Fluorouracil Pliva 50 mg/ml otopina za injekciju/infuziju

Fluorouracil je indiciran u palijativnom liječenju malignih bolesti, osobito karcinoma debelog crijeva i dojke, kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim citostaticima.

Odabir odgovarajuće doze i režima liječenja ovisi o stanju bolesnika, tipu karcinoma i o tome primjenjuje li se fluorouracil u monoterapiji ili u kombinaciji s drugom terapijom.

Liječenje je potrebno započeti u bolnici, a ukupna dnevna doza ne smije prijeći 1 gram. Uobičajeno je računati dozu prema stvarnoj tjelesnoj težini bolesnika, osim ako postoji prekomjerna debljina, edemi ili abnormalno zadržavanje tekućine poput ascitesa. U tim se slučajevima doza računa prema idealnoj tjelesnoj težini. Smanjenje doze preporučeno je u bolesnika koji imaju neko od sljedećih stanja:

1. kaheksiju,

2. veliku operaciju tijekom zadnjih 30 dana, 3. smanjenu funkciju koštane srži,

4. oštećenu funkciju jetre ili bubrega.

Fluorouracil se primjenjuje u obliku intravenske injekcije te kao intravenska ili intraarterijska infuzija.

Fluorouracil injekcija ne smije se miješati izravno, u istom spremniku, s drugim kemoterapeuticima ili intravenskim aditivima.

Tijekom rukovanja i primjene lijeka potrebno je pridržavati se uputa navedenih u dijelu 6.6.

Doziranje:

Odrasli

Kada se fluorouracil primjenjuje kao monoterapija, preporučuju se slijedeći režimi doziranja:

Početno liječenje:

Početno liječenje može biti u obliku infuzije ili injekcije, pri čemu se prednost daje infuziji zbog manje toksičnosti.

Intravenska infuzija:

15 mg/kg tjelesne težine, ali ne više od 1 g po infuziji, razrijeĎeno u 500 ml 5% otopine glukoze ili 0,9% otopine NaCl primjenjuje se uz stopu infuzije od 40 kapi u minuti tijekom 4 sata. Alternativno, dnevna doza se može dati u kratkotrajnoj infuziji tijekom 30-60 minuta ili kao kontinuirana infuzija tijekom 24 sata. Infuzija se može ponavljati svaki dan sve do pojave znakova toksičnosti ili do ukupno primijenjene doze od 12-15 g.

Intravenska injekcija:

Svaki dan tijekom 3 dana može se davati doza od 12mg/kg tjelesne težine, ali ne više od preporučene dnevne doze od 1 g, a zatim, ako nema znakova toksičnosti, tri sljedeće doze od 6 mg/kg svaki drugi dan. Alternativno se može dati 15 mg/kg u obliku intravenske injekcije jednom tjedno tijekom cijele kure liječenja.

Intra-arterijska infuzija

5 ili 7,5 mg/kg tjelesne težine dnevno u obliku kontinuirane infuzije tijekom 24 sata.

Terapija održavanja:

Nakon početnog intenzivnog liječenja može uslijediti terapija održavanja ukoliko nema značajnih znakova toksičnosti.

U svim slučajevima, nuspojave kao znakovi toksičnosti moraju nestati prije započinjanja terapije održavanja. Ako se tijekom terapije održavanja jave simptomi toksičnosti, liječenje se mora prekinuti dok se simptomi ne povuku.

Početna kura liječenja može se ponoviti nakon 4 do 6 tjedana od zadnje doze ili alternativno liječenje može biti nastavljeno intravenskim injekcijama u tjednim intervalima u dozi od 5-15 mg/kg tjelesne težine. Početna terapija s terapijom održavanja čini jednu kuru liječenja. Neki bolesnici prime ukupnu dozu fluorouracila od 30 g uz maksimalnu dnevnu dozu od 1 g.

Najnoviji režim doziranja sastoji se od 15 mg/kg tjelesne težine intravenski jednom tjedno tijekom cijele kure liječenja. Na taj način ne postoji period početne terapije sa svakodnevnim doziranjem.

Fluorouracil u kombinaciji s radioterapijom

Radioterapija kombinirana s fluorouracilom pokazala se uspješnom u liječenju nekih tipova metastaza pluća kao i kod olakšanja bolova uzrokovanih stalnim rastom neoperabilnih tumora. U tim slučajevima primjenjuje se standardna doza fluorouracila.

Pedijatrijska populacija

Ne postoje preporuke o primjeni fluorouracila u djece.

Stariji bolesnici

Fluorouracil se primjenjuje slično kao i u mlaĎih odraslih bolesnika, unatoč tome što je incidencija konkomitantnih bolesti u ovoj populaciji češća.

Fluorouracil je kontraindiciran u sljedećim stanjima:

 preosjetljivost na fluorouracil ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1,

 u bolesnika koji su ozbiljno oslabljeni te u onih sa supresijom koštane srži kao posljedicom radioterapije ili primjene drugih antineoplastika,

 infekcije koje mogu biti ozbiljne,

 nedavno ili istodobno liječenje brivudinom (za informacije o interakciji izmeĎu lijekova vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.),

 dojenje (vidjeti dio 4.6.),

 terapija ne-malignih bolesti,

 kod bolesnika s poznatim potpunim nedostatkom dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (vidjeti dio 4.4.).

Fluorouracil se smije primjenjivati samo u specijaliziranim odjelima i davati samo pod nadzorom specijaliziranog medicinskog osoblja.

Svi bolesnici trebaju biti primljeni na bolničko liječenje tijekom započinjanja terapije.

