Hizentra*

Nadomjesna terapija u odraslih, djece i adolescenata (0-18 godina) kod:

2

− Sindroma primarne imunodeficijencije s poremećajem stvaranja protutijela (vidjeti dio 4.4).

− Sekundarne imunodeficijencije (SID) u bolesnika s teškim ili rekurentnim infekcijama, u kojih antimikrobno liječenje nije bilo učinkovito te koji imaju ili dokazanu nemogućnost stvaranja specifičnih antitijela (PSAF)* ili razinu IgG u serumu < 4 g/l.

*PSAF (engl. proven specific antibody failure) = nemogućnost postizanja barem dvostrukog porasta titra IgG antitijela na cjepiva s polisaharidnim i polipeptidnim antigenima pneumokoka.

Imunomodulacijska terapija u odraslih, djece i adolescenata (0-18 godina):

- Hizentra je indicirana u liječenju bolesnika s kroničnom upalnom demijelinizirajućom polineuropatijom (KUDP) kao terapija održavanja nakon stabilizacije sa i.v.Ig.

Doza i doziranje ovise o indikaciji.

Nadomjesnu terapiju treba započeti i nadzirati zdravstveni radnik s iskustvom u liječenju imunodeficijencije/KUDP-a sa s.c.Ig.

Doziranje

Odrasli i djeca (0-18 godina)

Nadomjesna terapija

Lijek se treba primjenjivati supkutanim putem.

U nadomjesnoj terapiji možda će biti potrebno individualiziranje doze za svakog bolesnika ovisno o kliničkom odgovoru te najnižim razinama IgG-a u serumu. Sljedeći režimi doziranja preporučuju se kao smjernica.

Doznim režimom treba se postići najniža razina IgG (mjerena prije iduće infuzije) od najmanje 6 g/l ili unutar normalnog referentnog raspona za populacijsku dob. Može biti potrebna udarna doza od najmanje 0,2 do 0,5 g/kg (1,0 - 2,5 ml/kg) tjelesne težine. To će se doziranje možda morati rasporediti na nekoliko dana. Nakon što je postignuto stanje dinamičke ravnoteže razina IgG, doze održavanja se daju u ponavljajućim intervalima dok se ne dostigne kumulativna mjesečna doza od 0,4 - 0,8 g/kg (2,0 - 4,0 ml/kg) tjelesne težine. Svaku pojedinačnu dozu možda će biti potrebno ubrizgati u različite dijelove tijela.

Najniže razine potrebno je mjeriti i ocijeniti u odnosu na klinički odgovor bolesnika. Ovisno o kliničkom odgovoru (npr. stopa infekcije), može se razmotriti prilagodba doze i/ili intervala doziranja na više najniže razine.

Imunomodulacijska terapija kod KUDP-a

Terapija s Hizentrom započinje 1 tjedan nakon posljednje i.v.Ig infuzije. Preporučena supkutana doza je 0,2 do 0,4 g/kg tjelesne težine po tjednu primijenjena jednom ili dvaput tijekom 1 ili 2 uzastopna dana. Početna supkutana doza može se izračunati na temelju prethodne i.v.Ig doze uz omjer 1: 1 (ali je potrebno izračunati tjednu dozu).

Primjer: doza 1 g/kg i.v.Ig koja se daje svakih 3 tjedna pretvorila bi se u tjednu dozu Hizentre od 0,33 g/kg.

Tjedna doza se može podijeliti na manje doze kako bi se primijenila u željenom broju primjena kroz tjedan. Za doziranje svaka dva tjedna udvostruči se tjedna doza Hizentre.

Doza će se možda morati prilagoditi kako bi se postigao željeni klinički odgovor. Individualni klinički odgovor bolesnika treba biti primarni razlog za prilagodbu doze. U slučaju kliničkog pogoršanja dozu se može povećati do preporučene maksimalne doze od 0,4 g/kg tjedno.

Hizentra terapija održavanja u KUDP-u nije proučavana dulje od 18 mjeseci. Za svakog se bolesnika

3

zasebno odlučuje o trajanju bilo kojeg liječenja dulje od 18 mjeseci na temelju bolesnikovog odgovora i dokazane potrebe za daljnjom terapijom.

Djelotvornost Hizentre nad placebom je dokazana nakon prebacivanja sa intravenski primjenjivanih imunoglobulina (i.v.Ig). Izravni usporedni podaci za Hizentru naspram i.v.Ig nisu dostupni. Vidjeti također dio 5.1.

Pedijatrijska populacija

Doziranje u djece i adolescenata (0-18 godina) ne razlikuje se od onog u odraslih s obzirom na to da je doziranje za svaku pojedinu indikaciju dano u odnosu na tjelesnu težinu te je prilagođeno kliničkom ishodu u indikacijama nadomjesne terapije.

Hizentra je ocijenjena u 68 pedijatrijskih ispitanika sa sindromom primarne imunodeficijencije (PID) u dobi od 2 do < 12 godina i kod 57 adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina. Nisu bile potrebne specifične pedijatrijske doze za postizanje željenih razina IgG u serumu. Hizentra nije ocijenjivana u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika s KUDP-om koji su mlađi od 18 godina.

Starije osobe

Doza u starijih osoba ne smatra se različitom od one u ispitanika od 18 do 65 godina budući da se daje na temelju tjelesne težine te je prilagođena kliničkom ishodu gore navedenih uvjeta.

Hizentra je ocijenjena u kliničkim ispitivanjima kod 13 ispitanika s PID-om starijih od 65 godina i bez potrebe prilagodbe specifične doze za postizanje željene razine IgG u serumu.

Hizentra je ocijenjena u kliničkim ispitivanjima kod 61 ispitanika s KUDP-om u dobi od > 65 godina starosti i bez potrebe prilagodbe specifične doze za postizanje željenog kliničkog ishoda.

Način primjene

Samo za supkutanu primjenu.

Kućno liječenje

Supkutanu infuziju za kućno liječenje mora započeti i nadzirati zdravstveni radnik s iskustvom u vođenju bolesnika na kućnom liječenju. Zdravstveni radnik mora odabrati odgovarajući način infuzije (infuzija pomoću uređaja za infuziju ili infuzija ručnim potiskom štrcaljke) ovisno o bolesnikovom stanju i preferencijama. Odgovarajući uređaj za infuziju može se upotrebljavati za supkutanu primjenu imunoglobulina. Bolesnika ili njegovatelja mora se uputiti i educirati za uporabu uređaja za infuziju, vođenje dnevnika liječenja, prepoznavanje i mjere koje treba poduzeti u slučaju teških nuspojava.

