možete uzimati kod

kuće. Vodite računa da imate ove lijekove pri ruci kada Vam budu potrebni. Kontaktirajte svog liječnika ako ne možete uzimati tekućinu kroz usta zbog mučnine i povraćanja.

Akutni kolinergički sindrom

Ovaj lijek može utjecati na dijelove živčanog sustava koji upravljaju tjelesnim izlučevinama, dovodeći do stanja poznatog kao „kolinergični sindrom“. Simptomi uključuju curenje iz nosa, pojačano lučenje sline, prekomjerno suzenje iz očiju, znojenje, navalu krvi u lice, grčeve u trbuhu i proljev. Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koji od navedenih simptoma jer postoje lijekovi koji Vam mogu pomoći u njihovoj kontroli.

Poremećaj plućne funkcije

Osobe koje primaju ovaj lijek rijetko imaju ozbiljne probleme s plućima. Odmah obavijestite svog liječnika ako odnedavno kašljete ili Vam se kašalj pogoršao, otežano dišete ili imate vrućicu. Liječnik će odmah prekinuti primjenu lijeka i početi s liječenjem ovog problema.

Ovaj lijek može povećati Vaš rizik od velikih krvnih ugrušaka u venama nogu ili pluća koji mogu otputovati u druge dijelove Vašeg tijela poput pluća ili mozga. Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bol u prsnom košu, kratkoću daha ili oticanje, bol, crvenilo ili toplinu u rukama ili nogama.

Kronična upala crijeva i/ili zastoj u radu crijeva

Kontaktirajte svog liječnika ako osjećate bol u trbuhu i nemate stolicu, osobito ako ste naduti i nemate apetit.

Liječenje zračenjem

Ako ste nedavno primili liječenje zračenjem u predjelu zdjelice ili trbušne šupljine, možete imati veći rizik za razvoj supresije koštane srži. Molimo razgovarajte o tome sa svojim liječnikom prije nego počnete primati ovaj lijek.

Bubrežna funkcija

Prijavljeni su slučajevi zatajenja rada bubrega.

Srčani poremećaji

Obavijestite svog liječnika ako bolujete ili ste bolovali od bolesti srca ili ste prethodno primali lijekove protiv raka. Liječnik će Vas pomno nadzirati i s Vama raspraviti kako smanjiti faktore rizika (npr. pušenje, visok krvni tlak i visoke masnoće u krvi).

Krvožilni poremećaji

Irinotekan se rijetko povezuje s poremećajem krvotoka (ugrušci u krvnim žilama u Vašim nogama i plućima) koji se rijetko javljaju u bolesnika s višestrukim faktorima rizika.

Ostalo

Ovaj lijek može uzrokovati rane u ustima ili na usnicama, obično u prvih nekoliko tjedana od početka liječenja. To može uzrokovati bol u ustima ili čak probleme pri hranjenju. Vaš liječnik ili medicinska sestra Vam mogu savjetovati na koji način smanjiti ove probleme, npr. promjenom načina hranjenja ili načina pranja zubi. Ako je potrebno, Vaš liječnik Vam može propisati lijek za ublažavanje boli.

Za informacije o kontracepciji i dojenju pogledajte dio „Kontracepcija, trudnoća, dojenje i plodnost“ u nastavku.

Ako planirate operativni zahvat ili bilo kakav postupak, obavijestite Vašeg liječnika ili zubara da uzimate ovaj lijek.

Ako se koristi u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka koje uzimate za svoju bolest, molimo pročitajte upute o lijeku tih drugih lijekova.

Djeca

Ovaj lijek nije namijenjen za primjenu u djece.

Drugi lijekovi i Irinotekan Kabi

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste kupili bez recepta.

Neki lijekovi kada se primjenjuju istodobno s lijekom Irinotekan Kabi mogu utjecati na njegovo djelovanje. Isto tako Irinotekan Kabi može utjecati na djelovanje drugih lijekova.

Nemojte primati ovaj lijek:

- u kombinaciji s cjepivom protiv žute groznice;

- u kombinaciji sa živim oslabljenim cjepivima (ospice, rubeola, zaušnjaci, poliomijelitis, tuberkuloza, vodene kozice);

- ako primjenjujete pripravke na bazi biljke gospine trave (Hypericum perforatum, biljni dodatak prehrani).