Terapija fluorouracilom obično je praćena pojavom leukopenije, najniži broj leukocita opažen je izmeĎu 7. i 14. dana tijekom prve kure liječenja, ali povremeno s odgodom sve do 20 dana. Broj leukocita se obično normalizira do 30. dana terapije. Preporučuje se dnevno praćenje razine trombocita i bijelih krvnih stanica te je liječenje potrebno prekinuti ukoliko trombociti padnu na 100 000/mm3 ili leukociti ispod 3500/mm3. Ukoliko je broj leukocita manji od 2000/mm3 i posebno ako se javlja granulocitopenija, preporučuje se bolesnika staviti u izolaciju i poduzeti odgovarajuće mjere kako bi se izbjegla sistemska infekcija.

Liječenje fluorouracilom je takoĎer potrebno prekinuti kod prvih znakova ulceracije u ustima ili ako se pojave gastrointestinalne nuspojave kao što su stomatitis, proljev, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta ili krvarenje bilo gdje u organizmu, ezofagofaringitis ili ustrajno povraćanje. Primjena fluorouracila može se nastaviti tek nakon što se bolesnik oporavio od navedenih simptoma. Omjer izmeĎu učinkovite i toksične doze je malen, stoga terapijski odgovor bez odreĎenog stupnja toksičnosti nije vjerojatan. Oprez je potreban pri uključivanju bolesnika i prilagodbi doze.

Fluorouracil je potrebno primjenjivati s izrazitim oprezom u rizičnih bolesnika nedavno podvrgnutih operativnom zahvatu, onih koji su dobivali visoke doze zračenja na područja s koštanom srži (zdjelica, kralježnica, rebra, itd.), onih koji su prethodno uzimali neki drugi kemoterapeutik koji uzrokuje mijelosupresiju, onih kod kojih se metastatski tumor proširio na koštanu srž ili onih sa smanjenom funkcijom bubrega ili jetre, žuticom ili slabim nutritivnim statuom.

Kardiotoksičnost

Kardiotoksičnost je povezana s terapijom fluoropirimidinom, uključujući infarkt miokarda, anginu, aritmije, miokarditis, kardiogeni šok, iznenadnu smrt, stresom induciranu kardiomiopatiju (Takotsubo sindrom) i elektrokardiografske promjene (uključujući vrlo rijetke slučajeve produženja QT intervala). Ovi štetni dogaĎaji češći su u bolesnika koji primaju kontinuiranu infuziju 5-fluorouracila nego kod bolusne injekcije. Ranija anamneza bolesti koronarnih arterija može predstavljati faktor rizika za neke srčane nuspojave. Prema tome, potreban je oprez prilikom liječenja bolesnika kojima se javi bol u prsištu tijekom liječenja ili bolesnika sa srčanom bolesti u anamnezi. Srčanu funkciju potrebno je redovito pratiti za vrijeme liječenja fluorouracilom. Liječenje je potrebno prekinuti u slučaju teške kardiotoksičnosti.

Potrebno je pažljivo razmotriti ponovnu primjenu fluorouracila nakon dokumentirane kardiovaskularne reakcije (aritmija, angina, promjene ST segmenta) jer postoji rizik od iznenadne smrti. Teška toksičnost i smrtni slučajevi vjerojatniji su u rizičnih bolesnika, ali se povremeno javljaju i u bolesnika koji su u relativno dobrom stanju. Bilo koji oblik liječenja koji pridonosi stresu bolesnika, ometa unos nutrijenata ili dovodi do depresije koštane srži, povećat će toksičnost fluorouracila. Ako se liječenje nastavi, potrebno je pažljivo pratiti bolesnika.

Encefalopatija

U izvorima koji se odnose na razdoblje nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi encefalopatija (uključujući hiperamonemijsku encefalopatiju, leukoencefalopatiju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije [PRES], Wernickeovu encefalopatiju) povezani s liječenjem 5-fluorouracilom.

Znakovi ili simptomi encefalopatije su promijenjeno stanje svijesti, konfuzija, dezorijentiranost, koma ili ataksija. Ako se kod bolesnika javi bilo koji od ovih simptoma, odmah prekinite liječenje i napravite pretrage razine amonijaka i vitamina B1 u serumu. U slučaju povišenih razina amonijaka u serumu ili nedostatka vitamina B1 započnite odgovarajuću terapiju. Hiperamonemijska encefalopatija često se javlja zajedno s laktacidozom.

Potreban je oprez prilikom primjene fluorouracila u bolesnika s oštećenjem bubrega i/ili jetre. Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega i/ili jetre mogu biti izloženi povišenom riziku od hiperamonijemije ili hiperamonemijske encefalopatije.

Sindrom lize tumora

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora povezani s liječenjem fluorouracilom. Potrebno je pomno pratiti bolesnike kod kojih postoji povećani rizik od sindroma lize tumora (npr. kod oštećenja funkcije bubrega, hiperuricemije, visokog tumorskog opterećenja, brze progresije). Potrebno je razmotriti preventivne mjere (npr. hidrataciju, korekciju visokih razina mokraćne kiseline).

Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

Aktivnost DPD-a faktor je koji ograničava brzinu katabolizma 5-fluorouracila (vidjeti dio 5.2.). Stoga su bolesnici s nedostatkom DPD-a pod povećanim rizikom od toksičnosti povezane s fluoropirimidinima, uključujući npr. stomatitis, proljev, upalu sluznice, neutropeniju i neurotoksičnost.

Toksičnost povezana s nedostatkom DPD-a obično se javlja tijekom prvog ciklusa liječenja ili nakon povećanja doze.

Potpun nedostatak DPD-a

Potpun nedostatak DPD-a je rijedak (ima ga 0,01-0,5 % bijelaca). Bolesnici s potpunim nedostatkom DPD-a izloženi su visokom riziku od po život opasne ili smrtonosne toksičnosti i ne smiju se liječiti lijekom Fluorouracil Pliva (vidjeti dio 4.3).

