Fluorouracil Accord 50 mg/ml otopina za injekciju/infuziju

Fluorouracil je indiciran u palijativnom liječenju malignih bolesti, osobito karcinoma debelog crijeva i dojke, kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim citostaticima.

Način primjene

Odabir odgovarajuće doze i reţima liječenja ovisi o stanju bolesnika, tipu karcinoma i o tome primjenjuje li se fluorouracil kao monoterapija ili u kombinaciji s drugom terapijom.

Liječenje je potrebno započeti u bolnici, a ukupna dnevna doza ne smije prijeći 1 gram. Uobičajeno je računati dozu prema stvarnoj tjelesnoj teţini bolesnika, osim ako postoji prekomjerna debljina, edemi ili abnormalno zadrţavanje tekućine poput ascitesa. U tim se slučajevima doza računa prema idealnoj tjelesnoj teţini. Fluorouracil se smije primjenjivati u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima; meĎutim, fluorouracil injekcija se ne smije miješati izravno, u istom spremniku, s drugim kemoterapeuticima ili intravenskim aditivima.

Fluorouracil se primjenjuje u obliku intravenske injekcije te kao intravenska ili intraarterijska infuzija.

Fluorouracil se često primjenjuje istodobno s kalcijevim folinatom (folna kiselina) koji moţe pojačati terapijske učinke fluorouracila. Stoga se moţe povećati toksičnost fluorouracila, osobito

gastointestinalna i hematološka. Potrebno je paţljivo praćenje te se doza fluorouracila moţe smanjiti na temelju trenutnih smjernica (vidjeti dio 4.5.).

Doziranje

Odrasli:

Kada se fluorouracil primjenjuje kao monoterapija, preporučuju se slijedeći reţimi doziranja:

Početno liječenje:

Početno liječenje moţe biti u obliku infuzije ili injekcije, pri čemu se prednost daje infuziji zbog manje toksičnosti.

Intravenska infuzija:

15 mg/kg tjelesne teţine, ali ne više od 1 g po infuziji, razrijeĎeno u 300 - 500 ml 5% otopine glukoze ili 0,9% otopine NaCl moţe se davati u obliku infuzije tijekom 4 sata. Alternativno, dnevna doza se moţe dati u kratkotrajnoj infuziji tijekom 30-60 minuta ili kao kontinuirana infuzija tijekom 24 sata. Infuzija se moţe ponavljati svaki dan sve do pojave znakova toksičnosti ili do ukupno primijenjene doze od 12-15 g.

Intravenska injekcija:

Svaki dan tijekom 3 dana moţe se davati doza od 12 mg/kg tjelesne teţine, a zatim, ako nema znakova toksičnosti, tri sljedeće doze od 6 mg/kg svaki drugi dan. Alternativno se moţe dati 15 mg/kg u obliku intravenske injekcije jednom tjedno tijekom cijelog perioda liječenja.

Intra-arterijska infuzija:

5 ili 7,5 mg/kg tjelesne teţine dnevno moţe se davati u obliku kontinuirane infuzije tijekom 24 sata.

Terapija odrţavanja:

Nakon početnog intenzivnog liječenja moţe uslijediti terapija odrţavanja ukoliko nema značajnih znakova toksičnosti. U svim slučajevima, nuspojave kao znakovi toksičnosti moraju nestati prije započinjanja terapije odrţavanja.

Početni period liječenja moţe se ponoviti nakon 4 do 6 tjedana od zadnje doze ili alternativno liječenje moţe biti nastavljeno intravenskim injekcijama u tjednim intervalima u dozi od 5-15 mg/kg tjelesne teţine.

Početna terapija s terapijom odrţavanja čini jednu kuru liječenja. Neki bolesnici prime ukupnu dozu fluorouracila od 30 g uz maksimalnu dnevnu dozu od 1 g.

Najnoviji reţim doziranja sastoji se od 15 mg/kg tjelesne teţine intravenski jednom tjedno tijekom cijelog perioda liječenja. Na taj način ne postoji period početne terapije sa svakodnevnim doziranjem.

Fluorouracil u kombinaciji s radioterapijom:

Radioterapija kombinirana s fluorouracilom pokazala se uspješnom u liječenju nekih tipova metastaza pluća kao i kod olakšanja bolova uzrokovanih stalnim rastom neoperabilnih tumora. U tim slučajevima primjenjuje se standardna doza fluorouracila.

Smanjenje doze u odreĎenim situacijama:

Početnu dozu treba smanjiti u bolesnika koji imaju neko od sljedećih stanja: 1. kaheksiju

2. veliku operaciju tijekom zadnjih 30 dana 3. smanjenu funkciju koštane srţi

Ako je broj leukocita < 2,5 x 109/l i/ili broj trombocita < 75 x 109/l, liječenje je potrebno prekinuti na tjedan dana. Ako se u tom razdoblju krvna slika normalizira, liječenje se moţe nastaviti. U drugim slučajevima doziranje je kako slijedi:

830580-670871Leukociti (x 109/l) Trombociti (x 109/l) Doziranje > 3,5 > 125 preporučena doza 2,5 – 3,5 75 - 125 50% preporučene doze < 2,5 < 75 prekinuti liječenje

4. oštećenu funkciju jetre ili bubrega

Ako je koncentracija bilirubina u plazmi > 5 mg/dl, liječenje fluorouracilom se treba ukinuti. Ako je bolesniku oštećena jetrena ili bubreţna funkcija, preporučena doza se moţe smanjiti za 30 do 50% (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.)

Pedijatrijska populacija:

Ne postoje preporuke o primjeni fluorouracila u djece.

Stariji bolesnici:

Fluorouracil se primjenjuje slično kao i u mlaĎih odraslih bolesnika, unatoč tome što je incidencija konkomitantnih bolesti u ovoj populaciji češća.

Fluorouracil je kontraindiciran u bolesnika koji:

 imaju preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  pate od potencijalno ozbiljnih infekcija (npr. herpes zoster, vodene kozice)

 imaju izrazitu opću slabost  slabo su uhranjeni

 pate od supresije koštane srţi kao posljedice radioterapije ili primjene drugih antineoplastika  imaju ozbiljno oštećenje jetre

 imaju poznat potpuni nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (vidjeti dio 4.4.)

 su liječeni brivudinom, sorivudinom ili njihovim kemijski srodnim analozima, koji su potentni inhibitori enzima dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) koji je odgovoran za metabolizam fluorouracila (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5). Fluorouracil se ne smije uzimati unutar 4 tjedna od liječenja brivudinom, sorivudinom ili njihovim kemijski srodnim analozima.

 fluorouracil (5-FU) se ne smije davati bolesnicima koji su homozigoti za dihidropirimidin dehidrogenazu (DPD)

 doje (vidjeti dio 4.6.)

Fluorouracil se ne smije primjenjivati u liječenju nemalignih bolesti.

Preporučuje se da fluorouracil primjenjuje ili strogo nadzire jedino kvalificirani liječnik specijalist s iskustvom u primjeni citotoksičnih lijekova, unutar ustanove koja omogućuje praćenje kliničkih, biokemijskih i hematoloških učinaka lijeka nakon primjene.

Svi bolesnici trebaju biti primljeni na bolničko liječenje tijekom započinjanja terapije.

Fluorouracil ima usku granicu sigurnosti i vrlo je toksičan lijek. Kod pojave sljedećih nuspojava potrebno je razmotriti prekid liječenja: leukopenija, trombocitopenija, stomatitis, ustrajno povraćanje, proljev, melena, ulceracije i krvarenje u gastrointestinalnom traktu te krvaranje bilo gdje u organizmu.

Hematološki učinci

Terapija fluorouracilom obično je praćena pojavom leukopenije, najniţi broj leukocita opaţen je izmeĎu 7. i 14. dana tijekom prve kure liječenja, ali povremeno s odgodom sve do 20 dana. Broj leukocita se obično normalizira do 30. dana terapije. Preporučuje se dnevno praćenje razine trombocita i bijelih krvnih stanica te je liječenje potrebno prekinuti ukoliko trombociti padnu na

100 000/mm3 ili leukociti ispod 3500/mm3. Ukoliko je ukupni broj leukocita manji od 2000/mm3 i posebno ako se javlja granulocitopenija, preporučuje se bolesnika staviti u izolaciju i poduzeti odgovarajuće mjere kako bi se izbjegla sistemska infekcija.

Citotoksiči lijekovi, uključujući fluorouracil mogu uzrokovati mijelosupresiju (uključujući, ali ne isključivo, leukopeniju, granulocitopeniju, pancitopeniju ili trombocitopeniju).

