Fluorouracil Sandoz 50 mg/ml otopina za injekciju/infuziju

Adjuvantno ili palijativno liječenje

- uznapredovalog kolorektalnog karcinoma - uznapredovalog karcinoma želuca

- uznapredovalog karcinoma gušterače

- uznapredovalog i/ili metastatskog karcinoma dojke - uznapredovalog karcinoma cerviksa

- uznapredovalih tumora u području glave i vrata.

Fluorouracil Sandoz koristi se u liječenju odraslih osoba.

Liječenje fluorouracilom moraju provoditi samo liječnici s opsežnim iskustvom liječenja tumora. Potrebno je razmotriti da početno liječenje bude u bolnici.

Fluorouracil se koristi u monokemoterapiji i kombiniranoj kemoterapiji. Budući da se način primjene i preporučene doze znatno razlikuju, moguće je dati samo opće smjernice liječenja.

6049264548563

1

Točnu dozu potrebno je odrediti temeljem terapijskih protokola koji su se pokazali uspješnima u liječenju odreĎene bolesti.

Doziranje

Inicijalna terapija pri dnevnoj primjeni: - kao i.v. infuzija

15 mg/kg ili 600 mg/m² tijekom 4 sata dnevno – do pojave nuspojava.

- kao i.v. injekcija

Polagana (2 do 3 minute) intravenska primjena 12 mg/kg ili 480 mg/m² 1., 2. i 3. dana;

ako se ne uoče nikakvi znakovi toksičnosti – primjena 6 mg/kg ili 240 mg/m² 5., 7. i 9. dana.

Inicijalna terapija pri tjednoj primjeni:

Polagana i.v. primjena 15 mg/kg ili 600 mg/m² jednom tjedno.

Terapija održavanja:

Kada se postigne remisija, odnosno nakon povlačenja nuspojava i daljnjeg povećanja leukocita do 3000 - 4000/µl, trombocita do 80000 - 100000/µl:

5-10 mg/kg ili 200-400 mg/m² i.v. jednom tjedno.

Maksimalna dnevna doza ne smije prijeći 1 gram.

Navedene doze odnose se na normalnu tjelesnu masu; u slučaju pretilosti, ascitesa ili edema potrebno je provesti odgovarajuću standardizaciju.

Trajanje liječenja ovisi o prirodi i tijeku bolesti, a odreĎuje se od strane iskusnog specijalista ili u skladu s terapijskim protokolom.

Kada se fluorouracil kombinira s drugim citostaticima sličnog profila nuspojava, ili s radioterapijom, dozu je potrebno odgovarajuće smanjiti. Primjena se može provesti u obliku 24-satne kontinuirane intravenske drip infuzije (kap po kap).

Posebne upute za doziranje

Preporučene doze moraju se smanjiti za jednu trećinu do jednu polovinu u bolesnika s lošim stanjem uhranjenosti, nakon velikih kirurških zahvata, kod mijelosupresije (leukociti <4000/µl, trombociti <100000/µl) i u slučaju teškog oštećenja funkcije jetre i bubrega.

Oštećena funkcija bubrega ili jetre

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre nužan je oprez i procjena potrebe smanjenja doze.

Starije osobe (u dobi od 65 ili više godina)

Nije potrebno prilagoĎavanje početne doze. MeĎutim, preporučuje se pomno praćenje starijih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Nema dovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti primjene fluorouracila u djece i adolescenata.

Fluorouracil je kontraindiciran u slučaju:

6049264386761- preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

2

- značajnih promjena u kompletnoj krvnoj slici - depresije koštane srži

- krvarenja

- teškog oštećenja funkcije jetre i/ili bubrega

- akutne, teške infekcije (npr. herpes zoster, varicella) - stomatitisa

- ulceracija u usnoj šupljini i gastrointestinalnom traktu - pseudomembranoznog enteritisa

- lošeg općeg stanja - dojenja

- poznatog potpunog nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (vidjeti dio 4.4.)

- nedavnog, istodobnog ili planiranog liječenja (u iduća 4 tjedna) s brivudinom. Interakcija izmeĎu brivudina i fluoropirimidina (npr. kapecitabina, 5-FU, itd.) je potencijalno fatalna (vidjeti dijelove 4.4., 4.5. i 4.8.)

Brivudin je snažan inhibitor dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) - enzima koji razgraĎuje fluorouracil.

U bolesnika s nedostatkom dihidropirimidin dehidrogenaze pri uobičajenom doziranju povećan je rizik razvoja nuspojava. U slučaju pojave teških nuspojava prikladno je praćenje DPD aktivnosti. Bolesnici s nedostatkom dihidropirimidin dehidrogenaze ne smiju se liječiti fluorouracilom.

Cijepljenje živim cjepivima ne smije se provoditi tijekom liječenja fluorouracilom. Potrebno je izbjegavati svaki kontakt s cjepivima protiv poliomijelitisa.

Zbog mogućih mutagenih i kancerogenih učinaka, bolničko osoblje i liječnici moraju primjenjivati pojačane mjere sigurnosti. Potrebno je izbjegavati kontakt lijeka s kožom ili sluznicama. Ako do takvog kontakta ipak doĎe, mjesto kontakta treba odmah isprati vodom i sapunom. U slučaju kontakta s očima, potrebno je oči ispati obilnom količinom vode i zatražiti liječničku pomoć. Moraju biti provedeni svi postupci koji omogućuju rad u potpuno aseptičnim uvjetima. Preporučuje se rad u prostoru s laminarnim tokom. Tijekom pripreme fluorouracila potrebno je koristiti zaštitnu odjeću.

Trudnice ne smiju rukovati ovim lijekom.

Kardiotoksičnost

Kardiotoksičnost je povezana s terapijom fluoropirimidinom, uključujući infarkt miokarda, anginu, aritmije, miokarditis, kardiogeni šok, iznenadnu smrt, stresom induciranu kardiomiopatiju (Takotsubo sindrom) i elektrokardiografske promjene (uključujući vrlo rijetke slučajeve produženja QT intervala). Ovi štetni dogaĎaji češći su u bolesnika koji primaju kontinuiranu infuziju 5-fluorouracila nego kod primjene u bolusu putem injekcije. Ranija anamneza bolesti koronarnih arterija može predstavljati faktor rizika za neke srčane nuspojave. Prema tome, potreban je oprez prilikom liječenja bolesnika u kojih se javi bol u prsištu tijekom liječenja ili bolesnika sa srčanom bolešću u anamnezi. Srčanu funkciju potrebno je redovito pratiti za vrijeme liječenja fluorouracilom. Liječenje je potrebno prekinuti u slučaju teške kardiotoksičnosti.

Encefalopatija

60492641027174U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi encefalopatija (uključujući hiperamonemijsku encefalopatiju, leukoencefalopatiju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES), Wernickeovu encefalopatiju) povezani s liječenjem 5-fluorouracilom. Znakovi ili simptomi encefalopatije su promijenjeno stanje svijesti, konfuzija, dezorijentiranost, koma ili ataksija. Ako se u bolesnika javi bilo koji od ovih simptoma, odmah prekinite liječenje i

3

napravite pretrage razine amonijaka i vitamina B1 u serumu. U slučaju povišenih razina amonijaka u serumu ili nedostatka vitamina B1 treba započeti odgovarajuću terapiju. Hiperamonemijska encefalopatija često se javlja zajedno s laktacidozom.

Potreban je oprez prilikom primjene fluorouracila u bolesnika s oštećenjem bubrega i/ili jetre. Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega i/ili jetre mogu biti izloženi povišenom riziku od hiperamonijemije ili hiperamonemijske encefalopatije.

