Aprepitant Alpha-Medical 125 mg + 80 mg tvrde kapsule

Prevencija mučnine i povraćanja povezanih s jako i umjereno emetogenom kemoterapijom raka u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina.

Aprepitant Alpha-Medical 125 mg + 80 mg primjenjuje se kao dio kombiniranog liječenja (vidjeti dio 4.2).

Doziranje

Odrasli

Aprepitant Alpha-Medical se primjenjuje 3 dana u sklopu režima liječenja koji uključuje kortikosteroid i antagonist 5-HT3. Preporučena doza je 125 mg peroralno jedanput na dan jedan sat prije početka kemoterapije 1. dan liječenja te doza od 80 mg peroralno jedanput dnevno 2. dan i 3. dan ujutro.

Preporučuju se sljedeći režimi liječenja u odraslih radi prevencije mučnine i povraćanja povezanih s emetogenom kemoterapijom raka:

Režim pri jako emetogenoj kemoterapiji 60523129817100

890320-1795766 1. dan 2. dan 3. dan 4. dan Aprepitant AM 125 mg peroralno 80 mg peroralno 80 mg peroralno ništa Deksametazon 12 mg peroralno 8 mg peroralno 8 mg peroralno 8 mg peroralno Antagonisti 5-HT3 Standardna doza antagonista 5-HT3. Vidjeti podatke o lijeku za odabrani antagonist 5-HT3 za odgovarajuće informacije o doziranju ništa ništa ništa Deksametazon treba primijeniti 1. dan liječenja 30 minuta prije kemoterapije i 2. do 4. dana ujutro. Doza deksametazona odreĎena je s obzirom na njegove interakcije s drugim lijekovima.

Režim pri umjereno emetogenoj kemoterapiji

890320-1545815 1. dan 2. dan 3. dan Aprepitant AM 125 mg peroralno 80 mg peroralno 80 mg peroralno Deksametazon 12 mg peroralno ništa ništa Antagonisti 5-HT3 Standardna doza antagonista 5- HT3. Vidjeti podatke o lijeku za odabrani antagonist 5-HT3 za odgovarajuće informacije o doziranju ništa ništa Deksametazon treba primijeniti 1. dan liječenja 30 minuta prije kemoterapije. Doza deksametazona odreĎena je s obzirom na njegove interakcije s drugim lijekovima.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti (u dobi od 12 do 17 godina)

Aprepitant Alpha-Medical primjenjuje se tijekom 3 dana u sklopu režima liječenja koji uključuje antagonist 5-HT3. Preporučena doza Aprepitant Alpha-Medical kapsula je 125 mg peroralno 1. dana i 80 mg peroralno 2. i 3. dana.

Aprepitant Alpha-Medical se primjenjuje peroralno 1 sat prije kemoterapije 1., 2. i 3. dana. Ako se kemoterapija ne daje 2. i 3. dana, lijek treba primijeniti ujutro. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za odabrani antagonist 5-HT3 zbog informacija o odgovarajućem doziranju. Ako se istodobno s lijekom Aprepitant Alpha-Medical primjenjuje kortikosteroid, kao što je deksametazon, treba primijeniti dozu kortikosteroida koja je 50% manja od uobičajene doze (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Sigurnost i djelotvornost kapsula od 80 mg i 125 mg nije dokazana u djece mlaĎe od 12 godina. Nema dostupnih podataka. Za odgovarajuće doziranje u dojenčadi, male djece i djece u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina, pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za prašak za oralnu suspenziju.

Općenito

Podaci o djelotvornosti pri istodobnoj primjeni s drugim kortikosteroidima i antagonistima 5-HT3 su ograničeni. Za više podataka o istodobnoj primjeni s kortikosteroidima vidjeti dio 4.5. Za druge antagoniste 5-HT3 koji se daju istodobno s ovim lijekom molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava

lijeka za taj lijek.

Posebne skupine bolesnika Starije osobe (≥65 godina)

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Spol

Nije potrebno prilagoĎavati dozu s obzirom na spol bolesnika (vidjeti dio 5.2).

2

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega koji su na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Saznanja o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničena, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika aprepitant treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Tvrdu kapsulu treba progutati cijelu.

Aprepitant Alpha-Medical može se uzimati s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre

Podaci o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika ovaj lijek treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 5.2).

Interakcije na razini CYP3A4

Aprepitant Alpha-Medical se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji istodobno peroralno primaju djelatne tvari koje se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 i imaju uski terapijski indeks, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati ergot alkaloida, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.5). Nadalje, posebnu pozornost treba obratiti pri istodobnoj primjeni s irinotekanom jer ta kombinacija može uzrokovati pojačano toksično djelovanje irinotekana.