Kliničke posljedice teške mijelosupresije uključuju infekcije. Virusne, bakterijske, gljivične i/ili parazitske infekcije, lokalizirane ili sistemske, mogu biti vezane uz primjenu samog fluorouracila ili u kombinaciji s drugim imunosupresivima. Te infekcije mogu biti blage, ali i teške te ponekad smrtonosne.

Gastrointestinalni učinci

Liječenje fluorouracilom je takoĎer potrebno prekinuti kod prvih znakova ulceracije u ustima ili ako se pojave gastrointestinalne nuspojave kao što su stomatitis, proljev, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta ili krvarenje bilo gdje u organizmu. Omjer izmeĎu učinkovite i toksične doze je malen, stoga terapijski odgovor bez odreĎenog stupnja toksičnosti nije vjerojatan. Potreban je oprez pri uključivanju bolesnika i prilagodbi doze. Liječenje je potrebno prekinuti u slučaju teške toksičnosti.

Gubitak teka, mučnina i povraćanje su česte nuspojave koje se obično javljaju u prvom tjednu terapije. Te se nuspojave se često ublaţavaju antiemeticima te se povlače unutar 2 do 3 dana.

Radioterapija

Liječenje flourouracilom moţe pojačati nekrozu uzrokovanu zračenjem.

Bolesnici s posebnim rizikom

Fluorouracil je potrebno primjenjivati s posebnim oprezom u bolesnika koji su prethodno primili visoke doze zračenja zdjelice ili alkilirajuća sredstva, te u onih koji imaju raširenu zahvaćenost koštane srţi metastatskim tumorima. Bolesnici koji uzimaju fenitoin istodobno s fluorouracilom trebaju se redovito testirati zbog mogućnosti povišene razine fenitoina u plazmi (vidjeti dio 4.5.).

Potreban je poseban oprez u liječenju starijih ili oslabljenih bolesnika, budući da ti bolesnici mogu biti pod povećanim rizikom od teške toksičnosti.

Oštećenje bubrega i jetre

Fluorouracil je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega ili jetre ili ţuticom.

Kardiotoksičnost

Kardiotoksičnost se povezuje s fluoropirimidinskom terapijom i uključuje infarkt miokarda, anginu, aritmije, miokarditis, kardiogeni šok, iznenadnu smrt, stresom induciranu kardiomiopatiju (Takotsubo sindrom) i elektrokardiografske promjene (uključujući vrlo rijetke slučajeve produljenja QT intervala). Ti štetni dogaĎaji češći su u bolesnika koji primaju kontinuiranu infuziju fluorouracila nego kod bolusne injekcije. Ranija anamneza bolesti koronarnih arterija moţe biti čimbenik rizika za neke nuspojave povezane sa srcem. Stoge je potreban oprez prilikom liječenja bolesnika kojima se tijekom liječenja javi bol u prsištu ili bolesnika sa srčanom bolesti u anamnezi. Tijekom liječenja fluorouracilom potrebno je redovito pratiti srčanu funkciju. U slučaju teške kardiotoksičnosti liječenje treba prekinuti.

Imunosuprimirajući učinci

Cijepljenje ţivim cjepivom potrebno je izbjegavati u bolesnika koji primaju fluorouracil zbog mogućnosti od ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Potrebno je izbjegavati kontakt s ljudima koji su nedavno liječeni cjepivom protiv poliomijelitisa. Inaktivna cjepiva se mogu primjenjivati; meĎutim, odgovor takvih cjepiva moţe biti smanjen.

Sindrom šaka-stopalo

4025519149238Primjena fluorouracila je povezana s pojavom sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije, tzv. sindrom šaka-stopalo. Kontinuirana infuzija fluorouracila moţe povećati pojavnost i teţinu palmarno-plantarne eritrodistezije. Ovaj sindrom je karakteriziran kao osjećaj trnaca u šakama i stopalima, koji tijekom nekoliko dana moţe napredovati do boli prilikom drţanja predmeta ili hodanja. Dlanovi i tabani postanu simetrično natečeni i eritematozni s osjetljivošću distalnih falangi, što moţe biti praćeno deskvamacijom. Nakon prekida terapije slijedi povlačenje nuspojava tijekom 5 do 7 dana. Zabiljeţeno je da dodatna oralna primjena pirodiksina tijekom kemoterapije moţe spriječiti ili ukloniti takve simptome.

Encefalopatija

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi encefalopatija (uključujući hiperamonemijsku encefalopatiju, leukoencefalopatiju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije [PRES], Wernickeovu encefalopatiju) koji se povezuju s liječenjem fluorouracilom. Znakovi ili simptomi encefalopatije su promijenjeno stanje svijesti, konfuzija, dezorijentiranost, koma ili ataksija. Ako se kod bolesnika javi bilo koji od ovih simptoma, odmah prekinite liječenje i napravite pretrage razine amonijaka i vitamina B1 u serumu. U slučaju povišenih razina amonijaka u serumu ili nedostatka vitamina B1 započnite s odgovarajućom terapijom. Hiperamonemijska encefalopatija često se javlja zajedno s laktacidozom.

Potreban je oprez prilikom primjene fluorouracila u bolesnika s oštećenjem bubrega i/ili jetre. Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega i/ili jetre mogu biti izloţeni povišenom riziku od hiperamonijemije ili hiperamonemijske encefalopatije.

Sindrom lize tumora

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora povezani s liječenjem fluorouracilom. Potrebno je pomno pratiti bolesnike kod kojih postoji povećani rizik od sindroma lize tumora (npr. kod oštećenja funkcije bubrega, hiperuricemije, visokog tumorskog opterećenja, brze progresije). Potrebno je razmotriti preventivne mjere (npr. hidrataciju, korekciju visokih razina mokraćne kiseline).

Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

Dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) ima vaţnu ulogu u metabolizmu fluorouracila. U bolesnika koji imaju smanjenu aktivnost/nedostatak DPD-a zabiljeţena je povećana toksičnost fluorouracila. Ako je primjenjivo, preporučuje se odreĎivanje aktivnosti enzima DPD prije početka liječenja fluorouracilom.

Aktivnost DPD-a faktor je koji ograničava brzinu katabolizma 5-fluorouracila (vidjeti dio 5.2.). Stoga su bolesnici s nedostatkom DPD-a pod povećanim rizikom od toksičnosti povezane s fluoropirimidinima, uključujući npr. stomatitis, proljev, upalu sluznice, neutropeniju i neurotoksičnost.

Toksičnost povezana s nedostatkom DPD-a obično se javlja tijekom prvog ciklusa liječenja ili nakon povećanja doze.

Potpun nedostatak DPD-a

Potpun nedostatak DPD-a je rijedak (ima ga 0,01-0,5 % bijelaca). Bolesnici s potpunim nedostatkom DPD-a izloţeni su visokom riziku od po ţivot opasne ili smrtonosne toksičnosti i ne smiju se liječiti lijekom Fluorouracil Accord (vidjeti dio 4.3.).

Djelomičan nedostatak DPD-a

Procjenjuje se da djelomičan nedostatak DPD-a pogaĎa 3-9 % pripadnika bijele rase. Bolesnici s djelomičnim nedostatkom DPD-a imaju povećan rizik od teške, a moguće i po ţivot opasne toksičnosti. Radi ograničavanja te toksičnosti potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Nedostatak DPD-a treba smatrati parametrom koji se uzima u obzir zajedno s drugim rutinskim mjerama za smanjenje doze. Smanjenje početne doze moţe utjecati na djelotvornost liječenja. Ako ne doĎe do ozbiljne toksičnosti, sljedeće doze mogu se povećati uz paţljivo praćenje.

Testiranje radi utvrđivanja nedostatka DPD-a

Preporučuje se fenotipsko i/ili genotipsko testiranje prije uvoĎenja lijeka Fluorouracil Accord unatoč nedoumicama u pogledu optimalne metodologije testiranja prije liječenja. Potrebno je uzeti u obzir primjenjive kliničke smjernice.

Oštećena funkcija bubrega moţe dovesti do povišenih razina uracila u krvi što rezultira povećanim rizikom od pogrešne dijagnoze u bolesnika s nedostatkom DPD-a s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega.

Genotipska karakterizacija nedostatka DPD-a

Testiranjem na rijetke mutacije gena DPYD prije liječenja mogu se utvrditi bolesnici s nedostatkom DPD-a.

