Imatinib Accord*

4. KLINIČKI PODACI

Imatinib Accord je indiciran za liječenje

· odraslih i pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) s pozitivnim Philadelphia (Ph+) kromosomom (bcr-abl), u kojih se transplantacija koštane srži ne smatra prvom linijom liječenja.

· odraslih i pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom-alfa, ili u ubrzanoj fazi ili u blastičnoj krizi.

· Odraslih i pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom akutnom limfoblastičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+ ALL) uz kemoterapiju.

· odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Ph+ ALL-om u obliku monoterapije.

· odraslih bolesnika s mijelodisplastičnim/mijeloproliferativnim bolestima (MDS/MPD) povezanim s preraspodjelom gena za receptor za faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGFR).

· odraslih bolesnika s uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) i/ili kroničnom eozinofilnom leukemijom (KEL) s FIP1L1-PDGFRa preraspodjelom.

Učinak imatiniba na ishod transplantacije koštane srži nije utvrđen. Imatinib Accord je indiciran za

· liječenje odraslih bolesnika Kit (CD 117) pozitivnim inoperabilnim i/ili metastazirajućim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST).

· adjuvantno liječenje odraslih bolesnika s visokim rizikom od recidiva bolesti nakon resekcije Kit (CD117)-pozitivnog GIST-a. Bolesnici s niskim ili vrlo niskim rizikom od recidiva ne bi trebali primati adjuvantno liječenje.

· liječenje odraslih bolesnika s inoperabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP) i odraslih bolesnika s rekurentnim i/ili metastazirajućim DFSP-om koji nisu podobni za kirurški zahvat.

Učinkovitost imatiniba u odraslih i pedijatrijskih bolesnika temelji se na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljenju bez napredovanja bolesti u bolesnika sa KML-om, na hematološkim i citogenetskim stopama odgovora u bolesnika s Ph+ ALL-om i MDS/MPD-om, na hematološkim stopama odgovora u bolesnika s HES/KEL-om i na objektivnim stopama odgovora u odraslih bolesnika s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om i DFSP-om te na preživljenju bez recidiva bolesti kod adjuvantnog liječenja GIST-a. Iskustvo s imatinibom u bolesnika s

MDS/MPD-om povezanim s preraspodjelom gena za PDGFR je vrlo ograničeno (vidjeti dio 5.1). Osim za novodijagnosticirani KML u kroničnoj fazi, ne postoje kontrolirana ispitivanja koja bi demonstrirala kliničku korist ili povećano preživljenje za ove bolesti.

Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima, odnosno malignim sarkomima.

Doziranje za KML u odraslih bolesnika

Za odrasle bolesnike u kroničnoj fazi KML-a preporučena doza lijeka Imatinib Accord iznosi 400 mg/dan. Kronična faza KML-a se definira kada su ispunjeni svi navedeni kriteriji: blasti < 15% u krvi i koštanoj srži, bazofili u perifernoj krvi < 20%, trombociti > 100 x 109/l.

Za odrasle bolesnike u ubrzanoj fazi preporučena doza lijeka Imatinib Accord iznosi 600 mg/dan. Ubrzana faza se definira prisutnošću bilo kojeg od sljedećih kriterija: blasti ≥ 15% ali < 30% u krvi ili koštanoj srži, blasti plus promijelociti ≥ 30% u krvi ili koštanoj srži (što daje <3 0% blasta), bazofili u perifernoj krvi ≥ 20%, trombociti <100 x 109/l nevezano uz terapiju.

Za odrasle bolesnike u blastičnoj krizi preporučena doza imatinibaiznosi 600 mg/dan. Blastična se kriza definira kao blasti ³ 30% u krvi ili koštanoj srži ili postojanje ekstramedularne bolesti osim hepatosplenomegalije.

Trajanje liječenja: u kliničkim ispitivanjima se liječenje imatinibom nastavljalo sve do progresije bolesti. Učinak prekida liječenja nakon postizanja potpunog citogenetskog odgovora nije ispitivan.

Povećanja doze od 400 mg do 600 mg ili 800 mg u bolesnika s kroničnom fazom bolesti, ili od 600 mg do maksimalno 800 mg (dano kao 400 mg dvaput na dan) u bolesnika s ubrzanom fazom ili blastičnom krizom može se razmotriti u odsustvu teške nuspojave na lijek i teške neutropenije ili trombocitopenije nepovezanih s leukemijom u sljedećim situacijama: progresija bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon 12 mjeseci liječenja; ili gubitak ranije postignutoga hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Nakon povećanja doze bolesnike treba pozorno pratiti, jer uz više doze postoji mogućnost za povećanu incidenciju nuspojava.

Doziranje za KML u djece i adolescenata

U djece i adolescenata doziranje se treba temeljiti na veličini površine tijela (mg/m2). Doza od 340 mg/m2na dan preporučuju se za djecu i adolescente s kroničnom fazom KML-a i s uznapredovalom fazom KML-a (ne smije se prekoračiti ukupna doza od800 mg). Terapija se može

primjenjivati kao doza koja se daje jednom na dan, ili se dnevna doza može podijeliti u dvije primjene – jedna ujutro, a jedna navečer. Postojeća preporuka doziranja temeljena je na malenom broju pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Ne postoji iskustvo s liječenjem djece mlađe od

2 godine.

U djece i adolescenata mogu se razmotriti povećanja doze od 340 mg/m2 na dan do 570 mg/m2 na dan

(ne smije se prekoračiti ukupna doza od 800 mg) u odsustvu teške nuspojave na lijek i teške neutropenije ili trombocitopenije nepovezanih s leukemijom u sljedećim situacijama: progresija bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon

12 mjeseci liječenja; ili gubitak ranije postignutoga hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Nakon povećanja doze bolesnike treba pozorno pratiti, jer uz više doze postoji mogućnost za povećanu incidenciju nuspojava.

Doziranje za Ph+ ALL u odraslih bolesnika

Za odrasle bolesnike s Ph+ ALL-om preporučena doza imatiniba iznosi 600 mg/dan.Specijalisti hematolozi uključeni u liječenje ove bolesti trebaju nadzirati terapiju kroz sve faze liječenja.

Plan liječenja: na temelju postojećih podataka, imatinib se pokazao učinkovitim i sigurnim u dozi od600 mg/dan u kombinaciji s kemoterapijom u indukcijskoj fazi te u konsolidacijskoj fazi i fazi održavanja kemoterapije (vidjeti dio 5.1) u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ ALL-om. Trajanje terapije imatinibom može se razlikovati s obzirom na odabrani program liječenja, no općenito se može reći da su se dužom izloženošću imatinibu dobivali bolji rezultati.

Za odrasle bolesnike s recidivirajućim ili refraktornim Ph+ ALL-om, monoterapija imatinibom u dozi od 600 mg/dan je sigurna, učinkovita te se može davati do pojave progresije bolesti.

Doziranje za Ph+ ALL u djece i adolescenata

U djece i adolescenata doziranje se treba temeljiti na veličini površine tijela (mg/m2). Doza od

340 mg/m2 na dan preporučuje se za djecu i adolescente s Ph+ ALL (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 600 mg).

Doziranje za MDS/MPD

Za odrasle bolesnike s MDS/MPD-om preporučena doza lijeka Imatinib Accord iznosi 400 mg/dan.

Trajanje liječenja: u jedinom kliničkom ispitivanju provedenom do sada, liječenje imatinibom je nastavljeno do progresije bolesti (vidjeti dio 5.1).U vrijeme analize, medijan trajanja liječenja bio je 47 mjeseci (24 dana-60 mjeseci).

Doziranje za HES/KEL

Za odrasle bolesnike s HES/KEL-om preporučena doza lijeka Imatinib Accord iznosi 100 mg/dan.

Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti u odsustvu nuspojava, ako se pregledom utvrdi nedovoljan odgovor na terapiju.

Liječenje treba nastaviti dokle god bolesnik ima korist od liječenja.

Doziranje za GIST

Za bolesnike s inoperabilnim i/ili metastazirajućim malignim GIST-om preporučena doza lijeka Imatinib Accord iznosi 400 mg/dan.

Postoje ograničeni podaci o učinku povećanja doze s 400 mg na 600 mg ili 800 mg u bolesnika u kojih do progresije dolazi uz nižu dozu (vidjeti dio 5.1).

Trajanje liječenja: u kliničkim ispitivanjima na bolesnicima s GIST-om, liječenje lijekom Imatinib Accord nastavljeno je sve do progresije bolesti. U vrijeme provođenja analize, medijan trajanja liječenja iznosio je 7 mjeseci (7 dana do 13 mjeseci). Učinak prekida liječenja nakon postizanja odgovora nije ispitivan.

Za adjuvantno liječenje odraslih bolesnika nakon resekcije GIST-a preporučena doza lijeka Imatinib Accord iznosi 400 mg/dan. Do sada nije ustanovljeno optimalno trajanje liječenja. Duljina liječenja u kliničkom ispitivanju vezanom uz ovu indikaciju bila je 36 mjeseci (vidjeti dio 5.1).

Doziranje za DFSP

Za odrasle bolesnike DFSP-om preporučena doza imatiniba iznosi 800 mg/dan.

Prilagođavanje doze zbog nuspojava

Nehematološke nuspojave

Ako se tijekom primjene imatiniba razvije teška nehematološka nuspojava, liječenje se mora prekinuti sve dok se događaj ne razriješi. Nakon toga se liječenje može nastaviti ovisno o početnoj težini događaja.

Ako je povećanje bilirubina > 3 x institucionalne gornje granice normale (IGGN), ili jetrenih transaminaza > 5 x IGGN vrijednosti, primjenu imatiniba treba ukinuti sve dok se razine bilirubina ne vrate na vrijednost < 1,5 x IGGN vrijednosti, a razine transaminaze na vrijednost < 2,5 x IGGN vrijednosti. Tada se liječenje imatinibom može nastaviti uz sniženu dnevnu dozu. Dozu u odraslih treba sniziti s 400 na 300 mg ili s 600 na 400 mg, ili s 800 mg na 600 mg, a u djece i adolescenata s 340 na 260 mg/m2/dan.

Hematološke nuspojave

Preporučuje se dozu smanjiti ili liječenje prekinuti zbog teške neutropenije i trombocitopenije, kao što je prikazano u donjoj tablici.

Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije:

HES/KEL (početna doza 100 mg)	ABN < 1,0 x 109/l i/ili	1. Ukinuti Imatinib Accord sve dok ABN ne bude ³ 1,5 x 109/l i trombociti ³ 75 x 109/l.
Kronična faza KML-a, MDS/MPD i GIST (početna doza	ABN < 1,0 x 109/l i/ili	1. Ukinuti Imatinib Accord sve dok ABN ne bude ³ 1,5 x 109/l i trombociti ³75 x 109/l.
Pedijatrijska kronična faza KML-a	ABN <1,0 x 109/l i/ili	1. Ukinuti Imatinib Accord sve dok ABN ne bude ³ 1,5 x 109/l i trombociti ³ 75 x 109/l.
Ubrzana faza KML-a i blastična kriza te Ph+ ALL (početna doza 600 mg)	aABN <0,5 x 109/l i/ili	1. Provjeriti je li citopenija povezana s leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srži).

Pedijatrijska ubrzana faza KML-a i blastična kriza (početna doza

340 mg/m2)

DFSP

(doza od 800 mg)

aABN <0,5 x 109/l i/ili

trombociti <10 x 109/l

ABN <1,0 x 109/l i/ili

trombociti <50 x 109/l

3. Ako citopenija ustraje 2 tjedna, dozu ponovno smanjiti na 300 mg.

4. Ako citopenija ustraje 4 tjedna i još uvijek nije povezana s leukemijom, prekinuti primjenu lijeka Imatinib Accord sve dok ABN ne bude ³ 1 x 109/l i trombociti ³ 20 x 109/l, nakon toga nastaviti liječenje u dozi od 300 mg.

1. Provjeriti je li citopenija povezana s leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srži).

2. Ako citopenija nije povezana s leukemijom, dozu lijeka Imatinib Accord treba smanjiti na 260 mg/m2.

3. Ako citopenija ustraje 2 tjedna, dozu dodatno smanjiti na 200 mg/m2.

4. Ako citopenija ustraje 4 tjedna i još uvijek nije povezana s leukemijom, prekinuti primjenu lijeka Imatinib Accord sve dok ABN ne bude ³1 x 109/i trombociti ³ 20 x 109/l, nakon toga nastaviti liječenje u dozi od 200 mg/m2.

1. Ukinuti Imatinib Accord sve dok ABN ne bude ³ 1,5 x 109/l i trombociti ³ 75 x 109/l.

2. Ponovno uvesti liječenje lijekom Imatinib Accord u dozi od 600 mg.

3. U slučaju da je ABN ponovno < 1,0 x 109/l i/ili trombociti < 50 x 109/l, treba ponoviti 1. korak i nastaviti primjenu lijeka Imatinib Accord u smanjenoj dozi od 400 mg.

900684-4415079ABN = apsolutni broj neutrofila

a javlja se nakon najmanje 1 mjeseca liječenja

Posebne populacije

Insuficijencija jetre

Imatinib se uglavnom metabolizira preko jetre. Bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre trebaju primati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg na dan. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Klasifikacija poremećaja funkcije jetre:

972311-1316322Poremećaj funkcije jetre Testovi funkcije jetre Blagi Ukupni bilirubin: = 1,5 GGN AST: > GGN (može biti normalan ili < GGN ako je ukupni bilirubin > GGN) Umjereni Ukupni bilirubin: > 1,5-3,0 GGN AST: bilo koja vrijednost Teški Ukupni bilirubin: > 3-10 GGN AST: bilo koja vrijednost GGN = institucionalna gornja granica normale AST = aspartat-aminotransferaza

Oštećenje bubrega

Bolesnici s poremećajem funkcije bubrega ili na dijalizi trebaju primati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg na dan kao početnu dozu. Međutim, u tih bolesnika se preporučuje oprez. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi. Ako se podnosi, doza se može povećati u nedostatku djelotvornosti (vidjeti

dijelove 4.4 i 5.2).

Starije osobe

Farmakokinetika imatiniba nije specifično ispitivana u starijih osoba. U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko 20% bolesnika u dobi od 65 godina i više nisu zapažene značajne farmakokinetičke razlike vezane uz dob kod odraslih bolesnika. Za starije osobe nije potrebna posebna preporuka doziranja.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji iskustvo kod djece s KML-om koja su mlađa od 2 godine i s Ph+ALL mlađe od 1 godine (vidjeti dio 5.1). Postoji ograničeno iskustvo kod djece i adolescenata s MDS/MPB-om, DFSP-om, GIST-om i HES/KEL-om.

881634521Sigurnost i djelotvornost imatiniba u djece i adolescenata s MDS/MPD-om, DFSP-om, GIST-om i HES/KEL-om mlađe od 18 godina nisu utvrđene u kliničkim ispitivanjima. Trenutačno dostupni objavljeni podaci sažeti su u dijelu 5.1, ali ne mogu se dati nikakve preporuke o doziranju.

Način primjene

Preporučenu dozu treba primjenjivati peroralno, uz obrok i veliku čašu vode, da bi se rizik od gastrointestinalnih iritacija sveo na najmanju moguću mjeru. Doze od 400 mg ili 600 mg trebaju se primijeniti jednom na dan, dok se dnevna doza od 800 mg treba primijeniti kao 400 mg dvaput na dan, ujutro i navečer.

Bolesnicima koji ne mogu progutati filmom obložene tablete, tablete se mogu dispergirati u čaši mineralne vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta treba staviti u odgovarajući volumen napitka (oko 50 ml za tabletu od 100 mg te 200 ml za tabletu od 400 mg) i promiješati žlicom. Suspenzija se mora primijeniti odmah nakon potpunog raspada tablete(a).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kada se imatinib primjenjuje istodobno s drugim lijekovima postoji mogućnost za interakcije lijekova. Potreban je oprez kada seimatinib uzima sinhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, određenim makrolidima (vidjeti dio 4.5), CYP3A4 supstratima s uskom terapijskom širinom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, kvinidin) ilivarfarinomi drugimderivatimakumarina (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena imatiniba i lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili Hypericum perforatum, poznat također kao gospina trava) može značajno smanjiti izloženost imatinibu, što potencijalno povećava rizik od neuspjeha terapije. Zbog toga treba izbjegavati istodobnu primjenu jakih CYP3A4 induktora i imatiniba (vidjeti dio 4.5).

Hipotireoza

U bolesnika u kojih je obavljena tireoidektomija i koji primaju nadomjesnu terapiju levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi hipotireoze tijekom liječenja imatinibom (vidjeti dio 4.5). U takvih bolesnika trebaju se pažljivo pratiti razine tireotropina (TSH).

Hepatotoksičnost

Metabolizam imatiniba odvija se uglavnom preko jetre, dok se samo 13% izlučuje preko bubrega. U

bolesnika s poremećajem funkcije jetre (blagi, umjereni ili teški), potrebno je pažljivo pratiti perifernu krvnu sliku i jetrene enzime (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2). Potrebno je imati na umu da bolesnici s GIST-om mogu imati metastaze u jetri koje mogu dovesti do oštećenja jetre.