Irinotekan Kabi može stupiti u interakciju s nizom drugih lijekova ili dodataka prehrani koji mogu povisiti ili sniziti razinu lijeka u Vašoj krvi. Obavijestite svog liječnika ako primjenjujete, nedavno ste primijenili ili biste mogli primijeniti bilo koje druge lijekove:

 lijekovi koji se koriste za liječenje epilepsije kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i fosfenitoin

 lijekovi koji se primjenjuju za liječenje gljivičnih infekcija kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol

 lijekovi koji se primjenjuju za liječenje tuberkuloze kao što su rifampicin i rifabutin  lijekovi koji se primjenjuju za liječenje bakterijskih infekcija kao što su klaritromicin,

eritromicin i telitromicin

 lijekovi koji se koriste za liječenje HIV infekcije kao što su indinavir, ritonavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, atazanavir i drugi

 lijekovi koji se koriste u liječenju raka kao što su regorafenib, krizotinib, idelasilib i apalutamid

 varfarin, koji se koristi za sprječavanje zgrušavanja krvi (tzv. antikoagulans, antagonist vitamina K)

 lijekovi koji se koriste za kontroliranje imunološkog odgovora u sprječavanju odbacivanja presatka kao što su ciklosporin ili takrolimus.

 lijekovi koji se koriste za opuštanje mišića, a koji se primjenjuju tijekom opće anestezije i operacija (suksametonij).

Nemojte početi ili prestati uzimati bilo koji drugi lijek dok primate Irinotekan Kabi bez prethodnog savjetovanja s liječnikom.

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru prije nego primite Irinotekan Kabi ako primate ili ste nedavno primili kemoterapiju (i radioterapiju).

Ovaj lijek može uzrokovati teške proljeve. Pokušajte izbjegavati primjenu laksativa i omekšivača stolice dok primate ovaj lijek.

Postoji više lijekova koji mogu stupiti u interakciju s lijekom Irinotekan Kabi. Provjerite s liječnikom, medicinskom sestrom ili ljekarnikom o drugim lijekovima koje koristite, biljkama, dodacima prehrani i moguće alkoholu koji može uzrokovati probleme ako se uzima s ovim lijekom.

Ako se koristi u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka koje uzimate za svoju bolest, molimo pročitajte upute o lijeku tih drugih lijekova.

Irinotekan Kabi s hranom i pićem

Nije primjenjivo.

Kontracepcija, trudnoća, dojenje i plodnost

Kontracepcija

Ako ste žena reproduktivne dobi, trebate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon prekida liječenja.

Ako ste muškarac, trebate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon prekida liječenja.

Važno je da se posavjetujete sa svojim liječnikom o vrstama zaštite od trudnoće koje se mogu koristiti s ovim lijekom.

Trudnoća

Ovaj lijek može uzrokovati probleme s plodom ako se primjenjuje u vrijeme začeća ili tijekom trudnoće.

Prije nego započnete s liječenjem Vaš liječnik će provjeriti jeste li trudni.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ako zatrudnite za vrijeme liječenja lijekom Irinotekan Kabi ODMAH obavijestite svog liječnika.

Dojenje

Irinotekan i njegov metabolit izmjereni su u majčinom mlijeku.

Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Irinotekan Kabi.

Ako dojite, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri za savjet prije nego primite ovaj lijek.

Plodnost

Iako nisu provedena ispitivanja, ovaj lijek može utjecati na plodnost.

Prije nego primite ovaj lijek razgovarajte sa svojim liječnikom o mogućim rizicima ovog lijeka i mogućnostima kako sačuvati sposobnost za roditeljstvo.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako osjetite omaglicu i/ili poremećaje vida tijekom 24 sata nakon primjene ovog lijeka, nemojte voziti ili upravljati strojevima.

Irinotekan Kabi sadrži sorbitol i natrij Ovaj lijek sadrži sorbitol (šećer).

Sorbitol je izvor fruktoze. Ako imate nasljedno nepodnošenje fruktoze, rijetki genetski poremećaj, ne smijete primiti ovaj lijek. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne mogu razgraditi fruktozu sadržanu u ovom lijeku, što može uzrokovati ozbiljne nuspojave.

Morate reći svom liječniku prije nego primite ovaj lijek ako imate nasljedno nepodnošenje fruktoze ili ako više ne možete konzumirati slatku hranu ili piće zbog pojave mučnine, povraćanja ili neugodnih učinaka poput nadutosti, grčeva u trbuhu ili proljeva.

Ovaj lijek sadrži 45 mg sorbitola u jednom ml, što odgovara 90 mg/2 ml, 225 mg/5 ml, 675 mg/15 ml i 1125 mg/25 ml.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija u 1 ml otopine, tj. zanemarive količine natrija.