Hizentra može biti infundirana na mjesta kao što su abdomen, bedro, nadlaktica i lateralna strana kuka. Istovremeno se može upotrijebiti više od jednog uređaja za infuziju. Količina lijeka koja se infundira na različita mjesta može se razlikovati. Kod dojenčadi i djece, mjesto infuzije može se mijenjati svakih 5-15 ml. Kod odraslih mogu se dati doze do 50 ml/mjestu. Nema ograničenja vezano uz broj mjesta primjene infuzije. Mjesta primjene infuzije trebaju biti međusobno udaljena najmanje 5 cm.

Brzina infuzije

Hizentra se može infundirati upotrebom:

· uređaja za infuziju, ili

· ručnim potiskom štrcaljke.

Preporučena početna brzina infuzije ovisi o individualnim potrebama bolesnika.

Infuzija pomoću uređaja za infuziju

Početna brzina infuzije ne smije prelaziti 20 ml/sat/mjestu.

Ako se dobro podnosi (vidjeti također dio 4.4), brzina infuzije postupno se može povećavati na

35 ml/sat/mjestu za sljedeće dvije infuzije. Nakon toga, ako bolesnik podnosi početne infuzije u punoj dozi po mjestu i maksimalnoj brzini, povećanje brzine uzastopnih infuzija može se razmotriti prema odluci bolesnika i na temelju procjene zdravstvenih radnika.

4

Infuzija ručnim potiskivanjem štrcaljke

Preporučena početna brzina infuzije ne smije prelaziti 0.5 ml/min/mjestu (30 ml/sat/mjestu). Ukoliko se dobro podnosi (vidjeti također dio 4.4) brzina infuzije se može povećavati do 2.0 ml/min/mjestu (120 ml/sat/mjestu). Nakon toga, ako bolesnik dobro podnosi početne infuzije pri punoj dozi po mjestu i maksimalnoj brzini, povećanje brzine uzastopnih infuzija može se razmotriti prema odluci bolesnika i na temelju procjene zdravstvenih radnika.

Možda će biti potrebna igla veličine 24G ili većeg promjera (odnosno manji G broj (engl. „gauge“)) kako bi bolesnici mogli infundirati pri većim brzinama. Korištenje igle manjeg promjera (odnosno veći G broj) može otežati ručno potiskivanje lijeka Hizentra. Samo se jedno mjesto može infundirati po štrcaljki. Ako je potrebna dodatna štrcaljka lijeka Hizentra, treba koristiti novu sterilnu iglu i promijeniti mjesto infuzije.

Ako se Hizentra napunjene štrcaljke primjenjuju ručnim potiskivanjem štrcaljke, preporučuje se korištenje napunjenih štrcaljki s 5 ml, 10 ml ili 20 ml otopine.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s hiperprolinemijom tipa I ili II.

Hizentra se ne smije dati intravaskularno.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Hizentra je namijenjena isključivo supkutanoj primjeni. U slučaju nehotične primjene Hizentre u krvnu žilu, bolesnici mogu pasti u šok.

Potrebno je pridržavati se preporučenih brzina infuzije navedenih u odjeljku 4.2. Bolesnike treba pažljivo pratiti i nadgledati kako bi se uočili eventualni simptomi tijekom razdoblja primjene infuzije.

Određene nuspojave mogu se pojaviti češće u bolesnika koji primaju ljudski normalni imunoglobulin po prvi put ili, u rijetkim slučajevima, kada se prelazi s jednog na drugi pripravak ljudskog normalnog imunoglobulina ili kada je liječenje zaustavljeno na više od osam tjedana.

Potencijalne komplikacije često se mogu izbjeći osiguravanjem da bolesnici:

- nisu osjetljivi na ljudski normalni imunoglobulin, polaganim injiciranjem lijeka na početku liječenja (vidjeti dio 4.2);

- budu pažljivo promatrani u svrhu uočavanja eventualnih simptoma tijekom razdoblja primjene infuzije. Posebice bolesnike koji prije nisu liječeni ljudskim normalnim imunoglobulinom, bolesnike koji su prešli s drugih lijekova ili kada je prošao dugi interval od prethodne infuzije, trebaju biti promatrani tijekom prve infuzije i za vrijeme prvog sata nakon prve infuzije, a u svrhu otkrivanja mogućih nuspojava.

Sve ostale bolesnike treba nadgledati barem 20 minuta nakon primjene.

U slučaju sumnje na alergijsku ili anafilaktičku reakciju, potrebno je hitno prekinuti infuziju. U slučaju šoka, potrebno je primijeniti standardni medicinski postupak.

Preosjetljivost

Prave alergijske reakcije su rijetke. Mogu se osobito pojaviti u bolesnika s anti-IgA protutijelima, koje treba liječiti s posebnim oprezom. Bolesnike s anti-IgA protutijelima, kod kojih se supkutana terapija

5

IgG pripravcima pokazala jedinim izborom liječenja, terapija Hizentrom smije se provoditi samo pod strogim liječničkim nadzorom.

Rijetko, ljudski normalni imunoglobulin može izazvati pad krvnog tlaka s anafilaktičkom reakcijom, čak i u bolesnika koji su podnosili prethodno liječenje ljudskim normalnim imunoglobulinom.

Tromboembolija

S upotrebom imunoglobulina povezuju se arterijski i venski tromboembolijski događaji uključujući infarkt miokarda, moždani udar, duboku vensku trombozu i plućnu emboliju. Treba biti oprezan u bolesnika s postojećim faktorima rizika za trombotske događaje (poput uznapredovale dobi, hipertenzije, dijabetesa mellitusa i anamneze vaskularnih bolesti ili trombotskih epizoda, bolesnika sa stečenim ili naslijeđenim trombofilijskim poremećajima, bolesnici s produljenim razdobljima imobilizacije, bolesnika s teškom hipovolemijom, bolesnika s bolestima koje povećavaju viskoznost krvi).

Bolesnike se treba upoznati s prvim simptomima tromboembolijskih događaja uključujući nedostatak zraka, bol i oticanje udova, žarišnim neurološkim deficitima i bol u prsištu i treba ih savjetovati da se odmah po pojavi simptoma obrate svom liječniku. Prije upotrebe imunoglobulina bolesnike se treba dostatno hidrirati.

Sindrom aseptičnog meningitisa (AMS)

S upotrebom i.v.Ig ili s.c.Ig zabilježena je pojava AMS-a. Sindrom obično počinje unutar nekoliko sati do 2 dana nakon liječenja imunoglobulinima. AMS obilježavaju slijedeći znakovi i simptomi: jaka glavobolja, ukočenost u vratu, omamljenost, vrućica, fotofobija, mučnina i povraćanje. U bolesnika koji pokazuju znakove i simptome AMS-a potrebno je provesti temeljite neurološke pretrage, uključujući i CSF ispitivanja, kako bi se isključili drugi uzroci meningitisa. Prekid liječenja imunoglobulinima može uzrokovati remisiju AMS-a unutar nekoliko dana bez posljedica.

