Aprepitant Teva 125 mg + 80 mg tvrde kapsule

Prevencija mučnine i povraćanja povezanih s jako i umjereno emetogenom kemoterapijom raka u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina.

Aprepitant Teva 125 mg + 80 mg primjenjuje se kao dio kombiniranog liječenja (vidjeti dio 4.2).

Doziranje Odrasli

Aprepitant se primjenjuje 3 dana u sklopu režima liječenja koji uključuje kortikosteroid i antagonist 5-HT3. Preporučena doza je 125 mg peroralno jedanput na dan jedan sat prije početka kemoterapije 1. dan liječenja te doza od 80 mg peroralno jedanput dnevno 2. dan i 3. dan ujutro.

Preporučuju se sljedeći režimi liječenja u odraslih radi prevencije mučnine i povraćanja povezanih s emetogenom kemoterapijom raka: 60492649817100

Režim pri jako emetogenoj kemoterapiji

	1. dan	2. dan	3. dan	4. dan
Aprepitant	125 mg preoralno	80 mg preoralno	80 mg preoralno	ništa
Deksametazon	12 mg preoralno	8 mg preoralno	8 mg preoralno	8 mg preoralno
Antagonisti 5-HT3	Standardna doza antagonista 5-HT3. Vidjeti podatke o lijeku za odabrani antagonist 5-HT3 za odgovarajuće informacije o doziranju	ništa	ništa	ništa

Deksametazon treba primijeniti 1. dan liječenja 30 minuta prije kemoterapije i 2. do 4. dana ujutro. Doza deksametazona odreĎena je s obzirom na njegove interakcije s drugim lijekovima.

Režim pri umjereno emetogenoj kemoterapiji

	1. dan	2. dan	3. dan
Aprepitant	125 mg peroralno	80 mg peroralno	80 mg peroralno
Deksametazon	12 mg peroralno	ništa	ništa
Antagonisti 5-HT3	Standardna doza antagonista 5-HT3. Vidjeti podatke o lijeku za odabrani antagonist 5-HT3 za odgovarajuće informacije o doziranju	ništa	ništa

Deksametazon treba primijeniti 1. dan liječenja 30 minuta prije kemoterapije. Doza deksametazona odreĎena je s obzirom na njegove interakcije s drugim lijekovima.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti (u dobi od 12 do 17 godina)

Aprepitant se primjenjuje tijekom 3 dana u sklopu režima liječenja koji uključuje antagonist 5-HT3. Preporučena doza aprepitant kapsula je 125 mg peroralno 1. dana i 80 mg peroralno 2. i 3. dana. Aprepitant se primjenjuje peroralno 1 sat prije kemoterapije 1. 2. i 3. dana. Ako se kemoterapija ne daje 2. i 3. dana, aprepitant treba primijeniti ujutro. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za odabrani antagonist 5-HT3 zbog informacija o odgovarajućem doziranju. Ako se istodobno s aprepitantom primjenjuje kortikosteroid, kao što je deksametazon, treba primijeniti dozu kortikosteroida koja je 50% manja od uobičajene doze (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Sigurnost i djelotvornost kapsula od 80 mg i 125 mg nije dokazana u djece mlaĎe od 12 godina. Nema dostupnih podataka. Za odgovarajuće doziranje u dojenčadi, male djece i djece u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina, pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za prašak za oralnu suspenziju.

Općenito

Podaci o djelotvornosti pri istodobnoj primjeni s drugim kortikosteroidima i antagonistima 5-HT3 su ograničeni. Za više podataka o istodobnoj primjeni s kortikosteroidima vidjeti dio 4.5. Za druge antagoniste 5-HT3 koji se daju istodobno s ovim lijekom molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za taj lijek.

Posebne skupine bolesnika Starije osobe (≥ 65 godina)

2

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Spol

Nije potrebno prilagoĎavati dozu s obzirom na spol bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega koji su na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Saznanja o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničena, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika aprepitant treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Tvrdu kapsulu treba progutati cijelu.

Aprepitant Teva se može uzimati s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre

Podaci o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika aprepitant treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 5.2).

Interakcije na razini CYP3A4

Aprepitant se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji istodobno peroralno primaju djelatne tvari koje se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 i imaju uski terapijski indeks, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati ergot alkaloida, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.5). Nadalje, posebnu pozornost treba obratiti pri istodobnoj primjeni s irinotekanom jer ta kombinacija može uzrokovati pojačano toksično djelovanje irinotekana.

Istodobna primjena s varfarinom (supstratom CYP2C9)

U bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom protrombinsko vrijeme (engl. International Normalised Ratio, INR) treba strogo nadzirati za vrijeme liječenja aprepitantom i tijekom 14 dana nakon svakog trodnevnog režima primjene aprepitanta (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s hormonskim kontraceptivima

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene aprepitanta. Dok traje liječenje aprepitantom i dva mjeseca nakon uzimanja posljednje doze aprepitanta treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari:

Saharoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze- galaktaze ili nedostatkom saharoze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Aprepitant (125 mg/ 80 mg) je supstrat, umjereni inhibitor, ali i induktor izoenzima CYP3A4. Aprepitant takoĎer inducira CYP2C9. Tijekom liječenja aprepitantom CYP3A4 je inhibiran. Po završetku primjene, aprepitant uzrokuje prolaznu blagu indukciju CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidaciju. Aprepitant ne ulazi u interakciju s transporterom P-glikoproteinom, na što ukazuje nedostatak interakcije aprepitanta s digoksinom.

Učinak aprepitanta na farmakokinetiku drugih djelatnih tvari Inhibicija CYP3A4

Kao umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) može povisiti koncentracije u plazmi onih djelatnih tvari koje se metaboliziraju putem CYP3A4, a primjenjuju se istodobno s njime. Tijekom trodnevnog režima liječenja aprepitantom ukupna izloženost supstrata CYP3A4 koji se primjenjuju peroralno može narasti do približno 3 puta; očekuje se da će utjecaj aprepitanta na koncentraciju tih lijekova u plazmi biti manji daju li se intravenski. Aprepitant se ne smije davati istodobno s pimozidom, terfenadinom, astemizolom niti cisapridom (vidjeti dio 4.3). Inhibicija CYP3A4 aprepitantom može povisiti koncentracije tih djelatnih tvari u plazmi, što može prouzročiti ozbiljne ili za život opasne reakcije. Preporučuje se oprez kad se aprepitant primjenjuje zajedno s peroralno primjenjenim djelatnim tvarima koje se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 i imaju uski terapijski indeks, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.4).

Kortikosteroidi

Deksametazon: uobičajenu peroralnu dozu deksametazona treba sniziti za približno 50% primjenjuje li se istodobno s režimom liječenja aprepitantom 125 mg/80 mg. U kliničkim je ispitivanjima sprječavanja mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom doza deksametazona odreĎena s obzirom na njegove interakcije s drugim djelatnim tvarima (vidjeti dio 4.2). Aprepitant u dozi od 125 mg primijenjen istodobno s peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan liječenja i aprepitant u dozi od 80 mg na dan primijenjen s peroralnim deksametazonom u dozi od 8 mg od 2. do 5. dana liječenja povisili su 2,2 puta AUC deksametazona, supstrata CYP3A4, 1. i 5. dan liječenja.

