Ciklofosfamid Accord 200 mg/ml koncentrat za otopinu za injekciju/infuziju

Ciklofosfamid se koristi u kombiniranim kemoterapijskim protokolima ili kao monoterapija ovisno o indikaciji. Ciklofosfamid Accord indiciran je za liječenje:

 kronične limfocitne leukemije (CLL)  akutne limfocitne leukemije (ALL)

 kao priprema za transplantaciju koštane srži, u liječenju akutne limfocitne leukemije, kronične mijelogene leukemije i akutne mijelogene leukemije, u kombinaciji s radijacijom cijelog tijela ili primjenom busulfana

 Hodgkinovog limfoma, ne-Hodgkinovog limfoma i multiplog mijeloma  metastatskog karcinoma jajnika i dojke

 adjuvantno liječenje karcinoma dojke  Ewingovog sarkoma

 raka pluća malih stanica

 uznapredovalog ili metastatskog neuroblastoma

 autoimunih bolesti opasnih po život; teškog progresivnog oblika lupusnog nefritisa i Wegenerove granulomatoze.

2008886158269

719328159793Ciklofosfamid Accord smiju upotrebljavati samo kliničari s iskustvom u primjeni kemoterapije za liječenje raka.

719328161317

Ciklofosfamid Accord smije se primjenjivati samo u ustanovama u kojima se mogu pratiti klinički, biokemijski i hematološki parametri prije, tijekom i nakon primjene te pod nadzorom specijaliste onkologa.

Doziranje

719328-112Doza se mora prilagoditi svakom pojedincu. Doze i trajanje liječenja i/ili intervali liječenja ovise o indikaciji, shemi kombinirane terapije, općem stanju bolesnika i funkciji njegovih organa te rezultatima laboratorijskih pretraga (osobito pretraga krvnih stanica).

719328160542

U kombinaciji s drugim citostaticima slične toksičnosti može biti potrebno smanjiti dozu ili produžiti intervale bez primjene terapije izmeĎu ciklusa.

719328159145

Kako bi se snizio rizik od komplikacija supresije koštane srži i/ili pomogla isporuka ciljane doze, treba razmotriti primjenu lijekova za poticanje hematopoeze (čimbenici stimulacije kolonija i lijekovi za poticanje eritropoeze).

Prije, tijekom ili neposredno nakon primjene treba uzeti dovoljnu količinu tekućine ili je primijeniti u infuziji radi izazivanja diureze, kako bi se smanjio rizik od toksičnosti mokraćnog sustava. Stoga Ciklofosfamid Accord treba primjenjivati ujutro. Vidjeti dio 4.4.

Liječnik snosi odgovornost za donošenje odluke o primjeni ciklofosfamida u skladu s operativnim smjernicama za liječenje.

Doze navedene u nastavku mogu se smatrati općim smjernicama:

Hematološki i solidni tumori  Za svakodnevno liječenje:

3 – 6 mg/kg tjelesne težine (= 120 – 240 mg/m2 površine tijela), injicirano intravenski  Za intermitentno liječenje:

10 – 15 mg/kg tjelesne težine (= 400 – 600 mg/m2 površine tijela), injicirano intravenski, s intervalima bez primjene terapije od 2 do 5 dana

 Za intermitentno liječenje visokim dozama:

20 – 40 mg/kg tjelesne težine (= 800 – 1600 mg/m2 površine tijela), injicirano intravenski, s intervalima bez primjene terapije od 21 do 28 dana.

Kao priprema za transplantaciju koštane srži

2 dana 60 mg/kg ili 4 dana 50 mg/kg tjelesne težine, injicirano intravenski.

Ako se provodi režim busulfan-ciklofosfamid (Bu/Cy), prva doza ciklofosfamida mora se primijeniti najmanje 24 sata nakon posljednje doze busulfana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Autoimune bolesti

Mjesečno 500 – 1000 mg/m2 površine tijela.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Teško oštećenje funkcije jetre može biti povezano sa smanjenom aktivacijom ciklofosfamida. To može izmijeniti učinkovitost liječenja lijekom Ciklofosfamid Accord, što treba uzeti u obzir prilikom odabira doze i procjene odgovora na lijek. Vidjeti dio 4.4.

Doza se mora smanjiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Smanjenje doze od 25% preporučuje se u bolesnika sa serumskim koncentracijama bilirubina od 3,1 – 5 mg/100 ml (=0,053 – 0,086 mmol/l).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, osobito u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, smanjeno izlučivanje putem bubrega može dovesti do povećanih razina ciklofosfamida i njegovih metabolita u plazmi. To može dovesti do povećane toksičnosti i treba se uzeti u obzir prilikom odreĎivanja doze u tih bolesnika. Vidjeti dio 4.4. Preporučuje se smanjenje doze od 50% kada je glomerularna filtracija manja od 10 ml/min.

Ciklofosfamid i njegovi metaboliti mogu se dijalizirati, iako su moguće razlike u klirensu ovisno o korištenom sustavu za dijalizu. U bolesnika koji trebaju dijalizu potrebno je voditi računa o dosljednim intervalima izmeĎu ciklusa dijalize i primjene lijeka Ciklofosfamid Accord. Vidjeti dio 4.4.

60492649817100

1981454790Prilagodba doze zbog supresije koštane srži

Broj leukocita i trombocita treba redovito kontrolirati tijekom liječenja ciklofosfamidom. Prilagodba doze se preporučuje kada je potrebno, tj. ako su vidljivi znakovi supresije koštane srži.

Pogledajte tablicu u nastavku. Mokraćni sediment takoĎer treba redovito kontrolirati na prisutnost eritrocita.

650747-991065Broj leukocita [mikrolitra] Broj trombocita [mikrolitra] Doza preko 4000 preko 100 000 100% od planirane doze 2500 – 4000 50 000 – 100 000 50% od planirane doze manji od 2500 manji od 50 000 Izostaviti dok se vrijednosti ne normaliziraju ili donijeti odluku za svaki pojedinačni slučaj

Kod kombinirane terapije može se razmotriti daljnje smanjenje doze.

Stariji bolesnici

U starijih bolesnika potrebno je pratiti toksičnost, a dozu prilagoditi u skladu s povećanom učestalošću smanjene funkcije jetre, bubrega, srca ili drugih organa te konkomitantnim bolestima ili drugim lijekovima u ovoj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Ciklofosfamid se primjenjivao u djece. Sigurnosni profil ciklofosfamida u pedijatrijskoj populaciji sličan je onom u odraslih.

Način primjene

Ciklofosfamid je inertan dok ga ne aktiviraju jetreni enzimi. MeĎutim, kao i za sve citotoksične lijekove, preporučuje se da rekonstituciju obavlja kvalificirano osoblje u za to predviĎenom prostoru.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Osobe koje obavljaju pripremu trebaju nositi zaštitne rukavice. Potreban je oprez da bi se izbjeglo prskanje materijala u oči. Materijalom ne smiju rukovati trudnice ni dojilje.

Intravenska primjena

Lijekove za intravensku primjenu treba vizualno pregledati prije primjene kako bi se ustanovilo postoje li vidljive čestice ili promjena boje kad god to otopina i spremnik dozvoljavaju.

Infuzija:

Poželjno je da se kod intravenske primjene koristi infuzija.

Ako se otopina primjenjuje kao i.v. infuzija, Ciklofosfamid Accord se razrjeĎuje do minimalne koncentracije od 2 mg po ml pomoću sljedećih otapala:

 injekcija 0,9%-tnog natrijeva klorida,  injekcija 0,45%-tnog natrijeva klorida,  injekcija 5%-tne glukoze,

 injekcija 5%-tne glukoze i 0,9%-tnog natrijeva klorida.

Direktna injekcija:

Ako se otopina primjenjuje kao direktna injekcija, Ciklofosfamid Accord se razrjeĎuje do minimalne koncentracije od 20 mg po ml pomoću sljedećih otapala:

 injekcija 0,9%-tnog natrijeva klorida,  injekcija 0,45%-tnog natrijeva klorida,  injekcija 5%-tne glukoze,

 injekcija 5%-tne glukoze i 0,9%-tnog natrijeva klorida.

4

Nemojte koristiti sterilnu vodu za injekcije za razrjeĎivanje jer ćete dobiti hipotoničnu otopinu koja se ne smije injicirati direktno.

U cilju smanjenja mogućnosti nuspojava koje izgleda da su ovisne o brzini primjene (npr. oticanje lica, glavobolja, začepljenje nosa, osjećaj žarenja kože glave), ciklofosfamid treba injicirati ili infundirati vrlo polagano. Trajanje infuzije (raspon od 30 minuta do 2 sata) treba biti u skladu s volumenom i vrstom otapala koje se infundira.

Za upute o razrjeĎivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

1062532159331

Ciklofosfamid Accord je kontraindiciran u bolesnika sa sljedećim stanjima:

1079296180181 preosjetljivost na ciklofosfamid, njegove metabolite ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1  akutne infekcije

1079296180562 aplazija ili depresija koštane srži prije liječenja  infekcija mokraćnih puteva

 akutna urotelijalna toksičnost nakon citotoksične kemoterapije ili radioterapije  smetnje protoka urina

 dojenje (vidjeti dio 4.6).

719328749Ciklofosfamid Accord ne smije se koristiti za liječenje nezloćudnih bolesti, osim za imunosupresiju u situacijama koje ugrožavaju život.

10625323824.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

UPOZORENJA

719328156734

Anafilaktičke reakcije, interakcija s drugim alkilirajućim lijekovima

Anafilaktičke reakcije, uključujući reakcije sa smrtnim ishodima, prijavljene su kod primjene ciklofosfamida. Prijavljena je moguća interakcija s drugim alkilirajućim lijekovima.

719328161305

Supresija koštane srži, imunosupresija, infekcije

7193281609246141466320944Liječenje ciklofosfamidom može izazvati supresiju koštane srži (anemiju, leukopeniju, neutropeniju i trombocitopeniju) i značajnu supresiju imunoloških odgovora, što može dovesti do teških infekcija, sepse i septičkog šoka, ponekad sa smrtnim ishodom. Infekcije prijavljene kod primjene ciklofosfamida uključuju upale pluća, kao i druge bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitske infekcije.

2955671158639

719328160162Latentne infekcije mogu se reaktivirati. Reaktivacija je zabilježena za različite bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitske infekcije.

719328158778Infekcije koje se jave tijekom liječenja ciklofosfamidom, uključujući neutropenijsku vrućicu, moraju se liječiti na odgovarajući način. Antimikrobna profilaksa može biti indicirana u nekim slučajevima neutropenije, prema odluci nadležnog liječnika. U slučaju neutropenijske vrućice moraju se propisati antibiotici i/ili antimikotici. Ciklofosfamid se mora primjenjivati s potrebnim oprezom (ili nikako) u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije koštane srži i bolesnika s teškom imunosupresijom.

719328160302

Potrebno je pozorno hematološko praćenje u svih bolesnika tijekom liječenja. Hematološki parametri moraju se provjeravati prije svake primjene i redovito tijekom liječenja. Češće praćenje može biti potrebno ako broj leukocita padne ispod 3000 stanica/mikrolitra (stanica/mm³). Preporučuje se prilagodba doze zbog supresije koštane srži (vidjeti dio 4.2).

