Emend*

27335464 Prevencija mučnine i povraćanja povezanih s jako i umjereno emetogenom kemoterapijom raka u djece, male djece i dojenčadi u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina.

EMEND prašak za oralnu suspenziju daje se kao dio kombinirane terapije (vidjeti dio 4.2).

Samo zdravstveni radnik smije pripremiti oralnu suspenziju i odmjeriti dozu.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

263131336398u Dojenčad, mala djeca i djeca ( dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina i tjelesne težine ne manje od 6 kg)

EMEND se primjenjuje 3 dana u sklopu režima liječenja koji uključuje antagonist 5-HT3. Preporučena doza EMEND praška za oralnu suspenziju temelji se na tjelesnoj težini, kako je prikazano u

tablici niže. EMEND se primjenjuje peroralno 1 sat prije kemoterapije 1. 2. i 3. dana. Ako se kemoterapija ne daje 2. i 3. dana, EMEND treba primijeniti ujutro. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za odabrani antagonist 5-HT3 zbog informacija o odgovarajućem doziranju. Ako se istodobno s lijekom EMEND primjenjuje kortikosteroid, kao što je deksametazon, treba primijeniti dozu kortikosteroida koja je 50% manje od uobičajene doze (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Preporučena doza EMEND oralne suspenzije u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina

	1. dan	2. dan	3. dan
EMEND oralna suspenzija	3 mg/kg peroralno Maksimalna doza 125 mg	2 mg/kg peroralno Maksimalna doza 80 mg	2 mg/kg peroralno Maksimalna doza 80 mg

20

5215393132 Djelotvornost 125 mg praška za oralnu suspenziju u djece u dobi od 12 i više godina nije ustanovljena. Za adolescente u dobi od 12 do 17 godina, EMEND je dostupan u obliku kapsula koje sadrže 80 mg ili

125 mg aprepitanta.

Sigurnost i djelotvornost EMEND praška za oralnu suspenziju u dojenčadi mlađe od 6 mjeseci ili tjelesne težine manje od 6 kg nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Općenito

Podaci o djelotvornosti ovog lijeka u kombinaciji s drugim kortikosteroidima i antagonistima 5-HT3 su ograničeni. Za dodatne informacije o istodobnoj primjeni s kortikosteroidima vidjeti dio 4.5. Za druge antagoniste 5-HT3 koji se daju istodobno s ovim lijekom molimo pročitajte sažetak opisa svojstava

lijeka za taj lijek.

Posebne populacije

Spol

Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na spol bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

419357830471u Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem f nkcije bubrega ili u bolesnika sa završnim

stadijem bolesti bubrega koji su na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Podaci o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika aprepitant treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dijelove 4.4

i 5.2).

Način primjene

2243602544 Oralna suspenzija može se uzimati s hranom ili bez nje.

Za detaljni opis pripreme i primjene suspenzije vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre

Podaci o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika EMEND treba primjenjivati uz oprez

(vidjeti dio 5.2).

Interakcije na razini CYP3A4

EMEND se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji istodobno peroralno primaju djelatne tvari koje se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 i imaju uski terapijski indeks, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati ergot alkaloida, fentanil i kinidin

(vidjeti dio 4.5). Nadalje, posebnu pozornost treba obratiti pri istodobnoj primjeni s irinotekanom jer ta kombinacija može uzrokovati pojačano toksično djelovanje irinotekana.

Istodobna primjena s varfarinom (supstrat CYP2C9)

359310530393p U bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom rotrombinsko vrijeme (engl. International Normalised Ratio, INR) treba strogo nadzirati za vrijeme liječenja lijekom EMEND i tijekom 14 dana nakon svakog trodnevnog režima primjene lijeka EMEND (vidjeti dio 4.5).

21

Istodobna primjena s hormonskim kontraceptivima

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon

uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

EMEND prašak za oralnu suspenziju sadrži saharozu i laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ili galaktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze, potpunim

nedostatkom laktaze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.

2396704160641T 1415419292213 Aprepitant (125 mg/80 mg) je supstrat, umjereni inhibitor i induktor izoenzima CYP3A4. Aprepitant također inducira CYP2C9. ijekom liječenjalijekom EMEND, CYP3A4 je inhibiran. Po završetku liječenja, EMEND uzrokuje prolaznu blagu indukciju CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije. Čini se da aprepitant ne ulazi u interakciju s transporterom P-glikoproteinom, na što ukazuje nedostatak interakcije

aprepitanta s digoksinom.

Učinak aprepitanta na farmakokinetiku drugih djelatnih tvari Inhibicija CYP3A4

5211699334943s Kao umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) može povisiti koncentracije u plazmi onih djelatnih tvari koje se metaboliziraju putem CYP3A4, a primjenjuju se istodobno s njime.

Ukupna izloženost supstratima CYP3A4 koji se primjenjuju peroralno može e povisti do približno 3 puta tijekom trodnevnog liječenja lijekom EMEND; očekuje se da će utjecaj aprepitanta na

koncentraciju u plazmi intravenski primijenjenih supstrata CYP3A4 biti manji. EMEND se ne smije

primjenjivati istodobno s pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (vidjeti dio 4.3). Inhibicija CYP3A4 aprepitantom može povisiti koncentracije tih djelatnih tvari u plazmi, što može prouzročiti ozbiljne ili životno ugrožavajuće reakcije. Savjetuje se oprez kad se EMEND primjenjuje

istodobno s djelatnim tvarima koje se primjenjuju peroralno i metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 te imaju uski terapijski indeks, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.4).

Kortikosteroidi

4330826349908( Deksametazon: uobičajenu peroralnu dozu deksametazona treba sniziti za približno 50% primjenjuje li se istodobno s režimom liječenja lijekom EMEND 125 mg/80 mg. U kliničkim je ispitivanjima sprječavanja mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom engl. chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) doza deksametazona određena s obzirom na njegove interakcije s drugim djelatnim

tvarima (vidjeti dio 4.2). EMEND u dozi od 125 mg primijenjen istodobno s peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan liječenja i EMEND u dozi od 80 mg na dan primijenjen s peroralnim deksametazonom u dozi od 8 mg od 2. do 5. dana liječenja povisili su 2,2 puta AUC deksametazona, supstrata CYP3A4, 1. i 5. dan liječenja.

5283083673292p Metilprednizolon: Pri istodobnoj primjeni s režimom liječenja lijekom EMEND 125 mg/80 mg uobičajenu intravensku dozu metilprednizolona treba smanjiti za približno 25%, a uobičajenu peroralnu dozu za približno 50%. Istodobna primjena metilprednizolona primijenjenog intravenski u dozi od 125 mg 1. dan liječenja i peroralno u dozi od 40 mg 2. i 3. dan liječenja s lijekom EMEND u dozi od 125 mg 1. dan liječenja te u dozi od 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja ovisila je AUC metilprednizolona, supstrata CYP3A4, 1. dan liječenja 1,3 puta, odnosno 2,5 puta 3. dan liječenja.

Nastavi li se liječenje metilprednizolonom, AUC metilprednizolona može se smanjiti unutar dva tjedna od početka primjene lijeka EMEND jer aprepitant djeluje i kao induktor CYP3A4. Očekuje se da će ovaj učinak biti izraženiji pri peroralnoj primjeni metilprednizolona.