Uz imatinib su uočeni slučajevi oštećenja jetre, uključujući zatajenje jetre i jetrenu nekrozu. Kada se imatinib kombinirao s režimima visokih doza kemoterapije otkriveno je povećanje ozbiljnih jetrenih reakcija. U slučajevima kada se imatinib kombinira s režimima kemoterapije za koje je poznato da su povezani s poremećajem funkcije jetre potrebno je pažljivo praćenje jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Retencija tekućine

Pojava teške retencije tekućine (pleuralni izljev, edem, plućni edem, ascites, površinski edem) zabilježena je u približno 2,5% novodijagnosticiranih KML bolesnika koji su uzimali imatinib. Zbog toga se naročito preporučuje redovito kontrolirati tjelesnu težinu bolesnika. Neočekivani, nagli porast tjelesne težine treba pažljivo ispitati te, ukoliko je potrebno, poduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mjere. U kliničkim je ispitivanjima zabilježena povećana incidencija tih događaja u starijih osoba te u onih koji su ranije bolovali od bolesti srca. Zbog toga se mora oprezno postupati u bolesnika s poremećenom srčanom funkcijom.

Bolesnici sa srčanom bolešću

Bolesnike sa srčanom bolešću,faktorom rizika zazatajenje srca ili ranijim zatajenjem bubregatreba pažljivo pratiti, a svakog bolesnika sa znakovima ili simptomima koji ukazuju na zatajenje radasrca ili bubrega treba pregledati i liječiti.

U bolesnika s hipereozinofilnim sindromom (HES) s okultnom infiltracijom HES stanica unutar miokarda,izolirani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve klijetke bili su povezani s degranulacijom HES stanica po uvođenju terapije imatinibom. Zabilježena je reverzibilnost stanja uz primjenu sistemskih steroida, cirkulatornih potpornih mjera i privremeno ukidanje imatiniba. Budući da su srčaništetni događaji zabilježeni manje često uz imatinib, prije početka liječenja u HES/KEL populaciji potrebno je uzeti u obzir pažljivu procjenu omjera koristi i rizika od terapije imatinibom.

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti s preraspodjelom PDGFR gena mogu biti povezane s visokim razinama eozinofila. Prije primjene imatiniba u bolesnika s HES/KEL-om i u bolesnika s MDS/MPD-om povezanim s visokim razinama eozinofila potrebno je razmisliti o pregledu kod specijaliste kardiologa, obavljanje ehokardiograma i određivanje serumskog troponina. Ako je bilo što abnormalno, na početku terapije je potrebno razmisliti o kontrolnom pregledu kod specijaliste kardiologa i profilaktičkoj primjeni sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tijekom jednog do dva tjedna istodobno uz imatinib.

Gastrointestinalna krvarenja

U ispitivanju s bolesnicima s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om zabilježena su i gastrointestinalna i intratumorska krvarenja (vidjeti dio 4.8). Na temelju raspoloživih podataka nisu identificirani predispozicijski faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) zbog kojih bi bolesnici s GIST-om bili izloženi većem riziku od bilo kojeg tipa krvarenja. S obzirom na to da je povećana vaskularizacija i sklonost krvarenju dio prirode i kliničkog tijeka GIST-a, u svih bolesnika mora se provoditi standardna praksa i postupci za kontrolu i liječenje krvarenja.

Osim toga, gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), rijetki uzrok gastrointestinalnog krvarenja, zabilježena je nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika s KML-om, ALL-om i drugim bolestima (vidjeti dio 4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid liječenja Imatinibom.

Sindrom lize tumora

Zbog moguće pojave sindroma lize tumora, prije početka terapije imatinibom preporučuje se korekcija

klinički značajne dehidracije i liječenje visokih razina mokraćne kiseline (vidjeti dio 4.8).

Reaktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se reaktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja Imatinib Accord. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje Imatinib Accord potrebno je pozorno nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i 9 simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Fototoksičnost

Izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti je potrebno izbjegavati ili minimizirati zbog rizika od fototoksičnosti povezanog s liječenjem imatinibom. Bolesnike je potrebno uputiti na korištenje mjera kao što su zaštitna odjeća i sredstvo za sunčanje s visokim faktorom zaštite od sunca (SPF).

Trombotična mikroangiopatija

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze (TKI-evi) povezani su s trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući izvješća o pojedinačnom slučaju za Imatinib Accord (vidjeti dio 4.8). Ako se laboratorijski ili klinički nalaz povezan s TMA-om javi u bolesnika koji prima Imatinib Accord, liječenje je potrebno prekinuti i provesti temeljito istraživanje TMA, uključujući ADAMTS13 aktivnost i određivanje anti-ADAMTS13-protutijela. Ako su anti-ADAMTS13-protutijela povišena istodobno sa sniženom ADAMTS13 aktivnosti, liječenje lijekom Imatinib Accord se ne smije nastaviti.

Laboratorijske pretrage

Tijekom terapije imatinibom mora se redovito kontrolirati kompletna krvna slika. Liječenje imatinibom je kod bolesnika s KML-om povezano s neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija ovisi o stadiju liječene bolesti, a mnogo su češće u bolesnika s ubrzanom fazom KML-a ili blastičnom krizom, u odnosu na bolesnike s kroničnom fazom KML-a. Liječenje imatinibom može se prekinuti ili se doza može smanjiti, kao što se preporučuje u dijelu 4.2.

Funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalna fosfataza) treba redovito kontrolirati u bolesnika koji primaju imatinib.

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega izgleda da je izloženost imatinibu u plazmi viša nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, vjerojatno zbog povišene razine alfa-kiselog glikoproteina (AGP) u plazmi, proteina koji veže imatinib, u tih bolesnika. Bolesnici s oštećenjem bubrega moraju primiti najnižu početnu dozu. Bolesnike s teškim oštećenjem bubrega treba liječiti s oprezom. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Dugoročno liječenje imatinibom može biti povezano sa značajnim smanjenjem funkcije bubrega. Stoga je potrebno procijeniti funkciju bubrega prije početka liječenja imatinibom te je pratiti tijekom liječenja, a posebnu pažnju je potrebno posvetiti bolesnicima koji pokazuju faktore rizika disfunkcije bubrega. Ako se zapazi disfunkcija bubrega, potrebno je propisati odgovarajuće liječenje sukladno smjernicama standardnog liječenja.

Pedijatrijska populacija

Prijavljeni su slučajevi zastoja u rastu koji su se pojavili kod djece i preadolescenata koji su primali imatinib. U opservacijskom ispitivanju u pedijatrijskoj populaciji s KML-om prijavljeno je statistički značajno smanjenje (nejasnog kliničkog značaja) medijana skora standardne devijacije za tjelesnu

visinu nakon 12 i 24 mjeseca liječenja u dvije male podskupine bez obzira na pubertetski status ili spol. Slični rezultati su uočeni u opservacijskom ispitivanju u pedijatrijskoj populaciji s ALL-om. Preporučuje se pažljivo praćenje rasta kod djece i adolescenata koji se liječe imatinibom (vidjeti dio 4.8).

Djelatne tvari koje mogu povećati koncentracije imatiniba u plazmi:

Tvari koje inhibiraju djelovanje CYP3A4 izoenzima citokroma P450 (npr. inhibitori proteaze kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin) mogle bi smanjiti metabolizam i povećati koncentracije imatiniba. U zdravih je ispitanika došlo do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednja vrijednost Cmax i AUC imatiniba povećali su se za 26%, odnosno 40%), kada je imatinib primjenjivan istodobno s jednokratnom dozom ketokonazola (CYP3A4 inhibitor). Kada se imatinib primjenjuje s inhibitorima obiteljiCYP3A4, potrebno je oprezno postupati.

Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentracije imatiniba u plazmi:

Tvari koje induciraju djelovanje CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat također kao gospina trava) mogu značajno smanjiti izloženost imatinibu, čime se potencijalno povećava rizik od neuspjeha terapije. Prethodno liječenje s višestrukim dozama rifampicina od 600 mg, nakon čega je slijedila jednokratna doza imatiniba od400 mg, rezultiralo je smanjenjem Cmax i AUC(0-∞) za najmanje 54% odnosno 74% bez liječenja rifampicinom. Slični rezultati su uočeni u bolesnika s malignim gliomima koji su liječeni imatinibom dok su uzimali antiepileptičke lijekove koji induciraju enzime, poput karbamazepina, okskarbazepina i fenitoina. AUC imatiniba u plazmi smanjio se za 73% u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali antiepileptičke lijekove koji induciraju enzime. Istodobnu primjenu rifampicina ili drugih jakih CYP3A4 induktora i imatiniba potrebno je izbjegavati.

Djelatne tvari čije bi koncentracije u plazmi imatinib mogao promijeniti

Imatinib povećava srednju vrijednost Cmaxi AUC simvastatina (CYP3A4 supstrat) za 2, odnosno

3,5-puta, što ukazuje na to da imatinib inhibira CYP3A4. Zbog toga se preporučuje oprezno postupati kada se imatinib primjenjuje s CYP3A4 supstratima s uskom terapijskom širinom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i kvinidin). Imatinib može povećati koncentraciju drugih lijekova u plazmi koje metabolizira CYP3A4 (npr. triazolo-benzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala, određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze odnosno statini, itd.).

Zbog poznatog povećanog rizika od krvarenja povezanog s primjenom imatiniba (npr. hemoragija), bolesnici kojima je potrebna antikoagulacija trebaju primati heparin niske molekularne težine ili standardni heparin, umjesto kumarinskih derivata kao što je varfarin.

Imatinib in vitro inhibira aktivnost CYP2D6 izoenzima citokroma P450 u koncentracijama koje su slične onima što utječu na djelovanje CYP3A4. Imatinib 400 mg dvaput na dan imao je inhibitorni učinak na metabolizam metoprolola posredovan CYP2D6, pri čemu su se Cmax i AUC metoprolola povećali za otprilike 23%(90%CI [1,16-1,30]). Izgleda da prilagođavanje doze nije neophodno kada se imatinib istodobno primjenjuje s CYP2D6 supstratima, međutim, savjetuje se oprez kod CYP2D6 supstrata s uskom terapijskom širinom, poput metoprolola. U bolesnika liječenih metoprololom potrebno je razmisliti o kliničkom nadzoru.

In vitro, Imatinib inhibira paracetamol O-glukuronidaciju s Ki vrijednosti od 58,5 mikromol/l. Ovakva inhibicija nije uočena in vivo nakon primjene imatiniba u dozi od 400 mg i paracetamola u dozi od 1000 mg. Više doze imatiniba i paracetamola nisu proučavane.

Stoga je potreban oprez prilikom istodobne primjene visokih doza imatiniba i paracetamola.

U bolesnika u kojih je obavljena tireoidektomija i koji primaju levotiroksin, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena, kada se imatinib istodobno primjenjuje (vidjeti dio 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Međutim, mehanizam uočene interakcije trenutno nije poznat.

U Ph+ ALL bolesnika postoji kliničko iskustvo istodobne primjene imatinibas kemoterapijom (vidjeti dio 5.1), no lijek-lijek interakcije između imatiniba i režima kemoterapije nisu dobro karakterizirane. Nuspojave imatiniba, tj. hepatotoksičnost, mijelosupresija ili drugo, mogu se pojačati te je zabilježeno da istodobna primjena s L-asparaginazom može biti povezana s povećanom hepatotoksičnošću (vidjeti dio 4.8). Stoga primjena imatiniba u kombinaciji zahtijeva posebne mjere opreza.

Žene reproduktivne dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i u razdoblju od najmanje 15 dana nakon prestanka liječenja lijekom Imatinib Accord.

Trudnoća

Podaci o primjeni imatiniba u trudnica su ograničeni. Postoje izvješća nakon stavljanja lijeka u promet o spontanim pobačajima i dojenčadi s kongenitalnim anomalijama u žena koje su uzimale imatinib. No, ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3), dok potencijalni rizik za fetus nije poznat. Imatinib se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako njegova primjena nije izrazito neophodna. Ako se primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnica mora biti informirana o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Postoje ograničene informacije o distribuciji imatiniba u majčino mlijeko. Ispitivanja u dvije dojilje su otkrila da se i imatinib i njegov djelatni metabolit mogu distribuirati u majčino mlijeko. Omjer koncentracije u mlijeku i plazmi ispitivan u jedne bolesnice bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit, što ukazuje na veću raspodjelu metabolita u majčino mlijeko. Uzimajući u obzir kombiniranu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalni dnevni unos majčinog mlijeka od strane dojenčeta, očekuje se da je ukupna izloženost niska (~10% terapijske doze). Međutim, budući da učinci izloženosti niskim dozama imatiniba u dojenčadi nisu poznati, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja i u razdoblju od najmanje 15 dana nakon prestanka liječenja lijekom Imatinib Accord.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima nije bilo utjecaja na plodnost mužjaka i ženki štakora, iako su uočeni učinci na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Nisu provedena ispitivanja na bolesnicima koji primaju Imatinib Accord o njegovom učinku na plodnost i gametogenezu. Bolesnici zabrinuti radi svoje plodnosti tijekom liječenja lijekom Imatinib Accord moraju se posavjetovati sa svojim liječnikom.

Bolesnike treba obavijestiti o postojanju mogućnosti da tijekom liječenja imatinibom nastupe nuspojave poput omaglice, zamagljenog vida ili somnolencije. Stoga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Bolesnici s uznapredovalim stadijima zloćudnih bolesti mogu imati brojna zbunjujuća medicinska

stanja koja otežavaju utvrđivanje uzročnosti nuspojava zbog niza simptoma vezanih za osnovnu bolest, njezinu progresiju te istodobnu primjenu mnogobrojnih lijekova.

U kliničkim ispitivanjima KML-a je ukidanje lijeka zbog nuspojava povezanih s njegovom primjenom zapaženo u 2,4% novodijagnosticiranih bolesnika, 4% bolesnika u kasnoj kroničnoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom, 4% bolesnika u ubrzanoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom i 5% bolesnika u blastičnoj krizi nakon neuspjeha terapije interferonom. U ispitivanju GIST-a, primjena ispitivanog lijeka je prekinuta u 4% bolesnika zbog nuspojava povezanih s njegovom primjenom.

Kod svih indikacija su nuspojave bile slične, uz dvije iznimke. U KML bolesnika uočen je veći postotak mijelosupresije, nego u bolesnika s GIST-om, što je vjerojatno uzrokovano osnovnom bolešću. U ispitivanju s bolesnicima s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om, u 7 (5%) bolesnika nastupilo je GI krvarenje CTC stupnja 3/4 (3 bolesnika), intratumorsko krvarenje

(3 bolesnika) ili oboje (1 bolesnik). Uzrok GI krvarenja mogle bi biti lokacije GI tumora (vidjeti dio 4.4). Gastrointestinalno i tumorsko krvarenje može biti ozbiljno, a katkada i smrtonosno. Najčešće zabilježene nuspojave (³ 10%) koje su povezane s primjenom lijeka, bile su u obje situacije blaga mučnina, povraćanje, proljev, bol u trbuhu, umor, bol u mišićima, grčevi u mišićima i osip. U svim su ispitivanjima površinski edemi bili čest nalaz, a opisani su u prvome redu kao periorbitalni edemi ili kao edemi donjih ekstremiteta. No, ti su edemi rijetko bili teški te se mogu liječiti diureticima, drugim suportivnim mjerama, ili smanjenjem doze imatiniba.

Kada se imatinib kombinirao s visokim dozom kemoterapije u Ph+ ALL bolesnika, uočena je prolazna jetrena toksičnost u obliku povišenja transaminaze i hiperbilirubinemije. Imajući na umu ograničenost baze podataka o sigurnosti primjene, dosad prijavljeni štetni događaji u djece i adolescenata odgovaraju poznatome sigurnosnom profilu u odraslih bolesnika s Ph+ ALL. Baza sigurnosnih podataka za djecu i adolescente s Ph+ALL vrlo je ograničena iako nisu uočena nikakva nova sigurnosna pitanja.

Razne se nuspojave, kao što su pleuralni izljev, ascites, plućni edem i brzo dobivanje na težini sa ili bez površinskih edema, mogu zajednički opisati kao „retencija tekućine“. Te se reakcije obično mogu liječiti tako da se imatinib privremeno prestane davati te da se primijene diuretici i druge odgovarajuće suportivne mjere. No, neke od tih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život, pa je nekoliko bolesnika s blastičnom krizom umrlo s kompleksnom kliničkom anamnezom pleuralnog izljeva, kongestivnog zatajenja srca i zatajenja bubrega. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima nije bilo posebnih nalaza o sigurnosti primjene.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave zabilježene u više od jednoga izoliranog slučaja navedene su niže u tekstu po klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti se definiraju kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane prema redosljedu učestalosti, najučestalije su prve.

Nuspojave i njihove učestalosti navedene su u Tablici 1.