Sindrom lize tumora

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora povezani s liječenjem fluorouracilom. Potrebno je pomno pratiti bolesnike kod kojih postoji povećani rizik od sindroma lize tumora (npr. kod oštećenja funkcije bubrega, hiperuricemije, visokog tumorskog opterećenja, brze progresije). Potrebno je razmotriti preventivne mjere (npr. hidrataciju, korekciju visokih razina mokraćne kiseline).

Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

Aktivnost DPD-a faktor je koji ograničava brzinu katabolizma 5-fluorouracila (vidjeti dio 5.2.). Stoga su bolesnici s nedostatkom DPD-a pod povećanim rizikom od toksičnosti povezane s fluoropirimidinima, uključujući npr. stomatitis, proljev, upalu sluznice, neutropeniju i neurotoksičnost.

Toksičnost povezana s nedostatkom DPD-a obično se javlja tijekom prvog ciklusa liječenja ili nakon povećanja doze.

Potpun nedostatak DPD-a

Potpun nedostatak DPD-a je rijedak (ima ga 0,01-0,5 % bijelaca). Bolesnici s potpunim nedostatkom DPD-a izloženi su visokom riziku od po život opasne ili smrtonosne toksičnosti i ne smiju se liječiti lijekom Fluorouracil Sandoz (vidjeti dio 4.3.).

Djelomičan nedostatak DPD-a

Procjenjuje se da djelomičan nedostatak DPD-a pogaĎa 3-9 % pripadnika bijele rase. Bolesnici s djelomičnim nedostatkom DPD-a imaju povećan rizik od teške, a moguće i po život opasne toksičnosti. Radi ograničavanja te toksičnosti potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Nedostatak DPD-a treba smatrati parametrom koji se uzima u obzir zajedno s drugim rutinskim mjerama za smanjenje doze. Smanjenje početne doze može utjecati na djelotvornost liječenja. Ako ne doĎe do ozbiljne toksičnosti, sljedeće doze mogu se povećati uz pažljivo praćenje.

Testiranje radi utvrĎivanja nedostatka DPD-a

Preporučuje se fenotipsko i/ili genotipsko testiranje prije uvoĎenja liječenja 5-fluorouracilom unatoč nedoumicama u pogledu optimalne metodologije testiranja prije liječenja. Potrebno je uzeti u obzir primjenjive kliničke smjernice.

Oštećena funkcija bubrega može dovesti do povišenih razina uracila u krvi što rezultira povećanim rizikom od pogrešne dijagnoze u bolesnika s nedostatkom DPD-a s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega.

Genotipska karakterizacija nedostatka DPD-a

Testiranjem na rijetke mutacije gena DPYD prije liječenja mogu se utvrditi bolesnici s nedostatkom DPD-a.

6049264869800Četiri varijante DPYD-a c.1905+1G>A [poznata i kao DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 mogu uzrokovati potpuni izostanak ili smanjenje enzimske aktivnosti DPD-a. Druge rijetke varijante takoĎer mogu biti povezane s povećanim rizikom od teške ili po život opasne toksičnosti.

4

Poznato je da odreĎene homozigotne i višestruke heterozigotne mutacije u lokusu gena DPYD (npr. kombinacije četiri varijante s najmanje jednim alelom c.1905+1G>A ili c.1679T>G) uzrokuju potpun ili gotovo potpun izostanak enzimske aktivnosti DPD-a.

Bolesnici s odreĎenim heterozigotnim varijantama gena DPYD-a (uključujući varijante c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) imaju povećan rizik od teške toksičnosti prilikom liječenja fluoropirimidinima.

Učestalost heterozigotnog genotipa c.1905+1G>A u genu DPYD u bolesnika bijele rase iznosi oko 1 %, za genotip c.2846A>T učestalost iznosi 1,1 %, za c.1236G>A/HapB3 2,6-6,3 % i za c.1679T>G od 0,07 do 0,1 %.

Podaci o učestalosti ove četiri varijante gena DPYD u drugim populacijama osim bijelaca su ograničeni. Trenutačno se smatra da navedene četiri varijante gena DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) gotovo uopće nisu prisutne u populacijama afričkog (afroameričkog) ili azijskog porijekla.

Fenotipska karakterizacija nedostatka DPD-a

Za fenotipsku karakterizaciju nedostatka DPD-a preporučuje se mjerenje predterapijskih plazmatskih razina uracila (U), koji je endogeni supstrat za DPD. Povišene koncentracije uracila prije početka liječenja povezane su s povećanim rizikom od toksičnosti. Unatoč nedoumicama oko graničnih vrijednosti uracila koje znače potpun i djelomičan nedostatak DPD-a, treba smatrati da vrijednosti uracila u krvi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml ukazuju na djelomičan nedostatak DPD-a i da su povezane s povećanim rizikom od toksičnosti fluoropirimidina, a da vrijednosti uracila u krvi ≥ 150 ng/ml ukazuju na potpuni nedostatak DPD-a i da su povezane s rizikom od po život opasne ili smrtonosne toksičnosti fluoropirimidina. Razine uracila u krvi treba tumačiti s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti „Testiranje radi utvrĎivanja nedostatka DPD-a“ iznad).

Terapijsko praćenje koncentracije lijekova koji sadrže 5-fluorouracil

Terapijsko praćenje koncentracije lijekova koji sadrže 5-fluorouracil može poboljšati kliničke ishode u bolesnika koji primaju kontinuirane infuzije 5-fluorouracila time što smanjuje toksičnosti i povećava djelotvornost. Vrijednost AUC-a treba se kretati izmeĎu 20 i 30 mg x h/l.

Istodobna primjena s brivudinom

Brivudin se ne smije primijeniti kod bolesnika koji su nedavno primili, trenutačno primaju ili su planirani za primanje (u iduća 4 tjedna) kemoterapije zbog karcinoma ili lijekova koji sadrže 5-fluorouracil (5-FU), uključujući i njegove oblike za topikalnu primjenu, njegove predlijekove (npr. kapecitabin, tegafur ) i lijekove koji sadrže kombinacije tih djelatnih tvari ili druge fluoropirimidine (npr. vidjeti takoĎer dijelove 4.3., 4.5. i 4.8.).

Interakcija izmeĎu brivudina i fluoropirimidina (npr. kapecitabina, 5-FU, tegafura, flucitozina, itd.) je potencijalno fatalna. Prijavljeni su fatalni slučajevi zbog ove interakcije lijekova. Mora proći razdoblje od najmanje 4 tjedna čekanja izmeĎu kraja liječenja brivudinom i početka liječenja fluoropirimidinima (npr. kapecitabin, 5-FU, tegafur, flucitozin, itd.) (vidjeti dijelove 4.3., 4.5. i 4.8.).

U slučaju slučajne primjene brivudina u bolesnika koji su nedavno primili ili trenutačno primaju fluoropirimidine, mora se prekinuti primjena svih lijekova i moraju se poduzeti učinkovite mjere za smanjenje toksičnosti fluoropirimidinskih lijekova: trenutačna hospitalizacija i poduzimanje svih mjera za sprječavanje sistemskih infekcija i dehidracije. Potrebno je čim prije moguće kontaktirati specijalne centre za trovanja (ako postoje) kako bi se poduzele adekvatne mjere protiv fluoropirimidinske toksičnosti (vidjeti dijelove 4.3., 4.5. i 4.8.).

6049264399786

5

Zbog mogućnosti anafilaktičke reakcije, uobičajena sredstva za liječenje šoka moraju se osigurati prije primjene fluorouracila.

Bolesnici koji istodobno primaju fenitoin i fluorouracil moraju biti redovito testirani zbog mogućnosti porasta razine fenitoina u plazmi.