22

Kemoterapeutici

U ispitivanjima farmakokinetike, primjena lijeka EMEND u dozi od 125 mg 1. dan te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja, nije utjecala na farmakokinetiku docetaksela primijenjenog intravenski 1. dan liječenja, odnosno vinorelbina primijenjenog intravenski 1. ili 8. dan liječenja. Budući da EMEND snažnije utječe na farmakokinetiku supstrata CYP3A4 koji se daju peroralno nego onih koji se daju intravenski, ne može se isključiti interakcija s peroralnim kemoterapeuticima koji se primarno ili dijelomično metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. etopozidom ili vinorelbinom). Potrebna je posebna pozornost i dodatni nadzor bolesnika koji primaju lijekove koji se primarno ili djelomično metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). Nakon stavljanja u promet zabilježeni su slučajevi neurotoksičnosti, moguće nuspojave ifosfamida, nakon istodobne primjene aprepitanta i ifosfamida.

Imunosupresivi

Tijekom trodnevnog režima liječenja mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (engl. chemotherapy induced nausea and vomiting,CINV) očekuje se prolazni umjereni porast, a nakon njega blagi pad izloženosti imunosupresivima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. ciklosporina, takrolimusa, everolimusa i sirolimusa). S obzirom na kratko trajanje trodnevnog režima i ograničene vremenski ovisne promjene izloženosti, ne preporučuje se smanjivati dozu imunosupresiva tijekom

trodnevne istodobne primjene s lijekom EMEND.

Midazolam

Pri istodobnoj primjeni s lijekom EMEND (125 mg/80 mg) potrebno je razmotriti mogući učinak na povišenje koncentracije midazolama ili drugih benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4

(alprazolama, triazolama) u plazmi.

Pri istodobnoj primjeni s jednokratnom peroralnom dozom midazolama od 2 mg 1. i 5. dan liječenja, EMEND primijenjen u dozi od 125 mg 1. dan liječenja te u dozi od 80 mg na dan 2. do 5. dan liječenja povećao je AUC midazolama 2,3 puta 1. dan liječenja, odnosno 3,3 puta 5. dan liječenja.

U drugom je ispitivanju intravenske primijene midazolama, EMEND primijenjen u dozi od 125 mg 1. dan te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja, a midazolam je primijenjen intravenski u dozi od 2 mg,

prije primjene trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND 4., 8. i 15. dan. EMEND je povećao AUC midazolama za 25% 4. dan, a smanjio ga za 19% 8. dan te za 4% 15. dan liječenja. Ovi se učinci nisu smatrali klinički važnima.

U trećem ispitivanju intravenske i peroralne primjene midazolama, EMEND se davao u dozi od 125 mg 1. dan i 80 mg na dan 2. i 3. dan zajedno s ondanzetronom u dozi od 32 mg 1. dan, deksametazonom u dozi od 12 mg 1. dan i 8 mg 2. do 4. dan.. Ova je kombinacija (tj. EMEND,

ondanzetron i deksametazon) smanjila AUC peroralnog midazolama za 16% 6. dan, 9% 8. dan, 7% 15. dan te 17% 22. dan liječenja. Ovi se učinci nisu smatrali klinički važnima.

Dovršeno je i dodatno ispitivanje istodobne primjene intravenski primijenjenog midazolama i lijeka EMEND. Midazolam u dozi od 2 mg primijenjen je intravenski 1 sat nakon peroralne primjene

1280668175050 jednokratne doze lijeka EMEND 125 mg. AUC midazolama u plazmi porastao je za 1,5 puta. Ovaj se učinak nije smatrao klinički važnim.

Indukcija

Kao blagi induktor izoenzima CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije, tijekom dva tjedna nakon početka primjene režima liječenja, aprepitant može smanjiti koncentraciju u plazmi onih supstrata koji se uklanjaju ovim putovima. Ovaj učinak može postati vidljiv tek na kraju trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND. Za supstrate CYP2C9 i CYP3A4 indukcija je prolazna, s najsnažnijim učinkom 3-

6035040512421P 5 dana nakon završetka trodnevnog liječenja lijekom EMEND. Ovaj učinak traje nekoliko dana, a zatim postupno pada te je ispod klinički značajne razine dva tjedna nakon završetka liječenja lijekom EMEND. Blaga indukcija glukuronidacije zamijećena je također pri sedmodnevnoj primjeni peroralnog aprepitanta u dozi od 80 mg. Nema podataka o učinku na CYP2C8 i CYP2C19. otreban je

oprez kad se tijekom tog perioda primjenjuju varfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenitoin ili druge djelatne tvari za koje se zna da se metaboliziraju putem CYP2C9.

23

Varfarin

3579240673334k U bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom protrombinsko vrijeme (INR) treba strogo nadzirati za vrijeme liječenja lijekom EMEND te tijekom 2 tjedna nakon svakog trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND za prevenciju mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom (vidjeti dio 4.4). Prilikom primjene jedne doze lijeka EMEND 125 mg 1. dan te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja zdravim ispitanicima čije je stanje stabilizirano roničnim liječenjem varfarinom, 3. dan liječenja nije opažen nikakav učinak lijeka EMEND na AUC R(+), odnosno S(-) varfarina u plazmi; međutim,

4153861160787 5 dana nakon završetka liječenja lijekom EMEND zamijećeno je sniženje najniže koncentracije S(-) varfarina (supstrata CYP2C9) od 34%, praćeno sniženjem INR-a od 14%.

Tolbutamid

Kad je tolbutamid primijenjen u jednokratnoj peroralnoj dozi od 500 mg prije trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND te 4., 8. i 15. dana liječenja, EMEND u dozi od 125 mg na dan 1. dan i u dozi od 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja smanjio je AUC tolbutamida (supstrata CYP2C9) za 23%

4. dan, za 28% 8. dan te za 15% 15. dan.

Hormonski kontraceptivi

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon

uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije.

4459833162165 U kliničkom ispitivanju pojedinačne doze peroralnog kontraceptiva koji je sadržavao etinilestradiol i noretindron primijenjene su 1. do 21. dan liječenja, uz EMEND primijenjen kao režim od 125 mg

8. dan te 80 mg na dan 9. i 10. dan u kombinaciji s ondanzetronom u intravenskoj dozi od 32 mg

8. dan i peroralnim deksametazonom u dozi od 12 mg 8. dan te 8 mg 9., 10. i 11. dan. Od

9. do 21. dana ispitivanja zamijećeno je sniženje najniže koncentracije etinilestradiola od čak 64%, odnosno najniže koncentracije noretindrona od čak 60%.

Antagonisti 5-HT3

436283133671i U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova, aprepitant nije mao klinički važne učinke na farmakokinetiku ondanzetrona, granizetrona niti hidrodolazetrona (aktivnog metabolita dolazetrona).

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku aprepitanta

Treba pozorno razmotriti istodobnu primjenu lijeka EMEND i djelatnih tvari koje inhibiraju aktivnost

CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola, posakonazola, klaritromicina, telitromicina, nefazodona i inhibitora proteaze) jer se očekuje da bi takva kombinacija mogla višestruko povisiti koncentraciju aprepitanta u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijeka EMEND i djelatnih tvari koje snažno induciraju aktivnost CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) jer takva kombinacija dovodi do

sniženja koncentracije aprepitanta u plazmi, što može dovesti do smanjenja djelotvornosti lijeka EMEND. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka EMEND i biljnih lijekova koji sadrže gospinu

travu (Hypericum perforatum).

Ketokonazol

57911991921195 Primjena jednokratne doze aprepitanta od 125 mg 5. dan desetodnevnog režima liječenja s 400 mg na dan ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, AUC aprepitanta povećao se približno puta, a srednje terminalno poluvrijeme aprepitanta produljilo se približno 3 puta.