Metilprednizolon: Pri istodobnoj primjeni s režimom liječenja aprepitantom 125 mg/80 mg uobičajenu intravensku dozu metilprednizolona treba smanjiti za približno 25%, a uobičajenu peroralnu dozu za približno 50%. Istodobna primjena metilprednizolona primijenjenog intravenski u dozi od 125 mg 1. dan liječenja i peroralno u dozi od 40 mg 2. i 3. dan liječenja s aprepitantom u dozi od 125 mg 1. dan liječenja te u dozi od 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja dovela je do 1,3 puta većeg AUC metilprednizolona, supstrata CYP3A4, 1. dana liječenja, odnosno 2,5 puta većeg AUC 3. dan liječenja.

Nastavi li se liječenje metilprednizolonom, AUC metilprednizolona može se smanjiti unutar dva tjedna od početka primjene aprepitanta jer aprepitant djeluje i kao induktor CYP3A4. Očekuje se da će ovaj učinak biti izraženiji pri peroralnoj primjeni metilprednizolona.

Kemoterapeutici

U ispitivanjima farmakokinetike, primjena aprepitanta u dozi od 125 mg 1. dana te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja nije utjecala na farmakokinetiku docetaksela primijenjenog intravenski 1. dan

liječenja, odnosno vinorelbina primijenjenog intravenski 1. ili 8. dan liječenja. Budući da aprepitant snažnije utječe na farmakokinetiku supstrata CYP3A4 koji se daju peroralno nego onih koji se daju intravenski, ne može se isključiti interakcija s peroralnim kemoterapeuticima koji se primarno ili dijelomično metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. etopozidom ili vinorelbinom). Potrebna je posebna pozornost i dodatni nadzor bolesnika koji primaju lijekove koji se primarno ili djelomično metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su

604926442683H A slučajevi neurotoksičnosti, moguće nuspojave ifosfamida, nakon istodobne primjene aprepitanta i L M E D

ifosfamida.

Imunosupresivi

Tijekom trodnevnog režima liječenja CINV-a očekuje se prolazni umjereni porast, a nakon njega blagi pad izloženosti imunosupresivima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. ciklosporina, takrolimusa, everolimusa i sirolimusa). S obzirom na kratko trajanje trodnevnog režima i ograničene vremenski ovisne promjene izloženosti, ne preporučuje se smanjivati dozu imunosupresiva tijekom trodnevne istodobne primjene s aprepitantom.

Midazolam

Pri istodobnoj primjeni s aprepitantom (125 mg/80 mg) potrebno je razmotriti mogući učinak na povišenje koncentracije midazolama ili drugih benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (alprazolama, triazolama) u plazmi.

Pri istodobnoj primjeni s jednokratnom peroralnom dozom midazolama od 2 mg 1. i 5. dan liječenja, aprepitant primijenjen u dozi od 125 mg 1. dan liječenja te u dozi od 80 mg na dan 2. do 5. dan liječenja povećao je AUC midazolama 2,3 puta 1. dan liječenja, odnosno 3,3 puta 5. dan liječenja.

U drugom je ispitivanju intravenske primijene midazolama, aprepitant primijenjen u dozi od 125 mg 1. dana te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja, a midazolam je primijenjen intravenski u dozi od 2 mg, prije primjene trodnevnog režima liječenja aprepitantom 4., 8. i 15. dan. aprepitant je povećao AUC midazolama za 25% 4. dan, a smanjio ga za 19% 8. dan te za 4% 15. dan liječenja. Ovi se učinci nisu smatrali kliničkivažnima.

U trećem ispitivanju intravenske i peroralne primjene midazolama, aprepitant se davao u kombinaciji s ondanzetronom u dozi od 32 mg 1. dana liječenja i deksametazonom u dozi od 12 mg 1. dan te 8 mg 2. do 4. dan liječenja. Režim doziranja peroralnog aprepitanta bio je 125 mg 1. dan te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja. Ova je kombinacija (tj. aprepitant, ondanzetron i deksametazon) smanjila AUC peroralnog midazolama za 16% 6. dan, 9% 8. dan, 7% 15. dan te 17% 22. dan liječenja. Ovi se učinci nisu smatrali klinički važnima.

Dovršeno je i dodatno ispitivanje istodobne primjene intravenski primijenjenog midazolama i aprepitanta. Midazolam u dozi od 2 mg primijenjen je intravenski 1 sat nakon peroralne primjene jednokratne doze aprepitanta 125 mg. AUC midazolama u plazmi porastao je 1,5 puta. Ovaj se učinak nije smatrao klinički važnim.

Indukcija

Kao blagi induktor izoenzima CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije, tijekom dva tjedna nakon početka primjene režima liječenja, aprepitant može smanjiti koncentraciju u plazmi onih supstrata koji se uklanjaju ovim putovima. Ovaj učinak može postati vidljiv tek na kraju trodnevnog režima liječenja aprepitantom. Za supstrate CYP2C9 i CYP3A4 indukcija je prolazna, s najsnažnijim učinkom 3-

5 dana nakon završetka trodnevnog liječenja aprepitantom. Ovaj učinak traje nekoliko dana, a zatim postupno pada te je ispod klinički značajne razine dva tjedna nakon završetka liječenja aprepitantom. Blaga indukcija glukuronidacije zamijećena je takoĎer pri sedmodnevnoj primjeni

peroralnog aprepitanta u dozi od 80 mg. Nema podataka o učinku na CYP2C8 i CYP2C19. Potreban je oprez kad se tijekom tog perioda primjenjuju varfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenitoin ili druge djelatne tvari za koje se zna da se metaboliziraju putem CYP2C9..

Varfarin

U bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom protrombinsko vrijeme (INR) treba strogo nadzirati za vrijeme liječenja aprepitantom te tijekom 2 tjedna nakon svakog trodnevnog režima liječenja aprepitantom za prevenciju mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom (vidjeti dio 4.4).

Prilikom primjene jednokratne doze aprepitanta 125 mg 1. dan te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja zdravim ispitanicima čije je stanje stabilizirano kroničnim liječenjem varfarinom, 3. dan liječenja nije opažen nikakav učinak aprepitanta na AUC R(+), odnosno S(-) varfarina u plazmi; meĎutim, 5 dana

nakon završetka liječenja aprepitantom zamijećeno je sniženje najniže koncentracije S(-) varfarina (supstrata CYP2C9) od 34%, a INR se snizio za 14%. 60492649817100

Tolbutamid

Kad je tolbutamid primijenjen u jednokratnoj peroralnoj dozi od 500 mg prije trodnevnog režima liječenja aprepitantom te 4., 8. i 15. dana liječenja, aprepitant u dozi od 125 mg na dan 1. dan i u dozi od 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja smanjio je AUC tolbutamida (supstrata CYP2C9) za 23% 4. dan, za 28% 8. dan te za 15% 15. dan.

Hormonski kontraceptivi

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene aprepitanta. Dok traje liječenje aprepitantom i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze aprepitanta treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije.

U kliničkom ispitivanju pojedinačne doze peroralnog kontraceptiva koji je sadržavao etinilestradiol i noretindron primijenjene su 1. do 21. dan liječenja, uz aprepitant primijenjen kao režim od 125 mg 8. dan te 80 mg na dan 9. i 10. dana u kombinaciji s ondanzetronom u intravenskoj dozi od 32 mg

8. dan i peroralnim deksametazonom u dozi od 12 mg 8. dan te 8 mg 9., 10. i 11. dan. Od

9. do 21. dana ispitivanja zamijećeno je sniženje najniže koncentracije etinilestradiola od čak 64%, odnosno najniže koncentracije noretindrona od čak 60%.