Istodobna primjena s varfarinom (supstratom CYP2C9)

U bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom protrombinsko vrijeme (engl. International Normalised Ratio, INR) treba strogo nadzirati za vrijeme liječenja lijekom Aprepitant Alpha-Medical i tijekom 14 dana nakon svakog trodnevnog režima primjene ovog lijeka (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s hormonskim kontraceptivima

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od

28 dana nakon primjene ovog lijeka. Dok traje liječenje lijekom Aprepitant Alpha-Medical i dva mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktaze ili nedostatkom saharoze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po jednoj kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

6052312793859Aprepitant (125 mg/80 mg) je supstrat, umjereni inhibitor, ali i induktor izoenzima CYP3A4. Aprepitant takoĎer inducira CYP2C9. Tijekom liječenja ovim lijekom CYP3A4 je inhibiran. Po završetku primjene, aprepitant uzrokuje prolaznu blagu indukciju CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidaciju. Aprepitant ne ulazi u interakciju s transporterom P-glikoproteinom, na što ukazuje nedostatak interakcije aprepitanta s digoksinom.

Učinak aprepitanta na farmakokinetiku drugih djelatnih tvari Inhibicija CYP3A4

Kao umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) može povisiti koncentracije u plazmi onih djelatnih tvari koje se metaboliziraju putem CYP3A4, a primjenjuju se istodobno s njime. Tijekom trodnevnog režima liječenja aprepitantom ukupna izloženost supstrata CYP3A4 koji se primjenjuju peroralno može narasti do približno 3 puta; očekuje se da će utjecaj aprepitanta na koncentraciju tih lijekova u plazmi biti manji daju li se intravenski. Ovaj lijek ne smije se davati istodobno s pimozidom, terfenadinom, astemizolom niti cisapridom (vidjeti dio 4.3). Inhibicija CYP3A4 aprepitantom može povisiti koncentracije tih djelatnih tvari u plazmi, što može prouzročiti ozbiljne ili za život opasne reakcije. Preporučuje se oprez kad se aprepitant primjenjuje zajedno s peroralno primjenjenim djelatnim tvarima koje se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 i imaju uski terapijski indeks, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.4).

Kortikosteroidi

Deksametazon: uobičajenu peroralnu dozu deksametazona treba sniziti za približno 50% primjenjuje li se istodobno s režimom liječenja lijekom Aprepitant Alpha-Medical 125 mg/80 mg. U kliničkim je ispitivanjima sprječavanja mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom doza deksametazona odreĎena s obzirom na njegove interakcije s drugim djelatnim tvarima (vidjeti dio 4.2). Aprepitant u dozi od 125 mg primijenjen istodobno s peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan liječenja i aprepitant u dozi od 80 mg na dan primijenjen s peroralnim deksametazonom u dozi od 8 mg od 2. do 5. dana liječenja povisili su 2,2 puta AUC deksametazona, supstrata CYP3A4, 1. i 5. dan liječenja.

Metilprednizolon: Pri istodobnoj primjeni s režimom liječenja lijekom EMEND 125 mg/80 mg uobičajenu intravensku dozu metilprednizolona treba smanjiti za približno 25%, a uobičajenu peroralnu dozu za približno 50%. Istodobna primjena metilprednizolona primijenjenog intravenski u dozi od 125 mg 1. dan liječenja i peroralno u dozi od 40 mg 2. i 3. dan liječenja s lijekom EMEND u dozi od 125 mg 1. dan liječenja te u dozi od 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja dovela je do 1,3 puta većeg AUC metilprednizolona, supstrata CYP3A4, 1. dana liječenja, odnosno 2,5 puta većeg AUC

3. dan liječenja.

Nastavi li se liječenje metilprednizolonom, AUC metilprednizolona može se smanjiti unutar dva tjedna od početka primjene aprepitanta jer aprepitant djeluje i kao induktor CYP3A4. Očekuje se da će ovaj učinak biti izraženiji pri peroralnoj primjeni metilprednizolona.

Kemoterapeutici

U ispitivanjima farmakokinetike, primjena lijeka Aprepitant Alpha-Medical u dozi od 125 mg 1. dana te 80 mg na 2. i 3. dan liječenja nije utjecala na farmakokinetiku docetaksela primijenjenog intravenski 1. dan liječenja, odnosno vinorelbina primijenjenog intravenski 1. ili 8. dan liječenja. Budući da aprepitant snažnije utječe na farmakokinetiku supstrata CYP3A4 koji se daju peroralno nego onih koji se daju intravenski, ne može se isključiti interakcija s peroralnim kemoterapeuticima koji se primarno ili djelomično metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. etopozidom ili vinorelbinom). Potrebna je posebna pozornost i dodatni nadzor bolesnika koji primaju lijekove koji se primarno ili djelomično metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi neurotoksičnosti, moguće nuspojave ifosfamida, nakon istodobne primjene aprepitanta i ifosfamida.