Informacije o sigurnosti s obzirom na prenosive agense

Standardne mjere za sprječavanje infekcija koje mogu nastati uslijed korištenja lijekova dobivenih iz ljudske krvi ili plazme uključuju odabir donora, analizu pojedinačnih donacija i udružene plazme više donora (“pulovi”) u svrhu otkrivanja specifičnih markera infekcija te provedbu učinkovitih koraka u proizvodnji za inaktivaciju /uklanjanje virusa. Unatoč tome, kod primjene lijekova dobivenih iz ljudske krvi ili plazme, mogućnost prijenosa infektivnih bolesti ne može biti potpuno isključena. To se također odnosi na nepoznate viruse ili viruse u nastajanju te na druge patogene.

Poduzete mjere smatraju se učinkovitima za viruse s ovojnicom kao što su virus HIV-a, hepatitisa B i hepatitisa C te za viruse bez ovojnice kao što su virus hepatitisa A i parvovirus B19.

Postoje potkrepljujuća klinička iskustva u svezi neprenosivosti hepatitisa A ili parvovirusa B19V putem imunoglobulina, a također se pretpostavlja da sadržaj protutijela čini važan doprinos virusnoj sigurnosti.

Interferencija sa serološkim testiranjem

Nakon infuzije imunoglobulina, prolazni porast različitih pasivno prenesenih protutijela u krvi bolesnika može rezultirati pogrešnim tumačenjem pozitivnih nalaza serološkog testiranja.

Pasivni prijenos protutijela na antigene eritrocita, npr. A, B, D, može interferirati s nekim serološkim testovima na aloprotutijela eritrocita (npr. Coombsov test).

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici/štrcaljki, tj. zanemarive količine natrija.

Pedijatrijska populacija

Ista se upozorenja i mjere opreza odnose i na pedijatrijsku populaciju.

6

Starije osobe

Ista se upozorenja i mjere opreza odnose i na starije osobe.

Živa atenuirana virusna cjepiva

Primjena imunoglobulina može umanjiti djelotvornost živih atenuiranih virusnih cjepiva, kao što su ona protiv morbila, rubele, parotitisa, i varičela u periodu od najmanje 6 tjedana i do 3 mjeseca. Nakon primjene ovog lijeka treba proći interval od 3 mjeseca prije cijepljenja živim atenuiranim virusnim cjepivom. U slučaju morbila, umanjena učinkovitost može potrajati i do godinu dana. Stoga je u bolesnika koji primaju cjepivo protiv morbila potrebno provjeriti status protutijela.

Pedijatrijska populacija

Jednake interakcije mogu se javiti i u pedijatrijskoj populaciji.

Starije osobe

Jednake interakcije mogu se javiti i u starijih osoba.

Trudnoća

Podaci iz prospektivnih kliničkih ispitivanja o primjeni ljudskog normalnog imunoglobulina u trudnica su ograničeni. Stoga se Hizentra treba trudnicama davati s oprezom. Kliničko iskustvo s imunoglobulinima upućuje na to da nema očekivanih štetnih učinaka na tijek trudnoće, ili na fetus i novorođenče.

Kontinuirano liječenje trudnica osigurava pasivan imunitet novorođenčetu.

Dojenje

Podaci iz prospektivnih kliničkih ispitivanja o primjeni ljudskog normalnog imunoglobulina u dojilja su ograničeni. Stoga se Hizentra treba dojiljama davati s oprezom. Međutim, kliničko iskustvo s imunoglobulinima upućuje na to da nema očekivanih štetnih učinaka na novorođenčad. Imunoglobulini se izlučuju u majčino mlijeko i mogu pridonijeti prijenosu zaštitnih protutijela na novorođenče.

Plodnost

Kliničko iskustvo s imunoglobulinima upućuje na to da nema očekivanih štetnih učinaka na plodnost.

Hizentra ima manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima, kao npr. omaglica (vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih se jave nuspojave tijekom liječenja trebali bi čekati da se one povuku prije vožnje ili rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Povremeno se mogu pojaviti nuspojave kao što su zimica, glavobolja, vrućica, povraćanje, alergijske reakcije, mučnina, artralgija, nizak krvni tlak i umjerena bol u donjem dijelu leđa.

U rijetkim slučajevima, normalni ljudski imunoglobulin može uzrokovati nagli pad krvnog tlaka i, u izoliranim slučajevima, anafilaktički šok, čak i kada bolesnik nije pokazao preosjetljivost kod prethodne primjene lijeka.

Lokalne reakcije na mjestima primjene: oticanje, bolnost, crvenilo, otvrdnuće, lokalni osjećaj topline, svrbež, modrice i osip.

7

Za sigurnost s obzirom na prenosive agense, vidjeti dio 4.4.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave na liječenje Hizentrom prikupljene su iz 7 kliničkih ispitivanja faze III u bolesnika s primarnom imunodeficijencijom (n = 231), iz 2 klinička ispitivanja faze IV u bolesnika s PID-om (n=74), iz 1 ispitavanja faze III (n=115) i 1 nastavka ispitivanja (n=82) u bolesnika s KUDP-om (ukupno N=502 bolesnika; 26 646 infuzija). Prijavljene nuspojave u ovim kliničkim ispitivanjima sažete su i kategorizirane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (i preporučenim pojmovima) i učestalosti navedenoj u nastavku.

Učestalost po bolesniku ili po infuziji ocijenjena je prema sljedećim kriterijima: vrlo često (³ 1/10), često (³ 1/100 i <1/10), manje često (³1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000). Za spontane prijave nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet, učestalost je klasificirana kao nepoznato.

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema učestalosti.

Učestalost nuspojava povezanih s Hizentrom dobivena iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, stopa prijava po bolesniku ili po infuziji.

8

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima Hizentra je pokazala sličan ukupni sigurnosni profil kod pedijatrijskih i starijih bolesnika s PID-om.

Hizentra nije ispitivana u kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih bolesnika s KUDP-om koji su mlađi od 18 godina.

Starije osobe

Iste nuspojave mogu se javiti i u starijih osoba. Informacije dostupne iz kliničkih ispitivanja pokazale su da nema razlike u sigurnosnom profilu bolesnika u dobi od ≥ 65 godina u odnosu na mlađe bolesnike.

Iskustvo s Hizentrom u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina nakon stavljanja lijeka u promet pokazuje ukupno sličan sigurnosni profil u ovoj dobnoj skupini kao i u mlađih bolesnika.

Molimo pogledajte dio 4.4 za detalje o faktorima rizika i preporukama za praćenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352333066900684499182Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Posljedice predoziranja nisu poznate.