Rifampicin

Jednokratna primjena aprepitanta u dozi od 375 mg 9. dan tijekom četrnaestodnevnog režima liječenja sa 600 mg na dan rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjila je AUC aprepitanta za 91% te

skratila srednje terminalno poluvrijeme za 68%.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

24

Kontracepcija u muškaraca i žena

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon

uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Trudnoća

5048580189859p Nema kliničkih podataka o izloženosti aprepitantu u trudnoći. Nije potpuno određena moguća reproduktivna toksičnost aprepitanta jer se u ispitivanjima na životinjama rimjenom doze od

125 mg/80 mg nisu mogle postići koncentracije koje bi bile više od terapijskih izloženosti u ljudi. Ta ispitivanja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embriofetalni razvoj, okot

niti postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Nije poznato mogu li promjene u regulaciji neurokinina utjecati na reprodukciju. EMEND se ne smije uzimati u trudnoći, osim ako to nije nužno.

Dojenje

325476730246N Aprepitant se izlučuje u mlijeko štakorica. ije poznato izlučuje li se aprepitant u majčino mlijeko u ljudi, stoga se ne preporučuje dojenje tijekom liječenja lijekom EMEND.

Plodnost

496633529686i Mogući učinci aprepitanta na plodnost nisu u potpunosti opisani jer se u spitivanjima na životinjama nisu mogle postići razine izloženosti iznad terapijske izloženosti u ljudi. Ta ispitivanja plodnosti nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na parenje, plodnost, embriofetalni razvoj te broj i

pokretljivost spermija (vidjeti dio 5.3).

EMEND malo utječe na sposobnost vožnje bicikla i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka EMEND mogu se javiti omaglica i umor (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene aprepitanta ispitana je u približno 6500 odraslih u više od 50 ispitivanja i 184 djece i adolescenata u 2 pivotalna pedijatrijska klinička ispitivanja.

Najčešće nuspojave zabilježene s većom incidencijom u odraslih liječenih aprepitantom nego standardnom terapijom među bolesnicima koji su primali jako emetogenu kemoterapiju (engl. Highly Emetogenic Chemotherapy HEC) bile su: štucavica (4,6% naspram 2,9%), povišene vrijednosti alanin

aminotransferaze (ALT) (2,8 % naspram 1,1 %), dispepsija (2,6 % naspram 2,0 %), konstipacija (2,4 % naspram 2,0 %), glavobolja (2,0 % naspram 1,8 %) i smanjeni apetit (2,0 % naspram 0,5 %). Najčešća nuspojava zabilježena s većom incidencijom u odraslih bolesnika na umjereno emetogenoj

kemoterapiji (engl. Moderately Emetogenic Chemotherapy MEC) koji su uzimali aprepitant nego u bolesnika na standardnoj terapiji bio je umor (1,4 % naspram 0,9 %).

204876429840p Najčešće nuspojave rijavljene s većom incidencijom u pedijatrijskih bolesnika liječenih aprepitantom nego kontrolnim režimom dok su primali emetogenu kemoterapiju zbog raka bile su štucavica (3,3 % naspram 0,0 %) i crvenilo uz osjećaj vrućine (1,1 % naspram 0,0 %).

Tablični popis nuspojava

4492371190090 Sljedeće nuspojave bile su opažene u analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja s HEC-om i MEC-om s većom incidencijom uz aprepitant nego uz standardnu terapiju ili u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Kategorije učestalosti prikazane u tablici temelje se na ispitivanjima u odraslih; opažene učestalosti u pedijatrijskim ispitivanjima bile su slične ili manje, osim ako su prikazane u tablici. Neke manje česte nuspojave zamijećene u odraslih nisu zamijećene u pedijatrijskim ispitivanjima.

25

8388851522983s Klasifikacija organskih sustavaNuspojavaUčestalostInfekcije i infestacijekandidijaza, stafilokokna infekcijarijetkoPoremećaji krvi i limfnog sustavafebrilna neutropenija, anemijamanje čestoPoremećaji imunološkog sustavareakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije nepoznatoPoremećaji metabolizma i prehranesmanjeni apetitčestopolidipsijarijetkoPsihijatrijski poremećajianksioznostmanje čestodezorijentacija, euforično raspoloženjerijetkoPoremećaji živčanog sustava glavoboljačestoomaglica, somnolencijamanje čestokognitivni poremećaj, letargija, disgeuzijarijetkoPoremećaji okakonjunktivitisrijetkoPoremećaji uha i labirintatinitusrijetkoSrčani poremećajipalpitacijemanje čestobradikardija, kardiovaskularni poremećajrijetkoKrvožilni poremećajinavale vrućine /crvenilo uz osjećaj vrućinemanje čestoPoremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsjaštucanječestoorofaringealna bol, kihanje, kašalj, sekrecija iz nosa u ždrijelo, nadraženo grlorijetkoPoremećaji probavnog sustavakonstipacija, dispepsijačestopodrigivanje, mučnina†, povraćanje†, gastroezofagealna refluksna bolest, bol uabdomenu, suha usta, flatulencijamanje čestoperforacija duodenalnog ulkusa, stomatitis, abdominalna distenzija, tvrda stolica,neutropenijski kolitisrijetkoPoremećaji kože i potkožnog tkivaosip, aknemanje čestoreakcije fotosenzitivnosti, hiperhidroza, seboreja, kožne lezije, osip koji vrbi, Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalnanekrolizarijetkopruritus, urtikarija nepoznatoPoremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkivamišićna slabost, grčevi u mišićimarijetkoPoremećaji bubrega i mokraćnog sustavadizurijamanje čestopolakizurijarijetkoOpći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneumorčestoastenija, malaksalostmanje čestoedem, nelagoda u prsištu, poremećaj hodarijetko

Učestalost pojavljivanja nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

26

838885-1314577Klasifikacija organskih sustava Nuspojava UčestalostPretrage povišene vrijednosti ALT-a čestopovišene vrijednosti AST-a, povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvimanje čestopozitivan nalaz eritrocita u urinu, snižene vrijednosti natrija u krvi, smanjenje tjelesnetežine, smanjen broj neutrofila, prisutnost glukoze u urinu, učestalo mokrenjerijetko su p †Mučnina i povraćanje uzeti su kao parametri djelotvornosti u prvih 5 dana liječenja nakon kemoterapije, a tek nakon toga su prijavljeni kao nuspojave.

Opis odabranih nuspojava

Profili nuspojava u odraslih u višekratnim ciklusima produžetka HEC i MEC ispitivanja s najviše 6 dodatnih ciklusa kemoterapije uglavnom su bili slični onima opaženima u 1. ciklusu.

U dodatnom kliničkom ispitivanju s aktivnom kontrolom u 1169 bolesnika koji su primali aprepitant i HEC, profil nuspojava uglavnom je bio sličan onom opaženom u ostalim HEC ispitivanjima s

aprepitantom.

Ispitivanja koja nisu povezana s CINV-om

Dodatne nuspojave zabilježene u u većoj incidenciji odraslih bolesnika koji su primili jednokratnu dozu aprepitanta od 40 mg zbog sprječavanja postoperativne mučnine i povraćanja (engl.

postoperative nausea and vomiting, PONV) nego u bolesnika koji su primali ondanzetron: bol u gornjem dijelu abdomena, neobični zvukovi u crijevima, konstipacija*, dizartrija, dispneja, hipoestezija, nesanica, mioza, mučnina, poremećaj osjeta, nelagoda u trbuhu, subileus*, smanjena oštrina vida, piskanje ri disanju.