Imunosupresivi

Tijekom trodnevnog režima liječenja CINV-a očekuje se prolazni umjereni porast, a nakon njega blagi pad izloženosti imunosupresivima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. ciklosporina, takrolimusa, everolimusa i sirolimusa). S obzirom na kratko trajanje trodnevnog režima i ograničene vremenski ovisne promjene izloženosti, ne preporučuje se smanjivati dozu imunosupresiva tijekom trodnevne istodobne primjene s aprepitantom.

6052312152192H A Midazolam

Pri istodobnoj primjeni s lijekom Aprepitant Alpha-Medical (125 mg/80 mg) potrebno je razmotriti L M E D

mogući učinak na povišenje koncentracije midazolama ili drugih benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (alprazolama, triazolama) u plazmi.

Pri istodobnoj primjeni s jednokratnom peroralnom dozom midazolama od 2 mg 1. i 5. dan liječenja, aprepitant primijenjen u dozi od 125 mg 1. dan liječenja te u dozi od 80 mg na dan 2. do 5. dan liječenja povećao je AUC midazolama 2,3 puta 1. dan liječenja, odnosno 3,3 puta 5. dan liječenja.

U drugom je ispitivanju intravenske primjene midazolama, aprepitant primijenjen u dozi od 125 mg 1. dana te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja, a midazolam je primijenjen intravenski u dozi od 2 mg, prije primjene trodnevnog režima liječenja lijekom Aprepitant Alpha-Medical 4., 8. i 15. dan.

Aprepitant Alpha-Medical je povećao AUC midazolama za 25% 4. dan, a smanjio ga za 19% 8. dan te za 4% 15. dan liječenja. Ovi se učinci nisu smatrali klinički važnima.

U trećem ispitivanju intravenske i peroralne primjene midazolama, aprepitant se davao u kombinaciji s ondanzetronom u dozi od 32 mg 1. dana liječenja i deksametazonom u dozi od 12 mg 1. dan te 8 mg

2. do 4. dan liječenja. Režim doziranja peroralnog aprepitanta bio je 125 mg 1. dan te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja. Ova je kombinacija (tj. aprepitant, ondanzetron i deksametazon) smanjila AUC

peroralnog midazolama za 16% 6. dan, 9% 8. dan, 7% 15. dan te 17% 22. dan liječenja. Ovi se učinci nisu smatrali klinički važnima.

Završeno je i dodatno ispitivanje istodobne primjene intravenski primijenjenog midazolama i aprepitanta. Midazolam u dozi od 2 mg primijenjen je intravenski 1 sat nakon peroralne primjene jednokratne doze aprepitanta od 125 mg. AUC midazolama u plazmi porastao je 1,5 puta. Ovaj se učinak nije smatrao klinički važnim.

Indukcija

Kao blagi induktor izoenzima CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije, tijekom dva tjedna nakon početka primjene režima liječenja, aprepitant može smanjiti koncentraciju u plazmi onih supstrata koji se uklanjaju ovim putovima. Ovaj učinak može postati vidljiv tek na kraju trodnevnog režima liječenja aprepitantom. Za supstrate CYP2C9 i CYP3A4 indukcija je prolazna, s najsnažnijim učinkom 3-5 dana nakon završetka trodnevnog liječenja aprepitantom. Ovaj učinak traje nekoliko dana, a zatim postupno pada te je ispod klinički značajne razine dva tjedna nakon završetka liječenja aprepitantom. Blaga indukcija glukuronidacije zamijećena je takoĎer pri sedmodnevnoj primjeni

peroralnog aprepitanta u dozi od 80 mg. Nema podataka o učinku na CYP2C8 i CYP2C19. Potreban je oprez kad se tijekom tog perioda primjenjuju varfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenitoin ili druge djelatne tvari za koje se zna da se metaboliziraju putem CYP2C9.

Varfarin

U bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom protrombinsko vrijeme (INR) treba strogo nadzirati za vrijeme liječenja aprepitantom te tijekom 2 tjedna nakon svakog trodnevnog režima liječenja aprepitantom za prevenciju mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom (vidjeti dio 4.4).

Prilikom primjene jednokratne doze aprepitanta od 125 mg 1. dan te 80 mg na 2. i 3. dan liječenja zdravim ispitanicima čije je stanje stabilizirano kroničnim liječenjem varfarinom, 3. dan liječenja nije opažen nikakav učinak aprepitanta na AUC R(+), odnosno S(-) varfarina u plazmi; meĎutim,

5 dana nakon završetka liječenja aprepitantom zamijećeno je sniženje najniže koncentracije S(-) varfarina (supstrata CYP2C9) od 34%, a INR se snizio za 14%.