Antagonisti 5-HT3

U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova, aprepitant nije imao klinički važne učinke na farmakokinetiku ondanzetrona, granizetrona niti hidrodolazetrona (aktivnog metabolita dolazetrona).

Djelovanje drugih lijekova na farmakokinetiku aprepitanta

Treba pozorno razmotriti istodobnu primjenu aprepitanta i djelatnih tvari koje inhibiraju aktivnost CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola, posakonazola, klaritromicina, telitromicina, nefazodona i inhibitora proteaze) jer se očekuje da bi takva kombinacija mogla višestruko povisiti koncentraciju aprepitanta u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu aprepitanta i djelatnih tvari koje snažno induciraju aktivnost CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) jer takva kombinacija dovodi do sniženja koncentracije aprepitanta u plazmi, što može dovesti do smanjenja djelotvornosti aprepitanta. Ne preporučuje se istodobna primjena aprepitanta i biljnih lijekova koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum).

Ketokonazol

Primjena jednokratne doze aprepitanta od 125 mg 5. dan desetodnevnog režima liječenja s 400 mg na dan ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, AUC aprepitanta povećao se približno 5 puta a srednje terminalno poluvrijeme aprepitanta produljilo se približno 3 puta.

Rifampicin

Jednokratna primjena aprepitanta u dozi od 375 mg 9. dan tijekom četrnaestodnevnog režima liječenja sa 600 mg na dan rifampicina snažnog induktora CYP3A4, smanjila je AUC aprepitanta za 91% te skratila srednje terminalno poluvrijeme za 68%.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od

28 dana nakon primjene aprepitanta. Dok traje liječenje aprepitantom i 2 mjeseca nakon

6

uzimanja posljednje doze aprepitanta treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dio 4.4 i 4.5). 60492649817100

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti aprepitantu u trudnoći. Nije potpuno odreĎena moguća reproduktivna toksičnost aprepitanta jer se u ispitivanjima na životinjama primjenom doze od

125 mg/80 mg nisu mogle postići koncentracije koje bi bile više od terapijskih izloženosti u ljudi. Ta ispitivanja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embriofetalni razvoj, okot niti postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Nije poznato mogu li promjene u regulaciji neurokinina utjecati na reprodukciju. Aprepitant se ne smije uzimati u trudnoći, osim ako to nije nužno.

Dojenje

Aprepitant se izlučuje u mlijeko štakorica. Nije poznato izlučuje li se aprepitant u majčino mlijeko u ljudi, stoga se ne preporučuje dojenje tijekom liječenja aprepitantom.

Plodnost

Nije potpuno odreĎena moguća reproduktivna toksičnost aprepitanta jer se u ispitivanjima na životinjama nisu mogle postići koncentracije koje bi bile više od terapijskih izloženosti u ljudi. Ta ispitivanja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na učinkovitost parenja, plodnost, embriofetalni razvoj, broj i pokretljivost spermija (vidjeti dio 5.3).

Aprepitant malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima, biciklima i rada sa strojevima. Nakon primjene aprepitanta mogu se javiti omaglica i umor (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene aprepitanta ispitana je u približno 6500 odraslih u više od 50 ispitivanja i 184 djece i adolescenata u 2 pivotalna pedijatrijska klinička ispitivanja.

Najčešće nuspojave prijavljene s većom incidencijom u odraslih liječenih aprepitantom nego standardnom terapijom meĎu bolesnicima koji su primali jako emetogenu kemoterapiju (engl. Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) bile su: štucanje (4,6% naspram 2,9%), povišeni ALT (2,8% naspram 1,1%), dispepsija (2,6% naspram 2,0%), konstipacija (2,4% naspram 2,0%), glavobolja (2,0% naspram 1,8%) i smanjeni apetit (2,0% naspram 0,5%). Umor je bio najčešća nuspojava prijavljena češće u bolesnika na umjereno emetogenoj kemoterapiji (engl. Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) koji su uzimali aprepitant nego u bolesnika na standardnoj terapiji (1,4% naspram 0,9%).

Najčešće nuspojave prijavljene s većom incidencijom u pedijatrijskih bolesnika liječenih aprepitantom nego kontrolnim režimom dok su primali emetogenu kemoterapiju zbog raka bile su štucavica (3,3 % naspram 0,0 %) i crvenilo uz osjećaj vrućine (1,1 % naspram 0,0 %).

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave zabilježene su u zbirnoj analizi podataka iz HEC i MEC ispitivanja s većom incidencijom uz aprepitant nego uz stadardnu terapiju u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika ili u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Kategorije učestalosti prikazane u tablici temelje se na ispitivanjima u odraslih; opažene učestalosti u pedijatrijskim ispitivanjima bile su slične ili manje, osim ako su prikazane u tablici. Neke manje česte nuspojave zamijećene u odraslih nisu zamijećene u pedijatrijskim ispitivanjima.

Učestalost pojavljivanja nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato

(ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

7

832104-8257004Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost Infekcije i infestacije kandidijaza, stafilokokna infekcija rijetko Poremećaji krvi i limfnog sustava febrilna neutropenija, anemija manje često Poremećaji imunološkog sustava reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije nepoznato Poremećaji metabolizma i prehrane smanjeni apetit često polidipsija rijetko Psihijatrijski poremećaji anksioznost manje često dezorijentacija, euforično raspoloženje rijetko Poremećaji živčanog sustava glavobolja često omaglica, somnolencija manje često kognitivni poremećaj, letargija, disgeuzija rijetko Poremećaji oka konjuktivitis rijetko Poremećaji uha i labirinta tinitus rijetko Srčani poremećaji palpitacije manje često bradikardija, kardiovaskularni poremećaj rijetko Krvožilni poremećaji navale vrućine/crvenilo uz osjećaj vrućine manje često Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja štucanje često orofaringealna bol, kihanje, kašalj, sekrecija iz nosa u ždrijelo, nadraženo grlo rijetko Poremećaji probavnog sustava konstipacija, dispepsija često podrigivanje, mučnina †, povraćanje†, gastroezofagealna refluksna bolest, bol u abdomenu, suha usta, flatulencija manje često perforirani vrijed na dvanaesniku, stomatitis, abdominalna distenzija, tvrda stolica, neutropenični kolitis rijetko Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip, akne manje često reakcije fotosenzitivnosti, hiperhidroza, seboreja, kožne lezije, osip koji svrbi, Stevens- Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza rijetko pruritus, urtikarija nepoznato Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva mišićna slabost, grčevi u mišićima rijetko Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava dizurija manje često polakizurija rijetko Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor često astenija, slabost manje često edem, osjećaj nelagode u prsima, poremećaj hoda rijetko Pretrage povišene vrijednosti ALT često povišene vrijednosti AST, povišene vrijednosti alkalne fosfataze manje često eritrociti u urinu, hiponatrijemija, gubitak tjelesne težine, smanjeni broj neutrofila, glukoza u urinu, učestalo mokrenje rijetko †Mučnina i povraćanje uzeti su kao parametri djelotvornosti u prvih 5 dana liječenja nakon kemoterapije, a tek nakon toga su prijavljeni kao nuspojave.