*Prijavljeno u bolesnika koji su uzimali više doze aprepitanta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučaju predoziranja treba prekinuti primjenu lijeka EMEND i primijeniti opće potporno liječenje te nadzirati bolesnika. Budući da aprepitant djeluje antiemetički, izazivanje povraćanja primjenom lijekova moglo bi biti neučinkovito.

Aprepitant se ne može ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i lijekovi za suzbijanje mučnine, ATK oznaka: A04AD12

Aprepitant je selektivan antagonist visokog afiniteta za ljudski receptor neurokinina 1 (NK1) supstancije P.

Trodnevni režim liječenja aprepitantom u odraslih

U dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja s ukupno 1094 odraslih bolesnika koji primaju kemoterapiju koja je uključivala cisplatin u dozi od ≥70 mg/m2, uspoređen je režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) sa standardnim režimom (placebo s ondanzetronom primijenjenim intravenski u dozi od 32 mg 1. dana te peroralnim

27

deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan i 8 mg dvaput na dan 2. do 4. dana). Iako se u kliničkim ispitivanjima primjenjivala intravenska doza ondanzetrona od 32 mg, ta se doza više ne preporučuje. Vidjeti informacije o lijeku za odabrani antagonist 5-HT3 za odgovarajuće informacije o doziranju.838758460971983875837821868387584784979

Djelotvornost je ocijenjena na temelju na temelju sljedeće kompozitne mjere potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma), prvenstveno u prvom ciklusu liječenja. Analizirani su rezultati svakoga ispitivanja zasebno, a potom i udruženo za oba ispitivanja.

251548930206r U Tablici 1 sažeti su ključni ezultati dobiveni analizom udruženih podataka.

Tablica 1

8387584906124999863198061 1 Postotak odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju i koji su odgovorili na liječenje,prema terapijskoj skupini i fazi liječenja — . ciklus

KOMPOZITNA MJERA

Režim s aprepitantom (N= 521)†

%

Standardna

terapija (N= 524)†

%

Razlike*

% (95% CI)

8387587353838758182613Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati) 0-24 sata

25-120 sati POJEDINAČNE MJERE

67,7 47,8 86,0 73,2

71,5 51,2

19,9 (14,0; 25,8) 12,7 (7,9; 17,6)

20,3 (14,5; 26,1)

838758153291Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na primjenu dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati) 0-24 sata

25-120 sati

71,9 49,7 86,8 74,0

76,2 53,5

22,2 (16,4; 28,0) 12,7 (8,0; 17,5)

22,6 (17,0; 28,2)

8387587200838758177888Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm)

Ukupno (0-120 sati)

25-120 sati

72,1 64,9

74,0 66,9

7,2 (1,6; 12,8)

7,1 (1,5; 12,6)

8296148633* Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema spolu i istodobnoj kemoterapiji, koji su obuhvaćeni primarnom analizom omjera šansi i logističkih modela.

† Za jednog bolesnika koji je liječen aprepitantom dostupni su bili podaci samo iz akutne faze te je isključen iz ukupne analize i analize kasnije faze liječenja; za jednoga bolesnika koji je primao standardni režim dostupni su bili podaci samo iz kasnije faze te je isključen iz ukupne analize i analize akutne faze liječenja.

28

Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja u analizi udruženih podataka prikazano je pomoću Kaplan-Meierove krivulje na Slici 1.8387581843022

Slika 1

Postotak odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju i koji određeno vrijeme nisu povraćali –1. ciklus

Statistički značajne razlike u djelotvornosti zabilježene su i u svakom od ova dva ispitivanja zasebno.

U ista je 2 klinička ispitivanja 851 odrasli bolesnik nastavio višeciklusnu kemoterapiju do najviše pet dodatnih ciklusa. U svim je ciklusima režim liječenja aprepitantom održao djelotvornost.

U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s ukupno 866 odraslih bolesnika (864 žene i 2 muškarca) na kemoterapiji ciklofosfamidom u dozi od 750-1500 mg/m2, odnosno kombinacijom ciklofosfamida u dozi od 500-1500 mg/m2 s doksorubicinom (≤60 mg/m2) ili epirubicinom (≤100 mg/m2), uspoređeni su režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s

5846991162 ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) i standardni režim liječenja (placebo s peroralnim

ondanzetronom u dozi od 8 mg (dvaput na dan 1. dan te svakih 12 sati 2. i 3. dan) i peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan).

Djelotvornost je ocijenjena na temelju sljedeće kompozitne mjere: potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma), prvenstveno u prvom ciklusu liječenja.

29

U Tablici 2 sažeti su ključni rezultati ispitivanja.

Tablica 2

Postotak odraslih bolesnika koji su odgovorili na liječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja —1. ciklus, umjereno emetogena kemoterapija

KOMPOZITNA MJERA

Režim s aprepitantom (N= 433)†

%

Standardna terapija (N= 424)

%

Razlike*

% (95% CI)

829614-475085

Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati) 0-24 sata

25-120 sati POJEDINAČNE MJERE

50,8 42,5 75,7 69,0

55,4 49,1

8,3 (1,6; 15,0) 6,7 (0,7; 12,7) 6,3 (-0,4; 13,0)

Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na dodatne lijekove)

Ukupno (0-120 sati) 0-24 sata

25-120 sati

75,7 58,7 87,5 77,3

80,8 69,1

17,0 (10,8; 23,2) 10,2 (5,1; 15,3)

11,7 (5,9; 17,5)

Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm)

Ukupno (0-120 sati) 0-24 sata

25-120 sati

60,9 55,7 79,5 78,3

65,3 61,5

5,3 (-1,3; 11,9) 1,3 (-4,2; 6,8)

3,9 (-2,6; 10,3)

* Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema dobi (<55 godina, ≥55 godina) i ispitivaču, a koji su obuhvaćeni primarnom analizom omjera šansi i logističkih modela.

† Za jednog bolesnika koji je primao režim s aprepitantom dostupni su bili podaci samo iz akutne faze te je isključen iz ukupne analize i analize kasnije faze liječenja.

U istom su kliničkom ispitivanju 744 odrasla bolesnika nastavila višeciklusnu kemoterapiju do najviše tri dodatna ciklusa. U svim je ciklusima režim liječenja aprepitantom održao djelotvornost.

U drugom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s paralelnim skupinama, režim liječenja aprepitantom uspoređen je sa standardnom terapijom u 848 odrasih bolesnika (652 žene, 196 muškaraca) koji su primali kemoterapiju koja je obuhvaćala intravensku

primjenu bilo koje doze oksaliplatina, karboplatina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana, daunorubicina, doksorubicina; intravenski ciklofosfamid (<1500 mg/m2); ili intravenski citarabin

5593616147456 1571751176767r 1765300336787r (>1 g/m2). Bolesnici koji su primali aprepitant liječili su kemoterapijom različite vrste tumora, uključujući ak dojke (52%), rak organa probavnog sustava uključujući kolorektalni rak (21%), rak pluća (13%) te ak organa ginekološkog sustava (6%). Režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) uspoređen je sa standardnom terapijom (placebo s

peroralnim ondanzetronom u dozi od 8 mg (dvaput na dan 1. dan te svakih 12 sati 2. i 3. dan) i peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan).

Djelotvornost je ocijenjena na temelju sljedećih primarnih i ključnih sekundarnih mjera ishoda: izostanak povraćanja tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije), procjena sigurnosti i podnošljivosti režima liječenja mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (CINV) aprepitantom te potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma) tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije). Osim toga, izostanak klinički značajne mučnine tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije)

ocijenjen je kao eksploratorna mjera ishoda te u post-hoc analizi akutne i kasnije faze.

30

U Tablici 3 sažeti su ključni rezultati ispitivanja.