Farmakoterapijska skupina: imunoserumi i imunoglobulini: imunoglobulini, normalni ljudski, za ekstravaskularnu primjenu, ATK oznaka: J06BA01.

Ljudski normalni imunoglobulin sadrži uglavnom imunoglobulin G (IgG) sa širokim spektrom protutijela protiv infektivnih agensa.

Ljudski normalni imunoglobulin sadrži IgG protutijela prisutna u općoj populaciji. Obično se priprema od udružene plazme od najmanje 1000 donora. Njegova distribucija imunoglobulina podvrste G približno je proporcionalna onoj kod prirodne ljudske plazme.

Mehanizam djelovanja

Kod imunodeficijencije odgovarajuće doze Hizentre mogu vratiti abnormalno nisku razinu protutijela imunoglobulina G u normalan raspon i time pomoći protiv infekcija.

Mehanizam djelovanja u indikacijama osim zamjenske terapije nije potpuno razjašnjen, ali uključuje imunomodulacijske efekte.

PID

U europskom pivotalnom prospektivnom otvorenom, multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom, ukupno 51 ispitanik sa sindromom primarne imunodeficijencije u dobi između 3 i 60 godina bio je

9

liječen Hizentrom do 41 tjedna. Srednja doza primijenjena svakog tjedna bila je 0,12 g/kg tjelesne težine (tt). Time su postignute održane najniže razine IgG sa srednjim koncentracijama od 7,99 do 8,25 g/l tijekom liječenja. Ispitanici su ukupno primili 1831 infuzije Hizentre tjedno.

U američkom prospektivno otvorenom, multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom, ukupno 49 ispitanika sa sindromom primarne imunodeficijencije u dobi između 5 i 72 godine bilo je liječeno Hizentrom do 15 mjeseci. Srednja doza primijenjena svakog tjedna bila je 0,23 g/kg tt. Time su postignute održane najniže razine IgG sa srednjom koncentracijom od 12,53 g/l tijekom liječenja. Bolesnici su ukupno primili 2264 infuzije Hizentre tjedno.

Nisu uočene ozbiljne bakterijske infekcije u ispitanika liječenih Hizentrom tijekom kliničkih ispitivanja.

Kako bi se procijenila sigurnost i podnošljivost većih brzina infuzije kod ručnog potiskivanja štrcaljke i primjene pomoću pumpe, 49 osoba s PID-om u dobi od 2 do 75 godina bilo je uključeno u nerandomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze IV s paralelnim skupinama, naziva HILO (engl. Hizentra Label Optimization) u sklopu kojeg su bili liječeni lijekom Hizentra najmanje 12 tjedana (11 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <18 godina, 35 odraslih bolesnika u dobi od 18 do 65 godina, te 3 gerijatrijska bolesnika u dobi >65 godina). U prvoj skupini bolesnika koji su primali lijek Hizentra tehnikom ručnog potiska (n = 16) primjenjivano je 2 do 7 infuzija tjedno s brzinama protoka od 30, 60 i 120 ml/sat/mjestu (vidjeti dio 4.2). U drugoj skupini bolesnika koja su primali lijek Hizentra pomoću pumpe (n = 18) primjenjivane su tjedne infuzije lijeka Hizentra s brzinom protoka od 25, 50, 75 i 100 ml/sat/mjestu. U trećoj skupini, volumeni infuzije od 25, 40 i 50 ml po mjestu dodatno su procijenjeni u primjeni pomoću pumpe kod tjednih doza Hizentre (n = 15). U sve tri skupine, svaki se infuzijski parametar koristio 4 tjedna, nakon čega su ispitanici koji su uspješno završili potreban minimalni broj valjanih infuzija mogli prijeći na sljedeći veći infuzijski parametar. Primarna mjera ishoda bio je postotak ispitanika s uspjehom pri višem infuzijskom parametaru.

Skupina Infuzijski parametar i stopa ispitanika s uspjehom (%)

Ispitanik s uspjehom: u skupini s primjenom pumpe je to ispitanik koji je obavio ≥3 valjane infuzije od 4 predviđene za infuzijski parametar; u skupini s ručnim potiskom to je ispitanik koji je obavio ≥60% valjanih infuzija za infuzijski parametar. Infuzija se smatra valjanom ako je postignuto ≥95% planiranog protoka/volumena po ≥1 mjestu infuzije.

Sveukupno, broj infuzija bez ozbiljnih lokalnih reakcija naspram ukupnom broju infuzija (podnošljivost) bio je ≥ 0,98 u svim skupinama za sve infuzijske parametre. Nisu primijećene klinički značajne razlike u najnižim koncentracijama IgG-a u serumu između početne vrijednosti prvog dana i na kraju ispitivanja kod svih ispitanika.

KUDP

Sigurnost, djelotvornost i podnošljivost Hizentre u bolesnika s KUDP-om procijenjena je u multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom PATH [Polyneuropathy and Treatment with Hizentra] ispitivanju faze III, s paralelnim skupinama. U ispitivanju su 172 odrasle osobe s definitivnim ili vjerojatnim KUDP-om, koje su prethodno liječene i reagirale na i.v.Ig, randomizirane u skupine liječene Hizentrom od 0,2 g/kg tt tjedno, 0,4 g/kg tt tjedno ili placebo skupinu, te praćene sljedećih 24 tjedna. Srednja vrijednost trajanja izloženosti bila je 118,9

10

dana za Hizentra skupinu liječenu s 0,2 g/kg tt i 129 dana za 0,4 g/kg tt (maksimalna izloženost do 167 odnosno 166 dana u svakoj grupi). Ispitanici su uglavnom paraleno koristili 4 infuzijska mjesta (do 8 mjesta paralelno). Ukupno 57 ispitanika dobilo je 1514 infuzija u skupini koja je primala placebo, 57 je primilo 2007 infuzija u Hizentra skupini liječenoj s 0,2 g/kg tt i 58 ispitanika primilo je 2218 infuzija u Hizentra skupini liječenoj s 0,4 g/kg (ukupno 5739 infuzija).

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je postotak ispitanika koji su imali relaps KUDP-a (definiran kao ≥ 1 bod povišen rezultat prilagođenog INCAT (engl. Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) skora u odnosu na početnu vrijednost) ili koji su povučeni iz bilo kojeg drugog razloga u razdoblju liječenja Hizentrom.