Djelomičan nedostatak DPD-a

Procjenjuje se da djelomičan nedostatak DPD-a pogaĎa 3-9 % pripadnika bijele rase. Bolesnici s djelomičnim nedostatkom DPD-a imaju povećan rizik od teške, a moguće i po život opasne toksičnosti. Radi ograničavanja te toksičnosti potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Nedostatak DPD-a treba smatrati parametrom koji se uzima u obzir zajedno s drugim rutinskim mjerama za smanjenje doze. Smanjenje početne doze može utjecati na djelotvornost liječenja. Ako ne doĎe do ozbiljne toksičnosti, sljedeće doze mogu se povećati uz pažljivo praćenje.

Testiranje radi utvrđivanja nedostatka DPD-a

Preporučuje se fenotipsko i/ili genotipsko testiranje prije uvoĎenja lijeka Fluorouracil Pliva unatoč nedoumicama u pogledu optimalne metodologije testiranja prije liječenja. Potrebno je uzeti u obzir primjenjive kliničke smjernice.

Oštećena funkcija bubrega može dovesti do povišenih razina uracila u krvi što rezultira povećanim rizikom od pogrešne dijagnoze u bolesnika s nedostatkom DPD-a s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega.

Genotipska karakterizacija nedostatka DPD-a

Testiranjem na rijetke mutacije gena DPYD prije liječenja mogu se utvrditi bolesnici s nedostatkom DPD-a. Četiri varijante DPYD-a c.1905+1G>A [poznata i kao DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 mogu uzrokovati potpuni izostanak ili smanjenje enzimske aktivnosti DPD-a. Druge rijetke varijante takoĎer mogu biti povezane s povećanim rizikom od teške ili po život opasne toksičnosti.

Poznato je da odreĎene homozigotne i višestruke heterozigotne mutacije u lokusu gena DPYD (npr. kombinacije četiri varijante s najmanje jednim alelom c.1905+1G>A ili c.1679T>G) uzrokuju potpun ili gotovo potpun izostanak enzimske aktivnosti DPD-a.

Bolesnici s odreĎenim heterozigotnim varijantama gena DPYD-a (uključujući varijante c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) imaju povećan rizik od teške toksičnosti prilikom liječenja fluoropirimidinima.

Učestalost heterozigotnog genotipa c.1905+1G>A u genu DPYD u bolesnika bijele rase iznosi oko 1 %, za genotip c.2846A>T učestalost iznosi 1,1 %, za c.1236G>A/HapB3 2,6-6,3 % i za c.1679T>G od 0,07 do 0,1

%.

Podaci o učestalosti ove četiri varijante gena DPYD u drugim populacijama osim bijelaca su ograničeni. Trenutačno se smatra da navedene četiri varijante gena DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) gotovo uopće nisu prisutne u populacijama afričkog (afroameričkog) ili azijskog porijekla.

Fenotipska karakterizacija nedostatka DPD-a

Za fenotipsku karakterizaciju nedostatka DPD-a preporučuje se mjerenje predterapijskih plazmatskih razina uracila (U), koji je endogeni supstrat za DPD .

Povišene koncentracije uracila prije početka liječenja povezane su s povećanim rizikom od toksičnosti. Unatoč nedoumicama oko graničnih vrijednosti uracila koje znače potpun i djelomičan nedostatak DPD-a, treba smatrati da vrijednosti uracila u krvi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml ukazuju na djelomičan nedostatak DPD-a i da su povezane s povećanim rizikom od toksičnosti fluoropirimidina, a da vrijednosti uracila u krvi od ≥ 150 ng/ml ukazuju na potpuni nedostatak DPD-a i da su povezane s rizikom od po život opasne ili smrtonosne toksičnosti fluoropirimidina. Razine uracila u krvi treba tumačiti s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti „Testiranje radi utvrĎivanja nedostatka DPD-a“ iznad).

Terapijsko praćenje koncentracije lijekova koji sadrže 5-fluorouracil

Terapijsko praćenje koncentracije lijekova koji sadrže 5-fluorouracil može poboljšati kliničke ishode u bolesnika koji primaju kontinuirane infuzije 5-fluorouracila time što smanjuje toksičnosti i povećava djelotvornost. Vrijednost AUC-a treba se kretati izmeĎu 20 i 30 mg x h/l.

Brivudin se ne smije primjenjivati istodobno s fluorouracilom. Nakon interakcije ova dva lijeka prijavljeni su smrtni slučajevi. IzmeĎu završetka liječenja brivudinom i početka liječenja fluorouracilom moraju proći najmanje 4 tjedna, dok se liječenje brivudinom može započeti 24 sata nakon primjene posljednje doze fluorouracila (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Ako se brivudin slučajno primijeni u bolesnika koji se liječe fluorouracilom, potrebno je poduzeti učinkovite mjere za smanjenje toksičnosti fluorouracila. Preporučuje se bolesnike odmah hospitalizirati. Potrebno je poduzeti sve mjere kako bi se spriječile sistemske infekcije i dehidracija.

Pomoćne tvari

Natrij

Ovaj lijek sadrži 41,4 mg natrija po bočici od 5 ml, odnosno 82,8 mg po bočici od 10 ml, što odgovara 2 % odnosno 4 % maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Različiti purini, pirimidini i antimetaboliti pokazuju biokemijsku modulaciju fluorouracila u in vitro testnim sustavima. Purini uključuju inozin, gvanozin, gvanozin-5'-fosfat i deoksinozin. Pirimidini uključuju timidin, uridin i citidin. Antimetaboliti uključuju metotreksat, tamoksifen, interferon, fosfonoacteil-L-aspartat (PALA), alopurinol, hidroksiureju, dipiridamol i leukovorin (folna kiselina). Sinergističke citotoksične interakcije, poput onih koje uključuju fluorouracil s leukovorinom, pokazuju korisne terapijske učinke, posebno kod raka debelog crijeva. MeĎutim, kombinacija lijekova može dovesti do povećane kliničke toksičnosti (nuspojava probavnog sustava) fluorouracila. Drugi lijekovi uključuju metronidazol i cimetidin. Liječenje cimetidinom koje je prethodilo intravenski primijenjenom fluorouracilu povećalo je površinu ispod

krivulje koncentracija u odnosu na vrijeme (AUC) fluorouracila za 27%. Ukupni tjelesni klirens smanjen je za 28%. To može dovesti do povećane koncentracije fluorouracila u plazmi.