Tolbutamid

Kad je tolbutamid primijenjen u jednokratnoj peroralnoj dozi od 500 mg prije trodnevnog režima liječenja aprepitantom te 4., 8. i 15. dana liječenja, aprepitant u dozi od 125 mg na dan 1. dan i u dozi od 80 mg na 2. i 3. dan liječenja smanjio je AUC tolbutamida (supstrata CYP2C9) za 23% 4. dan, za 28% 8. dan te za 15% 15. dan.

Hormonski kontraceptivi

6052312472699Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene aprepitanta. Dok traje liječenje aprepitantom i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije.

U kliničkom ispitivanju pojedinačne doze peroralnog kontraceptiva koji je sadržavao etinilestradiol i noretindron primijenjene su 1. do 21. dan liječenja, uz aprepitant primijenjen kao režim od 125 mg 8. dan te 80 mg na dan 9. i 10. dana u kombinaciji s ondanzetronom u intravenskoj dozi od 32 mg 60523129817100

8. dan i peroralnim deksametazonom u dozi od 12 mg 8. dan te 8 mg 9., 10. i 11. dan. Od

9. do 21. dana ispitivanja zamijećeno je sniženje najniže koncentracije etinilestradiola od čak 64%, odnosno najniže koncentracije noretindrona od čak 60%.

Antagonisti 5-HT3

U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova, aprepitant nije imao klinički važne učinke na farmakokinetiku ondanzetrona, granizetrona niti hidrodolazetrona (aktivnog metabolita dolazetrona).

Djelovanje drugih lijekova na farmakokinetiku aprepitanta

Treba pozorno razmotriti istodobnu primjenu aprepitanta i djelatnih tvari koje inhibiraju aktivnost CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola, posakonazola, klaritromicina, telitromicina, nefazodona i inhibitora proteaze) jer se očekuje da bi takva kombinacija mogla višestruko povisiti koncentraciju aprepitanta u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu aprepitanta i djelatnih tvari koje snažno induciraju aktivnost CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) jer takva kombinacija dovodi do sniženja koncentracije aprepitanta u plazmi, što može dovesti do smanjenja djelotvornosti lijeka Aprepitant Alpha-Medical. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Aprepitant Alpha-Medical i biljnih lijekova koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum).

Ketokonazol

Primjena jednokratne doze aprepitanta od 125 mg 5. dan desetodnevnog režima liječenja s 400 mg na dan ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, AUC aprepitanta povećao se približno 5 puta, a srednje terminalno poluvrijeme aprepitanta produljilo se približno 3 puta.

Rifampicin

Jednokratna primjena aprepitanta u dozi od 375 mg 9. dan tijekom četrnaestodnevnog režima liječenja s 600 mg na dan rifampicina snažnog induktora CYP3A4, smanjila je AUC aprepitanta za 91% te skratila srednje terminalno poluvrijeme za 68%.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka Aprepitant Alpha-Medical. Dok traje liječenje ovim lijekom i 2 mjeseca nakon

uzimanja posljednje doze, treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dio 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti aprepitantu u trudnoći. Nije potpuno odreĎena moguća reproduktivna toksičnost aprepitanta jer se u ispitivanjima na životinjama primjenom doze od

125 mg/80 mg nisu mogle postići koncentracije koje bi bile više od terapijskih izloženosti u ljudi. Ta ispitivanja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embriofetalni razvoj, okot niti postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Nije poznato mogu li promjene u regulaciji neurokinina utjecati na reprodukciju.

Aprepitant Alpha-Medical se ne smije uzimati u trudnoći, osim ako to nije nužno.

Dojenje

Aprepitant se izlučuje u mlijeko u štakora. Nije poznato izlučuje li se aprepitant u majčino mlijeko u

ljudi, stoga se ne preporučuje dojenje tijekom liječenja ovim lijekom.

6

Plodnost

Nije potpuno odreĎena moguća reproduktivna toksičnost aprepitanta jer se u ispitivanjima na životinjama nisu mogle postići koncentracije koje bi bile više od terapijskih izloženosti u ljudi. Ta ispitivanja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na učinkovitost parenja, plodnost, embriofetalni razvoj, broj i pokretljivost spermija (vidjeti dio 5.3).

Aprepitant Alpha-Medical malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima, biciklima i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka Aprepitant Alpha-Medical mogu se javiti omaglica i umor (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene aprepitanta ispitana je u približno 6500 odraslih u više od 50 ispitivanja i 184 djece i adolescenata u 2 pivotalna pedijatrijska klinička ispitivanja.