Opis odabranih nuspojava

Profil nuspojava u odraslih u višekratnim ciklusima produžetka HEC i MEC ispitivanja (najviše šest) uglavnom je bio sličan onom zabilježenom u prvom ciklusu kemoterapije.

U drugom ispitivanju s aktivnom kontrolom s 1169 odraslih bolesnika koji su primali aprepitant i HEC, profil nuspojava uglavnom je bio sličan onom zabilježenom u ostalim HEC ispitivanjima s aprepitantom.

Sljedeće nuspojave zabilježene su češće u odraslih bolesnika koji su primali aprepitant zbog postoperativne mučnine i povraćanja (engl. postoperative nausea and vomiting, PONV) nego u bolesnika koji su primali ondanzetron: bol u gornjem dijelu abdomena, neobični zvukovi u crijevima, konstipacija*, dizartrija, dispneja, hipoestezija, nesanica, mioza, mučnina, poremećaji osjeta, nelagoda u trbuhu, sub-ileus*, smanjena oštrina vida, piskanje pri disanju.

*Prijavljeno u bolesnika koji su uzimali više doze aprepitanta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5889625333202900988497794Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U slučaju predoziranja treba prekinuti primjenu aprepitanta i primijeniti opće potporno liječenje te nadzirati bolesnika. Budući da aprepitant djeluje antiemetički, izazivanje povraćanja primjenom lijekova moglo bi biti neučinkovito.

Aprepitant se ne može ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i lijekovi za suzbijanje mučnine, ATK oznaka: A04AD12

Aprepitant je selektivan antagonist visokog afiniteta za ljudski receptor neurokinina 1 (NK1) supstancije P.

Trodnevni režim liječenja aprepitantom u odraslih

U dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja s ukupno 1094 odraslih bolesnika koji primaju kemoterapiju koja je uključivala cisplatin u dozi od ≥70 mg/m2, usporeĎen je režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) sa standardnim režimom (placebo s ondanzetronom primijenjenim intravenski u dozi od 32 mg 1. dana te peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan i 8 mg dvaput na dan 2. do 4. dana). Iako se u kliničkim ispitivanjima primjenjivala intravenska doza ondanzetrona od 32 mg, ta se doza više ne preporučuje. Vidjeti informacije o lijeku za odabrani antagonist 5-HT3 za odgovarajuće informacije o doziranju.

Djelotvornost je ocijenjena na temelju sljedeće skupne mjere: potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma), prvenstveno u prvom ciklusu liječenja. Analizirani su rezultati svakoga ispitivanja zasebno, a potom i udruženo za oba ispitivanja.

U Tablici 1 sažeti su ključni rezultati dobiveni analizom udruženih podataka. 91470423665189147043207766

Tablica 1

Postotak odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju i koji su odgovorili na liječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja — 1. ciklus

KOMPOZITNA MJERA

Režim s aprepitantom (N= 521) †

%

Standardna terapija (N= 524) †

%

Razlike*

% (95 % CI)

9147043397914704174085Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati) 67,7 0-24 sata 86,0 25-120 sati 71,5

POJEDINAČNE MJERE

47,8 19,9 73,2 12,7 51,2 20,3

(14,0; 25,8) (7,9; 17,6) (14,5; 26,1)

9147041741269147046486Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na primjenu dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati) 71,9 0-24 sata 86,8 25-120 sati 76,2

49,7 22,2 74,0 12,7 53,5 22,6

(16,4; 28,0) (8,0; 17,5) (17,0; 28,2)

914704389914704171077Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm)

Ukupno (0-120 sati) 72,1 25-120 sati 74,0

64,9 7,2 66,9 7,1

(1,6; 12,8) (1,5; 12,6)

905560-1642* Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagoĎavanja prema spolu i istodobnoj kemoterapiji, koji su obuhvaćeni primarnom analizom omjera šansi logističkih modela.

† Za jednog bolesnika koji je liječen aprepitantom dostupni su bili podaci samo iz akutne faze te je isključen iz ukupne analize i analize kasnije faze liječenja; za jednoga bolesnika koji je primao standardni režim dostupni su bili podaci samo iz kasnije faze te je isključen iz ukupne analize i analize akutne faze liječenja.

Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja u analizi udruženih podataka prikazano je pomoću Kaplan-Meierove krivulje na Slici 1.

Slika 1

1831975323457Postotak odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju i koji odreĎeno vrijeme nisu povraćali – 1. ciklus

¸

Vrijeme (sati)

Statistički značajne razlike u djelotvornosti zabilježene su i u svakom od ova dva ispitivanja zasebno.

U ista je 2 klinička ispitivanja 851 odrasli bolesnik nastavio višeciklusnu kemoterapiju do najviše pet dodatnih ciklusa. U svim je ciklusima režim liječenja aprepitantom održao djelotvornost. 91470448357809147045677281

U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s ukupno 866 odraslih bolesnika (864 žene i 2 muškarca) na kemoterapiji ciklofosfamidom u dozi od 750-1500 mg/m2, odnosno kombinacijom ciklofosfamida u dozi od 500-1500 mg/m2 s doksorubicinom (≤60 mg/m2) ili epirubicinom (≤100 mg/m2), usporeĎeni su režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s

ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) i standardnom terapijom (placebo s ondanzetronom u peroralnoj dozi od 8 mg dvaput na dan 1. dan te svakih 12 sati 2. i 3. dan i deksametazonom u peroralnoj dozi od 20 mg 1. dan).

Djelotvornost je ocijenjena na temelju sljedeće skupne mjere: potpun odgovor definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma), prvenstveno u prvom ciklusu liječenja.

U Tablici 2 sažeti su ključni rezultati ispitivanja.

Tablica 2

Postotak odraslih bolesnika koji su odgovorili na liječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja — 1. ciklus, umjereno emetogena kemoterapija

KOMPOZITNA MJERA

Režim s aprepitantom (N= 433) †

%

Standardna terapija (N= 424)

%

Razlike*

% (95 % CI)

9147043638914704174326Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati) 50,8 0-24 sata 75,7 25-120 sati 55,4

POJEDINAČNE MJERE

42,5 8,3 69,0 6,7 49,1 6,3

(1,6; 15,0) (0,7; 12,7) (-0,4; 13,0)

9147041740999147046459Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na dodatne lijekove)

Ukupno (0-120 sati) 75,7 0-24 sata 87,5 25-120 sati 80,8

58,7 17,0 77,3 10,2 69,1 11,7

(10,8; 23,2) (5,1; 15,3) (5,9; 17,5)

914704362914704171049Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm)

Ukupno (0-120 sati) 60,9 0-24 sata 79,5 25-120 sati 65,3

55,7 5,3 78,3 1,3 61,5 3,9

(-1,3; 11,9) (-4,2; 6,8) (-2,6; 10,3)

905560-145* Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagoĎavanja prema dobi (<55 godina, ≥55 godina) i ispitivaču, a koji su obuhvaćeni primarnom analizom omjera šansi logističkih modela.

† Za jednog bolesnika koji je primao režim s aprepitantom dostupni su bili podaci samo iz akutne faze te je isključen iz ukupne analize i analize kasnije faze liječenja.

U istom su kliničkom ispitivanju 744 odrasla bolesnika nastavila višeciklusnu kemoterapiju do najviše tri dodatna ciklusa. U svim je ciklusima režim liječenja aprepitantom održao djelotvornost.