Tablica 1 Tablični sažetak nuspojava

Infekcije i infestacije
Manje često	Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringitis, upala pluća1, sinusitis, celulitis, infekcija gornjih dišnih puteva, gripa, infekcija mokraćnog sustava, gastroenteritis, sepsa
Rijetko	Gljivična infekcija
Nepoznato	Reaktivacija hepatitisa B*
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)
Rijetko	Sindrom lize tumora

Nepoznato	Tumorsko krvarenje/tumorska nekroza*
Poremećaji imunološkog sustava
Nepoznato	Anafilaktički šok*
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često	Neutropenija, trombocitopenija, anemija
Često	Pancitopenija, febrilna neutropenija
Manje često	Trombocitemija, limfopenija, depresija koštane srži, eozinofilija, limfadenopatija
Rijetko	Hemolitička anemija, trombotična mikroangiopatija
Poremećaji metabolizma i prehrane
Često	Anoreksija
Manje često	Hipokalemija, povećan apetit, hipofosfatemija, smanjen apetit, dehidracija, giht, hiperuricemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija
Rijetko	Hiperkalemija, hipomagnezemija
Psihijatrijski poremećaji
Često	Nesanica
Manje često	Depresija, smanjeni libido, anksioznost
Rijetko	Konfuzno stanje
Poremećaji živčanog sustava
Vrlo često	Glavobolja2
Često	Omaglica, parestezija, poremećaj okusa, hipoestezija
Manje često	Migrena, pospanost, sinkopa, periferna neuropatija, poremećaj pamćenja, ishijalgija, sindrom nemirnih nogu, tremor, cerebralno krvarenje
Rijetko	Povišen intrakranijalni tlak, konvulzije, optički neuritis
Nepoznato	Cerebralni edem*
Poremećaji oka
Često	Edem kapaka, pojačano suzenje, konjunktivalno krvarenje, konjunktivitis, suhe oči, zamagljen vid
Manje često	Iritacija oka, bol u oku, orbitalni edem, krvarenje bjeloočnice, krvarenje mrežnice, blefaritis, makularni edem
Rijetko	Katarakta, glaukom, papiloedem
Nepoznato	Krvarenje u staklasto tijelo*
Poremećaji uha i labirinta
Manje često	Vrtoglavica, tinitus, gubitak sluha
Srčani poremećaji
Manje često	Palpitacije, tahikardija, kongestivno zatajenje srca3, plućni edem
Rijetko	Aritmija, fibrilacija atrija, srčani zastoj, infarkt miokarda, angina pektoris, perikardijalna efuzija
Nepoznato	Perikarditis, tamponada srca
Krvožilni poremećaji4
Često	Crvenilo uz osjećaj vrućine, hemoragija
Manje često	Hipertenzija, hematom, subduralni hematom, periferna hladnoća, hipotenzija, Raynaudov fenomen
Nepoznato	Tromboza/embolija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Često	Dispneja, epistaksa, kašalj
Manje često	Pleuralni izljev5, faringolaringealna bol, faringitis
Rijetko	Pleuralna bol, plućna fibroza, plućna hipertenzija, plućno krvarenje
Nepoznato	Akutno zatajenje disanja11, intersticijska plućna bolest
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često	Mučnina, proljev, povraćanje, dispepsija, bol u trbuhu6
Često	Flatulencija, distenzija abdomena, gastroezofagealni refluks, konstipacija, suha usta, gastritis
Manje često	Stomatitis, ulceracija u ustima, gastrointestinalno krvarenje7, podrigivanje, melena, ezofagitis, ascites, želučani ulkus, hematemeza, heilitis, disfagija, pankreatitis
Rijetko	Kolitis, ileus, upalna bolest crijeva

900684-380Nepoznato Ileus/intestinalna opstrukcija*, gastrointestinalna perforacija*, divertikulitis*, gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE)*

Poremećaji jetre i žuči

Često Manje često Rijetko

Povišeni jetreni enzimi Hiperbilirubinemija, hepatitis, žutica Zatajenje jetre8, nekroza jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

Periorbitalni edem, dermatitis/ekcem/osip

Svrbež, edem lica, suhoća kože, eritem, alopecija, noćno znojenje, reakcija preosjetljivosti na svjetlo

Pustularni osip, kontuzije, pojačano znojenje, urtikarija, ekhimoza, povećana sklonost modricama, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfolijativni dermatitis, onihoklazija, folikulitis, petehije, psorijaza, purpura, hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije, panikulitis12

Akutna febrilna neutrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), promjena boje nokta, angioedem, vezikularni osip, multiformni eritem, leukocitoklastični vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP), pemfigus*

Sindrom palmoplantarne eritrodisestezije*, lihenoidna keratoza*, lichen planus*, toksična epidermalna nekroliza*, osip uzrokovan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)* , pseudoporfirija*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često Spazam mišića i grčevi, mišićno-koštana bol uključujući mialgiju9, artralgiju, bol u kostima10

Često Manje često Rijetko Nepoznato

Oticanje zglobova

Ukočenost zglobova i mišića, osteonekroza* Slabost mišića, artritis, rabdomioliza/miopatija Zastoj u rastu kod djece i adolescenata*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često Bubrežna bol, hematurija, akutno zatajenje bubrega, povećana učestalostmokrenja Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često

Rijetko

Ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, nepravilne mjesečnice, poremećaj seksualne funkcije, bol u bradavicama, povećanje dojki, edem skrotuma Hemoragična cista žutog tijela/hemoragična cista jajnika

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često Često Manje često Pretrage Vrlo često Često Manje često

Rijetko

Retencija tekućine i edem, umor

Slabost, vrućica, anasarka, zimica, tresavica Bol u prsnom košu, malaksalost

Povećana tjelesna težina Smanjena tjelesna težina

Povišen kreatinin u krvi, povišena kreatin-fosfokinaza u krvi, povišena laktat-dehidrogenaza u krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi

Povišena amilaza u krvi

* Ove vrste reakcija zabilježene su uglavnom nakon stavljanja Imatiniba u promet. To uključuje spontano prijavljivanje nuspojava, kao i ozbiljne štetne događaje iz trenutno provođenih ispitivanja, proširenih pristupnih programa za bolesnike, kliničkih farmakoloških studija i eksplorativnih studija u neodobrenim indikacijama. Budući da su te reakcije zabilježene u populaciji nepoznate veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost s izloženošću imatinibu.

1 Upala pluća je najčešće zabilježena u bolesnika s transformiranim KML-om i u bolesnika s GIST-om.

2 Glavobolja je bila najčešća u GIST bolesnika.

3 Na temelju procjene bolesnik-godina, srčani događaji uključujući kongestivno zatajenje srca su bili češće uočeni u bolesnika s transformiranim KML-om, nego u bolesnika s kroničnim

KML-om.

4 Crvenilo uz osjećaj vrućine je bilo najčešće u GIST bolesnika, a krvarenje (hematomi, hemoragija) je bilo najčešće u bolesnika s GIST-om i s transformiranim KML-om (KML-ubrzana faza i KML-blastična kriza).

5 Pleuralni izljev je češće zabilježen u bolesnika s GIST-om i u bolesnika s transformiranim KML-om (KML-ubrzana faza i KML-blastična kriza), nego u bolesnika s kroničnim KML-om.

6+7 Bol u trbuhu i gastrointestinalno krvarenje su najčešće uočeni u bolesnika s GIST-om. 8 Zabilježeno je nekoliko smrtnih slučajeva zbog zatajenja jetre i nekroze jetre.

9 Nakon stavljanja lijeka u promet primijećena je mišićno-koštana bol koja se javlja tijekom liječenja imatinibom, kao i nakon prekida liječenja.

10 Mišićno-koštana bol i srodni događaji su češće uočeni u bolesnika s KML-om, nego u bolesnika s GIST-om.

11 Smrtni slučajevi zabilježeni su u bolesnika s uznapredovalom bolešću, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i drugim ozbiljnim popratnim stanjima.

12 Uključujući nodozni eritem.

Abnormalne vrijednosti laboratorijskih testova

Hematologija

Kod KML-a, citopenije su, osobito neutropenija i trombocitopenija, bile stalan nalaz u svim ispitivanjima, s naznakom da je učestalost veća uz visoke doze ³ 750 mg (ispitivanje faze I). Međutim, pojava citopenija također je jasno ovisila o fazi bolesti, kod čega je učestalost neutropenije stupnja 3 i 4 (ABN < 1,0 x 109/l) i trombocitopenija (broj trombocita < 50 x 109/l) bila između 4 i

6 puta veća u blastičnoj krizi i ubrzanoj fazi (59-64% i 44-63% za neutropeniju odnosno trombocitopeniju) u usporedbi s novodijagnosticiranim bolesnicima u kroničnoj fazi KML-a (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). U novodijagnosticiranoj kroničnoj fazi KML-a, neutropenija 4. stupnja (ABN < 0,5 x 109/l) i trombocitopenija (broj trombocita < 10 x 109/l) zapažene su u 3,6% odnosno <1% bolesnika. Medijan trajanja neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kretao od 2 do 3 tjedna, odnosno od 3 do 4 tjedna. Te se epizode obično mogu liječiti ili smanjenjem doze ili prekidanjem liječenja imatinibom, no u rijetkim slučajevima mogu dovesti i do trajnog ukidanja liječenja. U pedijatrijskih KML bolesnika najčešće uočene toksičnosti bile su citopenije 3. ili 4. stupnja uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. One su se općenito javljale unutar prvih nekoliko mjeseci terapije.

U ispitivanju s bolesnicima s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om, anemije 3. i 4. stupnja zabilježene su u 5,4% odnosno 0,7% bolesnika i mogle su biti povezane s gastrointestinalnim ili intratumorskim krvarenjem barem u nekih od tih bolesnika. Neutropenija 3. i 4. stupnja zapažena je u 7,5% odnosno u 2,7% bolesnika, a trombocitopenija 3. stupnja u 0,7% bolesnika. Trombocitopenija 4. stupnja nije nastupila niti u jednog bolesnika. Do smanjenja broja leukocita i broja neutrofila uglavnom je došlo tijekom prvih šest tjedana terapije, a vrijednosti su nakon toga ostale relativno stabilne.

Biokemija

Veliko povišenje vrijednosti transaminaza (< 5%) ili bilirubina (< 1%) uočeno je u bolesnika s

KML-om i obično je liječeno smanjenjem doze ili prekidom terapije (medijan trajanja tih epizoda bio je približno tjedan dana). Liječenje je trajno ukinuto zbog abnormalnih laboratorijskih vrijednosti jetre u manje od 1% bolesnika s KML-om. U bolesnika s GIST-om (studija B2222), zapaženo je 6,8% ALT (alanin-aminotransferaza) povišenja 3. ili 4. stupnja, kao i 4,8% AST (aspartat-aminotransferaza) povišenja 3. ili 4. stupnja. Povišenje bilirubina bilo je ispod 3%.

Bilo je slučajeva citolitičkog i kolestatskog hepatitisa i zatajenja jetre; neki su od njih završili smrtnim ishodom, uključujući jednog bolesnika na visokoj dozi paracetamola.

Opis odabranih nuspojava

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5828538322320900684483100Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Iskustvo s dozama višim od preporučene terapijske doze je ograničeno. Zabilježeni su spontani i literaturni izolirani slučajevi predoziranja imatinibom. U slučaju predoziranja bolesnika treba promatrati i poduzeti odgovarajuće simptomatsko liječenje. Općenito, zabilježeni ishod u ovim slučajevima je bio „poboljšanje“ ili „oporavak“. Zabilježeni su sljedeći događaji s različitim rasponima doza:

Populacija odraslih osoba

1200 do 1600 mg (trajanje je variralo između 1 i10 dana): mučnina, povraćanje, proljev, osip, eritem, edem, oticanje, umor, mišićni spazam, trombocitopenija, pancitopenija, bol u trbuhu, glavobolja, smanjeni apetit.

1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg na dan tijekom 6 dana): slabost, mialgija, povišenje vrijednosti kreatinin fosfokinaze, povišenje vrijednosti bilirubina, bol u trbuhu.

6400 mg (jednokratna doza): u literaturi je zabilježen jedan slučaj jednog bolesnika s mučninom, povraćanjem, bolovima u trbuhu, vrućicom, oticanjem lica, smanjenim brojem neutrofila, povišenjem vrijednosti transaminaza.

8 do 10 g (jednokratna doza): zabilježeni su povraćanje i gastrointestinalni bolovi.

Pedijatrijska populacija

Kod jednog trogodišnjeg dječaka izloženog jednokratnoj dozi od 400 mg došlo je do povraćanja, proljeva i anoreksije, dok je kod drugog trogodišnjeg dječaka izloženog jednokratnoj dozi od 980 mg došlo do smanjenog broja leukocita i proljeva.

U slučaju predoziranja, potrebno je promatrati bolesnika i provoditi odgovarajuće suportivno liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EA01

Mehanizam djelovanja

Imatinib je mala molekula, inhibitor protein-tirozin kinaze, koja potentno inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK), kao i nekoliko TK receptora: Kit, receptor za faktor matičnih stanica (SCF, engl. stem cell factor) kodiran c-Kit protoonkogenom, receptore za diskoidinsku domenu (DDR1 i DDR2, engl. discoidin domain receptors), receptor za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R, engl. colony stimulating factor receptor) te alfa i beta receptore za faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib može također inhibirati i stanične događaje posredovane aktivacijom tih receptorskih kinaza.

Farmakodinamički učinci

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu na in vitro, staničnom te in vivo nivou. Supstancija selektivno inhibira proliferaciju te inducira apoptozu u Bcr-Abl pozitivnim staničnim linijama, kao i u svježim leukemijskim stanicama osoba koje boluju od kronične mijeloične leukemije (KML) s pozitivnim Philadelphia kromosomom i od akutne limfoblastične leukemije (ALL).

Supstancija pokazuje in vivo antitumorsko djelovanje kao samostalni agens na životinjskim modelima u kojima se koriste Bcr-Abl pozitivne tumorske stanice.

Imatinib je također inhibitor receptorskih tirozin kinaza za faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGF), PDGF-R, i za faktor matičnih stanica (SCF), c-Kit, te inhibira stanične događaje do kojih dolazi posredstvom PDGF-a i SCF-a. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju te inducira apoptozu u stanicama gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST) koje ispoljavaju aktivaciju kit mutacije. U patogenezu MDS/MPD-a, HES/KEL-a i DFSP-a uključena je ili konstitutivna aktivacija receptora za PDGF ili Abl protein-tirozin kinaza koja nastaje kao posljedica fuzije za različite partnerske proteine ili konstitutivno stvaranje PDGF-a. Imatinib inhibira signaliziranje i proliferaciju stanica izazvanu nepravilno reguliranom aktivnošću PDGFR-a i Abl kinaze.

Klinička ispitivanja kod kronične mijeloične leukemije

Učinkovitost imatiniba temelji se na općim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljenju bez progresije. Osim kod novodijagnosticirane kronične faze KML-a, ne postoje kontrolirana ispitivanja koja demonstriraju kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma povezanih s bolešću ili povećano preživljenje.

Tri velika, internacionalna, otvorena, nekontrolirana ispitivanja faze II provedena su u bolesnika s KML-om s pozitivnim Philadelphia (Ph+) kromosomom, u uznapredovaloj, blastičnoj ili ubrzanoj fazi bolesti, s drugim Ph+ leukemijama ili u bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi, ali u kojih nije uspjela prethodna terapija interferonom-alfa (IFN). U bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ KML-om provedeno je jedno veliko, otvoreno, multicentrično, internacionalno, randomizirano ispitivanje faze III. Osim toga, djeca i adolescenti liječeni su u dva ispitivanja faze I i jednom ispitivanju faze II.

U svim kliničkim ispitivanjima 38-40% bolesnika bilo je u dobi ≥60 godina, a 10-12% bolesnika bilo je u dobi ≥70 godina.

Kronična faza, novodijagnosticirani

Ukupan broj od 1106 bolesnika je randomiziran po 553 ispitanika u svaki krak. Početne karakteristike bile su dobro uravnotežene između oba kraka. Medijan dobi je iznosio 51 godinu (u rasponu od 18-70 godina), kod čega je 21,9% bolesnika bilo ≥60 godina. Bilo je 59% muškaraca i 41% žena; 89,9% bijelaca i 4,7% crnaca. Sedam godina nakon uključivanja posljednjeg bolesnika, medijan trajanja prve linije liječenja bio je 82 mjeseca u Imatinib kraku, odnosno 8 mjeseci u INF kraku. Medijan trajanja druge linije liječenja za Imatinib bio je 64 mjeseca. Ukupno gledajući, prosječna vrijednost dnevne doze dane bolesnicima koji su primali prvu liniju liječenja Imatinibom iznosila je 406 ± 76 mg. Primarni ishod ispitivanja djelotvornosti bio je preživljenje bez progresije. Progresija je definirana kao bilo koji od sljedećih događaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu, smrt, gubitak CHR-a ili

MCyR-a, ili u bolesnika koji ne postižu CHR povećanje vrijednosti WBC-a unatoč odgovarajućem terapijskom liječenju. Veliki citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procjena minimalnog zaostatka bolesti), vrijeme do ubrzane faze ili blastične krize i preživljenje, glavni su sekundarni ishodi. Odgovori su prikazani u Tablici 2.