Tablica 3

Postotak odraslih bolesnika koji su odgovorili na liječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja za Ispitivanje 2 —1. ciklus

umjereno emetogena kemoterapija

838885-2789467 Režim s aprepitantom (N= 425) % Standardna terapija (N= 406) % Razlike* % (95 % CI) Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)Ukupno (0-120 sati) 0-24 sata 25-120 sati 68,7 89,2 70,8 56,3 80,3 60,9 12,4 8,9 9,9 (5,9; 18,9) (4,0; 13,8)(3,5; 16,3)Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na dodatne lijekove)Ukupno (0-120 sati) 0-24 sata 25-120 sati 76,2 92,0 77,9 62,1 83,7 66,8 14,1 8,3 11,1 (7,9; 20,3) (3,9; 12,7)(5,1; 17,1) Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm)Ukupno (0-120 sati) 0-24 sata 25-120 sati 73,6 90,9 74,9 66,4 86,3 69,5 7,2 4,6 5,4 (1,0; 13,4) (0,2; 9,0)(-0,7; 11,5)*Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema spolu i mjestu raka, koji su obuhvaćeni primarnom analizom pomoću logističkih modela.

398792730038i Korist kombinacijskog liječenja aprepitantom u cijeloj spitivanoj populaciji većinom proizlazi iz rezultata u bolesnika koji su imali slabu kontrolu simptoma uz standardnu terapiju, kao što su žene, iako su rezultati bili numerički bolji bez obzira na dob, vrstu tumora ili spol. Potpuni odgovor na režim liječenja aprepitantom postiglo je 209/324 (65%) žena i 83/101 (82%) muškaraca, a standardnom terapijom 161/320 (50%) žena i 68/87 (78%) muškaraca.

Pedijatrijska populacija

U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju kontroliranom aktivnim komparatorom koje je uključilo 302 djece i adolescenata (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) koji su primali umjereno ili jako emetogenu kemoterapiju, režim liječenja aprepitantom bio je uspoređen s kontrolnim režimom liječenja za sprječavanje CINV-a. Djelotvornost aprepitanta bila je procijenjena u jednom ciklusu (1. ciklusu). Bolesnici su imali priliku na otvoren način primati aprepitant u daljnjim ciklusima (od 2. do 6. ciklusa po izboru); međutim, djelotvornost nije bila procijenjena u tim ciklusima u kojima se aprepitant uzimao po izboru. Režim liječenja aprepitantom za adolescente u dobi od 12 do 17 godina

(n=47) sastojao se od EMEND kapsula 125 mg peroralno 1. dana i 80 mg na dan 2. i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. Režim liječenja aprepitantom za djecu u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina (n=105) sastojao se od EMEND praška za oralnu suspenziju u dozi od 3,0 mg/kg

(do 125 mg) peroralno 1. dana i 2,0 mg/kg (do 80 mg) peroralno 2. i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. Kontrolni režim liječenja u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina (n=48) i djece u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina (n=102) sastojao se od placeba za aprepitant 1., 2.

i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. EMEND ili placebo i ondanzetron bili su primijenjeni 1 sat odnosno 30 minuta prije početka kemoterapije. Bila je dopuštena primjena intravenskog deksametazona u sklopu antiemetičkog režima liječenja u pedijatrijskih bolesnika u obje dobne skupine, prema procjeni liječnika. U pedijatrijskih bolesnika koji su primali aprepitant bilo je potrebno sniziti dozu deksametazona (50 %). Sniženje doze nije bilo potrebno u pedijatrijskih bolesnika koji su primali kontrolni režim. Deksametazon je bio primijenjen u sklopu režima liječenja u

1. ciklusu u 29 % pedijatrijskih bolesnika u skupini koja je primala aprepitant i u 28 % pedijatrijskih bolesnika u skupini koja je primala kontrolni režim.

Antiemetičko djelovanje lijeka EMEND bilo je procijenjeno tijekom petodnevnog (120 sati) razdoblja

31

nakon početka kemoterapije 1. dana. Primarni ishod bio je potpuni odgovor u kasnoj fazi (25 do 120 sati nakon početka kemoterapije) u 1. ciklusu liječenja. Ključni rezultati ispitivanja sažeto su8388852004568–––– Režim liječenja aprepitantomn/m (%)Kontrolni režim liječenjan/m (%)PRIMARNI ISHODPotpuni odgovor* kasna faza 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0)DRUGI PRETHODNO ODREĐENI ISHODIPotpuni odgovor* akutna faza 101/152 (66,4)‡ 78/150 (52,0)Potpuni odgovor* cijelo razdoblje 61/152 (40,1)† 30/150 (20,0)Bez povraćanja§ cijelo razdoblje 71/152 (46,7)† 32/150 (21,3)*Potpuni odgovor = bez povraćanja ili dizanja želuca ili nadražaja na povraćanje i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma.†p < 0,01 u usporedbi s kontrolnim režimom. ‡p < 0,05 u usporedbi s kontrolnim režimom. §Bez povraćanja = bez povraćanja ili dizanja želuca ili nadražaja na povraćanje.n/m = broj bolesnika sa željenim odgovorom/broj bolesnika uključenih u toj vremenskoj točki. Akutna faza: od 0 do 24 sata nakon početka kemoterapije.Kasna faza: od 25 do 120 sati nakon početka kemoterapije. Cijelo razdoblje: od 0 do 120 sati nakon početka kemoterapije.

prikazani u Tablici 4.

Tablica 4

2762376189588 Broj (%) pedijatrijskih bolesnika s potpunim odgovorom koji nisu povraćali prema terapijskoj skupini i fazi –1. ciklus (populacija planirana za liječenje)

Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja nakon početka kemoterapijskog liječenja bilo je dulje u skupini koja je primala aprepitant (procijenjeni medijan vremena do prvog povraćanja bio je 94,5 sati) nego skupini koja je primala kontrolni režim liječenja (procijenjeni medijan vremena do prvog povraćanja bio je 26,0 sati), kako prikazuju Kaplan-Meierove krivulje u Slici 2.

Slika 2

1403985160124–Vrijeme do prve epizode povraćanja nakon početka primjene kemoterapije - pedijatrijski bolesnici u cijelom razdoblju 1. ciklus (populacija planirana za liječenje)

Analiza djelotvornosti u podpopulacijama u 1. ciklusu pokazala je da je, bez obzira na dobnu

32

kategoriju, spol, primjenu deksametazona zbog antiemetičke profilakse i emetogenost kemoterapije režim liječenja s aprepitantom osigurao je bolju kontrolu nego kontrolni režim u pogledu ishoda

potpunog odgovora.

Aprepitant pokazuje nelinearnu farmakokinetiku. S povećanjem doze smanjuju se i klirens i apsolutna bioraspoloživost lijeka.

Apsorpcija

Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost aprepitanta je 67% za kapsule od 80 mg te 59% za kapsule od 125 mg. Srednja vršna koncentracija aprepitanta u plazmi (Cmax) postignuta je nakon otprilike

4 sata (tmax). Nakon peroralne primjene jedne kapsule sa standardnim doručkom od približno 800 Kcal, AUC aprepitanta povećao se do 40%. To povećanje ne smatra se klinički značajno.

Farmakokinetika aprepitanta pokazala se nelinearnom u cijelom kliničkom rasponu doza. U mladih i zdravih odraslih osoba povećanje AUC0-∞ bilo je 26% veće od proporcionalnog dozi u rasponu

jednokratnih doza od 80 mg i 125 mg primijenjenih nakon obroka.