60492641131643U drugom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s paralelnim skupinama, režim liječenja aprepitantom usporeĎen je sa standardnom terapijom u 848 odraslih bolesnika (652 žene, 196 muškaraca) koji su primali kemoterapiju koja je obuhvaćala intravensku primjenu bilo koje doze oksaliplatina, karboplatina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana, daunorubicina, doksorubicina; intravenski ciklofosfamid (<1500 mg/m2); ili intravenski citarabin (>1 g/m2). Bolesnici koji su primali aprepitant liječili su kemoterapijom različite vrste tumora, uključujući rak dojke (52%), rak organa probavnog sustava uključujući kolorektalni rak (21%), rak

pluća (13%) te rak organa ginekološkog sustava (6%). Režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) usporeĎen je sa standardnom terapijom (placebo s ondanzetronom u peroralnoj dozi od 8 mg dvaput na dan 1. dan te svakih 12 sati 2. i 3. dan i deksametazonom u peroralnoj dozi od 20 mg 1. dan). 91470446711879147045512436

Ocjena djelotvornosti zasnivala se na temelju sljedećih primarnih i ključnih sekundarnih mjera ishoda: izostanak povraćanja tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije), procjena sigurnosti i podnošljivosti režima liječenja mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (CINV) aprepitantom te potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma) tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije). Osim toga, izostanak klinički značajne mučnine tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije) ocijenjen je kao eksploratorna mjera ishoda te u post-hoc analizi akutne i kasnije faze.

U Tablici 3 sažeti su ključni rezultati ispitivanja.

Tablica 3

Postotak odraslih bolesnika koji su odgovorili na liječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja za Ispitivanje 2 —1. ciklus umjereno emetogena kemoterapija

Režim s aprepitantom

(N= 425)

%

Standardna terapija (N= 406)

%

Razlike*

% (95 % CI)

914704-2710914704174071Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati) 68,7 0-24 sata 89,2 25-120 sati 70,8

POJEDINAČNE MJERE

56,3 12,4 80,3 8,9 60,9 9,9

(5,9; 18,9) (4,0; 13,8) (3,5; 16,3)

9147041744809147046840Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na dodatne lijekove)

Ukupno (0-120 sati) 76,2 0-24 sata 92,0 25-120 sati 77,9

62,1 14,1 83,7 8,3 66,8 11,1

(7,9; 20,3) (3,9; 12,7) (5,1; 17,1)

914704109914704170797Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm)

Ukupno (0-120 sati) 73,6 0-24 sata 90,9 25-120 sati 74,9

66,4 7,2 86,3 4,6 69,5 5,4

(1,0; 13,4) (0,2; 9,0)

(-0,7; 11,5)

905560236*Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagoĎavanja prema spolu i mjestu raka, koji su obuhvaćeni primarnom analizom pomoću logističkih modela.

Korist kombinacijskog liječenja aprepitantom u cijeloj ispitivanoj populaciji većinom proizlazi iz rezultata u bolesnika koji su imali slabu kontrolu simptoma uz standardnu terapiju, kao što su žene, iako su rezultati bili numerički bolji bez obzira na dob, vrstu tumora ili spol. Potpuni odgovor na režim liječenja aprepitantom postiglo je 209/324 (65%) žena i 83/101 (82%) muškaraca, a standardnom terapijom 161/320 (50%) žena i 68/87 (78%) muškaraca.

Pedijatrijska populacija

6049264979192U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju kontroliranom aktivnim komparatorom koje je uključilo 302 djece i adolescenata (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) koji su primali umjereno ili jako emetogenu kemoterapiju, režim liječenja aprepitantom bio je usporeĎen s kontrolnim režimom liječenja za sprječavanje CINV-a. Djelotvornost aprepitanta bila je procijenjena u jednom ciklusu (1. ciklusu). Bolesnici su imali priliku na otvoren način primati aprepitant u daljnjim ciklusima (od 2. do 6. ciklusa po izboru); meĎutim, djelotvornost nije bila procijenjena u tim ciklusima u kojima se

12 31 - 03 - 2023

aprepitant uzimao po izboru. Režim liječenja aprepitantom za adolescente u dobi od 12 do 17 godina (n=47) sastojao se od aprepitant kapsula 125 mg peroralno 1. dana i 80 mg na dan 2. i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. Režim liječenja aprepitantom za djecu u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina (n=105) sastojao se od aprepitant praška za oralnu suspenziju u dozi od 3,0 mg/kg (do 125 mg) peroralno 1. dana i 2,0 mg/kg (do 80 mg) peroralno 2. i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. Kontrolni režim liječenja u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina (n=48) i djece u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina (n=102) sastojao se od placeba za aprepitant 1., 2. 8321044835780 Režim liječenja aprepitantom n/m (%) Kontrolni režim liječenja n/m (%) PRIMARNI ISHOD Potpuni odgovor* – kasna faza 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0) DRUGI PRETHODNO ODREĐENI ISHODI Potpuni odgovor* – akutna faza 101/152 (66,4)‡ 78/150 (52,0) Potpuni odgovor* – cijelo razdoblje 61/152 (40,1)† 30/150 (20,0) Bez povraćanja§ – cijelo razdoblje 71/152 (46,7)† 32/150 (21,3) *Potpuni odgovor = bez povraćanja ili dizanje želuca ili nadražaja na povraćanje i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma. †p < 0.01 u usporedbi s kontrolnim režimom ‡p < 0.05 u usporedbi s kontrolnim režimom §Bez povraćanja = bez povraćanja ili dizanje želuca ili nadražaja na povraćanje n/m = broj bolesnika sa željenim odgovorom/broj bolesnika uključenih u toj vremenskoj točki. Akutna faza: od 0 do 24 sata nakon početka kemoterapije. Kasna faza: od 25 do 120 sati nakon početka kemoterapije. Cijelo razdoblje: od 0 do 120 sati nakon početka kemoterapije.

i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. aprepitant ili placebo i ondanzetron bili su primijenjeni 1 sat odnosno 30 minuta prije početka kemoterapije. Bila je dopuštena primjena intravenskog deksametazona u sklopu antiemetičkog režima liječenja u pedijatrijskih bolesnika u obje dobne skupine, prema procjeni liječnika. U pedijatrijskih bolesnika koji su primali aprepitant bilo je potrebno sniziti dozu deksametazona (50 %). Sniženje doze nije bilo potrebno u pedijatrijskih bolesnika koji su primali kontrolni režim. Deksametazon je bio primijenjen u sklopu režima liječenja u 1. ciklusu u 29 % pedijatrijskih bolesnika u skupini koja je primala aprepitant i u 28 % pedijatrijskih bolesnika u skupini koja je primala kontrolni režim.

Antiemetičko djelovanje aprepitanta bilo je procijenjeno tijekom petodnevnog (120 sati) razdoblja nakon početka kemoterapije 1. dana. Primarni ishod bio je potpuni odgovor u kasnoj fazi (25 do 120 sati nakon početka kemoterapije) u 1. ciklusu. Ključni rezultati ispitivanja sažeto su prikazani u Tablici 4.