Oštećenje crijevne stjenke zahtijeva simptomatsko liječenje ovisno o težini simptoma, npr. nadoknadu tekućine. Blagi proljev može se liječiti primjenom antidijaroika. MeĎutim, oni nisu dovoljni u slučaju umjerenog do teškog proljeva.

Prije i tijekom liječenja fluorouracilom, preporučuju se sljedeći pregledi:

- svakodnevni pregled usne šupljine i ždrijela radi promjena na sluznici

- krvna slika (uključujući diferencijalnu krvnu sliku i vrijednosti trombocita) prije svake primjene fluorouracila, te svaka 2-3 dana na početku liječenja

- odreĎivanje retencijskih vrijednosti u redovitim razmacima

- testovi funkcije jetre u redovitim razmacima

- odreĎivanje razina mokraćne kiseline

- testiranje stolice na okultno krvarenje.

Bolesnici moraju biti upoznati s mogućom pojavom stomatitisa/mukozitisa, dijareje i krvarenja (osobito gastrointestinalnog krvarenja), kao i s time da je već na prvi znak nečeg od navedenog potrebno obavijesti odgovornog liječnika.

Neophodan je hitan prekid liječenja kod pojave sljedećih simptoma: gastrointestinalne reakcije (stomatitis, mukozitis, teška dijareja, jako povraćanje, ulkusi, krvarenje), leukociti <3000/µl, trombociti <80000/µl, neurološke (uključujući ataksiju i tremor) i srčane nuspojave.

Liječenje se smije nastaviti samo nakon povlačenja nuspojava i ako opće stanje bolesnika to dopušta. Kod teških gastrointestinalnih, srčanih ili neuroloških simptoma toksičnosti, nastavak liječenja se ne preporučuje.

Prilikom istovremene primjene fluorouracila i oralnih antikoagulansa, potrebno je pažljivo nadzirati vrijednosti po Quicku.

Potrebno je obratiti posebnu pažnju u visokorizičnih bolesnika nakon visokih doza zračenja zdjeličnih organa, nakon liječenja alkilirajućim tvarima, u bolesnika s opsežnim koštanim i jetrenim metastazama (smanjeni klirens!) i u kahektičnih bolesnika.

U kombinaciji s metotreksatom, kako bi se postigla optimalna učinkovitost, metotreksat se ne smije primijeniti 24 sata prije fluorouracila (ne obrnuto!).

Fluorouracil može biti mutagen. Stoga se muškim bolesnicima liječenim fluorouracilom preporučuje ne začinjati dijete tijekom liječenja i 3 mjeseca nakon liječenja, te se savjetuje zatražiti liječnički savjet o pohrani sperme zbog mogućnosti teškog oštećenja spermatogeneze tijekom liječenja ovim lijekom. Bolesnice ne smiju zatrudnjeti tijekom liječenja fluorouracilom i moraju koristiti učinkovite mjere kontracepcije. Planira li bolesnik imati dijete nakon prekida terapije, preporučuje se genetsko savjetovanje.

Pedijatrijska populacija

Nema dovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti primjene fluorouracila u djece i adolescenata.

6049264546118Pomoćne tvari s poznatim učinkom

6

Ovaj lijek sadrži 8,45 mg natrija u 1 ml otopine za injekciju/infuziju, što odgovara 0,42% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Ovaj lijek sadrži 169 mg natrija u 20 ml otopine za injekciju/infuziju (odgovara maksimalnoj dnevnoj dozi od 1g fluorouracila), što odgovara 8,45% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Napominjemo kako se sljedeće informacije odnose i na nedavno primijenjene lijekove.

Brivudin

Opisana je klinički značajna interakcija (potencijalno fatalna) izmeĎu brivudina i fluoropirimidina (npr. kapecitabin, 5-FU, tegafur, flucitozin, itd.) (vidjeti takoĎer dijelove 4.3., 4.4. i 4.8.). Ova interakcija, koja dovodi do povećane toksičnosti fluoropirimidina, potencijalno je fatalna.

Brivudin, preko svog glavnog metabolita bromovinil uracila (BVU), uzrokuje ireverzibilnu inhibiciju dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD), enzima koji regulira metabolizam oba prirodna nukleozida (npr. timidina) i lijekova na bazi pirimidina (fluoropirimidini) kao što je kapecitabin ili 5-fluorouracil (5-FU). Kao posljedica inhibicije enzima, dolazi do prekomjerne izloženosti i pojačane toksičnosti fluoropirimidina.

Klinički podaci su pokazali da u zdravih odraslih osoba koje primaju terapijske doze brivudina (125 mg jednom dnevno tijekom 7 dana), dolazi do potpunog funkcionalnog povrata aktivnosti DPD enzima nakon 18 dana od primjene zadnje doze.

U svakom slučaju, brivudin se ne smije primijeniti kod bolesnika koji su nedavno primili, trenutačno primaju ili su planirani za primanje (u iduća 4 tjedna) kemoterapije zbog karcinoma i lijekova koji sadrže 5-fluorouracil (5-FU) uključujući i njegove oblike za topikalnu primjenu, njegove predlijekove (npr. kapecitabin, tegafur) i lijekove koji sadržavaju kombinaciju tih djelatnih tvari ili druge fluoropirimidine (vidjeti takoĎer dijelove 4.3., 4.4. i 4.8.).

Mora proći razdoblje od najmanje 4 tjedna izmeĎu kraja liječenja brivudinom i započinjanja liječenja kapecitabinom ili drugim 5-fluoropirimidinskim lijekovima uključujući fluorouracil.

U slučaju nenamjerne primjene brivudina kod bolesnika koji su nedavno primili ili trenutačno primaju fluoropirimidine, mora se obustaviti primjena svih lijekova te se moraju poduzeti učinkovite mjere za smanjenje toksičnosti fluoropirimidinskih lijekova: trenutačna hospitalizacija i poduzimanje svih mjera za sprječavanje sistemskih infekcija i dehidracije. Potrebno je čim prije moguće kontaktirati specijalne centre za trovanja (ako postoje) kako bi se poduzele adekvatne mjere protiv fluoropirimidinske toksičnosti (vidjeti dijelove 4.3., 4.5. i 4.8.). Znakovi toksičnosti fluoropirimidinskim lijekovima uključuju mučninu, povraćanje, proljev, i u teškim slučajevima stomatitis, mukozitis, toksičnu epidermalnu nekrolizu, neutropeniju i depresiju koštane srži.

Sve terapijske mjere koje pogoršavaju fizičko stanje bolesnika ili imaju mijeloične učinke (npr. drugi citostatici) mogu povećati toksičnost fluorouracila.

Fluorouracil može pojačati toksične učinke radioterapije na kožu.

6049264708406Kalcijev folinat može pojačati djelovanje fluorouracila. Klinička posljedica ove interakcije može biti težak, ponekad smrtonosan proljev. Povećani broj smrtnih slučajeva u tim okolnostima je

7

60492649817100

zabilježen posebno u vezi s rasporedom davanja intravenske bolus injekcije od 600 mg fluorouracila po m2 površine tijela jednom tjedno u kombinaciji s kalcijevim folinatom.

U bolesnika koji su istodobno primali fenitoin i fluorouracil prijavljeno je povećanje koncentracije fenitoina u plazmi, s posljedičnim simptomima toksičnosti fenitoina. Bolesnici moraju biti redovito testirani zbog mogućnosti porasta razine fenitoina u plazmi.

Cimetidin, metronidazol, alopurinol i interferon mogu povećati razinu u plazmi fluorouracila, čime se povećava toksičnost fluorouracila.

U bolesnica koje primaju tiazidske diuretike uz ciklofosfamid, metotreksat i fluorouracil, smanjenje broja granulocita bilo je izraženije u odnosu na jednaki broj ciklusa citostatika bez tiazida.