Nakon peroralne primjene jedne EMEND 125 mg kapsule 1. dan te EMEND 80 mg kapsula jedanput na dan 2. i 3. dan, AUC0-24hr aprepitanta (srednja vrijednost ± SD) iznosio je 19,6 ± 2,5 μg·h/ml 1. dan, odnosno 21,2 ± 6,3 μg·h/ml 3. dan liječenja. Cmax je iznosio 1,6 ± 0,36 μg/ml 1. dan te

1,4 ± 0,22 μg/ml 3. dan.

Distribucija

Aprepitant se u visokom postotku veže za proteine, u prosjeku 97%. U ljudi je geometrijska sredina prividnog volumena distribucije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) približno 66 l.

Biotransformacija

1423955672730m Aprepitant podliježe opsežnom metabolizmu. Unutar 72 sata od jednokratne intravenske primjene [14C]-fosaprepitanta (prolijek aprepitanta) u dozi od 100 mg u zdravih mladih odraslih osoba, oko 19% radioaktivnosti u plazmi otpada na aprepitant, što ukazuje na znatnu prisutnost njegovih metabolita u plazmi. U ljudskoj je plazmi utvrđena prisutnost dvanaest metabolita aprepitanta. Aprepitant se pretežno etabolizira oksidacijom na morfolinskom prstenu i njegovim postraničnim lancima, a

nastali metaboliti su pokazali tek slabu aktivnost. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre ukazuju da se aprepitant prvenstveno metabolizira putem izoenzima CYP3A4, uz tek manji mogući doprinos izoenzima CYP1A2 i CYP2C19.

Eliminacija

Aprepitant se putem mokraće izlučuje samo u promijenjenom obliku. Njegovi se metaboliti izlučuju mokraćom te bilijarnom sekrecijom putem fecesa. Nakon jednokratne intravenske primjene

[14C]-fosaprepitanta (prolijek aprepitanta) u dozi od 100 mg u zdravih ispitanika, 57% radioaktivnosti pronađeno je u mokraći, a 45% u fecesu.

Klirens aprepitanta iz plazme ovisi o dozi te opada s njezinim povećanjem, a raspon mu je od otprilike 60 do 72 ml/min unutar terapijskoga raspona doza. Terminalno poluvrijeme varira od 9 do 13 sati.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Spol: Nakon jednokratne peroralne primjene doze aprepitanta od 125 mg, Cmax aprepitanta bio je 16% viši u žena nego u muškaraca. Poluvrijeme aprepitanta je 25% kraće u žena nego u muškaraca, ali im se tmax javlja otprilike u isto vrijeme. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka EMEND s obzirom na spol.

Oštećenje funkcije jetre: Utjecaj blagog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) na farmakokinetiku aprepitanta nije klinički značajan. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Iz dostupnih podataka nije moguće izvući zaključke o utjecaju umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) na farmakokinetiku aprepitanta. Nema

33

kliničkih niti farmakokinetičkih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).

2657754160526 Oštećenje funkcije bubrega: Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min), i bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega (ESRD-om) na hemodijalizi primili su jednokratnu

dozu od 240 mg aprepitanta.

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega AUC0-∞ ukupnog aprepitanta (slobodnog i vezanog na proteine) snizio se za 21%, a Cmax za 32% u odnosu na zdrave ispitanike. U ispitanika s ESRD-om

na hemodijalizi AUC0-∞ ukupnog aprepitanta snizio se za 42%, a Cmax za 32%. Umjereno smanjeno vezanje aprepitanta za proteine u bolesnika s bubrežnom bolešću nije značajno utjecalo na AUC nevezanog, farmakološki aktivnog aprepitanta u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. Hemodijaliza provedena 4 sata ili 48 sati nakon primjene aprepitanta nije značajno utjecala na njegovu farmokinetiku; u dijalizatu je pronađeno tek manje od 0,2% doze.

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i u bolesnika s ESRD-om koji su na hemodijalizi nije potrebno prilagođavati dozu lijeka EMEND.

3100705512155(1 40549831155283(1 Pedijatrijska populacija: Primjenom kapsula aprepitanta (125/80/80-mg) kao trodnevnog režima liječenja u adolescentnih bolesnika (u dobi od 12 do 17 godina), u većine je bolesnika 1. dana postignut AUC0-24hr iznad 17 µg•hr/ml s koncentracijama (Cmin) na kraju 2. i 3. dana iznad 0,4 µg/ml. Medijan vršnih koncentracija u plazmi Cmax) iznosio je približno ,3 µg/ml 1. dana i nastupio je nakon približno 4 sata. U sklopu trodnevnog režima liječenja, doziranjem aprepitant praška za oralnu suspenziju (3/2/2-mg/kg) u bolesnika u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina, u većine je bolesnika 1. dana postignut AUC0-24hr iznad 17 µg•hr/ml s koncentracijama (Cmin) na kraju 2. i 3. dana iznad 0,1 µg/ml. Medijan vršnih koncentracija u plazmi Cmax) iznosio je približno ,2 µg/ml 1. dana i nastupio je između 5 i 7 sati.

Populacijska farmakokinetička analiza aprepitanta u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) ukazuje na to da spol i rasa nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku

aprepitanta.

Odnos između koncentracije i učinka lijeka

4489323511138l Ispitivanja pomoću pozitronske emisijske tomografije (PET) primjenom obilježivača visoko specifičnog za NK1 receptore u zdravih mladića, pokazala su da prolaz aprepitanta u mozak i vezanje na NK1 receptore ovisi o dozi i koncentraciji lijeka u plazmi. Predviđa se da će se pri koncentraciji aprepitanta u plazmi postignutoj trodnevnim režimom primjene ijeka EMEND u odraslih on vezati na više od 95% NK1 receptora u mozgu.

4536567351613g 31631895116331 2782188673177rk Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti jednokratnih i ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti. Međutim, treba istaknuti da je sistemska izloženost u lodavaca bila slična ili čak niža od terapijske izloženosti u ljudi pri dozi od 25 mg/80 mg. Iako u ovim ispitivanjima nisu zamijećeni štetni učinci na reprodukciju kod azine izloženosti akva postoji u ljudi, izloženosti u životinja nisu dovoljne za odgovarajuću procjenu rizika u čovjeka.

U ispitivanju toksičnosti na mladunčadi štakora, liječenje aprepitantom od 10. do 63. postnatalnog dana dovelo je do ranijeg otvaranja vagine u ženki kod doza od 250 mg/kg dvaput na dan i do kasnijeg razdvajanja prepucija u mužjaka kod doza od od 10 mg/kg dvaput na dan. Nije bilo margine za klinički važnu izloženost. Nije bilo učinaka povezanih s liječenjem na parenje, plodnost ili embriofetalno preživljenje, kao ni patoloških promjena na reproduktivnim organima. U ispitivanju toksičnosti na mladunčadi pasa liječene od 14. do do 42. postnatalnog dana opažena je smanjena težina testisa i veličine Leydigovih stanica u mužjaka kod doze od 6 mg/kg na dan i povećana težina uterusa, hipertrofija uterusa i cerviksa te edem vaginalnog tkiva u ženki kod doza od 4 mg/kg na dan. Nije bilo margine za klinički važnu izloženost aprepitantu. Za kratkotrajno liječenje sukladno režimu

34

preporučenih doza, smatra se da ovi nalazi najvjerojatnije nemaju kliničku važnost.

hidroksipropilceluloza (E 463) natrijev laurilsulfat

saharoza

laktoza (bezvodna)

178053936373c željezov oksid, rveni (E 172) natrijev stearilfumarat

Nije primjenjivo.