Najčešće nuspojave prijavljene s većom incidencijom u odraslih liječenih aprepitantom nego standardnom terapijom meĎu bolesnicima koji su primali jako emetogenu kemoterapiju (engl. Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) bile su: štucanje (4,6% naspram 2,9%), povišeni ALT (2,8% naspram 1,1%), dispepsija (2,6% naspram 2,0%), konstipacija (2,4% naspram 2,0%), glavobolja (2,0% naspram 1,8%) i smanjeni apetit (2,0% naspram 0,5%). Umor je bio najčešća nuspojava prijavljena češće u bolesnika na umjereno emetogenoj kemoterapiji (engl. Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) koji su uzimali aprepitant nego u bolesnika na standardnoj terapiji (1,4% naspram 0,9%).

Najčešće nuspojave prijavljene s većom incidencijom u pedijatrijskih bolesnika liječenih aprepitantom nego kontrolnim režimom dok su primali emetogenu kemoterapiju zbog raka bile su štucavica (3,3 % naspram 0,0 %) i crvenilo uz osjećaj vrućine (1,1 % naspram 0,0 %).

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave zabilježene su u zbirnoj analizi podataka iz HEC i MEC ispitivanja s većom incidencijom uz aprepitant nego uz stadardnu terapiju u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika ili u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Kategorije učestalosti prikazane u tablici temelje se na ispitivanjima u odraslih; opažene učestalosti u pedijatrijskim ispitivanjima bile su slične ili manje, osim ako su prikazane u tablici. Neke manje česte nuspojave zamijećene u odraslih nisu zamijećene u pedijatrijskim ispitivanjima.

Učestalost pojavljivanja nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

890320-1165225Poremećaji uha i labirinta tinitus rijetko Srčani poremećaji Krvožilni poremećaji palpitacije manje često bradikardija, kardiovaskularni poremećaj rijetko navale vrućine/crvenilo uz osjećaj vrućine manje često Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja štucanje često orofaringealna bol, kihanje, kašalj, sekrecija iz nosa u ždrijelo, nadraženo grlo rijetko

891933-4681460Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost Poremećaji probavnog sustava konstipacija, dispepsija često podrigivanje, mučnina*, povraćanje*, gastroezofagealna refluksna bolest, bol u abdomenu, suha usta, flatulencija manje često perforirani vrijed na dvanaesniku, stomatitis, abdominalna distenzija, tvrda stolica, neutropenični kolitis rijetko Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip, akne manje često reakcije fotosenzitivnosti, hiperhidroza, seboreja, kožne lezije, osip koji svrbi, Stevens- Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza rijetko pruritus, urtikarija nepoznato Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva mišićna slabost, grčevi u mišićima rijetko Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava dizurija manje često polakizurija rijetko Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor često astenija, slabost manje često edem, osjećaj nelagode u prsima, poremećaj hoda rijetko Pretrage povišene vrijednosti ALT često povišene vrijednosti AST, povišene vrijednosti alkalne fosfataze manje često eritrociti u urinu, hiponatrijemija, gubitak tjelesne težine, smanjeni broj neutrofila, glukoza u urinu, učestalo mokrenje rijetko *Mučnina i povraćanje uzeti su kao parametri djelotvornosti u prvih 5 dana liječenja nakon kemoterapije, a tek nakon toga su prijavljeni kao nuspojave.

Opis odabranih nuspojava:

Profil nuspojava u odraslih u višekratnim ciklusima produžetka HEC i MEC ispitivanja (najviše šest) uglavnom je bio sličan onom zabilježenom u prvom ciklusu kemoterapije.

U drugom ispitivanju s aktivnom kontrolom s 1169 odraslih bolesnika koji su primali aprepitant i HEC, profil nuspojava uglavnom je bio sličan onom zabilježenom u ostalim HEC ispitivanjima s aprepitantom.

Sljedeće nuspojave zabilježene su češće u odraslih bolesnika koji su primali aprepitant zbog postoperativne mučnine i povraćanja (engl. postoperative nausea and vomiting, PONV) nego u bolesnika koji su primali ondanzetron: bol u gornjem dijelu abdomena, neobični zvukovi u

605231217744H crijevima, konstipacija*, dizartrija, dispneja, hipoestezija, nesanica, mioza, mučnina, poremećaji A L M E D

osjeta, nelagoda u trbuhu, sub-ileus*, smanjena oštrina vida, piskanje pri disanju. *Prijavljeno u bolesnika koji su uzimali više doze aprepitanta. 8964169150858605231297503809; 17,6) 9036059306687

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

902511482867Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U slučaju predoziranja treba prekinuti primjenu lijeka Aprepitant Alpha-Medical i primijeniti opće potporno liječenje te nadzirati bolesnika. Budući da aprepitant djeluje antiemetički, izazivanje povraćanja primjenom lijekova moglo bi biti neučinkovito.