Tablica 4

Broj (%) pedijatrijskih bolesnika s potpunim odgovorom koji nisu povraćali prema terapijskoj skupini i fazi – 1. ciklus (populacija planirana za liječenje)

Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja nakon početka kemoterapijskog liječenja bilo je dulje u skupini koja je primala aprepitant (procijenjeni medijan vremena do prvog povraćanja bio je 94,5 sati) nego u skupini koja je primala kontrolni režim liječenja (procijenjeni medijan vremena do prvog povraćanja bio je 26,0 sati), kako prikazuju Kaplan-Meierove krivulje u Slici 2. 60492649817100

Slika 2

1872614332767Postotak Vrijeme do prve epizode povraćanja nakon početka primjene kemoterapije - pedijatrijski bolesnici u cijelom razdoblju – 1. ciklus (populacija planirana za liječenje)

Režim aprepitanta

Vrijeme (sati) od prve primjene kemoterapije

Analiza djelotvornosti u podpopulacijama u 1. ciklusu pokazala je da je, bez obzira na dobnu kategoriju, spol, primjenu deksametazona zbog antiemetičke profilakse i emetogenost kemoterapije, režim liječenja s aprepitantom osigurao bolju kontrolu nego kontrolni režim u pogledu ishoda potpunog odgovora.

Aprepitant pokazuje nelinearnu farmakokinetiku. S povećanjem doze smanjuju se i klirens i apsolutna bioraspoloživost lijeka.

Apsorpcija

Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost aprepitanta je 67% za kapsule od 80 mg te 59% za kapsule od 125 mg. Srednja vršna koncentracija aprepitanta u plazmi (Cmax) postignuta je nakon otprilike

4 sata (tmax). Peroralna primjena kapsule uz standardni doručak energetske vrijednosti oko 800 Kcal dovela je do povećanja AUC aprepitanta za najviše 40%. Ovo se povećanje ne smatra klinički značajnim.

Farmakokinetika aprepitanta pokazala se nelinearnom u cijelom kliničkom rasponu doza. U mladih i zdravih odraslih osoba povećanje AUC0-∞ bilo je 26% veće od proporcionalnog dozi u rasponu jednokratnih doza od 80 mg i 125 mg primijenjenih nakon obroka.

Nakon peroralne primjene jedne aprepitant 125 mg kapsule 1. dan te aprepitant 80 mg kapsula jedanput

na dan 2. i 3. dan, AUC0-24hr aprepitanta (srednja vrijednost ± SD) iznosio je 19,6 ± 2,5 μg·h/ml 1. dana, odnosno 21,2 ± 6,3 μg·h/ml 3. dan liječenja. Cmax je iznosila 1,6 ± 0,36 μg/ml 1. dan te

1,4 ± 0,22 μg/ml 3. dan.

Distribucija

Aprepitant se u visokom postotku veže za proteine, u prosjeku 97%. U ljudi je geometrijska sredina

prividnog volumena raspodjele lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) približno 66 l.

14

Biotransformacija

Aprepitant podliježe opsežnom metabolizmu. Unutar 72 sata od jednokratne intravenske primjene [14C]-fosaprepitanta (prolijek aprepitanta) u dozi od 100 mg u zdravih mladih odraslih osoba, oko 19% radioaktivnosti u plazmi otpada na aprepitant, što ukazuje na znatnu prisutnost njegovih metabolita u plazmi. U ljudskoj je plazmi utvrĎena prisutnost dvanaest metabolita aprepitanta. Aprepitant se pretežno metabolizira oksidacijom na morfolinskom prstenu i njegovim postraničnim lancima, a nastali metaboliti su pokazali tek slabu aktivnost. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre ukazuju da se aprepitant prvenstveno metabolizira putem izoenzima CYP3A4, uz tek manji mogući doprinos izoenzima CYP1A2 i CYP2C19.

Eliminacija

Aprepitant se putem mokraće izlučuje samo u promijenjenom obliku. Njegovi se metaboliti izlučuju mokraćom te bilijarnom ekskrecijom putem fecesa. Nakon jednokratne intravenske primjene

[14C]-fosaprepitanta, prolijeka aprepitanta, u dozi od 100 mg u zdravih ispitanika, 57% radioaktivnosti pronaĎeno je u mokraći, a 45% u fecesu.

Klirens aprepitanta iz plazme ovisi o dozi te opada s njezinim povećanjem, a raspon mu je od otprilike 60-72 ml/min unutar terapijskoga raspona doza. Terminalno poluvrijeme varira od približno 9 do 13 sati.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Starije osobe: Nakon jednokratne peroralne primjene doze aprepitanta od 125 mg 1. dan te 80 mg jedanput na dan od 2. do 5. dana, u starijih je osoba (≥65 godina) AUC0-24hr aprepitanta bio viši za 21% 1. dana, odnosno 36% viši 5. dana liječenja, u usporedbi s mlaĎim odraslim osobama. Osim toga je u starijih osoba Cmax bio 10% viši 1. dan, odnosno 24% viši 5. dan, u usporedbi s mlaĎim odraslim osobama. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagoĎavati dozu aprepitanta u starijih bolesnika.

Spol: Nakon jednokratne peroralne primjene doze aprepitanta od 125 mg Cmax aprepitanta bio je 16% viši u žena nego u muškaraca. Poluvrijeme aprepitanta je 25% kraće u žena nego u muškaraca, ali im se tmax javlja otprilike podjednako. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagoĎavati dozu aprepitanta s obzirom na spol.

Oštećenje funkcije jetre: Utjecaj blagog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) na farmakokinetiku aprepitanta nije klinički značajan. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagoĎavati dozu. Iz dostupnih podataka nije moguće izvući zaključke o utjecaju umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) na farmakokinetiku aprepitanta. Nema kliničkih niti farmakokinetičkih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh stadij C).

Oštećenje funkcije bubrega: Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min), i bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega (ESRD-om) na hemodijalizi primili su jednokratnu dozu od 240 mg aprepitanta.

U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega AUC0-∞ ukupnog aprepitanta (slobodnog i vezanog na proteine) snizio se za 21%, a Cmax za 32% u odnosu na zdrave ispitanike. U ispitanika s ESRD-om na hemodijalizi AUC0-∞ ukupnog aprepitanta snizio se za 42%, a Cmax za 32%. Umjereno smanjeno vezanje aprepitanta za proteine u bolesnika s bubrežnom bolešću nije značajno utjecalo na AUC nevezanog, farmakološki aktivnog aprepitanta u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. Hemodijaliza provedena 4 sata ili 48 sati nakon primjene aprepitanta nije značajno utjecala na njegovu farmokinetiku; u dijalizatu je pronaĎeno tek manje od 0,2% doze.

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i u bolesnika s ESRD-om koji su na hemodijalizi nije potrebno prilagoĎavati dozu aprepitanta.

604926446579H Pedijatrijska populacija: Primjenom kapsula aprepitanta (125/80/80-mg) kao trodnevnog režima A L M E D 15 31 - 03 - 2023

liječenja u adolescentnih bolesnika (u dobi od 12 do 17 godina), u većine je bolesnika 1. dana postignut AUC0-24hr iznad 17 μg•hr/ml s koncentracijama (Cmin) na kraju 2. i 3. dana iznad 0,4 μg/ml. Medijan vršnih koncentracija u plazmi (Cmax) iznosio je približno 1,3 μg/ml 1. dana i nastupio je nakon približno 4 sata. U sklopu trodnevnog režima liječenja, doziranjem aprepitant praška za oralnu suspenziju (3/2/2-mg/kg) u bolesnika u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina, u većine je bolesnika 1. dana postignut AUC0-24hr iznad 17 μg•hr/ml s koncentracijama (Cmin) na kraju 2. i 3. Dana iznad 0,1 μg/ml. Medijan vršnih koncentracija u plazmi (Cmax) iznosio je približno 1,2 μg/ml 1. dana i nastupio je izmeĎu 5 i 7 sati. 60492649817100

Populacijska farmakokinetička analiza aprepitanta u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) ukazuje na to da spol i rasa nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku aprepitanta.