Tablica 2 Odgovor u ispitivanju novodijagnosticiranog KML-a (84-mjesečni podaci)

903732-4494488Imatinib IFN+Ara-C (Najbolje stope odgovora) n=553 n=553 Hematološki odgovor CHR stopa n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Citogenski odgovor Veliki odgovor n (%) 490 (88.6%)* 129 (23,3%)* [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Potpuni CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Djelomični CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Molekularni odgovor** Veliki odgovor nakon 12 mjeseci (%) 153/305=50,2% 8/83=9.6% Veliki odgovor nakon 24 mjeseci (%) 73/104=70.2% 3/12=25% Veliki odgovor nakon 84 mjeseci (%) 102/116=87.9% 3/4=75% * p<0,001, Fischerov egzaktni test ** postotci molekularnog odgovora se temelje na dostupnim uzorcima Kriteriji hematološkog odgovora (svi se odgovori moraju potvrditi nakon ≥4 tjedna): WBC <10 x 109/l, trombociti < 450 x 109/l, mijelociti+metamijelociti <5% u krvi, nema blasta i promijelocita u krvi, bazofili < 20%, nema ekstramedularne zahvaćenosti Kriteriji citogenetskog odgovora: potpun (0% Ph+ metafaza), djelomičan (1-35%), manji (36-65%) ili minimalan (66-95%). Veliki odgovor (0-35%) je kombinacija potpunih i djelomičnih odgovora. Kriteriji velikog molekularnog odgovora: u perifernoj krvi, sniženje ≥3 logaritma u količini Bcr-Abl transkripcija (mjereno kvantitativnom real-time PCR metodom pomoću reverzne transkriptaze) u odnosu na standardiziranu osnovnu vrijednost.

Stope potpunog hematološkog odgovora, velikog citogenetskog odgovora (MCyR) i potpunog citogenetskog odgovora (CCyR) za prvu liniju liječenja procijenjene su korištenjem Kaplan-Meierovog pristupa, pri čemu su izostanci odgovora izostavljeni kod datuma zadnjeg pregleda. Korištenjem tog pristupa, procijenjene kumulativne stope odgovora za prvu liniju liječenja Imatinibom su se poboljšale od 12 mjeseci do 84 mjeseca terapije kako slijedi: CHR od 96,4% do 98,4% i CCyR od 69,5% do 87,2%.

Nakon 7 godina praćenja, u Imatinib kraku bilo je 93 (16,8%) događaja progresije: 37 (6,7%) je uključivalo progresiju u ubrzanu fazu/blastičnu krizu, 31 (5,6%) gubitak MCyR-a, 15 (2,7%) gubitak CHR-a ili povećanje WBC-a i 10 (1,8%) smrtnih slučajeva nevezanih uz KML. S druge strane, u INF+Ara-C kraku bilo je 165 (29,8%) događaja, od kojih se 130 javilo tijekom prve linije liječenja INF+Ara-C-om.

Procijenjena stopa bolesnika bez progresije u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu nakon 84 mjeseca bila je značajno viša u Imatinib kraku u usporedbi s IFN krakom (92,5% prema 85,1%, p<0,001). Godišnja stopa progresije u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu smanjivala se s vremenom trajanja terapije, i bila je manja od 1% godišnje u četvrtoj i petoj godini. Procijenjena stopa preživljenja bez progresije nakon 84 mjeseca bila je 81,2% u Imatinib kraku i 60,6% u kontrolnom kraku (p<0,001%). Kod Imatiniba su se godišnje stope progresije bilo koje vrste također smanjivale s vremenom.

Ukupno je umro 71 (12,8%) bolesnik iz Imatinib skupine i 85 (15,4%) bolesnika iz INF+Ara-C skupine. Nakon 84 mjeseca, procijenjeno ukupno preživljenje iznosi 86,4% (83, 90) u odnosu na 83,3% (80, 87) u randomiziranoj Imatinib, odnosno INF+Ara-C skupini (p=0,073, log-rang test). Na to vrijeme-do-događaja kao cilj ispitivanja je snažno utjecala visoka stopa prelazaka sa INF+Ara-C na Imatinib. Učinak liječenja lijekom Imatinib Accord na preživljenje u kroničnoj fazi novodijagnosticiranog KML-a je dodatno ispitivan u retrospektivnoj analizi gore navedenih Imatinib podataka uz primarne podatke iz drugog ispitivanja faze III u kojem je primjenjivan INF+Ara-C (n=325) u identičnom režimu. U toj retrospektivnoj analizi pokazana je superiornost Imatiniba nad INF+Ara-C-om u ukupnom preživljenju (p<0,001); unutar 42 mjeseca, umrlo je 47 (8,5%) bolesnika na Imatinibu i 63 (19,4%) bolesnika na INF+Ara-C-u.

Stupanj citogenetskog odgovora i molekularnog odgovora imao je jasan učinak na dugotrajne ishode u bolesnika na Imatinibu. Dok je otprilike 96% bolesnika s CCyR-om, odnosno 93% bolesnika s PCyR-om nakon 12 mjeseci bilo bez progresije u ubrzanu fazu/blastičnu krizu nakon 84 mjeseca, samo je 81% bolesnika bez MCyR nakon 12 mjeseci bilo bez progresije u uznapredovali KML nakon 84 mjeseca (p<0,001 ukupno, p=0,25 između CCyR-a i PCyR-a). Za bolesnike sa smanjenjem Bcr-Abl transkripcija za najmanje 3 logaritma nakon 12 mjeseci, vjerojatnost zadržavanja stanja bez progresije u ubrzanu fazu/blastičnu krizu bila je 99% nakon 84 mjeseca. Slični nalazi su nađeni i na temelju analize pokazatelja nakon 18 mjeseci.

U toj studiji, dozvoljena su povišenja doze od 400 mg na dan na 600 mg na dan, zatim od 600 mg na dan na 800 mg na dan. Nakon 42 mjeseca praćenja, 11 bolesnika doživjelo je potvrđeni gubitak (unutar 4 tjedna) njihovog citogenetskog odgovora. Od tih 11 bolesnika, 4 bolesnika su prešla na višu dozu do 800 mg na dan te ih je dvoje ponovno postiglo citogenetski odgovor (1 djelomični i 1 potpuni, a taj je također postigao i molekularni odgovor), dok je od 7 bolesnika koji nisu prešli na višu dozu samo jedan ponovno postigao potpuni citogenetski odgovor. Postotak nekih nuspojava bio je viši u 40 bolesnika u kojih je doza povećana na 800 mg na dan, u usporedbi s populacijom bolesnika prije povećanja doze (n=551). Češće nuspojave su uključivale gastrointestinalna krvarenja, konjunktivitis i povišenje transaminaza ili bilirubina. Ostale nuspojave su zabilježene s nižom ili istom učestalošću.

Kronična faza, neuspjeh interferona

532 odrasla bolesnika liječena su s početnom dozom od 400 mg. Bolesnici su bili raspoređeni u tri glavne kategorije: hematološki neuspjeh (29%), citogenetski neuspjeh (35%) ili nepodnošenje interferona (36%). Bolesnici su prethodno primali IFN terapiju u medijanu trajanja od 14 mjeseci u dozama ≥ 25 x 106 IU/tjedan i svi su bili u završnoj kroničnoj fazi, sa medijanom vremena od postavljanja dijagnoze od 32 mjeseca. Primarna varijabla djelotvornosti ispitivanja bila je stopa većeg citogenetskog odgovora (potpuni plus djelomični odgovor, 0 do 35% Ph+ metafaza u koštanoj srži).

U ovom je ispitivanju kod 65% bolesnika postignut veliki citogenetski odgovor koji je bio potpun u 53% (potvrđeno 43%) bolesnika (Tablica 3). Potpuni je hematološki odgovor postignut u 95% bolesnika.

Ubrzana faza

Uključeno je 235 odraslih bolesnika s bolešću u ubrzanoj fazi. Prvih je 77 bolesnika počelo s dozom od 400 mg, protokol je naknadno promijenjen tako da je dozvoljavao veće doziranje, pa je ostalih 158 bolesnika započelo s dozom od 600 mg.

Primarna varijabla djelotvornosti bila je stopa hematološkog odgovora, koja je zabilježena bilo kao potpuni hematološki odgovor, bez dokaza leukemije (tj. klirens blasta iz koštane srži i krvi, ali bez potpunog oporavka periferne krvi kao kod potpunih odgovora), ili kao vraćanje na kroničnu fazu KML-a. Potvrđeni hematološki odgovor je postignut u 71,5% bolesnika (Tablica 3). Važno je napomenuti da je 27,7% bolesnika također postiglo veliki citogenetski odgovor, koji je bio potpun u 20,4% (potvrđeno 16%) bolesnika. Za bolesnike liječene dozom od 600 mg, trenutne procjene za medijan vrijednosti preživljenja bez progresije te ukupno preživljenje iznose 22,9, odnosno 42,5 mjeseca.

Mijeloična blastična kriza

U ispitivanje je uključeno 260 bolesnika s mijeloičnom blastičnom krizom. Njih je 95 (37%) prethodno primilo kemoterapiju zbog liječenja bilo ubrzane faze, bilo blastične krize („prethodno liječeni bolesnici“), a 165 (63%) ispitanika nije („neliječeni bolesnici“). Kod prvih 37 bolesnika liječenje je započelo s dozom od 400 mg, protokol je naknadno promijenjen tako da je dozvoljavao veće doziranje, pa je ostalih 223 bolesnika započelo s dozom od 600 mg.

Primarna varijabla djelotvornosti bila je stopa hematološkog odgovora, koja je zabilježena ili kao potpuni hematološki odgovor, bez dokaza leukemije, ili kao vraćanje na kroničnu fazu KML-a, uz primjenu istih kriterija kao i kod ispitivanja u ubrzanoj fazi. U tom je ispitivanju 31% bolesnika postiglo hematološki odgovor (36% u skupini prethodno neliječenih bolesnika i 22% u skupini prethodno liječenih bolesnika). Stopa odgovora također je bila viša u bolesnika koji su liječeni s dozom od 600 mg (33%) u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni s 400 mg (16%, p=0,0220). Trenutna procjena medijana preživljenja prethodno neliječenih i liječenih bolesnika iznosila je 7,7, odnosno 4,7 mjeseci.

Limfoidna blastična kriza

U ispitivanjima faze I uključen je ograničeni broj bolesnika (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70% uz trajanje od 2 do 3 mjeseca.

Tablica 3 Odgovor u ispitivanjima KML-a u odraslih

	Studija 0110	Studija 0109 40,5-mjesečni podaci	Studija 0102
% bolesnika (CI95%)
Hematološki odgovor1	95% (92,3-96,3) 95%	71% (65,3-77,2) 42%	31% (25,2-36,8) 8%
Veliki citogenetski odgovor2	65% (61,2-69,5)	28% (22,0-33,9)	15% (11,2-20,4)
1 Kriteriji hematološkog odgovora (svi se odgovori moraju potvrditi nakon ≥4 tjedna): CHR: Studija 0110 [WBC < 10 x 109/l, trombociti < 450 x 109/l, mijelociti+metamijelociti <5% u

96926271123Potpuni citogenetski odgovor potvrđen drugom citogenetskom procjenom koštane srži koja je provedena najmanje jedan mjesec nakon početnog ispitivanja koštane srži.

Pedijatrijski bolesnici

U ispitivanje faze I s povišenjem doze, uključeno je ukupno 26 pedijatrijskih bolesnika u dobi <

18 godina bilo s kroničnom fazom KML-a (n=11), bilo s KML-om u blastičnoj krizi ili Ph+ akutnim leukemijama (n=15). To je bila populacija bolesnika koja je ranije intenzivno liječena, budući da ih je 46% ranije primilo transplantaciju koštane srži, a 73% kemoterapiju s više lijekova. Bolesnici su liječeni dozama imatiniba od 260 mg/m2/dan (n=5), 340 mg/m2/dan (n=9), 440 mg/m2/dan (n=7), te 570 mg/m2/dan (n=5). Od 9 bolesnika s kroničnom fazom KML-a i raspoloživim citogenetskim podacima, 4 (44%) i 3 (33%) je postiglo potpuni, odnosno djelomični citogenetski odgovor, za stopu MCyR-a od 77%.

Ukupno 51 pedijatrijski bolesnik s novodijagnosticiranim i neliječenim KML-om u kroničnoj fazi je uključen u otvoreno, multicentrično, ispitivanje faze II s jednim krakom. Bolesnici su liječeni s imatinibom od 340 mg/m2/dan, bez prekida u odsutnosti toksičnosti vezane uz dozu. Liječenje imatinibom izazvalo je brzi odgovor u novodijagnosticiranih pedijatrijskih KML bolesnika sa PHO-om od 78% nakon 8 tjedana terapije. Visoka stopa PHO-a je praćena razvojem potpunog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65% što je usporedivo s rezultatima dobivenim u odraslih. Osim toga, djelomični citogenetski odgovor (PCyR) uočen je u 16%, a veliki citogenetski odgovor (MCyR) u 81%. Većina bolesnika koja je postigla CCyR razvila je CCyR između 3 i 10 mjeseci, uz medijan vremena do odgovora od 5,6 mjeseci temeljeno na Kaplan-Meierovoj procjeni.

Europska Agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka imatinib u svim podskupinama pedijatrijske populacije s kroničnom mijeloičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (bcr-abl translokacija) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Klinička ispitivanja kod Ph+ ALL-a

Novodijagnosticirani Ph+ ALL

U kontroliranom ispitivanju (ADE10) imatiniba u odnosu na kemoterapiju u 55 novodijagnosticiranih bolesnika u dobi od 55 godina i više, imatinib korišten samostalno izazvao je značajno višu stopu potpunog hematološkog odgovora nego kemoterapija (96,3% u odnosu na 50%; p=0,0001). Kada je terapija imatinibom primijenjena bolesnicima koji nisu odgovarali ili su slabo odgovarali na kemoterapiju, 9 od 11 bolesnika (81,8%) postiglo je potpuni hematološki odgovor. Ovaj klinički učinak povezan je s većim smanjenjem u bcr-abl transkripciji u bolesnika liječenih imatinibom, nego u kraku koji je primao kemoterapiju, nakon 2 tjedna terapije (p=0,02). Svi su bolesnici primili imatinib i konsolidacijsku kemoterapiju (vidjeti Tablicu 4) nakon indukcije, a razine bcr-abl transkripcije bile su identične u dva kraka nakon 8 tjedana. Kao što se očekivalo na temelju dizajna studije, nije uočena razlika u trajanju remisije, preživljenju bez bolesti ili ukupnom preživljenju, premda su bolesnici s potpunim molekularnim odgovorom i s minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji ishod u smislu dužine remisije (p=0,01) i preživljenja bez bolesti (p=0,02).