Četiri varijante DPYD-a c.1905+1G>A [poznata i kao DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 mogu uzrokovati potpuni izostanak ili smanjenje enzimske aktivnosti DPD-a. Druge rijetke varijante takoĎer mogu biti povezane s povećanim rizikom od teške ili po ţivot opasne toksičnosti.

Poznato je da odreĎene homozigotne i višestruke heterozigotne mutacije u lokusu gena DPYD (npr. kombinacije četiri varijante s najmanje jednim alelom c.1905+1G>A ili c.1679T>G) uzrokuju potpun ili gotovo potpun izostanak enzimske aktivnosti DPD-a.

Bolesnici s odreĎenim heterozigotnim varijantama gena DPYD-a (uključujući varijante c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) imaju povećan rizik od teške toksičnosti prilikom liječenja fluoropirimidinima.

Učestalost heterozigotnog genotipa c.1905+1G>A u genu DPYD u bolesnika bijele rase iznosi oko 1 %, za genotip c.2846A>T učestalost iznosi 1,1 %, za c.1236G>A/HapB3 2,6-6,3 % i za c.1679T>G od 0,07 do 0,1 %.

Podaci o učestalosti ove četiri varijante gena DPYD u drugim populacijama osim bijelaca su ograničeni. Trenutačno se smatra da navedene četiri varijante gena DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) gotovo uopće nisu prisutne u populacijama afričkog (afroameričkog) ili azijskog porijekla.

Fenotipska karakterizacija nedostatka DPD-a

Za fenotipsku karakterizaciju nedostatka DPD-a preporučuje se mjerenje predterapijskih plazmatskih razina uracila (U), koji je endogeni supstrat za DPD.

Povišene koncentracije uracila prije početka liječenja povezane su s povećanim rizikom od toksičnosti. Unatoč nedoumicama oko graničnih vrijednosti uracila koje znače potpun i djelomičan nedostatak DPD-a, treba smatrati da vrijednosti uracila u krvi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml ukazuju na djelomičan nedostatak DPD-a i da su povezane s povećanim rizikom od toksičnosti fluoropirimidina, a da vrijednosti uracila u krvi od ≥ 150 ng/ml ukazuju na potpuni nedostatak DPD-a i da su povezane s rizikom od po ţivot opasne ili smrtonosne toksičnosti fluoropirimidina. Razine uracila u krvi treba tumačiti s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti „Testiranje radi utvrĎivanja nedostatka DPD-a“ iznad).

Terapijsko praćenje koncentracije lijekova koji sadrže 5-fluorouracil

Terapijsko praćenje koncentracije lijekova koji sadrţe 5-fluorouracil moţe poboljšati kliničke ishode u bolesnika koji primaju kontinuirane infuzije 5-fluorouracila time što smanjuje toksičnosti i povećava djelotvornost. Vrijednost AUC-a treba se kretati izmeĎu 20 i 30 mg x h/l.

Reakcije fotoosjetljivosti

Neki bolesnici mogu iskusiti reakcije fotosjetljivosti nakon primjene fluorouracila, stoga se preporučuje bolesnike upozoriti da izbjegavaju produţeno izlaganje sunčevoj svjetlosti (vidjeti dio 4.8.)

Embrio-fetalna toksičnost

Florouracil je pokazao genotoksične učinke. Potrebna je učinkovita metoda kontracepcije kako za muške, tako i za ţenske bolesnike, tijekom i neko vrijeme nakon liječenja fluorouracilom. Bolesnicima koji ţele imati djecu nakon završetka terapije treba preporučiti genetsko savjetovanje, ako je prikladno i dostupno (vidjeti dijelove 4.6. i 5.3.).

Kombinacija 5-fluorouracila i folne kiseline

Profil toksičnosti 5-fluorouracila moţe se pojačati ili pomaknuti folnom kiselinom. Najčešće manifestacije su leukopenija, mukozitis, stomatitis i/ili proljev koji mogu ograničavati dozu. Kada se 5-fluorouracil i folna kiselina koriste u kombinaciji, doza fluorouracila se mora više smanjiti u

slučajevima toksičnosti nego kada se fluorouracil koristi sam. Toksičnosti uočene u bolesnika liječenih kombinacijom kvalitativno su slične onima uočenim u bolesnika liječenih samo 5-fluorouracilom.

Gastrointestinalna toksičnost opaţa se češće i moţe biti teţa ili čak opasna po ţivot (osobito stomatitis i proljev). U teškim slučajevima, terapija 5-fluorouracilom i folnom kiselinom se mora prekinuti i započeti potporna intravenska terapija. Bolesnike treba uputiti da se odmah posavjetuju sa svojim liječnikom ako se dva puta dnevno javljaju stomatitis (blagi do umjereni čirevi) i/ili proljev (vodenasta stolica ili praţnjenje crijeva).

Fluorouracil Accord sadrži natrij

Fluorouracil Accord sadrţi 8,54 mg (0,360 mmol) natrija po mililitru otopine, što treba uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija.

Ovaj lijek sadrţi 42,7 mg natrija u jednoj bočici od 5 ml, što odgovara 2,14 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Ovaj lijek sadrţi 85,4 mg natrija u jednoj bočici od 10 ml, što odgovara 4,27 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Ovaj lijek sadrţi 170,8 mg natrija u jednoj bočici od 20 ml, što odgovara 8,54 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Ovaj lijek sadrţi 427 mg natrija u jednoj bočici od 50 ml, što odgovara 21,35 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Ovaj lijek sadrţi 854 mg natrija u jednoj bočici od 100 ml, što odgovara 42,7 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Brivudin i sorivudin

Brivudin, sorivudin ili njihovi kemijski srodni analozi ireverzibilno inhibiraju DPD, što dovodi do značajnog povećanja izloţenosti fluorouracilu. To moţe dovesti do povećanja toksičnosti povezanih s fluoropirimidinom s potencijalno fatalnim ishodom. Stoga, ili se treba koristiti druga protuvirusna

terapija ili treba proći razdoblje od najmanje 4 tjedna izmeĎu korištenja brivudina, sorivudina ili njihovih analoga i početka liječenja fluorouracilom (vidjeti dio 4.3.). U slučaju slučajne primjene analoga nukleozida koji inhibiraju aktivnost DPD-a u bolesnika liječenih fluorouracilom, moraju se poduzeti učinkovite mjere za smanjenje toksičnosti fluorouracila. Preporučuje se hitna hospitalizacija.

Citotoksični lijekovi

Različiti lijekovi pokazuju biokemijsku modulaciju antitumorske aktivnosti ili toksičnosti fluorouracila, uključujući metotreksat, metronidazol, folnu kiselinu, interferon alfa i alopurinol.

U bolesnika koji primaju ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil, dodavanje tiazidnih diuretika dovelo je do izraţenijeg smanjenja broja granulocita u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali tiazide.

U bolesnika s rakom dojke prijavljeno je da kombinirana terapija s ciklofosfamidom, metotreksatom, 5-fluorouracilom i tamoksifenom povećava rizik od tromboembolijskih dogaĎaja.

Nakon istodobne primjene vinorelbina i 5-fluorouracila/folne kiseline moţe se pojaviti ozbiljan, po ţivot opasan mukozitis.

U kombinaciji s drugim mijelosupresivnim tvarima potrebna je prilagodba doze. Istovremena ili prethodna radioterapija moţe zahtijevati smanjenje doze. Moţe se povećati kardiotoksičnost antraciklina.

U bolesnika s orofaringealnim karcinomom koji se liječe kombinacijom fluorouracila i cisplatina zabiljeţena je povećana incidencija moţdanog udara.

Kalcijev folinat (folna kiselina)

Folna kiselina pojačava vezanje fluorouracila na timidilat sintazu. I učinkovitost i toksičnost 5-fluorouracila mogu se povećati kad se 5-fluorouracil primjenuje u kombinaciji s folnom kiselinom. Nuspojave mogu biti izraţenije i moţe doći do pojave teškog proljeva. Proljevi opasni po ţivot primijećeni su ako se 600 mg/m2 fluorouracila (i.v. bolus jednom tjedno) daje zajedno s folnom kiselinom.

Fenitoin

Potrebno je redovito pratiti razinu fenitoina u bolesnika koji se liječe fluorouracilom te će moţda biti potrebno smanjiti dozu fenitoina. Tijekom istovremene primjene fenitoina i fluorouracila ili njegovih analoga zabiljeţena je toksičnost povezana s povišenim koncentracijama fenitoina u plazmi. Nisu provedene sluţbene studije lijek-lijek interakcija s fenitoinom, ali se pretpostavlja da je mehanizam interakcije inhibicija izoenzima CYP2C9 ili CYP2C19 fluorouracilom (vidjeti dio 4.4.)