Značajni porast protrombinskog vremena i INR zabilježen je u nekoliko bolesnika stabiliziranih na terapiji varfarinom nakon uvoĎenja fluorouracila u terapiju.

Klinički značajna interakcija postoji izmeĎu antivirotika sorivudina i fluorouracila zbog inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze uzrokovane sorivudinom ili njegovim kemijskim analozima. Oprez je potreban kad se fluorouracil primjenjuje u kombinaciji s lijekovima koji djeluju na aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze.

Kombinirano liječenje fluorouracilom i levamizolom povezano je s multifokalnom upalnom leukoencefalopatijom (engl. MILE - multifocal inflammatory leukoencephalopathy). Simptomi mogu uključivati gubitak pamćenja, konfuziju, paresteziju, letargiju, slabost mišića, poremećaj govora, komu i napadaje. Može doći do blaže pleocitoze cerebrospinalne tekućine, a na kompjuteriziranoj tomografiji i magnetnoj rezonanci mogu biti vidljive lezije u bijeloj tvari koje ukazuju na demijelinizaciju. U slučaju pojave ovog sindroma, liječenje je potrebno odmah prekinuti. Stanje je barem djelomično reverzibilno ako se prekine primjena fluorouracila i levamizola te uvedu kortikosteroidi. Uporaba levamizola i fluorouracila više nije preporučena u smjernicama Nacionalnog vijeća za zdravstvo i medicinska istraživanja „Smjernice za kliničku praksu: Prevencija, rana detekcija i liječenje kolorektalnog karcinoma“(engl. NH&MRC 'Clinical Practice guidelines: The prevention, early detection and management of colorectal cancer'). Tu je kombinaciju zamijenila kombinacija fluorouracila i leukovorina.

Povišene koncentracije fenitoina u plazmi zabilježene su tijekom istodobne primjene fenitoina i kapecitabina ili njegovog metabolita fluorouracila. Formalna ispitivanja interakcija izmeĎu fenitoina i kapecitabina nisu provedena, ali se pretpostavlja da mehanizam interakcije leži u inhibiciji CYP2C9 izoenzima kapecitabinom. Razine fenitoina u serumu više od optimalnog raspona mogu dovesti do encefalopatije ili stanja konfuzije (delirium psychosis), odnosno rijetko i do ireverzibilne cerebralne disfunkcije. Stoga je bolesnike koji uzimaju fenitoin istodobno s kapecitabinom ili fluorouracilom potrebno redovno pratiti zbog mogućnosti povišene razine fenitoina u plazmi.

U literaturi je opisana klinički značajna interakcija izmeĎu brivudina i fluoropirimidina (npr. kapecitabina, 5-fluorouracila, tegafura), koja proizlazi iz inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze brivudinom. Ta interakcija, koja dovodi do povećanja toksičnosti fluoropirimidina, može biti smrtonosna. Stoga se brivudin ne smije primjenjivati istodobno s fluorouracilom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.). IzmeĎu završetka liječenja brivudinom i početka liječenja fluorouracila moraju proći najmanje 4 tjedna. Liječenje brivudinom može se započeti 24 sata nakon posljednje doze fluorouracila.

Cijepljenje živim cjepivom potrebno je izbjegavati u bolesnika koji primaju 5-fluorouracil zbog mogućnosti od ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Potrebno je izbjegavati kontakt s ljudima koji su nedavno liječeni cjepivom protiv poliomijelitisa.

Bolesnici s leukemijom koji su u remisiji ne smiju primati cjepiva koja sadržavaju oslabljene viruse do tri mjeseca od njihove zadnje kemoterapije. Nadalje, imunizacija oralno primijenjenim cjepivima koja sadržavaju virus poliomijelitisa mora se odgoditi u osoba koje dolaze u izravan kontakt s bolesnikom, a posebice u članova obitelji.

Fluorouracil je strogo kontraindiciran tijekom trudnoće i dojenja.

Trudnoća

Nisu provedena prikladna i dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica, ali su zabilježena fatalna oštećenja i pobačaji.

Ženama reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da izbjegavaju trudnoću i koriste djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja fluorouracilom i najmanje 6 mjeseci nakon toga.

Ako se lijek primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja lijeka, potrebno ju je iscrpno informirati o mogućim opasnostima za fetus te se preporučuje i genetsko savjetovanje. Fluorouracil se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako je potencijalna korist za majku veća od potencijalnog rizika za fetus.

Dojenje

Budući da nije poznato izlučuje li se fluorouracil u majčino mlijeko, dojenje se mora prekinuti ako se majka liječi fluorouracilom.

Plodnost

Muškarcima liječenima fluorouracilom savjetuje se da odgode očinstvo tijekom i do 3 mjeseca nakon prestanka liječenja. Prije liječenja potrebno je zatražiti savjet o pohrani sperme zbog mogućnosti od ireverzibilne neplodnosti uzrokovane liječenjem fluorouracilom.

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Fluorouracil može uzrokovati nuspojave kao što su mučnina i povraćanje. Može uzrokovati i nuspojave živčanog sustava i promjene vida koje mogu ometati sposobnost vožnje ili upravljanja teškim strojevima.