Pri istodobnoj primjeni fluorouracila i varfarina, može doći do znatnog produljenja protrombinskog vremena, zbog čega je potrebno provoditi strogi nadzor. Poznati su izolirani slučajevi bolesnika liječenih varfarinom i dodatnim fluorouracilom danim samostalno ili u kombinaciji s levamisolom, u kojih je opaženo smanjenje vrijednosti po Quicku.

Hepatotoksičnost (porast alkalne fosfataze, transaminaza ili bilirubina) je često opažena kod istodobnog liječenja fluorouracilom i levamisolom.

U bolesnika s rakom dojke prijavljeno je da kombinirana terapija ciklofosfamidom, metotreksatom, fluorouracilom i tamoksifenom povećava rizik tromboembolijskih dogaĎaja.

Ozbiljan, potencijalno po život opasan mukozitis može se pojaviti nakon istodobne primjene vinorelbina i fluorouracila/folinatne kiseline.

Tehnike ispitivanja vrijednosti bilirubina i 5-hidroksiindolacetatne kiseline mogu dati povišene ili lažno pozitivne vrijednosti.

Aminofenazoni, fenilbutazoni i sulfonamidi se ne smiju dati prije i tijekom liječenja.

Klordiazepoksid, disulfiram, grizeofulvin i izoniazid mogu pojačati djelovanje fluorouracila.

Nakon dugotrajne primjene fluorouracila u kombinaciji s mitomicinom prijavljena je pojava hemolitičko-uremičkog sindroma.

Vrlo rijetko je prijavljena pojava cerebralnog infarkta, što se podudaralo s liječenjem fluorouracilom u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima (mitomicin C ili cisplatin).

Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitijela nakon cijepljenja protiv gripe. Citostatici mogu povećati rizik od teške ili fatalne infekcije nakon primjene živih cjepiva.

Inkompatibilnosti

Fluorouracil se smije razrjeĎivati samo s fiziološkom otopinom natrijevog klorida ili 5% otopinom glukoze.

Fluorouracil se u infuziji ne smije miješati s drugim tvarima.

Prijavljene su inkompatibilnosti sa sljedećim tvarima:

cisplatin, citarabin, diazepam, doksorubicin, droperidol, filgrastim, galijev nitrat, leukovorin, metotreksat, metoklopramid, morfij, ondansetron, otopine za parenteralnu prehranu, vinorelbin.

8

Trudnoća

Ne postoje adekvatne i dobro kontrolirane studije u trudnica, ali prijavljeni su slučajevi fetalnih defekta i pobačaja.

Bolesnice generativne dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću te da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 6 mjeseci po završetku liječenja fluorouracilom. Ako se lijek koristi tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja ovog lijeka, potrebno ju je u potpunosti informirati o potencijalnim rizicima za fetus te razmotriti genetsko savjetovanje. Fluorouracil se tijekom trudnoće smije primjenjivati samo ako potencijalni benefit nadmašuje potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Budući da nije poznato izlučuje li se fluorouracil u majčino mlijeko, bolesnice koje se liječe ovim lijekom ne smiju dojiti. Ako je primjena fluorouracila u dojilje neophodna, dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja (vidjeti dio 4.3.).

Plodnost

Fluorouracil može uzrokovati genetska oštećenja. Muškarcima liječenim fluorouracilom

savjetuje se da ne začinju dijete tijekom i do 3 mjeseca nakon prestanka liječenja. Savjet o pohrani sperme mora se zatražiti prije početka liječenja zbog mogućnosti ozbiljnih poremećaja spermatogeneze kao rezultata liječenja fluorouracilom.

Fluorouracil može izazvati mučninu, povraćanje, neželjene reakcije živčanog sustava i promjene vida, te time neizravno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Zbog toga tijekom liječenja fluorouracilom bolesnici ne smiju upravljati vozilima ili raditi sa strojevima.

Najčešće i najozbiljnije nuspojave tijekom liječenja fluorouracilom su mijelotoksičnost i poremećaji gastrointestinalnog sustava.

Sljedeći kriteriji koriste se za izražavanje učestalosti nuspojava:

Vrlo često (1/10) Često (1/100 i <1/10)

Manje često (1/1000 i <1/100) Rijetko (1/10 000 i <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često: mijelosupresija (leukopenija, neutopenija, trombocitopenija), anemija Često: febrilna neutropenija

Vrlo rijetko: agranulocitoza, pancitopenija

Infekcije i infestacije Vrlo često: infekcije Manje često: sepsa

6049264505590Poremećaji imunološkog sustava

9

Vrlo često: imunosupresija s povećanim rizikom od infekcije

Rijetko: generalizirane alergijske reakcije, anafilaksija, anafilaktički šok

Endokrini poremećaji

Nepoznato: može doći do povećanja vrijednosti ukupnog tiroksin (T4) i ukupnog trijodtironina (T3) u serumu, no bez povećanja slobodnog T4 i TSH, i bez kliničkih znakova hipertireoze (bolesnici ostaju klinički eutiroidni)

Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često: hiperuricemija

Nepoznato: laktacidoza, sindrom lize tumora, hipertrigliceridemija, nedostatak vitamina B1

Psihijatrijski poremećaji Rijetko: konfuzija

Poremećaji živčanog sustava

Manje često: nistagmus, glavobolja, omaglica, simptomi Parkinsonove bolesti, piramidalni znakovi, euforija, somnolencija

Rijetko: periferna neuropatija (u kombinaciji s radioterapijom)

Vrlo rijetko: disgeuzija, (leuko)encefalopatija s ataksijom, akutni cerebelarni sindrom, disartrija, konfuzija, dezorijentacija, miastenija, afazija, konvulzije ili koma

Nepoznato: hiperamonijemijska encefalopatija, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES), Wernickeova encefalopatija

Poremećaji oka

Manje često: pojačano suzenje i dakriostenoza, zamućenje vida, poremećaj pokreta oka, optički neuritis, dvoslike, smanjenje oštrine vida, fotofobija, konjunktivitis, blefaritis, ektropion zbog stvaranja ožiljaka i fibroze lakrimalne žlijezde

Srčani poremećaji

Vrlo često: ishemijski poremećaji EKG-a Često: bol u prsištu nalik angini pectoris

Manje često: aritmija, infarkt miokarda, ishemija miokarda, miokarditis, srčana insuficijencija, dilatativna kardiomiopatija, kardiogeni šok

Vrlo rijetko: iznenadna srčana smrt, srčani zastoj

Nepoznato: perikarditis, stresom inducirana kardiomiopatija (Takotsubo sindrom).

Krvožilni poremećaji Manje često: hipotenzija Rijetko: tromboflebitis

Nepoznato: cerebralna, intestinalna i periferna ishemija, Raynaudov sindrom, tromboembolija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Vrlo često: bronhospazam, epistaksa

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: gastrointestinalni poremećaji (ponekad opasni po život) kao što su mukozitis (stomatitis, faringitis, ezofagitis, proktitis), anoreksija, dijareja, mučnina, povraćanje (vidjeti dio 4.4.)