Obje ispitivane doze Hizentre pokazale su superiornost nad placebom u primarnoj mjeri ishoda. Statistički značajni manji postotak ispitanika liječenih Hizentrom, 32,8% u skupini na 0,4 g/kg tt i 38,6% u skupini na 0,2 g/kg tt, imao je KUDP relaps ili je povučen iz drugih razloga u usporedbi s 63,2% ispitanika s placebom (p <0,001 odnosno p = 0,007). Kada se razmatra samo relaps, stope relapsa KUDP-a bile su 19,0% za ispitanike liječene Hizentrom u dozi od 0,4 g/kg tt i 33,3% za dozu od 0,2 g/kg tt u usporedbi s 56,1% za placebo (p <0,001 odnosno p = 0,012). Prema tome, tijekom razdoblja liječenja do 24 tjedna Hizentra je spriječila relaps u 81% ispitanika u skupini na

0,4 g/kg tt i 67% ispitanika na 0,2 g/kg tt, dok u placebo skupini 44% ispitanika nije imalo relaps.

Ocijenjeno je vrijeme do relapsa KUDP-a (Slika 1), dok su odgovarajuće vjerojatnosti za relaps KUDP-a na temelju Kaplan-Meierovih procjena bile: 58,8% za placebo; 35,0% za Hizentru 0,2 g/kg tt; 22,4% za Hizentru 0,4 g/kg po tt. Omjeri hazarda (95% CI) za nižu dozu i višu dozu u usporedbi s placebom bili su 0,48 (0,27; 0,85) odnosno 0,25 (0,12; 0,49).

Razlika između skupine na Hizentri 0,2 g/kg tt i skupine na 0,4 g/kg tt nije dosegla statističku značajnost.

Slika 1. Kaplan-Meierov dijagram vremena do relapsa KUDP-a

900429-4036737

11

U rezultatima djelotvornosti (INCAT skor, srednja snaga hvata i MRC (engl. Medical Research Council sum score) združeni skor), ispitanici u obje Hizentra dozne skupine ostali su stabilni dok su ispitanici u placebo skupini imali pogoršanje. Ispitanici u skupini s visokom dozom Hizentre ostali su stabilni prema centilnom skoru na ljestvici R-ODS (engl. Rasch-built Overall Disability Scale). Ispitanici u obje Hizentra dozne skupine ostali su stabilni u elektrofiziološkim parametrima.

U fazi III, multicentričnog, otvorenog nastavka ispitivanja u trajanju od 48 tjedana upisano je 82 bolesnika s KUDP-om iz PATH ispitivanja. Nastavak ispitivanja istraživao je sigurnost dugotrajne primjene i djelotvornost terapije održavanja Hizentre u dvije tjedne doze od 0,2 g/kg i 0,4 g/kg tt. Zbog dizajna ispitivanja, isti ispitanik je mogao primiti obje doze tijekom ispitivanja; 72 ispitanika primilo je doze od 0,4 g/kg i 73 ispitanika primilo je doze od 0,2 g/kg tijekom perioda procjene djelotvornosti. Srednja vrijednost perioda procjene djelotvornosti bila je 125,8 dana (raspon: 1-330) kod 0,2 g/kg i 196,1 dana (raspon: 1-330) u skupini 0,4 g/kg tt. Bolesnici koji su završili pivotalno PATH ispitivanje bez relapsa na dozu od 0,4 g/kg tt i početno su primili ovu dozu u nastavku ispitivanja, imali su relaps stopu od 5,6% (1/18 bolesnika). Svi bolesnici koji su primili 0,4 g/kg tt u nastavku PATH ispitivanja, njih 9,7% (7/72 bolesnika) je imalo relaps. Bolesnici koji su završili PATH ispitivanje bez relapsa na dozi od 0,2 g/kg tt i početno su primili ovu dozu u nastavku ispitivanja imali su relaps stopu od 50% (3/6 bolesnika). Svi bolesnici koji su primili 0,2 g/kg tt u nastavku ispitivanja, njih 47,9% (35/73 bolesnika) je imalo relaps. Bolesnici sa sniženim titrom, u nastavku ispitivanja, koji su završili PATH ispitivanje na bilo kojoj dozi od 0,4 g/kg do 0,2 g/kg tt doze kod 67,9% ispitanika (19/28 bolesnika) je bilo bez pojave relapsa; svih 9 relapsera oporavili su se unutar 4 tjedna nakon liječenja dozom od 0,4 g/kg tt. Snaga prihvata, rezultat MRC zbroja i R-ODS centilni rezultat ostala je stabilna u usporedbi s početnom vrijednošću za pacijente koji nikada nisu imali relaps u nastavku ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost Hizentre utvrđene su kod pedijatrijskih ispitanika u dobi od 2 do 18 godina. Hizentra je procjenjena kod 68 pedijatrijska ispitanika s PID-om u dobi od 2 do < 12 godina starosti i kod 57 pedijatrijskih ispitanika u dobi od 12 do < 18 godina starosti. Nisu zapažene razlike profila u farmakokinetici, sigurnosti i djelotvornosti u usporedbi s odraslim ispitanicima. Za dostizanje željene razine IgG u serumu nije bilo potrebno posebno prilagođavanje pedijatrijske doze. U ispitivanju nisu uočene razlike u farmakodinamičkim svojstvima između odraslih i pedijatrijskih bolesnika s PID-om. Hizentra nije ispitana u kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih bolesnika s KUDP-om mlađih od 18 godina.

Starije osobe

Nisu uočene razlike u sigurnosti ili djelotvornosti između PID ispitanika > 65 godina i PID ispitanika u dobi od 18 do 65 godina starosti. U kliničkim ispitivanjima Hizentra je ispitivana kod 13 ispitanika s PID-om >65 godina.

Nisu uočene razlike u sigurnosti ili djelotvornosti između KUDP ispitanika > 65 godina i KUDP ispitanika u dobi od 18 do 65 godina starosti. U kliničkim ispitivanjima sa KUDP ispitanicima, 61 ispitanik sa > 65 godina liječen je s Hizentrom.

Apsorpcija i distribucija

Nakon supkutane primjene Hizentre, vršne razine u serumu postignute su nakon približno 2 dana.

Eliminacija

IgG i IgG-kompleksi se razgrađuju u stanicama retikuloendotelnog sustava.

PID

U fazi III kliničkog ispitivanja lijeka Hizentra (n = 46), održane najniže razine (medijan 8,1 g/l) u ispitanika postignute su u razdoblju od 29 tjedana tijekom primanja tjedne doze s medijanom 0,06 do 0,24 g/kg tt.

12

Simulacije prema empirijskim modelima populacijske farmakokinetike su ukazivale na to da se usporedive razine izloženosti IgG (AUC0-14dana, Cmin 14dana) mogu dobiti ako se Hizentra primjenjuje supkutano svaka dva tjedna koristeći dvostruku tjednu dozu tijekom terapije održavanja.

Ove simulacije, nadalje su ukazivale na to kako se usporedive najniže razine IgG u serumu mogu postići kad se tjedna doza održavanja lijeka Hizentra primjenjuje u proporcionalnim količinama češće od jedanput tjedno (npr., 2 puta tjedno, 3 puta tjedno, 5 puta tjedno ili dnevno).