Varfarin

Značajni porast protrombinskog vremena i INR zabiljeţen je u nekoliko bolesnika stabiliziranih na terapiji varfarinom nakon uvoĎenja fluorouracila u terapiju. U bolesnika koji primjenjuju fluorouracil potrebno je redovito pratiti antikoagulantni odgovor na varfarin i druge terapije derivatima kumarina.

Potrebno je izbjegavati primjenu fluorouracila u kombinaciji s klozapinom, zbog povećanog rizika od agranulocitoze.

Cimetidin, metronidazol i interferon mogu povećati razinu 5-fluorouracila u plazmi, i na taj način povećati toksičnost 5-fluorouracila.

Fluorouracil pojačava djelovanje drugih citostatika i zračenja (vidjeti dio 4.2.).

Hepatotoksičnost (povećanje alkalnih fosfataza, transaminaza ili bilirubina) je često zabiljeţena u bolesnika koji primaju 5-fluorouracil u kombinaciji s levamisolom.

Cijepljenje ţivim cjepivima potrebno je izbjegavati u imunokompromitiranih bolesnika.

Vrijednosti laboratorijskih ispitivanja

Liječenje fluorouracilom moţe omesti laboratorijsko ispitivanje. Prijavljeno je povećanje koncentracije ukupnog tiroksina u serumu (zbog povećanog vezanja na globulin).

Trudnoća

Fluorouracil moţe uzrokovati oštećenje fetusa kada se daje trudnicama. Dostupni su samo ograničeni podaci o teratogenom učinku fluorouracila u ljudi. MeĎutim, na temelju teratogenih učinaka zabiljeţenih u ispitivanjima na ţivotinjama (u kojima su korištene doze 1 do 3 puta više od najviše preporučene doze za ljude), fluorouracil se moţe smatrati sredstvom koje moţe uzrokovati malformacije fetusa (vidjeti dio 5.3.).

Nisu provedena prikladna i dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica, ali su zabiljeţena fatalna oštećenja i pobačaji.

Ţenama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću i koriste djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja fluorouracilom i najmanje 6 mjeseci nakon toga. Ako se

lijek primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja lijeka, potrebno ju je iscrpno informirati o mogućim opasnostima za fetus te se preporučuje genetsko savjetovanje ako je prikladno i dostupno. Fluorouracil se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako je potencijalna korist za majku veća od potencijalnog rizika za fetus. Zabiljeţene su uspješne trudnoće kod bolesnica koje su primale kemoterapiju tijekom drugog i trećeg tromjesečja.

Plodnost

Učinci fluorouracila na spolne ţlijezde i sposobnost razmnoţavanja kod ljudi nisu u potpunosti poznati. MeĎutim, ispitivanja na ţivotinjama ukazuju na smanjenu plodnost muţjaka i ţenki (vidjeti dio 5.3.). TakoĎer, lijekovi koji inhibiraju DNK, RNK i sintezu proteina (kao što je fluorouracil), vjerojatno ometaju gametogenezu.

Muškarcima liječenima fluorouracilom savjetuje se da odgode očinstvo tijekom i do 3 mjeseca nakon prestanka liječenja. Prije liječenja bolesnika i bolesnica potrebno je zatraţiti savjet o očuvanju plodnosti zbog mogućnosti od ireverzibilne neplodnosti uzrokovane liječenjem fluorouracilom.

Dojenje

Budući da nije poznato izlučuje li se fluorouracil u majčino mlijeko, dojenje se mora prekinuti ako se majka liječi fluorouracilom (vidjeti dio 4.3.).

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Fluorouracil moţe uzrokovati nuspojave kao što su mučnina i povraćanje. Moţe uzrokovati i nuspojave ţivčanog sustava i promjene vida koje mogu ometati sposobnost voţnje ili upravljanja teškim strojevima.

Sljedeće nuspojave uočene su i prijavljene tijekom liječenja fluorouracilom sa sljedećim učestalostima:

Vrlo često (≥ 1/10), Često (≥ 1/100 do < 1/10),

Manje često (≥ 1/1 000 do < 1/100), Rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), Vrlo rijetko (< 1/10 000),

Nepoznato (učestalost se ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije:
Vrlo često	infekcije, faringitis
Često	sepsa
Nepoznato	septički šok, neutropenijska sepsa, upala pluća, superinfekcija, infekcija mokraćnog sustava, infekcija na mjestu primjene, celulitis
Poremećaji krvi i limfnog sustava:
Vrlo često	mijelosupresijaa, neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, agranulocitoza, anemija, pancitopenija
Često	febrilna neutropenija
Nepoznato	granulocitopenija
Poremećaji imunološkog sustava:
Vrlo često	bronhospazam, imunosupresija s povećanim rizikom od infekcije
Rijetko	generalizirana alergijska reakcija, anafilaksija, anafilaktički šok
Nepoznato	preosjetljivost
Endokrini poremećaji:
Rijetko	povišene vrijednosti T4 (ukupni tiroksin), povišene vrijednosti T3 (ukupni trijodtironin)
Poremećaji metabolizma i prehrane:
Vrlo često	hiperuricemija
Manje često	dehidracija
Nepoznato	smanjen apetit, laktacidoza, sindrom lize tumora, hipertrigliceridemija, nedostatak vitamina B1
Psihijatrijski poremećaji:
Manje često	euforija
Rijetko	konfuzija
Vrlo rijetko	dezorijentacija
Poremećaji živčanog sustava:
Manje često	nistagmus, glavobolja, omaglica, simptomi Parkinsonove bolesti, piramidalni znakovi, somnolencija
Vrlo rijetko	leukoencefalopatija
Nepoznato	periferna neuropatija, epilepsija, hiperamonemijska encefalopatija, cerebelarni sindrom, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES), Wernickeova encefalopatija
Poremećaji oka:
Manje često	pojačano suzenje, zamućenje vida, poremećaj pokreta oka, optički neuritis, dvoslike, smanjenje oštrine vida, fotofobija, konjunktivitis, upala kapka, ektropion, dakriostenoza
Srčani poremećaji:
Vrlo često	znakovi ishemije miokarda na EKG-u
Često	infarkt miokarda, bol u prsima nalik angini pektoris
Manje često	aritmija, ishemija miokarda, miokarditis, srčana insuficijencija, kongestivna kardiomiopatija, kardiogeni šok
Vrlo rijetko	srčani zastoj, iznenadna srčana smrtb
Nepoznato	stresom inducirana kardiomiopatija (Takotsubo sindrom), intrakardijalni tromb, zatajenje srca, perikarditis
Krvožilni poremećaji:
Rijetko	cerebralna ishemija, intestinalna i periferna ishemija, Raynaudov sindrom, tromboembolija, tromboflebitis
Manje često	hipotenzija
Nepoznato	krvarenje
Poremećaji probavnog sustava:
Vrlo često	mukozitis (stomatitis, ezofagitis, proktitis), anoreksija, vodenasti proljev, mučnina, povraćanje
Manje često	gastrointestinalna ulceracija i krvarenje, ljuštenje sluznice
Nepoznato	melena, intestinalna pneumatoza, enterokolitis, kolitis (uključujući nekrotizirajući kolitis)
Poremećaji jetre i žuči: oštećenje jetrenih stanica
Vrlo često	oštećenje jetrenih stanica
Vrlo rijetko	nekroza jetre (slučajevi sa smrtnim ishodom), bilijarna skleroza, kolecistitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
Vrlo često	alopecija
Manje često	dermatitis, koţne promjene (npr. suha koţa, erozije/fisure, crvenilo, makulopapularni osip), egzantem, urtikarija, fotoosjetljivost, hiperpigmentacija koţe, hiperpigmentacija ili depigmentacija uz vene, promjene na noktima (npr. difuzna površinska plava pigmentacija,

827532-3600704hiperpigmentacija, distrofija nokta, bol i zadebljanje podloge nokta, paronihija) i oniholiza Nepoznato koţni eritemski lupus Poremećaji mišićno-koštanog sustava: Nepoznato lijekom uzrokovan eritemski lupus Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: Manje često poremećaj spermatogeneze i ovulacije Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: Vrlo često odgoĎeno zacjeljivanje rana, epistaksa, malaksalost, opća slabost umor, manjak energije Nepoznato groznica, bol u prsištu, reakcija na mjestu injekcije, lokalna reakcija uzrokovana ekstravazacijom (bol, oticanje, eritem) Ispitivanja Često promjene elektrokardiograma apočetak: 7-10 dana; najniţa vrijednost: 9-14 dana, oporavak: 21-28 dana.

b Kardiotoksične nuspojave se uglavnom javljaju tijekom ili unutar nekoliko sati od prvog ciklusa liječenja. Postoji povećan rizik kardiotoksičnosti u bolesnika s prethodnom koronarnom bolesti srca ili kardiomiopatijom.

c Sindrom šaka-stopalo primijećen je kod dugotrajne kontinuirane infuzije visokih doza.