5/11

Ovaj lijek će Vam uvijek primijeniti zdravstveni djelatnik.

Liječnik može preporučiti DNA test prije primjene prve doze lijeka Irinotekan Kabi. Neke osobe imaju genetski veću sklonost za odreĎene nuspojave lijekova.

Preporučena doza

Količina lijeka koju ćete primiti ovisit će o nizu faktora, uključujući Vašu visinu i težinu, opće zdravstveno stanje ili druge zdravstvene probleme te o tipu raka ili stanju za koje Vam je potrebno liječenje. Vaš liječnik će odrediti dozu i raspored doziranja za Vas. Ako Vaš liječnik smatra potrebnim, doziranje se može naknadno promijeniti obzirom na moguće nuspojave.

Način primjene

Irinotekan Kabi se primjenjuje infuzijom u venu. Primit ćete lijek u klinici ili na bolničkom odjelu. Ovaj se lijek mora dati sporom infuzijom u venu u trajanju i do 90 minuta.

Dok primate Irinotekan Kabi, možete dobiti i druge lijekove za sprječavanje mučnine, povraćanja, proljeva i drugih nuspojava. Možda će biti potrebno nastaviti uzimati te lijekove nekoliko dana nakon infuzije lijeka Irinotekan Kabi.

Obavijestite Vaše skrbnike ako osjećate bilo kakvo žarenje, bol ili oticanje na mjestu primjene lijeka Irinotekan Kabi. Ako ste lijek primili pokraj vene, može doći do oštećenja tkiva. Ako osjetite bol ili primijetite crvenilo ili oticanje na mjestu primjene infuzije dok primate Irinotekan Kabi, odmah o tome obavijestite zdravstvene radnike.

Lijek Irinotekan Kabi se može primjenjivati sam (monoterapija) ili u kombinaciji s drugim lijekovima (kombinirana terapija).

U slučaju primjene zajedno s cetuksimabom, Irinotekan Kabi se mora primjenjivati najranije jedan sat nakon infuzije cetuksimaba.

Ako uzimate ovaj lijek u kombinaciji s cetuksimabom, bevacizumabom ili kapecitabinom, pročitajte Uputu i za te lijekove.

Učestalost primjene

Trenutno postoji više preporučenih rasporeda liječenja za lijek Irinotekan Kabi. Obično se daje jedanput svaka 3 tjedna (monoterapija, odnosno kada se Irinotekan Kabi primjenjuje sam) ili jedanput svaka 2 tjedna (kada se Irinotekan Kabi primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom koja uključuje 5-fluorouracil/folatnu kiselinu). Doza će ovisiti o nizu faktora, uključujući raspored liječenja, površinu tijela bolesnika, dob i opće stanje, broj krvnih stanica, funkciju Vaše jetre, jeste li prethodno primali zračenje u predjelu trbušne šupljine ili zdjelice te jeste li imali nuspojava poput proljeva.

Trajanje liječenja

Jedino Vaš liječnik može procijeniti potrebno trajanje liječenja.

Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega zbog nedostatka podataka o primjeni u takvih bolesnika.

Ako imate oštećenje funkcije jetre, liječnik će prilagoditi dozu ovog lijeka u skladu s Vašim stanjem.

Primjena u djece

Irinotekan Kabi se primjenjuje samo odraslim osobama.

Ako primite više lijeka Irinotekan Kabi nego što ste trebali

Ovaj lijek ćete primati pod nadzorom liječnika i medicinskog osoblja u zdravstvenoj ustanovi. Ako smatrate da ste primili preveliku dozu, odmah obavijestite o tome svog liječnika ili medicinsku sestru ili potražite hitnu liječničku pomoć. Simptomi predoziranja mogu uključivati neke od ozbiljnih nuspojava navedenih u ovoj uputi.

Ako ste zaboravili primiti Irinotekan Kabi

Kontaktirajte svog liječnika za upute ako ste propustili termin za infuziju lijeka Irinotekan Kabi.