Manje često: dehidracija, gastrointestinalne ulceracije i krvarenje, ljuštenje nekrotične sluznice Nepoznato: intestinalna pneumatoza, enterokolitis, kolitis (uključujući nekrotizirajući kolitis)

Poremećaji jetre i žuči

6049264387393Manje često: oštećenje jetrenih stanica, akalkulozni kolecistitis

10

Vrlo rijetko: nekroza jetre (slučajevi s fatalnim ishodom)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često: alopecija, odgoĎeno cijeljenje rana, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (tzv. sindrom šaka-stopalo) s disestezijom, crvenilom, otokom, bolovima i ljuštenjem kože dlanova i tabana

Manje često: dermatitis, promjene kože (suha koža, erozije/fisure, eritem, makulopapulozni osip koji svrbi), egzantem, urtikarija, fotosenzitivnost, hiperpigmentacija kože, prugasta hiperpigmentacija ili depigmentacija uz vene, promjene na noktima (npr. difuzna superficijalna plava pigmentacija, hiperpigmentacija, distrofija nokta, bol i zadebljanje podloge nokta, paronihija), oniholiza Nepoznato: kožni eritemski lupus

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Manje često: poremećaji spermatogeneze i ovulacije

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: iscrpljenost, opća astenija, umor, letargija, vrućica

Nepoznato: lokalna reakcija uzrokovana ekstravazacijom (bol, oticanje, eritem)

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Mijelosupresija je jedna od nuspojava koje ograničavaju dozu (vidjeti dio 4.2.)

Težina mijelosupresije (prema NCI stupanj I-IV) ovisi o načinu primjene (i.v. injekcijom u bolusu ili i.v. kontinuiranom infuzijom) i doziranju. Neutropenija se javlja nakon svakog ciklusa liječenja i.v. bolus injekcijom uz odgovarajuće doze (nadir: 9. - 14. - (20.) dan liječenja; normalne vrijednosti: obično nakon 30. dana).

Srčani poremećaji

Kardiotoksične nuspojave se uglavnom javljaju tijekom ili unutar nekoliko sati od prvog ciklusa liječenja. Postoji povećan rizik kardiotoksičnosti u bolesnika s prethodnom koronarnom bolešću srca ili kardiomiopatijom.

Poremećaji probavnog sustava

Težina gastrointestinalnih nuspojava (prema NCI stupanj I-IV) gastrointestinalnih nuspojava ovisi o doziranju i načinu primjene. Pri kontinuiranoj i.v. infuziji vjerojatnije je da će stomatitis biti faktor koji ograničava dozu nego mijelosupresija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Takozvani sindrom šaka-stopalo započinje disestezijom dlanova i tabana koja napreduje do crvenila, otoka, bolova i ljuštenja kože. Javlja se vrlo često nakon kontinuirane i.v. primjene i često nakon i.v. bolus injekcije.

Interakcija s brivudinom

Brivudin može stupati u interakciju s kemoterapijskim lijekovima iz skupine fluoropirimidina. Ta interakcija, koja dovodi do povećane toksičnosti fluoropirimidina, potencijalno je fatalna (vidjeti takoĎer dijelove 4.3., 4.4. i 4.5.).

Znakovi toksičnosti fluoropirimidinskih lijekova uključuju mučninu, povraćanje, proljev, i u teškim slučajevima stomatitis, mukozitis, toksičnu epidermalnu nekrolizu, neutropeniju i depresiju koštane srži (vidjeti i dijelove 4.3., 4.4. i 4.5.).

6049264546295Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

11

900988485521Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u

Simptomi predoziranja

Simptomi predoziranja uključuju povećanu učestalost simptoma navedenih pod nuspojavama, kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, teški mukozitis, gastrointestinalni ulkusi i krvarenje, te depresija koštane srži (trombocitopenija, leukopenija, agranulocitoza).

Akutni:

Psihotične reakcije, somnolencija, pojačani učinci sedativa, pojačana toksičnost alkohola.

Ako je potrebna sedacija, može se primijeniti diazepam i.v. u malim dozama (npr. započeti s 5 mg), uz nadzor srčane i plućne funkcije.

Kronični:

Depresija koštane srži sve do agranulocitoze i kritične trombocitopenije, sklonost krvarenju, ulceracije gastrointestinalnog trakta, dijareja, alopecija.

Terapijske mjere

U slučaju pojave simptoma predoziranja, primjena fluorouracila mora odmah biti prekinuta. Moraju se poduzeti mjere simptomatskog liječenja. Mogu se primijeniti infuzije koncentrata leukocita ili trombocita, te mjere profilakse infekcija. Forsirana diureza radi vraćanja ravnoteže tekućina i elektrolita može biti korisna. Općenito, hemodijaliza nije neophodna. Potrebno je pažljivo praćenje kako bi se na vrijeme otkrile kasne hematološke i gastrointestinalne komplikacije.

Dugotrajna mijelosupresija mora biti liječena u bolničkim uvjetima. To uključuje, ako je potrebno, nadoknadu nedostajućih komponenata krvi i antibiotsku terapiju. Može biti potrebno premještanje bolesnika u aseptičnu sobu.

Preporučuje se hematološki nadzor do 4 tjedna nakon predoziranja.

Ako se liječenje fluorouracilom nastavi unatoč javljanju kardioloških nuspojava, indicirana je primjena vazodilatatora kako bi se spriječio spazam koronarnih arterija.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici; Analozi pirimidina. ATK oznaka: L01BC02.

Antimetabolit fluorouracil sadrži fluorirani pirimidin. Fluorouracil se enzimski aktivira u deoksi-fluorouracil monofosfat. On inhibira djelovanje timidilat sintetaze i time sintezu deoksitimidin monofosfata putem stvaranja kompleksa. To dovodi do fazno-specifične inhibicije sinteze DNA. Nadalje, deoksi-fluoronukleozidi inhibiraju de novo sintezu pirimidinskih nukleotida. Kalcijev folinat s fluorouracilom i timidilat sintetazom čini relativno stabilan trostruki kompleks i time produljuje inhibitorno djelovanje fluorouracila na timidilat sintetazu. Rezultat je povećano citotoksično djelovanje fluorouracila.

6049264386001

12

Fluorouracil ima fazno-specifično djelovanje na stanični ciklus, a posebno na S-fazu. Učinak ove tvari je posebno izražen u brzo proliferirajućem tkivu (koštana srž, koža i sluznice).

Apsorpcija

Fluorouracil se samo djelomično apsorbira oralno (0-80 %).

Distribucija

Ova tvar pokazuje raspodjelu od 0,12 l/kg tjelesne težine (nakon 15 mg/kg i.v.), a može se naći posebno u brzo proliferirajućem tkivu kao što su koštana srž, sluznica crijeva i neoplazije. Fluorouracil prolazi krvno-moždanu barijeru. Maksimalna koncentracija u likvoru postiže se nakon približno 1,5 - 2 sata, a čini približno 50% koncentracije u plazmi.

Biotransformacija i eliminacija

Metabolizam se odvija u jetri i sličan je metabolizmu uracila. Fluorouracil se brzo enzimatski transformira u aktivni metabolit dihidro-5-fluorouracil, koji pokazuje znatno dulji poluvijek eliminacije od fluorouracila. Ostali netoksični metaboliti su ugljični dioksid i urea.

5-fluorouracil se katabolizira enzimom dihidropirimidin dehidrogenazom (DPD) u znatno manje toksičan dihidro-5-fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cijepa pirimidinski prsten i daje 5-fluoro-ureidopropionsku kiselinu (FUPA). Na kraju, β-ureido-propionaza cijepa FUPA na α-fluoro-β-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) predstavlja faktor koji ograničava brzinu metabolizma. Deficijencija DPD-a može dovesti do povišene toksičnosti 5-fluorouracila (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).

Poluvijek eliminacije iz plazme (alfa faza) je izmeĎu 8 i 22 minute. Poluvijek eliminacije (beta faza) doseže približno 20 sati zbog aktivnih metabolita u tkivu i ovisi o dozi.

Fluorouracil (60-80 %) se primarno izdiše plućima kao ugljikov dioksid. Fluorouracil se sekundarno izlučuje nepromijenjen bubrežnim sustavom (približno 7-20 %), od čega se približno 90 % izlučuje unutar prvog sata. Bubrežni klirens je oko 170-180 ml/min. Kod poremećaja funkcije bubrega, tvar se izlučuje polako.