Učestalost nuspojava navedena je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije Vrlo često: infekcije

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često: mijelosupresija (leukopenija, pancitopenija i trombocitopenija); agranulocitoza, anemija Često: febrilna neutropenija

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo često: bronhospazam, imunosupresija s povećanim rizikom od infekcija Rijeko: reakcije preosjetljivosti, anafilaktičke i alergijske reakcije

Poremećaji metabolizma i prehrane

Nepoznato: laktacidoza, sindrom lize tumora, hipertrigliceridemija, nedostatak vitamina B1

Psihijatrijski poremećaji Manje često: euforija

Rijetko: Vrlo rijetko:

reverzibilno konfuzno stanje dezorijentiranost

Poremećaji živčanog sustava

Manje često: nistagmus, glavobolja, vrtoglavica, simptomi Parkinsonove bolesti, piramidalni simptomi i

Vrlo rijetko:

Nepoznato:

izrazita pospanost

slučajevi leukoencefalopatije sa simptomima poput ataksije, akutnog moždanog sindroma, dizartrijom, miastenijom, afazijom, konvulzijama ili komom te u bolesnika sa zatajenjem bubrega.

periferna neuropatija, hiperamonemijska encefalopatija, sindrom posteriorne reverzibilne

encefalopatije (PRES), Wernickeova encefalopatija

Poremećaji oka

Sistemska primjena fluorouracila povezana je s pojavom toksičnosti na očima

Manje često: prekomjerno suzenje, stenoza suznog kanala, smetnje vida i fotofobija

Srčani poremećaji

Vrlo često: EKG promjene

Često: Manje često: Vrlo rijetko: Nepoznato:

bol u prsima nalik angini pektoris

aritmija, infarkt miokarda, ishemija miokarda, dilatacijska kardiomiopatija

srčani zastoj i iznenadna srčana smrt

tahikardija, nedostatak zraka, perikarditis, stresom inducirana kardiomiopatija

(Takotsubo sindrom)

Posebnu pozornost treba obratiti tijekom liječenja bolesnika koji u anamnezi imaju srčane bolesti ili u kojih se javlja bol u prsima tijekom terapije.

Krvožilni poremećaji

Rijetko: cerebralna, intestinalna i periferna ishemija, Raynaudov sindrom, tromboembolija, tromboflebitis

Manje često: hipotenzija

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: proljev, mučnina, povraćanje, anoreksija, stomatitis, proktitis, ezofagitis. Proljev, mučnina i povraćanje često se javljaju tijekom terapije fluorouracilom i liječe se simptomatski. Protiv mučnine i povraćanja može se dati antiemetik.

Manje često: gastrointestinalna ulceracija i krvarenje (može dovesti do prekida terapije) Nepoznato: intestinalna pneumatoza, enterokolitis, kolitis (uključujući nekrotizirajući kolitis)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često:

Manje često:

sindrom eritrodizestezije dlana i tabana kod velike doze fluorouracila u bolus injekciji ili produžene kontinuirane terapije s 5-fluorouracilom. Sindrom počinje dizestezijom dlanova i tabana koja napreduje do boli i osjetljivosti. To je povezano sa simetričnim oticanjem i eritemom šaka i stopala.

U značajnom broju slučajeva javlja se alopecija i to posebno u žena, ali je reverzibilna. dermatitis, pigmentacija, promjene na noktima (npr. difuzna površinska plava pigmentacija, hiperpigmentacija, distrofija nokta, bol, zadebljanje ležišta nokta, paronihija), suha koža, erozija fisura, eritem, makulopapularni osip koji svrbi, egzantem, fotoosjetljivost, hiperpigmentacija kože, prugasta hiperpigmentacija ili depigmentacija blizu vena.

Nepoznato: kožni eritemski lupus

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Nepoznato:

malaksalost, umor

vrućica, promjena boje vena na mjestu primjene injekcije, lokalna reakcija uzrokovana

ekstravazacijom (bol, oticanje, eritem)

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

4414391325673Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Simptomi predoziranja slični su nuspojavama te treba postupiti u skladu s mjerama opisanim u dijelovima 4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi i 4.8. Nuspojave.

Bolesnike u kojih se otkrije predoziranje fluorouracilom potrebno je pažljivo pratiti najmanje 4 tjedna.

60492649815830

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici; Analozi pirimidina ATK oznaka: L01BC02

Fluorouracil je analog uracila, komponente ribonukleinske kiseline. Lijek djeluje kao antimetabolit. Nakon unutarstanične konverzije u aktivni deoksinukleotid, interferira sa sintezom DNK blokirajući metilaciju deoksiuridilske kiseline u timidilsku kiselinu, putem enzima timidilat sintentaze. Fluorouracil interferira i sa sintezom RNK.

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene, fluorouracil ulazi u tjelesne tekućine i nestaje iz cirkulacije unutar 3 sata.

Distribucija

Raspodjeljuje se u tumorsko tkivo, crijevnu sluznicu, koštanu srž, jetru i ostala tkiva u organizmu. Iako je male liposolubilnosti dobro prolazi krvno-moždanu barijeru raspodjeljujući se u cerebrospinalnoj tekućini i moždanom tkivu.

Prosječno poluvrijeme eliminacije fluorouracila iz plazme iznosi oko 16 minuta, s rasponom od 8 do 20 minuta, i ovisno je o dozi. 3 sata nakon intravenske primjene u plazmi se ne detektira nepromijenjeni lijek.

Biotransformacija i eliminacija

Oko 15 % lijeka se izlučuje nepromijenjeno u mokraći tijekom 6 sati. 90% od ove količine se izluči tijekom prvog sata nakon primjene. Ostatak doze se metabolizira, uglavnom u jetri. Katabolični metabolizam fluorouracila rezultira inaktivnim degradacijskim produktima (npr. CO2, urea). Inaktivni se metaboliti izlučuju u mokraći tijekom slijedećih 3-4 sata.