Sindrom započinje disestezijom šaka i stopala koje napreduju do boli i osjetljivosti. Postoji povezano simetrično oticanje i crvenilo šake i stopala.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5946394309104899464469124Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

S obzirom na način primjene, nije vjerojatno da će doći do predoziranja fluorouracilom. Visoke doze ili produljeno liječenje fluorouracilom mogu uzrokovati po ţivot opasne simptome trovanja poput; mučnine, povraćanja, proljeva, gastrointestinalnih ulceracija ili krvarenja, depresije koštane srţi (uključujući trombocitopeniju, leukopeniju, agranulocitozu).

Uridin triacetat je specifični protulijek za liječenje predoziranja fluorouracilom ili liječenje teške rane toksičnosti. Potrebno ga je primijeniti unutar 96 sati nakon prekida infuzije fluorouracila. U slučaju da uridin triacetat nije dostupan, liječenje je simptomatsko i potporno.

Bolesnike koji su bili izloţeni predoziranju fluorouracilom mora se hematološki pratiti najmanje četiri tjedna. Ako doĎe do abnormalnosti krvi, potrebno je primijeniti odgovarajuću terapiju.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici; Analozi pirimidina ATK oznaka: L01BC02

Mehanizam djelovanja

Fluorouracil je analog uracila, komponente ribonukleinske kiseline. Lijek djeluje kao antimetabolit. Nakon unutarstanične konverzije u aktivni deoksinukleotid, interferira sa sintezom DNK blokirajući metilaciju deoksiuridilske kiseline u timidilsku kiselinu, putem enzima timidilat sintentaze. Fluororuacil se takoĎer moţe ugraditi i u RNK, interferirajući sa sintezom RNK.

Apsorpcija

Nakon brze intravenske primjene (10-15 mg/kg) vršne vrijednosti u plazmi (24-125 mikrograma/ml) postiţu se unutar nekoliko minuta.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, fluorouracil se raspodjeljuje putem tjelesnih tekućina i nestaje iz krvi unutar 3 sata. Nakon konverzije u odgovarajući nukleotid, raspodjeljuje se u tkiva koja se brzo dijele i tumorsko tkivo. Fluorouracil dobro prolazi krvno-moţdanu barijeru raspodjeljujući se u cerebrospinalnoj tekućini i moţdanom tkivu.

Biotransformacija

5-fluorouracil se katabolizira enzimom dihidropirimidin dehidrogenazom (DPD) u znatno manje toksičan dihidro-5-fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cijepa pirimidinski prsten i daje 5-fluoro-ureidopropionsku kiselinu (FUPA). Na kraju, β-ureido-propionaza cijepa FUPA na α-fluoro-β-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) predstavlja faktor koji ograničava brzinu metabolizma. Deficijencija DPD-a moţe dovesti do povišene toksičnosti 5-fluorouracila (vidjeti dio 4.3. i 4.4.). Većina fluorouracila se brzo metabolizira u jetri u farmakološki inaktivne metabolite, koji se dalje pretvaraju u ugljikov dioksid i eliminiraju se plućima.

Eliminacija

Nakon intravenske primjene, prosječno poluvrijeme eliminacije fluorouracila iz plazme iznosi oko 16 minuta, i ovisno je o dozi. Nakon intravenske primjene jedinstvene doze, oko 15 % lijeka se izlučuje nepromijenjeno u mokraći tijekom 6 sati. Više od 90% od ove količine se izluči tijekom prvog sata nakon primjene. Ostatak doze se metabolizira, uglavnom u jetri, uobičajenim mehanizmom metabolizma uracila.

Posebne populacije

U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, biotransformacija i/ili eliminacija bubrega je smanjena, te će moţda biti potrebno smanjenje doze (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

U ispitivanjima ponovljenih doza na štakorima, mačkama i psima prijavljeni su štetni učinci fluorouracila. Glavni organi zahvaćeni toksičnim učinkom u štakora bili su probavni sustav, hemolimfopoetski sustav, jetra, bubrezi i testisi. Kardiotoksičnost je uočena u štakora, a neurotoksičnost u mačaka i pasa.

Fluorouracil je bio genotoksičan u većini provedenih in vitro ili in vivo studija.

Neklinički podaci nisu uvjerljivi u pogledu karcinogenosti. Ipak, rizik od karcinogenosti ne moţe se potpuno isključiti.

Nalazi u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza pokazuju da fluorouracil ima potencijal utjecati na reproduktivnu funkciju i plodnost u muţjaka štakora. Fluorouracil je bio toksičan za muške reproduktivne organe, uzrokujući promjene u kromosomskoj organizaciji spermatogonija, inhibiciju diferencijacije spermatogonija i prolaznu neplodnost u muţjaka štakora. Primjena ≥ 25 mg/kg (0,33x ljudska doza od 12 mg/kg, na temelju tjelesne površine) tjedno tijekom 3 tjedna ţenkama štakora rezultiralo je smanjenom plodnošću ţenki, gubitkom prije implantacije i povećanim kromosomskim anomalijama u embrijima.

Fluorouracil je bio fetotoksičan i teratogen kod miševa, štakora i hrčaka. Fetalne malformacije uključivale su rascjep nepca, defekte kostura i deformirane udove i repove. Potencijalni učinci fluorouracila na perinatalni i postnatalni razvoj nisu ispitivani na ţivotinjama. MeĎutim, u štakora je utvrĎeno da fluorouracil prolazi placentarnu barijeru i uzrokuje fetalnu smrt.

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH) Kloridna kiselina (za podešavanje pH) Voda za injekcije

Fluorouracil je inkompatibilan s karboplatinom, cisplatinom, citarabinom, diazepamom, doksorubicinom, drugim antraciklinima i vjerojatno metotreksatom.

Pripremljene otopine su luţnate i preporučuje se izbjegavati miješanje s kiselim lijekovima ili pripravcima.

Neotvorena bočica: 2 godine.

Bočica nakon prvog otvaranja: Upotrijebiti odmah nakon otvaranja.

Rok valjanosti nakon razrjeĎivanja:

Tijekom primjene: Fizikalna i kemijska stabilnost ovog lijeka nakon razrjeĎivanja u 5 % otopini glukoze, u 0,9 % otopini natrijeva klorida ili vodi za injekcije pri koncentraciji od 0,98 mg/ml fluorouracila, dokazana je 24 sata na temperaturi od 25°C.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba uporabiti odmah. Ako se ne uporabi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika.

Čuvati na temperaturi ispod 30°C. Ne drţati u hladnjaku ili zamrzavati. Čuvati spremnik u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Za uvjete čuvanja razrijeĎenog lijeka, vidjeti dio 6.3.

Fluorouracil Accord 50 mg/ml otopina za injekciju/infuziju, 5 ml otopine u prozirnoj staklenoj bočici od 5 ml, zatvorenoj klorobutilnim gumenim čepom i aluminijskim flip-off zatvaračem.

Fluorouracil Accord 50 mg/ml otopina za injekciju/infuziju, 10 ml otopine u prozirnoj staklenoj bočici od 10 ml, zatvorenoj klorobutilnim gumenim čepom i aluminijskim flip-off zatvaračem.

Fluorouracil Accord 50 mg/ml otopina za injekciju/infuziju, 20 ml otopine u prozirnoj staklenoj bočici od 20 ml, zatvorenoj klorobutilnim gumenim čepom i aluminijskim flip-off zatvaračem.

Fluorouracil Accord 50 mg/ml otopina za injekciju/infuziju, 50 ml otopine u prozirnoj staklenoj bočici od 50 ml, zatvorenoj klorobutilnim gumenim čepom i aluminijskim flip-off zatvaračem.

Fluorouracil Accord 50 mg/ml otopina za injekciju/infuziju, 100 ml otopine u prozirnoj staklenoj bočici od 100 ml, zatvorenoj klorobutilnim gumenim čepom i aluminijskim flip-off zatvaračem.

