Endoxan 50 mg obložene tablete

ENDOXAN se koristi u kombiniranoj kemoterapiji ili kao monoterapija kod:

Leukemija:

akutne ili kronične limfocitne i mijeloične leukemije

Malignih limfoma:

Hodgkinov limfom, non-Hodgkinovi limfomi, multipli mijelom

Malignih solidnih tumora:

rak jajnika, rak testisa, rak dojke, rak pluća malih stanica, neuroblastom, Ewingov sarkom

Teških oblika nekih autoimunih bolesti:

reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, sistemska skleroza, neki oblici vaskulitisa, neki oblici glomerulonefritisa, teški oblici mijastenije gravis nakon neuspjeha konvencionalnog liječenja, autoimuna hemolitička anemija nakon neuspjeha konvencionalnog liječenja

U imunosupresivnom liječenju ne-malignih bolesti ENDOXAN se koristi u situacijama koje ugrožavaju život.

Ciklofosfamid smiju propisivati samo kliničari s iskustvom u primjeni kemoterapije u liječenju malignih bolesti. Ciklofosfamid se smije davati samo u ustanovama u kojima se redovito mogu pratiti klinički, biokemijski i hematološki parametri prije, za vrijeme i nakon primjene te uz nadzor specijaliste onkologa.

Doziranje

117 - 02 - 2022

Doza i trajanje liječenja i/ili ciklusi liječenja ovise o indikaciji, shemi kombiniranog liječenja, općem stanju bolesnika i funkciji njegovih organa te rezultatima laboratorijskih pretraga (osobito pretraga krvnih stanica).

Ako nije drugačije propisano, preporučuje se za kontinuirano liječenje uzimati 1 do 4 tablete (50 – 200 mg) dnevno, a prema potrebi može se uzeti više tableta.

Ovo liječenje potrebno je nastaviti do jasne remisije ili poboljšanja, odnosno potrebno ga je prekinuti kada leukopenija postane neprihvatljiva.

U kombinaciji s drugim citostaticima slične toksičnosti možda će biti potrebno smanjiti dozu i/ili produžiti razdoblja oporavka izmeĎu ciklusa.

Za aktivaciju ciklofosfamida potreban je jetreni metabolizam; zbog toga se daje prednost oralnoj i intravenskoj primjeni.

Kako bi se smanjila opasnost za komplikacije mijelosupresije i/ili pomogla dostava ciljane doze, potrebno je razmotriti primjenu lijekova za poticanje hematopoeze (čimbenici poticanja kolonija i lijekovi za poticanje eritropoeze).

Tijekom ili odmah nakon primjene potrebno je uzeti dovoljnu količinu tekućine, bilo peroralno ili parenteralno, kako bi se potakla diureza te time smanjila opasnost za oštećenje mokraćnog sustava. Zbog toga je ciklofosfamid potrebno davati ujutro (vidjeti dio 4.4.).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Teško oštećenje jetre može biti povezano sa smanjenom aktivacijom ciklofosfamida. To može promijeniti učinkovitost liječenja ciklofosfamidom, stoga je to potrebno uzeti u obzir pri izboru doze i tumačenju odgovora na odabranu dozu.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega, osobito u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije, smanjeno bubrežno izlučivanje može dovesti do porasta koncentracije ciklofosfamida i njegovih metabolita u plazmi. To može dovesti do povećane toksičnosti, što je potrebno uzeti u obzir pri odreĎivanju doze u ovih bolesnika.

Ciklofosfamid i njegovi metaboliti se mogu dijalizirati, iako su moguće razlike u klirensu ovisno o sustavu za dijalizu koji se koristi. U bolesnika koji trebaju dijalizu potrebno je voditi računa da se intervali izmeĎu primjene ciklofosfamida i dijalize ne mijenjaju (vidjeti dio 4.4.).

Starije osobe

U starijih bolesnika potrebno je pratiti znakove toksičnosti i dozu lijeka prilagoditi oslabljenoj funkciji jetre, bubrega, srca i ostalih organa te ostalim bolestima i lijekovima koje bolesnik uzima.

Pedijatrijska populacija

Nema posebnih informacija. Djeca su primala ciklofosfamid. Nisu prijavljene nuspojave svojstvene ovoj dobnoj skupini.

Način primjene

ENDOXAN obložene tablete se uzimaju kroz usta. Treba ih progutati bez žvakanja s dovoljnom količinom tekućine. Tablete su obložene te se stoga ne smiju prepoloviti prije primjene.

Ciklofosfamid je kontraindiciran u bolesnika:

217 - 02 - 2022

- s akutnom infekcijom

- s aplazijom koštane srži

- s infekcijom mokraćnog sustava

- s akutnom urotelijalnom toksičnošću uslijed citotoksične kemoterapije ili radijacijskog liječenja - sa smetnjama protoka urina

Ciklofosfamid je kontraindiciran u trudnoći i tijekom dojenja (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).

Ciklofosfamid se ne smije koristiti za liječenje bolesti koje nisu zloćudne, osim za imunosupresiju u situacijama koje ugrožavaju život.

UPOZORENJA

Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije

Liječenje ciklofosfamidom može uzrokovati mijelosupresiju i značajnu supresiju imunoloških odgovora.

Ciklofosfamidom izazvana mijelosupresija može uzrokovati leukopeniju, neutropeniju, trombocitopeniju (povezanu s visokim rizikom za krvarenja) i anemiju.

Teška imunosupresija dovela je do ozbiljnih infekcija, ponekad sa smrtnim ishodom. Sepsa i septički šok takoĎer su bili prijavljeni. Infekcije prijavljene uz ciklofosfamid uključuju upale pluća kao i druge bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitarne infekcije.

Latentne infekcije se mogu ponovno aktivirati. Reaktivacija je bila prijavljena za različite bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitarne infekcije.

Infekcije se moraju odgovarajuće liječiti.

Antimikrobna profilaksa može biti indicirana u nekim slučajevima neutropenije, ovisno o odluci nadležnog liječnika.

U slučaju neutropenijske vrućice moraju se primijeniti antibiotici i/ili antimikotici.

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije koštane srži i teškom imunosupresijom, ako se ciklofosfamid uopće primjenjuje, potrebno ga je primjenjivati oprezno.

Osim ako je to neophodno, ciklofosfamid se ne bi smjelo davati bolesnicima u kojih je broj bijelih krvnih stanica ispod 2500 stanica/mikrolitru (stanica/mm3) i/ili broj trombocita ispod 50 000 stanica/mikrolitru (stanica/mm3).

Liječenje ciklofosfamidom nije indicirano, odnosno potrebno ga je prekinuti ili smanjiti dozu, u bolesnika koji imaju ili su dobili tešku infekciju.

U pravilu, povećanje doze ciklofosfamida može dovesti do smanjenja broja stanica u perifernoj krvi i broja trombocita te produljiti vrijeme oporavka.

Najmanji broj leukocita i trombocita obično nastaje u prvom i drugom tjednu liječenja. Koštana srž se oporavlja relativno brzo i broj stanica u perifernoj krvi se u pravilu normalizira nakon približno 20 dana.

Tešku mijelosupresiju treba očekivati osobito u bolesnika koji su prethodno bili istodobno liječeni kemoterapijom i/ili radioterapijom.

6049264103358

317 - 02 - 2022

Preporučuje se pomno praćenje hematoloških parametara tijekom liječenja:

- Broj leukocita mora se odrediti prije svake primjene i redovito pratiti tijekom liječenja (svakih 5-7 dana na početku liječenja te svaka 2 dana ako njihov broj padne ispod 3000 stanica/mikrolitru (stanica/mm3)).

- Broj trombocita te razinu hemoglobina potrebno je provjeriti prije svake primjene i u odgovarajućim vremenskih razdobljima nakon primjene.

Toksičnost za bubrege i mokraćni sustav

Hemoragični cistitis, pijelitis, ureteritis i hematurija su prijavljeni tijekom liječenja ciklofosfamidom.

Moguć je nastanak ulceracija/nekroze, fibroze/kontrakture te sekundarnog raka mokraćnog mjehura.

Urotoksičnost može zahtijevati prekid liječenja.

Cistektomija može biti potrebna u slučaju fibroze, krvarenja ili sekundarnog tumora.

Prijavljeni su i urotoksični slučajevi sa smrtnim ishodom.

Urotoksičnost se može pojaviti nakon kratkotrajne i nakon dugotrajne primjene ciklofosfamida. Prijavljena je hemoragična upala mokraćnog mjehura nakon pojedinačnih doza ciklofosfamida.

Prošla ili istodobna radijacija ili liječenje busulfanom mogu povećati rizik za hemoragičnu upalu mokraćnog mjehura.

Općenito, cistitis je početno nebakterijski, ali može uslijediti sekundarna bakterijska kolonizacija.

Prije početka liječenja, potrebno je isključiti ili korigirati bilo koju opstrukciju mokraćnog trakta (vidjeti dio 4.3.).

Potrebno je redovito provjeravati sediment mokraće kako bi se provjerila prisutnost eritrocita i drugih znakova uro/nefrotoksičnosti.

Ciklofosfamid je potrebno primijeniti s oprezom, ako uopće, u bolesnika s aktivnom infekcijom mokraćnog sustava.