5-fluorouracil se katabolizira enzimom dihidropirimidin dehidrogenazom (DPD) u znatno manje toksičan dihidro-5-fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cijepa pirimidinski prsten i daje 5-fluoro-ureidopropionsku kiselinu (FUPA). Na kraju, β-ureido-propionaza cijepa FUPA na α-fluoro-β-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) predstavlja faktor koji ograničava brzinu metabolizma. Deficijencija DPD-a može dovesti do povišene toksičnosti 5-fluorouracila (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).

Neklinički podaci nisu relevantni za propisivača jer je profil toksičnosti fluorouracila dobro poznat nakon niza godina kliničke primjene. Vidjeti dio 4.

natrijev hidroksid,

kloridna kiselina, razrijeĎena (1:10) voda za injekcije.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

9

60492649815830

2 godine.

Fizikalna i kemijska stabilnost Fluorouracil Pliva 50 mg/ml otopine za injekciju/infuziju nakon razrjeĎivanja u 5 % otopini glukoze ili u 0,9 % otopini natrijeva klorida dokazana je 48 sati na sobnoj temperaturi (ne višoj od 25°C).

S mikrobiološkog stajališta lijek treba uporabiti odmah. Ako se ne uporabi odmah, za rok valjanosti i uvjete čuvanja nakon otvaranja, a prije uporabe, odgovoran je korisnik.

Fluorouracil Pliva 50 mg/ml otopinu za injekciju/infuziju treba čuvati u originalnom pakiranju, radi zaštite od svjetlosti i na temperaturi ispod 25°C. Ne odlagati u hladnjak ili zamrzivač. Pojavi li se talog, može ga se otopiti grijanjem na 35°C.

Uvjete čuvanja nakon razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

- 1 ili 10 prozirnih, bezbojnih staklenih bočica s 5 ml otopine (250mg/5ml), s gumenim čepom i aluminijskom kapicom

- 1 ili 10 prozirnih, bezbojnih staklenih bočica s 10 ml otopine (500mg/10ml), s gumenim čepom i aluminijskom kapicom.

Ako zatreba, otopina se prije primjene može razrijediti 0,9 % otopinom natrijeva klorida ili 5% otopinom glukoze.

Treba izbjegavati svaki dodir s otopinom. Pri pripravi služiti se tehnikom rada u strogo aseptičnim uvjetima; kao mjera zaštite nužno je nošenje rukavica, maske za usta, zaštitnih naočala i zaštitne odjeće. Preporučuje se rad u komori s laminarnim (laminar air-flow, LAF) vertikalnim strujanjem zraka. Pri davanju lijeka nositi rukavice. Pri odlaganju voditi računa o naravi lijeka.

DoĎe li otopina u dodir s kožom, sluznicama ili očima, odmah isprati velikom količinom vode. Koža se može temeljito oprati sapunom.

Neiskorišteni lijek i otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Fluorouracil Pliva otopina za injekciju/infuziju pripada skupini lijekova koji se nazivaju citostatici te se koristi u liječenju mnogih vrsta zloćudnih bolesti, a osobito karcinoma dojke i debelog crijeva. TakoĎer se može koristiti u kombinaciji s drugim lijekovima ili zračenjem.

Nemojte primjenjivati Fluorouracil Pliva:

- ako ste alergični na fluorouracil ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.), - ako ste ozbiljno oslabljeni,

- ako imate oštećenu koštanu srž zbog prethodnog zračenja (radioterapije) ili primjene drugih lijekova za liječenje raka,

- ako imate infekciju koja može biti ozbiljna, - ako dojite,

- ako tumor nije zloćudan,

- ako znate da nemate nikakvu aktivnost enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD-a) (potpun nedostatak DPD-a),

- ako uzimate ili ste u protekla 4 tjedna uzimali brivudin (koristi se za liječenje virusnih bolesti).

Obavijestite Vašeg liječnika ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas prije primjene ovog lijeka.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Fluorouracil Pliva:

- ako Vaša koštana srž ne proizvodi normalno krvne stanice (liječnik Vas može uputiti na krvne pretrage kako bi utvrdio broj krvnih stanica),

- ako se pojavi upala sluznice ili čirevi u ustima, proljev, krvarenje iz probavnog sustava ili ustrajno povraćanje,

- ako imate problema s jetrom, uključujući žuticu, ili bubrezima,

- ako je Vaše zdravstveno stanje općenito loše i ako ste puno izgubili na težini,

- ako ste nedavno bili podvrgnuti operativnom zahvatu, zračenju na području zdjelice, kralježnice, rebara ili sl. ili ste prethodno primali lijekove za liječenje raka,

- ako ste starije životne dobi

- ako imate problema sa srcem. Obratite se Vašem liječniku ako osjetite bolove u prsnom košu tijekom liječenja

- ako znate da imate djelomičan nedostatak aktivnosti enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) - ako neki član Vaše obitelji ima djelomičan ili potpun nedostatak enzima dihidropirimidin

dehidrogenaze (DPD).

Nedostatak DPD-a: Nedostatak DPD-a genski je poremećaj koji obično nije povezan sa zdravstvenim problemima, osim ako ne primate odreĎene lijekove. Ako imate nedostatak DPD-a i uzimate lijek Fluorouracil Pliva, imate povećan rizik od teških nuspojava (navedenih u dijelu

Ovaj lijek se može primjenjivati u venu ili u arteriju. Lijek se može primijeniti u venu u obliku injekcije ili infuzije te u arteriju u obliku infuzije.

Doziranje

Vaš liječnik će odrediti koju dozu ovog lijeka ćete primati i koliko često.