Aprepitant se ne može ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i lijekovi za suzbijanje mučnine, Drugi antiemetici; ATK oznaka: A04AD12

Aprepitant je selektivan antagonist visokog afiniteta za ljudski receptor neurokinina 1 (NK1) supstancije P.

Trodnevni režim liječenja aprepitantom u odraslih

U dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja s ukupno 1094 odraslih bolesnika koji primaju kemoterapiju koja je uključivala cisplatin u dozi od ≥70 mg/m2, usporeĎen je režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) sa standardnim režimom (placebo s ondanzetronom primijenjenim intravenski u dozi od 32 mg 1. dana te peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan i 8 mg dvaput dnevno 2. do 4. dana). Iako se u kliničkim ispitivanjima primjenjivala intravenska doza ondanzetrona od 32 mg, ta se doza više ne preporučuje. Vidjeti informacije o lijeku za odabrani antagonist 5-HT3 za odgovarajuće informacije o doziranju.

Djelotvornost je ocijenjena na temelju sljedeće skupne mjere: potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma), prvenstveno u prvom ciklusu liječenja. Analizirani su rezultati svakoga ispitivanja zasebno, a potom i udruženo za oba ispitivanja.

U Tablici 1 sažeti su ključni rezultati dobiveni analizom skupnih podataka.

Tablica 1

Postotak odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju i koji su odgovorili na liječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja — 1. ciklus

Režim s aprepitantom

KOMPOZITNA MJERA (N= 521)**

Standardna terapija

(N= 524)**

Razlike*

% % % (95% CI)

896416258563Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati) 0-24 sata

67,7 47,8 86,0 73,2

9

19,9 (14,0; 25,8)

89641616446525-120 sati 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1) POJEDINAČNE MJERE9036051153922

896416160909Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na primjenu dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati) 0-24 sata

25-120 sati

71,9 49,7 86,8 74,0 76,2 53,5

22,2 (16,4; 28,0) 12,7 (8,0; 17,5) 22,6 (17,0; 28,2)

896416-33388872724965335653786162777512914916277741172131627772882519162777 Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj an alognoj ljestvici 0-100 m m ) Ukupno (0-120 sati) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8) 25-120 sati 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6) * Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema spolu i istodobnoj kemoterapiji,

koji su obuhvaćeni primarnom analizom omjera šansi logističkih modela.

**Za jednog bolesnika koji je liječen aprepitantom dostupni su bili podaci samo iz akutne faze te je isključen iz ukupne analize i analize kasnije faze liječenja; za jednoga bolesnika koji je primao standardni režim dostupni su bili podaci samo iz kasnije faze te je isključen iz ukupne analize i analize akutne faze liječenja.

Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja u analizi skupnih podataka prikazano je pomoću Kaplan-Meierove krivulje na Slici 1.

Slika 1

Postotak odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju i koji odreĎeno vrijeme nisu povraćali – 1. ciklus

15576556054

Statistički značajne razlike u djelotvornosti zabilježene su i u svakom od ova dva ispitivanja zasebno. U ista je 2 klinička ispitivanja 851 odrasli bolesnik nastavio višeciklusnu kemoterapiju do najviše

pet dodatnih ciklusa. U svim je ciklusima režim liječenja aprepitantom održao djelotvornost.

4111116256980 U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s ukupno 866 odraslih bolesnika (864 žene i 2 muškarca) na kemoterapiji ciklofosfamidom u dozi od 750-1500 mg/m2, odnosno kombinacijom ciklofosfamida u dozi od 500-1500 mg/m2 s doksorubicinom (≤60 mg/m2) ili epirubicinom (≤100 mg/m2), usporeĎeni su režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) i standardnom terapijom (placebo s ondanzetronom u peroralnoj dozi od 8 mg dvaput na dan 1. dan te svakih 12 sati 2. i 3. dan i deksametazonom u peroralnoj dozi od 20 mg 1. dan).

Djelotvornost je ocijenjena na temelju sljedeće skupne mjere: potpun odgovor definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma), prvenstveno u prvom ciklusu liječenja.

6052312121336

U Tablici 2 sažeti su ključni rezultati ispitivanja.