Odnos izmeĎu koncentracije i učinka lijeka

Ispitivanja pomoću pozitronske emisijske tomografije (PET) primjenom obilježivača visoko specifičnog za NK1 receptore u zdravih mladića, pokazala su da prolaz aprepitanta u mozak i vezanje na NK1 receptore ovisi o dozi i koncentraciji lijeka u plazmi. PredviĎa se da će se pri koncentraciji aprepitanta u plazmi postignutoj trodnevnim režimom primjene aprepitanta u odraslih vezati na više od 95% NK1 receptora u mozgu.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti jednokratnih i ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti. Treba, meĎutim, istaknuti da je sistemska izloženost glodavaca bila slična ili čak niža odterapijske izloženosti u ljudi pri dozi od 125 mg/80 mg. Konkretno, premda pri ovim razinama nisuzamijećeni štetni učinci u ispitivanjima djelovanja na reprodukciju, razine izloženosti kod životinja nisu dovoljne za odgovarajuću procjenu rizika za ljude.

U ispitivanju toksičnosti na mladunčadi štakora, liječenje aprepitantom od 10. do 63. postnatalnog dana dovelo je do ranijeg otvaranja vagine u ženki kod doza od 250 mg/kg dvaput na dan i do kasnijeg razdvajanja prepucija u mužjaka kod doza od od 10 mg/kg dvaput na dan. Nije bilo margine za klinički važnu izloženost. Nije bilo učinaka povezanih s liječenjem na parenje, plodnost ili embriofetalno preživljenje, kao ni patoloških promjena na reproduktivnim organima. U ispitivanju toksičnosti na mladunčadi pasa liječene od 14. do do 42. postnatalnog dana opažena je smanjena težina testisa i veličine Leydigovih stanica u mužjaka kod doze od 6 mg/kg na dan i povećana težina uterusa, hipertrofija uterusa i cerviksa te edem vaginalnog tkiva u ženki kod doza od 4 mg/kg na dan. Nije bilo margine za klinički važnu izloženost aprepitantu. Za kratkotrajno liječenje sukladno režimu preporučenih doza, smatra se da ovi nalazi najvjerojatnije nemaju kliničku važnost.

Sadržaj kapsule saharoza

celuloza, mikrokristalična (E 460) hidroksipropilceluloza (E 463) natrijev laurilsulfat

Ovojnica kapsule (125 mg) želatina

titanijev dioksid (E 171) željezov oksid, crveni (E 172)

16

Ovojnica kapsule (80 mg) želatina

titanijev dioksid (E 171)

Nije primjenjivo.

4 godine

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Pakiranje za trodnevno liječenje: jedan blister koji sadrži jednu kapsulu od 125 mg te jedan blister djeljiv na jedinične doze koji sadrži dvije kapsule od 80 mg.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Aprepitant Teva sadrži djelatnu tvar aprepitant i pripada skupini lijekova nazvanih "antagonisti neurokinin 1 (NK1) receptora". Mozak ima odreĎeno područje koje kontrolira mučninu i povraćanje. Aprepitant Teva djeluje tako da blokira signale koji odlaze u taj dio mozga, te tako smanjuje mučninu i povraćanje. Aprepitant Teva kapsule se koriste u odraslih bolesnika i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih u kombinaciji s drugim lijekovima za sprječavanje mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (lijekovima za liječenje raka) koja je jaki ili umjereni okidač mučnine i povraćanja (kao što su cisplatin, ciklofosfamid, doksorubicin ili epirubicin).

Nemojte uzimati Aprepitant Teva

- ako ste Vi ili dijete alergični na aprepitant ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- istodobno s lijekovima koji sadrže pimozid (za liječenje psihičkih bolesti), terfenadin i astemizol (za liječenje peludnih i drugih alergija), cisaprid (za liječenje probavnih problema). Recite liječniku ako Vi ili dijete uzimate ove lijekove jer će morati prilagoditi terapiju prije nego Vi ili dijete počnete uzimati Aprepitant Teva.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Aprepitant Teva ili date ovaj lijek djetetu.

Prije liječenja lijekom Aprepitant Teva recite liječniku ako Vi ili dijete imate bolest jetre zato što je jetra važna za razgradnju lijeka u tijelu. Liječnik će zbog toga možda morati nadgledati stanje Vaše ili

djetetove jetre.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati Aprepitant Teva 125 mg i 80 mg kapsule djeci mlaĎoj od 12 godina, zato što kapsule od 125 mg i 80 mg nisu ispitane u ovoj populaciji.

Drugi lijekovi i Aprepitant Teva

Aprepitant Teva može utjecati na djelovanje drugih lijekova i u vrijeme i nakon liječenja. Neki se lijekovi ne smiju uzimati s lijekom Aprepitant Teva (npr. pimozid, terfenadin, astemizol i cisaprid), ili je potrebno prilagoditi njihovu dozu (vidjeti i dio "Nemojte uzimati Aprepitant Teva").

Učinak lijeka Aprepitant Teva ili drugih lijekova može se promijeniti ako Vi ili dijete uzimate Aprepitant Teva zajedno s drugim lijekovima, uključujući sljedeće lijekove. Obavijestite liječnika ili ljekarnika ako Vi ili dijete uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

- sredstva za kontrolu začeća, uključujući kontracepcijske tablete, hormonske flastere za kožu, implantate i neke intrauterine uloške koji oslobaĎaju hormone, mogu slabije djelovati kad se uzimaju zajedno s lijekom Aprepitant Teva. Treba koristiti zamjenske ili dodatne nehormonske metode kontracepcije za vrijeme i do 2 mjeseca nakon primjene lijeka Aprepitant Teva,

- ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus (imunosupresivi), - alfentanil, fentanil (za liječenje boli),

- kinidin (za liječenje nepravilnih otkucaja srca),

- irinotekan, etopozid, vinorelbin, ifosfamid (lijekovi za liječenje raka),

- lijekove koji sadrže derivate ergot alkaloida poput ergotamina i diergotamina (za liječenje migrene)

- varfarin, acenokumarol (razrijeĎivači krvi; možda će biti potrebne krvne pretrage) - rifampicin, klaritromicin, telitromicin (antibiotici za liječenje infekcija),

- fenitoin (lijek za liječenje epileptičkih napadaja), - karbamazepin (za liječenje depresije i epilepsije),

- midazolam, triazolam, fenobarbital (lijekovi za smirenje ili spavanje), - gospinu travu (biljni lijek za liječenje depresije),

- inhibitore proteaze (za liječenje HIV infekcije),

- ketokonazol, izuzev šampona (primjenjuje se za liječenje Cushingovog sindroma – kad se u tijelu stvara previše kortizola),

- itrakonazol, vorikonazol, posakonazol (za liječenje gljivičnih infekcija), - nefazodon (za liječenje depresije),

- kortikosteroide (poput deksametazona i metilprednizolona), - lijekove protiv tjeskobe (poput alprazolama),

- tolbutamid (lijek za liječenje šećerne bolesti).

Obavijestite liječnika ili ljekarnika ako Vi ili dijete uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako je to neophodno. Ako ste Vi ili dijete trudni ili dojite, ako biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Za informacije o kontracepciji, vidjeti "Drugi lijekovi i Aprepitant Teva".