Rezultati uočeni u populaciji od 211 novodijagnosticiranih Ph+ ALL bolesnika u četiri nekontrolirana klinička ispitivanja (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) su u skladu s rezultatima opisanim gore. Imatinib u kombinaciji s indukcijskom kemoterapijom (vidjeti Tablicu 4) rezultira postizanjem stope potpunog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 procijenjenih bolesnika) i stope velikog citogenetskog odgovora od 90% (19 od 21 procijenjenog bolesnika). Potpuni molekularni odgovor postignut je u 48% (49 od 102 procijenjena bolesnika). Preživljenje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljenje (OS) stalno su premašivali1 godinu te su bili superiorni povijesnojkontroli (DFS p<0,001;

OS p<0,0001) u dva ispitivanja (AJP01 i AUS01). 1045462201739510454622827401104546231550481045462348272110454623649599104546249411891045462558963910454625756516104546262449711045462673341310454627221842104546280310861045462819796410454628847188104546291748611036319966939910454621532001

Tablica 4 Režim kemoterapije korišten u kombinaciji s imatinibom

1045462161253

Studija ADE10 Predfaza

Indukcija remisije

Konsolidacijska terapija I, III, V Konsolidacijska terapija II, IV Studija AAU02 Indukcijska terapija (de novo Ph+ ALL)

Konsolidacija (de novo Ph+ ALL)

DEX 10 mg/m2peroralno, dani 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dani 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekalno, dan 1

DEX 10 mg/m2peroralno, dani 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dani 7, 14;

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), dani 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) dan 1;

Ara-C 60 mg/m2 i.v., dani 22-25, 29-32 MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dani 1, 15; 6-MP 25 mg/m2peroralno, dani 1-20 Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dani 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dani 1-5

Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., dani 1-3, 15-16; VCR 2 mg ukupna doza i.v., dani 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dani 1, 8;

Prednizon 60 mg/m2peroralno, dani 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2peroralno, dani 1-28;

MTX 15 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22;

Metilprednizolon 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22 Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dani 1-4; Mitoksantron 10 mg/m2 i.v. dani 3-5;

MTX 15 mg intratekalno, dan 1; Metilprednizolon 40 mg intratekalno, dan 1

Studija ADE04 Predfaza

Indukcijska terapija I

DEX 10 mg/m2peroralno, dani 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dani 3-5; MTX 15 mg intratekalno, dan 1 DEX 10 mg/m2peroralno, dani 1-5;

Indukcijska terapija II

Konsolidacijska terapija

Studija AJP01 Indukcijska terapija

Konsolidacijska terapija Održavanje

VCR 2 mg i.v., dani 6, 13, 20; Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., dani 6-7, 13-14 CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dani 26, 46;

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dani 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2peroralno, dani 26-46

DEX 10 mg/m2peroralno, dani 1-5; Vindezin 3 mg/m2 i.v., dan 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), dan 1;

Etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 h) dani 4-5;

Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, svakih 12 h), dan 5

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), dan 1; Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), dani 1-3; Vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., dani 1, 8, 15, 21; Prednizolon 60 mg/m2/danperoralno

Izmjenični tijek kemoterapije: visoka doza kemoterapije s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dan 1, i Ara-C 2 g/m2 i.v. (svakih 12 h), dani 2-3, kroz 4 ciklusa VCR 1,3 g/m2 i.v., dan 1;

Prednizolon 60 mg/m2peroralno, dani 1-5

1045462-2751Studija AUS01

Indukcijsko-konsolidacijska terapija 9037325428869Konsolidacijska terapija 1 (3 tjedna) VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): dani 1-5 Ifosfamid (1,8 g/m2/dan, i.v.): dani 1-5 MESNA (360 mg/m2/doza svaka 3 sata x 8 doza/dan, i.v.): dani 1-5 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 6-15 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti i.t. metotreksat (prilagođeno dobi): SAMO dan 1 Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dan 8, 15 Konsolidacijska terapija 2 (3 tjedna) Metotreksat (5 g/m2 kroz 24 sata, i.v.): dan 1 Leucovorin (75 mg/m2 u 36. satu, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. svakih 6 sati x 6 doza)iii: Dani 2 i 3 Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dan 1 ARA-C (3 g/m2/doza svakih 12 sati x 4, i.v.): dani 2 i 3 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 4-13 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti Reindukcijska terapija 1 (3 tjedan) VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 8, i 15 DAUN (45 mg/m2/dan bolus, i.v.): dani 1 i 2 CPM (250 mg/m2/doza svakih 12 sati x 4 doze, i.v.): dani 3 i 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): dan 4 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 5-14 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1 i 15 DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-7 i 15-21 Intenzifikacijska terapija 1 (9 tjedana) Metotreksat (5 g/m2 kroz 24 sata, i.v.): dani 1 i 15 Leucovorin (75 mg/m2 u 36. satu, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. svakih 6 sati x 6 doza)iii: Dani 2, 3, 16 i 17 Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1 i 22 VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26 CPM (300 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26 10454621532001104546271970910454621856600

Održavanje

Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, svakih 12 h), dani 1-3; Vinkristin 2 mg i.v., dani 4, 11;

Doksorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), dan 4;

DEX 40 mg/danna dane 1-4 i 11-14, izmjenjivano sMTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dan 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, svakih 12 h), dani 2-3 (ukupno 8 ciklusa) VCR 2 mg i.v. mjesečno tijekom 13 mjeseci;

Prednizolon 200 mg peroralno, 5 danana mjesec tijekom 13 mjeseci

1045462153295Svi režimi liječenja uključuju primjenu steroida radi CNS profilakse.

Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopurin;VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA:idarubicin; i.v.: intravenski

103631922232

Pedijatrijski bolesnici

U ispitivanju I2301 ukupno 93 djece, adolescenata i mladih odraslih osoba (u dobi od 1 do 22 godine) s Ph+ ALL bilo je uključeno u otvoreno, multicentrično, sekvencijsko kohortno, nerandomizirano ispitivanje faze III u kojem su primali imatinib (340 mg/m2/dan) u kombinaciji s intenzivnom kemoterapijom nakon indukcijskog liječenja. Imatinib je povremeno primjenjivan u kohortama 1-5, uz progresivno produljenje i raniji početak primjene imatiniba od jedne do druge kohorte, pri čemu je kohorta 1 primala najmanji intenzitet, a kohorta 5 najveći intenzitet imatiniba (najdulje trajanje u danima kontinuiranog uzimanja dnevne doze imatiniba tijekom prvih ciklusa kemoterapije). Stalna svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi liječenja u kombinaciji s kemoterapijom dovela je u bolesnika iz kohorte 5 (n=50) do poboljšanja stope 4-godišnjeg preživljavanja bez događaja (EFS) u usporedbi s bolesnicima iz kontrolne kohorte (n=120), koji su primali standardnu kemoterapiju bez imatiniba (69,6% u odnosu na 31,6%). Procijenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje u bolesnika u kohorti 5 bilo je 83,6% u usporedbi s 44,8% u kontrolnoj kohorti. Od 50 bolesnika u kohorti 5, 20 (40%) ih je primilo transplantirane hematopoetske matične stanice.

Tablica 5 Režim kemoterapije primijenjen u kombinaciji s imatinibom u ispitivanju I2301

903732-8076311MESNA (150 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 27-36 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti ARA-C (3 g/m2, svakih 12 sati, i.v.): dani 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): dan 44 Reindukcijska terapija 2 (3 tjedna) VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m2/dan bolus, i.v.): dani 1 i 2 CPM (250 mg/m2/doza svakih 12 sati x 4 doze, i.v.): Dani 3 i 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): dan 4 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 5-14 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1 i 15 DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-7 i 15-21 Intenzifikacijska terapija 2 (9 tjedana) Metotreksat (5 g/m2 kroz 24 sata, i.v.): dani 1 i 15 Leucovorin (75 mg/m2 u 36. satu, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. svakih 6 sati x 6 doza) iii: dani 2, 3, 16 i 17 Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1 i 22 VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26 CPM (300 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26 MESNA (150 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 27-36 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže izmjerene vrijednosti ARA-C (3 g/m2, svakih 12 sati, i.v.): dani 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): dan 44 Održavanje (8-tjedni ciklusi) Ciklusi 1-4 MTX (5 g/m2 kroz 24 sata, i.v.): dan 1 Leucovorin (75 mg/m2 u 36. satu, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. svakih 6 sati x 6 doza) iii: dani 2 i 3 Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1, 29 VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dani 1, 29 DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/dan, p.o.): dani 8-28 Metotreksat (20 mg/m2/tjedan, p.o.): dani 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dani 29-33 CPM (300 mg/m2, i.v.): dani 29-33 MESNA i.v., dani 29-33 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 34-43 Održavanje (8-tjedni ciklusi) Ciklus 5 Kranijalna iradijacija (Samo blok br. 5) 12 Gy u 8 frakcija za sve bolesnike koji imaju CNS1 i CNS2 u trenutku dijagnoze 18 Gy u 10 frakcija za bolesnike koji imaju CNS3 u trenutku dijagnoze VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 29 DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/dan, p.o.): dani 11-56 (Uskratiti 6-MP tijekom 6-10 dana kranijalne iradijacije dana 1, ciklusa 5. Započeti 6-MP 1-og dana nakon završetka kranijalne iradijacije.) Metotreksat (20 mg/m2/tjedan, p.o.): dani 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Održavanje (8-tjedni ciklusi) Ciklusi 6-12 VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 29 DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-56 Metotreksat (20 mg/m2/tjedan, p.o.): dani 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 G-CSF = faktor stimulacije rasta granulocita, VP-16 = etoposid, MTX = metotreksat, i.v. = intravenski, SC = potkožno, i.t. = intratekalno, p.o. = oralno, i.m. = u mišić, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = PEG asparaginaza, MESNA= natrijev 2-merkaptoetan sulfonat, iii= ili dok vrijednost MTX-a ne bude <0,1 µm, Gy= Gray

Ispitivanje AIT07 bilo je multicentrično, otvoreno, randomizirano ispitivanje faze II/III u kojem je

sudjelovalo 128 bolesnika (od 1 do <18 godina) liječenih imatinibom u kombinaciji s kemoterapijom. Podaci o sigurnosti primjene iz ovog ispitivanja u skladu su sa sigurnosnim profilom imatiniba u bolesnika s Ph+ ALL.

Recidivirajući ili refraktorni Ph+ ALL

Kada je imatinib samostalno korišten u bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Ph+ ALL-om, rezultirao je s odgovorom u 53 od 411 procijenjenih bolesnika, sa stopom hematološkog odgovora od 30% (9% potpuni) i stopom većeg citogenetskog odgovora od 23%. (Napomena, od 411 bolesnika, 353 je liječeno u proširenom pristupnom programu bez prikupljenih podataka o primarnom odgovoru.) Medijan vremena do progresije u ukupnoj populaciji od 411 bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Ph+ ALL-om kretao se od 2,6 do 3,1 mjesec, a medijan ukupnog preživljenja kod

401 procijenjenog bolesnika kretao se od 4,9 do 9 mjeseci. Podaci su bili slični kada su ponovno analizirani kako bi uključili samo one bolesnike u dobi od 55 godina ili starije.

Klinička ispitivanja kod MDS/MPD-a

Iskustvo s imatinibom u ovoj indikaciji je vrlo ograničeno te se temelji na hematološkom i citogenetskom odgovoru. Ne postoje kontrolirana ispitivanja koja pokazuju kliničku korist ili povećano preživljenje. Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) za ispitivanje imatinibom u raznim populacijama bolesnika koji pate od bolesti opasnih po život povezanih s Abl, Kit ili PDGFR protein tirozin kinazama. Ovo je ispitivanje uključivalo

7 bolesnika s MDS/MPD-om koji su liječeni imatinibom 400 mg na dan. Tri bolesnika imala su potpuni hematološki odgovor (PHO), a jedan bolesnik je imao djelomičan hematološki odgovor (DHO). U vrijeme početne analize, kod tri od četiri bolesnika s utvrđenom PDGFR preraspodjelom gena razvio se hematološki odgovor (2 PHO i 1 DHO). Starost tih bolesnika se kretala od 20 do

72 godine.

Proveden je opservacijski registar (ispitivanje L2401) da bi se prikupili podaci o dugoročnoj sigurnosti primjene i djelotvornosti u bolesnika s mijeloproliferativnim novotvorinama s PDGFR- β preraspodjelom, a koji su liječeni imatinibom. 23 bolesnika uključena u ovaj registar primala su imatinib s medijanom dnevne doze od 264 mg (raspon: 100 do 400 mg) i medijanom vremena trajanja od 7,2 godine (raspon od 0,1 do 12,7 godina). Zbog opservacijske prirode ovog registra, podaci hematološke, citogenetske i molekularne procjene bili su dostupni za 22, 9 odnosno 17 od

23 uključena bolesnika. Uz konzervativnu pretpostavku da bolesnici kod kojih nedostaju podaci nisu odgovorili na terapiju, CHR je zabilježen u 20/23 (87%) bolesnika, CCyR u 9/23 (39,1%) bolesnika odnosno MR (engl. molecular response) u 11/23 (47,8%) bolesnika. Kad se stopa odgovora računa u bolesnika s barem jednom valjanom procjenom, stopa odgovora za CHR, CCyR i MR bila je 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) odnosno 11/17 (64,7%).

Osim toga, dodatnih 24 bolesnika s MDS/MPD-om je zabilježeno u 13 publikacija. 21 bolesnik je liječen imatinibom 400 mg na dan, dok su preostala 3 bolesnika primala niže doze. U jedanaest bolesnika otkrivene su preraspodjele PDGFR gena, od kojih je 9 postiglo PHO, a 1 DHO. Starost tih bolesnika se kretala od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji, novije informacije o 6 od tih

11 bolesnika otkrile su da su svi ti bolesnici ostali u citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 mjeseci). Ista publikacija je objavila i podatke dugotrajnog praćenja od 12 MDS/MPD bolesnika s preraspodjelom PDGFR gena (5 bolesnika iz studije B2225). Ti su bolesnici primali imatinib za medijan od 47 mjeseci (raspon 24 dana – 60 mjeseci). U 6 od tih bolesnika praćenje sada premašuje 4 godine. Jedanaest bolesnika postiglo je brzi PHO; deset je imalo potpun nestanak citogenetskih abnormalnosti te smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripcija mjereno RT-PCR-om. Hematološki i citogenetski odgovori su se održali za medijan od 49 mjeseci (raspon 19-60), odnosno 47 mjeseci (raspon 16-59). Ukupno preživljenje iznosi 65 mjeseci od dijagnoze (raspon 25-234). Primjena imatiniba bez genetske translokacije obično ne rezultira poboljšanjem.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s MDS/MPD-om. U 4 publikacije zabilježeno je 5 bolesnika s MDS/MPD-om povezanim s preraspodjelom gena za PDGFR. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od 3 mjeseca do 4 godine, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg na dan ili dozama u

rasponu od 92,5 do 340 mg/m2 na dan. Svi su bolesnici postigli potpuni hematološki odgovor, citogenetski odgovor i/ili klinički odgovor. 900684796023390068486269848915409624441

Klinička ispitivanja kod HES/KEL-a

Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) za ispitivanje imatiniba u raznim populacijama bolesnika koji pate od bolesti opasnih po život povezanih s Abl, Kit ili PDGFR protein tirozin kinazama. U tom kliničkom ispitivanju, 14 bolesnika s HES/KEL-om je liječeno imatinibom od 100 mg do 1000 mg na dan. Dodatnih 162 bolesnika s HES/KEL-om, zabilježenih u 35 objavljenih prikaza slučajeva i serija slučajeva, primalo je imatinib u dozama od

75 mg do 800 mg na dan. Citogenetske abnormalnosti su procijenjene u 117 od ukupne populacije od 176 bolesnika. U 61 od tih 117 bolesnika identificirana je FIP1L1-PDGFRα fuzijska kinaza. Dodatna četiri HES bolesnika su otkrivena kao FIP1L1-PDGFRα-pozitivni u druga 3 objavljenja slučaja. Svih 65 bolesnika s pozitivnom FIP1L1-PDGFRα fuzijskom kinazom postiglo je PHO održan mjesecima (raspon od 1+ do 44+ mjeseci izostavljen u trenutku izvještavanja). Kao što je zabilježeno u nedavnoj publikaciji, 21 od tih 65 bolesnika također je postigao potpunu molekularnu remisiju s medijanom praćenja od 28 mjeseci (raspon 13-67 mjeseci). Starost tih bolesnika kretala se od 25 do 72 godine. Dodatno, ispitivači su u prikazima slučajeva zabilježili i poboljšanja u simptomatologiji i drugim abnormalnostima disfunkcije organa. Poboljšanja su zabilježena u srčanom, živčanom, koži/potkožnom tkivu, dišnom/prsnom košu/sredoprsju, mišićno-koštanom/vezivnom tkivu/krvožilnom i probavnom organskom sustavu.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s HES/KEL-om. U 3 publikacije zabilježena su 3 bolesnika s HES-om i KEL-om povezanim s preraspodjelom gena za PDGFR. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od 2 do 16 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 300 mg/m2 na dan ili u dozama u rasponu od 200 do 400 mg na dan. Svi su bolesnici postigli potpuni hematološki odgovor, potpuni citogenetski odgovor i/ili potpuni molekularni odgovor.

Klinička ispitivanja kod inoperabilnog i/ili metastazirajućeg GIST-a

Kod bolesnika s inoperabilnim ili metastazirajućim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) provedeno je jedno otvoreno, randomizirano, nekontrolirano, multinacionalno ispitivanje faze II. U to je ispitivanje uključeno i randomizirano 147 bolesnika kako bi na dan primali bilo 400 mg bilo 600 mg peroralno tijekom razdoblja do 36 mjeseci. Dob se tih bolesnika kretala od 18 do 83 godine, a imali su patološku dijagnozu Kit-pozitivnog malignog GIST-a koji je bio inoperabilan i/ili metastatski. Nakon pronalaska antigena, imunohistokemijske pretrage su rutinski provedene s Kit protutijelom (A-4502, poliklonski antiserum kunića, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, Kalifornija) prema analizi metodom kompleksa avidin-biotin-peroksidaze.

Primarni dokaz djelotvornosti temeljio se na objektivnim stopama odgovora. Za tumore je bilo potrebno da se mogu mjeriti na barem jednom mjestu bolesti, a karakterizacija odgovora bila je temeljena na kriterijima grupacije Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultati su prikazani u

Tablici 6.

Tablica 6 Najbolji tumorski odgovor u ispitivanju STIB2222 (GIST)

Sve doze (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)

Najbolji odgovor Potpuni odgovor Djelomični odgovor Stabilna bolest Progresija bolesti Neprocijenjeno Nepoznato

n (%) 1 (0,7)

98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4)

Nije bilo razlika u stopama odgovora između dvije dozirne skupine. Značajan broj bolesnika koji je

imao stabilnu bolest u vrijeme interim analize je postigao djelomični odgovor s dužim liječenjem (medijan praćenja od 31 mjeseca). Medijan vremena do odgovora bio je 13 tjedana (95% CI 12-23). Medijan vremena do neuspjeha liječenja u bolesnika koji su odgovorili na terapiju bio je 122 tjedna (95% CI 106-147), odnosno 84 tjedana (95% CI 71-109) u ukupno ispitivanoj populaciji. Medijan vrijednosti ukupnog preživljenja nije dosegnut. Kaplan-Meierova procjena za preživljenje nakon 36-mjesečnog praćenja iznosi 68%.