10

8964163300729896416241528690360525723849036053621404

Tablica 2

Postotak odraslih bolesnika koji su odgovorili na liječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja 1. ciklus, umjereno emetogena kemoterapija

KOMPOZITNA MJERA

Režim s aprepitantom

(N= 433)**

%

Standardna terapija

(N= 424)

%

Razlike*

% (95% CI)

896416222404Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati) 0-24 sata

25-120 sati POJEDINAČNE MJERE

50,8 42,5 75,7 69,0 55,4 49,1

8,3 (1,6; 15,0) 6,7 (0,7; 12,7) 6,3 (-0,4; 13,0)

896416161188Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na dodatne lijekove)

Ukupno (0-120 sati) 0-24 sata

25-120 sati

75,7 58,7 87,5 77,3 80,8 69,1

17,0 (10,8; 23,2) 10,2 (5,1; 15,3) 11,7 (5,9; 17,5)

896416-2323865753165883534593816588347755791658832778887165883 Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj lj estvici 0-100 mm) Ukupno (0-120 sati) 60,9 55,7 5,3 (-1,3; 11,9)

0-24 sata 25-120 sati

79,5 78,3 65,3 61,5

1,3 (-4,2; 6,8) 3,9 (-2,6; 10,3)

8872722885* Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema dobi (<55 godina, ≥55 godina) i ispitivaču, a koji su obuhvaćeni primarnom analizom omjera šansi logističkih modela.

**Za jednog bolesnika koji je primao režim s aprepitantom dostupni su bili podaci samo iz akutne faze te je isključen iz ukupne analize i analize kasnije faze liječenja.

U istom su kliničkom ispitivanju 744 odrasla bolesnika nastavila višeciklusnu kemoterapiju do najviše tri dodatna ciklusa. U svim je ciklusima režim liječenja aprepitantom održao djelotvornost.

U drugom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s paralelnim skupinama, režim liječenja aprepitantom usporeĎen je sa standardnom terapijom u 848 odraslih bolesnika (652 žene, 196 muškaraca) koji su primali kemoterapiju koja je obuhvaćala intravensku primjenu bilo koje doze oksaliplatina, karboplatina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana, daunorubicina, doksorubicina; intravenski ciklofosfamid (<1500 mg/m2); ili intravenski citarabin (>1 g/m2). Bolesnici koji su primali aprepitant liječili su kemoterapijom različite vrste tumora, uključujući rak dojke (52%), rak organa probavnog sustava uključujući kolorektalni rak (21%), rak pluća (13%) te rak organa ginekološkog sustava (6%). Režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) usporeĎen je sa standardnom terapijom (placebo s ondanzetronom u peroralnoj dozi od 8 mg dvaput na dan 1. dan te svakih 12 sati 2. i 3. dan i deksametazonom u peroralnoj dozi od 20 mg 1. dan).

Ocjena djelotvornosti zasnivala se na temelju sljedećih primarnih i ključnih sekundarnih mjera ishoda: izostanak povraćanja tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije), procjena sigurnosti i podnošljivosti režima liječenja mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (CINV) aprepitantom te potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma) tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije). Osim toga, izostanak klinički značajne mučnine tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije) ocijenjen je kao eksploratorna mjera ishoda te u post-hoc analizi akutne i kasnije faze.

U Tablici 3 sažeti su ključni rezultati ispitivanja.

11 30 - 04 - 2025

89641626850339036052844165

Tablica 3

Postotak odraslih bolesnika koji su odgovorili na liječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja za Ispitivanje 2 - 1. ciklus, umjereno emetogena kemoterapija

Režim s aprepitantom

KOMPOZITNA MJERA (N= 425)**

%

Standardna terapija

(N= 406)

%

Razlike*

% (95% CI)

896416209731Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova)

Ukupno (0-120 sati) 0-24 sata

25-120 sati

68,7 56,3 89,2 80,3 70,8 60,9

12,4 (5,9; 18,9) 8,9 (4,0; 13,8) 9,9 (3,5; 16,3)

896416-1497896416240818Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na dodatne lijekove)

Ukupno (0-120 sati) 0-24 sata

25-120 sati

76,2 62,1 92,0 83,7 77,9 66,8

14,1 (7,9; 20,3) 8,3 (3,9; 12,7) 11,1 (5,1; 17,1)

27834591609303870325160930535051016093089641639584775579165502 Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj lj estvici 0-100 mm) Ukupno (0-120 sati) 73,6 66,4 7,2 (1,0; 13,4)

0-24 sata 25-120 sati

90,9 86,3 74,9 69,5

4,6 (0,2; 9,0) 5,4 (-0,7; 11,5)

8872724466

*Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema spolu i mjestu raka, koji su obuhvaćeni primarnom analizom pomoću logističkih modela.