Nije poznato izlučuje li se Aprepitant Teva u majčino mlijeko; stoga se ne preporučuje dojiti tijekom liječenja ovim lijekom. Važno je da prije uzimanja ovog lijeka obavijestite liječnika ako Vi ili dijete dojite ili namjeravate dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Treba imati na umu da Aprepitant Teva u nekih ljudi izaziva omaglicu i pospanost. Ako Vi ili dijete osjetite omaglicu ili pospanost nakon uzimanja ovog lijeka, izbjegavajte upravljanje vozilima, vožnju

bicikla ili rad sa strojevima ili alatima (vidjeti "Moguće nuspojave").

Aprepitant Teva sadrži saharozu

Aprepitant Teva kapsule sadrže saharozu. Ako Vam je liječnik rekao da Vi ili dijete ne podnosite neke šećere, savjetujte se s liječnikom prije uzimanja ovog lijeka.

Aprepitant Teva sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek ili dajte ovaj lijek djetetu točno onako kako su Vam rekli liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni. Uvijek uzmite Aprepitant Teva zajedno s drugim lijekovima kako biste spriječili mučninu i povraćanje. Nakon liječenja lijekom Aprepitant Teva, liječnik može preporučiti Vama ili djetetu da nastavite uzimati druge lijekove uključujući kortikosteroide (kao što je deksametazon) i „antagoniste 5-HT3“ (kao što je ondanzetron) za sprječavanje mučnine i povraćanja. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Preporučena peroralna doza lijeka Aprepitant Teva je 1. dan:

- jedna kapsula od 125 mg 1 sat prije početka kemoterapije

i

2. i 3. dan:

- jedna kapsula od 80 mg svakog dana

- ako se ne daje kemoterapija, uzmite Aprepitant Teva ujutro

- Ako se daje kemoterapija, uzmite Aprepitant Teva 1 sat prije početka kemoterapije.

Aprepitant Teva se može uzimati sa ili bez hrane.

Kapsulu treba progutati cijelu uz nešto tekućine.

Ako uzmete više lijeka Aprepitant Teva nego što ste trebali

Nemojte uzeti više kapsula nego što je preporučio liječnik. Ako ste Vi ili dijete uzeli previše kapsula, odmah se javite liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti Aprepitant Teva

Ako ste Vi ili dijete propustili uzeti dozu lijeka, obratite se za savjet svom liječniku. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prestanite uzimati Aprepitant Teva i odmah posjetite liječnika ako kod sebe ili djeteta primjetite bilo koju od sljedećih nuspojava, koje bi mogle biti ozbiljne, i za koje ćete Vi li dijete možda trebati hitnu medicinsku pomoć:

- Koprivnjača, osip, svrbež, otežano disanje ili gutanje (učestalost nije poznata, ne može se procijeniti iz dostupnih podataka); ovo su znakovi alergijske reakcije.

Ostale prijavljene nuspojave navedene su niže.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) su: - zatvor, probavne tegobe

- glavobolja - umor

- gubitak teka - štucanje

- povišene vrijednosti jetrenih enzima u krvi.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) su: - omaglica, pospanost

- akne, svrbež, - tjeskoba,

- podrigivanje, mučnina, povraćanje, žgaravica, bol u trbuhu, suha usta, vjetrovi, - učestalo bolno mokrenje ili mokrenje uz osjećaj pečenja,

- slabost, opće loše osjećanje,

- navale vrućine/crvenilo lica ili kože, - ubrzani ili nepravilni otkucaji srca,

- vrućica s povećanim rizikom od infekcije, smanjenje broja crvenih krvnih stanica.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba) su:

- poteškoće pri razmišljanju, nedostatak energije, promijenjeni osjet okusa,

- osjetljivost kože na sunce, prekomjerno znojenje, masna koža, ranice na koži, osip koji svrbi, Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (rijetka teška kožna reakcija),

- euforija (osjećaj ekstremne sreće), dezorijentiranost, - bakterijska infekcija, gljivična infekcija,

- teški zatvor, vrijed na želucu, upala tankog i debelog crijeva, ranice u ustima, nadutost

- učestalo mokrenje, mokrenje više nego uobičajeno, prisutnost glukoze ili krvi u mokraći, - nelagoda u prsima, oticanje, promjene u načinu hoda,

- kašalj, slijevanje sluzi u grlo, iritacija grla, kihanje, upala grla, - svrbež i iscjedak iz oka,

- zujanje u ušima,

- grčevi u mišićima, slabost mišića, - pretjerana žeĎ,

- usporeni otkucaji srca, bolest srca i krvnih žila,

- smanjenje broja bijelih krvnih stanica, snižene vrijednosti natrija u krvi, gubitak tjelesne težine.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu kod sebe ili djeteta, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake "EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Nemojte vaditi kapsulu iz blistera dok niste spremni progutati je.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Aprepitant Teva sadrži

- Djelatna tvar je aprepitant. Jedna kapsula od 125 mg sadrži 125 mg aprepitanta. Jedna kapsula od 80 mg sadrži 80 mg aprepitanta.

- Drugi sastojci su: saharoza (vidjeti dio 2, “Aprepitant Teva sadrži saharozu”), mikrokristalična celuloza (E 460), hidroksipropilceluloza (E 463), natrijev laurilsulfat, želatina, titanijev dioksid (E 171); kapsula od 125 mg takoĎer sadrži crveni željezov oksid (E 172).

Kako Aprepitant Teva izgleda i sadržaj pakiranja

Kapsule od 125 mg su neprozirne, s bijelim tijelom i ružičastom kapicom i duljine oko 19 mm, te sadrže bijele do skoro bijele pelete.

Kapsule od 80 mg su neprozirne, s bijelim tijelom i ružičastom kapicom i duljine oko 17,4 mm, te sadrže bijele do skoro bijele pelete.

Aprepitant Teva 125 mg + 80 mg tvrde kapsule dolaze u sljedećem pakiranju:

Pakiranje za trodnevno liječenje: jedan blister koji sadrži jednu kapsulu od 125 mg te jedan blister djeljiv na jedinične doze koji sadrži dvije kapsule od 80 mg.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Teva B.V.

Swensweg 5, Haarlem 2031 GA

Nizozemska

ProizvoĎač

Teva Operations Poland Sp. z.o.o ul. Mogilska 80. , Kraków

31-546 Poljska

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3, Blaubeuren Baden-Wuerttemberg, 89143 Njemačka

Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A. Sorou 38

Marousi, Attiki 15125

Grčka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Tel: 01 37 20 000

Ovaj je lijek odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Austrija Belgija

Češka Njemačka Francuska

Italija Poljska Portugal Slovenija

Slovačka

Aprepitant ratiopharm 80 mg/125 mg Hartkapseln Aprepitant Teva 125 mg/80 mg harde capsules, gélules dures, Hartkapseln

Aprepitant Teva

Aprepitant-ratiopharm 125 mg + 80 mg Hartkapseln Aprepitant Teva 125 mg gélule et Aprepitant Teva 80 mg gélule

Aprepitant Teva Aprepitant Teva Aprepitant Teva

Aprepitant Teva 125 mg trde kapsule in Aprepitant Teva 80 mg trde kapsule

Aprepitant Teva 80 mg a Aprepitant Teva 125 mg

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2020.