Doza koju dobivate, ovisit će o Vašem zdravstvenom stanju, tjelesnoj težini, o tome jeste li nedavno bili podvrgnuti kirurškom zahvatu, zračenju ili ste uzimale druge lijekove za liječenje raka te o funkciji jetre i bubrega koja se može odrediti iz nalaza pretraga krvi.

Ukupna dnevna doza ne smije prelaziti 1 g.

Djeca:

Ne postoje preporuke o primjeni fluorouracila u djece.

Stariji bolesnici:

Fluorouracil se primjenjuje slično kao i u odraslih bolesnika, s tim da se mora voditi računa o tome da druge istovremene bolesti u ovoj populaciji su daleko češće.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog liječnika ako se dogodi bilo što od navedenog:

 Teške alergijske reakcije (svrbež i osip, znojenje i oticanje koljena, usana, lica, grla – što može izazvati poteškoće pri gutanju i disanju). Isto tako može doći do slabosti i nesvjestice.

 Bolovi u prsnom košu.  Nedostatak zraka.

 Krvava ili crna stolica.

 Suha usta ili ulceracije (ranice) u ustima.

 Simptomi leukoencefalopatije (bolest mozga); slabost, poremećaji koordinacije u rukama i nogama, poteškoće govora, mišljenja, pamćenja, vida, te napadaji i glavobolja.

To su vrlo ozbiljne nuspojave. Možda će Vam trebati hitna liječnička pomoć.

Tijekom primjene ovog lijeka mogu se pojaviti i slijedeće nuspojave:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)  infekcije,

 poremećaj u radu srca (promjene nalaza elektrokardiograma, EKG-a),  proljev, mučnina, povraćanje, gubitak apetita,

 anemija, umor, malaksalost,  stezanje dišnih puteva,

 crvenilo, žarenje, mravinjanje, bol ili osjetljivost dlanova i stopala,  gubitak kose, posebice kod žena (prolazno s prekidom liječenja),

 pojačana sklonost infekcijama i/ili sporije zacjeljivanje rana zbog niske razine bijelih krvnih stanica i oslabljenog imunološkog sustava,

 upala sluznice usta, grla, crijeva, rektuma ili anusa.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)  bol u prsima,

 nizak broj bijelih krvnih stanica popraćen vrućicom.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

 nizak krvni tlak (možete osjećati nesvjesticu), poremećaj srčanog ritma, srčani udar, oštećenje funkcije srca,

 bol u očima i pojačano stvaranje suza, poremećaji vida i osjetljivost na svijetlo, nekontrolirano trzanje ili treperenje očiju,

 stvaranje čireva i krvarenje u probavnom sustavu,  osjećaj euforije,

 simptomi Parkinsonove bolest (npr. nevoljno drhtanje šaka ili pokreti),  glavobolja, vrtoglavica, izrazita pospanost,

 problemi s kožom (uključujući suhu kožu, svrbež, osip, crvenilo, upalu, osjetljivost kože na sunčevo svjetlo, koža može izgledati svjetlije ili tamnije, puknuća i oštećenja kože),

 promjene na noktima (plave ili tamnije mrlje na noktima, bol, zadebljanje ležišta nokta, oslabljeni nokti, upala u području oko nokta).

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)  prolazni osjećaj zbunjenosti,

 promjena boje kože na prstima ruku i nogu (Raynaudov sindrom),  smanjena cirkulacija u mozgu, crijevima i udovima (ishemija),

 krvni ugrušci (bol, crvenilo ili oteklina), upala vena.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

 dezorijentiranost,

 zastoj srca i iznenadna srčana smrt.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)  osjećaj bržeg lupanja srca i nedostatak daha (dispneja),

 vrućica, promjena boje vena na mjestu primjene injekcije,  oštećenje perifernih živaca,

 hiperamonemijska encefalopatija (poremećaj funkcije mozga izazvan povišenim razinama amonijaka),

 upala kože koja uzrokuje crvene ljuskave lezije i može se pojaviti zajedno s bolom u zglobovima i vrućicom (kožni eritemski lupus),

 bolest srca kod koje su prisutni bol u prsima, nedostatak zraka, omaglica, nesvjestica i nepravilan rad srca (stresom inducirana kardiomiopatija),

 zrak u stijenci crijeva,

 ozbiljno stanje kod kojeg se javlja otežano disanje, povraćanje i bol u abdomenu praćena grčevima mišića (laktacidoza),

 stanje koje karakteriziraju glavobolja, zbunjenost, napadaji i promjene vida (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije [PRES]),

 ozbiljna komplikacija zbog brzog raspada stanica raka što uzrokuje visoke razine mokraćne kiseline, kalija i fosfata (sindrom lize tumora),

 visoke razine triglicerida, vrste masnoća, u krvi,

 bol, crvenilo ili oticanje na mjestu infuzije tijekom ili neposredno nakon primjene injekcije/infuzije (može biti posljedica nepravilnog injiciranja u venu),

 nedostatak vitamina B1 i Wernickeova encefalopatija (oštećenje mozga uzrokovano nedostatkom vitamina B1),

 upala u tankom i debelom crijevu koja uzrokuje bol i proljev, što može dovesti do odumiranja crijevnog tkiva (kolitis, enterokolitis).

Fluorouracil može dovesti do promjena krvnih stanica. Vaš će Vas liječnik uputiti na krvne pretrage kako bi otkrio moguće poremećaje (npr. depresija koštane srži koja može dovesti do pada razine bijelih krvnih stanica, crvenih krvnih stanica i krvnih pločica te do pada razine gama-globulina).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bili koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi ispod 25 °C, u originalnom pakiranju, radi zaštite od svjetlosti.

Ne odlagati u hladnjak ili zamrzivač.