Neotvorena vrećica: 2 godine

526961130154( 2666365190174u Nakon rekonstitucije: oralna suspenzija može se čuvati na sobnoj temperaturi ne iznad 30°C) do 3 sata. Također se može čuvati hladnjaku (između 2°C i 8°C) do 72 sata.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

PET/aluminij/LLDPE vrećice. Kutija za jednokratnu primjenu

Jedna kutija sadrži jednu vrećicu s praškom za oralnu suspenziju, jedan oralni dozator od 1 ml i jedan od 5 ml (polipropilenski, sa silikonskim o-prstenom), jedan poklopac i jednu čašu za miješanje

(polipropilensku).

Sadržaj jedne vrećice za jednokratnu primjenu suspendira se u 4,6 ml vode, što daje konačnu koncentraciju od 25 mg po ml.

• Za detaljniji opis pripreme i primjene suspenzije, vidjeti uputu o lijeku i upute za pripremu oralne suspenzije za zdravstvene radnike

• Pomoću oralnog dozatora od 5 ml izmjerite 4,6 ml vode, koja se dodaje u čašu za miješanje.

• Istresite cijeli sadržaj vrećice u 4,6 ml vode i promiješajte.

60015121428d • Nakon miješanja, izmjerite preporučeni volumen (dozu) suspenzije pomoću oralnog ozatora. Odaberite odgovarajući oralni dozator prema dozi. Upotrijebite oralni dozator od 1 ml ako je doza 1 ml ili manja, a ukoliko je doza veća od 1 ml upotrijebite oralni dozator od 5 ml.

5214557292385 Primijenite dozu peroralno. Ako se doza ne primijeni odmah nakon mjerenja, napunjeni oralni dozator može se čuvati u hladnjaku (između 2°C i 8°C) do 72 sata prije primjene.

• Prije primjene, oralna suspenzija se može čuvati na sobnoj temperaturi (ne iznad 30°C) do 3 sata.

• Bacite svu preostalu suspenziju i otpadni materijal.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

35

EMEND sadrži djelatnu tvar „aprepitant“, koja pripada skupini lijekova nazvanih "antagonisti

neurokinin 1 (NK1) receptora".

Mozak ima određeno područje koje kontrolira mučninu i povraćanje. EMEND djeluje tako da blokira signale koji odlaze u taj dio mozga, te tako smanjuje mučninu i povraćanje.

Prašak za oralnu suspenziju primjenjuje se u djece u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina u kombinaciji s drugim lijekovima za sprječavanje mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (liječenjem aka) koja je jaki ili umjereni okidač mučnine i povraćanja (na primjer, cisplatin,

ciklofosfamid, doksorubicin ili epirubicin).

Nemojte davati EMEND

- ako je dijete alergično na aprepitant ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako djete prima lijekove koji sadrže „pimozid“ (za liječenje psihičkih bolesti)

- ako dijete prima „terfenadin“ ili „astemizol“ (za liječenje peludnih i drugih alergija) - ako dijete prima „cisaprid“ (za liječenje probavnih tegoba).

Ako se nešto od navedenog odnosi na dijete, nemojte mu davati ovaj lijek i ako dijete uzima neki od gore navedenih lijekova, obavijestite o tome djetetovog liječnika zato što će jetetu trebati promijeniti liječenje prije nego počne primati ovaj lijek. Ako niste sigurni, prije davanja ovog lijeka obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego djetetu date ovaj lijek.

Tegobe s jetrom

Prije početka liječenja ijekom EMEND recite liječniku ukoliko dijete ima tegobe s jetrom, zato što e jetra važna za razgradnju lijeka u tijelu. Liječnik će zbog toga možda morati tijekom liječenja

provjeravati u kakvom je stanju djetetova jetra.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati EMEND prašak za oralnu suspenziju djeci mlađoj od 6 mjeseci ili čija je tjelesna težina manja od 6 kg niti u adolescenata u dobi između 12 i 18 godina zato što prašak za oralnu

suspenziju nije ispitan u toj populaciji.

Drugi lijekovi i EMEND

Obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako dijete prima, nedavno je primalo ili bi moglo primati bilo koje druge lijekove, zato što MEND može utjecati na djelovanje drugih lijekova tijekom i nakon liječenja lijekom EMEND. Također, neki drugi lijekovi mogu utjecati na djelovanje

ovog lijeka.

Nemojte davati EMEND i recite liječniku ili ljekarniku ako dijete prima bilo koji od sljedećih lijekova (pogledajte također io „Nemojte davati EMEND“), zato što će djetetu trebati promijeniti liječenje prije nego počne primati EMEND:

- pimozid - za liječenje psihičkih bolesti,

- terfenadin i astemizol – za liječenje peludne groznice i drugih alergija, - cisaprid – za liječenje probavnih problema.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na dijete, nemojte mu dati ovaj lijek i obavijestite liječnika ili

ljekarnika.

Obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako dijete prima bilo koji od sljedećih lijekova: - lijekove koji utječu na imunološki sustav kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus,

everolimus,

- alfentanil, fentanil - za liječenje boli,

- kinidin - za liječenje nepravilnih otkucaja srca,

- lijekove za liječenje aka –kao što su irinotekan, etopozid, vinorelbin, ifosfamid,

- lijekove koji sadrže derivate ergot alkaloida kao što su ergotamin i diergotamin - za liječenje

migrene,

- lijekove za razrjeđivanje krvi – kao što su arfarin, acenokumarol. Možda će Vašem djetetu biti potrebne krvne pretrage tijekom liječenja lijekom EMEND,

- antibiotike za liječenje infekcija kao što su rifampicin, klaritromicin, telitromicin, - fenitoin - za liječenje epileptičkih apadaja,

- karbamazepin - za liječenje depresije i epilepsije,

- midazolam, triazolam, fenobarbital - za smirenje ili spavanje, - gospinu travu - biljni lijek za liječenje depresije,

- inhibitore proteaze - za liječenje HIV infekcije,

- ketokonazol, izuzev šampona (primjenjuje se za liječenje Cushingovog sindroma – kad se u tijelu stvara previše kortizola),

- lijekove za liječenje gljivičnih infekcija kao što su itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, - nefazodon - za liječenje depresije,

- kortikosteroide – kao što su deksametazon i metilprednizolon, - lijekove protiv tjeskobe kao što je alprazolam,

- tolbutamid - za liječenje šećerne bolesti,

- sredstva za kontrolu začeća, uključujući kontracepcijske tablete, hormonske flastere za kožu, implantate i neke intrauterine uloške koji oslobađaju hormone. Ta sredstva mogu slabije

djelovati kad se uzimaju zajedno s ovim lijekom. Treba koristiti zamjenske ili dodatne nehormonske metode kontracepcije za vrijeme i do 2 mjeseca nakon završetka liječenja.

Ako nešto od navedenog vrijedi za dijete (ili niste sigurni), obavijestite liječnika, ljekarnika ili

medicinsku sestru prije davanja ovog lijeka.

Trudnoća i dojenje

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati u trudnoći i tijekom dojenja, osim ako je to neophodno.

Za informacije u vezi s trudnoćom, dojenjem i kontracepcijom, obratite se liječniku za savjet.

Upravljanje vozilima i strojevima

Treba imati na umu da neke osobe mogu osjetiti omaglicu i pospanost nakon uzimanja lijeka EMEND. Ako dijete osjeća omaglicu ili pospanost, ne smije voziti bicikl niti rukovati nikakvim alatima ili strojevima.