2473706161140

719328161445Osim ako nije nužno, ciklofosfamid ne treba primjenjivati u bolesnika s brojem leukocita ispod 2500 stanica/mikrolitra (stanice/mm3) i/ili brojem trombocita ispod 50 000 stanica/mikrolitra (stanice/mm3).

Povećanje doza ciklofosfamida može povećati intenzitet smanjenja broja stanica u perifernoj krvi i broja trombocita te produljiti vrijeme oporavka.

5209921155Najniži broj leukocita i trombocita postiže se u prvom i drugom tjednu liječenja. Koštana srž oporavlja se relativno brzo i broj stanica u perifernoj krvi u pravilu se normalizira nakon približno 20 dana.

4732909161064

719328159794U bolesnika kod kojih se javi teška infekcija liječenje ciklofosfamidom može ne biti indicirano, odnosno treba ga prekinuti ili smanjiti dozu.

1637030161318

Tešku supresiju koštane srži treba očekivati, osobito u bolesnika koji su prethodno i/ili istodobno liječeni kemoterapijom i/ili radioterapijom.

719328158651

719328160175Toksičnost mokraćnog sustava i bubrega

Hemoragični cistitis, pijelitis, uretitis i hematurija prijavljeni su tijekom terapije ciklofosfamidom. Moguć je nastanak ulceracija/nekroze, fibroze/kontrakture te sekundarnog raka mokraćnog mjehura.

7193281602516054598642140719328803684Urotoksičnost može zahtijevati prekid liječenja. Prijavljeni su slučajevi urotoksičnosti sa smrtnim ishodom. Urotoksičnost se može javiti kod kratkotrajne i dugotrajne primjene ciklofosfamida. Prijavljen je hemoragični cistitis nakon primjene pojedinačnih doza ciklofosfamida. Cistektomija može biti potrebna u slučaju fibroze, krvarenja ili sekundarnog zloćudnog oboljenja. Prošla ili istodobna radijacija ili liječenje busulfanom može povećati rizik od pojave hemoragičnog cistitisa izazvanog ciklofosfamidom. Općenito, cistitis je početno abakterijski. Nakon njega može slijediti sekundarna bakterijska kolonizacija.

719328161064Prije početka liječenja potrebno je isključiti ili korigirati sve opstrukcije mokraćnih putova. Vidjeti dio 4.3. Mokraćni sediment se mora redovito provjeravati na prisutnost eritrocita i svih drugih znakova urotoksičnosti/nefrotoksičnosti. Odgovarajuće liječenje mesnom i/ili jaka hidratacija radi izazivanja diureze može u značajnoj mjeri smanjiti učestalost i težinu toksičnosti mokraćnog mjehura. Važno je osigurati da bolesnik u redovitim intervalima prazni mokraćni mjehur. Hematurija se obično povlači nekoliko dana nakon prekida liječenja ciklofosfamidom, ali može biti i perzistentna. Teški hemoragični cistitis obično zahtijeva prekid liječenja ciklofosfamidom.

2400554160251

Liječenje ciklofosfamidom je povezano i s nefrotoksičnošću, uključujući nekrozu bubrežnih tubula.

4809109320859719328482401Hiponatrijemija povezana s povećanjem ukupne količine vode u tijelu, akutna intoksikacija vodom i sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (engl. Syndrome of Inappropriate Secretion of Antidiuretic Hormone, SIADH) prijavljeni su kao povezani s primjenom ciklofosfamida. Prijavljeni su i smrtni ishodi.

719328450Kardiotoksičnost, primjena u bolesnika sa srčanim bolestima

719328159835Prilikom liječenja ciklofosfamidom prijavljeni su miokarditis i mioperikarditis praćeni perikardijalnim izljevom i srčanom tamponadom, ponekad s posljedičnim fatalnim kongestivnim zatajenjem srca. Histopatološke pretrage primarno su pokazale hemoragični miokarditis. Sekundarno se kao posljedica hemoragičnog miokarditisa i nekroze miokarda razvio hemoperikard. Prijavljena je akutna kardiotoksičnost kod pojedinačnih doza već od 20 mg/kg ciklofosfamida.

719328159911

Nakon izlaganja režimima liječenja različitim lijekovima uključujući ciklofosfamidi, supraventrikularne aritmije (uključujući fibrilaciju i treperenje atrija), kao i ventrikularne aritmije (uključujući jako produljenje QT intervala povezano s ventrikularnom tahiaritmijom) prijavljene su u bolesnika sa i bez drugih znakova kardiotoksičnosti.

719328159073

Rizik od pojave kardiotoksičnosti izazvane ciklofosfamidom kao rezultat liječenja ciklofosfamidom može biti povećan nakon primjene visokih doza ciklofosfamida u bolesnika u poznijoj dobi i u bolesnika koji su prethodno izlagani radioterapijskom liječenju u području srca i/ili su prethodno ili istodobno liječeni drugim kardiotoksičnim lijekovima. Vidjeti dio 4.5.

Osobit oprez potreban je kod bolesnika s čimbenicima rizika za kardiotoksičnost i bolesnika s postojećim srčanim bolestima.

6049264104604

60492649817100

719328-112719328161431Plućna toksičnost

Pneumonitis i plućna fibroza prijavljeni su nakon liječenja ciklofosfamidom. TakoĎer je prijavljena plućna venookluzivna bolest i drugi oblici plućne toksičnosti. Prijavljena je i plućna toksičnost koja dovodi do zatajenja disanja. Iako je incidencija plućne toksičnosti izazvane ciklofosfamidom relativno niska, prognoza u tih bolesnika je loša. Kasna pojava pneumonitisa (više od 6 mjeseci nakon početka primjene ciklofosfamida) čini se da je povezana s osobito visokom smrtnošću. Pneumonitis se može javiti čak nekoliko godina nakon liječenja ciklofosfamidom. Akutna plućna toksičnost prijavljena je nakon primjene pojedinačne doze ciklofosfamida.

719328161431

7193281610504955413161050Sekundarna zloćudna oboljenja

Kao što je slučaj kod svih citotoksičnih liječenja, liječenje ciklofosfamidom povezano je s rizikom od sekundarnih tumora i njihovih prekursora kao posljedica liječenja.

3614039321070Prisutan je povećan rizik od pojave karcinoma mokraćnog sustava kao i rizik od pojave akutne leukemije izazvane mijelodisplastičnim promjenama. Ostala zloćudna oboljenja prijavljena nakon primjene ciklofosfamida ili režima koji sadrže ciklofosfamid uključuju limfome, karcinom štitnjače i sarkome.

1193596160365U nekim slučajevima može doći do razvoja sekundarnih zloćudnih oboljenja nekoliko godina nakon prekida liječenja ciklofosfamidom. Zloćudna oboljenja takoĎer su prijavljena nakon unutarmaterničnog izlaganja. Rizik od karcinoma mokraćnog mjehura moguće je značajno smanjiti profilaksom hemoragičnog cistitisa.

Venookluzivna bolest jetre

719328159907Venookluzivna bolest jetre prijavljena je u bolesnika koji su primali ciklofosfamid.

Najvažniji čimbenik za pojavu venookluzivne bolesti čini se da je citoreduktivna terapija koja se koristi u pripremi za transplantaciju koštane srži, a sastoji se od kombinacije primjene ciklofosfamida i radijacije cijelog tijela, primjene busulfana i drugih lijekova (vidjeti dio 4.5). Nakon citoreduktivne terapije, klinički se sindrom obično razvije za 1 do 2 tjedna nakon transplantacije uz naglo povećanje tjelesne težine, bolnu hepatomegaliju, ascites i hiperbilirubinemiju/žuticu. MeĎutim, takoĎer je prijavljena venookluzivna bolest jetre koja se postupno razvijala u bolesnika koji su dugotrajno primali niske imunosupresivne doze ciklofosfamida.

719328160619Kao komplikacija venookluzivne bolesti jetre mogu se razviti hepatorenalni sindrom ili multiorgansko zatajenje. Prijavljen je smrtni ishod venookluzivne bolesti jetre izazvane primjenom ciklofosfamida. Čimbenici rizika koji predisponiraju bolesnika za razvoj venookluzivne bolesti jetre uključuju: već postojeće poremećaje funkcije jetre, prethodnu radioterapiju abdomena i nisku ocjenu uspješnosti. Zabilježeno je da se incidencija venookluzivne bolesti jetre smanjuje ako vremenski interval izmeĎu posljednje primjene busulfana i prve primjene ciklofosfamida iznosi najmanje 24 sata (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

719328160226

Genotoksičnost

Ciklofosfamid je genotoksičan i mutagen, kako u somatskim stanicama tako i u muškim i ženskim zametnim stanicama. Stoga žene ne smiju zatrudnjeti, a muškarci ne smiju začeti dijeti tijekom terapije ciklofosfamidom.

719328161114

Žene ne smiju zatrudnjeti tijekom liječenja i 12 mjeseci nakon prekida terapije. Muškarci ne smiju začeti dijete 6 mjeseci nakon prekida terapije.

719328159158

Ispitivanja na životinjama pokazuju da izloženost oocita tijekom faze razvoja folikula može dovesti do niže stope implantacija i izmijeniti održive trudnoće te povećati rizik od pojave malformacija. Ovaj učinak treba uzeti u obzir u slučaju oplodnje ili trudnoće nakon prekida liječenja ciklofosfamidom. Trajanje razvoja folikula u ljudi nije poznato, ali može biti dulje od 12 mjeseci. Spolno aktivne žene i muškarci trebaju koristiti učinkovite kontracepcijske metode tijekom ovih razdoblja (vidjeti dio 4.6).

15623541592233559175159223Plodnost

Ciklofosfamid ometa oogenezu i spermatogenezu. Može izazvati neplodnost u oba spola. Muškarce koji se liječe ciklofosfamidom treba upoznati s mogućnošću prezervacije sperme prije liječenja (vidjeti dio 4.6).

719328159935

Slabije zarastanje rana

Ciklofosfamid može ometati normalni proces zarastanja rane.

7

60492649817100

MJERE OPREZA

719328159730

Alopecija

Prijavljena je alopecija i javlja se češće uz povećanje doza. Alopecija može napredovati do ćelavosti. Može se očekivati da kosa ponovno naraste nakon liječenja ili čak tijekom neprekidnog liječenja, iako može biti drugačije strukture ili boje.

Mučnina i povraćanje

Primjena ciklofosfamida može izazvati mučninu i povraćanje. Treba uzeti u obzir važeće smjernice za primjenu antiemetika u svrhu sprječavanja i ublažavanja mučnine i povraćanja. Konzumiranje alkohola može povećati mučninu i povraćanje uzrokovane ciklofosfamidom.

719328158256

Stomatitis

Primjena ciklofosfamida može izazvati stomatitis (mukozitis usne šupljine). Treba uzeti u obzir važeće smjernice o mjerama sprječavanja i ublažavanja stomatitisa.

Paravenska primjena

Citostatski učinak ciklofosfamida javlja se nakon njegove aktivacije, koja se odvija prvenstveno u jetri. Stoga je rizik od ozljede tkiva pri nehotičnoj paravenskoj primjeni nizak.

U slučaju nehotične paravenske primjene ciklofosfamida, infuzija se mora odmah prekinuti, ekstravaskularna otopina ciklofosfamida se mora aspirirati lokalno putem postavljene kanile te poduzeti ostale potrebne mjere. Područje treba potom isprati fiziološkom otopinom, a ruka ili noga treba mirovati.