Veličine pakiranja: Pakiranje od 1x 5 ml bočica Pakiranje od 1x 10 ml bočica Pakiranje od 1x 20 ml bočica Pakiranje od 1x 50 ml bočica

Pakiranje od 1x 100 ml bočica

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Vrijednost pH otopine je 8,9 i lijek je najstabilniji u rasponu pH vrijednosti od 8,6 do 9,4.

Ako se stvori talog, kao rezultat izloţenosti niskim temperaturama, moţe se otopiti grijanjem na 60°C uz snaţno potresanje spremnika. Prije primjene lijek treba ohladiti do razine tjelesne temperature.

Fluorouracil je iritans, te je potrebno izbjegavati kontakt s koţom i površinom sluznica.

Smjernice za rukovanje citotoksičnim lijekovima

Fluorouracil se mora primjenjivati ili primjenu mora strogo nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u primjeni kemoterapije.

Primjena

Upute za primjenu vidjeti u dijelu 4.2.

Smjernice za pripremu

a) Pripremu kemoterapeutika za primjenu smiju provoditi samo zdravstveni radnici educirani o sigurnoj primjeni lijeka.

60492649815830

b) Radnje poput rekonstitucije praška ili prijenosa u štrcaljku smiju se provoditi samo u za to predviĎenom području. TakoĎer, staklene posude nisu prikladne za rekonstituirane otopine.

c) Osoblje koje provodi ove aktivnosti treba nositi odgovarajuću zaštitnu odjeću, dva para rukavica, jedne lateks i jedne PVC (lateks rukavice ispod PVC rukavica), to pokriva razlike u propusnosti za različite antineoplastike, i naočale. Prilikom pripreme i primjene citotoksičnih lijekova potrebno je koristiti Luerlock štrcaljke i nastavke.

d) Preporučuje se da trudnice izbjegavaju rukovanje kemoterapeuticima.

e) Prije rukovanja lijekom, provjerite lokalne smjernice.

Kontaminacija

U slučaju dodira s koţom ili očima, zahvaćeno područje potrebno je oprati velikom količinom vode ili fiziološke otopine. Za liječenje prolaznog peckanja koţe, moţe se koristiti steroidna krema (hidrokortizon 1%). U slučaju dodira s očima, te inhalacije ili gutanja lijeka, potrebno je potraţiti liječničku pomoć.

U slučaju da se otopina prolije, osoba koja rukuje lijekom mora nositi rukavice, masku za usta, zaštitne naočala i zaštitnu odjeće (jednokratnu kutu), te pokupiti prolivenu tekućinu upijajućim materijalom namijenjenim za tu svrhu. Zatim je potrebno očistiti prostor i sav kontaminirani materijal odloţiti u spremnik namijenjen za citotoksični materijal, za spaljivanje.

Prva pomoć

U slučaju kontakta s očima: Odmah isperite vodom i potraţite savjet liječnika.

U slučaju kontakta s koţom: Temeljito operite sapunom i vodom i uklonite kontaminiranu odjeću. U slučaju inhalacije ili gutanja: Potraţite savjet liječnika.

Zbrinjavanje

Štrcaljke, bočice, upijajući materijali, otopina i sav ostali kontaminirani materijal mora se odloţiti u debelu plastičnu vrećicu ili drugi nepropusni spremnik, označiti kao citotoksični otpad te spaliti na temperaturi od najmanje 700°C.

Kemijska inaktivacija moţe se postići 5%-tnom otopinom natrijevog hipoklorita tijekom 24 sata.

Upute za primjenu

Otapala

Fizikalna i kemijska stabilnost ovog lijeka nakon razrjeĎivanja u 5 % otopini glukoze, u 0,9 % otopini natrijeva klorida ili vodi za injekcije pri koncentraciji od 0,98 mg/ml fluorouracila, dokazana je 24 sata na temperaturi od 25°C.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba uporabiti odmah. Ako se ne uporabi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika.

Ako je otopina smeĎa ili tamno ţuta, ili ako su u otopini vidljive čestice/kristali, lijek je potrebno baciti.

Svu preostalu otopinu nakon primjene potrebno je baciti; ne smije se koristiti za primjenu višestrukih doza.

Fluorouracil Accord sadrži djelatnu tvar fluorouracil i on je protutumorski lijek te se koristi u kemoterapiji.

Fluorouracil Accord se koristi u liječenju mnogih zloćudnih bolesti, a osobito karcinoma debelog crijeva i dojke. Može se primjenjivati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje raka ili zračenjem.

Obavezno se obratite liječniku ako se ne osjećate bolje ili ako se osjećate lošije.

Nemojte primjenjivati Fluorouracil Accord:

 ako ste alergični (preosjetljivi) na fluorouracil ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

 ako imate izrazitu opću slabost (uključujući neuhranjenost) zbog duge bolesti  ako imate ozbiljnu infekciju (npr. herpes zoster, vodene kozice)

 ako imate oštećenu koštanu srž zbog primjene drugih lijekova za liječenje raka (uključujući prethodno zračenje, tj. radioterapiju)

 ako znate da nemate nikakvu aktivnost enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD-a) (potpun nedostatak DPD-a)

 ako imate rak koji nije zloćudan  ako imate ozbiljnu bolest jetre

 ako imate smanjenu aktivnost/nedostatak enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)  ako dojite

 ako ste liječeni brivudinom, sorivudinom i njihovim kemijski srodnim analozima (antivirusni lijekovi). Fluorouracil se ne smije uzimati unutar 4 tjedna od liječenja brivudinom, sorivudinom ili njihovim kemijski srodnim analozima.

Obavijestite svog liječnika ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas prije primjene ovog lijeka.

Upozorenja i mjere opreza

Budite posebno oprezni s lijekom Fluorouracil Accord:

 ako vaša koštana srž ne proizvodi normalno krvne stanice (liječnik Vas može uputiti na krvne pretrage kako bi utvrdio broj krvnih stanica)

 ako imate problema s bubrezima

 ako imate problema s jetrom, uključujući žuticu (žuta boja kože)

 ako ste bolovali od angine (bol u prsnom košu) ili u povijesti bolesti imate srčanu bolest, jer postoji veća vjerojatnost da ćete imati napadaj angine ili srčani udar, ili pokazivati znakove problema sa srcem prilikom EKG pretrage

 ako imate problema sa srcem. Obavijestite liječnika ako osjećate bol u prsima tijekom liječenja  ako ste općenito slabog zdravstvenog stanja i izgubili ste puno na težini

 ako ste imali kirurški zahvat u zadnjih 30 dana  ako ste primili visoke doze zračenja zdjelice

 ako su Vam se tumori proširili (metastazirali) u koštanu srž

 ako imate probavne nuspojave (ulceracije u ustima (stomatitis), poteškoće s kontroliranjem povraćanja, proljev, tamnu ljepljivu stolicu koja sadrži krv, krvarenje iz probavnog sustava) ili krvarenje bilo gdje u organizmu

 znate da imate djelomičnu deficijenciju (nedostatak) aktivnosti enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

 ako neki član Vaše obitelji ima djelomičan ili potpun nedostatak enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

Nedostatak DPD-a: Nedostatak DPD-a genski je poremećaj koji obično nije povezan sa zdravstvenim problemima, osim ako ne primate odreĎene lijekove. Ako imate nedostatak DPD-a i uzimate lijek Fluorouracil Accord, imate povećan rizik od teških nuspojava (navedenih u dijelu

Ovaj lijek se može primjenjivati u venu ili u arteriju. Ako se primjenjuje u venu, može se primijeniti kao injekcija (korištenjem štrcaljke) ili infuzija (spora injekcija dripom). Ako se primjenjuje u arteriju, primijenit će se u obliku infuzije.

Ako se primjenjuje u obliku infuzije, lijek će se razrijediti prije primjene.

Preporučena doza

Vaš liječnik će odrediti koju dozu lijeka Fluorouracil Accord ćete primati i koliko često.

Doza koju dobivate, ovisit će o Vašem zdravstvenom stanju, tjelesnoj težini, o tome jeste li nedavno bili podvrgnuti kirurškom zahvatu te o funkciji koštane srži, jetre i bubrega.

Liječnik će Vam na temelju krvnih pretraga ustanoviti stanje funkcije Vaše koštane srži, jetre i bubrega.

Ukupna dnevna doza ne smije prelaziti 1 gram.

Ne postoje preporuke o primjeni fluorouracila u djece.