Kinetika u posebnim kliničkim situacijama

Unatoč malom udjelu (približno 15 %) eliminiranom bubrezima, indicirana je odgovarajuća prilagodba doze, ovisno o stupnju insuficijencije bubrega i reakciji pojedinog bolesnika, zbog smanjenja funkcije koštane srži kod azotemije (zbog insuficijencije bubrega) i potencijalne interferencije s trombocitima. Pri oštećenju funkcije jetre takoĎer je potrebno razmotriti prilagodbu doze.

Toksičnost

Inhibirajući učinak fluorouracila na diobu stanica uglavnom utječe na brzo proliferirajuća tkiva, i tumorska i zdrava tkiva. Prema tome, toksičnost se manifestira osobito na koštanoj srži, s leukopenijom i trombocitopenijom, te gastrointestinalnim krvarenjem i sekundarno, infekcijama.

Reproduktivna toksičnost/mutagenost/kancerogenost

60492641030405U različitim in vitro kulturama, fluoruracil pokazuje mutageni potencijal (razni sojevi Salmonellae typhimurium, mikronukleus test na miševima, pri visokim koncentracijama oštećenje kromosoma u fibroblastima hrčka). In vivo u mužjaka štakora, opažene su kromosomske aberacije i promjene spermatogeneze, pa čak i neplodnost. U ženki štakora fluorouracil je smanjio plodnost i inducirao kromosomske aberacije u embrija. Učinci u kunića bili su manje značajni.

13

Antimetaboliti su u ispitivanjima na životinjama pokazali kancerogena svojstva. MeĎutim, izgleda da je rizik od sekundarnih tumora u ljudi uz antimetabolite niži od onog uz alkilirajuće spojeve.

Voda za injekcije

Natrijev hidroksid (za prilagodbu pH).

Fluorouracil Sandoz se smije razrijediti samo s fiziološkom otopinom natrijevog klorida ili s 5 % otopinom glukoze.

Fluorouracil Sandoz se ne smije razrijediti s izrazito puferiranim otopinama s pH <8, jer se fluorouracil taloži u takvoj okolini. Ne miješati s drugim kemoterapijskim otopinama.

Pokazana je fizikalno-kemijska stabilnost mješavine 5000 mg Fluorouracila Sandoz (100 ml od 50 mg/ml), 1000 mg Calciumfolinata Ebewe (100 ml kalcijevog folinata 10 mg/ml) i 40 ml fiziološke otopine tijekom 48 sati u elastomernim infuzijskim pumpama pri sobnoj temperaturi.

Za sada nisu dostupne vrijednosti za druge mješavine. Zbog toga se Fluorouracil Sandoz otopina za injekciju/infuziju ne smije miješati s drugim lijekovima, uključujući oksaliplatin ili irinotekan.

Rok valjanosti neotvorene bočice: 2 godine

Rok valjanosti nakon prvog otvaranja: Upotrijebiti odmah nakon otvaranja.

Rok valjanosti nakon razrjeĎivanja:

Lijek se može razrijediti s 0,9 % otopinom natrijevog klorida ili s 5 % otopinom glukoze. Dokazana je fizikalno-kemijska stabilnost razrijeĎene Fluorouracil Sandoz otopine za injekciju/infuziju koncentracije 0,35 mg/ml i 15,0 mg/ml 28 dana uz čuvanje u hladnjaku (2 - 8 °C) sa zaštitom od svjetla i pri sobnoj temperaturi (20 - 25 °C) sa ili bez zaštite od svjetla.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine za infuziju su odgovornost korisnika i normalno ne bi smjeli biti duži od 24 sata pri 2 - 8 °C, osim ako razrjeĎivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C. Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Samo za jednokratnu uporabu.

Primijeniti se smije samo bistra i bezbojna do blago žućkasta otopina.

6049264402616

14

60492649817100

Ako je zbog izlaganja niskim temperaturama nastao talog, može ga se otopiti grijanjem do 60 °C, pri tome bočicu treba snažno protresti. Prije primjene bočicu treba ostaviti da se ohladi do temperature tijela.

Staklena bočica (staklo vrst I) s gumenim zatvaračem (brombutil) i aluminijskom kapicom.

1 bočica s 5 ml otopine za injekciju/infuziju 1 bočica s 10 ml otopine za injekciju/infuziju 1 bočica s 20 ml otopine za injekciju/infuziju 1 bočica s 50 ml otopine za injekciju/infuziju

1 bočica sa 100 ml otopine za injekciju/infuziju

Zbog mogućih mutagenih i kancerogenih učinaka, bolničko osoblje i liječnici moraju primjenjivati pojačane mjere sigurnosti. Potrebno je izbjegavati kontakt lijeka s kožom ili sluznicama. Ako do takvog kontakta ipak doĎe, mjesto kontakta treba odmah isprati vodom i sapunom. U slučaju kontakta s očima, potrebno je oči ispati obilnom količinom vode i zatražiti liječničku pomoć. Moraju biti provedeni svi postupci koji omogućuju rad u potpuno aseptičnim uvjetima. Preporučuje se rad u prostoru s laminarnim tokom. Tijekom pripreme fluorouracila potrebno je koristiti zaštitnu odjeću.

Trudnice ne smiju rukovati ovim lijekom.

Inaktivacija: *

*

700 °C

Natrijev hipoklorit (liquor natrii hypochlorosi) razrijeĎen s 10 dijelova vode

* Koncentrirani NaOH tijekom nekoliko sati.

Pripremljenu otopinu treba upotrijebiti odmah nakon pripreme.

Ako je zbog izlaganja niskim temperaturama nastao talog, može ga se otopiti zagrijavanem do 60 °C, pri tome bočicu treba snažno protresti. Prije primjene bočicu treba ostaviti da se ohladi do temperature tijela.

U literaturi je opisan gubitak učinkovitosti zbog adsorpcije fluorouracila na stakleni infuzijski spremnik.

Moraju se poštivati propisi o rukovanju i odlaganju citostatika.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Fluorouracil Sandoz sadrži djelatnu tvar fluorouracil, a primjenjuje se za liječenje raka.

Fluorouracil Sandoz se koristi za liječenje čestih vrsta raka (zloćudnih tumora), a posebno raka debelog crijeva, želuca, gušterače, dojke, glave i vrata, te vrata maternice. Može se primjenjivati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje raka i zračenjem.

Ne smijete primiti Fluorouracil Sandoz ako:

- ste alergični (preosjetljivi) na fluorouracil ili neki drugi sastojak ovog lijeka naveden u dijelu 6. - imate značajan poremećaj broja krvnih stanica ili krvarenje

- imate znatno oštećenu funkciju jetre i/ili bubrega

- imate jaku infekciju (npr. herpes zoster, vodene kozice) - nemate zloćudni tumor

- imate upalu sluznice usta (stomatitis) ili sluznice želuca - imate izrazitu opću slabost zbog duge bolesti

- imate oštećenje koštane srži uzrokovano drugim postupcima liječenja (uključujući zračenje)

- ste nedavno uzeli ili trenutačno uzimate ili ste planirali uzeti (u iduća 4 tjedna) brivudin u sklopu liječenja vodenih kozica ili herpes zostera. (Vidjeti dio 2, uključujući crnu kućicu)

- dojite

- znate da nemate nikakvu aktivnost enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (potpun nedostatak DPD-a)

U bolesnika s nedostatkom dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) uz uobičajene doze fluorouracila pojačano se javljaju nuspojave. Pojava ozbiljnih nuspojava može ukazati na potrebu provjere aktivnosti DPD-a. Bolesnici s nedostatkom DPD-a ne smiju se liječiti fluorouracilom.