719328159780

Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, osobito u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, smanjeno izlučivanje putem bubrega može dovesti do povećanih razina ciklofosfamida i njegovih metabolita u plazmi. To može dovesti do povećane toksičnosti i treba se uzeti u obzir prilikom odreĎivanja doze u tih bolesnika. Vidjeti dio 4.2.

719328158397

719328159870Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre

Teško oštećenje funkcije jetre može inhibirati aktivaciju ciklofosfamida. To može negativno promijeniti učinkovitost liječenja lijekom Ciklofosfamid Accord, što treba uzeti u obzir pri odabiru doze i procjeni odgovora na lijek. Vidjeti dio 4.2. Zbog porfirogenog učinka ciklofosfamida, potreban je oprez prilikom liječenja bolesnika s akutnom porfirijom.

719328159921

Primjena u bolesnika s odstranjenom nadbubrežnom žlijezdom

4991989160824U bolesnika s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde možda će biti potrebna dodatna doza kortikosteroida dok su izloženi stresu zbog toksičnosti citostatika, uključujući ciklofosfamid.

Primjena u bolesnika sa šećernom bolešću

Savjetuje se oprez u bolesnika sa šećernom bolešću, budući da ciklofosfamid može stupiti u interakciju s inzulinom i drugim hipoglikemičnim lijekovima (takoĎer vidjeti dio 4.5).

Primjena u bolesnika koji su se nedavno podvrgnuli kirurškom zahvatu

Općenito, citostatici (meĎu kojima je i ciklofosfamid) se ne smiju primjenjivati u bolesnika koji su imali kirurški zahvat u prethodnih 10 dana.

7010404119Maksimalna doza od 60 mg/kg ovog lijeka primijenjena u odrasle osobe tjelesne težine od 70 kg dovela bi do izloženosti 186 mg/kg etanolu, što može dovesti do povećanja koncentracije alkohola u krvi na oko

31 mg/100 ml.

Usporedbe radi, u odrasle osobe koja popije čašu vina ili 500 ml piva koncentracija alkohola u krvi iznosit će vjerojatno oko 50 mg/100 ml.

Istodobna primjena lijekova koji sadrži npr. propilen glikol ili etanol može dovesti do akumulacije etanola i izazvati nuspojave, osobito u male djece s nezrelim metaboličkim kapacitetom.

Ciklofosfamid je neaktivan, ali se metabolizira u jetri u dva aktivna metabolita, uglavnom putem enzima CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4.

719328161050

Planirana istodobna primjena ili sekvencijalna primjena drugih lijekova ili terapija s ciklofosfamidom koji mogu povećati vjerojatnost ili težinu toksičnih učinaka (putem farmakodinamičkih ili farmakokinetičkih interakcija) zahtijeva pažljivu individualnu procjenu očekivanih koristi i rizika.

719328160542

Bolesnike koji primaju takve kombinacije mora se pažljivo nadzirati kako bi se omogućilo pravodobno djelovanje u slučaju pojave simptoma toksičnosti. Bolesnike koji se liječe ciklofosfamidom i lijekovima koji smanjuju njegovo djelovanje treba nadzirati zbog mogućeg smanjenja terapijske učinkovitosti i, po potrebi, dozu treba prilagoditi.

719328804Interakcije koje utječu na farmakokinetiku ciklofosfamida i njegovih metabolita

 Smanjena aktivacija ciklofosfamida može izmijeniti učinkovitost liječenja ciklofosfamidom. Tvari koje odgaĎaju aktivaciju ciklofosfamida su:

- aprepitant - bupropion

- busulfan: smanjen klirens i produljeno poluvrijeme eliminacije ciklofosfamida prijavljeno je u bolesnika koji su primili visoku dozu ciklofosfamida manje od 24 sata nakon primjene visoke doze busulfana; povećana incidencija venookluzivne bolesti jetre i mukozitisa prijavljena je pri istodobnoj primjene (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4)

- ciprofloksacin: regresija osnovne bolesti prijavljena je nakon primjene ciprofloksacina, u slučajevima kada je taj lijek korišten prije primjene ciklofosfamida (u svrhu korekcije stanja prije transplantacije koštane srži)

- kloramfenikol

- azolni antimikotici (flukonazol, itrakonazol): poznato je da azolni antimikotici inhibiraju enzime citokroma P450. Povećane količine toksičnih produkata degradacije ciklofosfamida prijavljene su u kombinaciji s itrakonazolom.

- inhibitori CYP2B6 i CYP3A4 (nevirapin, ritonavir): istodobna primjena može smanjiti djelotvornost ciklofosfamida

- prasugrel

- sulfonamidi, npr. sulfadiazin, sulfametoksazol i sulfapiridin

- tiotepa: snažna inhibicija bioaktivacije ciklofosfamida prijavljena je kod kemoterapije koja je uključivala visoke doze tiotepe, kada se tiotepa primjenjivala 1 sat prije ciklofosfamida

- ondansetron: prijavljeni su slučajevi farmakokinetičke interakcije izmeĎu ondansterona i visoke doze ciklofosfamida, što je dovelo do smanjenja vrijednosti AUC ciklofosfamida

- grejp (voćka ili sok), rifampicin, Gospina trava: istodobna primjena s inhibitorima ili induktorima CYP3A4 može smanjiti djelotvornost ili povećati toksičnost ciklofosfamida.

 Povećanje koncentracije citotoksičnih metabolita može se javiti uz sljedeće tvari: - alopurinol: prijavljeno je povećanje supresije koštane srži

- azatioprin: povećan rizik od hepatotoksičnosti (nekroza jetre) - kloralhidrat

- cimetidin - disulfiram

- gliceraldehid

- induktori ljudskih jetrenih i ekstrahepatičnih mikrosomalnih enzima (npr. enzimi citokroma P450): mora se uzeti u obzir mogućnost povećane aktivnosti u slučaju ranijeg ili planiranog istodobnog liječenja s lijekovima za koje je poznato da induciraju aktivnost jetrenih i ekstrahepatičnih mikrosomalnih enzima, kao što su rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, Gospina trava, benzodiazepini kortikosteroidi

- inhibitori proteaze: istodobna primjena inhibitora proteaze može povećati koncentraciju citotoksičnih metabolita. UtvrĎeno je da je primjena režima liječenja koji sadrže inhibitore proteaze bila povezana s većom incidencijom infekcija i neutropenije u bolesnika koji su primali ciklofosfamid, doksorubicin i

60492649817100

etopsid (CDE) nego u bolesnika koji su primali režim liječenja koji sadrži NNRTI. Povećana incidencija mukozitisa prijavljena je kod kombinirane terapije ciklofosfamidom (CDE) i sakvinavirom.

- dabrafenib.

719328159272

Farmakokinetičke interakcije i interakcije nepoznatog mehanizma koje utječu na primjenu ciklofosfamida Istodobna ili sekvencijalna primjena ciklofosfamida i drugih lijekova slične toksičnosti može imati kombinirane (povećane) toksične učinke.

 Povećana hematotoksičnost i/ili imunosupresija mogu biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i, na primjer

- ACE inhibitora: ACE inhibitori mogu izazvati leukopeniju - natalizumaba

- paklitaksela: povećana hematotoksičnost bila je prijavljena kada se ciklofosfamid primjenjivao nakon infuzije paklitaksela

- tiazidnih diuretika (npr. hidroklorotiazid): prijavljeno je povećanje supresije koštane srži - zidovudina

- klozapina.

 Povećana kardiotoksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i, na primjer - antraciklina

- mitomicina - citarabina

- pentostatina

- radioterapije područja srca ili zračenja cijelog tijela u kombinaciji s visokim dozama ciklofosfamida - trastuzamaba.

 Povećana plućna toksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i, na primjer - amiodarona

- G-CSF, GM-CSF (čimbenik stimulacije kolonije granulocita, čimbenik stimulacije kolonije granulocita makrofaga): izvješća ukazuju na povećani rizik od plućne toksičnosti u bolesnika liječenih citotoksičnom kemoterapijom koja uključuje ciklofosfamid i G-CSF ili GM-CSF.

 Povećana nefrotoksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i, na primjer - amfotericina B

- indometacina: akutna intoksikacija vodom prijavljena je nakon istodobne primjene indometacina.

Ostale interakcije  Alkohol

Smanjena protutumorska aktivnost primijećena je u životinja s tumorima tijekom konzumiranja etanola (alkohola) i istodobne primjene niske doze ciklofosfamida.

U nekih bolesnika alkohol može pojačati povraćanje i mučninu izazvane ciklofosfamidom.

 Etanercept

U bolesnika s Wegenerovom granulomatozom dodavanje etanercepta standardnom liječenju, uključujući ciklofosfamid, bilo je povezano s povećanom incidencijom nekutanih solidnih malignih tumora.

 Metronidazol

Akutna encefalopatija prijavljena je u jednog bolesnika koji je istodobno primao ciklofosfamid i metronidazol. Uzročna povezanost nije razjašnjena.

U ispitivanjima na životinjama, kombinacija ciklofosfamida i metronidazola bila je povezana s povećanom toksičnošću ciklofosfamida.

 Tamoksifen

Istodobna primjena kemoterapije i tamoksifena može povećati rizik od tromboembolijskih komplikacija.

719328156385

Interakcije koje utječu na farmakokinetiku i/ili djelovanje drugih lijekova

 Bupropion

10

Metabolizam ciklofosfamida putem CYP3B6 može inhibirati metabolizam bupropiona.

 Kumarin

Prijavljen je i pojačani i smanjeni učinak varfarina u bolesnika koji su primali varfarin i ciklofosfamid.

 Ciklosporin

U bolesnika koji su primali kombinaciju ciklofosfamida i ciklosporina opažene su niže serumske koncentracije ciklosporina u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo ciklosporin. Ova interakcija može dovesti do razvoja transplantacijske bolesti (GVDH; engl. Graft Versus Host Disease).

 Depolarizirajući mišićni relaksansi

Liječenje ciklofosfamidom značajno i trajno inhibira aktivnost kolinesteraze. Može doći do produljene apneje prilikom istodobne primjene s depolarizirajućim mišićnim relaksansima (npr. sukcinilkolin, suksametonij) zbog smanjenja razine pseudokolinesteraze. Ako je bolesnik bio liječen ciklofosfamidom unutar 10 dana prije opće anestezije, treba upozoriti anesteziologa.

 Digoksin, β-acetildigoksin.

Prijavljeno je da citotoksično liječenje smanjuje apsorpciju tableta digoksina i β-acetildigoksina.

 Cjepiva

Budući da ciklofosfamid ima imunosupresivno djelovanje, može se očekivati smanjeni odgovor na cjepiva. Primjena živih cjepiva može dovesti do infekcije izazvane cjepivom.

 Verapamil

Prijavljeno je da citotoksično liječenje smanjuje crijevnu apsorpciju verapamila primijenjenog peroralnim putem.

 Derivati sulfonilureje

Može se sniziti razina šećera u krvi ako se ciklofosfamid i derivati sulfonilureje primjenjuju istodobno.

Pomoćne tvari:

Istodobna primjena s bilo kojim supstratom za alkohol dehidrogenazu, poput etanola, može izazvati ozbiljne nuspojave u novoroĎenčadi.

Istodobna primjena lijekova koji sadrži npr. propilen glikol ili etanol može dovesti do akumulacije etanola i izazvati nuspojave, osobito u male djece s nezrelim metaboličkim kapacitetom.