Ako Vam se primijeni više lijeka Fluorouracil Accord nego što je trebalo

Lijek će Vam primijeniti liječnik ili medicinska sestra. Nije vjerojatno da će Vam se primijeniti previše ili premalo lijeka, no u slučaju bilo kakvih pitanja obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Ako zaboravite primijeniti Fluorouracil Accord

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog liječnika ako se dogodi bilo što od navedenog:

 teška alergijska reakcija – možete osjetiti iznenadan svrbež i osip (koprivnjača), oticanje ruku, stopala, gležnjeva, lica, usana, usne šupljine ili grla (što može izazvati poteškoće pri gutanju i disanju) ili možete imati osjećaj da ćete izgubiti svijest

 bolovi u prsnom košu  kratkoća daha

 krvava ili crna stolica

 usta postanu bolna ili se pojave ulceracije (ranice) u ustima  utrnulost, trnci ili drhtanje u rukama ili stopalima

 srčani udar ili drugi problemi sa srcem kao što su ubrzani otkucaji srca i nedostatak zraka

 simptomi leukoencefalopatije (bolest mozga) – slabost, poremećaji koordinacije u rukama i nogama, poteškoće u razmišljanju/govoru, problemi s vidom/pamćenjem, napadaji, glavobolja

Ovo su vrlo ozbiljne nuspojave. Možda ćete trebati hitnu medicinsku pomoć.

Ako osjetite nešto od sljedećeg, odmah obavijestite svog liječniku:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  infekcije

 grlobolja

 mijelosupresija (poremećaj u kojem koštana srž proizvodi smanjen broj svih vrsta krvnih stanica [pancitopenija])

 neutropenija i leukopenija (abnormalno niska razina bijelih krvnih stanica u krvi)

 trombocitopenija (smanjen broj krvnih pločica u krvi, što smanjuje sposobnost zgrušavanja krvi)

 naglo smanjenje cirkulirajućih granularnih bijelih krvnih stanica (agranulocitoza)  anemija (stanje u kojem je smanjen broj crvenih krvnih stanica)

 piskanje u plućima (bronhospazam)

 povećan rizik od infekcije zbog imunosupresije  povećana razina mokraćne kiseline u krvi

 nedovoljna opskrba srca krvlju, što je vidljivo na električnom zapisu rada Vašeg srca (EKG)  upala sluznice usta, grla i probavnog sustava, npr. jednjak, rektum ili anus

 gubitak teka

 vodenasti proljev  mučnina

 povraćanje

 ispadanje kose

 odgoĎeno zacjeljivanje rana

 sindrom „šaka-stopalo“ (teška kožna reakcija praćena crvenilom i oteklinom na dlanovima i tabanima)

 krvarenje iz nosa

 iscrpljenost, umor, nedostatak energije  opća slabost

 oštećenje stanica jetre

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  infekcija u krvotoku (sepsa)

 nizak broj bijelih krvnih stanica popraćen vrućicom

 srčani udar, angina pektoris (snažna bol u prsištu povezana s nedovoljnom opskrbom srca krvlju)

 promjene u EKG-u (elektrokardiogram- testovi za provjeru srčanog ritma i električne aktivnosti)

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):  dehidracija

 euforija

 ritmični pokreti oka (nistagmus) i poremećaj pokreta oka  glavobolja

 omaglica

 simptomi Parkinsonove bolesti (progresivni poremećaj kretanja obilježen nevoljnim drhtanjem, ukočenošću, usporenim pokretima)

 piramidalni znakovi  pospanost

 pretjerano stvaranje suza ili začepljeni suzni kanali  zamagljen vid

 poremećaj pokreta oka

 optički neuritis (poremećaj vida karakteriziran upalom vidnog živca)  dvoslike

 smanjenje vidne oštrine

 pretjerana osjetljivost oka na svjetlo i odbojnost prema sunčevoj svjetlosti ili dobro osvjetljenim mjestima

 crvenilo oka (konjunktivitis)

 upala rubova kapaka (blefaritis)  izvrtanje donjeg kapka (ektropij)

 sužavanje suznog kanala (dakriostenoza)  poremećaj srčanog ritma

 ishemija miokarda (smanjeni dotok kisika u srce)  miokarditis (upala srčanog mišića)

 kongestivna kardiomiopatija (vrsta srčane bolesti u kojoj je srčani mišić abnormalno povećan, zadebljan i/ili ukočen)

 srčani šok

 nizak krvni tlak

 gastrointestinalne ulceracije (čirevi) i krvarenje  ljuštenje kože

 upala kože (dermatitis)

 kožne promjene, npr. suha koža sa stvaranjem pukotina, crvenilo, pruritični makulopapulozni osip (crveni kvrgavi osip koji svrbi)

 kožna erupcija povezana s odreĎenim zaraznim bolestima  pojava tvorevina na koži koje svrbe

 osjetljivost kože na svjetlost (fotoosjetljivost)  pojačana pigmentacija kože

 prugasta hiperpigmentacija ili depigmentacija u blizini vena

 promjene na noktima (npr. difuzna površinska plava pigmentacija, hiperpigmentacija; distrofija nokta, bol i zadebljanje ležišta nokta)

 paronihija (upala tkiva koje okružuje nokat)

 upala matrice nokta sa stvaranjem gnoja i otpadanjem nokta  poremećaj stvaranja spermija ili jajnih stanica

 osjećaj neravnoteže i nestabilnosti

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):  generalizirana alergijska reakcija

 teška, alergijska reakcija cijelog tijela (anafilaksija)

 promjene u funkciji štitnjače – povećanje T4 i T3 (ukupni tiroksin i trijodtironin)

 mentalna smetenost ili narušena svijest, osobito u pogledu vremena, mjesta ili identiteta  nedovoljan protok krvi u mozgu, crijevima i udovima

 loša cirkulacija krvi zbog koje prsti na rukama i nogama trnu i blijede (Raynaudov sindrom)  stvaranje ugrušaka unutar krvnih žila

 oticanje (upala) vene uzrokovano krvnim ugruškom  smetenost

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10000 osoba):

 simptomi leukoencefalopatije (bolest koja utječe na bijelu tvar i mozgu), uključujući ataksiju (gubitak sposobnosti koordinacije pokreta tijela)

 srčani zastoj (nagli prestanak otkucaja srca i rada srca)

 iznenadna srčana smrt (neočekivana smrt zbog problema sa srcem)  oštećenje stanica jetre (slučajevi sa smrtnim ishodom)

 akutni cerebelarni sindrom (oštećenje malog mozga)

 konvulzije (grčevi) ili koma u bolesnika koji primaju visoke doze 5-fluorouracila i u bolesnika s nedostatkom diohiropirimidin dehidrogenaze (DPD)

 otvrdnuće žuči ili žučnog kanala  upala žučnog mjehura

 poteškoće s izgovorom riječi

 djelomičan ili potpuni gubitak sposobnosti verbalne ili pisane komunikacije  zatajenje bubrega

 abnormalna slabost ili umor mišića

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)  trovanje krvi (septički šok)

 neutropenijska sepsa (po život opasna reakcija na infekciju, koja se može dogoditi u bolesnika s neutropenijom, odnosno niskom razinom bijelih krvnih stanica koje djeluju kao dio imunološkog sustava u borbi protiv infekcija u krvi)

 infekcija pluća  superinfekcija

 infekcija mokraćnog sustava, bakterijska infekcija mokraćnog sustava  infekcija povezana s ureĎajem za doziranje

 bakterijska infekcija kože koja uzrokuje crvenilo, oteklinu i bol u zaraženom području  smanjenje broja granulocita, vrste bijelih krvnih stanica

 nepoželjne reakcije imunološkog sustava (preosjetljivost)  smanjen tek

 dezorijentiranost

 utrnulost ili slabost ruku i nogu  napadaji

 hiperamonemijska encefalopatija (poremećaj funkcije mozga izazvan povišenim razinama amonijaka)

 cerebelarni sindrom (nekontrolirani pokreti, uključujući govor kao rezultat oštećenja dijela mozga)

 ugrušci u srčanim komorama koji bi se mogli otkinuti i začepiti arterije u tijelu, što bi, primjerice, moglo uzrokovati moždani udar ili nedostatak prokrvljenosti udova

 zatajenje srca

 upala srčanog mišića

 stanje koje karakteriziraju glavobolja, zbunjenost, napadaji i promjene vida (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije [PRES])

 bolest srca kod koje su prisutni bol u prsima, nedostatak zraka, omaglica, nesvjestica i nepravilan rad srca (stresom inducirana kardiomiopatija)

 krvarenje

 tamni ljepljivi izmet koji sadrži djelomično probavljenu krv

 lijekom uzrokovan eritemski lupus, koji može uzrokovati vrućicu, umor, bol u zglobovima i mišićima i osipe