U dvije kliničke studije (studija B2222 i intergrupna studija S0033) dnevna doza imatiniba je povećana do 800 mg u bolesnika kod kojih je došlo do progresije pri nižim dnevnim dozama od 400 mg ili 600 mg. Dnevna doza je povećana na 800 mg kod ukupno 103 bolesnika; 6 bolesnika je postiglo djelomični odgovor, a 21 stabilizaciju njihove bolesti nakon povećanja doze, uz ukupnu

kliničku korist od 26%. Prema dostupnim podacima o sigurnosti primjene, izgleda da povećanje doze na 800 mg na dan, u bolesnika kod kojih je došlo do progresije pri nižim dozama od 400 mg ili

600 mg na dan, ne utječe na sigurnosni profil imatiniba.

Klinička ispitivanja kod adjuvantnog liječenja GIST-a

U sklopu adjuvantnog liječenja, imatinib je ispitivan u multicentričnom, dvostruko slijepom, dugotrajnom placebo kontroliranom ispitivanju faze III (Z9001) koje je uključivalo 773 bolesnika. Dob tih bolesnika se kretala od 18 do 91 godine. Uključeni bolesnici imali su histološku dijagnozu primarnog GIST-a s imunokemijski dokazanom ekspresijom Kit proteina i veličinom tumora ≥3 cm u najvećem promjeru, uz potpunu makroskopsku resekciju primarnog GIST-a unutar 14-70 dana prije uključivanja u ispitivanje. Nakon resekcije primarnog GIST-a, bolesnici su randomizirani u jedan od dva kraka: imatinib od 400 mg/dan ili odgovarajući placebo tijekom jedne godine.

Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljenje bez recidiva bolesti, definirano kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma recidiva ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Imatinib je značajno produljio preživljenje bez recidiva bolesti, pri čemu je 75% bolesnika bilo bez recidiva nakon 38 mjeseci u imatinib skupini, u odnosu na 20 mjeseci u placebo skupini (95% CIs, [30 - nije moguće procijeniti], odnosno [14 - nije moguće procijeniti]); (omjer rizika = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Nakon jedne godine ukupno preživljenje bez recidiva bolesti bilo je značajno bolje za imatinib (97,7%) u odnosu na placebo (82,3%), (p<0,0001). Rizik od recidiva bolesti je smanjen za otprilike 89% u usporedbi s placebom (omjer rizika = 0,113 [0,049-0,264]).

Rizik od recidiva bolesti u bolesnika nakon kirurškog uklanjanja primarnog GIST-a je retrospektivno procijenjen na temelju sljedećih prognostičkih faktora: veličina tumora, mitotski indeks, lokacija tumora. Podaci o mitotskom indeksu su bili dostupni za 556 od 713 bolesnika u populaciji planiranoj za liječenje (ITT – engl. intention-to-treat). Rezultati analize podskupine bolesnika razvrstane prema klasifikacijama rizika američkog Nacionalnog instituta za zdravstvo (NIH - National Institutes of Health) i Instituta za patologiju američkih oružanih snaga (AFIP - Armed Forces Institute of Pathology) su prikazani u Tablici 7. U skupinama s niskim ili vrlo niskim rizikom nije uočena korist. Nije uočeno da bi liječenje povećavalo ukupno preživljenje.

Tablica 7 Sažetak analiza preživljenja bez recidiva bolesti u ispitivanju Z9001 prema NIH i AFIP klasifikacijama rizika

8915402642Kriterij Razina rizika % Broj događaja / broj Ukupni omjer Stope preživljeja bez recidiva rizika bolesnika bolesnika rizika (95%CI)* bolesti (%)

12 mjeseci 24 mjeseci Imatinib vs. placebo Imatinib vs. Imatinib vs.

placebo placebo

NIH Niska Srednja Visoka

AFIP Vrlo niska Niska

29,5 0/86 vs. 2/90 25,7 4/75 vs. 6/78

44,8 21/140 vs. 51/127 20,7 0/52 vs. 2/63

25,0 2/70 vs. 0/69

0,59 (0,17; 2,10) 0,29 (0,18; 0,49) NP

100 vs. 98,7 100 vs. 94,8 94,8 vs. 64,0 100 vs. 98,1 100 vs. 100

100 vs. 95,5 97,8 vs. 89,5 80,7 vs. 46,6 100 vs. 93,0 97,8 vs. 100

Srednja Visoka 9578349193149

24,6 29,7

2/70 vs. 11/67 16/84 vs. 39/81

0,16 (0,03; 0,70) 0,27 (0,15; 0,48)

97,9 vs. 90,8 98,7 vs. 56,1

97,9 vs. 73,3 79,9 vs. 41,5

* Potpuni period praćenja; NP – nije moguće procijeniti

Drugo otvoreno multicentrično ispitivanje faze III (SSG XVIII/AIO) uspoređivalo je 12 mjeseci liječenja imatinibom od 400 mg/dan u odnosu na 36 mjeseci liječenja u bolesnika nakon kirurške resekcije GIST-a i jednog od sljedećeg: promjer tumora >5 cm i broj mitoza >5/50 u vidnom polju mikroskopa pri velikom povećanju (HPF, engl. high power fields); ili promjer tumora >10 cm i bilo koji broj mitoza ili tumor bilo koje veličine s brojem mitoza >10/50 HPF ili ruptura tumora u peritonealnu šupljinu. Ukupno 397 bolesnika je pristalo sudjelovati i biti randomizirano u ispitivanju (199 bolesnika u 12-mjesečni krak i 198 bolesnika u 36-mjesečni krak), pri čemu je medijan starosti bio 61 godina (raspon od 22 do 84 godina). Medijan vremena praćenja bio je 54 mjeseca (od datuma randomizacije do završetka prikupljanja podataka), pri čemu je od randomizacije prvog bolesnika do završetka prikupljanja podataka prošlo 83 mjeseca.

Primarni ishod ispitivanja bio je preživljenje bez recidiva bolesti, definirano kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma recidiva ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Trideset i šest (36) mjeseci liječenja imatinibom značajno je produljilo preživljenje bez recidiva bolesti u usporedbi s 12 mjeseci liječenja imatinibom (uz ukupan omjer rizika = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tablica 8, Slika 1).

Osim toga, trideset i šest (36) mjeseci liječenja imatinibom značajno je produljilo ukupno preživljenje (OS) u usporedbi s 12 mjeseci liječenja imatinibom (omjer rizika = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (Tablica 8, Slika 2).

Duže trajanje liječenja (>36 mjeseci) može odgoditi pojavu dodatnih recidiva; međutim utjecaj tih nalaza na ukupno preživljenje ostaje nepoznat.

U kraku s 12-mjesečnim liječenjem umrlo je ukupno 25 bolesnika, a u kraku s 36-mjesečnim liječenjem 12.

U ITT analizi, koja uključuje cijelu populaciju ispitivanja, 36-mjesečno liječenje imatinibom bilo je superiornije od 12-mjesečnog liječenja. U planiranoj analizi podskupine prema vrsti mutacije je omjer rizika za preživljenje bez recidiva bolesti kod 36-mjesečnog liječenja bolesnika s mutacijama na 11. eksonu bio 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Nikakav zaključak se ne može izvući za druge manje česte podskupine mutacija zbog malog broja opaženih događaja.

Tablica 8 12-mjesečno i 36-mjesečno liječenje imatinobom (SSGXVIII/AIO ispitivanje)

966978170643

Preživljenje bez recidiva bolesti

12 mjeseci 24 mjeseca 36 mjeseci 48 mjeseci 60 mjeseci

Preživljenje 36 mjeseci 48 mjeseci 60 mjeseci

Krak s 12-mjesečnim liječenjem %(CI)

93,7 (89,2-96,4) 75,4 (68,6-81,0) 60,1 (52,5-66,9) 52,3 (44,0-59,8) 47,9 (39,0-56,3)

94,0 (89,5-96,7) 87,9 (81,1-92,3) 81,7 (73,0-87,8)

Krak s 36-mjesečnim liječenjem %(CI)

95,9 (91,9-97,9) 90,7 (85,6-94,0) 86,6 (80,8-90,8) 78,3 (70,8-84,1) 65,6 (56,1-73,4)

96,3 (92,4-98,2) 95,6 (91,2-97,8) 92,0 (85,3-95,7)

Slika 1 Kaplan-Meierova procjena preživljenja bez recidiva bolesti kao primarnog ishoda (ITT populacija)

P < 0,0001 Omjer rizika 0,46

(95% CI, 0,32-0,65)

—— (1) Imatinib 12 mj.:

199 84

Cenzur. 115

-----

│││

(2) Imatinib 36 mj:

Cenzurirana opažanja

198 50 148

763271-2605758 Vjerojatnost preživljenja bez recidiva Vrijeme preživljenja u mjesecima

Broj izloženih riziku : broj događaja

(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84

(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

Slika 2 Kaplan-Meierova procjena ukupnog preživljenja (ITT populacija)

102298534012

83413792374Vjerojatnost ukupnog preživljenja

P = 0,019

Omjer rizika 0,45

(95% CI, 0,22-0,89)

N DogađajCenzur.

——

-----

│││

(1) Imatinib 12 MO: (2) Imatinib 36 MO:

Censored observations

199 25 174 198 12 186

Vrijeme preživljenja u mjesecima

Broj izloženih riziku : broj događaja

(1) 199:0 (2) 198:0

190:2 188:2 183:6 196:0 192:0 187:4

176:8 156:10 184:5 164:7

140:11 152:7

105:14 119:8

87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12

2:25 0:25 0:12

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesniak s c-Kit pozitivnim GIST-om. U 7 publikacija zabilježeno je sedamnaest (17) bolesnika s GIST-om (sa ili bez Kit ili PDFGR mutacija). Dob tih bolesnika bila je u rasponu od 8 do 18 godina, a imatinib se primjenjivao kao adjuvantno liječenje i za liječenje metastaza u dozama od 300 do 800 mg na dan. Većina pedijatrijskih bolesnika liječenih zbog

GIST-a nije imala podatke koji bi potvrdili c-Kit ili PDGFR mutacije koje su možda dovele do miješanih kliničkih ishoda.

Klinička ispitivanja kod DFSP-a

Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) koje je uključivalo 12 bolesnika s DFSP-om liječenih imatinibom 800 mg na dan. Dob bolesnika s DFSP-om kretala se od 23 do 75 godina; DFSP je bio metastazirajući, lokalno recidivirajući nakon inicijalnog resekcijskog kirurškog zahvata te nije smatran podobnim za dodatni resekcijski kirurški zahvat u trenutku uključivanja u studiju. Primarni dokaz djelotvornosti temeljio se na objektivnim stopama odgovora. Od 12 uključenih bolesnika, 9 je imalo odgovor, jedan potpuni, a 8 djelomični. Tri bolesnika s djelomičnim odgovorom su kasnije postigla stanje bez bolesti uz pomoć kirurškog zahvata. Medijan trajanja terapije u studiji B2225 iznosio je 6,2 mjeseca, s maksimalnim trajanjem od

24,3 mjeseca. U 5 objavljenih prikaza slučajeva zabilježeno je dodatnih 6 bolesnika s DFSP-om liječenih imatinibom, s rasponom starosti od 18 mjeseci do 49 godina. Odrasli bolesnici navedeni u objavljenoj literaturi su liječeni ili s 400 mg (4 slučaja) ili s 800 mg (1 slučaj) imatiniba na dan. Pedijatrijski bolesnici su primili 400 mg/m2/dnevno, uz naknadno povećanje na 520 mg/m2/dnevno. 5 bolesnika je imalo odgovor, 3 potpuni i 2 djelomični. Medijan trajanja liječenja u objavljenoj literaturi kretao se između 4 tjedana i više od 20 mjeseci. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)], ili njezin

genski proizvod, je bila prisutna kod gotovo svih bolesnika koji su odgovorili na liječenje imatinibom.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s DFSP-om. U 3 publikacije zabilježeno je 5 bolesnika s DFSP-om i preraspodjelom PDGFR gena. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od novorođenčadi do 14 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg na dan ili u dozama u rasponu od 400 do 520 mg/m2 na dan. Svi su bolesnici postigli djelomičan i/ili potpun odgovor.

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetika imatiniba ocijenjena je na rasponu doziranja od 25 do 1000 mg. Farmakokinetički profili u plazmi analizirani su na dan 1 te ili na dan 7 ili na dan 28, a do toga su vremena koncentracije u plazmi postigle stanje dinamičke ravnoteže.

Apsorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatinib je 98%. Između bolesnika postojala je velika varijabilnost u AUC razinama imatiniba u plazmi nakon jedne oralne doze. Kada im je doza dana uz obrok s velikim sadržajem masti, brzina apsorpcije imatiniba se minimalno smanjila (11% smanjenje vrijednosti Cmax i produženje tmax za 1,5 h), uz malo smanjenje AUC vrijednosti (7,4%) u usporedbi kod stanja gladovanja. Učinak prethodnog gastrointestinalnog kirurškog zahvata na apsorpciju lijeka nije ispitan.

Distribucija

Kod klinički značajnih koncentracija imatiniba vezanje na proteine plazme bilo je oko 95% na temelju in vitro pokusa, uglavnom na albumin i α-kiseli glikoprotein, uz slabo vezanje na lipoproteine.

Biotransformacija

Glavni metabolit u cirkulaciji u ljudi je N-demetilirani piperazinski derivat, koji je po in vitro potentnosti sličan ishodnoj tvari. Utvrđeno je da AUC za taj metabolit u plazmi iznosi samo 16% AUC-a imatiniba. Vezanje N-demetiliranog metabolita na proteine plazme je slično onom ishodne tvari.

Imatinib i N-demetil metabolit zajedno su bili odgovorni za oko 65% cirkulirajuće radioaktivnosti (AUC(0-48h)). Preostala se cirkulirajuća radioaktivnost sastojala od određenog broja manje važnih

metabolita.

In vitro rezultati su pokazali da je CYP3A4 bio glavni humani P450 enzim koji katalizira biotransformaciju imatiniba. Od skupine potencijalnih lijekova za istodobnu primjenu (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin, penicilin V) samo su eritromicin(IC50 50 µM) i flukonazol (IC50 118 µM) pokazali da inhibiraju metabolizam imatiniba što bi moglo biti klinički značajno.

Pokazalo se da je imatinib in vitro kompetitivni inhibitor supstrata markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u jetrenim mikrosomima čovjeka bile su 27, 7,5, odnosno 7,9 µmol/l. Maksimalne koncentracije imatiniba u plazmi bolesnika iznose 2-4 µmol/l pa je prema tome moguća inhibicija metabolizma istodobno primijenjenih lijekova, koji se odvija posredstvom CYP2D6 i/ili CYP3A4/5. Imatinib nije ometao biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibirao metabolizam paklitaksela, što je bila posljedica kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Ta Ki vrijednost je daleko viša nego što su očekivane razine imatiniba u plazmi bolesnika, pa se prema tome ne očekuje nikakva interakcija nakon istodobne primjene bilo 5-fluorouracila bilo paklitaksela i imatiniba.

Eliminacija

Na temelju izlučivanja spoja(eva) nakon oralne 14C-označene doze imatiniba, oko 81% doze izlučilo se u roku od 7 dana u stolici (68% doze) i mokraći (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib otpadalo je 25% doze (5% mokraća, 20% stolica), dok su ostalo bili metaboliti.

Farmakokinetika u plazmi

Nakon peroralne primjene u zdravih dobrovoljaca, t½ bilo je oko 18 h, što navodi na zaključak da je doziranje jedanput na dan primjereno. Povećanje srednje vrijednostiAUC uz povećanje doze bilo je linearno i proporcionalno prema dozi u rasponu od 25-1000 mg imatiniba nakon peroralne primjene. Nije bilo promjene kinetike imatiniba nakon ponovljenog doziranja, a akumulacija je bila 1,5-2,5 puta veća u stanju dinamičke ravnoteže kada je lijek doziran jednom na dan.

Farmakokinetika u bolesnika s GIST-om

U bolesnika s GIST-om izloženost u stanju dinamičke ravnoteže bila je 1,5 puta veća od one koja je zapažena u bolesnika s KML-om uz isto doziranje (400 mg na dan). Na temelju preliminarne analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s GIST-om, utvrđeno je da tri varijable (albumin, WBC i bilirubin) imaju statistički značajan odnos s farmakokinetikom imatiniba. Smanjene vrijednosti albumina uzrokovale su smanjeni klirens (CL/f); a više WBC razine su dovele do smanjenja CL/f vrijednosti. No, te veze nisu dovoljno izražene da bi opravdale prilagođavanje doze. U toj bi populaciji bolesnika prisutnost metastaza u jetri mogla potencijalno dovesti do jetrene insuficijencije i smanjenogmetabolizma.