1062532159436

Žene reproduktivne dobi

Djevojčice koje su liječene ciklofosfamidom tijekom predpuberteta obično normalno razvijaju sekundarne spolne karakteristike i imaju redovite menstruacije.

Djevojčice koje su liječene ciklofosfamidom tijekom predpuberteta kasnije su zatrudnjele.

Djevojčice koje su liječene ciklofosfamidom i koje su očuvale funkciju jajnika, nakon završetka liječenja izložene su većem riziku od pojave prijevremene menopauze (prestanak menstruacija u dobi prije 40 godina).

Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene ne smiju zatrudnjeti tijekom liječenja i 12 mjeseci nakon prekida terapije.

Muškarci ne smiju začeti dijete tijekom liječenja i 6 mjeseci nakon prekida terapije.

Spolno aktivne žene i muškarci trebaju koristiti učinkovite kontracepcijske metode tijekom ovih razdoblja.

60492649817100

Trudnoća

Podaci o primjeni ciklofosfamida u trudnica vrlo su ograničeni. Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih višestrukih kongenitalnih aberacija nakon primjene tijekom prvog tromjesečja trudnoće.

Ispitivanja na životinjama pokazala su teratogenost i drugu reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Uzimajući u obzir podatke iz slučajeva kod ljudi, ispitivanja na životinjama i mehanizam djelovanja ciklofosfamida, ne preporučuje se njegova primjena tijekom trudnoće, posebno tijekom prvog tromjesečja trudnoće.

U svakom pojedinačnom slučaju treba usporediti potencijalnu korist liječenja s potencijalnim rizikom za fetus.

Dojenje

Ciklofosfamid se izlučuje u majčino mlijeko. Neutropenija, trombocitopenija, niska razina hemoglobina i proljev primijećeni su u djece čije su majke liječene ciklofosfamidom za vrijeme dojenja. Dojenje je zabranjeno tijekom ciklusa liječenja ciklofosfamidom (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Ciklofosfamid ometa oogenezu i spermatogenezu. Može izazvati neplodnost u oba spola. U žena ciklofosfamid može izazvati prolaznu ili trajnu amenoreju, a u dječaka koji su liječeni ciklofosfamidom tijekom predpuberteta može izazvati oligospermiju ili azoospermiju. Muškarci koji su liječeni ciklofosfamidom mogu razviti oligospermiju ili azoospermiju. Prije liječenja muškaraca ciklofosfamidom, treba ih upoznati s mogućnošću pohrane i prezervacije funkcionalne sperme prije liječenja.

1062532158792

701040159948

U bolesnika se tijekom liječenja ciklofosfamidom mogu javiti nuspojave (uključujući mučninu, povraćanje, omaglicu, zamagljen vid, oštećenje vida) koje mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Odluku o dopuštanju bolesniku da upravlja vozilima ili radi sa strojevima treba donijeti liječnik na individualnoj osnovi.

10625328324.8 Nuspojave

719328337Učestalost nuspojava prikazanih u nastavku temelji se na kliničkim ispitivanjima i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost nuspojava se definira na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato.

719328860Infekcije i infestacije

Često : infekcije1

Manje često : upala pluća2, sepsa1

687324159608

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Rijetko : akutna leukemija3, mijelodisplastični sindrom, sekundarna zloćudna oboljenja, karcinom mokraćnog mjehura, karcinom mokraćovoda

Vrlo rijetko Nepoznato

: sindrom lize tumora

: ne-Hodgkinov limfom, sarkom, karcinom bubrežnih stanica, karcinom bubrežne nakapnice, karcinom štitnjače

701040161386

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često : supresija koštane srži4, leukopenija, neutropenija Često : febrilna neutropenija

Manje često : trombocitopenija, anemija

Vrlo rijetko Nepoznato

: diseminirana intravaskularna koagulacija, hemolitičnouremični sindrom : agranulocitoza, limfopenija, snižena razina hemoglobina

719328160954

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo često : imunosupresija

12

Manje često Vrlo rijetko

: anafilaktička / anafilaktoidna reakcija, reakcija preosjetljivosti : anafilaktički šok

719328140Endokrini poremećaji

Rijetko : SIADH (sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona) Nepoznato : akutna intoksikacija vodom

719328158763

Poremećaji metabolizma i prehrane

Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato

: anoreksija : dehidracija

: hiponatrijemija

: povišena razina glukoze u krvi, snižena razina glukoze u krvi

719328548Psihijatrijski poremećaji

Vrlo rijetko : konfuzno stanje

701040160010

2946527159933Poremećaji živčanog sustava

Manje često : periferna neuropatija, polineuropatija, neuralgija Rijetko : konvulzije, omaglica

Vrlo rijetko : disgeuzija, hipogeuzija, parestezija

Nepoznato : neurotoksičnost5, sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije6, encefalopatija

701040159171

Poremećaji oka

Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato

: zamagljen vid

: oštećenje vida, konjuktivitis, edem oka7 : pojačano lučenje suza

719328-439Poremećaji uha i labirinta Manje često : gluhoća Nepoznato : tinitus

719328161359

Srčani poremećaji

Manje često : zatajenje srca8, kardiomiopatija, miokarditis, tahikardija Rijetko : ventrikularna aritmija, supraventrikularna aritmija

Vrlo rijetko : ventrikularna fibrilacija, angina, infarkt miokarda, perikarditis, fibrilacija atrija

srčani zastoj

1633982320998Nepoznato : ventrikularna tahikardija, kardiogeni šok, perikardijalni izljev, zatajenje lijeve klijetke, difuzno intramiokardijalno krvarenje, palpitacije, bradikardija, produljeni QT interval na elektrokardiogramu

719328160215

Krvožilni poremećaji

Manje često : navale crvenila

Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato

: krvarenje

: tromboembolija, hipertenzija, hipotenzija

: plućna embolija, venska tromboza, vaskulitis, periferna ishemija

71932816422Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja8, 9

Vrlo rijetko

Nepoznato

: sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS), kronična plućna intersticijska fibroza, plućni edem, bronhospazam, dispneja, hipoksija, kašalj

: plućna venookluzivna bolest, alergijski alveolitis, pneumonitis, začepljenje nosa, orofaringealna bol, rinoreja, kihanje, obliterativni bronhiolitis, pleuralni izljev

719328376Poremećaji probavnog sustava Često : upala sluznice

Vrlo rijetko : hemoragični enterokolitis, akutni pankreatitis, ascites, stomatitis, proljev, povraćanje, konstipacija, mučnina

71932871424860492649817100

Nepoznato

: gastrointestinalno krvarenje, cekitis, kolitis, enteritis, bol u abdomenu, upala parotidnih žlijezda slinovnica

701040349Poremećaji jetre i žuči

Često : abnormalna funkcija jetre

Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato

: hepatitis

: venookluzivna bolest jetre, hepatomegaloja, žutica, aktivacija virusnog hepatitisa : kolestatski hepatitis, hepatotoksičnost10, citolitički hepatitis

701040161258

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često : alopecija11

Rijetko : osip, dermatitis, promjena boje noktiju, promjena boje kože12

7193283207702844419320770Vrlo rijetko : Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, radijacijski eritem, svrbež (uključujući upalni svrbež), toksični dermatitis

Nepoznato : multiformni eritem, sindrom palmarno-plantarne eritrodizesteije (sindrom šaka-stopalo), urtikarija, eritem, oticanje lica, hiperhidroza

7010402139

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo rijetko Nepoznato

: rabdomioliza, grčevi

: sklerodermija, spazam mišića, mijalgija, artralgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Vrlo često : cistitis, mikrohematurija

Često Vrlo rijetko

Nepoznato

: hemoragični cistitis, makrohematurija

: suburetralno krvarenje, edem stjenke mokraćnog mjehura, fibroza i skleroza mokraćnog mjehura, oštećenje funkcije bubrega, povećana razina kreatinina u krvi, bubrežna tubularna nekroza, ulcerozni cistitis

: poremećaj bubrežnih tubula, toksična nefropatija, hemoragični uteritis, kontraktura mokraćnog mjehura, nefrogeni dijabetes insipidus, atipične epitelne stanice mokraćnog mjehura, povećana razina dušika iz ureje u krvi

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje Nepoznato : prijevremeni porod

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često Manje često Rijetko Nepoznato

: oštećenje funkcije spermatogeneze

: poremećaj ovulacije (rijetko ireverzibilan)

: amenoreja13, azoospermija/aspermija13, oligospermija13

: neplodnost, zatajenje jajnika, oligomenoreja, atrofija testisa

719328467Prirođeni, obiteljski i genetski poremećaji

Nepoznato : unutarmaternična smrt, malformacije fetusa, usporen rast fetusa, fetalna toksičnost,

karcinogeni učinci na novoroĎenčad

719328159928

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često Često Rijetko Vrlo rijetko

: vrućica

: zimica, astenija, malaksalost : bol u prsnom košu

: glavobolja, bol, multiorgansko zatajivanje, reakcije na mjestu primjene injekcije/infuzije (tromboza, nekroza, flebitis, upala, bol, oticanje, eritem)

Nepoznato : edem, bolest slična gripi

719328161135

Pretrage Manje često

Vrlo rijetko

: povećana razina laktat dehidrogenaze u krvi, povećan C-reaktivni protein, promjene na EKG-u, smanjena ejekcijska frakcija lijeve klijetke (LVEF), snižene razine ženskih spolnih hormona

: povećanje tjelesne težine

719328-112Nepoznato : snižena razina estrogena u krvi, povećana razina gonadotropina u krvi

1Povećan rizik od i težina upale pluća (uključujući smrtne ishode), drugih bakterijskih, gljivičnih, virusnih, protozoalnih i parazitskih infekcija; reaktivacija latentnih infekcija, uključujući virusni hepatitis, tuberkuloza, JC virus s progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (uključujući smrtne ishode), pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongyloides, sepsa i septički šok (uključujući smrtne ishode).

2uključujući smrtne ishode

3uključujući akutnu mijeloičnu leukemiju, akutnu promijelocitnu leukemiju

4manifestira se kao zatajenje koštane srži, pancitopenija, neutropenija, agranulocitoza, granulocitopenija, trombocitopenija (komplicirana krvarenjem), leukopenija, anemija

5manifestira se kao mijelopatija, periferna neuropatija, polineuropatija, neuralgija, dizestezija, hipoestezija, parestezija, tremor, disgeuzija, hipogeuzija, parosmija.

6manifestira se kao glavobolja, promjene mentalne funkcije, napadaji i poremećaj vida od zamućenog vida do gubitka vida

7povezano s alergijskom reakcijom 8uključujući smrtne ishode

9Iako je incidencija plućne toksičnosti povezane s ciklosfamidom niska, prognoza u tih bolesnika je loša. 10zatajenje jetre, jetrena encefalopatija, ascites, hepatomegalija, žutica, povećana razina bilirubina, povećana aktivnost jetrenih enzima (AST, ALT, ALP, gamma-GT)

11može napredovati do ćelavosti 12na dlanovima i petama 13trajno

719328106429

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil ciklofosfamida u pedijatrijskoj populaciji sličan je onom u odraslih.

Napomena:

OdreĎene komplikacije kao što su tromboembolija, diseminirana intravaskularna koagulacija i hemolitičnouremični sindrom mogu se javiti kao posljedica osnovnih poremećaja, ali učestalost ovih komplikacija može se povećati zbog kemoterapije s lijekom Ciklofosfamid Accord.

719328107967

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

 Ozbiljne posljedice predoziranja uključuju pojavu toksičnosti ovisnih o dozi, kao što je supresija koštane srži, urotoksičnost, kardiotoksičnost (uključujući zatajenje srca), venookluzivna bolest jetre i stomatitis. Vidjeti dio 4.4.

 U slučaju predoziranja bolesnike treba pažljivo pratiti zbog razvoja toksičnosti, osobito hematotoksičnosti.

 Nema specifičnog antidota za predoziranje ciklofosfamidom.

 Ciklofosfamid i njegovi metaboliti mogu se dijalizirati. Stoga je indicirana brza hemodijaliza u slučaju suicidalnog ili nehotičnog predoziranja ili intoksikacije.

 Predoziranje zahtijeva suportivne mjere liječenja, uključujući prikladno, suvremeno liječenje bilo koje prateće infekcije, supresije koštane srži ili drugih toksičnosti koje se mogu javiti.

 Profilaksa cistitisa primjenom mesne može pomoći u sprječavanju ili ograničavanju urotoksičnih učinaka u slučaju predoziranja ciklofosfamidom.

6049264153306

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični i imunomodulacijski lijekovi; antineoplastični lijekovi, alkilirajući lijekovi, analozi dušikovog plikavca

ATK oznaka: L01AA01

719328160062

Dokazano je da ciklofosfamid ima citostatični učinak na mnoge vrste tumora. Ciklofosfamid vjerojatno utječe na S-fazu ili G2-fazu staničnog ciklusa.

Još nije razjašnjeno je li citostatični učinak u cijelosti ovisan o alkilaciji DNK ili ulogu igraju drugi mehanizmi kao što je inhibicija postupaka transformacije kromatina ili inhibicija DNK polimeraze. Metabolit akrolein nema antineoplastično djelovanje, ali je odgovoran za štetni urotoksični učinak.

Imunosupresivni učinak ciklofosfamida temelji se na činjenici da ciklofosfamid ima inhibitorni učinak na B-stanice, CD4 + T-stanice i u manjoj mjeri na CD8 +-T-stanice. Pored toga, pretpostavlja se da ciklofosfamid ima inhibitorni učinak na supresor koji regulira IgG2 klasu antitijela. Ne može se isključiti križna rezistencija, posebno sa strukturno srodnim citostaticima, npr. ifosfamidom, kao i drugim alkilirajućim lijekovima.

1062532158665

Ciklofosfamid se primjenjuje u neaktivnom obliku preteče lijeka, a aktivira se u jetri.

Apsorpcija

Ciklofosfamid se brzo i gotovo u cijelosti apsorbira s mjesta parenteralne primjene.

Distribucija

Manje od 20% ciklofosfamida veže se za proteine plazme. Metaboliti ciklofosfamida u većoj mjeri se vežu za proteine, ali manje od 70%. Nije poznato u kojoj se mjeri aktivni metaboliti vežu za proteine. Ciklofosfamid prolazi u cerebrospinalnu tekućinu i izlučuje se u majčino mlijeko. Ciklofosfamid i njegovi metaboliti mogu proći kroz placentu.

Metabolizam

Ciklofosfamid u jetri prelazi u aktivne metabolite 4-hidroksi-ciklofosfamid i aldofosfamid (tautomerni oblik 4-hidroksi-ciklofosfamida) metaboličkim reakcijama faze I putem enzima citokroma P450 (CYP). Različiti CYP izoenzimi doprinose bioaktivaciji ciklofosfamida, uključujući CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4, pri čemu 2B6 pokazuje najveću aktivnost 4-hidroksilaze. Detoksifikacija se obavlja uglavnom putem glutation-S-transferaza (GSTA1, GSTP1) i alkohol dehidrogenaze (ALDH1, ALDH3). Dva do četiri sata nakon primjene ciklofosfamida postižu se vršne koncentracije aktivnih metabolita u plazmi, a zatim se njihova razina brzo smanjuje.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije ciklofosfamida iz plazme kreće se od 4 do 8 sati u odraslih i djece. Poluvrijeme eliminacije aktivnih metabolita iz plazme nije poznato.

Nakon i.v. primjene visoke doze u okviru programa alogenog presaĎivanja koštane srži, koncentracija čistog ciklofosfamida u plazmi slijedi linearnu kinetiku prvog reda. U usporedbi sa standardnom terapijom ciklofosfamidom, zabilježeno je povećanje neaktivnih metabolita, što ukazuje na zasićenje aktivirajućih enzimskih sustava, no nijedna faza metabolizma ne dovodi do stvaranja neaktivnih metabolita. Tijekom terapije s visokim dozama ciklofosfamida u trajanju od nekoliko dana smanjuju se vrijednost površine ispod krivulje odnosa koncentracije lijeka u plazmi i vremena za matični spoj, vjerojatno zbog samoindukcije aktivnosti mikrosomalnih enzima.

Ciklofosfamid i njegovi metaboliti prvenstveno se izlučuju putem bubrega.

1062532923010660492649817100

1062532-32875.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost

Akutna toksičnost ciklofosfamida relativno je niska. To je dokazano u ispitivanjima na miševima, zamorcima, kunićima i psima.

Kronična toksičnost

Kronična primjena toksičnih doza dovela je do pojave jetrenih lezija koje su ispoljavale kao masna degeneracija koja prelazi u nekrozu. Crijevna sluznica nije bila zahvaćena. Granica za hepatotoksične učinke iznosila je 100 mg/kg u kunića i 10 mg/kg u pasa.

Mutagenost i karcinogenost

Mutageni učinci ciklofosfamida dokazani su u raznim in vitro i in vivo ispitivanjima. Kromosomske aberacije nakon primjene ciklofosfamida takoĎer su primijećene u ljudi. Karcinogeni učinci ciklofosfamida dokazani su u ispitivanjima na štakorima i miševima.

Teratogenost

Teratogeni učinci ciklofosfamida dokazani su na raznim životinjama (miševima, štakorima, kunićima, rezus majmunima i psima). Ciklofosfamid može izazvati koštane, tkivne i druge malformacije.

propilen glikol (E1520) makrogol monotioglicerol

etanol, bezvodni

1062532160292

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

1062532159850

Neotvorena bočica: 18 mjeseci.

719328158973

Nakon otvaranja:

Nakon prvog otvaranja, djelomično potrošenu bočicu s više doza treba čuvati u originalnoj kutiji na temperaturi od 2°C do 8°C najviše 28 dana. Neiskorišteni lijek odložite u otpad nakon isteka 28 dana.

719328160497

Nakon razrjeĎivanja:

Kemijska i fizikalna stabilnost razrijeĎene otopine dokazana je tijekom 7 dana na temperaturi od 2°C – 8°C (zaštićena od svjetlosti) i tijekom 24 sata na temperaturi od 20°C – 25°C (standardno sobno osvjetljenje) kada su korištena otapala navedena u dijelu 4.2.

719328160624

S mikrobiološkog stanovišta, razrijeĎeni lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene lijeka odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razrjeĎivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8ºC).

17

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja ili razrjeĎivanja vidjeti u dijelu 6.3.

Prozirna cjevasta bezbojna bočica od stakla tipa I veličine 2 ml s klorobutilnim gumenim čepom i neprozirnom „flip-off“ plavom kapicom koja sadrži 1 ml koncentrata.

Prozirna cjevasta bezbojna bočica od stakla tipa I veličine 5 ml s klorobutilnim gumenim čepom i neprozirnom „flip-off“ žutom kapicom koja sadrži 2,5 ml koncentrata.

Prozirna cjevasta bezbojna bočica od stakla tipa I veličine 5 ml s klorobutilnim gumenim čepom i neprozirnom „flip-off“ plavom kapicom koja sadrži 5 ml koncentrata.

Prozirna cjevasta bezbojna bočica od stakla tipa I veličine 10 ml s klorobutilnim gumenim čepom i neprozirnom „flip-off“ plavom kapicom koja sadrži 10 ml koncentrata.

Pakiranje od 1 bočice Pakiranje od 5 bočica Pakiranje od 6 bočica Pakiranje od 10 bočica

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

719328160878Rukovanje

Ciklofosfamid je citostatik. Stoga se priprema i rukovanje lijekom Ciklofosfamid Accord uvijek mora obavljati u skladu sa sigurnosnim mjerama za rukovanje citostaticima. Lijekom ne smiju rukovati trudnice ni dojilje.

Ciklofosfamid Accord je sterilna, bistra, bezbojna otopina spremna za primjenu koja sadrži koncentraciju od 200 mg/ml ciklofosfamida.

Injekcija ciklofosfamida

650747-837186Jačina Sadrţaj bočice 200 mg/1 ml Bočica od 2 ml 500 mg/2,5 ml Bočica od 5 ml 1000 mg/5 ml Bočica od 5 ml 2000 mg/10 ml Bočica od 10 ml

Upute za razrjeđivanje

1. Koristite aseptičnu tehniku prilikom razrjeĎivanja lijeka Ciklofosfamid Accord za intravensku primjenu. 2. Odgovarajući volumen otopine lijeka Ciklofosfamid Accord mora se razrijediti do minimalne

koncentracije od 2 mg po ml (ako se koristi intravenska infuzija) ili 20 mg po ml (ako se koristi direktna intravenska injekcija) pomoću otapala navedenih u dijelu 4.2.

3. Parenteralne lijekove mora se vizualno pregledati prije primjene kako bi se ustanovilo postoje li vidljive čestice ili promjena boje. Ako primijetite vidljive čestice, nemojte primjenjivati lijek.

4. Prazne bočice ili materijale (štrcaljke, igle itd.) korištene za razrjeĎivanje i primjenu potrebno je zbrinuti u skladu s nacionalnim zahtjevima.

Ciklofosfamid Accord sadrži djelatnu tvar koja se zove ciklofosfamid. Ciklofosfamid je citotoksični lijek odnosno lijek za liječenje raka. Djeluje uništavanjem stanica raka, što se ponekad naziva „kemoterapija“.

Ciklofosfamid Accord koristi se u kemoterapiji sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima u sljedećim slučajevima:

 odreĎene vrste raka bijelih krvnih stanica (akutna limfocitna leukemija, kronična limfocitna leukemija)

 različiti oblici limfoma koji utječu na imunološki sustav (Hodgkinov limfom, ne-Hodgkinov limfom i multipli mijelom)

 rak jajnika i rak dojke

 Ewingov sarkom (oblik raka kostiju)  raka pluća malih stanica

 u liječenju uznapredovalog ili metastatskog tumora središnjeg živčanog sustava (neuroblastoma).

Nadalje, ciklofosfamid se koristi kao priprema za presaĎivanje koštane srži pri liječenju odreĎenih vrsta raka bijelih krvnih stanica (akutna limfoblastična leukemija, kronična mijeloična leukemija i akutna mijeloična leukemija).

Ponekad neki liječnici mogu propisati ciklofosfamid za druga stanja koja nisu povezana s rakom: autoimune bolesti opasne po život: teški progresivni oblici lupusnog nefritisa (upala bubrega izazvana oboljenjem imunološkog sustava) i Wegenerova granulomatoza (rijedak oblik vaskulitisa).

Nemojte primjenjivati Ciklofosfamid Accord:

 ako ste alergični na ciklofosfamid ili neki njegov metabolit ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)

 ako imate bilo kakvu akutnu infekciju

 ako imate teški poremećaj koštane srži (osobito nakon kemoterapije ili radioterapije). Obavit će se

krvne pretrage radi provjere rada Vaše koštane srži.

 ako imate infekciju mokraćnih puteva koja se može prepoznati po bolnom mokrenju (cistitis)

 ako ste ikada imali problema s bubrezima ili mjehurom kao posljedicu prethodne kemoterapije ili radioterapije

 ako patite od stanja koje Vam smanjuje sposobnost mokrenja (opstrukcija mokraćnih puteva)  ako dojite

 ako imate druga stanja koja nisu povezana s rakom, osim imunoloških poremećaja opasnih po život.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Ciklofosfamid Accord:

 ako imate nizak broj krvnih stanica  ako imate teške infekcije

 ako imate problema s jetrom ili bubrezima. Liječnik će pomoću krvnih pretraga provjeriti stanje Vaše jetre i bubrega.

 ako su Vam odstranjene nadbubrežne žlijezde

 ako već primate ili ste nedavno primali radioterapiju ili kemoterapiju  ako imate srčane probleme ili ste primali radioterapiju u predjelu srca  ako imate šećernu bolest

 ako ste lošeg općeg zdravstvenog stanja ili ste slabi  ako ste starije dobi

 ako ste imali kirurški zahvat u prethodnih 10 dana.

Budite posebno oprezni kada uzimate Ciklofosfamid Accord:

 Za vrijeme liječenja ciklofosfamidom mogu se javiti alergijske reakcije potencijalno opasne po život (anafilaktička reakcija).

 Ciklofosfamid može utjecati na Vašu krv i imunološki sustav.

 Krvne stanice se proizvode u koštanoj srži. Proizvode se tri različite vrste krvnih stanica:  crvene krvne stanice, koje prenose kisik u organizmu,

 bijele krvne stanice, koje se bore protiv infekcija, i  trombociti, koji pomažu u zgrušavanju krvi.

 Nakon primjene ciklofosfamida smanjit će Vam se broj ove tri vrste stanica. To je neizbježna nuspojava ciklofosfamida. Broj Vaših krvnih stanica past će na najnižu razinu oko 5 do 10 dana nakon početka primjene ciklofosfamida i ostat će nizak nekoliko dana nakon završetka ciklusa liječenja. U većine osoba broj krvnih stanica vraća se u normalu unutar 21 do 28 dana. Ako ste ranije primali veliku količinu kemoterapije, možda će biti potrebno dulje za vraćanje razine krvnih stanica u normalu.

 Možda ćete biti skloniji pojavi infekcija dok Vam je broj krvnih stanica nizak. Pokušajte izbjegavati bliski kontakt s osobama koje kašlju, koje imaju prehladu i druge infekcije. Liječnik će Vam dati odgovarajući lijek ako smatra da imate infekciju ili da ste izloženi riziku od infekcije.

 Liječnik će prije i tijekom liječenja ciklofosfamidom provjeravati je li Vam broj crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i trombocita dovoljno visok. Možda će morati smanjiti količinu lijeka koju primate ili odgoditi Vašu sljedeću dozu.

 Ciklofosfamid može utjecati na normalni proces zarastanja rane. Održavajte svaku posjekotinu čistom i suhom te provjeravajte zacjeljuje li normalno. Važno je održavati desne zdravima jer se mogu javiti ranice i infekcije u ustima. Ako niste sigurni, pitajte svog liječnika.

 Ciklofosfamid može oštetiti sluznicu mokraćnog mjehura te izazvati pojavu krvi u mokraći i bol pri mokrenju. Vaš liječnik zna da se to može dogoditi i po potrebi će Vam dati lijek koji se zove mesna i koji štiti Vaš mokraćni mjehur.

 Mesna se može davati u obliku kratke injekcije, pomiješana s infuzijskom otopinom ciklofosfamida ili u obliku tableta. Više informacija o mesni možete pronaći u Uputi o lijeku za injekciju mesne i tablete mesne.

 Većina osoba koje primaju ciklofosfamid s mesnom nemaju problema s mokraćnim mjehurom, ali Vaš liječnik može htjeti provjeriti postoji li krv u Vašoj mokraći pomoću testne trakice ili mikroskopa. Ako primijetite krv u mokraći, odmah morate obavijestiti svog liječnika.

 Lijekovi za liječenje raka i radioterapija mogu povećati rizik od pojave drugih oblika raka; u nekim slučajevima može proći nekoliko godina nakon prestanka liječenja. Ciklofosfamid povećava rizik od pojave raka u području mokraćnog mjehura.

 Ciklofosfamid može izazvati oštećenja srca ili utjecati na srčani ritam. Rizik se povećava s povećavanjem doza ciklofosfamida, ako se liječite radioterapijom ili drugim kemoterapijskim lijekovima ili ako ste starije životne dobi. Liječnik će pažljivo nadzirati Vaše srce tijekom liječenja.

 Ciklofosfamid može izazvati probleme s plućima, kao što je upala ili stvaranje ožiljaka na plućima. To se može dogoditi više od šest mjeseci nakon liječenja. Ako Vam se javi otežano disanje, odmah obavijestite svog liječnika.

 Ciklofosfamid može imati po život opasne učinke na Vašu jetru.

 Ako iznenada dobijete na težini, ako Vam se jave bolovi u jetri i žutilo kože ili bjeloočnica (žutica), odmah obavijestite svog liječnika.

 Može doći do gubitka kose ili ćelavosti. Kosa bi Vam trebala ponovo narasti, ali može biti drugačije strukture ili boje.

 Ciklofosfamid može izazvati osjećaj mučnine ili povraćanja. To može trajati oko 24 sata nakon primjene ciklofosfamida. Možda će Vam trebati lijekovi protiv mučnine ili povraćanja. Pitajte svog liječnika o tome.

Drugi lijekovi i Ciklofosfamid Accord

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Ovo se osobito odnosi na sljedeće lijekove ili liječenja, jer možda neće dobro djelovati ako se uzimaju s ciklofosfamidom:

Sljedeći lijekovi mogu smanjiti učinak ciklofosfamida:

 aprepitant, ondansetron (koriste se za sprječavanje bolesti)  bupropion (antidepresiv)

 busulfan, tiotepa (koriste se za liječenje raka)

 ciprofloksacin, kloramfenikol, sulfonamidi kao što je sulfadiazin, sulfasalazin, sulfametoksazol (koriste se za liječenje bakterijskih infekcija)

 flukonazol, itrakonazol (koriste se za liječenje gljivičnih infekcija)  prasugrel (koristi se za razrjeĎivanje krvi).

Sljedeći lijekovi mogu pojačati učinak ciklofosfamida:  alopurinol (koristi se za liječenje gihta)

 azatioprin (koristi se za smanjenje aktivnosti imunološkog sustava)  kloralhidrat (koristi se za liječenje nesanice)

 cimetidin (koristi se za smanjenje želučane kiseline)  disulfiram (koristi se za liječenje alkoholizma)

 gliceraldehid (koristi se za liječenje bradavica)

 inhibitori proteaze (koriste se za liječenje virusa)  dabrafenib (lijek za liječenje raka)

 lijekovi koji stimuliraju enzime jetre, kao što su:

 rifampicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija)

 fenobarbital, karbamazepin, fenitoin (koriste se za liječenje epilepsije)  Gospina trava (biljni lijek za blagu depresiju)

 kortikosteroidi (koriste se za liječenje upale).

Lijekovi koji mogu povećati toksične učinke ciklofosfamida na krve stanice i imunitet:

 inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), tiazidni diuretici kao što je hidroklorotiazid

ili klortalidon (koriste se za liječenje visokog krvnog tlaka ili zadržavanja vode)  natalizumab (koristi se za liječenje multiple skleroze)

 paklitaksel (koristi se za liječenje raka)  zidovudin (koristi se za liječenje virusa)

 klozapin (koristi se za liječenje simptoma odreĎenih psihijatrijskih poremećaja).

Lijekovi koji mogu povećati toksične učinke ciklofosfamida na srce:

 antraciklini kao što su bleomicin, doksorubicin, epirubicin, mitomicin (koriste se za liječenje raka)  citarabin, pentostatin, trastuzumab (koriste se za liječenje raka)

 radioterapija u području srca.

Lijekovi koji mogu povećati toksične učinke ciklofosfamida na pluća:  amiodaron (koristi se za liječenje nepravilnih otkucaja srca)

 G-CSF, GM-CSF hormoni (koriste se za povećanje broja bijelih krvnih stanica nakon kemoterapije).

Ostali lijekovi koji mogu utjecati na ciklofosfamid ili ciklofosfamid može utjecati na njih su:  etanercept (koristi se za liječenje reumatoidnog artritisa)

 metronidazol (koristi se za liječenje bakterijskih ili protozoalnih infekcija)  tamoksifen (koristi se za liječenje raka dojke)

 bupropion (koristi se kao pomoć pri odvikavanju od pušenja)  kumarini kao što je varfarin (koriste se za razrjeĎivanje krvi)

 ciklosporin (koristi se za smanjenje aktivnosti imunološkog sustava)

 sukcinilkolin (koristi se za opuštanje mišića tijekom medicinskih postupaka)  digoksin, ß-acetildigoksin (koriste se za liječenje srčanih oboljenja)

 cjepiva

 verapamil (koristi se za liječenje visokog krvnog tlaka, angine ili nepravilnih otkucaja srca)

 istodobna primjena derivata sulfonilureje s ciklofosfamidom (mogu se sniziti razine šećera u krvi).

Ciklofosfamid Accord s hranom, pićem i alkoholom

Konzumiranje alkohola može povećati mučninu i povraćanje uzrokovane ciklofosfamidom.

Grejp (voće ili sok) se ne smije konzumirati dok uzimate ciklofosfamid. Može ometati uobičajeni učinak Vašeg lijeka i izmijeniti učinkovitost ciklofosfamida.

Kontracepcija, trudnoća, dojenje i plodnost Kontracepcija u muškaraca i žena

Ako ste žena, ne smijete zatrudnjeti tijekom liječenja lijekom Ciklofosfamid Accord i do 12 mjeseci nakon prekida liječenja.

Ako ste muškarac, trebate koristiti učinkovitu kontracepciju kako ne biste začeli dijete tijekom liječenja lijekom Ciklofosfamid Accord i u periodu od 6 mjeseci nakon prekida liječenja.

Trudnoća

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ciklofosfamid može uzrokovati pobačaj ili naštetiti neroĎenom djetetu. Uzimajući u obzir dostupne informacije, ne preporučuje se primjena ciklofosfamida tijekom trudnoće, osobito tijekom prvog tromjesečja, a liječnik će odlučiti može li se koristiti.

Dojenje

S obzirom da se ciklofosfamid izlučuje u majčino mlijeko, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja. Pogledajte dio 2 „Nemojte primjenjivati Ciklofosfamid Accord“.

Plodnost

Ciklofosfamid može utjecati na Vašu sposobnost da imate djecu u budućnosti i može dovesti do neplodnosti. Prije liječenja razgovarajte sa svojim liječnikom o krioprezervaciji (zamrzavanju) sperme. Ako razmišljate o roditeljstvu nakon liječenja, razgovarajte o tome sa svojim liječnikom.

U mladih žena s funkcijom rezerve jajnih stanica može doći do razvoja prijevremene menopauze nakon liječenja ciklofosfamidom.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nakon primjene ciklofosfamida mogu se javiti nuspojave, kao što je omaglica, zamagljen vid i oštećenja vida, koje mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Odluku o tome je li Vam dopušteno upravljanje vozilima ili rad sa strojevima donijet će Vaš liječnik na individualnoj osnovi.

Ciklofosfamid Accord sadrži propilenglikol

Ovaj lijek sadrži 34 mg propilenglikola po ml koncentrata, što odgovara 34 mg/ml.

Ako je Vaše dijete staro manje od 4 tjedna, razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego mu date ovaj lijek, osobito ako se djetetu daju drugi lijekovi koji sadrže propilenglikol ili alkohol.

Ciklofosfamid Accord sadrži etanol (alkohol)

Ovaj lijek sadrži 620 mg etanola po ml otopine, što odgovara 13 g po maksimalnoj dozi od 60 mg/kg. Količina u maksimalnoj dozi (60 mg/kg za bolesnika od 70 kg) ovog lijeka jednaka je 323 ml piva ili 130 ml vina.

Alkohol u ovom lijeku vjerojatno će imati utjecaj na djecu. Učinci mogu uključivati osjećaj pospanosti i promjene ponašanja. TakoĎer može utjecati na njihovu koncentraciju i fizičku aktivnost.

Količina alkohola u ovom lijeku može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima. To je zato što može utjecati na Vašu prosudbu i brzinu reakcije.

Ako imate epilepsiju ili probleme s jetrom, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete ovaj lijek.

Količina alkohola u ovom lijeku može izmijeniti učinke drugih lijekova. Obratite se svom liječniku ili ljekarniku ako uzimate druge lijekove.

Ako ste trudni ili dojite, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete ovaj lijek.

Ako ste ovisni o alkoholu, obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete ovaj lijek.

Ciklofosfamid Accord će Vam dati liječnik ili medicinska sestra koji imaju iskustvo u liječenju kemoterapijom.

Lijek se obično daje u venu. Primjena lijeka obično traje od 30 minuta do 2 sata, što ovisi o volumenu koji se primjenjuje.

Ciklofosfamid se često daje u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje raka ili radioterapijom.

Preporučena doza

Liječnik će odlučiti koliko lijeka Vam je potrebno i kada ga trebate primati.

Trajanje liječenja i/ili intervala liječenja ovisi o indikacijama za uporabu, režimu kombinirane terapije, Vašem općem zdravstvenom stanju, rezultatima laboratorijskih pretraga i oporavku broja krvnih stanica.

Preporučuje se da se ciklofosfamid primjenjuje ujutro. Prije, za vrijeme i nakon primjene važno je da uzimate odgovarajuću količinu tekućine kako biste izbjegli moguće štetne učinke na mokraćni sustav.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Ako primijenite više lijeka Ciklofosfamid Accord nego što ste trebali

Budući da se ciklofosfamid daje pod nadzorom liječnika, malo je vjerojatno da ćete primiti previše lijeka. MeĎutim, ako Vam se jave bilo koje nuspojave nakon primanja ciklofosfamida, odmah recite svom liječniku. Možda će Vam trebati hitna liječnička pomoć.

Simptomi predoziranja ciklofosfamidom uključuju nuspojave navedene u nastavku u dijelu

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite:

 alergijske reakcije. Znakovi su nedostatak zraka, piskanje pri disanju, ubrzani otkucaji srca, snižen krvni tlak (izrazit umor), osip, svrbež ili oticanje lica i usana. Teške alergijske reakcije mogu dovesti do otežanog disanja ili šoka, sa mogućim smrtnim ishodom (anafilaktički šok, anafilaktička / anafilaktoidna reakcija).

 pojava modrica bez ozljeda ili krvarenje iz desni. To može biti znak snižavanja razina trombocita u krvi.

 teška infekcija ili vrućica, ranice u ustima, kašalj, nedostatak zraka, znakovi sepse kao što je vrućica, ubrzano disanje, ubrzani otkucaji srca, smetenost i edem. To mogu biti znakovi snižavanja broja bijelih krvnih stanica te može biti potrebna primjena antibiotika za borbu protiv infekcija, raspadanja crvenih krvnih stanica, sniženog broja trombocita i zatajenja bubrega (hemolitično uremični sindrom).

 bljedoća, zamor i umor. To mogu biti znakovi niskog broja crvenih krvnih stanica (anemija). Obično nije potrebno liječenje i Vaš organizam će s vremenom obnoviti crvene krvne stanice. Ako ste izrazito anemični, možda će Vam trebati transfuzija krvi.

 teške reakcije preosjetljivosti praćene (visokom) vrućicom, crvenim pjegama po koži, bolovima u zglobovima i/ili infekcijom oka (Stevens-Johnsonov sindrom), teška iznenadna reakcija (preosjetljivost) praćena vrućicom i mjehurićima na koži / ljuštenjem kože (toksična epidermalna nekroliza)

 abnormalna razgradnja mišića koja može dovesti do problema s bubrezima (rabdomioliza)  različite vrste poremećaja krvi (agranulocitoza)

 krv u mokraći, bolno mokrenje ili smanjena količina mokraće  jaka bol u prsima

 simptomi kao što su slabost, gubitak vida, poremećaj govora, gubitak osjećaja dodira.

Ostale nuspojave koje se mogu javiti:

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 smanjen broj krvnih stanica (supresija koštane srži)

 smanjen broj bijelih krvnih stanica koje su važne u borbi protiv infekcija (leukopenija, neutropenija)

 opadanje kose (alopecija)

 osjećaj pečenja ili bola pri mokrenju i učestala potreba za mokrenjem (infekcija mokraćnog mjehura)

 pojava krvi u mokraći  vrućica

 supresija imunološkog sustava

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba  infekcije

 upala sluznica

 poremećena funkcija jetre  neplodnost kod muškaraca  zimica

 osjećaj slabosti

 opći osjećaj nemoći

 smanjen broj bijelih krvnih stanica i vrućica (febrilna neutropenija)

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba

 anemija (nizak broj crvenih krvnih stanica) zbog koje se možete osjećati umorno i omamljeno  sklonost pojavi modrica izazvana trombocitopenijom (nizak broj trombocita)

 upala pluća (pneumonija)  sepsa

 alergijske reakcije

 neplodnost kod žena (može biti trajna)  bol u prsima

 ubrzani otkucaji srca  srčani problemi

 promjene rezultata nekih krvnih pretraga  crvenilo kože

 oštećenje živaca, što može uzrokovati utrnulost, trnce i slabost (neuropatija)

 bol koju izazivaju živci, a može izgledati poput osjećaja bolova ili pečenja (neuralgija)  gubitak apetita (anoreksija)

 gluhoća

Rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba

 povećan rizik od pojave raka bijelih krvnih stanica (akutna leukemija) i nekih drugih oblika raka (rak mokraćnog mjehura, rak mokraćovoda)

 neučinkovita proizvodnja odreĎene vrste krvnih stanica (mijelodisplastični sindrom)

 povećano lučenje antidiuretskog hormona iz hipofize. To zahvaća bubrege te snižava razine natrija u krvi (hiponatrijemija) i zadržavanje vode, što dovodi do oticanja mozga zbog prevelike količine vode u krvi. Znakovi ovog problema mogu biti glavobolja, promjene osobnosti ili ponašanja, smetenost, omamljenost.

 promjene otkucaja srca  upala jetre

 osip

 upala kože

 izostanak menstruacije (mjesečnice)  manjak spermija

 omaglica

 oštećenje vida, zamagljen vid  promjene boje noktiju i kože  dehidracija

 napadaji  krvarenje

Vrlo rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba  šok

 komplikacije koje se mogu javiti nakon liječenja raka izazvane razgradnim produktima propalih

stanica raka (sindrom lize tumora)

 niske razine natrija u krvi

 visok krvni tlak (hipertenzija)  nizak krvni tlak (hipotenzija)  angina

 srčani udar

 oštećenje pluća (akutni respiratorni distres sindrom)

 stvaranje ožiljaka na plućima, što izaziva nedostatak zraka (kronična plućna intersticijska fibroza)  otežano disanje praćeno piskanjem ili kašljem (bronhospazam)

 nedostatak zraka (dispneja)

 stanje kod kojeg organizam ili pojedini dijelovi organizma nemaju dovoljnu opskrbu kisikom (hipoksija)

 kašalj

 osjetljivost ili ranice u ustima (stomatitis)  osjećaj mučnine, povraćanje ili proljev

 zatvor

 upala crijeva

 upala gušterače  krvni ugrušci

 povećanje jetre (hepatomegalija)  aktivacija virusnog hepatitisa

 žutilo očiju ili kože

 crvenilo kože (radijacijski eritem)  svrbež, toksični dermatitis

 oštećenje funkcije osjeta okusa

 osjećaj trnaca, bockanja ili pečenja (parestezija)  oštećenje funkcije osjeta mirisa

 grčevi

 problemi s mokraćnim mjehurom

 problemi s bubrezima, uključujući zatajenje bubrega  ulcerozni cistitis

 glavobolja

 zatajenje više organa

 reakcije na mjestu primjene injekcije/infuzije  povećanje tjelesne težine

 smetenost

 konjuktivitis, edem oka

 tekućina u plućima ili oko pluća (plućni edem)  nakupljanje tekućine u trbušnoj šupljini (ascites)

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

 različite vrste raka, npr. rak krvi (ne-Hodgkinov limfom), rak bubrega, rak štitnjače, sarkom  različite vrste poremećaja krvi (limfopenija, snižena razina hemoglobina)

 pojačano lučenje suza  tinitus

 začepljenje nosnih puteva (začepljenje nosa)  orofaringealna bol

 simptomi alergija ili simptomi slični gripi (rinoreja)  kihanje

 stanja koja izazivaju upalu pluća, što može dovesti do nedostatka zraka, kašlja i povišene temperature ili stvaranja ožiljaka na plućima (pneumonitis, obliterativni bronhiolitis, alergijski

alveolitis), tekućina oko pluća ili u plućima (pleuralni izljev), bol u trbuhu  krvarenje u želucu ili crijevima

 problemi s crijevima / krvarenje u crijevima  oštećenje jetre

 cistolitički hepatitis

 osip, crvenilo kože, mjehurići na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože (eritema multiforme, urtikarija, eritem)

 sindrom šaka-stopalo  oticanje lica

 pojačano znojenje

 otvrdnuća kože (sklerodermija)  grčenje i bolovi u mišićima

 bolovi u zglobovima

 upala, stvaranje ožiljaka i kontrakcija mokraćnog mjehura

 učinci na fetus kao što je ozljeda ili smrt fetusa, unutarmaternična smrt, malformacije fetusa, usporen rast fetusa, karcinogeni učinak na novoroĎenčad

 promijenjeni rezultati nekih krvnih pretraga (razina glukoze, razine hormona)

 poremećaj mozga (encefalopatija), sindrom koji se zove sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije, koji može izazvati oticanje mozga, glavobolju, smetenost, napadaje i gubitak vida, promjene osjeta dodira (dizestezija) ili gubitak osjeta (hipoestezija), drhtanje (tremor), promjene osjeta okusa (disgeuzija) ili gubitak okusa (hipogeuzija), promjene osjeta mirisa (parosmija)

 sposobnost srca da pumpa dovoljnu količinu krvi kroz tijelo što može biti opasno po život (kardiogeni šok, zatajenje srca ili srčani zastoj), ubrzani otkucaji srca (tahikardija), što može biti opasno po život (ventrikularna tahikardija), usporeni otkucaji srca (bradikardija), nakupljanje tekućine u ovojnici oko srca (perikardijalni izljev), abnormalan EKG srca (produljen QT interval na elektrokardiogramu), promjene srčanog ritma (aritmija) koje mogu biti primjetne (palpitacije), zatajenje lijeve klijetke srca, difuzno krvarenje unutar srca

 promjene učestalosti menstruacije  upala žlijezda slinovnica

 akutna intoksikacija vodom  edem

 bolest slična gripi

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).

Nakon otvaranja:

Nakon prvog otvaranja, djelomično potrošenu bočicu s više doza treba čuvati u originalnoj kutiji na temperaturi od 2°C do 8°C najviše 28 dana. Neiskorišteni lijek odložite u otpad nakon isteka 28 dana.

Nakon razrjeĎivanja:

Kemijska i fizikalna stabilnost razrijeĎene otopine dokazana je tijekom 7 dana na temperaturi od 2°C – 8°C (zaštićena od svjetlosti) i tijekom 24 sata na temperaturi od 20°C – 25°C (standardno sobno osvjetljenje).

S mikrobiološkog stanovišta, razrijeĎeni lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah,

vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene lijeka odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli L M E D

10 23 - 10 - 2024

biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razrjeĎivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ciklofosfamid Accord sadrži

 Djelatna tvar je ciklofosfamid.

 Pomoćne tvari su propilenglikol, makrogol, monotioglicerol, bezvodni etanol.

1 ml koncentrata sadrži 200 mg ciklofosfamida u obliku ciklofosfamid hidrata.

Jedna bočica od 1 ml koncentrata sadrži 200 mg ciklofosfamida u obliku ciklofosfamid hidrata.

Jedna bočica od 2,5 ml koncentrata sadrži 500 mg ciklofosfamida u obliku ciklofosfamid hidrata.

Jedna bočica od 5 ml koncentrata sadrži 1000 mg ciklofosfamida u obliku ciklofosfamid hidrata.

Jedna bočica od 10 ml koncentrata sadrži 2000 mg ciklofosfamida u obliku ciklofosfamid hidrata.

Kako Ciklofosfamid Accord izgleda i sadržaj pakiranja

Prozirna cjevasta bezbojna bočica od stakla tipa I veličine 2 ml s klorobutilnim gumenim čepom i neprozirnom „flip-off“ plavom kapicom koja sadrži 1 ml koncentrata.

Prozirna cjevasta bezbojna bočica od stakla tipa I veličine 5 ml s klorobutilnim gumenim čepom i neprozirnom „flip-off“ žutom kapicom koja sadrži 2,5 ml koncentrata.

Prozirna cjevasta bezbojna bočica od stakla tipa I veličine 5 ml s klorobutilnim gumenim čepom i neprozirnom „flip-off“ plavom kapicom koja sadrži 5 ml koncentrata.

Prozirna cjevasta bezbojna bočica od stakla tipa I veličine 10 ml s klorobutilnim gumenim čepom i neprozirnom „flip-off“ plavom kapicom koja sadrži 10 ml koncentrata.

Veličine pakiranja

1 bočica 5 bočica 6 bočica 10 bočica

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677, Varšava

Mazowieckie, Poljska

ProizvoĎač

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.

ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice Poljska

ili

Laboratori Fundació Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind.

Zona Franca, Barcelona, 08040, Španjolska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PharmaS d.o.o.

Radnička cesta 47 10000 Zagreb Hrvatska

Tel: 01 5509375 [email protected]

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u listopadu 2024.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Ciklofosfamid Accord smije se primjenjivati samo pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni kemoterapije za liječenje raka. Ovaj lijek smije se primjenjivati samo u ustanovama u kojima se mogu pratiti klinički, biokemijski i hematološki parametri prije, tijekom i nakon primjene te pod nadzorom specijaliste onkologa.

Doziranje

Doza se mora prilagoditi svakom pojedincu. Doze i trajanje liječenja i/ili intervali liječenja ovise o indikaciji, shemi kombinirane terapije, općem stanju bolesnika i funkciji njegovih organa te rezultatima laboratorijskih pretraga (osobito pretraga krvnih stanica).

U kombinaciji s drugim citostaticima slične toksičnosti može biti potrebno smanjiti dozu ili produžiti intervale bez primjene terapije izmeĎu ciklusa.

Kako bi se snizio rizik od komplikacija supresije koštane srži i/ili pomogla isporuka ciljane doze, treba razmotriti primjenu lijekova za poticanje hematopoeze (čimbenici stimulacije kolonija i lijekovi za poticanje eritropoeze).

Prije, tijekom ili neposredno nakon primjene treba uzeti dovoljnu količinu tekućine ili je primijeniti u infuziji radi izazivanja diureze, kako bi se smanjio rizik od toksičnosti mokraćnog sustava. Stoga Ciklofosfamid Accord treba primjenjivati ujutro.

Liječnik snosi odgovornost za donošenje odluke o primjeni ciklofosfamida u skladu s operativnim smjernicama za liječenje.

Doze navedene u nastavku mogu se smatrati općim smjernicama:

Hematološki i solidni tumori  Za svakodnevno liječenje:

3 – 6 mg/kg tjelesne težine (= 120 – 240 mg/m2 površine tijela), injicirano intravenski  Za intermitentno liječenje:

10 – 15 mg/kg tjelesne težine (= 400 – 600 mg/m2 površine tijela), injicirano intravenski, s intervalima bez primjene terapije od 2 do 5 dana

 Za intermitentno liječenje visokim dozama:

20 – 40 mg/kg tjelesne težine (= 800 – 1600 mg/m2 površine tijela), injicirano intravenski, s intervalima bez primjene terapije od 21 do 28 dana.

Kao priprema za transplantaciju koštane srži

2 dana 60 mg/kg ili 4 dana 50 mg/kg tjelesne težine, injicirano intravenski.

Ako se provodi režim busulfan-coklofosfamid (Bu/Cy), prva doza ciklofosfamida mora se primijeniti najmanje 24 sata nakon posljednje doze busulfana.

Autoimune bolesti

Mjesečno 500 – 1000 mg/m2 površine tijela.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Teško oštećenje funkcije jetre može biti povezano sa smanjenom aktivacijom ciklofosfamida. To može izmijeniti učinkovitost liječenja lijekom Ciklofosfamid Accord, što treba uzeti u obzir prilikom odabira doze i procjene odgovora na lijek.

Doza se mora smanjiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Smanjenje doze od 25% preporučuje se u bolesnika sa serumskim koncentracijama bilirubina od 3,1 – 5 mg/100 ml (=0,053 –

0,086 mmol/l).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, osobito u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, smanjeno izlučivanje putem bubrega može dovesti do povećanih razina ciklofosfamida i njegovih metabolita u plazmi. To može dovesti do povećane toksičnosti i treba se uzeti u obzir prilikom odreĎivanja doze u tih bolesnika. Preporučuje se smanjenje doze od 50% kada je glomerularna filtracija manja od 10 ml/min.

Ciklofosfamid i njegovi metaboliti mogu se dijalizirati, iako su moguće razlike u klirensu ovisno o korištenom sustavu za dijalizu. U bolesnika koji trebaju dijalizu potrebno je voditi računa o dosljednim intervalima izmeĎu ciklusa dijalize i primjene lijeka Ciklofosfamid Accord.

Stariji bolesnici

U starijih bolesnika potrebno je pratiti toksičnost, a dozu prilagoditi u skladu s povećanom učestalošću smanjene funkcije jetre, bubrega, srca ili drugih organa te konkomitantnim bolestima ili drugim lijekovima u ovoj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Ciklofosfamid se primjenjivao u djece. Sigurnosni profil ciklofosfamida u pedijatrijskoj populaciji sličan je onom u odraslih.

Prilagodba doze zbog supresije koštane srži

Broj leukocita i trombocita treba redovito kontrolirati tijekom liječenja ciklofosfamidom. Prilagodba doze se preporučuje kada je potrebno, tj. ako su vidljivi znakovi supresije koštane srži.

Pogledajte tablicu u nastavku. Mokraćni sediment takoĎer treba redovito kontrolirati na prisutnost eritrocita.

Kod kombinirane terapije može se razmotriti dodatno smanjenje doze.

Način primjene

Ciklofosfamid je inertan dok ga ne aktiviraju jetreni enzimi. MeĎutim, kao i za sve citotoksične lijekove, preporučuje se da rekonstituciju obavlja kvalificirano osoblje u za to predviĎenom prostoru.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Osobe koje obavljaju pripremu trebaju nositi zaštitne rukavice. Potreban je oprez da bi se izbjeglo prskanje materijala u oči. Materijalom ne smiju rukovati trudnice ni dojilje.

Za intravensku primjenu

Lijekove za intravensku primjenu treba vizualno pregledati prije primjene kako bi se ustanovilo postoje li vidljive čestice ili promjena boje kad god to otopina i spremnik dozvoljavaju.

Infuzija:

Poželjno je da se kod intravenske primjene koristi infuzija.

Ako se otopina primjenjuje kao i.v. infuzija, Ciklofosfamid Accord se razrjeĎuje do minimalne koncentracije od 2 mg po ml pomoću sljedećih otapala:

 injekcija 0,9%-tnog natrijeva klorida,  injekcija 0,45%-tnog natrijeva klorida,  injekcija 5%-tne glukoze,

 injekcija 5%-tne glukoze i 0,9%-tnog natrijeva klorida.

Direktna injekcija:

Ako se otopina primjenjuje kao direktna injekcija, Ciklofosfamid Accord se razrjeĎuje do minimalne koncentracije od 20 mg po ml pomoću sljedećih otapala:

 injekcija 0,9%-tnog natrijeva klorida,  injekcija 0,45%-tnog natrijeva klorida,  injekcija 5%-tne glukoze,

 injekcija 5%-tne glukoze i 0,9%-tnog natrijeva klorida.

Nemojte koristiti sterilnu vodu za injekcije za razrjeĎivanje jer ćete dobiti hipotoničnu otopinu koja se ne smije injicirati direktno.

U cilju smanjenja mogućnosti nuspojava koje izgleda da su ovisne o brzini primjene (npr. oticanje lica, glavobolja, začepljenje nosa, osjećaj žarenja kože glave), ciklofosfamid treba injicirati ili infundirati vrlo polagano. Trajanje infuzije (raspon od 30 minuta do 2 sata) treba biti u skladu s volumenom i vrstom otapala koje se infundira.

Čuvanje i rok valjanosti razrijeĎene otopine

Nakon otvaranja:

Nakon prvog otvaranja, djelomično potrošenu bočicu s više doza treba čuvati u originalnoj kutiji na temperaturi od 2°C do 8°C najviše 28 dana. Neiskorišteni lijek odložite u otpad nakon isteka 28 dana.

Nakon razrjeĎivanja:

Kemijska i fizikalna stabilnost razrijeĎene otopine dokazana je tijekom 7 dana na temperaturi od 2°C – 8°C (zaštićena od svjetlosti) i tijekom 24 sata na temperaturi od 20°C – 25°C (standardno sobno osvjetljenje).

S mikrobiološkog stanovišta, razrijeĎeni lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene lijeka odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razrjeĎivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.