 vrućica

 bol u prsnom košu

 reakcija na mjestu injiciranja

 srčani problemi koji mogu uzrokovati ubravanje srčanog ritma i nedostatak zraka

 upala kože koja uzrokuje crvene ljuskave lezije i može se pojaviti zajedno s bolom u zglobovima i vrućicom (kožni eritemski lupus)

 zrak u stijenci crijeva

 ozbiljno stanje kod kojeg se javlja otežano disanje, povraćanje i bol u abdomenu praćena grčevima mišića (laktacidoza)

 ozbiljna komplikacija zbog brzog raspada stanica raka što uzrokuje visoke razine mokraćne kiseline, kalija i fosfata (sindrom lize tumora)

 visoke razine triglicerida, vrste masnoća, u krvi

 bol, crvenilo ili oticanje na mjestu infuzije tijekom ili neposredno nakon primjene injekcije/infuzije (može biti posljedica nepravilnog injiciranja u venu)

 nedostatak vitamina B1 i Wernickeova encefalopatija (oštećenje mozga uzrokovano nedostatkom vitamina B1)

 upala u tankom i debelom crijevu koja uzrokuje bol i proljev, što može dovesti do odumiranja crijevnog tkiva (kolitis, enterokolitis)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Fluorouracil može dovesti do promjena krvnih stanica. Vaš će Vas liječnik uputiti na krvne pretrage kako bi otkrio moguće poremećaje.

Ako bilo koja od navedenih nuspojava postane ozbiljna, ili ako primijetite nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi, obavijestite liječnika ili ljekarnika.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 30°C. Ne držati u hladnjaku ili zamrzavati.

Čuvati spremnik u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Samo za jednokratnu primjenu. Sav neiskorišteni lijek mora se baciti.

Rok valjanosti nakon razrjeĎivanja

Fizikalna i kemijska stabilnost ovog lijeka nakon razrjeĎivanja u 5 % otopini glukoze, u 0,9 % otopini natrijeva klorida ili vodi za injekcije pri koncentraciji od 0,98 mg/ml fluorouracila, dokazana je 24 sata na temperaturi od 25°C.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba uporabiti odmah. Ako se ne uporabi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika.

Ako je otopina smeĎa ili tamno žuta, ili ako su u otopini vidljive čestice/kristali, lijek je potrebno baciti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Fluorouracil Accord sadrži

Djelatna tvar je fluorouracil. 1 ml otopine sadrži 50 mg fluorouracila (u obliku natrijeve soli nastale in situ).

- Drugi sastojci su voda za injekcije, natrijev hidroksid (za podešavanje pH) i kloridna kiselina (za podešavanje pH).

Kako Fluorouracil Accord izgleda i sadržaj pakiranja

Fluorouracil Accord 50 mg/ml otopina za injekciju/infuziju je bistra, bezbojna do blago žuta otopina u prozirnoj staklenoj bočici tipa I sa klorobutilnim gumenim čepom.

Jedna bočica od 5 ml sadrži 250 mg fluorouracila. Jedna bočica od 10 ml sadrži 500 mg fluorouracila. Jedna bočica od 20 ml sadrži 1000 mg fluorouracila. Jedna bočica od 50 ml sadrži 2500 mg fluorouracila. Jedna bočica od 100 ml sadrži 5000 mg fluorouracila.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o.

Ul. Tasmowa 7, Varšava, Poljska

ProizvoĎači PharmaS d.o.o. Radnička cesta 47 10000 Zagreb

Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o. ul. Lutomierska 50

Pabianice 95-200 Poljska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PharmaS d.o.o.

Radnička cesta 47, 10 000 Zagreb Tel.: +385 1 5509 375

Fax: +385 1 6285 222

E-mail: [email protected]

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u prosincu 2024.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

UPUTE ZA PRIMJENU/RUKOVANJE, PRIPREMU I SMJERNICE ZA ZBRINJAVANJE INJEKCIJE FLUOROURACILA

Inkompatibilnosti

Fluorouracil je inkompatibilan s karboplarinom, cisplatinom, citarabinom, diazepamom, doksorubicinom, drugim antraciklinima i vjerojatno metotreksatom.

Pripremljene otopine su lužnate i preporučuje se izbjegavati miješanje s kiselim pripravcima ili lijekovima.

Primjena, rukovanje i zbrinjavanje

Vrijednost pH otopine je 8,9 i lijek je najstabilniji u rasponu pH vrijednosti od 8,6 do 9,4.

Ako se stvori talog, kao rezultat izloženosti niskim temperaturama, može se otopiti grijanjem na 60°C uz snažno potresanje spremnika. Prije primjene lijek treba ohladiti do razine tjelesne temperature.

Ako je otopina smeĎa ili tamno žuta, ili ako su u otopini vidljive čestice/kristali, lijek je potrebno baciti.

Ako zatreba, otopina se prije primjene može razrijediti 5% otopinom glukoze ili 0,9% otopinom natrijeva klorida ili vodom za injekcije.

Rok valjanosti i uvjeti čuvanja Neotvorena bočica:

2 godine. Samo za jednokratnu primjenu. Sav neiskorišteni lijek potrebno je baciti.

Čuvati na temperaturi ispod 30°C. Ne držati u hladnjaku ili zamrzavati. Čuvati spremnik u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Rok valjanosti nakon razrjeĎivanja:

Tijekom primjene: Fizikalna i kemijska stabilnost ovog lijeka nakon razrjeĎivanja u 5 % otopini glukoze, u 0,9 % otopini natrijeva klorida ili vodi za injekcije pri koncentraciji od 0,98 mg/ml fluorouracila, dokazana je 24 sata na temperaturi od 25°C.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba uporabiti odmah. Ako se ne uporabi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika.

Smjernice za rukovanje citotoksičnim lijekovima

Fluorouracil se mora primjenjivati ili primjenu mora strogo nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u primjeni kemoterapije.

Fluorouracil Accord za primjenu smiju pripremiti samo zdravstveni radnici educirani o sigurnoj primjeni lijeka. Priprema se mora provoditi samo u aseptičnom ormaru ili prostoru namijenjenom za pripremu citoroksičnih lijekova.

U slučaju da se otopina prolije, osoba koja rukuje lijekom mora nositi rukavice, masku za usta, zaštitne naočala i zaštitnu odjeće (jednokratnu kutu), te pokupiti prolivenu tekućinu upijajućim materijalom namijenjenim za tu svrhu. Zatim je potrebno očistiti prostor i sav kontaminirani materijal odložiti u spremnik namijenjen za citotoksični materijal, za spaljivanje.

Kontaminacija

Fluorouracil je iritans, te je potrebno izbjegavati kontakt s kožom i površinom sluznica.

U slučaju dodira s kožom ili očima, zahvaćeno područje potrebno je oprati velikom količinom vode ili fiziološke otopine. Za liječenje prolaznog peckanja kože, može se koristiti steroidna krema (hidrokortizon 1%). U slučaju dodira s očima te inhalacije ili gutanja lijeka, potrebno je potražiti liječničku pomoć.

Prva pomoć

U slučaju kontakta s očima: Odmah isperite vodom i potražite savjet liječnika.

U slučaju kontakta s kožom: Temeljito operite sapunom i vodom i uklonite kontaminiranu odjeću. U slučaju inhalacije ili gutanja: Potražite savjet liječnika.

Smjernice za pripremu:

a) Pripremu kemoterapeutika za primjenu smiju provoditi samo zdravstveni radnici educirani o sigurnoj primjeni lijeka.

b) Radnje poput rekonstitucije praška ili prijenosa u štrcaljku smiju se provoditi samo u aseptičkim uvjetima, u odijelu ili komori namijenjenoj za pripremu citotoksičnih lijekova. TakoĎer, staklene posude nisu prikladne za rekonstituirane otopine.

c) Osoblje koje provodi ove aktivnosti treba nositi odgovarajuću zaštitnu odjeću, dva para rukavica (lateks rukavice ispod PVC rukavica) i naočale. Prilikom pripreme i primjene citotoksičnih lijekova potrebno je koristiti Luerlock štrcaljke i nastavke.

d) Preporučuje se da trudnice izbjegavaju rukovanje kemoterapeuticima.

Zbrinjavanje

Štrcaljke s preostalom otopinom, upijajući materijali, i sav ostali kontaminirani materijal mora se odložiti u debelu plastičnu vrećicu ili drugi nepropusni spremnik te spaliti na temperaturi od 700°C.