Odgovarajuće liječenje mesnom i/ili jaka hidracija kako bi se potaknula diureza, mogu značajno smanjiti učestalost i težinu toksičnosti mokraćnog mjehura. Važno je osigurati da bolesnici redovito prazne mjehur.

Hematurija se obično povuče nakon nekoliko dana od prekida liječenja ciklofosfamidom, iako se može zadržati i nakon toga.

Obično je potrebno prekinuti liječenje ciklofosfamidom nakon pojave teškog hemoragičnog cistitisa.

U bolesnika liječenih ciklofosfamidom bila je prijavljena nefrotoksičnost uključujući nekrozu bubrežnih tubula.

Hiponatrijemija s povećanjem ukupne vode u tijelu, akutna intoksikacija vodom i sindrom nalik na sindrom nedovoljnog lučenja antidiuretskog hormona (SIADH – engl. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) prijavljeni su tijekom liječenja ciklofosfamidom. Prijavljeni su i smrtni ishodi.

Kardiotoksičnost, primjena u bolesnika sa srčanom bolešću

417 - 02 - 2022

Uz liječenje ciklofosfamidom zabilježeni su miokarditis i mioperikarditis, koji mogu biti praćeni znatnim perikardijalnim izljevom i srčanom tamponadom, s posljedičnim teškim, ponekad i fatalnim kongestivnim zatajenjem srca.

Histopatološke pretrage primarno su pokazale hemoragični miokarditis. Sekundarno se uz hemoragični miokarditis i nekrozu miokarda pojavio hemoperikard.

Zabilježena je akutna kardiotoksičnost nakon pojedinačne doze ciklofosfamida manje od 20 mg/kg.

Nakon primjene protokola liječenja koji su uključivali ciklofosfamid, u bolesnika koji jesu ili nisu imali druge znakove kardiotoksičnosti, zabilježene su supraventrikularne aritmije (uključujući fibrilaciju i treperenje atrija) kao i ventrikularne aritmije (uključujući izrazito produljenje QT intervala uz prateću ventrikularnu tahiaritmiju).

Rizik za razvoj kardiotoksičnih učinaka može biti povećan kod primjene većih doza ciklofosfamida, u starijih bolesnika, u bolesnika koji su prethodno liječeni radioterapijom u području srca i/ili se istodobno liječe drugim kardiotoksičnim lijekovima (vidjeti dio 4.5.).

Osobit je oprez potreban kada se ciklofosfamid daje bolesnicima s čimbenicima rizika za kardiotoksičnost te bolesnicima koji već imaju srčanu bolest.

Plućna toksičnost

Pneumonitis i plućna fibroza su bili prijavljeni tijekom i nakon liječenja ciklofosfamidom kao i plućna venookluzivna bolest te drugi oblici plućne toksičnosti. Prijavljena je i plućna toksičnost koja je dovela do zatajenja disanja.

Učestalost plućne toksičnosti povezane uz ciklofosfamid je niska, ali je prognoza u tih bolesnika loša.

Kasna pojava pneumonitisa (više od 6 mjeseci nakon početka primjene ciklofosfamida), čini se, povezana je s visokom smrtnošću. Pneumonitis se može razviti čak i godinama nakon liječenja ciklofosfamidom.

Akutna plućna toksičnost je bila prijavljena nakon pojedinačne doze ciklofosfamida.

Sekundarni malignitet

Kao i kod svih citotoksičnih terapija, liječenje ciklofosfamidom uključuje rizik za sekundarne tumore i njihove prekursore kao kasne posljedice liječenja.

Povećana je opasnost od pojave raka mokraćnog sustava kao i opasnost od mijelodisplastičnih promjena, od kojih neke napreduju do akutnih leukemija. Drugi maligni tumori koji su prijavljeni nakon primjene ciklofosfamida uključuju limfom, rak štitnjače te sarkome.

U nekim se slučajevima sekundarni maligni tumor razvije nekoliko godina nakon što je liječenje ciklofosfamidom prekinuto. Malignitet je takoĎer bio prijavljen nakon unutarmaternične izloženosti.

Opasnost od raka mokraćnog mjehura je moguće znatno smanjiti prevencijom hemoragičnog cistitisa.

Venookluzivna bolest jetre

Venookluzivna bolest jetre bila je prijavljena u bolesnika koji su primali ciklofosfamid.

Citoreduktivna terapija u pripremi za transplantaciju koštane srži koja sadrži ciklofosfamid u kombinaciji sa zračenjem cijelog tijela, busulfanom ili nekim drugim lijekom, potvrĎena je kao najveći čimbenik rizika za razvoj venookluzivne bolesti jetre (vidjeti dio 4.5.). Nakon citoreduktivne

517 - 02 - 2022

terapije, klinički se sindrom obično razvije za 1 do 2 tjedna nakon transplantacije uz naglo povećanje tjelesne mase, bolnu hepatomegaliju, ascites i hiperbilirubinemiju/žuticu.

MeĎutim, takoĎer je prijavljena venookluzivna bolest jetre koja se postepeno razvijala u bolesnika koji su dugotrajno primali niske imunosupresivne doze ciklofosfamida.

Kao komplikacija venookluzivne bolesti jetre mogu se razviti hepatorenalni sindrom i zatajenje više organa. Prijavljen je smrtni ishod venookluzivne bolesti jetre povezane s liječenjem ciklofosfamidom.

Predisponirajući čimbenici rizika za razvoj venookluzivne bolesti jetre u bolesnika liječenih visokim dozama citoreduktivne terapije uključuju:

- postojeći poremećaj jetrene funkcije - prethodnu radioterapiju abdomena te

- slab funkcionalni status bolesnika koji se očituje niskim rezultatom procjene (engl. low performance score)

Genotoksičnost

Ciklofosfamid je genotoksičan i mutagen, kako u somatskim stanicama tako i u muškim i ženskim spolnim stanicama. Radi toga, žene ne smiju ostati trudne a muškarci postati očevi tijekom liječenja ciklofosfamidom.

I žene i muškarci moraju čekati najmanje 6 do 12 mjeseci nakon prestanka liječenja ciklofosfamidom prije pokušaja začeća.

Podaci o primjeni ciklofosfamida u životinja pokazuju da izloženost oocita tijekom razvoja folikula može dovesti do niže stope implantacija i održivih trudnoća te do povećanog rizika za malformacije ploda. Ovaj učinak potrebno je imati na umu u slučaju planiranja trudnoće nakon prestanka liječenja ciklofosfamidom. Točno trajanje razvoja folikula u ljudi nije poznato, ali može biti dulje od 12 mjeseci.

Spolno aktivne žene i muškarci moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom ovog razdoblja.

Vidjeti takoĎer dio 4.6.

Anafilaktičke reakcije, unakrsna osjetljivost s drugim alkilirajućim lijekovima

Anafilaktičke reakcije, uključujući one sa smrtnim ishodima, bile su prijavljene uz ciklofosfamid.

Prijavljena je moguća unakrsna osjetljivost s drugim alkilirajućim lijekovima.

Poremećaj zarastanja rane

Ciklofosfamid može ometati normalno zarastanje rane.

MJERE OPREZA

Alopecija

Prijavljena je alopecija i može se češće javiti uz povećanje doze.

Alopecija može napredovati do ćelavosti.

Može se očekivati da kosa ponovno naraste nakon liječenja ili čak tijekom neprekidnog liječenja, iako može biti drugačije strukture ili boje.

6049264103859

617 - 02 - 2022

Mučnina i povraćanje

Primjena ciklofosfamida može uzrokovati mučninu i povraćanje.

Potrebno je uzeti u obzir važeće smjernice primjene antiemetika za prevenciju i liječenje mučnine i povraćanja.

Konzumiranje alkohola može povećati ciklofosfamidom prouzrokovanu mučninu i povraćanje.

Stomatitis

Primjena ciklofosfamida može uzrokovati stomatitis (mukozitis usne šupljine).

Potrebno je uzeti u obzir važeće smjernice za prevenciju i liječenje stomatitisa.

Primjena u bolesnika s oštećenjem bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega, osobito u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, smanjeno izlučivanje putem bubrega može dovesti do povećane razine ciklofosfamida i njegovih metabolita u plazmi. To može dovesti do povećane toksičnosti i to je potrebno uzeti u obzir pri odreĎivanju doze u ovih bolesnika (vidjeti takoĎer dio 4.2.).

Primjena u bolesnika s oštećenjem jetre

Teško oštećenje jetre može biti povezano sa sniženom aktivacijom ciklofosfamida. To može promijeniti učinkovitost liječenja ciklofosfamidom, stoga je to potrebno uzeti u obzir pri izboru doze i tumačenju odgovora na odabranu dozu.

Primjena u bolesnika kojima su uklonjene nadbubrežne žlijezde

U bolesnika s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde možda će biti potrebno povećati nadomjesnu dozu kortikosteroida dok su izloženi stresu zbog toksičnosti citostatika, uključujući ciklofosfamid.

Upozorenje o pomoćnim tvarima

ENDOXAN 50 mg obložene tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

ENDOXAN 50 mg obložene tablete sadrže saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Istovremena ili sekvencijska primjena drugih lijekova ili načina liječenja koji mogu povećati vjerojatnost ili težinu toksičnih učinaka (obzirom na farmakodinamičke ili farmakokinetičke interakcije), zahtijeva pažljivu individualnu procjenu očekivanih koristi i rizika. Bolesnike koji primaju takve kombinacije potrebno je pažljivo pratiti kako bi se uočili znakovi toksičnosti te pravodobno djelovalo.