Farmakokinetika populacije

Na temelju analize farmakokinetike populacije u KML bolesnika, učinak dobi na volumen raspodjele bio je malen (povećanje od 12% u bolesnika starih >65 godina). Smatra se da ta promjena nije klinički značajna. Učinak tjelesne težine na klirens imatiniba takav je da se za bolesnika koji teži 50 kg očekuje da će srednjavrijednost klirensa biti 8,5 l/h, dok će se za bolesnika od 100 kg klirens povećati na 11,8 l/h. Za ove se promjene smatra da nisu dovoljne da bi opravdale prilagođavanje doze na temelju kilograma tjelesne težine. Spol nema učinka na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika u djece i adolescenata

Kao i u odraslih bolesnika, imatinib se brzo apsorbirao nakon peroralne primjene u pedijatrijskih bolesnika i u ispitivanjima faze I i faze II. Doziranje u djece i adolescenata od 260 odnosno

340 mg/m2/dan postiglo je istu izloženost, kao i doze od 400 mg i 600 mg u odraslih bolesnika. Usporedba AUC(0-24) na dan 8 i dan 1 na nivou doze od 340 mg/m2/dan otkrila je 1,7 puta veću

akumulaciju lijeka nakon ponovljenog doziranja jednom na dan.

Na temelju farmakokinetičke analize zbirne populacije pedijatrijskih bolesnika s hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugi hematološki poremećaji koji se liječe imatinibom), klirens imatiniba povećava se s rastom tjelesne površine (BSA). Nakon korekcije s obzirom na učinak tjelesne površine, ostale demografske odrednice kao što su dob, tjelesna težina i indeks tjelesne mase, nisu imale klinički značajne učinke na izloženost imatinibu. Analizom je potvrđeno da je izloženost imatinibu u pedijatrijskih bolesnika koji su primali 260 mg/m2 jedanput na dan (najviše 400 mg jedanput na dan) ili 340 mg/m2 jedanput na dan (najviše 600 mg jedanput na dan) bila slična onoj u odraslih bolesnika koji su primali imatinib 400 mg ili 600 mg jedanput na dan.

Oštećenje funkcije organa

Imatinib i njegovi metaboliti ne izlučuju se u značajnoj mjeri preko bubrega. Izgleda da bolesnici s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega imaju veću izloženost u plazmi od bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Povećanje je otprilike 1,5- do 2 puta veće, a odgovara 1,5 puta većem povećanju α-kiselog glikoproteina u plazmi, za koji se imatinib snažno veže. Klirens slobodnog lijeka za imatinib je vjerojatno sličan između bolesnika s oštećenjem bubrega i onih s normalnom funkcijom bubrega, budući da izlučivanje bubregom predstavlja samo manji metabolički put eliminacije za imatinib (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Iako su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji značajna razlika između ispitanika, srednja vrijednost izloženosti imatinibu nije se povećala u bolesnika s različitim stupnjevima poremećaja funkcije jetre, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Pretklinički profil sigurnosti primjene imatiniba utvrđivan je u štakora, pasa, majmuna i kunića.

Ispitivanjima toksičnosti višestrukih doza otkrivene su blage do umjerene hematološke promjene u štakora, pasa i majmuna, uz promjene u koštanoj srži u štakora i pasa.

Jetra je bila ciljni organ u štakora i pasa. U obje su vrste zapažena blaga do umjerena povećanja razine transaminaza, te mala smanjenja razina kolesterola, triglicerida, ukupnih proteina i albumina. U jetri štakora nisu uočene histopatološke promjene. Teška jetrena toksičnost zapažena je u pasa koji su liječeni 2 tjedna, uz povišene jetrene enzime, hepatocelularnu nekrozu, nekrozu žučnih vodova te hiperplaziju žučnih vodova.

Bubrežna toksičnost je uočena u majmuna koji su liječeni 2 tjedna, uz fokalnu mineralizaciju i dilataciju bubrežnih kanalića i tubularnu nefrozu. Povišene koncentracije N-ureje u krvi (BUN) i kreatinina zapažene su u nekoliko od tih životinja. U ispitivanju kod štakora koje je trajalo 13 tjedana zapažena je hiperplazija prijelaznog epitela u bubrežnoj papili te u mokraćnom mjehuru uz doze ≥

6 mg/kg, bez promjena parametara za serum ili mokraću. Povećana stopa oportunističkih infekcija zapažena je kod kroničnog liječenja imatinibom.

U 39-tjednom ispitivanju na majmunima, NOAEL (razina kod koje se ne uočava štetan učinak) nije utvrđen pri najnižoj dozi od 15 mg/kg, koja iznosi približno jednu trećinu maksimalne doze za ljude od 800 mg temeljeno na veličini površine tijela. Rezultat liječenja u tih životinja bilo je pogoršanje malarijskih infekcija koje se u normalnim okolnostima suprimirane.

Imatinib nije smatran genotoksičnim kada je ispitivan u in vitro pokusu na bakterijskim stanicama (Ames test), u in vitro pokusu na stanicama sisavaca (limfom miša) te u in vivo testu na mikronukleusu štakora. Pozitivni su genotoksični učinci dobiveni za imatinib u in vitro testu na stanicama sisavca (jajnik kineskog hrčka) na klastogenost (aberacija kromosoma) u prisutnosti metaboličke aktivacije. Dva međuproizvoda proizvodnog procesa, koji su također prisutni u gotovom proizvodu, su u

Amesovom testu pozitivna na mutagenezu. Jedan od tih međuproizvoda je također bio pozitivan u pokusu na limfomu miša.

U ispitivanju fertilnosti, u mužjaka štakora koji su primali dozu tijekom 70 dana prije parenja, smanjila se težina testisa i epididimisa te postotak pokretljive sperme uz dozu od 60 mg/kg, što je približno jednako maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, temeljeno na veličini površine tijela. To nije zapaženo pri dozama ≤ 20 mg/kg. Malo do umjereno smanjenje spermatogeneze također je zapaženo kod pasa pri oralnoj dozi od ≥ 30 mg/kg. Kada su ženke štakora dobivale dozu tijekom

14 dana prije parenja pa sve do 6. gestacijskog dana, nije bilo učinka na parenje ili na broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke štakora su imale značajan postimplantacijski gubitak fetusa te smanjeni broj živih fetusa. To nije uočeno pri dozama od ≤ 20 mg/kg.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, uočen je crveni vaginalni iscjedak u skupini koja je peroralno primala 45 mg/kg/dan bilo na 14. bilo na 15. dan gestacije. Pri istoj dozi povećao se broj mrtvorođenih mladunaca, kao i onih koji su uginuli postpartalno između dana 0 i 4. U F1 potomstva, pri istoj dozi, smanjile su se srednje tjelesne težine od poroda sve do konačnog žrtvovanja, a broj okota koji su postigli kriterij za prepucijsku separaciju bio je malo smanjen. Nije bilo utjecaja na F1 fertilnost, dok je pri 45 mg/kg/dan zapažen povećani broj resorpcija i smanjeni broj fetusa sposobnih za život. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) i za roditeljske ženke i za F1 generaciju bila je 15 mg/kg/dan (jedna četvrtina maksimalne doze za ljude od 800 mg).

Imatinib je bio teratogen u štakora kada je primjenjivan tijekom organogeneze u dozama ≥ 100 mg/kg, koje su približno jednake maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, temeljeno na veličini površine tijela. Teratogeni su učinci uključivali egzencefaliju ili encefalokelu, odsutnost/smanjenje čeonih i odsutnost tjemenih kostiju. Ti učinci nisu uočeni pri dozama od ≤ 30 mg/kg.

Nisu bili uočeni novi ciljni organi u toksikološkom ispitivanju juvenilnog razvoja u štakora (10 do 70 dana nakon okota) u odnosu na poznate ciljne organe u odraslih štakora. U toksikološkom ispitivanju u juvenilnih životinja, učinci na rast, odgodu vaginalnog otvaranja i odvajanje prepucija uočeni su pri izloženosti koja iznosi otprilike 0,3 do 2 puta prosječne izloženosti u djece pri najvišoj preporučenoj dozi od 340 mg/m2. K tome, mortalitet je uočen u juvenilnih životinja (oko faze odbijanja) pri izloženosti koja je iznosila otprilike 2 puta prosječne izloženosti u djece pri najvišoj preporučenoj dozi od 340 mg/m2.

U 2-godišnjoj studiji kancerogenosti u štakora primjena imatiniba od 15, 30 i 60 mg/kg/dan rezultirala je statistički značajnim smanjenjem dužine života mužjaka uz 60 mg/kg/dan i ženki uz ≥

30 mg/kg/dan. Histopatološko ispitivanje mrtvih životinja otkrilo je kardiomiopatiju (kod oba spola), kroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijske žlijezde kao glavne uzroke smrti ili razloge za žrtvovanje. Ciljni organi neoplastičkih promjena bili su bubrezi, mokraćni mjehur, uretra, žlijezda prepucija i klitorisa, tanko crijevo, paratireoidne žlijezde, nadbubrežne žlijezde i nežljezdani dio želuca.

Papilom/karcinom žlijezde prepucija/klitorisa su zabilježeni pri dozama od 30 mg/kg/dan na više, što odgovara otprilike 0,5, odnosno 0,3 puta dnevne izloženosti u ljudi (temeljeno na AUC) kod

400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan te 0,4 puta dnevne izloženosti u djece i adolescenata (temeljeno na AUC) kod 340 mg/m2/dan. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) iznosila je 15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom, papilom mokraćnog mjehura i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi paratireoidnih žlijezda, dobroćudni i zloćudni medularni tumori nadbubrežnih žlijezda i papilomi/karcinomi nežljezdanog dijela želuca zabilježeni su uz 60 mg/kg/dan, što odgovara otprilike 1,7, odnosno 1 puta dnevne izloženosti u ljudi (temeljeno na AUC) kod 400 mg/dan, odnosno

800 mg/dan te 1,2 puta dnevne izloženosti u djece i adolescenata (temeljeno na AUC) kod 340 mg/m2/dan. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) iznosila je 30 mg/kg/dan.

Iz ovih nalaza studije kancerogenosti u štakora još nije razjašnjen mehanizam, kao ni važnost za ljude.

Neneoplastičke lezije koje nisu identificirane u prethodnim pretkliničkim ispitivanjima javile su se kod kardiovaskularnog sustava, gušterače, endokrinih organa i zuba. Najvažnije promjene uključivale su srčanu hipertrofiju i dilataciju, što je dovelo do znakova srčane insuficijencije u nekih životinja.

Djelatna tvar imatinib predstavlja rizik za okoliš za organizme koji žive u sedimentnom tlu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Jezgra tablete

hipromeloza 6 cps (E464) celuloza, mikrokristalična pH 102 krospovidon

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica tablete

polivinil alkohol (E1203) talk (E553b) polietilenglikol (E1521) željezov oksid, žuti (E172)

željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine

8816347706.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

PVC/PVdC/Alu blisteri

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

881634716Alu/Alu blisteri

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Imatinib Accord 100 mg tablete

PVC/PVdC/Alu ili Alu/Alu blisteri.

Pakiranja sadrže 20, 60, 120 ili180 filmom obloženih tableta.

Pored toga, Imatinib Accord 100 mg tablete također su dostupne u PVC/PVdC/Alu ili Alu/Alu perforiranom blisteru s jediničnim dozama u veličinama pakiranja od 30x1, 60x1, 90x1, 120x1 ili 180x1 filmom obložena tableta.

Imatinib Accord 400 mg tablete

PVC/PVdC/Alu ili Alu/Alu blisteri

Pakiranja sadrže 10, 30 or 90 filmom obloženih tableta.

Pored toga, Imatinib Accord 400 mg tablete dostupne su u PVC/PVdC/Alu ili Alu/Alu perforiranom blisteru s jediničnim dozama u veličinama pakiranja od 30x1, 60x1 ili 90x1 filmom obložena tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Imatinib Accord je lijek koji sadrži djelatnu tvar zvanu imatinib. Ovaj lijek djeluje tako da inhibira rast abnormalnih stanica kod niže navedenih bolesti. One obuhvaćaju i neke vrste raka.

Imatinib Accord se kod odraslih osoba i djece i adolescenata koristi za liječenje:

- Kronične mijeloične leukemije (KML). Leukemija je rak bijelih krvnih stanica. Te bijele krvne stanice obično pomažu tijelu u borbi protiv infekcije. Kronična mijeloična leukemija je oblik leukemije u kojem određene abnormalne bijele krvne stanice (zvane mijeloidne stanice) počinju nekontrolirano rasti.

- Akutne limfoblastične leukemije s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph-pozitivni ALL). Leukemija je rak bijelih krvnih stanica. Te bijele krvne stanice obično pomažu tijelu u borbi protiv infekcije. Akutna limfoblastična leukemija je oblik leukemije u kojem određene abnormalne bijele krvne stanice (zvane limfoblasti) počinju nekontrolirano rasti. Imatinib Accord inhibira rast ovih stanica.

Imatinib Accord se kod odraslih osoba koristi za liječenje:

- Mijelodisplastičnih/mijeloproliferativnih bolesti (MDS/MPD). One čine skupinu bolesti krvi u kojima određene krvne stanice počinju nekontrolirano rasti. Imatinib Accord inhibira rast ovih stanica u određenoj podvrsti ovih bolesti.

- Hipereozinofilnog sindroma (HES) i/ili kronične eozinofilne leukemije (KEL). To su bolesti krvi u kojima određene krvne stanice (zvane eozinofili) počinju nekontrolirano rasti. Imatinib Accord inhibira rast ovih stanica u određenoj podvrsti ovih bolesti.

- Gastrointestinalnih stromalih tumora (GIST). GIST je rak želuca i crijeva. Nastaje zbog nekontroliranog rasta stanica potpornog tkiva tih organa.

- Dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP). DFSP je rak tkiva ispod kože u kojem neke stanice počinju nekontrolirano rasti. Imatinib Accord inhibira rast ovih stanica.

U ostatku ove upute o lijeku koristiti ćemo kratice prilikom spominjanja ovih bolesti.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome na koji način djeluje Imatinib Accord, ili zašto je taj lijek Vama propisan, obratite se svom liječniku.

Imatinib Accord Vam može propisati jedino liječnik koji ima iskustva s lijekovima za liječenje raka krvi ili solidnih tumora.

Pažljivo slijedite sve upute dobivene od liječnika, čak i onda ako se razlikuju od općih informacija sadržanih u ovoj uputi.

Nemojte uzimati Imatinib Accord

- ako ste alergični na imatinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Ako se to odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika bez uzimanja lijeka Imatinib Accord.

Ako mislite da bi mogli biti alergični, ali niste sigurni, posavjetujte se sa svojim liječnikom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Imatinib Accord:

- ako imate, ili ste ikada imali, problema s jetrom, bubrezima ili srcem. - ako uzimate lijek levotiroksin, jer Vam je uklonjena štitnjača.

- ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer Imatinib Accord može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultirati smrtnim ishodom. Prije početka liječenja liječnik će pažljvo pregledati bolesnike radi utvrđivanja eventualnih znakova te infekcije.

- ako dobijete modrice, krvarenje, vrućicu, umor i smetenost prilikom uzimanja lijeka Imatinib Accord, kontaktirajte liječnika. To može biti znak oštećenja krvnih žila znan kao trombotična mikroangiopatija (TMA).

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika prije uzimanja lijeka Imatinib Accord.

Tijekom liječenja lijekom Imatinib Accord odmah obavijestite svog liječnika ako vrlo brzo dobivate na težini. Imatinib Accord može izazvati zadržavanje vode u tijelu (izrazito zadržavanje tekućine).

Možete postati osjetljiviji na sunce tijekom uzimanja Imatinib Accord. Važno je pokriti područja kože izložena suncu i koristiti sredstvo za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF). Ove mjere opreza također vrijede i za djecu.

Dok uzimate Imatinib Accord, liječnik će redovito pratiti da li lijek djeluje. Također ćete redovito provoditi krvne pretrage i mjeriti tjelesnu težinu.

Djeca i adolescenti

Imatinib Accord se kod djece i adolescenata također koristi za liječenje KML-a. Ne postoji iskustvo kod djece s KML-om mlađe od 2 godine i adolescenata s KLM-om. Postoji ograničeno iskustvo kod djece i adolescenata s Ph-pozitivnim ALL-om te vrlo ograničeno iskustvo kod djece i adolescenata s MDS/MPD-om, DFSP-om, GIST-om i HES/KEL-om.

Kod neke djece i adolescenata koji uzimaju Imatinib Accord rast može biti sporiji od normalnog. Liječnik će pratiti rast prilikom redovitih pregleda.

Drugi lijekovi i Imatinib Accord

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate , nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući lijekove dobivene bez recepta (poput paracetamola) i biljne pripravke (poput gospine trave). Neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Imatinib Accord kada se uzimaju zajedno. Oni mogu povećati ili smanjiti učinak lijeka Imatinib Accord bilo povećanjem nuspojava ili smanjenjem učinka lijeka Imatinib Accord. Imatinib Accord može to isto napraviti nekim drugim lijekovima.

Obavijestite svog liječnika ako koristite lijekove koji sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

- Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

- Imatinib Accord se ne smije upotrebljavati tijekom trudnoće, osim ako to nije neophodno. Liječnik će Vam objasniti moguće rizike od uzimanja lijeka Imatinib Accord tijekom trudnoće.