Simulacija 2-3 propuštene dnevne doze rezultirala je medijanom smanjenja razine IgG u serumu od ≤ 4 % u usporedbi s dosljednim dnevnim doziranjem. Nadoknadom propuštenih doza nakon što je dnevno doziranje ponovno uspostavljeno, medijan profila koncentracije ponovno je dosegnut u roku

od 2 do 3 dana. Međutim, ako propuštene doze nisu bile nadoknađene nakon što je doziranje ponovno uspostavljeno, trebalo je proći do 5-6 tjedana kako bi se najniže razine IgG-a vratile u stanje dinamičke ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Nisu uočene razlike u farmakokinetičkim parametrima između odraslih i pedijatrijskih PID bolesnika u ispitivanju.

Starije osobe

Nisu uočene razlike u farmakokinetičkim parametrima između PID ispitanika > 65 godina i ispitanika u dobi od 18 do 65 godina starosti.

KUDP

U PATH ispitivanju, ispitanici (n=172) su imali održane najniže razine lijeka tijekom razdoblja od 24 tjedna kod primanja tjednih doza od 0,2 g/kg tt, odnosno 0,4 g/kg tt. Srednja vrijednost najniže koncentracije (SD) IgG nakon liječenja Hizentrom u skupini na 0,4 g/kg tt bila je 20,4 (3,24) g/l i 15,4 (3,06) g/l u skupini na 0,2 g/kg tt. Simulacije s populacijskim farmakokinetičkim modelima u ispitivanju PATH upućuju na to da je usporediva izloženost IgG-u (Cmax, AUC0-14 dana, Cmin, 14 dana) postignuta kada se dvostruka tjedna doza Hizentre primjenjuje svaka dva tjedna kod KUDP ispitanika. Ove simulacije nadalje sugeriraju da se usporediva izloženost IgG-u sukladno postiže kada je tjedna doza održavanja Hizentre podijeljena u nekoliko češćih doza (2 do 7 puta tjedno) u bolesnika s KUDP-om.

Pedijatrijska populacija

Hizentra nije ispitivana u kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih bolesnika sa KUDP-om koji su mlađi od 18 godina.

Starije osobe

Nisu uočene razlike u farmakokinetičkim parametrima između KUDP ispitanika > 65 godina i ispitanika u dobi od 18 do 65 godina.

Imunoglobulini su normalni sastavni dio ljudskog tijela. L-prolin je fiziološka, neesencijalna aminokiselina.

Sigurnost Hizentre procijenjena je u nekoliko pretkliničkih ispitivanja, s posebnim osvrtom na pomoćnu tvar L-prolin. Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksičnosti.

13

L-prolin Polisorbat 80 Voda za injekcije

Kloridna kiselina (za podešavanje pH) Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

30 mjeseci

Nakon što se bočica ili blister s napunjenom štrcaljkom otvore, otopinu treba primijeniti odmah.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C. Ne zamrzavati.

Bočicu ili blister s napunjenom štrcaljkom čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočice

5, 10 ili 20 ml otopine u bočici (staklo tip I) i 50 ml otopine u bočici (staklo tip II), s čepom (halobutil), kapicom (aluminijski navoj) i flip off poklopcem (plastika).

Pakiranja od 1, 10 ili 20 bočica: 1 g / 5 ml

2 g / 10 ml 4 g / 20 ml 10 g / 50 ml

Napunjene štrcaljke

5, 10, 20 ili 50 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (cikloolefin kopolimer (COC)) u blisteru s pakiranjem koje apsorbira kisik.

Pakiranja od 1 napunjene štrcaljke: 1 g / 5 ml

2 g / 10 ml 4 g / 20 ml 10 g / 50 ml

Pakiranja od 10 napunjenih štrcaljki: 1 g / 5 ml

2 g / 10 ml 4 g / 20 ml 10 g / 50 ml

Pakiranja od 20 napunjenih štrcaljki: 2 g / 10 ml

4 g / 20 ml

14

Pakiranje ne sadrži jastučiće od vate natopljene alkoholom, igle i ostali potrošni materijal ili opremu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Hizentra je dostupna kao otopina spremna za primjenu u jednokratnim bočicama ili jednokratnim napunjenim štrcaljkama. Hizentra se treba upotrijebiti/ubrizgati što je prije moguće nakon otvaranja bočice ili blistera s napunjenom štrcaljkom. Ne upotrebljavajte Hizentru ako uočite da su bočica ili blister s napunjenom štrcaljkom otvoreni ili imaju neispravnosti.

Prije uporabe lijek treba doseći sobnu ili tjelesnu temperaturu.

Otopina treba biti bistra i blijedo žute ili svijetlo smeđe boje. Otopine koje su mutne ili sadrže taloge ne smiju se koristiti.

Neiskorišteni lijek, otpadni materijal i pakiranje koje apsorbira kisik potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Hizentra

Hizentra pripada skupini lijekova koji se nazivaju ljudskim normalnim imunoglobulinima. Imunoglobulini su također poznati kao protutijela, to su proteini krvi koji pomažu Vašem organizmu u borbi protiv infekcija.

Kako Hizentra djeluje

Hizentra sadrži imunoglobuline koji su pripremljeni od krvi zdravih ljudi. Imunoglobuline stvara ljudski imunološki sustav. Oni pomažu Vašem tijelu u borbi s infekcijama uzrokovanim bakterijama i virusima ili održavaju ravnotežu u Vašem imunološkom sustavu (u daljenjem tekstu imunomodulacija). Lijek djeluje na isti način kao i imunoglobulini prirodno prisutni u Vašoj krvi.

Za što se Hizentra koristi Nadomjesna terapija

Hizentra se koristi za podizanje abnormalno niske razine imunoglobulina u krvi na normalnu razinu (nadomjesna terapija). Lijek se koristi u odraslih i djece (0-18 godina) u sljedećim situacijama:

1. Liječenje bolesnika koji su rođeni sa smanjenom sposobnošću ili nemogućnost stvaranja imunoglobulina (primarne imunodeficijencije). Ovo uključuje stanja kao što su:

· niska razina imunoglobulina (hipogamaglobulinemija) ili nedostatak imunoglobulina (agamaglobulinemija) u krvi

· kombinacija niske razine imunoglobulina, čestih infekcija i nemogućnosti stvaranja dovoljne količine protutijela nakon cijepljenja (zajednička varijabla imunodeficijencije)

· kombinacija niske razine ili nedostatka imunoglobulina i nedostatka ili nefunkcionalnih stanica imunološkog sustava (teška kombinirana imunodeficijencija)

· nedostatak određenih podvrsta imunoglobulina G koji uzrokuje opetovane infekcije.