EMEND sadrži saharozu i laktozu

Prašak za oralnu suspenziju sadrži saharozu i laktozu. Ako Vam je liječnik rekao da ijete ne podnosi neke šećere, savjetujte se s liječnikom prije nego što djetetu date ovaj lijek.

EMEND sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.

Zdravstveni radnici: Pogledajte upute za pripremu oralne suspenzije za zdravstvene radnike na kraju ove upute o lijeku. Tamo ćete saznati kako pripremiti dozu EMEND oralne suspenzije.

Roditelji i skrbnici: Uvijek djetetu dajte ovaj lijek točno onako kako su Vam rekli liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s djetetovim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako

niste sigurni.

Jako je važno davati ovaj lijek točno prema sljedećim uputama.

Za svaku dozu lijeka EMEND dobiti ćete napunjeni oralni dozator koji sadrži propisanu dozu za dijete.

Do davanja lijeka djetetu, oralni dozator čuvajte u hladnjaku (između 2 °C i 8 °C).

Primijenite ovaj lijek u roku od 2 dana nakon što od zdravstvenog radnika dobijete ovaj lijek. Prije primjene lijek možete čuvati na sobnoj temperaturi (ne iznad 30 °C) do 3 sata.

Boja lijeka u oralnom dozatoru može varirati u nekoliko nijansi ružičaste (svijetloružičasta o tamnoružičasta). Ovo je normalno i lijek se smije koristiti.

- Uklonite poklopac s oralnog dozatora.

- Postavite vršak oralnog dozatora u usta djeteta uz unutarnju stranu desnog ili lijevog obraza.

- Polako pritisnite klip do kraja kako biste dali sav lijek koji je sadržan u oralnom dozatoru.

Ako dijete nije moglo uzeti cijelu dozu, obratite se djetetovom liječniku.

Kada završite, nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Koliko dati

- Liječnik će izračunati pravu dozu praška za oralnu suspenziju na temelju tjelesne težine djeteta. - Nemojte promijeniti dozu ili prekinuti liječenje a da prethodno o tome niste razgovarali s

liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom.

Kada dati

1. dan:

- Lijek dajte jedan sat prije početka kemoterapije. 2. i 3. dan:

- Ako dijete ne prima kemoterapiju dajte mu lijek ujutro.

- Ako dijete prima kemoterapiju dajte mu lijek jedan sat prije početka kemoterapije.

EMEND se može davati s hranom ili bez nje.

Uvijek dajte ovaj lijek zajedno s drugim lijekovima kako biste spriječili mučninu i povraćanje. Nakon liječenja lijekom EMEND, liječnik može preporučiti djetetu da nastavi uzimati druge lijekove za sprječavanje mučnine i povraćanja, koji mogu uključivati:

- kortikosteroid kao što je deksametazon i

- „5-HT3 antagonist“ kao što je ondansetron.

Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Ako date više lijeka EMEND nego što ste trebali

Nemojte dati djetetu više ijeka nego što je preporučio liječnik. Ako ate djetetu više lijeka nego što ste trebali, odmah se javite liječniku.

Ako ste zaboravili dati EMEND

Ako dijete propusti dozu ovog lijeka, obratite se liječniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se ne neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Prestanite davati ovaj lijek i odmah posjetite liječnika ako Vi ili dijete primijetite bilo koju od sljedećih zbiljnih nuspojava – dijete bi moglo trebati hitnu medicinsku pomoć:

- alergijska reakcija – znakovi mogu uključivati koprivnjaču, osip, svrbež, otežano disanje ili gutanje (nije poznato koliko se često vo događa).

Ako primijetite bilo koju od gore navedenih ozbiljnih nuspojava, prestanite davati ovaj lijek i odmah posjetite liječnika.

Ostale nuspojave

Obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako Vi ili dijete primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba - zatvor ili probavne tegobe,

- glavobolja,

- osjećaj mora, - gubitak teka,

- štucanje,

- povišene vrijednosti jetrenih enzima u krvi (vidljivo na krvnim pretragama).

Manje često: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba - osjećaj omaglice ili pospanosti,

- akne, osip,

- osjećaj tjeskobe,

- podrigivanje, mučnina, povraćanje, žgaravica, bol u trbuhu, suha usta, vjetrovi, - bol ili žarenje kod mokrenja,

- osjećaj labosti, opće loše osjećanje, - navale vrućine/crvenilo lica ili kože,

- ubrzani ili nepravilni otkucaji srca,

- vrućica s povećanim rizikom od infekcije, izak broj crvenih krvnih stanica (pokaže se na krvnim pretragama).

Rijetko: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

- poteškoće pri razmišljanju, nedostatak energije, promijenjeni osjet okusa,

- osjetljivost kože na sunce, prekomjerno znojenje, masna koža, ranice na koži, osip koji svrbi, Stevens-Johnsonov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza (rijetke teške kožne reakcije),

- euforija (osjećaj kstremne sreće), osjećaj smetenosti, - bakterijska infekcija, gljivična infekcija,

- teški zatvor, vrijed na želucu, upala tankog i debelog crijeva, ranice u ustima, nadutost,

- učestalo mokrenje, mokrenje više nego uobičajeno, prisutnost glukoze ili krvi u mokraći, - nelagoda u prsima, oticanje, promjene u načinu hoda,

- kašalj, slijevanje sluzi u grlo, nadraženost grla, kihanje, upala grla, - svrbež i iscjedak iz oka,

- zujanje u ušima,

- grčevi u mišićima, slabost mišića, - osjećaj jake žeđi,

- usporeni otkucaji srca, bolest srca i krvnih žila,

- nizak broj bijelih krvnih stanica, snižene vrijednosti natrija u krvi, gubitak tjelesne težine.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu kod djeteta, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Prije pripreme za primjenu:

EMEND će u pravilu čuvati zdravstveni radnici. Informacije o čuvanju, u slučaju da vam zatrebaju, su sljedeće:

Ovaj lijek se ne smije dati djetetu nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i vrećici iza oznake

"EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nakon pripreme za primjenu:

Oralna suspenzija se prije primjene može čuvati na sobnoj temperaturi (ne iznad 30 °C) do 3 sata. Također se može čuvati u hladnjaku (između 2 °C i 8 °C) do 72 sata.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što EMEND sadrži

- Djelatna tvar je aprepitant. Jedna vrećica sadrži 125 mg aprepitanta. Nakon pripreme za primjenu, 1 ml oralne suspenzije sadrži 25 mg aprepitanta.

- Drugi sastojci su hidroksipropilceluloza (E463), natrijev laurilsulfat, saharoza i laktoza (pogledajte dio 2 „EMEND sadrži saharozu i laktozu“), crveni željezov oksid (E172) i natrijev stearilfumarat.

Kako EMEND izgleda i sadržaj pakiranja

Pražak za oralnu suspenziju je ružičasti do svijetloružičasti prašak u vrećici za jednokratnu primjenu.

Kutija za jednokratnu primjenu

Pakiranje od jedne kutije sadrži jednu vrećicu, jedan oralni ozator od 1 ml i jedan od 5 ml (polipropilen sa silikonskim o-prstenom), jedan poklopac i jednu čašu za miješanje (polipropilen).

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Bъlgariя

Merk Šarp i Doum Bъlgariя EOOD Tel.: +359 2 819 3737

[email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 [email protected]

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]

Eλλάδα

MSD Α.Φ.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

[email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

France MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Ísland Vistor ehf.

Sími: + 354 535 7000

Ιtalia

MSD Italia S.r.l.

Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)

[email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00

[email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: +386 1 520 4201 [email protected]

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 [email protected]

Suomi/Finland MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488

[email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 [email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu/

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za zdravstvene radnike za pripremu oralne suspenzije