Ovaj lijek se ne smije koristiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Pojavi li se talog, može ga se otopiti grijanjem na 35°C.

Fizikalna i kemijska stabilnost Fluorouracil Pliva 50 mg/ml otopine za injekciju/infuziju nakon razrjeĎivanja u 5% otopini glukoze ili u 0,9% otopini natrijeva klorida dokazana je 48 sati na sobnoj temperaturi (do 25°C).

S mikrobiološkog stajališta lijek treba uporabiti odmah.

Ako se ne uporabi odmah, za rok valjanosti i uvjete čuvanja nakon otvaranja, a prije uporabe, odgovoran je korisnik.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Fluorouracil Pliva sadrži

- Djelatna tvar je fluorouracil. 1 ml otopine za injekciju/infuziju sadrži 50 mg fluorouracila. - Drugi sastojci:: natrijev hidroksid, kloridna kiselina, voda za injekcije.

Kako Fluorouracil Pliva izgleda i sadržaj pakiranja

Fluorouracil Pliva 50 mg/ml otopina za injekciju/infuziju je prozirna, bezbojna do blago žućkasta otopina bez vidljivih čestica.

Dostupna je u slijedećim pakiranjima:

- 1 ili 10 prozirnih, bezbojnih staklenih bočica s 5 ml otopine (250 mg/5 ml), s gumenim čepom i aluminijskom kapicom ,u kutiji

- 1 ili 10 prozirnih, bezbojnih staklenih bočica s 10 ml otopine (500 mg/ 10 ml), s gumenim čepom i aluminijskom kapicom ,u kutiji

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Proizvođači

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Pharmachemie B.V. Swensweg 5 Haarlem, 2031GA Nizozemska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u studenom 2024.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

davanju lijeka nositi rukavice. Pri odlaganju voditi računa o naravi lijeka.

DoĎe li otopina u dodir s kožom, sluznicama ili očima, odmah isprati velikom količinom vode. Koža se može temeljito oprati sapunom.

Neiskorišteni lijek i otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Doziranje u odraslih:

Odabir odgovarajuće doze i režima liječenja ovisi o stanju bolesnika, tipu karcinoma i o tome primjenjuje li se fluorouracil u monoterapiji ili u kombinaciji s drugom terapijom.

Liječenje je potrebno započeti u bolnici, a ukupna dnevna doza ne smije prijeći 1 gram. Uobičajeno je računati dozu prema stvarnoj tjelesnoj težini bolesnika, osim ako postoji prekomjerna debljina, edemi ili abnormalno zadržavanje tekućine poput ascitesa. U tim se slučajevima doza računa prema idealnoj tjelesnoj težini. Smanjenje doze preporučeno je u bolesnika koji imaju neko od sljedećih stanja:

1. kaheksiju,

2. veliku operaciju tijekom zadnjih 30 dana, 3. smanjenu funkciju koštane srži,

4. oštećenu funkciju jetre ili bubrega.

Kada se fluorouracil primjenjuje kao monoterapija, preporučuju se slijedeći režimi doziranja:

Početno liječenje:

Početno liječenje može biti u obliku infuzije ili injekcije, pri čemu se prednost daje infuziji zbog manje toksičnosti.

Intravenska infuzija:

15 mg/kg tjelesne težine, ali ne više od 1 g po infuziji, razrijeĎeno u 500 ml 5% otopine glukoze ili 0,9% otopine NaCl primjenjuje se uz stopu infuzije od 40 kapi u minuti tijekom 4 sata. Alternativno, dnevna doza se može dati u kratkotrajnoj infuziji tijekom 30-60 minuta ili kao kontinuirana infuzija tijekom 24 sata. Infuzija se može ponavljati svaki dan sve do pojave znakova toksičnosti ili do ukupno primijenjene doze od 12-15 g.

Intravenska injekcija:

Svaki dan tijekom 3 dana može se davati doza od 12mg/kg tjelesne težine, ali ne više od preporučene dnevne doze od 1 g, a zatim, ako nema znakova toksičnosti, tri sljedeće doze od 6 mg/kg svaki drugi dan. Alternativno se može dati 15 mg/kg u obliku intravenske injekcije jednom tjedno tijekom cijele kure liječenja.

Intra-arterijska infuzija

5 ili 7.5 mg/kg tjelesne težine dnevno u obliku kontinuirane infuzije tijekom 24 sata.

Terapija održavanja:

Nakon početnog intenzivnog liječenja može uslijediti terapija održavanja ukoliko nema značajnih znakova toksičnosti.

U svim slučajevima, nuspojave kao znakovi toksičnosti moraju nestati prije započinjanja terapije održavanja. Ako se tijekom terapije održavanja jave simptomi toksičnosti, liječenje se mora prekinuti dok se simptomi ne povuku.

Početna kura liječenja može se ponoviti nakon 4 do 6 tjedana od zadnje doze ili alternativno liječenje može biti nastavljeno intravenskim injekcijama u tjednim intervalima u dozi od 5-15 mg/kg tjelesne težine. Početna terapija s terapijom održavanja čini jednu kuru liječenja. Neki bolesnici prime ukupnu dozu fluorouracila od 30 g uz maksimalnu dnevnu dozu od 1 g.

Najnoviji režim doziranja sastoji se od 15 mg/kg tjelesne težine intravenski jednom tjedno tijekom cijele kure liječenja. Na taj način ne postoji period početne terapije sa svakodnevnim doziranjem.

Fluorouracil u kombinaciji s radioterapijom

Radioterapija kombinirana s fluorouracilom pokazala se uspješnom u liječenju nekih tipova metastaza pluća kao i kod olakšanja bolova uzrokovanih stalnim rastom neoperabilnih tumora. U tim slučajevima primjenjuje se standardna doza fluorouracila.