Cijepljenje živim cjepivima (npr. cjepivo protiv ospica, zaušnjaka, rubeole) ne smije se provoditi tijekom liječenja fluorouracilom. Treba izbjegavati svaki kontakt s cjepivima protiv dječje paralize.

 NE SMIJETE uzimati Fluorouracil Sandoz istodobno s brivudinom (uključujući i tijekom razdoblja bez liječenja kada ne primate infuzije fluorourocila ili druge oblike fluoropirimidina ili ste nedavno primili takve lijekove)

 Ako ste uzeli brivudin morate pričekati najmanje 4 tjedna nakon kraja primjene brivudina prije nego što počnete uzimati fluorouracil ili druge fluoropirimidine. Vidjeti i dio „Nemojte uzimati Fluorouracil Sandoz.

Upozorenja i mjere opreza

Fluorouracil Sandoz smiju propisati samo liječnici s odgovarajućim iskustvom u liječenju zloćudnih bolesti.

Obratite se svom liječniku prije početka liječenja lijekom Fluorouracil Sandoz ako: - broj stanica u krvi postane prenizak (odreĎuje se krvnim pretragama)

- u slučaju pojave čireva u ustima, vrućice, krvarenja na bilo kojem mjestu ili osjećaja slabosti (ovi simptomi mogu biti uzrokovani vrlo niskim brojem stanica u krvi)

- imate poteškoće s bubrezima

- imate poteškoće s jetrom, uključujući žuticu (žuta boja kože i/ili bjeloočnica)

- imate poteškoće sa srcem. Obratite se svom liječnika u slučaju pojave bolova u prsima tijekom liječenja.

- u slučaju pojave nuspojava od strane probavnog sustava (upala sluznice usne šupljine, proljev, krvarenje iz probavnog sustava)

- ste primili visoke doze zračenja zdjelice

- znate da nemate nikakvu aktivnost enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (potpun nedostatak DPD-a)

- ako neki član Vaše obitelji ima djelomičan ili potpun nedostatak enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

Nemojte primiti Fluorouracil Sandoz i obratite se liječniku ili medicinskoj sestri ako ste nedavno uzeli ili trenutačno uzimate ili ste planirani uzeti (u iduća 4 tjedna) brivudin.

Nedostatak DPD-a: Nedostatak DPD-a genski je poremećaj koji obično nije povezan sa zdravstvenim problemima, osim ako ne primate odreĎene lijekove. Ako imate nedostatak DPD-a i primate lijek Fluorouracil Sandoz, imate povećan rizik od teških nuspojava (navedenih u dijelu

Doza lijeka koju ćete primiti ovisit će o Vašem zdravstvenom stanju, tjelesnoj masi, o tome jeste li nedavno imali kirurški zahvat i o tome kakva je funkcija Vaše jetre i bubrega. TakoĎer će ovisiti i o rezultatima krvnih pretraga. Doza ne smije biti veća od 1 g na dan. Prvi ciklus liječenja može se primijeniti na dnevnoj bazi ili u tjednim intervalima.

Daljnji ciklusi liječenja mogu se dati u skladu s Vašim odgovorom na liječenje. TakoĎer postoji mogućnost liječenja ovim lijekom u kombinaciji sa zračenjem (radioterapijom).

Lijek se može razrijediti s otopinom glukoze ili fiziološkom otopinom prije primjene u venu. Lijek se može primijeniti u obliku injekcije ili infuzijom.

Ako primite više lijeka Fluorouracil Sandoz nego što ste trebali

Budući da će Vam ovaj lijek biti primijenjen za vrijeme boravka u bolnici malo je vjerojatno da ćete primiti previsoku ili prenisku dozu. Posavjetujte se s liječnikom ili medicinskom sestrom ako ste još uvijek zabrinuti zbog toga.

Obavljanje krvnih pretraga je neophodno za vrijeme i nakon liječenja ovim lijekom radi provjere broja krvnih stanica. Ako broj bijelih krvnih stanica padne na prenisku razinu, liječenje će se možda morati prekinuti.

Mučnina, povraćanje, proljev, teška upala sluznice probavnog sustava, čirevi i krvarenja u probavnom sustavu mogu se javiti ako ste primili previše ovog lijeka.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite liječnika ako primijetite bilo što od sljedećeg:

- jaka alergijska reakcija; npr. iznenadni osip praćen svrbežom, oticanje ruku, stopala, gležnjeva, lica, usana, usne šupljine i grla (što može uzrokovati poteškoće u gutanju ili disanju) ili osjećaj da ćete izgubiti svijest

- teške, ponekad po život opasne nuspojave u području probavnog sustava: krvava ili crna stolica, čirevi i krvarenje u području probavnog sustava, čirevi u ustima, upala sluznice usne šupljine, ždrijela, jednjaka, rektuma (završnog dijela debelog crijeva) ili anusa (čmara), gubitak apetita, proljev, mučnina, povraćanje, opća slabost

- ukočenost, trnci ili drhtanje u rukama ili nogama

- ubrzani otkucaji srca i ubrzano disanje (znakovi oštećenja srca) - bolovi u prsnom košu

- nedostatak zraka

- nesigurnost na nogama, poremećaji koordinacije u rukama i nogama, poteškoće razmišljanja/govora (otežani ili potpuni gubitak govora), smetenost, dezorijentiranost, poremećaji vida i pamćenja

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- promjene krvne slike koje nastaju kao posljedica oštećenja koštane srži (smanjeni broj crvenih ili bijelih krvnih stanica, smanjeni broj trombocita)

- suženje dišnih puteva koje nastaje kao posljedica grčeva mišića u dišnim putevima (bronhospazam)

- imunosupresija (smanjena aktivnost imunološkog sustava) s povećanim rizikom razvoja infekcija

- infekcije

- povećana razina mokraćne kiseline u krvi (hiperuricemija)

- promjene EKG-a (elektrokardiograma, tj. električnog zapisa rada Vašeg srca) - ispadanje kose

- sindrom „šaka-stopalo“ (teška kožna reakcija praćena poremećajem osjeta, crvenilom, otokom, bolovima i ljuštenjem kože dlanova i tabana)

- usporeno cijeljenje rana - krvarenje iz nosa

- iscrpljenost, umor, nedostatak energije

- vrućica.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- jaka bol u prsima, nalik angini pektoris

- nizak broj jedne vrste bijelih krvnih stanica (neutrofili) popraćen vrućicom

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - ritmični pokreti oka (nistagmus)

- glavobolja, omaglica, pospanost ili euforija, simptomi Parkinsonove bolesti, piramidalni znakovi

- pojačano suzenje i suženje suznog kanala

- zamagljen vid, poremećaj pokreta oka, dvoslike, smanjenje vidne oštrine, osjetljivost na svjetlo (fotofobija), upala vidnog živca/spojnice oka/kapaka, izvrtanje donjeg kapka (ektropij) zbog stvaranja ožiljaka

- nepravilan rad srca; srčani udar ili smanjena opskrba srčanog mišića kisikom i hranjivim tvarima; upala srčanog mišića, patološko proširenje jedne ili više srčanih komora,

- nizak krvni tlak - dehidracija

- sepsa (tzv. trovanje krvi)

- oštećenje stanica jetre, upala žučnog mjehura (bez nastanka žučnih kamenaca)

- upala kože, kožne promjene (suha koža sa stvaranjem pukotina, crvenilo, osip), koprivnjača (urtikarija), osjetljivost na svjetlo, pojačana pigmentacija kože, prošarane pigmentne promjene, promjene na noktima, bol i zadebljanje ležišta nokta, gubitak noktiju

- poremećaj stvaranja spermija ili jajašaca.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- upale vena sa stvaranjem ugruška u veni (tromboflebitis)

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

- pad broja granulocita (podskupina bijelih krvnih stanica) ili veliki pad broja svih krvnih stanica (crvenih i bijelih krvnih stanica i trombocita – krvnih pločica)