2. Liječenje bolesnika s niskim ili nefunkcionalnim razinama imunoglobulina u stečenim stanjima (sekundarna imunodeficijencija) koji imaju teške ili opetovane infekcije zbog oslabljenog imunološkog sustava koji je posljedica drugih stanja ili liječenja.

Imunomodulacijska terapija u bolesnika sa KUDP-om

Hizentra se također koristi u bolesnika sa kroničnom upalnom demijelinizirajućom polineuropatijom (KUDP) koja je oblik autoimune bolesti. Značajka KUDP-a je kronična upala perifernih živaca koja uzrokuje slabost mišića i/ili utrnulost uglavnom nogu i ruku. Smatra se da obrana tijela svojim napadom potiče takve upale, a imunoglobulini prisutni u Hizentri pomažu u zaštiti živaca kako ne bi bili napadnuti (imunomodulacijska terapija).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili zdravstvenog radnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Doza

Vaš liječnik će izračunati točnu dozu za Vas uzimajući u obzir težinu i odgovor na liječenje. Doza ili interval između doza se ne smije mjenjati bez savjetovanja s liječnikom.

Ako mislite da biste Hizentru trebali primiti češće ili rjeđe, porazgovarajte sa svojim liječnikom. Ako mislite da ste propustiili dozu, razgovarajte sa svojim liječnikom što je prije moguće.

Nadomjesna terapija

Vaš liječnik će odrediti je li Vam potrebna udarna doza (za odrasle i djecu) od najmanje 1 do 2,5 ml/kg tjelesne težine podijeljena u nekoliko dana. Nakon toga, doza održavanja se može

primijeniti u ponavljajućim intervalima, od jedanput dnevno do jedanput svaka dva tjedna, dok se ne dostigne kumulativna mjesečna doza od oko 2-4 ml/kg tjelesne težine. Zdravstveni radnik može prilagoditi dozu temeljem Vašeg odgovora na liječenje.

Imunomodulacijska terapija

Vaš liječnik će započeti terapiju s Hizentrom 1 tjedan poslije Vaše zadnje intravenske infuzije imunoglobulina. Hizentra se primjenjuje pod kožu (supkutano) s tjednom dozom od 1,0 do 2,0 ml/kg tjelesne težine. Vaš liječnik će odrediti Vašu tjednu dozu Hizentre. Tjedna doza održavanja može biti podijeljena na manje doze koje se primjenjuju u željenom rasporedu primjena tijekom tjedna. Za doziranje svaka dva tjedna, Vaš liječnik će udvostručiti tjednu dozu Hizentre. Vaš liječnik će prilagoditi dozu u skladu s Vašim odgovorom na liječenje.

Način i put primjene

U slučaju kućnog liječenja, liječenje će započeti i nadzirati zdravstveni radnik s iskustvom u liječenju imunodeficijencije/KUDP-a sa s.c.Ig i u vođenju bolesnika na kućnom liječenju.

Bit ćete upućeni i educirani za:

· tehnike aseptične infuzije

· vođenje dnevnika liječenja, i

· mjere koje treba poduzeti u slučaju teških nuspojava.

Mjesto infuzije

· Hizentru smijete primijeniti samo pod kožu (supkutano).

· Hizentru možete primijeniti infuzijom na mjesta kao što su trbuh, bedro, nadlaktica i bočna strana

kuka. Ako se primjenjuju velike doze (>50 ml), pokušajte ih rasporediti na više mjesta.

· Možete primijeniti infuzije u neograničen broj mjesta istovremeno. Mjesta primjene infuzije

trebaju biti udaljena najmanje 5 cm.

· U slučaju primjene infuzije pomoću uređaja za infuziju (npr. pumpom za infuziju), istovremeno može biti primijenjeno više uređaja za infuziju.

· U slučaju primjene infuzije ručnim potiskivanjem štrcaljke, može se koristiti samo jedno mjesto infuzije po štrcaljki. Ako trebate primijeniti dodatnu štrcaljku lijeka Hizentra morate upotrijebiti novu sterilnu iglu za injekciju i promijeniti mjesto infuzije.

· Volumen koji se daje infuzijom na određeno mjesto može biti različit.

Brzina(e) infuzije

Vaš liječnik će odrediti prikladnu tehniku infuzije i brzinu infuzije za Vas uzimajući u obzir vašu pojedinačnu dozu, učestalost doziranja i podnošljivost lijeka.

Infuzija pomoću pumpe za infuziju:

Preporučena početna brzina infuzije je do 20 ml/sat/mjestu. U slučaju dobrog podnošenja, brzina infuzije postupno se može povećati na 35 ml/sat/mjestu za dvije sljedeće infuzije. Nakon toga, brzina infuzije se može dalje povećati u skladu s Vašom podnošljivosti.

Infuzija ručnim potiskivanjem štrcaljke:

Preporučena početna brzina infuzije je do 0,5 ml/min/mjestu (30 ml/sat/mjestu). Ako se dobro podnosi, možete povećati brzinu infuzije do 2,0 ml/min/mjestu (120 ml/sat/mjestu) za sljedeće infuzije.

Nakon toga, brzina infuzije se može dalje povećavati u skladu s Vašom podnošljivosti.

Upute za upotrebu

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili zdravstvenom radniku.

Ako primijenite više Hizentre nego što ste trebali

Ako mislite da ste primili previše Hizentre, razgovarajte sa svojim liječnikom što je prije moguće.

Ako ste zaboravili primijeniti Hizentru

Ako ste propustili dozu, razgovarajte sa svojim liječnikom što je prije moguće.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

► U izoliranim slučajevim, možete biti alergični (preosjetljivi) na imunoglobuline te je moguća pojava alergijske reakcije, kao što su nagli pad krvnog tlaka ili šok (npr. ošamućenost, omaglica, nesvjestica prilikom ustajanja, hladnoća u šakama i stopalima, abnormalni otkucaji srca ili bol u prsnom košu, zamagljen vid).

► U izoliranim slučajevima, možete osjetiti bol i/ili oticanje ruke ili noge s toplinom na zahvaćenom području, promjena boje ruke ili noge, neobjašnjivi nedostatak zraka, bol u prsnom košu ili nelagoda koja se pogoršava dubokim disanjem, neobjašnjiv ubrzani puls, obamrlost ili slabost na jednoj strani tijela, iznenadna smetenost, ili poteškoće u govoru i razumijevanju mogu biti znakovi za krvni ugrušak.

► U izoliranim slučajevima, možete imati jaku glavobolju s mučninom, povraćanje, ukočen vrat, vrućica i osjetljivost na svjetlost mogu biti znakovi AMS-a (sindrom aseptičnog meningitisa), koji je privremena reverzibilna neinfektivna upala membrane koja okružuju mozak i leđnu moždinu.