Bolesnike koji se liječe ciklofosfamidom i lijekovima koji smanjuju njegovo djelovanje, potrebno je pratiti zbog mogućeg sniženja terapijske učinkovitosti i moguće potrebe za prilagoĎavanjem doze.

Interakcije koje utječu na farmakokinetiku ciklofosfamida i njegovih metabolita

717 - 02 - 2022

 Smanjena aktivacija ciklofosfamida može promijeniti učinkovitost liječenja ciklofosfamidom. Tvari koje odgaĎaju aktivaciju ciklofosfamida su:

- aprepitant - bupropion

- busulfan: prijavljen je pad klirensa ciklofosfamida te produženo poluvrijeme života u bolesnika koji su primali visoke doze ciklofosfamida u manje od 24 sata nakon visoke doze busulfana

- ciprofloksacin: kada se davao prije liječenja ciklofosfamidom (za pripremu prije transplantacije koštane srži), prijavljeno je da ciprofloksacin dovodi do relapsa osnovne bolesti

- kloramfenikol - flukonazol

- itrakonazol - prasugrel

- sulfonamidi

- tiotepa: prijavljena je snažna inhibicija bioaktivacije ciklofosfamida tiotepom kod kemoterapije visokim dozama kada je tiotepa primjenjivana jedan sat prije ciklofosfamida

 Povećana koncentracija citotoksičnih metabolita se može pojaviti uz: - alopurinol

- kloralhidrat - cimetidin

- disulfiram

- gliceraldehid

- induktore ljudskih jetrenih i izvanjetrenih mikrosomalnih enzima (npr. citokrom P450 enzimi): potencijal indukcije jetrenih i izvanjetrenih mikrosomalnih enzima potrebno je imati na umu u slučaju prethodnog ili istodobnog liječenja tvarima za koje se zna da potiču pojačanu aktivnost tih enzima, kao što su rifampin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, Gospina trava i kortikosteroidi

- inhibitore proteaze: istodobna primjena inhibitora proteaze može povećati koncentraciju citotoksičnih metabolita. Terapija koja se temelji na primjeni inhibitora proteaze bila je povezana s većom učestalošću infekcija i neutropenije u bolesnika koji su primali ciklofosfamid, doksorubicin i etoposid (CDE) nego u onih koji su primali terapiju temeljenu na nenukleozidnim analozima – inhibitorima reverzne transkriptaze (NNRTI).

 Ondansetron

Postoje izvješća o farmakokinetičkoj interakciji izmeĎu ondansetrona i visokih doza ciklofosfamida koja je dovela do pada AUC-a ciklofosfamida.

Farmakodinamičke interakcije i interakcije nepoznatog mehanizma koje utječu na primjenu ciklofosfamida

Kombinirana ili sekvencijalna primjena ciklofosfamida i drugih lijekova slične toksičnosti može imati kombinirane (povećane) toksične učinke.

 Povećana hematotoksičnost i/ili imunosupresija mogu biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i npr.:

- ACE inhibitora: ACE inhibitori mogu uzrokovati leukopeniju - natalizumaba

- paklitaksela: povećana hematotoksičnost je bila prijavljena kada se ciklofosfamid primjenjivao nakon infuzije paklitaksela

- tiazidnih diuretika - zidovudina

- klozapina

 Povećana kardiotoksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i npr.:

817 - 02 - 2022

- citarabina

- pentostatina

- radioterapije područja srca - trastuzumaba

 Povećana plućna toksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i npr.: - amiodarona

- G-CSF-a, GM-CSF-a (engl. granulocyte colony-stimulating factor/čimbenik stimulacije kolonije granulocita, engl. granulocyte macrophage colony-stimulating factor/čimbenik stimulacije kolonije granulocita makrofaga): izvješća ukazuju na povećanu opasnost od plućne toksičnosti u bolesnika liječenih citotoksičnom kemoterapijom koja uključuje ciklofosfamid i G-CSF ili GM-CSF

 Povećana nefrotoksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i npr.: - amfotericina B

- indometacina: akutna intoksikacija vodom je bila prijavljena uz istodobnu primjenu indometacina

 Povećanje ostalih toksičnosti

- azatioprin: povećana opasnost od hepatotoksičnosti (nekroza jetre)

- busulfan: prijavljena je povećana učestalost venookluzivne bolesti jetre i mukozitisa - inhibitori proteaze: povećana učestalost mukozitisa

Ostale interakcije

 Alkohol

Smanjeno protutumorsko djelovanje je bilo zapaženo u životinja s tumorom koje su istodobno dobivale etanol (alkohol) i niske doze ciklofosfamida oralno.

U nekih bolesnika alkohol može povećati ciklofosfamidom izazvanu mučninu i povraćanje.

 Etanercept

U bolesnika s Wegenerovom granulomatozom, dodatak etanercepta standardnom liječenju, uključujući ciklofosfamid, bio je povezan s porastom učestalosti solidnih malignih tumora koji nisu uključivali kožne maligne tumore.

 Metronidazol

Bila je prijavljena akutna encefalopatija u bolesnika koji je primao ciklofosfamid i metronidazol. Uzročna povezanost nije jasna. U ispitivanju u životinja, kombinacija ciklofosfamida i metronidazola je bila povezana s porastom toksičnosti ciklofosfamida.

 Tamoksifen

Istodobna primjena tamoksifena i kemoterapije može povećati opasnost za tromboembolijske komplikacije.

Interakcije koje utječu na farmakokinetiku i/ili djelovanje drugih lijekova

 Bupropion

Metabolizam ciklofosfamida putem CYP2B6 može inhibirati metabolizam bupropiona.

 Kumarini

Prijavljeni su i pojačani i smanjeni učinak varfarina u bolesnika koji su primali varfarin i ciklofosfamid.

 Ciklosporin

Zapažene su niže koncentracije ciklosporina u serumu u bolesnika koji su primali kombinaciju ciklofosfamida i ciklosporina u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo ciklosporin. Ova

917 - 02 - 2022

interakcija može dovesti do porasta učestalosti bolesti transplantata protiv domaćina (engl. graft-versus-host disease).

 Depolarizirajući mišićni relaksansi

Liječenje ciklofosfamidom uzrokuje značajnu i trajnu inhibiciju aktivnosti kolinesteraze. Može doći do produžene apneje tijekom istodobne primjene s depolarizirajućim mišićnim relaksansima (npr. sukcinilkolin). Ako je bolesnik bio liječen ciklofosfamidom unutar 10 dana od opće anestezije, potrebno je upozoriti anesteziologa.

 Digoksin, β-acetildigoksin

Prijavljeno je da citotoksično liječenje smanjuje crijevnu apsorpciju tableta digoksina i β-acetildigoksina.

 Cjepiva

Može se očekivati da imunosupresivni učinci ciklofosfamida snižavaju odgovor na cjepiva. Primjena živih cjepiva može dovesti do cjepivom inducirane infekcije.

 Verapamil

Citotoksično liječenje je prijavljeno kao uzrok smanjene crijevne apsorpcije oralno primijenjenog verapamila.

Trudnoća

Lijek ENDOXAN je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3.). Ciklofosfamid prolazi kroz placentu. Liječenje ciklofosfamidom ima genotoksični učinak i može uzrokovati oštećenje ploda kada se daje trudnicama.

I žene i muškarci moraju čekati najmanje 6 do 12 mjeseci nakon prestanka liječenja ciklofosfamidom prije nego pokušaju zatrudnjeti, odnosno začeti djecu.

Prijavljene su malformacije u djece majki liječenih ciklofosfamidom tijekom prvog tromjesečja trudnoće. MeĎutim, takoĎer postoje izvješća o djeci bez malformacija koje su rodile majke liječene ciklofosfamidom tijekom prvog tromjesečja trudnoće.

Izloženost ciklofosfamidu in utero može uzrokovati pobačaj, zastoj rasta ploda te fenotoksične učinke u novoroĎenčadi, uključujući leukopeniju, anemiju, pancitopeniju, tešku hipoplaziju koštane srži i gastroenteritis.

Podaci u životinja ukazuju da povećani rizik za neuspjele trudnoće i malformacije može trajati nakon prestanka primjene ciklofosfamida toliko dugo koliko postoje oociti/folikuli koji su bili izloženi ciklofosfamidu tijekom bilo koje od njihove faze sazrijevanja (vidjeti dio 4.4. Genotoksičnost).

Ako se ciklofosfamid koristi tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja ovog lijeka ili nakon liječenja (vidjeti dio 4.4. Genotoksičnost), bolesnicu je potrebno upozoriti na moguće opasnosti za plod.

Dojenje

Lijek ENDOXAN je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3.).

Ciklofosfamid prolazi u majčino mlijeko. Prijavljeni su neutropenija, trombocitopenija, nizak hemoglobin i proljev u djece dojilja liječenih ciklofosfamidom.

10 17 - 02 - 2022

Plodnost

Ciklofosfamid interferira s oogenezom i spermatogenezom. Može uzrokovati sterilitet u oba spola.

Čini se da razvoj steriliteta ovisi o dozi ciklofosfamida, trajanju liječenja i stanju funkcije gonada u vrijeme liječenja.