- poremećaji okusa

- povratna, patološka promjena bijele tvari u mozgu (leukoencefalopatija) s poremećajem koordinacije (povlači se nakon prestanka primjene lijeka)

- oštećenje malog mozga

- konvulzije (napadaji) ili koma - mišićna slabost

- srčani zastoj, iznenadna srčana smrt - zatajenje jetre

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - porast hormona štitnjače

- hiperamonijemijska encefalopatija (poremećaj funkcije mozga izazvan povišenim razinama amonijaka)

- perikarditis (upala ovojnice srca)

- smanjena krvna opskrba mozga, crijeva i periferne krvi, Raynaudov sindrom (spazam malih arterija prstiju šake i stopala uslijed kojeg koža postane blijeda ili plavkasto obojena), naglo začepljenje krvne žile embolusom (otkinutim krvnim ugruškom) (tromboembolija)

- upala kože koja uzrokuje crvene ljuskave lezije i može se pojaviti zajedno s bolom u zglobovima i vrućicom (kožni eritemski lupus)

- bolest srca kod koje su prisutni bol u prsima, nedostatak zraka, omaglica, nesvjestica i nepravilan rad srca (stresom uzrokovana kardiomiopatija)

- zrak u stijenci crijeva

- ozbiljno stanje kod kojeg se javlja otežano disanje, povraćanje i bol u abdomenu praćena grčevima mišića (laktacidoza)

- stanje koje karakteriziraju glavobolja, zbunjenost, napadaji i promjene vida (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, PRES)

- ozbiljna komplikacija zbog brzog raspada stanica raka što uzrokuje visoke razine mokraćne kiseline, kalija i fosfata (sindrom lize tumora)

- visoke razine triglicerida, vrste masnoća, u krvi

- bol, crvenilo ili oticanje na mjestu infuzije tijekom ili neposredno nakon primjene injekcije/infuzije (može biti posljedica nepravilnog injiciranja u venu)

- nedostatak vitamina B1 i Wernickeova encefalopatija (oštećenje mozga uzrokovano nedostatkom vitamina B1)

- upala u tankom i debelom crijevu koja uzrokuje bol i proljev, što može dovesti do odumiranja crijevnog tkiva (kolitis, enterokolitis).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C. Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju, iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Samo za jednokratnu uporabu.

Primijeniti se smije samo bistra i bezbojna do blago žućkasta otopina.

Ako je zbog izlaganja niskim temperaturama nastao talog, može ga se otopiti grijanjem do 60 °C, pri tome bočicu treba snažno protresti. Prije primjene bočicu treba ostaviti da se ohladi do temperature tijela.

Pripremljena otopina za infuziju u koncentraciji od 0,35 i 15,0 mg/ml je pokazala kemijsku i fizikalnu stabilnost tijekom 28 dana uz čuvanje ili u hladnjaku ili pri sobnoj temperaturi. S mikrobiološkog stajališta, meĎutim, lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine za infuziju su odgovornost korisnika i normalno ne bi smjeli biti duži od 24 sata pri 2 - 8 °C, osim ako razrjeĎivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Moraju se poštivati propisi o rukovanju i odlaganju citostatika.

Što Fluorouracil Sandoz sadrži

- Djelatna tvar je fluorouracil.

1 ml otopine za injekciju/infuziju sadrži 50 mg fluorouracila.

Jedna bočica od 5 ml sadrži 250 mg fluorouracila.

Jedna bočica od 10 ml sadrži 500 mg fluorouracila.

Jedna bočica od 20 ml sadrži 1000 mg fluorouracila.

Jedna bočica od 50 ml sadrži 2500 mg fluorouracila.

Jedna bočica od 100 ml sadrži 5000 mg fluorouracila.

- Pomoćne tvari su: voda za injekcije i natrijev hidroksid.

Kako Fluorouracil Sandoz izgleda i sadržaj pakiranja Bistra, bezbojna otopina s pH u rasponu od 8,5 do 9,5.

Veličine pakiranja: 1 bočica s 5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml ili 100 ml otopine za injekciju/infuziju.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, 10000 Zagreb

ProizvoĎač

Ebewe Pharma GmbH Nfg. KG, Mondseestrasse 11, 4866 Unterach, Austrija Fareva Unterach GmbH, Mondseestrasse 11, 4866 Unterach, Austrija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u veljači 2025..

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za uporabu/rukovanje

Kao i sa svim drugim citostaticima, pri rukovanju lijekom Fluorouracil Sandoz nužan je poseban oprez: nosite zaštitne rukavice, masku za lice i zaštitnu odjeću (ako je moguće s reguliranim protokom zraka), te ako je ikako moguće radite u prostoriji odreĎenoj za tu svrhu. Nužno je izbjegavati kontakt lijeka s kožom ili sluznicama. Ako do takvog kontakta doĎe, zahvaćeno mjesto pažljivo isperite vodom i sapunom. U slučaju kontakta s očima, odmah isperite obilnim količinama vode i zatražite liječničku pomoć. Trudnice ne smiju rukovati lijekom Fluorouracil Sandoz.

Inaktivacija: *

*

*

700 °C

Natrijev hipoklorit (liquor natrii hypochlorosi) razrijeĎen s 10 dijelova vode Koncentrirani NaOH tijekom nekoliko sati.

Samo za jednokratnu uporabu.

Primijeniti se smije samo svježe pripremljena otopina.

Primijeniti se smije samo bistra i bezbojna do blago žućkasta otopina. Rukujte pažljivo, izbjegavajte kontakt s kožom.

Moraju se poštivati propisi o rukovanju i odlaganju citostatika.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Inkompatibilnosti

Fluorouracil Sandoz se smije razrijediti samo s fiziološkom otopinom natrijevog klorida ili s 5 % otopinom glukoze.

Fluorouracil Sandoz se ne smije razrjeĎivati izrazito puferiranim otopinama s pH <8, jer se fluorouracil taloži u takvoj okolini.

Ne miješati s drugim kemoterapijskim otopinama.

Pokazana je fizikalno-kemijska stabilnost mješavine 5000 mg Fluorouracila Sandoz (100 ml od 50 mg/ml), 1000 mg Calciumfolinata Sandoz (100 ml kalcijevog folinata 10 mg/ml) i 40 ml fiziološke otopine tijekom 48 sati u elastomernim infuzijskim pumpama pri sobnoj temperaturi.

Za sada nisu dostupne vrijednosti za druge mješavine. Zbog toga se Fluorouracil Sandoz otopina za injekciju/infuziju ne smije miješati s drugim lijekovima, uključujući oksaliplatin ili irinotekan.

Način primjene

Fluorouracil Sandoz se mora primijeniti samo intravenski. Može se injicirati ili primijeniti infuzijom nakon razrjeĎenja s 0,9 % otopinom NaCl ili 5 % otopinom glukoze.

Mora se izbjegavati ekstravaskularna primjena.

Rok valjanosti 2 godine

Posebne mjere čuvanja

Rok valjanosti nakon razrjeĎivanja

Lijek se može razrijediti s 0,9 % otopinom natrijevog klorida ili s 5 % otopinom glukoze. Pripremljena otopina za infuziju u koncentraciji od 0,35 i 15,0 mg/ml je pokazala kemijsku i fizikalnu stabilnost tijekom 28 dana uz čuvanje ili u hladnjaku (sa zaštitom od svjetla) ili pri sobnoj temperaturi (sa ili bez zaštite od svjetla). S mikrobiološkog stajališta, meĎutim, lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine za infuziju su odgovornost korisnika i normalno ne bi smjeli biti duži od 24 sata pri 2 - 8 °C, osim ako razrjeĎivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.