 Ako primijetite takve reakcije tijekom infuzije Hizentre, odmah prekinite infuziju i otiđite u najbližu bolnicu.

Pogledajte i dio 2. ove upute o riziku od alergijskih reakcija, krvnih ugrušaka i AMS-a.

Nuspojave primijećene u kontroliranim kliničkim ispitivanjima navedene su slijedom od najčešćih prema najrjeđim. Nuspojave primijećene nakon stavljanja lijeka u promet su nepoznate učestalosti:

Sljedeće nuspojave su vrlo česte (javljaju se u više od 1 na 10 bolesnika):

· Glavobolja

· Osip

· Reakcije na mjestu infuzije

Sljedeće nuspojave su česte (javljaju se u 1 do 10 na 100 bolesnika):

· Omaglica

· Migrena

· Povišen krvni tlak (hipertenzija)

· Proljev

· Bol u trbuhu

· Mučnina

· Povraćanje

· Svrbež (pruritus)

· Koprivnjača (urtikarija)

· Bol povezana s mišićima i kostima (mišićno-koštana bol)

· Bol u zglobovima (artralgija)

· Vrućica

· Uumor, uključujući opće loše osjećanje (malaksalost)

· Bol u prsnom košu

· Simptomi nalik gripi

· Bol

Sljedeće nuspojave su manje česte (javljaju se u 1 do 10 na 1000 bolesnika):

· Preosjetljivost

· Nevoljno tresenje u jednom ili više dijelova tijela (tremor, uključujući psihomotornu hiperaktivnost)

· Brzi otkucaji srca (tahikardija)

· Navala crvenila

· Mišićni spazam

· Mišićna slabost

· Zimica, uključujući nisku tjelesnu temperaturu

· Odstupanja u rezultatima krvnih nalaza mogu ukazivati na oštećenje jetrene i bubrežne funkcije

U izoliranim slučajevima mogu se javiti čirevi na mjestima infuzije ili osjećaj žarenja.

 Spora primjena infuzije Hizentre može smanjiti pojavu nuspojava.

Do nuspojava poput ovih može doći čak i ako ste već primali ljudski imunoglobulin te ga dobro podnosili.

Proučite dio

· Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na vanjskom pakiranju i naljepnici na napunjenoj štrcaljki nakon oznake „Rok valjanosti“.

· Ovaj lijek morate upotrijebiti/infundirati u najkraćem mogućem roku nakon otvaranja blistera s napunjenom štrcaljkom. Ne upotrebljavajte Hizentru ako je blister s napunjenom štrcaljkom otvoren ili uočite neispravnosti.

· Ne čuvati na temperaturi iznad 25° C.

· Ne zamrzavati.

· Blister s napunjenom štrcaljkom čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

· Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog zdravstvenog radnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Hizentra sadrži

· Djelatna tvar je ljudski normalni imunoglobulin. Jedan ml otopine sadrži 200 mg ljudskog normalnog imunoglobulina, od kojih najmanje 98% imunoglobulina tipa G (IgG). Približan postotak IgG podvrste je kako slijedi:

IgG1……….69% IgG2……….26% IgG3……….3% IgG4……….2%

Ovaj lijek sadrži količine IgA u tragovima (ne više od 50 mikrograma/ml).

· Drugi sastojci (pomoćne tvari) su L-prolin, polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako Hizentra izgleda i sadržaj pakiranja

Hizentra je otopina za supkutanu injekciju (200 mg/ml). Boja može varirati od blijedo žute do svijetlo smeđe.

Hizentra je dostupna u napunjenim štrcaljkama od 5, 10, 20 ili 50 ml. Jedna napunjena štrcaljka je pakirana u blister koji sadrži pakiranje koje apsorbira kisik i štiti lijek od promjene boje. Molimo da zbrinete pakiranje koje apsorbira kisik.

Hizentra je također dostupna u bočicama od 5, 10, 20 i 50 ml.

Veličina pakiranja

Pakiranja od 1 (za 5, 10, 20, 50 ml), 10 (za 5, 10, 20, 50 ml) ili 20 (za 10, 20 ml) napunjenih štrcaljki. Hizentra je također dostupna u pakiranjima od 1, 10 ili 20 bočica.

Pakiranje ne sadrži jastučiće od vate natopljene alkoholom, igle i ostali potrošni pribor ili opremu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg

Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku, obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien CSL Behring NV Tél/Tel: +32 15 28 89 20

Bъlgariя EAD MagnaFarm Bъlgariя Tel: +359 2 810 3949

Česká republika CSL Behring s.r.o.

Tel: + 420 702 137 233

Danmark

CSL Behring AB

Tlf: +46 8 544 966 70

Deutschland

CSL Behring GmbH Tel: +49 61 907584810

Eesti

CentralPharma Communications OÜ Tel: +3726015540

Ελλάδα

CSL Behring ΕΠΕ Τηλ: +30 210 7255 660

España

CSL Behring S.A. Tel: +34 933 67 1870

France

CSL Behring SA

Tél: + 33 1 53 58 54 00

Hrvatska

Marti Farm d.o.o. Tel: +385 1 5588297

Ireland

CSL Behring GmbH Tel: +49 6190 75 84700

Ísland

CSL Behring AB

Sími: +46 8 544 966 70

Luxembourg/Luxemburg CSL Behring NV

Tél/Tel: +32 15 28 89 20

Magyarország CSL Behring Kft. Tel: +36 1 213 4290

Malta

AM Mangion Ltd. Tel: +356 2397 6333

Nederland

CSL Behring BV

Tel: + 31 85 111 96 00

Norge

CSL Behring AB

Tlf: +46 8 544 966 70

Österreich

CSL Behring GmbH Tel: +43 1 80101 1040

Polska

CSL Behring Sp. z o.o. Tel: +48 22 213 22 65

Portugal

CSL Behring Lda

Tel: +351 21 782 62 30

România

Prisum Healthcare S.R.L. Tel: +40 21 322 01 71

Slovenija

EMMES BIOPHARMA GLOBAL s.r.o. - podružnica v Sloveniji

Tel: +386 41 42 0002

Slovenská republika

CSL Behring Slovakia s.r.o. Tel: +421 911 653 862

Suomi/Finland CSL Behring AB

Puh/Tel: +46 8 544 966 70

Italia

CSL Behring S.p.A. Tel: +39 02 34964 200

Κύπρος

CSL Behring ΕΠΕ Τηλ: +30 210 7255 660

Latvija

CentralPharma Communications SIA Tel: +371 6 7450497

Lietuva

CentralPharma Communications UAB Tel: +370 5 243 0444

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Sverige

CSL Behring AB

Tel: +46 8 544 966 70

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/.