Sterilitet izazvan ciklofosfamidom u nekih bolesnika može biti ireverzibilan.

Spolno aktivne žene i muškarci moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom ovog razdoblja.

Bolesnice (žene)

 U značajnog broja žena liječenih ciklofosfamidom dolazi do prolazne ili trajne amenoreje, povezane s padom estrogena i porastom lučenja gonadotropina.

 Osobito u starijih žena, amenoreja može biti trajna.

 Oligomenoreja povezana s liječenjem ciklofosfamidom takoĎer je bila prijavljena.

 Djevojčice liječene ciklofosfamidom tijekom pretpuberteta u pravilu razvijaju sekundarne spolne osobine i imaju redovite menstruacije.

 Djevojčice liječene ciklofosfamidom tijekom pretpuberteta su kasnije zatrudnjele.

 Djevojčice liječene ciklofosfamidom, koje su sačuvale funkciju jajnika, nakon završetka liječenja su u većoj opasnosti za preranu menopauzu (prestanak menstruacije u dobi ispod 40 godina starosti).

Bolesnici (muškarci)

 Muškarci liječeni ciklofosfamidom mogu razviti oligospermiju ili azoospermiju, što je u pravilu povezano s povećanim lučenjem gonadotropina, ali normalnim lučenjem testosterona.

 Spolna moć i libido u pravilu nisu poremećeni u ovih bolesnika.

 Dječaci liječeni ciklofosfamidom tijekom pretpuberteta mogu razviti normalne sekundarne spolne osobine, ali mogu imati oligospermiju ili azoospermiju.

 Može se pojaviti odreĎeni stupanj atrofije testisa.

 Ciklofosfamidom uzrokovana azoospermija je reverzibilna u nekih bolesnika, iako se reverzibilnost možda neće pojaviti nekoliko godina nakon prestanka liječenja.

 Muškarci koji su privremeno bili sterilni zbog ciklofosfamida kasnije su postali očevi.

Bolesnici liječeni ciklofosfamidom mogu razviti nuspojave (uključujući omaglicu, zamagljen vid, oštećenje vida) koje mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Odluku o upravljanju vozilima ili strojevima potrebno je donijeti na individualnoj osnovi.

11 17 - 02 - 2022

Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija organskih sustava	Preporučeni MedDRA naziv	Učestalost
Infekcije i infestacije	infekcije	često
	upala pluća	manje često
	sepsa	manje često
	septički šok	vrlo rijetko
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)	akutna mijeloidna leukemija	rijetko
	akutna promijelocitna leukemija	rijetko
	mijelodisplastični sindrom	rijetko
	sekundarni tumori	rijetko
	rak mokraćnog mjehura	rijetko
	rak mokraćovoda	rijetko
	sindrom tumorske lize	vrlo rijetko
	progresija osnovnih malignih bolesti	nepoznato
	non-Hodgkinov limfom	nepoznato
	sarkom	nepoznato
	karcinom bubrežnih stanica	nepoznato
	rak bubrežne nakapnice	nepoznato
	rak štitnjače	nepoznato
	kancerogeni učinak na potomstvo	nepoznato
Poremećaji krvi i limfnog sustava	mijelosupresija	vrlo često
	leukopenija	vrlo često
	neutropenija	vrlo često
	febrilna neutropenija	često
	trombocitopenija	manje često
	anemija	manje često
	diseminirana intravaskularna koagulacija	vrlo rijetko
	hemolitičko uremički sindrom	nepoznato
	pancitopenija	nepoznato
	agranulocitoza	nepoznato
	granulocitopenija	nepoznato
	limfopenija	nepoznato
	smanjena vrijednost hemoglobina	nepoznato
Poremećaji imunološkog sustava	imunosupresija	vrlo često
	anafilaktička/anafilaktoidna reakcija	manje često
	reakcija preosjetljivosti	manje često
	anafilaktički šok	vrlo rijetko
Endokrini poremećaji	poremećaji ovulacije	manje često
	snižene razine ženskih spolnih hormona	manje često
	ireverzibilni poremećaji ovulacije	rijetko
	sindrom nepravilnog lučenja antidiuretskog hormona	vrlo rijetko
	intoksikacija vodom	nepoznato
Poremećaji metabolizma i prehrane	anoreksija	manje često
	hiponatrijemija	vrlo rijetko
	zadržavanje tekućine	vrlo rijetko
	dehidracija	rijetko
	porast glukoze u krvi	nepoznato
12	H A L M E D 17 - 02 - 2022
Klasifikacija organskih sustava	Preporučeni MedDRA naziv	Učestalost
	pad glukoze u krvi	nepoznato
Psihijatrijski poremećaji	konfuzija	vrlo rijetko
Poremećaji živčanog sustava	periferna neuropatija	manje često
	polineuropatija	manje često
	neuralgija	manje često
	konvulzije	rijetko
	dizgeuzija	vrlo rijetko
	hipogeuzija	vrlo rijetko
	omaglica	vrlo rijetko
	hepatalna encefalopatija	vrlo rijetko
	parestezije	vrlo rijetko
	sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije	nepoznato
	mijelopatija	nepoznato
	dizestezija	nepoznato
	hipoestezija	nepoznato
	tremor	nepoznato
	parozmija	nepoznato
	encefalopatija	nepoznato
Poremećaji oka	zamućen vid	rijetko
	poremećaj vida	vrlo rijetko
	konjunktivitis	vrlo rijetko
	edem oka1	vrlo rijetko
	pojačano lučenje suza	nepoznato
Poremećaji uha i labirinta	gluhoća	manje često
	poremećaj sluha	nepoznato
	tinitus	nepoznato
Srčani poremećaji	srčani arest	vrlo rijetko
	ventrikularna aritmija	rijetko
	aritmija	rijetko
	ventrikularna fibrilacija	vrlo rijetko
	angina pektoris	vrlo rijetko
	ventrikularna tahikardija	nepoznato
	kardiogeni šok	nepoznato
	perikardijalni izljev	nepoznato
	miokardijalno krvarenje	nepoznato
	infarkt miokarda	vrlo rijetko
	zatajenje srca2	manje često
	zatajenje lijevog ventrikula	nepoznato
	kardiomiopatija	manje često
	miokarditis	manje često
	perikarditis	vrlo rijetko
	fibrilacija atrija	vrlo rijetko
	supraventrikularna aritmija	rijetko
	bradikardija	nepoznato
	tahikardija	manje često
	palpitacije	nepoznato
	produljeni QT interval u EKG-u	nepoznato
	smanjenje ejekcijske frakcije	nepoznato
Krvožilni poremećaji	krvarenje	rijetko
	tromboembolija	vrlo rijetko
	plućna embolija	nepoznato
	venska tromboza	nepoznato
13	H A L M E D 17 - 02 - 2022
Klasifikacija organskih sustava	Preporučeni MedDRA naziv	Učestalost
	vaskulitis	nepoznato
	periferna ishemija	nepoznato
	hipertenzija	vrlo rijetko
	hipotenzija	vrlo rijetko
	navale crvenila	nepoznato
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	plućna venookluzivna bolest	nepoznato
	akutni respiratorni distres sindrom	vrlo rijetko
	kronična intersticijska plućna fibroza	vrlo rijetko
	obliterirajući bronhiolitis	nepoznato
	pneumonija u organizaciji	nepoznato
	alergijski alveolitis	nepoznato
	pneumonitis	nepoznato
	edem pluća	vrlo rijetko
	pleuralni izljev	vrlo rijetko
	bronhospazam	vrlo rijetko
	dispneja	vrlo rijetko
	hipoksija	vrlo rijetko
	kašalj	vrlo rijetko
	nespecifični poremećaji pluća	vrlo rijetko
	začepljenje nosa	nepoznato
	neugoda u nosu	nepoznato
	bol u ustima i ždrijelu	nepoznato
	curenje nosa	nepoznato
	kihanje	nepoznato
	respiratorno zatajenje (uključujući smrtne ishode)	nepoznato
	plućna hipertenzija	nepoznato
Poremećaji probavnog sustava	hemoragični enterokolitis	vrlo rijetko
	krvarenje u probavnom sustavu	nepoznato
	akutna upala gušterače	vrlo rijetko
	kolitis	nepoznato
	enteritis	nepoznato
	cekitis	nepoznato
	ascites	vrlo rijetko
	ulkusi sluznice	vrlo rijetko
	stomatitis	vrlo rijetko
	proljev	vrlo rijetko
	povraćanje	vrlo rijetko
	konstipacija	vrlo rijetko
	mučnina	vrlo rijetko
	bol u trbuhu	nepoznato
	neugoda u abdomenu	nepoznato
	upala parotidne žlijezde	nepoznato
Poremećaji jetre i žuči	poremećaji funkcije jetre	rijetko
	hepatitis	rijetko
	venookluzivna bolest jetre	vrlo rijetko
	aktivacija virusa hepatitisa	vrlo rijetko
	hepatomegalija	vrlo rijetko
	žutica	vrlo rijetko
	kolestatski hepatitis	nepoznato
	citolitički hepatitis	nepoznato
	kolestaza	nepoznato
	hepatotoksičnost sa zatajenjem jetre	nepoznato
	porast bilirubina u krvi
		nep	oznato
14	H A L M E D 17 - 02 - 2022
Klasifikacija organskih sustava	Preporučeni MedDRA naziv	Učestalost
	porast jetrenih enzima (aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze, alkalne fosfataze, gama-glutamiltransferaze)	nepoznato
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	alopecija	vrlo često
	ćelavost	manje često
	osip	rijetko
	dermatitis	rijetko
	Stevens-Johnsonov sindrom	vrlo rijetko
	toksična epidermalna nekroliza	vrlo rijetko
	teške kožne reakcije	vrlo rijetko
	diskoloracija dlanova, noktiju, nogu	vrlo rijetko
	eritem ozračenog područja	vrlo rijetko
	toksična erupcija kože	vrlo rijetko
	svrbež (uključujući upalu praćenu svrbežom)	vrlo rijetko
	multiformni eritem	nepoznato
	sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije	nepoznato
	urtikarija	nepoznato
	mjehuri	nepoznato
	eritem	nepoznato
	oticanje lica	nepoznato
	pojačano znojenje (hiperhidroza)	nepoznato
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	rabdomioliza	vrlo rijetko
	grčevi	vrlo rijetko
	sklerodermija	nepoznato
	grčevi u mišićima	nepoznato
	mialgija (bol u mišićima)	nepoznato
	artralgija (bol u zglobovima)	nepoznato
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	cistitis (upala mokraćnog mjehura)	vrlo često
	mikrohematurija	vrlo često
	hemoragični cistitis	često
	makrohematurija	često
	suburetralno krvarenje	vrlo rijetko
	edem stijenke mokraćnog mjehura	vrlo rijetko
	intersticijska upala, fibroza i skleroza mokraćnog mjehura	vrlo rijetko
	zatajenje bubrega	vrlo rijetko
	oštećenje bubrega	vrlo rijetko
	porast kreatinina u krvi	vrlo rijetko
	bubrežna tubularna nekroza	vrlo rijetko
	poremećaji bubrežnih tubula	nepoznato
	toksična nefropatija	nepoznato
	hemoragična upala mokraćovoda	nepoznato
	ulceracijski cistitis	nepoznato
	kontraktura mokraćnog mjehura	nepoznato
	nefrogeni dijabetes insipidus	nepoznato
	netipične epitelne stanice mokraćnog mjehura	nepoznato
	porast dušika iz ureje u krvi	nepoznato
Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje	prijevremeni porod	nepoznato
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki	poremećaj spermatogeneze	često
	poremećaj ovulacije	manje često
	amenoreja3	rijetko
15	H A L M E D 17 - 02 - 2022