- Ženama koje mogu zatrudnjeti se savjetuje primjena učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i u razdoblju od 15 dana nakon prestanka liječenja.

- Nemojte dojiti tijekom liječenja lijekom Imatinib Accord i u razdoblju od 15 dana nakon prestanka liječenja, jer to može naštetiti Vašem djetetu.

- Bolesnicima koji su zabrinuti za svoju plodnost tijekom uzimanja lijeka Imatinib Accord se preporučuje da se posavjetuju sa svojim liječnikom.

Upravljanje vozilima i strojevima

Tijekom uzimanja ovog lijeka možete osjetiti omaglicu ili imati zamagljen vid. Ako se to dogodi, nemojte voziti niti koristiti alate ili strojeve dok se ponovno ne počnete osjećati dobro.

Vaš liječnik je propisao Imatinib Accord jer patite od ozbiljnog stanja. Imatinib Accord Vam može pomoći u borbi protiv tog stanja.

Međutim, uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Važno je da to činite onoliko dugo koliko Vam kaže liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Nemojte prestati uzimati Imatinib Accord, osim ako Vam to ne kaže liječnik. Ako niste u mogućnosti uzimati ovaj lijek kako Vam je liječnik propisao ili ako osjećate da Vam više ne treba, odmah se obratite svom liječniku.

Koliko lijeka Imatinib Accord uzeti

Primjena u odraslih osoba

Liječnik će Vam reći točno koliko tableta lijeka Imatinib Accord trebate uzeti.

− Ako se liječite zbog KML-a

Ovisno o Vašem stanju, uobičajena početna doza je ili 400 mg ili 600 mg:

- 400 mg se uzima kao 4 tablete od 100 mg ili 1 tableta od 400 mg jednom na dan.

- 600 mg se uzima kao 6 tableta od 100 mg ili 1 tableta od 400 mg i 2 tablete od 100 mg jednom na dan.

− Ako se liječite zbog GIST-a

Početna doza je 400 mg, koaj se uzima jednom na dan.

Za KML i GIST, liječnik Vam može propisati višu ili nižu dozu, ovisno o tome kako reagirate na

liječenje. Ako Vaša dnevna doza iznosi 800 mg (8 tableta od 100 mg ili 2 tablete od 400 mg), trebate uzimati 4 tablete od 100 mg ili 1 tabletu od 400 mg ujutro i 4 tablete od 100 mg ili 1 tabletu od 400 mg navečer.

− Ako se liječite zbog Ph-pozitivnog ALL-a

Početna doza je 600 mg, koja se uzima kao 6 tableta od 100 mg ili kao jedna tableta od 400 mg te 2 tablete od 100 mg jednom na dan.

− Ako se liječite zbog MDS/MPD-a

Početna doza je 400 mg, koja se uzima kao 4 tablete od 100 mg ili 1 tableta od 400 mg jednom na dan.

− Ako se liječite zbog HES/KEL-a

Početna doza je 100 mg, a uzima se jedna tableta od 100 mg jednom dnevno. Ovisno o tome kako reagirate na liječenje, liječnik može odlučiti povećati dozu do 400 mg, a uzimaju se 4 tablete od 100 mg ili jedna tableta od 400 mg jednom dnevno.

− Ako se liječite zbog DFSP-a

Doza je 800 mg na dan, koja se uzima kao 4 tablete od 100 mg ili 1 tableta od 400 mg ujutro i 4 tablete od 100 mg ili 1 tableta od 400 mg navečer.

Primjena u djece i adolescenata

Liječnik će Vam reći koliko tableta lijeka Imatinib Accord trebate dati djetetu. Količina lijeka Imatinib Accord koju je potrebno dati ovisiti će o stanju djeteta, tjelesnoj težini i visini. Ukupna dnevna doza u djece i adolescenata ne smije prijeći 800 mg kod KML-a i 600 mg kod Ph+ALL-a. Liječenje se kod Vašeg djeteta može provoditi dozom koja se daje jednom na dan ili se dnevna doza može podijeliti u dvije primjene (pola ujutro i pola navečer).

Kada i kako uzimati Imatinib Accord

- Imatinib Accord uzimajte uz obrok. To će Vam pomoći u zaštiti od želučanih problema prilikom uzimanja lijeka Imatinib Accord.

- Tablete progutajte cijele s velikom čašom vode.

Ako niste u mogućnosti progutati tablete, možete ih otopiti u čaši negazirane vode ili soka od jabuke:

· Uzmite oko 50 ml za svaku tabletu od 100 mg ili 200 ml za svaku tabletu od 400 mg.

· Miješajte žlicom sve dok se tablete potpuno ne otope.

· Jednom kad se tablete otope, odmah popijte sav sadržaj čaše. Ostaci otopljenih tableta mogu ostati u čaši.

Koliko dugo uzimati Imatinib Accord

Imatinib Accord nastavite uzimati svaki dan onoliko dugo koliko Vam je liječnik rekao.

Ako uzmete više lijeka Imatinib Accord nego što ste trebali

Ako ste zabunom uzeli previše tableta, odmah se obratite liječniku. Možda će Vam biti potrebna medicinska skrb. Sa sobom ponesite pakiranje lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Imatinib Accord

- Ako ste zaboravili dozu, uzmite ju čim se sjetite. Međutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu.

- Zatim nastavite s uobičajenim rasporedom.

- Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. One su obično blage do umjerene.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne. Odmah obavijestite liječnika ako se kod Vas javi bilo što od sljedećeg:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) ili česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· brzo dobivanje na težini. Imatinib Accord može izazvati zadržavanje vode u tijelu (teška retencija tekućine).

· znakovi infekcije kao što su vrućica, teška zimica, grlobolja ili čirevi u ustima. Imatinib Accord može smanjiti broj bijelih krvnih stanica, pa možete lakše dobiti infekciju.

· neočekivano krvarenje ili pojava masnica (kada se niste ozlijedili).

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) ili rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· bolovi u prsnom košu, nepravilan srčani ritam (znakovi srčanih problema).

· kašalj, otežano disanje ili bolno disanje (znakovi plućnih problema).

· osjećaj ošamućenosti, omaglica ili nesvjestica (znakovi sniženog krvnog tlaka).

· mučnina uz gubitak apetita, tamno obojenje mokraće, žutilo kože ili očiju (znakovi problema s jetrom).

· osip, crvenilo kože s mjehurićima na usnama, očima, koži ili u ustima, ljuštenje kože, vrućica, izdignute crvene ili ljubičastemrljena koži, svrbež, osjećaj žarenja, pojava gnojnih mjehurića (znakovi kožnih problema).

· teška bol u trbuhu, krv u sadržaju povraćanja, stolici ili mokraći, crne stolice (znakovi probavnih problema).

· jako smanjeno mokrenje, osjećaj žeđi (znakovi bubrežnih problema).

· mučnina s proljevom i povraćanjem, bol u trbuhu ili vrućica (znakovi crijevnih problema).

· teška glavobolja, slabost ili oduzetostudova ili lica, otežan govor, iznenadni gubitak svijesti (znakovi problema živčanog sustava kao što su krvarenje ili oticanje u lubanji/mozgu).

· blijeda koža, umor i gubitak daha te tamno obojena mokraća (znakovi snižene razine crvenih krvnih stanica).

· bol u očima ili slabljenje vida, krvarenje u očima.

· bol u kostima ili zglobovima (znakovi osteonekroze).

· mjehuri na koži ili sluznicama (znakovi pemfigusa).

· utrnuli ili hladni prsti na nogama i rukama (znakovi Raynaudovog sindroma).

· iznenadno oticanje i crvenilo kože (znakovi kožne infekcije zvane celulitis).

· oslabljen sluh.

· mišićna slabost i grčevi mišića s abnormalnim srčanim ritmom (znakovi promjena količine kalija u krvi).

· modrice.

· bol u trbuhu s mučninom.

· grčevi mišića s vrućicom, crveno-smeđe obojena mokraća, bol ili slabost mišića (znakovi mišićnih problema).

· bol u zdjelici ponekad s mučninom i povraćanjem te neočekivanim krvarenjem iz rodnice, omaglica ili nesvjestica zbog sniženog krvnog tlaka (znakovi problema s jajnicima ili maternicom).

· mučnina, nedostatak zraka, nepravilni otkucaji srca, zamućenje mokraće, umor i/ili osjećaj nelagode u zglobovima udruženi s poremećenim nalazima laboratorijskih pretraga (npr. visoke razine kalija, mokraćne kiseline i kalcijate niske razine fosforau krvi).

· krvni ugrušci u malim krvnim žilama (trombotična mikroangiopatija).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

· kombinacija teškog proširenog osipa, mučnine, vrućice, visoke razine određenih bijelih krvnih stanica ili žutila kože ili očiju (znakovi žutice) s nedostatkom zraka, bolovima/nelagodom u prsnom košu, jako smanjenim mokrenjem i žeđi itd. (znakovi alergijske reakcije povezane s liječenjem).

· kronično zatajenje bubrega

· ponovna pojava (reaktivacija) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekciju jetre).

Ako se kod Vas javi bilo što od gore navedenog, odmah obavijestite svog liječnika.

Druge nuspojave mogu uključivati

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· glavobolja ili umor.

· mučnina, povraćanje, proljev ili probavne smetnje.

· osip.

· grčevi u mišićima ili bol u zglobovima, mišićima ili kostima, tijekom liječenja Imatinib Accord om ili nakon prekida uzimanja Imatinib Accord.

· oticanje kao što je oticanje gležnjeva ili otečene oči.

· povećanje tjelesne težine.

Ako se bilo što od navedenog kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· anoreksija, smanjenje tjelesne težine ili poremećaj u osjetu okusa.

· omaglica ili slabost.

· otežano spavanje (nesanica).

· iscjedak iz oka sa svrbežom, crvenilom ili oteklinom (konjunktivitis), suzne oči ili zamućen vid.

· krvarenje iz nosa.

· bol ili oticanje u trbuhu, vjetrovi, žgaravica ili zatvor.

· svrbež.

· neuobičajen gubitak ili prorijeđenost kose.

· utrnulost šaka ili stopala.

· čirevi u ustima.

· bolovi u zglobovima s oticanjem.

· suha usta, suhoća kože ili suho oko.

· smanjena ili povećana osjetljivost kože.

· navale vrućine, zimica ili noćno znojenje.

Ako se bilo što od navedenog kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

· bolne crvene kvržice na koži, bolna koža, crvenilo kože (upala potkožnog masnog tkiva).

· kašalj, curenje nosa, osjećaj težine ili boli kod pritiska na područje iznad očiju ili sa strana nosa, začepljen nos, kihanje, grlobolja, sa ili bez glavobolje (znakovi infekcije gornjih dišnih putova).

· teška glavobolja poput lupajuće boli ili pulsirajućeg osjećaja, obično s jedne strane glave i često praćena mučninom, povraćanjem i osjetljivošću na svjetlo ili zvuk (znakovi migrene).

· simptomi nalik gripi (gripa).

· bol ili osjećaj pečenja pri mokrenju, povišena tjelesna temperatura, bol u predjelu prepona ili

zdjelice, crvena, smeđa ili zamućena mokraća (znakovi infekcije mokraćnih putova).

· bol i oticanje Vaših zglobova (znakovi artralgije).

· stalni osjećaj tuge i gubitak interesa, koji Vam onemogućavaju normalne aktivnosti (znakovi depresije).

· osjećaj strahovanja i zabrinutosti zajedno s tjelesnim simptomima poput lupanja srca, znojenja, drhtavice, suhih usta (znakovi tjeskobe).

· pospanost/omamljenost/prekomjerno spavanje.

· drhtanje ili drhtavi pokreti (nevoljno drhtanje).

· oštećenje pamćenja.

· snažan poriv za pomicanjem nogu (sindrom nemirnih nogu).

· zvukovi (npr. zvonjava, zujanje) u ušima koji nemaju vanjskog izvora (tinitus).

· povišeni krvni tlak (hipertenzija).

· podrigivanje.

· upala usnica.

· poteškoće s gutanjem.

· pojačano znojenje.

· promjena boje kože.

· lomljivi nokti.

· crvene kvržice ili bijeli prištići oko korijena dlake, uz moguću bol, svrbež ili osjećaj pečenja (znakovi upale folikula dlake, koja se također naziva folikulitis).

· kožni osip s perutanjem ili ljuštenjem (eksfolijativni dermatitis).

· povećanje grudi (može se pojaviti u muškaraca ili žena).

· tupa bol i/ili osjećaj težine u testisima ili donjem dijelu trbuha, bol tijekom mokrenja, spolnog odnosa ili ejakulacije, krv u mokraći (znakovi oteknuća testisa).

· nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije (erektilna disfunkcija).

· obilne ili neredovite menstruacije.

· poteškoće u postizanju/održavanju seksualnog uzbuđenja.

· smanjen libido.

· bol u bradavicama.

· opće loše osjećanje (malaksalost).

· virusna infekcija poput herpesa.

· bol u donjem dijelu leđa kao posljedica poremećaja rada bubrega.

· povećana učestalost mokrenja.

· povećanje apetita.

· bol ili osjećaj pečenja u gornjem dijelu trbuha i/ili prsnom košu (žgaravica), mučnina, povraćanje, vraćanje kiseline iz želuca u jednjak, osjećaj punoće i nadutosti, crna stolica (znakovi čira na želucu).

· ukočenost zglobova i mišića.

· odstupanja u rezultatima laboratorijskih testova.

Ako se bilo što od navedenog kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

· smetenost.

· epizoda grča(eva) i smanjene svijesti (konvulzije).

· promjena boje noktiju.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

· crvenilo i/ili oticanje dlanova ruku i tabana stopala koje može biti praćeno trncima i bolnim žarenjem.

· lezije (oštećenja) kože koje su bolne i/ili s mjehurićima.

· usporen rast kod djece i adolescenata.

Ako se bilo što od navedenog kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

· Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“. Datum isteka roka valjanosti odnosi se na posljednji dan u mjesecu.

· Za PVC/PVdC/Alu blistere

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

· Za Alu/Alu blistere

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

· Ne koristiti pakiranje koje je oštećeno ili na kojem su vidljivi znakovi otvaranja.

· Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Imatinib Accord sadrži

- Djelatna tvar je imatinibmesilat.

Jedna filmom obložena tableta lijeka Imatinib Accord od 100 mg sadrži 100 mg imatiniba (u obliku

imatinibmesilata).

Jedna filmom obložena tableta lijeka Imatinib Accord od 400 mg sadrži 400 mg imatiniba (u obliku

imatinibmesilata).

- Drugi sastojci su mikrokristalična celuloza, krospovidon, hipromeloza 6 cps (E464), magnezijev stearat i bezvodni koloidni silicijev dioksid. Ovojnica tablete sadrži polivinil alkohol (E1203), talk (E553b), polietilenglikol (E1521), žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172).

Kako Imatinib Accord izgleda i sadržaj pakiranja

Imatinib Accord100 mg filmom obložene tablete su smećkastonarančaste, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom „IM“ s jedne strane razdjelne crte i oznakom „T1“ s druge strane razdjelne crte te bez oznaka na drugoj strani tablete.

Imatinib Accord 400 mg filmom obložene tablete su smećkastonarančaste, ovalne, bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom „IM“ s jedne strane razdjelne crte i oznakom „T2“ s druge strane razdjelne crte te bez oznaka na drugoj strani tablete.

Imatinib Accord 100 mg filmom obložene tablete dostupne su u pakiranjima koja sadrže 20, 60, 120 ili 180 tableta, ali ona sva ne moraju biti dostupna u Vašoj zemlji.

Pored toga, Imatinib Accord 100 mg tablete također su dostupne u perforiranom blisteru s jediničnim

dozama (PVC/PVdC/Alu ili Alu/Alu) u veličinama pakiranja od 30x1, 60x1, 90x1, 120x1 ili 180x1 filmom obložena tableta.

Imatinib Accord 400 mg filmom obložene tablete dostupne su u pakiranjima koja sadrže 10, 30 ili 90 tableta, ali ona sva ne moraju biti dostupna u Vašoj zemlji.

Pored toga, Imatinib Accord 400 mg tablete dostupne su u perforiranom blisteru s jediničnim dozama (PVC/PVdC/Alu ili Alu/Alu) u veličinama pakiranja od 30x1, 60x1 ili 90x1 filmom obložena tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona, Španjolska

Proizvođač

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,

ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Poljska

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens,

Lamia, Schimatari, 32009, Grčka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / ES / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK

Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

Win Medica Α.Ε.

Τel: +30 210 74 88 821

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Imatinib Accord*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Imatinib Accord 400 mg filmom obložene tablete, 30 tableta u blisteru, u kutiji

Imatinib Accord 100 mg filmom obložene tablete, 60 tableta u blisteru s jediničnim dozama, u kutiji

Imatinib Accord 100 mg filmom obložene tablete, 60 tableta u blisteru, u kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Imatinib Accord* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Imatinib Accord*

3. Kako uzimati lijek Imatinib Accord*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Imatinib Accord*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta