Ciklofosfamid Accord 2000 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju**

Ciklofosfamid se koristi u kombiniranim kemoterapijskim protokolima ili kao monoterapija ovisno o indikaciji. Ciklofosfamid Accord indiciran je za liječenje:

 kronične limfocitne leukemije (CLL)  akutne limfocitne leukemije (ALL)

 kao priprema za transplantaciju koštane srži, u liječenju akutne limfocitne leukemije, kronične mijelogene leukemije i akutne mijelogene leukemije, u kombinaciji s radijacijom cijelog tijela ili primjenom busulfana.

 Hodgkinovog limfoma, non-Hodgkinovog limfoma i multiplog mijeloma.  metastatskog karcinoma jajnika i dojke

 adjuvantno liječenje karcinoma dojke  Ewingovog sarkoma

 raka pluća malih stanica

 uznapredovalog ili metastatskog neuroblastoma

 autoimunih bolesti opasnih po život; teškog progresivnog oblika lupusnog nefritisa i Wegenerove granulomatoze.

2008886157847

719328161149Ciklofosfamid Accord smiju upotrebljavati samo kliničari s iskustvom u primjeni kemoterapije za liječenje raka.

719328158863

Ciklofosfamid Accord smije se primjenjivati samo u ustanovama u kojima se mogu pratiti klinički, biokemijski i hematološki parametri prije, tijekom i nakon primjene te pod nadzorom specijaliste onkologa.

6049264159334

719328158256Doziranje

Doza se mora prilagoditi svakom pojedincu. Doze i trajanje liječenja i/ili intervali liječenja ovise o indikaciji, shemi kombinirane terapije, općem stanju bolesnika i funkciji njegovih organa te rezultatima laboratorijskih pretraga (osobito pretraga krvnih stanica).

719328160542

U kombinaciji s drugim citostaticima slične toksičnosti može biti potrebno smanjiti dozu ili produžiti intervale bez primjene terapije izmeĎu ciklusa.

719328804Kako bi se snizio rizik od komplikacija supresije koštane srži i/ili pomogla isporuka ciljane doze, treba razmotriti primjenu lijekova za poticanje hematopoeze (čimbenici poticanja kolonija i lijekovi za poticanje eritropoeze).

719328158792

Prije, tijekom ili neposredno nakon primjene treba uzeti dovoljnu količinu tekućine ili je primijeniti u infuziji radi izazivanja diureze, kako bi se smanjio rizik od toksičnosti mokraćnog sustava. Stoga Ciklofosfamid Accord treba primjenjivati ujutro. Vidjeti dio 4.4.

Liječnik snosi odgovornost za donošenje odluke o primjeni ciklofosfamida u skladu s operativnim smjernicama za liječenje.

Doze navedene u nastavku mogu se smatrati općim smjernicama:

Hematološki i solidni tumori

 Za svakodnevno liječenje:

3 - 6 mg/kg tjelesne težine (= 120 - 240 mg/m2 površine tijela), injicirano intravenski  Za intermitentno liječenje:

10 - 15 mg/kg tjelesne težine (= 400 - 600 mg/m2 površine tijela), injicirano intravenski, s intervalima bez primjene terapije od 2 do 5 dana

 Za intermitentno liječenje visokim dozama:

20 - 40 mg/kg tjelesne težine (= 800 - 1600 mg/m2 površina tijela), injicirano intravenski, s intervalima bez primjene terapije od 21 do 28 dana.

Kao priprema za transplantaciju koštane srži

2 dana 60 mg/kg ili 4 dana 50 mg/kg tjelesne težine, injicirano intravenski.

Ako se provodi režim busulfan-coklofosfamid (Bu/Cy), prva doza ciklofosfamida mora se primijeniti najmanje 24 sata nakon posljednje doze busulfana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Autoimune bolesti

Mjesečno 500 – 1000 mg/m2 površine tijela.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Teško oštećenje funkcije jetre može biti povezano sa smanjenom aktivacijom ciklofosfamida. To može izmijeniti učinkovitost liječenja lijekom Ciklofosfamid Accord, što treba uzeti u obzir prilikom odabira doze i procjene odgovora na lijek. Vidjeti dio 4.4.

Doza se mora smanjiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Smanjenje doze od 25 % preporučuje se u bolesnika sa serumskim koncentracijama bilirubina od 3,1 – 5 mg/100 ml (=0,053-0,086 mmol/l).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, osobito u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, smanjeno izlučivanje putem bubrega može dovesti do povećanih razina ciklofosfamida i njegovih metabolita u plazmi. To može dovesti do povećane toksičnosti i treba se uzeti u obzir prilikom odreĎivanja doze u tih bolesnika. Vidjeti dio 4.4. Preporučuje se smanjenje doze od 50 % kada je glomerularna filtracija manja od 10 ml/min.

Ciklofosfamid i njegovi metaboliti mogu se dijalizirati, iako su moguće razlike u klirensu ovisno o korištenom sustavu za dijalizu. U bolesnika koji trebaju dijalizu potrebno je voditi računa o dosljednim intervalima izmeĎu ciklusa dijalize i primjene lijeka Ciklofosfamid Accord. Vidjeti dio 4.4.

Stariji bolesnici

U starijih bolesnika potrebno je pratiti toksičnost, a dozu prilagoditi u skladu s povećanom učestalošću smanjene funkcije jetre, bubrega, srca ili drugih organa te konkomitantnim bolestima ili drugim lijekovima u ovoj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Ciklofosfamid se primjenjivao u djece. Sigurnosni profil ciklofosfamida u pedijatrijskoj populaciji sličan je onom u odraslih.

719328409Prilagodba doze zbog supresije koštane srži

Broj leukocita i trombocita treba redovito kontrolirati tijekom liječenja ciklofosfamidom. Prilagodba doze se preporučuje kada je potrebno, tj. ako su vidljivi znakovi supresije koštane srži.

Pogledajte tablicu u nastavku. Mokraćni sediment takoĎer treba redovito kontrolirati na prisutnost eritrocita.

650747-841777Broj leukocita [l] Broj trombocita [l] Doza >4000 >100 000 100 % od planirane doze 2500 - 4000 50 000 - 100 000 50 % od planirane doze <2500 <50 000 Izostaviti dok se vrijednosti ne normaliziraju ili donijeti odluku za svaki pojedinačni slučaj

Kod kombinirane terapije može se razmotriti daljnje smanjenje doze.

Način primjene

Ciklofosfamid je inertan dok ga ne aktiviraju jetreni enzimi. MeĎutim, kao i za sve citotoksične lijekove, preporučuje se da rekonstituciju obavlja kvalificirano osoblje u za to predviĎenom prostoru.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Osobe koje obavljaju pripremu trebaju nositi zaštitne rukavice. Potreban je oprez da bi se izbjeglo prskanje materijala u oči. Materijalom ne smiju rukovati trudnice ni dojilje.

Izbor otapala za rekonstituciju lijeka Ciklofosfamid Accord ovisi o putu primjene koji će se koristiti.

Infuzija:

Poželjno je da se kod intravenske primjene koristi infuzija.

Ako se otopina primjenjuje kao i.v. infuzija, Ciklofosfamid Accord se rekonstituira dodavanjem sterilne vode za injekcije ili 0,9 %-tne sterilne otopine natrijeva klorida ili 5 %-tne otopine glukoze.

Rekonstituirani Ciklofosfamid Accord treba dalje razrijediti u otapalima navedenim u dijelu 6.6.

Direktna injekcija:

Ako se otopina primjenjuje kao direktna injekcija, Ciklofosfamid Accord se rekonstituira dodavanjem 0,9 %-tne sterilne otopine natrijevog klorida. Potrebno je imati na umu da je za bolus injekciju prikladan samo Ciklofosfamid Accord rekonstituiran u 0,9 %-tnoj sterilnoj otopini natrijevog klorida.

Ciklofosfamid Accord rekonstituiran u vodi je hipotoničan i ne smije se injicirati direktno. Za upute o rekonstituciji i razrjeĎivanju lijeka vidjeti dio 6.6.

Intravenska primjena

U cilju smanjenja mogućnosti nuspojava koje izgleda da su ovisne o dozi (npr. oticanje lica, glavobolja, začepljenje nosa, osjećaj žarenja kože glave), ciklofosfamid treba injicirati ili infundirati vrlo polagano.

Trajanje infuzije (raspon od 30 minuta do 2 sata) treba biti u skladu s volumenom i vrstom otapala koje se infundira.

Prije intravenske primjene tvar se mora potpuno rastopiti.

Lijekove za intravensku primjenu treba vizualno pregledati prije primjene kako bi se ustanovilo postoje li vidljive čestice ili promjena boje kad god to otopina i spremnik dozvoljavaju.

10625326904.3 Kontraindikacije

Ciklofosfamid Accord je kontraindiciran u bolesnika sa sljedećim stanjima:

10792969588 preosjetljivost na ciklofosfamid, njegove metabolite ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;  akutne infekcije;

 aplazija ili depresija koštane srži prije liječenja;  infekcija mokraćnih puteva;

 akutna urotelijalna toksičnost nakon citotoksične kemoterapije ili radioterapije;  smetnje protoka urina.

 dojenje (vidjeti dio 4.6)

719328845Ciklofosfamid Accord ne smije se koristiti za liječenje nezloćudnih bolesti, osim za imunosupresiju u situacijama koje ugrožavaju život.

1062532161119

719328160638UPOZORENJA

Anafilaktičke reakcije, interakcija s drugim alkilirajućim lijekovima.

Anafilaktičke reakcije, uključujući reakcije sa smrtnim ishodima, prijavljene su kod primjene ciklofosfamida. Prijavljena je moguća interakcija s drugim alkilirajućim lijekovima.

7193287094310761161033Supresija koštane srži, imunosupresija, infekcije

6141466321307Liječenje ciklofosfamidom može izazvati supresiju koštane srži anemiju, leukopeniju, neutropeniju i trombocitopeniju) i sznačajnu supresiju imunoloških odgovora, što može dovesti do teških infekcija, sepse i septičkog šoka, ponekad sa smrtnim ishodom. Infekcije prijavljene kod primjene ciklofosfamida uključuju upale pluća, kao i druge bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitske infekcije.

7193281612872955671161287

Latentne infekcije mogu se reaktivirati. Reaktivacija je zabilježena za različite bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitske infekcije.

Infekcije koje se jave tijekom liječenja ciklofosfamidom, uključujući neutropenijsku vrućicu, moraju se liječiti na odgovarajući način.

719328160145

Antimikrobna profilaksa može biti indicirana u nekim slučajevima neutropenije, prema odluci nadležnog liječnika.

719328158823

U slučaju neutropenijske vrućice moraju se propisati antibiotici i/ili antimikotici. Ciklofosfamid se mora primjenjivati s potrebnim oprezom (ili nikako) u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije koštane srži i bolesnika s teškom imunosupresijom.

719328159509

Potrebno je pozorno hematološko praćenje u svih bolesnika tijekom liječenja. Hematološki parametri moraju se provjeravati prije svake primjene i redovito tijekom liječenja. Češće praćenje može biti potrebno ako broj leukocita padne ispod 3000 stanica/mikrolitra (stanica/mm³). Preporučuje se prilagodba doza zbog supresije koštane srži (vidjeti dio 4.2).

7193281609822473706160982

Osim ako nije nužno, ciklofosfamid ne treba primjenjivati u bolesnika s brojem leukocita ispod 2500 stanica/mikrolitra (stanice/mm3) i/ili brojem trombocita ispod 50 000 stanica/mikrolitra (stanice/mm3).

Povećanje doza ciklofosfamida može povećati intenzitet smanjenja broja stanica u perifernoj krvi i broja trombocita te produljiti vrijeme oporavka.

Najniži broj leukocita i trombocita postiže se u prvom i drugom tjednu liječenja. Koštana srž oporavlja se relativno brzo i broj stanica u perifernoj krvi u pravilu se normalizira nakon približno 20 dana.

4697857161064

719328159794U bolesnika kod kojih se javi teška infekcija liječenjeciklofosfamidom može ne biti indicirano odnosno treba ga prekinuti ili smanjiti dozu.

719328161318

Tešku supresiju koštane srži treba očekivati, osobito u bolesnika koji su prethodno i/ili istodobno liječeni kemoterapijom i/ili radioterapijom.

719328158651

6174994160175Toksičnost mokraćnog sustava i bubrega

Hemoragični cistitis, pijelitis, uretitis i hematurija prijavljeni su tijekom terapije ciklofosfamidom. Moguć je nastanak ulceracija/nekroze, fibroze/kontrakture te sekundarnog raka mokraćnog mjehura.

Urotoksičnost može zahtijevati prekid liječenja. Prijavljeni su slučajevi urotoksičnosti sa smrtnim ishodom. Urotoksičnost se može javiti kod kratkotrajne i dugotrajne primjene ciklofosfamida. Prijavljen je hemoragični cistitis nakon primjene pojedinačnih doza ciklofosfamida.

7193281044719328482628Cistektomija može biti potrebna u slučaju fibroze, krvarenja ili sekundarnog zloćudnog oboljenja. Prošla ili istodobna radijacija ili liječenje busulfanom može povećati rizik od pojave hemoragičnog cistitisa izazvanog ciklofosfamidom.

Općenito, cistitis je početno abakterijski. Nakon njega može slijediti sekundarna bakterijska kolonizacija.

719328160556

Prije početka liječenja potrebno je isključiti ili korigirati sve opstrukcije mokraćnih puteva. Vidjeti dio 4.3. Mokraćni sediment se mora redovito provjeravati na prisutnost eritrocita i svih drugih znakova urotoksičnosti/nefrotoksičnosti. Odgovarajuće liječenje mesnom i/ili jaka hidratacija radi izazivanja diureze može u značajnoj mjeri smanjiti učestalost i težinu toksičnosti mokraćnog mjehura. Važno je osigurati da bolesnik u redovitim intervalima prazni mokraćni mjehur. Hematurija se obično povlači nekoliko dana nakon prekida liječenja ciklofosfamidom, ali može biti i perzistentna. Teški hemoragični cistitis obično zahtijeva prekid liječenja ciklofosfamidom.

2226818161269

Liječenje ciklofosfamidomtakoĎer je povezano s nefrotoksičnošću, uključujući nekrozu bubrežnih tubula.

4278757321175Hiponatrijemija povezana s povećanjem ukupne količine vode u tijelu, akutna intoksikacija vodom i sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH; engl. Syndrome of Inappropriate Secretion of Antidiuretic Hormone) prijavljeni su kao povezani s primjenom ciklofosfamida. Prijavljeni su i smrtni ishodi.

719328160393

Kardiotoksičnost, primjena u bolesnika sa srčanim bolestima

Prilikom liječenja ciklofosfamidom prijavljeni su miokarditis i mioperikarditis praćeni perikardijalnim izljevom i srčanom tamponadom, ponekad s posljedičnim fatalnim kongestivnim zatajenjem srca. Histopatološke pretrage primarno su pokazale hemoragični miokarditis. Sekundarno se kao posljedica hemoragičnog miokarditisa i nekroze miokarda razvio hemoperikard.

719328161295

Prijavljena je akutna kardiotoksičnost kod pojedinačnih doza već od 20 mg/kgciklofosfamida.

Nakon izlaganja režimima liječenja različitim lijekovima uključujući ciklofosfamid, supraventrikularne aritmije (uključujući fibrilaciju i treperenje atrija), kao i ventrikularne aritmije (uključujući jako produljenje QT intervala povezano s ventrikularnom tahiaritmijom) prijavljene su u bolesnika sa i bez drugih znakova kardiotoksičnosti.

719328158628

Rizik od pojave kardiotoksičnosti izazvane ciklofosfamidom kao rezultat liječenja ciklofosfamidom može, na primjer, biti povećan nakon primjene visokih doza ciklofosfamida u bolesnika poznije dobi i u bolesnika koji su prethodno izlagani radioterapijskom liječenju u području srca i/ili su prethodno ili istodobno liječeni drugim kardiotoksičnim lijekovima. Pogledajte dio 4.5.

Osobit oprez potreban je kod bolesnika s čimbenicima rizika za kardiotoksičnost i bolesnika s postojećim

srčanim bolestima.

5

6049264-241436 05 - 01 - 2022

719328-1123784727161431Plućna toksičnost

7193281598574312285481725Pneumonitis i plućna fibroza prijavljeni su nakon liječenja ciklofosfamidom. TakoĎer je prijavljena plućna venookluzivna bolest i drugi oblici plućne toksičnosti. Prijavljena je i plućna toksičnost koja dovodi do zatajenja disanja.

Iako je incidencija plućne toksičnosti izazvane ciklofosfamidom relativno niska, prognoza u tih bolesnika je loša.

Kasna pojava pneumonitisa (više od 6 mjeseci nakon početka primjene ciklofosfamida) čini se da je povezana s osobito visokom smrtnošću. Pneumonitis se može javiti čak nekoliko godina nakon liječenja ciklofosfamidom.

Akutna plućna toksičnost prijavljena je nakon primjene pojedinačne doze ciklofosfamida.

719328157621

4955413157621Sekundarna zloćudna oboljenja

Kao što je slučaj kod svih citotoksičnih liječenja, liječenje ciklofosfamidom povezano je s rizikom od sekundarnih tumora i njihovih prekursora kao posljedica liječenja.

719328158383

Prisutan je povećan rizik od pojave karcinoma mokraćnog sustava kao i rizik od pojave akutne leukemije izazvane mijelodisplastičnim promjenama. Ostala zloćudna oboljenja prijavljena nakon primjene ciklofosfamida ili režima koji sadrže ciklofosfamid uključuju ciklofosfamid uključuju limfome, karcinom štitnjače i sarkome.

1193596159286U nekim slučajevima može doći do razvoja sekundarnih zloćudnih oboljenja nekoliko godina nakon prekida liječenja ciklofosfamidom. Zloćudna oboljenja takoĎer su prijavljenja nakon unutarmaterničnog izlaganja. Rizik od karcinoma mokraćnog mjehura moguće je značajno smanjiti profilaksom hemoragičnog cistitisa.

719328158524

Venookluzivna bolest jetre

Venookluzivna bolest jetre prijavljena je u bolesnika koji su primali ciklofosfamid.

719328157903

Najvažniji čimbenik za pojavu venookluzivne bolesti čini se da je citoreduktivna terapija koja se koristi u pripremi za transplantaciju koštane srži, a sastoji se od kombinacije primjene ciklofosfamida i radijacije cijelog tijela, primjene busulfana ili drugih lijekova (vidjeti dio 4.5). Nakon citoreduktivne terapije, klinički se sindrom obično razvije za 1 do 2 tjedna nakon transplantacije uz naglo povećanje tjelesne težine, bolnu hepatomegaliju, ascites i hiperbilirubinemiju/žuticu..

719328158982

MeĎutim, takoĎer je prijavljena venookluzivna bolest jetre koja se postupno razvijala u bolesnika koji su dugotrajno primali niske imunosupresivne doze ciklofosfamida.

Kao komplikacija venookluzivne bolesti jetre mogu se razviti hepatorenalni sindrom ili multiorgansko zatajenje. Prijavljen je smrtni ishod venookluzivne bolesti jetre izazvane primjenom ciklofosfamida. Čimbenici rizika koji predisponiraju bolesnika za razvoj venookluzivne bolesti jetre uključuju:

1079296159886- već postojeće poremećaje funkcije jetre

- prethodnu radioterapiju trbuha i nisku ocjenu uspješnosti.

- Zabilježeno je da se incidencija venookluzivne bolesti jetre smanjuje ako vremenski interval izmeĎu posljednje primjene busulfana i prve primjene ciklofosfamida iznosi najmanje 24 sata (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

719328161409

Genotoksičnost

Ciklofosfamid je genotoksičan i mutagen, kako u somatskim stanicama tako i u muškim i ženskim zametnim stanicama Stoga žene ne smiju zatrudnjeti, a muškarci ne smiju začeti dijeti tijekom terapije ciklofosfamidom.

719328160266

Žene ne smiju zatrudnjeti tijekom liječenja i 12 mjeseci nakon prekida terapije.

719328513Muškarci ne smiju začeti dijete 6 mjeseci nakon prekida terapije.

Ispitivanja na životinjama pokazuju da izloženost oocita tijekom faze razvoja folikula može dovesti do niže stope implantacija i izmijeniti održive trudnoće te povećati rizik od pojave malformacija.

719328160611

Ovaj učinak treba uzeti u obzir u slučaju oplodnje ili trudnoće nakon prekida liječenja ciklofosfamidom. Trajanje razvoja folikula u ljudi nije poznato, ali može biti dulje od 12 mjeseci.

6049264105429

719328-112Spolno aktivne žene i muškarci trebaju koristiti učinkovite kontracepcijske metode tijekom ovih razdoblja (vidjeti dio 4.6).

15623541601753559175160175Plodnost

Ciklofosfamid ometa oogenezu i spermatogenezu. Može izazvati neplodnost u oba spola. Muškarce koji se liječe ciklofosfamidom treba upoznati s mogućnošću prezervacije sperme prije liječenja (vidjeti dio 4.6).

719328158778

Slabije zarastanje rana.

 Ciklofosfamid može ometati normalni proces zarastanja rane.

Mjere opreza

719328159744

Alopecija

Prijavljena je alopecija i javlja se češće uz povećanje doza. Alopecija može napredovati do ćelavosti.

Može se očekivati da kosa ponovno naraste nakon liječenja ili čak tijekom neprekidnog

liječenja, iako može biti drugačije strukture ili boje.

Mučnina i povraćanje

Primjena ciklofosfamida može izazvati mučninu i povraćanje.

Treba uzeti u obzir važeće smjernice za primjenu antiemetika u svrhu sprječavanja i ublažavanja mučnine i povraćanja.

Konzumiranje alkohola može povećati mučninu i povraćanje uzrokovane ciklofosfamidom.

719328159885

Stomatitis

Primjena ciklofosfamida može izazvati stomatitis (mukozitis usne šupljine).

Treba uzeti u obzir važeće smjernice o mjerama sprječavanja i ublažavanja stomatitisa.

Paravenska primjena

Citostatski učinak ciklofosfamida javlja se nakon njegove aktivacije, koja se odvija prvenstveno u jetri. Stoga je rizik od ozljede tkiva pri nehotičnoj paravenskoj primjeni nizak.

U slučaju nehotične paravenske primjene ciklofosfamida, infuziju se mora odmah prekinuti, ekstravaskularnu otopinu ciklofosfamida se mora aspirirati lokalno putem postavljene kanile te poduzeti ostale potrebne mjere. Područje treba potom isprati fiziološkom otopinom, a ruka ili noga treba mirovati.

719328159517

Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, osobito u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, smanjeno izlučivanje putem bubrega može dovesti do povećanih razina ciklofosfamida i njegovih metabolita u plazmi. To može dovesti do povećane toksičnosti i treba se uzeti u obzir prilikom odreĎivanja doze u tih bolesnika. Vidjeti dio 4.2.

719328160420

Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre

Teško oštećenje funkcije jetre može inhibirati aktivaciju ciklofosfamida. To može negativno promijeniti učinkovitost liječenja ciklofosfamidom i treba se uzeti u obzir pri odabiru doze i procjeni odgovora na lijek. Vidjeti dio 4.2. Zbog porfirogenog učinka ciklofosfamida, potreban je oprez prilikom liječenja bolesnika s akutnom porfirijom.

719328668Primjena u bolesnika s odstranjenim nadbubrežnim žlijezdama

U bolesnika s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde možda će biti potrebna dodatna doza kortikosteroida dok su izloženi stresu zbog toksičnosti citostatika, uključujući ciklofosfamid.

Primjena u bolesnika sa šećernom bolešću

Savjetuje se oprez u bolesnika sa šećernom bolešću, budući da ciklofosfamid može stupiti u interakciju s inzulinom i drugim hipoglikemičnim lijekovima (takoĎer vidjeti dio 4.5).

Primjena u bolesnika koji su se nedavno podvrgnuli kirurškom zahvatu

Općenito, citostatici (meĎu kojima je i ciklofosfamid) se ne smiju primjenjivati u bolesnika koji su imali kirurški zahvat u prethodnih 10 dana.

1062532161177

Ciklofosfamid je neaktivan, ali se metabolizira u jetri u dva aktivna metabolita, uglavnom putem enzima CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4.

719328160951

Planirana istodobna primjena ili sekvencijalna primjena drugih lijekova ili terapija s ciklofosfamidom koji mogu povećati vjerojatnost ili težinu toksičnih učinaka (putem farmakodinamičkih ili farmakokinetičkih interakcija) zahtijeva pažljivu individualnu procjenu očekivanih koristi i rizika.

719328160443

Bolesnike koji primaju takve kombinacije mora se pažljivo nadzirati kako bi se omogućilo pravodobno djelovanje u slučaju pojave simptoma toksičnosti. Bolesnike koji se liječe ciklofosfamidom i lijekovima koji smanjuju njegovo djelovanje treba nadzirati zbog mogućeg smanjenja terapijske učinkovitosti i, po potrebi, dozu treba prilagoditi.

719328704Interakcije koje utječu na farmakokinetiku ciklofosfamida i njegovih metabolita

 Smanjena aktivacija ciklofosfamida može izmijeniti učinkovitost liječenja ciklofosfamidom. Tvari koje odgaĎaju aktivaciju ciklofosfamida su:

- aprepitant, - bupropion,

- busulfan: smanjen klirens i produljeno poluvrijeme eliminacije ciklofosfamida prijavljeno je u bolesnika koji su primili visoku dozu ciklofosfamida manje od 24 sata nakon primjene visoke doze busulfana; povećana incidencija venookluzivne bolesti jetre i mukozitisa prijavljena je pri istodobnoj primjene (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

- ciprofloksacin: regresija osnovne bolesti prijavljena je nakon primjene ciprofloksacina, u slučajevima kada je taj lijek korišten prije primjene ciklofosfamida (u svrhu korekcije stanja prije transplantacije koštane srži);

- kloramfenikol

- azolni antimikotici (flukonazol, itrakonazol): poznato je da azolni antimikotici inhibiraju enzime citokroma P450. Povećane količine toksičnih produkata degradacije ciklofosfamida prijavljene su u kombinaciji s itrakonazolom.

- inhibitori CYP2B6 i CYP3A4 (nevirapin, ritonavir): istodobna primjena može smanjiti djelotvornost ciklofosfamida

- prasugrel,

- sulfonamidi, npr. sulfadiazin, sulfametoksazol i sulfapiridin

- tiotepa: snažna inhibicija bioaktivacije ciklofosfamida prijavljenja je kod kemoterapije koja je uključivala visoke doze tiotepe, kada se tiotepa primjenjivala 1 sat prije ciklofosfamida.

- ondansetron: prijavljeni su slučajevi farmakokinetičke interakcije izmeĎu ondansterona i visoke doze ciklofosfamida, što je dovelo do smanjenja vrijednosti AUC ciklofosfamida.

- grejp (voće ili sok), rifampicin, Gospina trava: istodobna primjena s inhibitorima ili induktorima CYP3A4 može smanjiti djelotvornost ili povećati toksičnost ciklofosfamida.

 Povećanje koncentracije citotoksičnih metabolita može se javiti uz sljedeće tvari: - alopurinol: prijavljeno je povećanje supresije koštane srži.

- azatioprin: povećan rizik od hepatotoksičnosti (nekroza jetre) - kloralhidrat,

- cimetidin, - disulfiram,

- gliceraldehid,

- induktori ljudskih jetrenih i ekstrahepatičnih mikrosomalnih enzima (npr. enzimi citokroma P450): mora se uzeti u obzir mogućnost povećane aktivnosti u slučaju ranijeg ili planiranog istodobnog liječenja s lijekovima za koje je poznato da induciraju aktivnost jetrenih i

ekstrahepatičnih mikrosomalnih enzima, kao što su rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, Gospina trava, benzodiazepini kortikosteroidi;

- inhibitori proteaze: istodobna primjena inhibitora proteaze može povećati koncentraciju

citotoksičnih metabolita. UtvrĎeno je da je primjena režima liječenja koji sadrže inhibitore proteaze bila povezana s većom incidencijom infekcija i neutropenije u bolesnika koji su primali ciklofosfamid, doksorubicin i etopsid (CDE) nego u bolesnika koji su primali režim liječenja koji sadrži NNRTI. Povećana incidencija mukozitisa prijavljena je kod kombinirane terapije ciklofosfamidom (CDE) i sakvinavirom.

- dabrafenib

719328158510

Farmakokinetičke interakcije i interakcije nepoznatog mehanizma koje utječu na primjenu ciklofosfamida Istodobna ili sekvencijalna primjena ciklofosfamida i drugih lijekova slične toksičnosti može imati kombinirane (povećane) toksične učinke.

 Povećana hematotoksičnost i/ili imunosupresija mogu biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i, primjerice

- inhibitora ACE: inhibitori ACE mogu izazvati leukopeniju; - natalizumaba;

- paklitaksela: povećana hematotoksičnost bila je prijavljena kada se ciklofosfamid primjenjivao nakon infuzije paklitaksela;

- tiazidnih diuretika (npr. hidroklorotiazid): prijavljeno je povećanje supresije koštane srži. - zidovudina

- klozapin

 Povećana kardiotoksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i, primjerice - antraciklina

- mitomicina, citarabina; - pentostatina;

- radioterapije područja srca ili zračenja cijelog tijela u kombinaciji s visokim dozama ciklofosfamida;

- trastuzumaba.

 Povećana plućna toksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i, primjerice: - amiodarona;

- G-CSF, GM-CSF (čimbenik stimulacije kolonije granulocita, čimbenik stimulacije kolonije granulocita makrofaga): izvješća ukazuju na povećani rizik od plućne toksičnosti u bolesnika liječenih citotoksičnom kemoterapijom koja uključuje ciklofosfamid i G-CSF ili GM-CSF.

 Povećana nefrotoksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i, primjerice - amfotericina B;

- indometacina: akutna intoksikacija vodom prijavljena je nakon istodobne primjene indometacina.

Ostale interakcije  Alkohol

Smanjena protutumorska aktivnost primijećena je u životinja s tumorima tijekom konzumiranja etanola (alkohola) i istodobne primjene niske doze ciklofosfamida.

U nekih bolesnika alkohol može pojačati povraćanje i mučninu izazvane ciklofosfamidom.

 Etanercept

U bolesnika s Wegenerovom granulomatozom, dodavanje etanercepta standardnom liječenju, uključujući ciklofosfamid, bilo je povezano s povećanom incidencijom nekutanih solidnih malignih tumora.

60492649817100

 Metronidazol

Akutna encefalopatija prijavljena je u jednog bolesnika koji je istodobno primao ciklofosfamid i metronidazol. Uzročna povezanost nije razjašnjena.

U ispitivanjima na životinjama, kombinacija ciklofosfamida i metronidazola bila je povezana s povećanom toksičnošću ciklofosfamida.

 Tamoksifen

Istodobna primjena kemoterapije i tamoksifena može povećati rizik od tromboembolijskih komplikacija.

719328159107

Interakcije koje utječu na farmakokinetiku i/ili djelovanje drugih lijekova

 Bupropion

Metabolizam ciklofosfamida putem CYP3B6 može inhibirati metabolizam bupropiona.

 Kumarin

Prijavljen je i pojačani i smanjeni učinak varfarina u bolesnika koji su primali varfarin i ciklofosfamid.

 Ciklosporin

U bolesnika koji su primali kombinaciju ciklofosfamida i ciklosporina opažene su niže serumske koncentracije ciklosporina u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo ciklosporin. Ova interakcija može dovesti do razvoja transplantacijske bolesti (GVDH; engl. Graft Versus Host Disease).

 Depolarizirajući mišićni relaksansi

Liječenje ciklofosfamidom značajno i trajno inhibira aktivnost kolinesteraze. Može doći do produljene apneje prilikom istodobne primjene s depolarizirajućim mišićnim relaksansima (npr. sukcinilkolin, suksametonij) zbog smanjenja razine pseudokolinesteraze. Ako je bolesnik bio liječen ciklofosfamidom unutar 10 dana prije opće anestezije, treba upozoriti anesteziologa.

 Digoksin, β-acetildigoksin. Prijavljeno je da citotoksično liječenje smanjuje apsorpciju tableta digoksina i β-acetildigoksina.

 Cjepiva

Budući da ciklofosfamid ima imunosupresivnu aktivnost, može se očekivati smanjeni odgovor na cjepiva. Primjena živih cjepiva može dvovesti do infekcije izazvane cjepivom.

 Verapamil

Prijavljeno je da citotoksično liječenje smanjuje crijevnu apsorpciju verapamila primijenjenog peroralnim putem.

 Derivati sulfonilureje

Može se sniziti razina šećera u krvi ako se ciklofosfamid i derivati sulfonilureje primjenjuju istodobno.

1062532671

Žene reproduktivne dobi

Djevojčice koje su liječene ciklofosfamidom tijekom predpuberteta obično normalno razvijaju sekundarne spolne karakteristike i imaju redovite menstruacije.

Djevojčice koje su liječene ciklofosfamidom tijekom predpuberteta kasnije su zatrudnjele.

Djevojčice koje su liječene ciklofosfamiidom i koje su očuvale funkciju jajnika, nakon završetka liječenja izložene su većem riziku od pojave prijevremene menopauze (prestanak menstruacija u dobi prije 40

godina).

604926498171007193289481515

Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene ne smiju zatrudnjeti tijekom liječenja i 12 mjeseci nakon prekida terapije.

Muškarci ne smiju začeti dijete tijekom liječenja i 6 mjeseci nakon prekida liječenja.

Spolno aktivne žene i muškarci trebaju koristiti učinkovite kontracepcijske metode tijekom ovih razdoblja.

Trudnoća

Podaci o primjeni ciklofosfamida u trudnica vrlo su ograničeni. Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih višestrukih kongenitalnih aberacija nakon primjene tijekom prvog tromjesečja trudnoće.

Ispitivanja na životinjama pokazala su teratogenost i drugu reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Uzimajući u obzir podatke iz slučajeva kod ljudi, ispitivanja na životinjama i mehanizam djelovanja ciklofosfamida, ne preporučuje se njegova primjena tijekom trudnoće, posebno tijekom prvog tromjesečja trudnoće.

U svakom pojedinačnom slučaju treba usporediti potencijalnu korist liječenja s potencijalnim rizikom za fetus.

Dojenje

Ciklofosfamid se izlučuje u majčino mlijeko i može uzrokovati neutropeniju, trombocitopeniju, nisku razinu hemoglobina i proljev u djece. Ciklofosfamid je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Ciklofosfamid ometa oogenezu i spermatogenezu. Može izazvati neplodnost u oba spola. U žena ciklofosfamid može izazvati prolaznu ili trajnu amenoreju, a u dječaka koji su liječeni ciklofosfamidom tijekom predpuberteta može izazvati oligospermiju ili azoospermiju. Muškarci koji su liječeni ciklofosfamidom mogu razviti oligospermiju ili azoospermiju. Prije liječenja muškaraca ciklofosfamidom, treba ih upoznati s mogućnošću pohrane i prikupljanja funkcionalne sperme prije liječenja.

1062532160506

701040590U bolesnika se tijekom liječenja ciklofosfamidom mogu javiti nuspojave (uključujući mučninu, povraćanje, omaglicu, zamagljen vidim, oštećenje vida) koje mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Odluku o dopuštanju bolesniku da upravlja vozilima ili radi sa strojevima treba donijeti liječnik na individualnoj osnovi.

1062532159390

719328159913

Popis učestalosti nuspojava prikazanih u nastavku temelji se na kliničkim ispitivanjima i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet..

719328159150

Učestalost nuspojava definira se na sljedeći način:: vrlo često (>1/10), često (>1/100 i <1/10), manje često (>1/1000 i <1/100), rijetko (>1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) nepoznato.

719328159912

Infekcije i infestacije Često : infekcije1

Manje često : upala pluća2, sepsa1

701040159291

Dobroćudne, zloćudne i nespecifične novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Rijetko : akutna leukemija3, mijelodisplastični sindrom, sekundarna zloćudna oboljenja, karcinom mokraćnog mjehura, karcinom mokraćovoda

Vrlo rijetko : sindrom lize tumora

Nepoznato : non-Hodgkinov limfom, sarkom, karcinom bubrežnih stanica, karcinom bubrežne nakapnice, karcinom štitnjače

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često : supresija koštane srži4, leukopenija, neutropenija

11

701040718820

Često Manje često Vrlo rijetko Nepoznato

: febrilna neutropenija

: trombocitopenija, anemija

: diseminirana intravaskularna koagulacija, hemolitičnouremični sindrom : agranulocitoza, limfopenija, snižena razina hemoglobina

71932813Poremećaji imunološkog sustava Vrlo često : imunosupresija

Manje često : anafilaktička / anafilaktoidna reakcija, reakcija preosjetljivosti Vrlo rijetko : anafilaktički šok

719328160160

Endokrini poremećaji

Rijetko : SIADH (sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona) Nepoznato : intoksikacija vodom

719328161063

Poremećaji metabolizma i prehrane

Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato

: anoreksija : dehidracija

: hiponatrijemija

: povećana razina glukoze u krvi, snižena razina glukoze u krvi

719328308Psihijatrijski poremećaji

Vrlo rijetko : konfuzno stanje

7010405762932811160596Poremećaji živčanog sustava

Manje često : periferna neuropatija, polineuropatija, neuralgija Rijetko : konvulzije, omaglica

Vrlo rijetko : disgeuzija, hipogeuzija, parestezija

Nepoznato : neurotoksičnost5, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije6, encefalopatija

701040159199

Poremećaji oka

Rijetko Vrlo rijetko

: zamagljen vid

: oštećenje vida, konjunktivitis, edem oka7

Nepoznato : pojačano lučenje suza

719328159989

Poremećaji uha i labirinta

Manje često Nepoznato

: gluhoća : tinitus

719328161146

Srčani poremećaji

Manje često : zatajenje srca8, kardiomiopatija, miokarditis, tahikardija

Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato

: ventrikularna aritmija, aritmija, supraventrikularna aritmija

: ventrikularna fibrilacija, angina, infarkt miokarda, perikarditis, fibrilacija atrija

: ventrikularna tahikardija, kardiogeni šok, perikardijalni izljev, bradikardija, palpitacije, produljeni QT interval na elektrokardiogramu

719328503Krvožilni poremećaji

Manje često : navale crvenila

Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato

: krvarenje

: tromboembolija, hipertenzija, hipotenzija

: plućna embolija, venska tromboza, vaskulitis, periferna ishemija

71932816082Poremećaji dišnog susstava, prsišta i sredoprsja8, 9

Vrlo rijetko

Nepoznato

: sindrom akutnog respiracijskog distresa (ARDS), kronična plućna intersticijska fibroza, plućni edem, bronhospazam, dispneja, hipoksija, kašalj

: plućna venookluzivna bolest, alergijski alveolitis, pneumonitis, začepljenje nosa, orofaringealna bol, rinoreja, kihanje, obliterativni bronhiolitis, pleuralni izljev

6049264-239670 05 - 01 - 2022

60492649817100

701040-112Poremećaji probavnog sustava

Često

Vrlo rijetko

Nepoznato

: upala sluznice

: hemoragični enterokolitis, akutni pankreatitis, ascites, stomatitis, proljev, povraćanje, konstipacija, mučnina

: gastrointestinalno krvarenje, cekitis, kolitis, enteritis, bol u abdomenu, upala parotidnih

žlijezda slinovnica

701040159681

Poremećaji jetre i žuči

Često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato

: abnormalna funkcija jetre : hepatitis

: venookluzivna bolest jetre, hepatomegalija, žutica : kolestatski hepatitis, hepatotoksičnost10

701040831Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često : alopecija11

Rijetko : osip, dermatitis, promjena boje noktiju, promjena boje kože12

Vrlo rijetko : Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, radijacijski eritem, svrbež (uključujući upalni svrbež)

Nepoznato : multiformni eritem, sindrom palmarno-plantarne eritrodizesteije (sindrom šaka-stopalo), urtikarija, eritem, oticanje lica, hiperhidroza

7010405530

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo rijetko : rabdomioliza, grčevi

Nepoznato : sklerodermija, spazam mišića, mialgija, artralgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Vrlo često : cistitis, mikrohematurija

Često

Vrlo rijetko

Nepoznato

: hemoragični cistitis, makrohematurija

: suburetralno krvarenje, edem stjenke mokraćnog mjehura, fibroza i skleroza mokraćnog mjehura, zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povećana razina kreatinina u krvi, bubrežna tubularna nekroza

: poremećaj bubrežnih tubula, toksična nefropatija, hemoragični uretritis, kontraktura mokraćnog mjehura, nefrogeni dijabetes insipidus, atipične epitelne stanice mokraćnog mjehura, povećana razina dušika iz ureje u krvi

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje Nepoznato : prijevremeni porod

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često : oštećenje funkcije spermatogeneze

Manje često Rijetko

: poremećaj ovulacije (rijetko ireverzibilan)

: amenoreja13, azoospermija/aspermija13, oligospermija13

Nepoznato : neplodnost, zatajenje jajnika, oligomenoreja, atrofija testisa

719328160079

Prirođeni, obiteljski i genetski poremećaji

Nepoznato : unutarmaternična smrt, malformacije fetusa, usporen rast fetusa, fetalna toksičnost, karcinogeni učinci na novoroĎenčad

719328161527

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često : Vrućica

Često Rijetko Vrlo rijetko

: zimica, astenija, malaksalost : bol u prsnom košu

: glavobolja, bol, multiorgansko zatajivanje, reakacije na mjestu primjene injekcije/infuzije (tromboza, nekroza, flebitis, upala, bol, oticanje, eritem)

13

Pretrage Manje često

Vrlo rijetko

: povećana razina laktat dehidrogenaze u krvi, povećan C-reaktivni protein, promjene na EKG-u, smanjena ejekcijska frakcija lijeve klijetke (LVEF), snižene razine ženskih spolnih hormona

: povećanje tjelesne težine

719328-805278Nepoznato : snižena razina estrogena u krvi, povećana razina gonadotropina u krvi

1Povećan rizik od i težina upale pluća (uključujući smrtne ishode), drugih bakterijskih, gljivičnih, virusnih, protozoalnih i parazitskih infekcija; reaktivacija latentnih infekcija, uključujući virusni hepatitis, tuberkuloza, JC virus s progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (uključujući smrtne ishode), pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongyloides, sepsa i septički šok (uključujući smrtne ishode).

2uključujući smrtne ishode

3uključujući akutnu mijeloičnu leukemiju, akutnu promijelocitnu leukemiju

4manifestira se kao zatajenje koštane srži, pancitopenija, neutropenija, agranulocitoza, granulocitopenija, trombocitopenija (komplicirana krvarenjem), leukopenija, anemija

5manifestira se kao mijelopatija, periferna neuropatija, polineuropatija, neuralgija, dizestezija, hipoestezija, parestezija, tremor, disgeuzija, hipogeuzija, parosmija.

6manifestira se kao glavobolja, promjene mentalne funkcije, napadaji i poremećaj vida od zamagljenog vida do gubitka vida

7povezano s alergijskom reakcijom 8uključujući smrtne ishode

9iako je incidencija plućne toksičnosti povezane s ciklosfamidom niska, prognoza u tih bolesnika je loša. 10zatajenje jetre, jetrena encefalopatija, ascites, hepatomegalija, žutica, povećana razina bilirubina, povećana aktivnost jetrenih enzima (AST, ALT, ALP, gamma-GT)

11može napredovati do ćelavosti 12na dlanovima i petama 13trajno

Napomena:

OdreĎene komplikacije kao što su tromboembolija, diseminirana intravaskularna koagulacija i hemolitičnouremični sindrom mogu se javiti kao posljedica osnovnih poremećaja, ali učestalost ovih komplikacija može porasti zbog kemoterapije s lijekom Ciklofosfamid Accord.

719328101928navedenog u Dodatku V

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

 Ozbiljne posljedice predoziranja uključuju pojavu toksičnosti ovisnih o dozi, kao što je supresija koštane srži, urotoksičnost, kardiotoksičnost (uključujući zatajenje srca), venookluzivna bolest jetre i stomatitis. Vidjeti dio 4.4.

 U slučaju predoziranja bolesnike treba pažljivo pratiti zbog razvoja toksičnosti, osobito hematotoksičnosti.

 Nema posebnog antidota za predoziranje ciklofosfamidom.

 Ciklofosfamid i njegovi metaboliti mogu se dijalizirati. Stoga je indicirana brza hemodijaliza u slučaju suicidalnog ili nehotičnog predoziranja ili intoksikacije.

 Predoziranje zahtijeva suportivne mjere liječenja, uključujući prikladno, suvremeno liječenje bilo koje prateće infekcije, supresije koštane srži ili drugih toksičnosti koje se mogu javiti. Profilaksa cistitisa primjenom mesne može pomoći u sprječavanju ili ograničavanju urotoksičnih učinaka u slučaju predoziranja ciklofosfamidom.

6049264159739

719328159413

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični i imunomodulacijski lijekovi; antineoplastični lijekovi. alkilirajući lijekovi. analozi dušikovog plikavca

ATK oznaka: L01AA01

2434082160175

Dokazano je da ciklofosfamid ima citostatički učinak na mnoge vrste tumora. Ciklofosfamid najvjerojatnije utječe na S-fazu ili G2-fazu staničnog ciklusa.

Još nije razjašnjeno je li citostatični učinak u cijelosti ovisan o alkilaciji DNK ili ulogu igraju drugi mehanizmi kao što je inhibicija postupaka transformacije kromatina ili inhibicija DNK polimeraze. Metabolit akrolein nema antineoplastičnu aktivnost, ali je odgovoran za štetni urotoksični učinak.

Imunosupresivni učinak ciklofosfamida temelji se na činjenici da ciklofosfamid ima inhibitorni učinak na B-stanice, CD4 + T-stanice i u manjoj mjeri na CD8 +-T-stanice. Pored toga, pretpostavlja se da ciklofosfamid ima inhibitorni učinak na supresor koji regulira IgG2 klasu antitijela. Ne može se isključiti križna rezistencija, posebno sa strukturno srodnim citostaticima, npr. ifosfamidom, kao i drugim alkilirajućim lijekovima.

1062532161472

Ciklofosfamid se primjenjuje u neaktivnom obliku preteče lijeka, a aktivira se u jetri.

Apsorpcija

Ciklofosfamid se brzo i gotovo u cijelosti apsorbira s mjesta parenteralne primjene.

Distribucija

Manje od 20 % ciklofosfamida veže se za proteine plazme. Metaboliti ciklofosfamida u većoj mjeri se vežu za proteine, ali manje od 70 %. Nije poznato u kojoj se mjeri aktivni metaboliti vežu za proteine. Ciklofosfamid prilazi u cerebrospinalnu tekućinu i majčino mlijeko. Ciklofosfamid i njegovi metaboliti mogu proći kroz placentu.

Metabolizam

Ciklofosfamid u jetri prelazi u aktivne metabolite 4-hidroksi-ciklofosfamid i aldofosfamid (tautomerni oblik 4-hidroksi-ciklofosfamida) metaboličkim reakcijama faze I putem enzima citokroma P450 (CYP). Različiti CYP izoenzimi doprinose bioaktivaciji ciklofosfamida, uključujući CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4, pri čemu 2B6 pokazuje najveću aktivnost 4-hidroksilaze. Detoksifikacija se obavlja uglavnom putem glutation-S-transferaza (GSTA1, GSTP1) i alkohol dehidrogenaze (ALDH1, ALDH3). Dva do četiri sata nakon primjene ciklofosfamida postiže se vršna koncentracija aktivnih metabolita u plazmi, a zatim se njihova razina brzo smanjuje.

719328235644Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije ciklofosfamida iz plazme kreće se od 4 do 8 sati u odraslih i djece. Poluvrijeme eliminacije aktivnih metabolita iz plazme nije poznato.

Nakon i.v. primjene visoke doze u okviru programa alogenog presaĎivanja koštane srži, koncentracije čistog ciklofosfamida u plazmi slijede linearnu kinetiku prvog reda. U usporedbi sa standardnom terapijom ciklofosfamidom, zabilježeno je povećanje neaktivnih metabolita, što ukazuje na zasićenje aktivirajućih enzimskih sustava, no nijedna faza metabolizma ne dovodi do stvaranja neaktivnih metabolita. Tijekom terapije s visokim dozama ciklofosfamida u trajanju od nekoliko dana smanjuju se vrijednost površine ispod krivulje odnosa koncentracije lijeka u plazmi i vremena za matični spoj, vjerojatno zbog samoindukcije aktivnosti mikrosomalnih enzima.

Ciklofosfamid i njegovi metaboliti prvenstveno se izlučuju putem bubrega.

6049264120456

60492649817100

1062532-32875.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost

Akutna toksičnost ciklofosfamida relativno je niska. To je dokazano u ispitivanjima na miševima, zamorcima, kunićima i psima.

Kronična toksičnost

Kronična primjena toksičnih doza dovela je do pojave jetrenih lezija koje su ispoljavale kao masna degeneracija koja prelazi u nekrozu. Crijevna sluznica nije bila zahvaćena. Granica za hepatotoksične učinke iznosila je 100 mg/kg u kunića i 10 mg/kg u pasa.

Mutagenost i karcinogenost

Mutageni učinci ciklofosfamida dokazani su u raznim in vitro i in vivo ispitivanjima. Kromosomske aberacije nakon primjene ciklofosfamida takoĎer su primijećene u ljudi. Karcinogeni učinci ciklofosfamida dokazani su u ispitivanjima na štakorima i miševima.

Teratogenost

Teratogeni učinci ciklofosfamida dokazani su na raznim životinjama (miševima, štakorima, kunićima, rezus majmunima i psima). Ciklofosfamid može izazvati koštane, tkivne i druge malformacije.

Manitol (E421)

10625324646.2 Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

1062532160880

18 mjeseci.

719328378Kemijska i fizikalna stabilnost dokazana je tijekom 48 sati pri temperaturi od 2 °C do 8 °C za rekonstituiranu otopinu (koncentracija od 20 mg/ml) i razrijeĎenu otopinu (koncentracija od 2 mg/ml).

719328161288

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja lijeka u primjeni i uvjeti čuvanja prije primjene lijeka odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli iznositi više od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako rekonstitucija/razrjeĎivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

1062532160906

719328405Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 ºC).

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka Ciklofosfamid Accord vidjeti u dijelu 6.3.

Ciklofosfamid Accord se nalazi u bezbojnoj staklenoj bočici (tip I) volumena 100 ml, zatvorenoj sa sivim Westar silikonskim klorobutilnim gumenim čepom i aluminijskom „flip-off“ kapicom.

Pakiranje od 1 bočice

16

60492649817100

Opće mjere opreza

Ako se bočice čuvaju iznad preporučene temperature, može doći do topljenja djelatne tvari ciklofosfamida. Bočice s istopljenim ciklofosfamidom mogu se vizualno prepoznati. Ciklofosfamid je bijeli prašak. Istopljeni ciklofosfamid bistra je ili žućkasta viskozna tekućina (obično u obliku kapljica unutar pogoĎenih bočica). Bočice s istopljenim sadržajem ne smiju se koristiti.

7193286635708269663Ciklofosfamid je citostatik. Stoga se priprema i rukovanje lijekom Ciklofosfamid Accord uvijek mora obavljati u skladu sa sigurnosnim mjerama za rukovanje citostaticima.

719328160937

Lijekom ne smiju rukovati trudnice ni dojilje.

U mjeri u kojoj je to moguće, rekonstitucija se mora obaviti u kabinetu s laminarnim strujanjem zraka. Osoba koja rukuje lijekom mora nositi zaštitnu masku i zaštitne rukavice. U slučaju prolijevanja područje se mora temeljito isprati vodom.

Tijekom ubrizgavanja otapala u bočicu dolazi do stvaranja abnormalno visokog tlaka, koji potom nestaje kada se druga sterilna igla umetne kroz gumeni čep bočice. Prašak se lako otapa kada se bočica dobro promućka kako bi nastala bistra otopina. Ako se prašak ne otopi odmah, preporučuje se ostaviti otopinu da odstoji nekoliko minuta.

Otopinu treba primijeniti što prije nakon pripreme.

Prašak za otopinu za injekciju/infuziju

Za rekonstituciju 100 mg ciklofosfamida mora se dodati 5 ml otapala.

Za direktnu intravensku injekciju

Rekonstituirajte ciklofosfamid samo s 0,9 %-tnom otopinom natrijevog klorida za injekciju, uz primjenu volumena navedenih u Tablici 1 u nastavku. Lagano kružno promiješajte bočicu kako bi se lijek potpuno rastvorio. Nemojte koristiti sterilnu vodu za injekcije jer će tako nastati hipotonična otopina koja se ne smije injicirati direktno.

650747-837036Tablica 1: Rekonstitucija za direktnu intravensku injekciju Jačina Volumen 0,9 %-tnog natrijevog klorida Koncentracija ciklofosfamida 2000 mg: 100 ml 20 mg/ml

Za intravensku infuziju

Rekonstituirajte ciklofosfamid 0,9 %-tnom otopinom natrijeva klorida za injekciju ili sterilnom vodom za injekcije ili 5 %-tnom otopinom glukoze za injekciju primjenom volumena otapala navedenog u tablici 2 u nastavku. Dodajte otapalo u bočicu i lagano kružno promiješajte bočicu kako bi se lijek potpuno rastvorio.

650747-677129Tablica 2: Rekonstitucija prilikom pripreme za intravensku infuziju Jačina Volumen otapala Koncentracija ciklofosfamida 2000 mg: 100 ml 20 mg/ml

Razrjeđivanje rekonstituiranog ciklofosfamida

Dodatno razrijedite rekonstituiranu otopinu ciklofosfamida na minimalnu koncentraciju od 2 mg po ml primjenom jednog od sljedećih otapala:

 0,45 %-tne otopine natrijeva klorida za injekciju  5 %-tne otopine glukoze za injekciju

 5 %-tne otopine glukoze i 0,9 %-tne otopine natrijeva klorida za injekcije

17

 0,9 %-tne otpine natrijeva klorida i 0,3 %-tne otopine kalijeva klorida  0,3 %-tne otopine natrijeva klorida i 5 %-tne otopine glukoze

 0,9 %-tnog natrijevog klorida za injekciju

Prazne bočice ili materijale (štrcaljke, igle i sl.) korištene za rekonstituciju i primjenu potrebno je zbrinuti u skladu s nacionalnim zahtjevima.

Ciklofosfamid Accord sadrži djelatnu tvar koja se zove ciklofosfamid. Ciklofosfamid je citotoksični lijek odnosno lijek za liječenje raka. Djeluje uništavanjem stanica raka, što se ponekad naziva „kemoterapija“.

Ciklofosfamid se često koristi sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje raka ili s radioterapijom u liječenju različitih vrsta raka. Ovo uključuje:

 odreĎene vrste raka bijelih krvnih stanica (akutna limfocitna leukemija, kronična limfocitna leukemija);

 različite oblike limfoma koji utječu na imunološki sustav (Hodgkinov limfom, non-Hodgkinov limfom i multipli mijelom);

 rak jajnika i rak dojke

 Ewingov sarkom (oblik raka kostiju)  rak pluća malih stanica

 u liječenju uznapredovalog ili metastatskog tumora središnjeg živčanog sustava (neuroblastoma);

Nadalje, ciklofosfamid se koristi kao priprema za presaĎivanje koštane srži pri liječenju odreĎenih vrsta raka bijelih krvnih stanica (akutna limfoblastična leukemija, kronična mijeloična leukemija i akutna mijeloična leukemija).

Ponekad neki liječnici mogu propisati ciklofosfamid za druga stanja koja nisu povezana s rakom: autoimune bolesti opasne po život: teški progresivni oblici lupusnog nefritisa (upala bubrega izazvana oboljenjem imunološkog sustava) i Wegenerova granulomatoza (rijedak oblik vaskulitisa).

Ciklofosfamid Accord nećete dobiti:

- ako ste alergični na ciklofosfamid ili neki njegov metabolit ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)

- ako imate bilo kakvu akutnu infekciju

- ako imate teški poremećaj koštane srži (osobito nakon kemoterapije ili radioterapije);

Obavit će se krvne pretrage radi provjere rada Vaše koštane srži.

- ako imate infekciju mokraćnih puteva koja se može prepoznati po bolnom mokrenju (cistitis)

- ako ste ikada imali problema s bubrezima ili mjehurom kao posljedicu prethodne kemoterapije ili radioterapije

- ako patite od stanja koje vam smanjuje sposobnost mokrenja (opstrukcija mokraćnih puteva) - ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Ciklofosfamid Accord:

- ako imate nizak broj krvnih stanica - ako imate tešku infekciju

- ako imate problema s jetrom ili bubrezima. Liječnik će pomoću krvnih pretraga provjeriti funkciju Vaše jetre i bubrega.

- ako su Vam odstranjene nadbubrežne žlijezde

- ako već primate ili ste nedavno primali radioterapiju ili kemoterapiju; - ako imate srčane probleme ili ste primali radioterapiju u predjelu srca - ako imate šećernu bolest

- ako ste lošeg općeg zdravstvenog stanja, slabi ili starije dobi - ako ste imali kirurški zahvat u prethodnih 10 dana.

Za vrijeme liječenja ciklofosfamidom mogu se javiti alergijske reakcije potencijalno opasne po život (anafilaktička reakcija).

Ciklofosfamid može utjecati na Vašu krv i imunološki sustav.

Krvne stanice se proizvode u koštanoj srži. Proizvode se tri različite vrste krvnih stanica: - crvene krvne stanice, koje prenose kisik u organizmu,

- bijele krvne stanice, koje se bore protiv infekcija, i - trombociti, koji pomažu u zgrušavanju krvi.

Nakon primjene ciklofosfamida smanjit će Vam se broj ove tri vrste stanica. To je neizbježna nuspojava ciklofosfamida. Broj Vaših krvnih stanica past će na najnižu razinu oko 5 do 10 dana nakon početka primjene ciklofosfamida i ostat će nizak nekoliko dana nakon završetka ciklusa liječenja. U većine osoba broj krvnih stanica vraća se u normalu unutar 21 do 28 dana. Ako ste ranije primali veliku količinu kemoterapije, možda će biti potrebno dulje za vraćanje razine krvnih stanica u normalu.

Možda ćete biti skloniji pojavi infekcija dok Vam je broj krvnih stanica nizak. Pokušajte izbjegavati bliski kontakt s osobama koje kašlju, koje imaju prehladu i druge infekcije. Liječnik će Vam dati odgovarajući lijek ako smatra da imate infekciju ili da ste izloženi riziku od infekcije.

Liječnik će prije i tijekom liječenja ciklofosfamidom provjeravati je li Vam broj crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i trombocita dovoljno visok. Možda će morati smanjiti količinu lijeka koju primate ili odgoditi Vašu sljedeću dozu.

Ciklofosfamid može utjecati na normalni proces zarastanja rane. Održavajte svaku posjekotinu čistom i suhom te provjeravajte zarastaju li normalno. Važno je održavati desne zdravima jer se mogu javiti ranice i infekcije u ustima. Ako niste sigurni, pitajte svog liječnika.

Ciklofosfamid može oštetiti sluznicu mokraćnog mjehura te izazvati pojavu krvi u mokraći i bol pri mokrenju. Vaš liječnik zna da se to može dogoditi i po potrebi će Vam dati lijek koji se zove mesna i koji štiti Vaš mokraćni mjehur. Mesna se može davati u obliku kratke injekcije, pomiješana s

infuzijskom otopinom ciklofosfamida ili u obliku tableta. Više informacija o mesni možete pronaći u Uputi o lijeku za injekciju mesne i tablete mesne.

Većina osoba koje primaju ciklofosfamid s mesnom nemaju problema s mokraćnim mjehurom, ali Vaš liječnik može htjeti provjeriti postoji li krv u Vašoj mokraći pomoću testne trakice ili mikroskopa. Ako primijetite krv u mokraći, odmah morate obavijestiti svog liječnika.

Lijekovi za liječenje raka i radioterapija mogu povećati rizik od pojave drugih oblika raka; u nekim slučajevima može proći nekoliko godina nakon prestanka liječenja. Ciklofosfamid povećava rizik od pojave raka u području mokraćnog mjehura.

Ciklofosfamid može izazvati oštećenja srca ili utjecati na srčani ritam. Rizik se povećava s povećavanjem doza ciklofosfamida, ako se liječite radioterapijom ili drugim kemoterapijskim lijekovima ili ako ste starije životne dobi. Liječnik će pažljivo nadzirati Vaše srce tijekom liječenja.

Ciklofosfamid može izazvati probleme s plućima, kao što je upala ili stvaranje ožiljaka na plućima. To se može dogoditi nakon više od šest mjeseci nakon liječenja. Ako Vam se javi otežano disanje, odmah obavijestite svog liječnika.

Ciklofosfamid može imati po život opasne učinke na Vašu jetru.

Ako iznenada dobijete na težini, ako Vam se jave bolovi u jetri i žutilo kože ili bjeloočnica (žutica), odmah obavijestite svog liječnika.

Može doći do gubitka kose ili ćelavosti. Kosa bi Vam trebala ponovo narasti, ali može biti drugačije strukture ili boje.

Ciklofosfamid može izazvati osjećaj mučnine ili povraćanja. To može trajati oko 24 sata nakon primjene ciklofosfamida. Možda će Vam trebati lijekovi protiv mučnine ili povraćanja. Pitajte svog liječnika o tome.

Drugi lijekovi i Ciklofosfamid Accord

Obavijeste svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti druge lijekove.

Ovo se osobito odnosi na sljedeće lijekove ili liječenja jer možda neće dobro djelovati ako se uzimaju s ciklofosfamidom:

Sljedeći lijekovi mogu smanjiti učinak ciklofosfamida:

 aprepitant (koristi se za sprječavanje bolesti), bupropion (antidepresiv), busulfan, tiotepa (koristi se za liječenje raka), ciprofloksacin, kloramfenikol (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija), flukonazol, itrakonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija), prasugrel (koristi se za razrjeĎivanje krvi), sulfonamidi poput ulfadiazina, sulfasalazina, sulfametoksazola (koriste se za liječenje bakterijskih infekcija, ondansetron (koristi se za sprječavanje bolesti).

Sljedeći lijekovi mogu pojačati učinak ciklofosfamida:

 alopurinol (koristi se za liječenje gihta), azatioprin (koristi se za smanjenje aktivnosti imunološkog sustava), kloralhidrat (koristi se za liječenje nesanice), cimetidin (koristi se za smanjenje želučane kiseline), disulfiram (koristi se za liječenje alkoholizma), gliceraldehid (koristi se za liječenje bradavica), lijekovi koji stimuliraju enzime jetre, kao što su: rifampicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija), fenobarbital, karbamazepin, fenitoin (koristi se za liječenje epilepsije), gospina trava (biljni lijek za blagu depresiju), kortikosteroidi (za liječenje upale), inhibitori proteaze (koriste se za liječenje virusa), dabrafenib (lijek protiv raka).

Lijekovi koji mogu povećati toksične učinke ciklofosfamida na krvne stanice i imunitet:

- inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka), natalizumab (koristi se za liječenje multiple skleroze), paklitaksel (koristi se za liječenje raka), tiazidni diuretici poput hidroklorotiazida ili klortalidona (koriste se za liječenje visokog

krvnog tlaka ili zadržavanja vode), zidovudin (koristi se za liječenje virusa), klozapin (koristi se za liječenje simptoma odreĎenih psihijatrijskih poremećaja).

Lijekovi koji mogu povećati toksične učinke ciklofosfamida na srce:

 antraciklin kao što su bleomicin, doksorubicin, epirubicin, mitomicin (koristi se za liječenje raka), citarabin, pentostatin, trastuzumab (koristi se za liječenje raka), radioterapija u području srca.

Lijekovi koji mogu povećati toksične učinke ciklofosfamida na pluća:

 amiodaron (koristi se za liječenje nepravilnih otkucaja srca), G-CSF, GM-CSF hormoni (koriste se za povećanje broja bijelih krvnih stanica nakon kemoterapije).

Lijekovi koji mogu povećati toksične učinke ciklofosfamida na bubrege  amfotericin B (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija)

 Indometacin (koristi se za liječenje boli i upale)

Ostali lijekovi koji mogu utjecati na ciklofosfamid ili ciklofosfamid može utjecati na njih su:

 etanercept (koristi se za liječenje reumatoidnog artritisa), metronidazol (koristi se za liječenje bakterijskih ili protozoalnih infekcija), tamoksifen (koristi se za liječenje raka dojke), bupropion (koristi se kao pomoć pri odvikavanju od pušenja), kumarini kao što je varfarin (za razrjeĎivanje krvi), ciklosporin (koristi se za smanjenje aktivnosti imunološkog sustava), sukcinilkolin (koristi se za opuštanje mišića tijekom medicinskih postupaka), digoksin, ß-acetildigoksin (koristi se za liječenje srčanih oboljenja), cjepiva, verapamil (koristi se za liječenje visokog krvnog tlaka, angine ili nepravilnih otkucaja srca), derivati sulfonilureje (razina šećera u krvi može pasti ako se istodobno koriste derivati ciklofosfamida i sulfonilureje).

Ciklofosfamid Accord s hranom, pićem i alkoholom

Konzumiranje alkohola može povećati mučninu i povraćanje uzrokovane ciklofosfamidom.

Grejp (voće ili sok) ne smije se konzumirati dok uzimate ciklofosfamid. Može ometati uobičajeni učinak Vašeg lijeka i izmijeniti učinkovitost ciklofosfamida.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Ciklofosfamid može uzrokovati pobačaj ili naštetiti neroĎenom djetetu.

Ako ste žena, ne smijete zatrudnjeti tijekom liječenja ciklofosfamidom i do 12 mjeseci nakon prekida liječenja.

Ako ste muškarac, trebate poduzeti odgovarajuće mjere opreza, uključujući uporabu učinkovite kontracepcije kako ne biste začeli dijete tijekom liječenja lijekom Ciklofosfamid Accord i u periodu od 6 mjeseci nakon prekida liječenja.

Dojenje

S obzirom da se ciklofosfamid izlučuje u majčino mlijeko, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja.

Plodnost

Ciklofosfamid može utjecati na Vašu sposobnost da imate djecu u budućnosti. Prije liječenja razgovarajte sa svojim liječnikom o krioprezervaciji (zamrzavanju) sperme ili jajašca zbog mogućnosti trajne neplodnosti zbog terapije ciklofosfamidom. Ako razmišljate o roditeljstvu nakon liječenja, razgovarajte o tome sa svojim liječnikom.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nakon primjene ciklofosfamida mogu se javiti nuspojave, kao što je omaglica, zamagljen vid i oštećenja vida, koje mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Odluku o tome je

li Vam dopušteno upravljanje vozilima ili rad sa strojevima donijet će Vaš liječnik na individualnoj osnovi.

Način primjene

Za intravensku primjenu

Ciklofosfamid Accord će Vam dati liječnik ili medicinska sestra koji imaju iskustvo u liječenju kemoterapijom.

Ciklofosfamid Accord se daje kao injekcija i obično se dodaje u veliku vrećicu tekućine te se polako ubrizgava (putem infuzije) izravno u Vašu venu. To može biti vena u Vašoj ruci, stražnjem dijelu šake ili velika vena ispod ključne kosti.

Ovisno o dozi, obično će trebati izmeĎu 30 i 120 minuta da se primijeni kao infuzija. Ciklofosfamid se često daje u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje raka ili radioterapijom.

Preporučena doza

 Liječnik će odlučiti koliko lijeka Vam je potrebno i kada ga trebate primati.  Količina ciklofosfamida koju ćete dobiti ovisi o:

- vrsti bolesti koju imate

- vašoj veličini (kombinacija vaše visine i težine) - vašem općem zdravstvenom stanju

- tomu primate li druge lijekove protiv raka ili radioterapiju.

Preporučuje se da se ciklofosfamid primjenjuje ujutro. Prije, za vrijeme i nakon primjene važno je da uzimate odgovarajuću količinu tekućine kako biste izbjegli moguće štetne učinke na mokraćni sustav. Ako primijetite da Ciklofosfamid Accord djeluje prejako ili preslabo, razgovarajte sa svojim

liječnikom ili ljekarnikom.

Vaš liječnik će možda morati promijeniti količinu lijeka koji Vam se daje i pomnije Vas pratiti ako imate problema s jetrom ili bubrezima ili ako ste stariji.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Primjena u djece i adolescenata

Ciklofosfamid je takoĎer indiciran u djece. Sigurnosni profil ciklofosfamida u djece sličan je onom u odraslih.

Ako primijenite više lijeka Ciklofosfamid Accord nego što ste trebali

Budući da se ciklofosfamid daje pod nadzorom liječnika, malo je vjerojatno da ćete primiti previše lijeka. MeĎutim, ako Vam se jave bilo koje nuspojave nakon primanja ciklofosfamida, odmah recite svom liječniku. Možda će Vam trebati hitna medicinska pomoć.

Simptomi predoziranja ciklofosfamidom uključuju nuspojave navedene u nastavku u dijelu „Nuspojave“, ali su obično teže naravi.

Ako ste zaboravili primijeniti Ciklofosfamid Accord

Ako ste propustili primjenu lijeka, odmah se obratite svom liječniku.

Ako prestanete uzimati Ciklofosfamid Accord

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite:

 alergijske reakcije. Znakovi su nedostatak zraka, piskanje pri disanju, ubrzani otkucaji srca, snižen krvni tlak (izrazit umor), osip, svrbež ili oticanje lica i usana. Teške alergijske reakcije mogu dovesti do otežanog disanja ili šoka, sa mogućim smrtnim ishodom (anafikaltički šok, anafilaktička / anafilaktoidna reakcija).

 pojava modrica bez ozljeda ili krvarenje iz desni. To može biti znak snižavanja razina trombocita u krvi.

 teška infekcija ili vrućica, ranice u ustima, kašalj, nedostatak zraka, znakovi sepse kao što je vrućica, ubrzano disanje, ubrzani otkucaji srca, smetenost i edem. To mogu biti znakovi snižavanja broja bijelih krvnih stanica, a za borbu protiv infekcija mogu biti potrebni antibiotici.

 bljedoća, letargija i umor. To mogu biti znakovi niskog broja crvenih krvnih stanica (anemija). Obično nije potrebno liječenje i Vaš organizam će s vremenom obnoviti crvene krvne stanice. Ako ste izrazito anemični, možda će Vam trebati transfuzija krvi

 krv u mokraći, bolno mokrenje ili smanjena količina mokraće  jaka bol u prsima

 simptomi kao što su slabost, gubitak vida, poremećaj govora, gubitak osjećaja dodira

Učestalost nuspojava definira se na sljedeći način::

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 smanjen broj krvnih stanica (supresija koštane srži)

 smanjen broj bijelih krvnih stanica koje su važne u borbi protiv infekcije (leukopenija, neutropenija)

 opadanje kose (alopecija)

 osjećaj pečenja pri mokrenju i učestala potreba za mokrenjem (cistitis)  pojava krvi u mokraći (mikrohematurija)

 vrućica

 supresija imunološkog sustava

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  infekcije

 upala sluznice (mukozitis)

 krv u mokraći i bolno mokrenje (hemoragični cistitis)  pojava krvi u mokraći (makrohematurija)

 poremećena jetrena funkcija  neplodnost kod muškaraca  zimica

 osjećaj slabosti

 opći osjećaj da niste dobro

 smanjen broj bijelih krvnih stanica i vrućica (febrilna neutropenija)

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

 anemija (nizak broj crvenih krvnih stanica) zbog koje se možete osjećati umorno i omamljeno  sklonost pojavi modrica izazvana trombocitopenijom (nizak broj trombocita)

 upala pluća (pneumonija)  sepsa

 alergijske reakcije

 neplodnost kod žena (rijetko trajna)  bol u prsima

 ubrzani otkucaji srca  srčani problemi

 promijenjeni rezultati nekih krvnih pretraga

 crvenilo kože

 oštećenje živaca, što može uzrokovati utrnulost, trnce i slabost (neuropatija)  bol u distribuciji živca (neuralgija)

 anoreksija  gluhoća

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

 povećan rizik od pojave raka bijelih krvnih stanica (akutna leukemija) i nekih drugih oblika raka (rak mokraćnog mjehura, rak mokraćovoda)

 neučinkovita proizvodnja mijeloidne klase krvnih stanica (mijelodisplastični sindrom)

 povećano lučenje antidiuretskog hormona iz hipofize (sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona). To zahvaća bubrege te uzrokuje niske razine natrija u krvi (hiponatrijemija) i zadržavanje vode, što dovodi do oticanja mozga zbog prevelike količine vode u krvi. Znakovi ovog problema mogu biti glavobolja, promjene osobnosti ili ponašanja, smetenost, omamljenost.

 promjene otkucaja srca  upala jetre

 osip

 upala kože

 izostanak menstruacije (mjesečnice)  manjak spermija

 omaglica

 oštećenja vida, zamagljen vid  promjene boje noktiju i kože  dehidracija

 napadaji  krvarenje

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

 raspad crvenih krvnih stanica i zatajenje bubrega (hemolitičnouremični sindrom)

 krvni ugrušci stvaraju se u malim krvnim žilama u tijelu (diseminirana intravaskularna koagulacija)

 šok

 komplikacije koje se mogu javiti nakon liječenja raka izazvane razgradnim produktima propalih stanica raka (sindrom lize tumora)

 niske razine natrija u krvi (hiponatrijemija)  visok krvni tlak (hipertenzija)

 nizak krvni tlak (hipotenzija)  angina

 srčani udar

 začepljenje krvne žile zbog krvnog ugruška u krvožilnom sustavu (tromboembolija)  oštećenje pluća (akutni respiratorni distres sindrom)

 stvaranje ožiljaka na plućima, što izaziva nedostatak zraka (kronična plućna intersticijska fibroza)

 otežano disanje praćeno piskanjem ili kašljem (bronhospazam)  nedostatak zraka (dispneja)

 stanje kod kojeg organizam ili pojedini dijelovi organizma nemaju dovoljnu opskrbu kisikom (hipoksija)

 kašalj

 osjetljivost ili ranice u ustima (stomatitis)  osjećaj mučnine, povraćanje ili proljev

 zatvor

 upala crijeva

 upala gušterače

 krvni ugrušci u jetri (venookluzivna bolest jetre)  povećanje jetre (hepatomegalija)

 žutilo očiju ili kože

 teške reakcije preosjetljivosti praćene (visokom) vrućicom, crvenim pjegama po koži, bolovima u zglobovima i/ili infekcijom oka (Stevens-Johnsonov sindrom)

 teška iznenadna reakcija (preosjetljivost) praćena vrućicom i mjehurićima na koži / ljuštenjem kože (toksična epidermalna nekroliza)

 radijacijski eritem  svrbež

 oštećenje funkcije osjeta okusa (disgeuzija, hipogeuzija)  osjećaj trnaca, bockanja ili pečenja (parestezija)

 oštećenje funkcije osjeta mirisa (parosmija)

 abnormalna razgradnja mišića koja može dovesti do problema s bubrezima (rabdomioliza)  grčevi

 problemi s mokraćnim mjehurom

 problemi s bubrezima, uključujući zatajenje bubrega.  glavobolja

 zatajivanje više organa

 reakcije na mjestu primjene injekcije/infuzije  povećanje tjelesne težine

 smetenost

 konjuktivitis, edem oka

 akutno zatajenje bubrega sa smanjenim brojem crvenih krvnih stanica i trombocita (hemolitičnouremični sindrom)

 zatajenje dišnog sustava zbog nakupljanja tekućine u plućima (plućni edem)  nakupljanje tekućine u trbušnoj šupljini (ascites)

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

 različite vrste raka, npr. rak krvi (non-Hodgkinov limfom), rak bubrega, rak štitnjače  sarkom

 različite vrste poremećaja krvi (agranulocitoza, limfopenija, snižena razina hemoglobina)

 začepljenje krvne žile zbog krvnog ugruška u krvožilnom sustavu (tromboembolijski dogaĎaji), uključujući mogućnost začepljenja žila u plućima (plućna embolija)

 pojačano lučenje suza  šum u ušima

 začepljenje nosnih puteva (začepljenje nosa)  orofaringealna bol

 rinoreja  kihanje

 plućna venookluzivna bolest  obliterativni bronhiolitis

 alergijski alveolitis  pneumonitis

 pleuralni izljev  bol u abdomenu

 krvarenje u želucu ili crijevima

 problemi s crijevima / krvarenje u crijevima  oštećenje jetre

 osip, crvenilo kože, mjehurići na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože (eritema multiforme, urtikarija, eritem)

 sidrom šaka-stopalo  oticanje lica

 pojačano znojenje

 otvrdnuća kože (sklerodermija)

 grčenje i bolovi u mišićima  bolovi u zglobovima

 upala, stvaranje ožiljaka i kontrakcija mokraćnog mjehura  ozljeda ili smrt fetusa

 promijenjeni rezultati nekih krvnih pretraga (razina glukoze, razine hormona)

 poremećaj mozga (encefalopatija), neurotoksičnost koja se očituje kao sindrom karakteriziran glavoboljom, zbunjenošću, napadajima i gubitkom vida (sindrom posteriore reverzibilne encefalopatije), abnormalni osjet (dizestezija, hipoestezija), tremor, promjena osjeta okusa (disgeuzija, hipogeuzija), promjena osjeta mirisa (parosmija), različite vrste srčanih poremećaja (ventrikularna tahikardija, kardiogeni šok, perikardni izljev, bradikardija, palpitacije, produljeni QT interval na elektrokardiogramu)

 neplodnost u žena i muškaraca

 promjene učestalosti menstruacije  unutarmaternična smrt

 malformacije fetusa  usporen rast fetusa

 karcinogeni učinci na novoroĎenčad

 upala žlijezda slinovnica (obično u području obraza, upala parotidnih žlijezda)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Nemojte primjenjivati Ciklofosfamid Accord nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C).

Nakon pripreme za intravensku primjenu

Kemijska i fizikalna stabilnost dokazana je tijekom 48 sati pri temperaturi od 2 °C do 8 °C za rekonstituiranu otopinu (koncentracija od 20 mg/ml) i razrijeĎenu otopinu (koncentracija od 2 mg/ml).

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja lijeka u primjeni i uvjeti čuvanja prije primjene lijeka odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli iznositi više od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako rekonstitucija nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ciklofosfamid Accord sadrži

- Djelatna tvar je ciklofosfamid.

- Pomoćna tvar je manitol (E421).

Jedna bočica Ciklofosfamid Accord praška za otopinu za injekciju/infuziju sadrži 2138,0 mg ciklofosfamid hidrata, što odgovara 2000 mg ciklofosfamida.

Kako Ciklofosfamid Accord izgleda i sadržaj pakiranja

Ciklofosfamid Accord 2000 mg je bijeli prašak ili kolačić dostupan u staklenoj bočici od 100 ml.

Veličine pakiranja:

1 bočica

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.

ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice Poljska

ProizvoĎač

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50,

95-200 Pabianice Poljska

Ili

Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A

Kordin Industrial Park, Paola, PLA3000, Malta

Ili

Laboratori Fundació Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind.

Zona Franca, Barcelona, 08040, Španjolska

Za sve informacije o lijeku obratite se lokalnom zastupniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet :

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PharmaS d.o.o.

Radnička cesta 47 10000 Zagreb, Hrvatska Tel: +385 1 5509 375

Ovaj je lijek odobren u zemljama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji put revidirana u srpnju 2024.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Ciklofosfamid Accord smije se koristiti samo pod nadzorom kliničara s iskustvom u primjeni kemoterapije za liječenje raka. Ovaj lijek smije se primjenjivati samo u ustanovama u kojima se mogu redovito pratiti klinički, biokemijski i hematološki parametri prije, tijekom i nakon primjene te pod nadzorom specijaliste onkologa.

Doziranje

Dozu treba prilagoditi za svakog bolesnika pojedinačno. Trajanje liječenja i/ili intervala liječenja ovisi o indikaciji, režimu kombinirane terapije, općem zdravstvenom stanju bolesnika, rezultatima laboratorijskih pretraga i oporavku broja krvnih stanica.

U kombinaciji s drugim citostaticima slične toksičnosti može biti potrebno smanjiti dozu ili produžiti intervale bez primjene terapije izmeĎu ciklusa.

Kako bi se snizio rizik od komplikacija supresije koštane srži i/ili pomogla isporuka ciljane doze, treba razmotriti primjenu lijekova za poticanje hematopoeze (čimbenici poticanja kolonija i lijekovi za poticanje eritropoeze).

Prije, tijekom i neposredno nakon primjene treba uzeti dovoljnu količinu tekućine ili je primijeniti u infuziji radi izazivanja diureze, kako bi se smanjio rizik od toksičnosti mokraćnog sustava. Stoga Ciklofosfamid Accord treba primjenjivati ujutro.

Ciklofosfamid je inertan dok ga ne aktiviraju jetreni enzimi. MeĎutim, kao i za sve citotoksične lijekove, preporučuje se da rekonstituciju obavlja samo kvalificirano osoblje u za to predviĎenom prostoru.

Rukovanje

Osobe koje obavljaju pripremu trebaju nositi zaštitne rukavice. Potreban je oprez da bi se izbjeglo prskanje materijala u oči. Materijalom ne smiju rukovati trudnice ni dojilje.

Izbor otapala za rekonstituciju lijeka Ciklofosfamid Accord koji sadrži ciklofosfamid ovisi o putu primjene koji će se koristiti.

Infuzija:

Poželjno je da se kod intravenske primjene koristi infuzija.

Ako se otopina primjenjuje kao i.v. infuzija, Ciklofosfamid Accord se rekonstituira dodavanjem sterilne vode za injekcije ili 0,9 %-tne sterilne otopine natrijeva klorida ili 5 %-tne otopine glukoze.

Direktna injekcija:

Ako se otopina primjenjuje kao direktna injekcija, Ciklofosfamid Accord se rekonstituira dodavanjem 0,9 %-tne sterilne otopine natrijevog klorida. Potrebno je imati na umu da je za bolus injekciju prikladan samo Ciklofosfamid Accord rekonstituiran u 0,9 %-tnoj sterilnoj otopini natrijevog klorida.

Ciklofosfamid Accord rekonstituiran u vodi je hipotoničan i ne smije se injicirati direktno.

Sljedeće količine vode za injekcije ili 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida ili 5 %-tne otopine glukoze dodaju se u bočice s Ciklofosfamid Accord praškom za otopinu za injekciju/infuziju

Bočica od 2000 mg: 100 ml

Injiciranjem otapala u bočicu za injekciju dolazi do stvaranja abnormalno visokog tlaka, koji nestaje čim se druga sterilna igla umetne kroz gumeni čep bočice za injekciju. Prašak se lako otapa kada se bočica za injekciju dobro snažno protrese kako bi se dobila bistra otopina. Ako se prašak ne otopi odmah, nastavite snažno tresti bočicu nekoliko minuta dok se prašak potpuno ne otopi. Otopina se

mora primijeniti što prije nakon rekonstitucije.

Intravenska primjena

Poželjno je da se kod intravenske primjene koristi infuzija.

Opća pravila i propisi za rukovanje citotoksicima moraju se poštivati prilikom rekonstitucije ili rukovanja lijekom Ciklofosfamid Accord. U mjeri u kojoj je to moguće, rekonstitucija se mora obaviti u kabinetu s laminarnim strujanjem zraka. Osoba koja rukuje lijekom mora nositi zaštitnu masku i zaštitne rukavice. U slučaju prolijevanja područje se mora temeljito isprati vodom. Ako se Ciklofosfamid Accord prašak za otopinu za injekciju/infuziju čuva (npr. tijekom transporta) na temperaturi većoj od maksimalne temperature, ciklofosfamid se može istopiti. Bočice za injekcije s istopljenim ciklofosfamidom mogu se vizualno prepoznati. Ciklofosfamid je bijeli prašak. Istopljeni ciklofosfamid bistra je ili žućkasta viskozna tekućina (obično u obliku kapljica unutar pogoĎenih bočica). Bočice za injekcije koje sadrže istopljeni ciklofosfamid više se ne mogu koristiti.

Smjernice za sigurno rukovanje antineoplastičnim lijekovima

Citotoksičnim pripravcima ne smiju rukovati trudnice. Lijek treba razrijediti obučeno osoblje. To treba obaviti u za to predviĎenom prostoru. Radnu površinu treba prekriti jednokratnim plastificiranim apsorbirajućim papirom.

Potrebno je nositi odgovarajuće zaštitne rukavice, maske i odjeću. Treba poduzeti mjere kako bi se spriječilo da lijek slučajno doĎe u dodir s kožom ili sluznicom, Zahvaćeno područje treba temeljito očistiti vodom i sapunom. Ako doĎe do slučajne kontaminacije s očima, treba ih odmah temeljito isprati vodom.

Koristite Luer-lock nastavke na svim štrcaljkama i setovima. Preporučuje se uporaba igala većeg promjera kako bi se smanjio tlak i eventualno stvaranje aerosola. Stvaranje aerosola može se smanjiti i uporabom igle koja sprječava nastanak tlaka.

Sav neiskorišteni sadržaj treba baciti. Treba poduzeti odgovarajuće mjere opreza pri zbrinjavanju pribora korištenog za razrjeĎivanje ciklofosfamida. Sav neiskorišteni lijek ili kontaminirane materijale treba odložiti u vrećicu za odlaganje visokorizičnog otpada. Oštre predmete (igle, štrcaljke, bočice itd.) treba odložiti u odgovarajući čvrsti spremnik. Osoblje zaduženo za prikupljanje i zbrinjavanje ovog otpada treba upozoriti na postojeću opasnost. Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba zbrinuti u skladu sa standardnim postupcima propisanim za citotoksične lijekove.

Čuvanje i rok valjanosti rekonstituirane otopine

Rekonstituirana otopina kemijski je i fizikalno stabilna tijekom 48 sati kada se čuva na temperaturi od 2 do 8 °C. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja lijeka u primjeni i uvjeti čuvanja prije primjene lijeka odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli iznositi više od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako rekonstitucija/razrjeĎivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.