Ako prestanete primati Irinotekan Kabi

Nemojte sami odlučiti prestati primati ovaj lijek jer to može imati ozbiljne posljedice po Vaše zdravlje. O eventualnom prekidu liječenja obavezno se prethodno posavjetujte sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Zatražite hitnu medicinsku pomoć ako se jave neki od sljedećih simptoma alergijske reakcije: koprivnjača, otežano disanje, oticanje lica, usnica, jezika ili grla.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne. Odmah kontaktirajte svog liječnika ako doživite bilo koju od nuspojava navedenih u nastavku (vidjeti dio 2.):

 rani proljev: može se javiti unutar 24 sata od primjene lijeka, a može biti praćen sljedećim simptomima: curenje iz nosa, pretjerano izlučivanje sline, suzenje očiju, znojenje, navala krvi u lice, grčevi u trbuhu. Ovo se može pojaviti tijekom primjene lijeka. Ako se to dogodi, odmah obavijestite zdravstvenog radnika. Za prekid ili smanjenje intenziteta ranih nuspojava možete dobiti lijekove. U slučaju pojave proljeva unutar 24 sata od primjene lijeka NE UZIMAJTE lijekove koje Vam je liječnik propisao za liječenje pojave kasnog proljeva.

 kasni proljev: može se javiti više od 24 sata nakon primjene lijeka. Zbog moguće dehidracije i poremećaja elektrolita povezanih s proljevom, važno je biti u kontaktu sa zdravstvenim stručnjakom zbog praćenja i liječenja te savjeta o promjeni prehrane. U slučaju pojave proljeva više od 24 sata nakon primjene lijeka ODMAH uzmite lijek koji Vam je liječnik propisao za liječenje proljeva i to točno onako kako Vam je liječnik rekao.

Savjetujte se sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako Vam se javi bilo koja od nuspojava navedenih u nastavku:

*Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) *Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet:

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 težak, stalan ili krvavi proljev (koji se može povezati s bolovima u trbuhu ili vrućicom),

uzrokovan bakterijom (Clostridium difficile)  infekcija krvi

 gljivične infekcije  virusne infekcije

 dehidracija (zbog proljeva i povraćanja)

 omaglica, ubrzani srčani otkucaji i blijeda koža (stanje zvano hipovolemija)  alergijska reakcija

 anafilaktička reakcija

 privremeni gubitak govora tijekom ili kratko nakon liječenja  trnci i osjećaj bockanja

 visok krvni tlak (tijekom ili nakon infuzije)  problemi sa srcem*

 plućna bolest koja uzrokuje piskanje i kratkoću daha (vidjeti dio 2)  apneja (otežano disanje)

 štucanje

 začepljenje crijeva  prekid peristaltike

 povećanje debelog crijeva  krvarenje iz crijeva

 upalne bolesti crijeva

 odstupanja u rezultatima laboratorijskih testova  rupa u crijevima

 bolest masne jetre i upala  kožne reakcije

 reakcije na mjestu primjene lijeka  niska razina kalija u krvi

 niska razina soli u tijelu, najviše zbog proljeva i povraćanja  grčevi u mišićima

 problemi s bubrezima*  nizak krvni tlak*

 snižen broj krvnih pločica (trombocita)  povišene razine enzima gušterače

8/11

*Ovi slučajevi su rijetko primijećeni u bolesnika koji su imali epizode dehidracije povezane s proljevom i/ili povraćanjem, ili infekcijama krvi.

Neke nuspojave se javljaju samo u slučaju kombiniranog liječenja s cetuksimabom, a obuhvaćaju promjene na koži tipa akni. Molimo pročitajte uputu o lijeku za cetuksimab.

Pojedine nuspojave se javljaju samo u slučaju kombiniranog liječenja s kapecitabinom, a uključuju:

• zgrušavanje krvi

• alergijske reakcije

• srčani udar

• vrućicu kod bolesnika s niskim brojem bijelih krvnih stanica Molimo pročitajte uputu o lijeku za kapecitabin.

Pojedine nuspojave javljaju se u slučaju kombiniranog liječenja s kapecitabinom i bevacizumabom, a uključuju:

• nizak broj bijelih krvnih stanica

• zgrušavanje krvi

• povišen krvni tlak

• srčani udar

Molimo pročitajte upute o lijeku za kapecitabin i bevacizumab.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Samo za jednokratnu primjenu.

Prije otvaranja

Ne čuvati na temperaturi iznad 25C.

Bočice čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nakon otvaranja

Lijek treba razrijediti i upotrijebiti odmah nakon otvaranja.

Nakon razrjeđivanja

Kemijska i fizička stabilnost lijeka omogućuje čuvanje razrijeĎene otopine 24 sata na temperaturi do 25°C ili 48 sati na 2 - 8°C.

S mikrobiološkog stajališta lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i ne trebaju biti duži od 24 sata na 2 - 8 °C ako se razrjeĎivanje vrši u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Ne upotrebljavajte Irinotekan Kabi ako primijetite čestice u otopini.

Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Irinotekan Kabi sadrži

Djelatna tvar je irinotekanklorid trihidrat.