832104-5204206Klasifikacija organskih sustava Preporučeni MedDRA naziv Učestalost azoospermija3 rijetko oligospermija3 rijetko neplodnost nepoznato zatajenje jajnika nepoznato oligomenoreja nepoznato atrofija testisa nepoznato manjak estrogena u krvi nepoznato porast gonadotropina u krvi nepoznato PriroĎeni, obiteljski i genetski poremećaji unutarmaternična smrt nepoznato malformacije ploda/zastoj rasta ploda nepoznato fetalna toksičnost nepoznato Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrućica vrlo često zimica često astenija često umor često malaksalost često upala sluznice često bol u prsima rijetko glavobolja vrlo rijetko bol vrlo rijetko zatajenje više organa vrlo rijetko reakcije na mjestu injekcije/infuzije (tromboza, nekroza, flebitis, upala, bol, oticanje, eritem) vrlo rijetko pogoršanje općeg zdravstvenog stanja nepoznato pireksija nepoznato edem nepoznato bolest slična gripi nepoznato Pretrage porast laktat dehidrogenaze u krvi manje često porast C-reaktivnog proteina manje često 1 povezano s preosjetljivošću 2 uključujući fatalne ishode

3 trajno

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241325824900988485844Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Ozbiljne posljedice predoziranja uključuju pojavu o dozi ovisnih toksičnosti kao što su mijelosupresija, urotoksičnost, kardiotoksičnost (uključujući zatajenje srca), venookluzivna bolest jetre i stomatitis (vidjeti dio 4.4.).

Predozirane bolesnike potrebno je pažljivo pratiti zbog razvoja toksičnosti, osobito hematotoksičnosti.

Nema posebnog antidota za ciklofosfamid.

Ciklofosfamid i njegovi metaboliti se mogu dijalizirati te je stoga indicirana brza hemodijaliza u slučaju suicidalnog ili slučajnog predoziranja ili intoksikacije.

16 17 - 02 - 2022

Predoziranje zahtijeva suportivno liječenje, uključujući prikladno liječenje bilo koje prateće infekcije, mijelosupresije ili drugih toksičnosti koje se mogu pojaviti, u skladu s najnovijim smjernicama.

Profilaktičko liječenje cistitisa primjenom mesne može pomoći spriječiti ili smanjiti urotoksične učinke predoziranja ciklofosfamidom.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, alkilirajući citostatici, analozi dušikovog plikavca, ATK oznaka: L01AA01

Ciklofosfamid je citostatik iz grupe oksazafosforina, a po kemijskom sastavu je sličan dušikovom iperitu. Ciklofosfamid je neaktivan in vitro i aktivira se u jetri mikrosomalnim enzimima do 4-hidroksiciklofosfamida, koji je uravnotežen s aldoifosfamidom, njegovim tautomerom. Citotoksični učinak ciklofosfamida nastaje zbog interakcije alkilirajućih metabolita i DNK. Alkilacija rezultira cijepanjem i unakrsnim povezivanjem DNK. U ciklusu stanice usporen je prolaz kroz G2 fazu. Citotoksični učinak nije specifičan za fazu staničnog ciklusa, ali je specifičan za stanični ciklus.

Ne može se izuzeti unakrsna rezistencija većinom sa strukturno sličnim citostaticima kao što je ifosfamid ali i s drugim alkilirajućim lijekovima.

Ciklofosfamid se gotovo u potpunosti apsorbira iz probavnog sustava. Nakon intravenske primjene označenog ciklofosfamida u ljudi, unutar 24 sata dolazi do značajnog pada koncentracije ciklofosfamida i njegovih metabolita u plazmi; meĎutim još se i nakon 72 sata mogu utvrditi odreĎene količine u plazmi.

Ciklofosfamid je neaktivan in vitro, a aktivira se in vivo.

Prosječni serumski poluvijek ciklofosfamida je 7 sati u odraslih, a 4 sata u djece.

Ciklofosfamid i njegovi metaboliti uglavnom se izlučuju putem bubrega.

Razine u krvi nakon intravenske primjene i primjene kroz usta su bioekvivalentne.

Akutna toksičnost

U usporedbi s drugim citostaticima, akutna toksičnost ciklofosfamida je relativno niska. To je dokazano ispitivanjima na miševima, zamorcima, zečevima i psima. Nakon jednokratne primjene intravenske injekcije, LD50 u štakora je bila oko 160 mg/kg, u miševa i zamoraca 400 mg/kg, u zečeva 130 mg/kg i u pasa 40 mg/kg.

Kronična toksičnost

Dugotrajna primjena toksičnih doza uzrokovala je jetrene lezije koje su se manifestirale masnom degeneracijom koja prelazi u nekrozu. Intestinalna mukoza nije bila zahvaćena. Hepatotoksične doze za zečeve su bile 100 mg/kg i za pse 10 mg/kg.

U ispitivanjima na životinjama, ciklofosfamid i njegovi aktivni metaboliti su pokazali mutagene, karcinogene i teratogene učinke.

6049264103595

17 17 - 02 - 2022

60492649815830

Tableta: kukuruzni škrob laktoza hidrat

kalcijev hidrogenfosfat dihidrat talk

magnezijev stearat želatina

glicerol (85 postotni)

Obloga tablete: saharoza

titanijev dioksid (E 171) kalcijev karbonat

talk

makrogol 3500

silicijev dioksid, koloidni povidon 25 karmelozanatrij polisorbat 20

montan glikol vosak

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

50 obloženih tableta u blisteru (PVC/PVDC/Al), u kutiji.

Ciklofosfamid je citotoksičan lijek. Rukovanje ciklofosfamidom treba uvijek biti u skladu s važećim smjernicama za sigurno rukovanje citotoksičnim lijekovima.

Obloga tableta sprječava direktni kontakt osobe koja rukuje tabletama s djelatnom tvari. Kako bi se spriječila neželjena izloženost trećih osoba djelatnoj tvari, tablete se ne smiju prepoloviti ili lomiti.

Tabletama ne smiju rukovati trudnice i dojilje.

18

ENDOXAN je citostatik (lijek za liječenje raka). Djeluje tako da ubija stanice raka.

Koristi se u liječenju velikog broja različitih vrsta raka. ENDOXAN se često koristi zajedno s drugim lijekovima za liječenje raka ili uz radioterapiju. ENDOXAN se povremeno koristi za liječenje drugih stanja koja nisu povezana s rakom; liječnik će Vam reći odnosi li se to na Vas.

Nemojte uzimati ENDOXAN

 ako ste alergični na ciklofosfamid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Alergijska reakcija može uključivati skraćenje daha, otežano disanje (piskanje), osip, svrbež ili naticanje lica i usana.

 ako Vaša koštana srž ne radi kako treba (naročito ako ste prethodno primali kemoterapiju ili radioterapiju). Trebat ćete napraviti krvne pretrage radi provjere rada koštane srži.

 ako imate infekciju mokraćnog sustava, što se može prepoznati kao bolno mokrenje (upala mokraćnog mjehura)

 ako trenutno imate bilo kakvu infekciju

 ako ste ikada imali bilo kakvih problema s bubrezima ili mjehurom zbog prethodne kemoterapije ili radioterapije

 ako imate problema s otežanim mokrenjem (smetnje protoka mokraće)

Nemojte uzimati ENDOXAN ako ste trudni ili dojite.