1 ml koncentrata sadrži 20 mg irinotekanklorid trihidrata što odgovara 17,33 mg irinotekana.

Pomoćne tvari: sorbitol (E 420), laktatna kiselina (E 270), natrijev hidroksid (E 524), kloridna kiselina (E507) i voda za injekcije.

Ovaj lijek sadrži sorbitol – pogledajte dio 2. ove upute.

Kako Irinotekan Kabi izgleda i sadržaj pakiranja

Irinotekan Kabi je bistra otopina, blago žute boje.

Irinotekan Kabi je dostupan u staklenim bočicama volumena 6 ml koje sadrže 2 ml (40 mg / 2 ml) ili 5 ml (100 mg / 5 ml) koncentrata za otopinu za infuziju, u staklenim bočicama volumena 20 ml koje sadrže 15 ml (300 mg / 15 ml) koncentrata za otopinu za infuziju te u staklenim bočicama volumena 30 ml koje sadrže 25 ml (500 mg / 25 ml) koncentrata za otopinu za infuziju.

SmeĎa staklena bočica s gumenim čepom i aluminijskim zatvaračem s polipropilenskim poklopcem.

Veličine pakiranja: pakiranja sadrže po jednu staklenu bočicu u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja: Fresenius Kabi d.o.o.

Radnička cesta 37a, 10 000 Zagreb

Proizvođač:

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53

61169 Friedberg Njemačka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u travnju 2025.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za osoblje vezane uz sigurno rukovanje lijekom Irinotekan Kabi Citotoksičan lijek.

Rukovanje lijekom Irinotekan Kabi

Kao i kod svih antineoplastičkih tvari, potreban je oprez pri rukovanju lijekom Irinotekan Kabi. RazrjeĎivanje treba provoditi kvalificirano medicinsko osoblje u aseptičnim uvjetima u za to namijenjenom prostoru. Potrebne su mjere opreza radi izbjegavanja dodira s kožom i sluznicama.

Sigurnosne upute za pripravu Irinotekan Kabi otopine za infuziju

1. Potrebno je koristiti posebno odvojen zaštitni prostor i nositi zaštitne rukavice kao i zaštitnu odjeću. Ako nema posebno odvojenog prostora, opremu treba nadopuniti zaštitnom maskom i zaštitnim naočalama.

2. Otvoreni spremnici, poput bočica za injekciju i infuzijskih boca, te upotrijebljene igle, štrcaljke, kateteri, cjevčice i ostaci citostatika smatraju se opasnim otpadom i odlažu se u skladu s propisima koji važe za postupanje s OPASNIM OTPADOM:

3. U slučaju izlijevanja pridržavajte se sljedećih uputa:

- potrebno je nositi zaštitnu odjeću

- slomljeno staklo treba pokupiti i staviti u spremnik za OPASNI OTPAD

- onečišćene površine treba pravilno isprati obilnim količinama hladne vode

- isprane površine zatim treba temeljito obrisati, a materijale korištene za brisanje odložiti kao OPASNI OTPAD.

4. U slučaju da Irinotekan Kabi doĎe u dodir s kožom, područje isperite s puno tekuće vode, a zatim operite sapunom i vodom. U slučaju dodira sa sluznicama, temeljito isperite područje dodira vodom. U slučaju smetnji obratite se liječniku.

5. U slučaju da Irinotekan Kabi doĎe u dodir s očima, temeljito ih isperite s puno vode. Odmah se obratite oftalmologu.

Priprema otopine za infuziju

Irinotekan Kabi koncentrat za otopinu za infuziju namijenjen je za infuziju u venu isključivo nakon razrjeĎivanja prije primjene u preporučenim razrjeĎivačima, bilo 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida za infuziju ili 5%-tnoj otopini glukoze za infuziju. Aseptički povucite potrebnu količinu Irinotekan Kabi koncentrata za otopinu iz bočice kalibriranom štrcaljkom i ubrizgajte u infuzijsku vrećicu ili bocu od 250 ml. Infuzija se mora dobro promiješati ručnom rotacijom.

Ako se u bočicama, ili nakon razrjeĎivanja uoči bilo kakav talog, lijek treba zbrinuti u skladu sa standardnim postupcima za citotoksične tvari.

Irinotekan Kabi se ne smije davati kao bolus injekcija u venu ili infuzijom u venu kraće od 30 minuta ni duže od 90 minuta.

Odlaganje

Svi predmeti koji se koriste za pripremu, primjenu ili na koji drugi način doĎu u dodir s irinotekanom moraju se odlagati u skladu s propisima koji važe za postupanje s opasnim otpadom.