Obavijestite svog liječnika:

 ako ste već dobivali ili ste nedavno dobili radioterapiju ili kemoterapiju  ako imate dijabetes (šećernu bolest)

 ako imate problema s jetrom ili bubrezima. Liječnik će Vam pregledati jetru i bubrege putem

krvnih pretraga.

 ako su Vam odstranjene nadbubrežne žlijezde

 ako imate problema sa srcem ili ste dobivali radioterapiju u području srca  ako ste slabog općeg zdravlja ili ako ste krhki

 ako ste starije dobi

Upozorenja i mjere opreza

 ENDOXAN može utjecati na Vašu krv ili imunološki sustav.

 Krvne stanice se stvaraju u Vašoj koštanoj srži. Stvaraju se tri vrste krvnih stanica: - crvene krvne stanice, koje prenose kisik po Vašem tijelu

- bijele krvne stanice, koje se bore s infekcijom i - trombociti, koji pomažu u zgrušavanju krvi

 Nakon primjene lijeka ENDOXAN smanjit će Vam se broj triju vrsta krvnih stanica. To je neizbježna nuspojava lijeka ENDOXAN. Broj Vaših krvnih stanica će pasti na najmanju razinu otprilike 5 do 10 dana nakon početka primjene lijeka ENDOXAN i ostat će nizak nekoliko dana nakon završetka ciklusa liječenja. U većine ljudi broj krvnih stanica se vraća na normalne vrijednosti unutar 21 do 28 dana. Ako ste ranije dobivali veći broj kemoterapija, možda će trebati više vremena da se broj krvnih stanica vrati na normalne vrijednosti.

 Za vrijeme smanjenja broja krvnih stanica veća je vjerojatnost da ćete dobiti infekciju. Pokušajte izbjegavati bliski kontakt s ljudima koji kašlju, koji su prehlaĎeni ili koji imaju druge infekcije. Liječnik će Vam dati odgovarajuće lijekove ako smatra da imate infekciju ili ste u opasnosti da je dobijete.

 Liječnik će, prije i za vrijeme liječenja lijekom ENDOXAN, provjeriti je li Vam broj crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i trombocita dovoljno visok. Možda će morati smanjiti količinu lijeka kojeg dobivate ili Vam odgoditi sljedeću dozu.

 ENDOXAN može utjecati na zarastanje rane. Održavajte svaku posjekotinu čistom i suhom te provjerite je li zarastanje rane normalno.

 Važno je održavati desni zdravima jer se mogu pojaviti rane i infekcije u ustima. Ako niste sigurni, pitajte svog liječnika.

 ENDOXAN može oštetiti sluznicu Vašeg mjehura, uzrokujući krv u mokraći i bol pri mokrenju. Liječnik zna da se to može dogoditi te će Vam, ako je potrebno, dati lijek pod imenom UROMITEXAN (mesna) koji će zaštititi Vaš mjehur.

 UROMITEXAN se može dati ili kao kratka injekcija ili se može dodati u otopinu s lijekom ENDOXAN ili se može uzimati u obliku tableta.

 Više informacija o lijeku UROMITEXAN možete naći u uputi o lijeku koja se nalazi u pakiranju lijeka.

 Većina ljudi koji primaju lijek ENDOXAN s lijekom UROMITEXAN nema problema s mokraćnim mjehurom, ali će liječnik možda htjeti provjeriti postoji li krv u mokraći koristeći test trake za analizu urina ili mikroskop.

 Ako primijetite krv u mokraći, odmah obavijestite svog liječnika jer će Vam možda biti potrebno prekinuti primjenu lijeka ENDOXAN.

 Lijekovi za liječenje raka i radioterapija mogu povećati opasnost za razvoj drugih vrsta raka; u nekim slučajevima može proći nekoliko godina nakon prestanka liječenja. ENDOXAN povećava opasnost za razvoj raka mokraćnog mjehura.

 ENDOXAN može uzrokovati oštećenje Vašeg srca ili može utjecati na njegov ritam. To se povećava uz veće doze lijeka ENDOXAN, ako se liječite radioterapijom ili drugim lijekovima za liječenje raka te ako ste starije životne dobi. Liječnik će pomno nadzirati Vaše srce tijekom liječenja.

 ENDOXAN može uzrokovati upalu ili ožiljke na Vašim plućima. To se može dogoditi nakon više od šest mjeseci nakon liječenja. Ako imate problema s disanjem, odmah se javite svom liječniku.

 ENDOXAN može imati po život opasne učinke na Vašu jetru. Ako naglo počnete dobivati na težini, ako Vas boli jetra ili dobijete žuticu, odmah se javite svom liječniku.

 Može doći do gubitka kose ili ćelavosti. Kosa bi Vam trebala ponovno normalno narasti, ali može biti drugačije strukture ili boje.

 ENDOXAN može izazvati osjećaj mučnine ili povraćanja. To može trajati oko 24 sata nakon primjene lijeka ENDOXAN. Možda ćete dobiti lijekove protiv mučnine ili povraćanja. Pitajte

 ENDOXAN dovodi do oštećenja stanica i nastanka mutacija u stanicama. Zbog toga tijekom liječenja lijekom ENDOXAN, žene ne smiju ostati trudne a muškarci ne smiju postati očevi. I žene i muškarci moraju čekati najmanje 6 do 12 mjeseci nakon prestanka liječenja ovim lijekom prije nego pokušaju imati djecu.

 ENDOXAN može izazvati teške alergijske reakcije, uključujući one sa smrtnim ishodom. Moguće je da se javi alergijska reakcija na ENDOXAN ako ste ranije imali alergijsku reakciju na strukturno sličan lijek za liječenje raka.

Drugi lijekovi i ENDOXAN

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Osobito mu recite ako uzimate sljedeće lijekove jer oni mogu loše djelovati ako se uzimaju istovremeno s lijekom ENDOXAN:

Sljedeći lijekovi mogu smanjiti učinkovitost lijeka ENDOXAN:  aprepitant (koristi se za sprječavanje povraćanja)

 bupropion (antidepresiv)

 busulfan, tiotepa (koriste se za liječenje raka)

 ciprofloksacin, kloramfenikol (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija)  flukonazol, itrakonazol (koriste se za liječenje gljivičnih infekcija)

 prasugrel (koristi se za razrjeĎivanje krvi)

 sulfonamidi, kao što su sulfadiazin, sulfasalazin, sulfametoksazol (koriste se za liječenje bakterijskih infekcija)

Sljedeći lijekovi mogu povećati toksičnost lijeka ENDOXAN:  alopurinol (koristi se za liječenje gihta)

 azatioprin (koristi se za smanjenje djelovanja imunološkog sustava)  kloralhidrat (koristi se za liječenje nesanice)

 cimetidin (koristi se za smanjene želučane kiseline)  disulfiram (koristi se za liječenje alkoholizma)

 gliceraldehid (koristi se za liječenje bradavica)  inhibitori proteaze (koristi se za liječenje virusa)

 ondansetron (koristi se za sprječavanje mučnine i povraćanja)  lijekovi koji povećavaju jetrene enzime kao što su:

- rifampicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija)

- karbamazepin, fenobarbital, fenitoin (koriste se za liječenje epilepsije) - Gospina trava (biljni lijek za blagu depresiju)

- kortikosteroidi (koriste se za liječenje upala)

 lijekovi koji mogu povećati toksične učinke na Vaše krvne stanice i imunitet: - ACE inhibitori (koriste se za liječenje visokog krvnog tlaka)

- natalizumab (koristi se za liječenje multiple skleroze) - paklitaksel (koristi se za liječenje raka)

- tiazidski diuretici kao što su hidroklorotiazid ili klortalidon (koriste se za liječenje visokog krvnog tlaka ili zadržavanja tekućine)

- zidovudin (koristi se za liječenje virusa)

- klozapin (koristi se za liječenje simptoma nekih psihijatrijskih oboljenja)  lijekovi koji mogu povećati toksične učinke na Vaše srce:

- antraciklini kao što su bleomicin, doksorubicin, epirubicin, mitomicin (koriste se za liječenje raka)

- citarabin, pentostatin, trastuzumab (koriste se za liječenje raka) - ozračivanje područja Vašeg srca

 lijekovi koji mogu povećati toksične učinke na Vaša pluća:

- amiodaron (koristi se za liječenje poremećaja srčanog ritma)

- G-CSF, GM-CSF hormoni (koriste se za povećanje broja bijelih krvnih stanica nakon kemoterapije)

 lijekovi koji mogu povećati toksične učinke na Vaše bubrege: - amfotericin B (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija)

- indometacin (koristi se za liječenje boli i upala)

Ostali lijekovi koji mogu utjecati na ENDOXAN ili ENDOXAN može utjecati na njih su:  etanercept (koristi se za liječenje reumatoidnog artritisa)

 metronidazol (koristi se za liječenje bakterijskih ili protozoalnih infekcija)  tamoksifen (koristi se za liječenje raka dojke)

 bupropion (koristi se kao pomoć pri prestanku pušenja)

 kumarini kao što je varfarin (koriste se za razrjeĎenje krvi)

 ciklosporin (koristi se za snižavanje djelovanja imunološkog sustava)

 sukcinilkolin (koristi se za opuštanje mišića tijekom medicinskih postupaka)  digoksin, ß-acetildigoksin (koriste se za liječenje srčanih oboljenja)

 cjepiva

 verapamil (koristi se za liječenje visokog krvnog tlaka, angine ili poremećaja srčanog ritma)

ENDOXAN s hranom, pićem i alkoholom

Uzimanje alkohola može pojačati mučninu i povraćanje uzrokovane primjenom lijeka ENDOXAN.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Nemojte zatrudnjeti tijekom primjene lijeka ENDOXAN jer njegova primjena može uzrokovati pobačaj ili naštetiti Vašem neroĎenom djetetu. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

 Muškarci i žene ne smiju pokušavati imati dijete za vrijeme liječenja ili najmanje 6 do 12 mjeseci nakon liječenja lijekom ENDOXAN. Morate koristiti učinkovitu kontracepciju. Pitajte svog liječnika za savjet.

 ENDOXAN može imati utjecaj na Vašu mogućnost da imate djecu. Razgovarajte sa svojim liječnikom o smrzavanju sperme ili jajašaca prije početka liječenja.

Ne smijete dojiti tijekom liječenja lijekom ENDOXAN. Pitajte svog liječnika za savjet.

Upravljanje vozilima i strojevima

Neke nuspojave liječenja lijekom ENDOXAN mogu imati utjecaja na Vašu sposobnost sigurnog upravljanja vozilima i strojevima. Liječnik će odlučiti je li za Vas sigurno da to radite.

Što ako posjetim drugog liječnika ili moram ići u bolnicu

Ako posjetite nekog drugog liječnika ili morate ići u bolnicu zbog bilo kojeg razloga, recite im koje lijekove dobivate. Nemojte uzimati druge lijekove ako liječnik ne zna da dobivate ENDOXAN.

ENDOXAN tablete sadrže laktozu i saharozu.

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uzimanje ovog lijeka

 ENDOXAN tablete se uzimaju kroz usta. Nemojte ih žvakati.

 Ako takoĎer dobivate UROMITEXAN, liječnik će Vam reći koliko ih trebate popiti. Tablete trebate uzimati s dovoljno tekućine kako biste ih lakše progutali.

 ENDOXAN se često daje s drugim lijekovima za liječenje raka ili s radioterapijom.

Preporučena doza

 Liječnik će odlučiti koliko Vam je lijeka potrebno i kada ga trebate dobiti.

 Količina lijeka ENDOXAN koju ćete dobiti ovisi: - o vrsti bolesti koju imate

- koliko ste veliki (kombinacija Vaše visine i težine) - o Vašem općem zdravstvenom stanju

- dobivate li druge lijekove za liječenje raka ili radioterapiju

 Uobičajena doza je izmeĎu 50 mg (1 tableta) i 200 mg (4 tablete) na dan. Možda će biti potrebne i više doze, što će odrediti liječnik. Možete uzeti sve tablete koje trebate uzeti u jednom danu odjednom, ali tada ih trebate uzimati u približno isto vrijeme svakog dana, najbolje ujutro. Ako niste sigurni kako treba uzimati tablete, pitajte svog liječnika ili ljekarnika.

ENDOXAN se obično uzima nekoliko dana za redom, a nakon toga je odmor (vrijeme kada se ne uzimaju tablete) prije sljedećeg ciklusa. Ponekad trebate uzeti različiti broj tableta u različite dane, na primjer 3 tablete u jednom danu te 4 drugi dan.

Liječnik će možda trebati promijeniti količinu lijeka koji dobivate i pažljivo Vas nadzirati:  ako imate problema s bubrezima i jetrom

 ako ste starije dobi

Ako uzmete više lijeka ENDOXAN nego što ste trebali

U slučaju predoziranja, ili ako dijete proguta Vašu tabletu ili više njih, odmah se javite svom liječniku ili na hitni prijem najbliže bolnice. Možda će trebati posebno bolničko liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti ENDOXAN Ako ste zaboravili uzeti Vaš ENDOXAN:

 trebate ga uzeti čim se sjetite, ako je to u istom danu. Ako ste zaboravili uzeti tablete cijelog dana, tada trebate razgovarati sa svojim liječnikom.

 Nikad nemojte uzeti više tableta u jednom danu nego što ste trebali – prema tome nikad nemojte uzeti tablete koje ste trebali uzeti u dva dana u istom danu kao „nadoknadu“.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Uz ovaj lijek se mogu pojaviti sljedeće nuspojave.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od navedenih ozbiljnih nuspojava:  alergijske reakcije čiji znakovi mogu biti skraćenje daha, otežano disanje (piskanje), ubrzan

srčani rad, smanjeni krvni tlak (izrazito umaranje), osip, svrbež ili naticanje lica i usana. Teška alergijska reakcija može dovesti do otežanog disanja ili šoka, sa mogućim smrtnim ishodom (anafilaktički šok, anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije).

 stvaranje podljeva bez da ste se ozlijedili ili krvarenje iz desni. To može biti znak da je razina trombocita u Vašoj krvi niska.

 smanjenje broja bijelih krvnih stanica, liječnik će to provjeriti tijekom Vašeg liječenja. To neće uzrokovati nikakve znakove, ali ćete biti podložniji infekcijama. Ako mislite da imate infekciju (visoka temperatura, osjećaj hladnoće i drhtavica, osjećaj vrućine i znojenje ili bilo koji znak infekcije kao što je kašalj ili pečenje pri mokrenju) možda ćete trebati antibiotik za borbu protiv infekcija jer je broj Vaših bijelih krvnih stanica manji nego što je uobičajeno.

 jako bljedilo, pospanost i umor. To može biti znak smanjenog broja crvenih krvnih stanica (anemije). Obično nije potrebno liječenje jer će Vaše tijelo s vremenom nadoknaditi crvene krvne stanice. Ako ste jako anemični, možda ćete trebati transfuziju krvi.

 krv u mokraći, bol ili smanjeno mokrenje  jaka bol u prsima

 znakovi kao što su opća slabost, prolazan gubitak vida, poremećaj govora, gubitak osjećaja

dodira

Ostale moguće nuspojave mogu biti:

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 smanjenje broja krvnih stanica (mijelosupresija)

 smanjenje broja krvnih stanica koje su važne u borbi protiv infekcije (leukopenija, neutropenija)  smanjenje otpornosti organizma (imunosupresija)

 gubitak kose (alopecija)

 upala mokraćnog mjehura (cistitis)

 pojava krvi u mokraći (mikrohematurija)  vrućica

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba

 infekcije

 smanjenje broja bijelih krvnih stanica i vrućica (febrilna neutropenija)  krv u mokraći, bolno mokrenje (hemoragični cistitis)

 pojava krvi u mokraći (makrohematurija)

 poremećaj procesa stvaranja spermatozoida (poremećaj spermatogeneze)  zimica

 opći osjećaj da niste dobro (astenija)  umor

 malaksalost

 upala sluznice

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba

 upala pluća  sepsa

 smanjenje broja trombocita u krvi (trombocitopenija)

 anemija (smanjen broj crvenih krvnih stanica zbog kojeg se možete osjećati umorno i omamljeno)

 anafilaktička/anafilaktoidna reakcija  reakcija preosjetljivosti

 gubitak apetita (anoreksija)

 oštećenje živaca što može uzrokovati utrnulost, slabost i trnce (periferna neuropatija, polineuropatija)

 bol u području koje podražuje živac (neuralgija)  gluhoća

 zatajenje srca

 kardiomiopatija

 upala srčanog mišića (miokarditis)  ubrzani srčani ritam (tahikardija)  ćelavost

 poremećaj ovulacije

 snižena razina ženskih spolnih hormona  porast laktat dehidrogenaze u krvi

 porast C-reaktivnog proteina

Rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba

 rak bijelih krvnih stanica (akutna mijeloidna leukemija, akutna promijelocitna lekemija)  neučinkovito stvaranje mijeloičnih bijelih krvnih stanica (mijelodisplastični sindrom)

 rak mokraćnog mjehura  rak mokraćovoda

 ireverzibilni (trajni) poremećaji ovulacije  dehidracija

 konvulzije

 zamućen vid

 promjene otkucaja srca (ventrikularna aritmija, aritmija, supraventrikularna aritmija)  krvarenje

 poremećaji funkcije jetre  upala jetre (hepatitis)

 osip

 upala kože (dermatitis)

 izostanak mjesečnice u žena (amenoreja)

 nedostatak spermija (oligospermija, azoospermija)  bol u prsima

Vrlo rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba

 septički šok

 komplikacije koje se mogu javiti nakon protutumorskog liječenja uzrokovanog razgradnim produktima protutumorskih stanica (sindrom tumorske lize)

 stvaranje ugrušaka u malim krvnim žilama u cijelom tijelu (diseminirana intravaskularna koagulacija)

 povećano otpuštanje antidiuretskog hormona iz hipofize (sindrom nepravilnog lučenja antidiuretskog hormona)

 niska razina natrija u Vašoj krvi (hiponatremija)  zadržavanje tekućine

 smetenost (konfuzija)

 promjena osjeta okusa (disgeuzija, hipogeuzija)  omaglica

 poremećaj pri kojem se pogoršava funkcija mozga jer se u krvi nagomilavaju otrovne tvari, koje bi normalna jetra uklonila (hepatalna encefalopatija)

 pojava osjeta trnaca, svrbeža, peckanja, bockanja ili žarenja u rukama ili nogama (parestezije)  poremećaji vida

 upala očnih spojnica (konjunktivitis)  oteklina oka (edem oka)

 srčani zastoj (srčani arest)

 poremećaj srčanog ritma (ventrikularna fibrilacija, fibrilacija atrija)  nelagoda ili pritisak u prsištu (angina pektoris)

 srčani infarkt

 upala srčane ovojnice (perikarditis)

 začepljenje krvnih žila zbog stvaranja ugrušaka u krvotoku (tromboembolija)  visok krvni tlak (hipertenzija)

 nizak krvni tlak (hipotenzija)

 oštećenje pluća (akutni respiratorni distres sindrom)

 stvaranje ožiljnog tkiva u plućima što uzrokuje skraćenje daha (kronična intersticijska plućna fibroza)

 zatajenje pluća zbog nakupljanja tekućine u plućima (edem pluća)  nakupljanje tekućine u pleuralnom prostoru (pleuralni izljev)

 poteškoće u disanju sa pojavom zviždećih dišnih šumova ili kašlja (bronhospazam)  otežano disanje (dispneja)

 stanje u organizmu gdje je u pojedinim dijelovima neodgovarajuća opskrba kisikom (hipoksija)  kašalj

 nespecifični poremećaji pluća

 upala sluznice crijeva s krvarenjem (hemoragični enterokolitis)  akutna upala gušterače

 nakupljanje tekućine u trbušnoj šupljini (ascites)  oštećenje sluznice (ulkusi sluznice)

 naslage ili vrijedi u ustima (stomatitits)  proljev

 povraćanje

 zatvor (konstipacija)  mučnina

 začepljenje malih vena u jetri (venookluzivna bolest jetre)  aktivacija virusa hepatitisa

 povećanje jetre (hepatomegalija)

 žuta boja kože i bjeloočnica (žutica)

 teške reakcije preosjetljivosti s visokom vrućicom, pojava crvenih točkastih promjena na koži, bol u zglobovima i/ili infekcija oka (Steven-Johnsonov sindrom)

 teške iznenadne reakcije preosjetljivosti s povišenom temperaturom i pojavom mjehurića na koži/ljuštenje kože (toksična epidermalna nekroliza)

 teške kožne reakcije

 promjene boje dlanova, noktiju, nogu  crvenilo ozračenog područja (eritem)  toksična erupcija kože

 svrbež (uključujući upalu praćenu svrbežom)

 razgradnja mišića što može uzrokovati oštećenje bubrega (rabdomioliza)  grčevi

 krvarenje u mokraćnoj cijevi (suburetralno krvarenje)  oteklina stijenke mokraćnog mjehura (edem)

 upala, stvaranje ožiljaka i kontrakcija mokraćnog mjehura (intersticijska upala, fibroza i skleroza mokraćnog mjehura)

 zatajenje bubrega  oštećenje bubrega

 porast kreatinina u krvi

 oštećenje stanica bubrežnih kanalića (bubrežna tubularna nekroza)  glavobolja

 bol

 zatajenje više organa

 reakcije na mjestu injekcije/infuzije (tromboza, nekroza, flebitis, upala, bol, oticanje, eritem)

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

 progresija osnovnih malignih bolesti

 različiti oblici raka npr. rak krvi (non-Hodgkinov limfom), karcinom bubrežih stanica, rak bubrežne zdjelice, rak štitnjače)

 sarkom

 kancerogeni učinak na potomstvo

 stanje koje dovodi do razaranja crvenih krvnih stanica, smanjenog broja trombocita u krvi i poremećaja u radu bubrega (hemolitičko uremički sindrom)

 smanjen broj svih krvnih stanica (pancitopenija)

 različiti oblici poremećaja krvne slike (agranulocitoza, limfopenija, smanjena vrijednost hemoglobina)

 smanjen broj granulocita (granulocitopenija)  trovanje vodom (intoksikacija vodom)

 porast glukoze u krvi  pad glukoze u krvi

 neurotoksične manifestacije u vidu sindroma koji se očituju pojavom glavobolje, smetenošću, napadajima i gubitkom vida (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije)

 bolest leĎne moždine (mijelopatija)

 nepravilnosti u osjetu dodira (dizestezija, hipoestezija)  nevoljno, ritmičko, potresujuće pokretanje (tremor)

 poremećaj osjeta njuha (parosmija)  moždani poremećaji (encefalopatija)  pojačano lučenje suza

 poremećaj sluha

 zvonjava u ušima (tinitus)

 različiti oblici srčanih poremećaja (ventikularna tahikardija, srčani šok, krvarenja u perikardu, bradikardija, palpitacija, produljeni QT interval u EKG-u)

 nakupljanje krvi u srčanoj ovojnici (perikardijalni izljev)  krvarenje u srčani mišić (miokardijalno krvarenje)

 zatajenje lijeve srčane klijetke (ventrikula)

 smanjenje volumena krvi koji srce izbaci iz klijetke u jednom otkucaju (smanjenje ejekcijske frakcije)

 začepljenje plućnih vena (plućna embolija)

 stvaranje ugrušaka u venama (venska tromboza)  upala krvnih žila (vaskulitis)

 smanjena opskrba krvlju Vaših ruku i nogu (periferna ishemija)  navale crvenila

 začepljenje malih vena u plućima (plućna venookluzivna bolest)  začepljenje (obliteracija) malih bronha (obliterirajući bronhiolitis)  pneumonija u organizaciji

 alergijska upala alveola (plućnih mjehurića)  upala plućnog tkiva (pneumonitis)

 začepljenje nosa  neugoda u nosu

 bol u ustima i ždrijelu  curenje nosa

 kihanje

 zatajenje disanja (uključujući smrtne ishode)  plućna hipertenzija

 krvarenje u probavnom sustavu  upala debelog crijeva (kolitis)  upala tankog crijeva (enteritis)  upala slijepog crijeva (cekitis)  bol u trbuhu

 neugoda u abdomenu

 upala žlijezde slinovnice

 upala jetre sa zastojem žuči (kolestatski hepatitis)  upala jetre (citolitički hepatitis)

 poremećaj stvaranja žuči u jetri (kolestaza)

 toksično djelovanje na jetru (hepatotoksičnost) sa zatajenjem jetre  porast bilirubina u krvi

 poremećaj funkcije jetre

 porast jetrenih enzima (aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze, alkalne fosfataze, gama-glutamiltransferaze)

 osip, crvenilo kože, mjehurići na usnicama, oku ili ustima, ljuštenje kože (multiformni eritem,

koprivnjača (urtikarija), crvenilo (eritem))

 sindrom dlanova i stopala (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije)  oticanje lica

 pojačano znojenje (hiperhidroza)

 otvrdnuća kože (sklerodermija)  grčevi u mišićima

 bol u mišićima (mialgija)

 bol u zglobovima (artralgija)

 poremećaji bubrežnih kanalića (tubula)

 oštećenje kapilara u bubrežnim glomerulima (toksična nefropatija)  upala mokraćovoda praćena krvarenjem

 upala mokraćnog mjehura (ulceracijski cistitis)  kontraktura mokraćnog mjehura

 pojava glukoze u mokraći (nefrogeni dijabetes insipidus)  netipične epitelne stanice mokraćnog mjehura

 porast dušika iz ureje u krvi  prijevremeni porod

 neplodnost

 zatajenje jajnika

 produljen razmak izmeĎu dviju menstruacija (oligomenoreja)  smanjenje veličine testisa (atrofija testisa)

 manjak estrogena u krvi

 porast gonadotropina u krvi

 smrt ploda (unutarmaternična smrt)

 malformacija ploda/zastoj rasta ploda

 toksični učinak na plod (fetalna toksičnost)  pogoršanje općeg zdravstvenog stanja

 pireksija

 oteklina (edem)  bolest slična gripi

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što ENDOXAN sadrži

- Djelatna tvar je ciklofosfamid i svaka obložena tableta sadrži 50 mg ciklofosfamida.

- Pomoćne tvari su: kukuruzni škrob, laktoza hidrat, kalcijev hidrogenfosfat dihidrat, talk, magnezijev stearat, želatina, glicerol (85 postotni), saharoza, titanijev dioksid (E 171), kalcijev karbonat, makrogol 3500, koloidni silicijev dioksid, povidon 25, karmelozanatrij, polisorbat 20,

montan glikol vosak.

Kako ENDOXAN izgleda i sadržaj pakiranja

ENDOXAN obložene tablete su bijele, zaobljene tablete s bijelom jezgrom, približno 8 mm promjera. Kutija sadrži 50 obloženih tableta u blister pakiranju.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: Baxter d.o.o. Letališka cesta 29A 1000 Ljubljana Slovenija

ProizvoĎač:

Baxter Oncology GmbH Kantstrasse 2

33790 Halle/Westfalen Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Baxter Healthcare d.o.o.

Hektorovićeva 2 10 000 Zagreb Tel.: 01 6610314

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u veljači 2022.