Korist kombinacijskog liječenja aprepitantom u cijeloj ispitivanoj populaciji većinom proizlazi iz rezultata u bolesnika koji su imali slabu kontrolu simptoma uz standardnu terapiju, kao što su žene, iako su rezultati bili numerički bolji bez obzira na dob, vrstu tumora ili spol. Potpuni odgovor na režim liječenja aprepitantom postiglo je 209/324 (65%) žena i 83/101 (82%) muškaraca, a standardnom terapijom 161/320 (50%) žena i 68/87 (78%) muškaraca.

Pedijatrijska populacija

U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju kontroliranom aktivnim komparatorom koje je uključilo 302 djece i adolescenata (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) koji su primali umjereno ili jako emetogenu kemoterapiju, režim liječenja aprepitantom bio je usporeĎen s kontrolnim režimom liječenja za sprječavanje CINV-a. Djelotvornost aprepitanta bila je procijenjena u jednom ciklusu (1. ciklusu). Bolesnici su imali priliku na otvoren način primati aprepitant u daljnjim ciklusima (od 2. Do 6. ciklusa po izboru); meĎutim, djelotvornost nije bila procijenjena u tim ciklusima u kojima se aprepitant uzimao po izboru. Režim liječenja aprepitantom za adolescente u dobi od 12 do 17 godina (n=47) sastojao se od aprepitanta od 125 mg peroralno 1. dana i 80 mg na dan 2. i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. Režim liječenja aprepitantom za djecu u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina (n=105) sastojao se od aprepitant praška za oralnu suspenziju u dozi od 3,0 mg/kg (do 125 mg) peroralno 1. dana i 2,0 mg/kg (do 80 mg) peroralno 2. i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. Kontrolni režim liječenja u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina (n=48) i djece u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina (n=102) sastojao se od placeba za aprepitant 1., 2. i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. Aprepitant ili placebo i ondanzetron bili su primijenjeni 1 sat odnosno 30 minuta prije početka kemoterapije. Bila je dopuštena primjena intravenskog deksametazona u sklopu antiemetičkog režima liječenja u pedijatrijskih bolesnika u obje dobne skupine, prema procjeni liječnika. U pedijatrijskih bolesnika koji su primali aprepitant bilo je potrebno sniziti dozu deksametazona (50 %). Sniženje doze nije bilo potrebno u pedijatrijskih bolesnika koji su primali

6052312111185kontrolni režim. Deksametazon je bio primijenjen u sklopu režima liječenja u

12 30 - 04 - 2025

1. ciklusu u 29 % pedijatrijskih bolesnika u skupini koja je primala aprepitant i u 28 % pedijatrijskih bolesnika u skupini koja je primala kontrolni režim. 13970007045782

Antiemetičko djelovanje aprepitanta bilo je procijenjeno tijekom petodnevnog (120 sati) razdoblja nakon početka kemoterapije 1. dana. Primarni ishod bio je potpuni odgovor u kasnoj fazi (25 do 120 sati nakon početka kemoterapije) u 1. ciklusu. Ključni rezultati ispitivanja sažeto su

prikazani u Tablici 4.

Tablica 4

Broj (%) pedijatrijskih bolesnika s potpunim odgovorom koji nisu povraćali prema terapijskoj skupini i fazi – 1. ciklus (populacija planirana za liječenje)

890320-3317226 Režim liječenja aprepitantom n/m (%) Kontrolni režim liječenja n/m (%) PRIMARNI ISHOD Potpuni odgovor* – kasna faza 77/152 (50,7) † 39/150 (26,0) DRUGI PRETHODNO ODREĐENI ISHODI Potpuni odgovor* – akutna faza 101/152 (66,4) ‡ 78/150 (52,0) Potpuni odgovor* – cijelo razdoblje 61/152 (40,1) † 30/150 (20,0) Bez povraćanja§ – cijelo razdoblje 71/152 (46,7) † 32/150 (21,3) *Potpuni odgovor = bez povraćanja ili dizanje želuca ili nadražaja na povraćanje i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma. †p < 0,01 u usporedbi s kontrolnim režimom† ‡p < 0,05 u usporedbi s kontrolnim režimom §Bez povraćanja = bez povraćanja ili dizanje želuca ili nadražaja na povraćanje n/m = broj bolesnika sa željenim odgovorom/broj bolesnika uključenih u toj vremenskoj točki. Akutna faza: od 0 do 24 sata nakon početka kemoterapije. Kasna faza: od 25 do 120 sati nakon početka kemoterapije. Cijelo razdoblje: od 0 do 120 sati nakon početka kemoterapije.

Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja nakon početka kemoterapijskog liječenja bilo je dulje u skupini koja je primala aprepitant (procijenjeni medijan vremena do prvog povraćanja bio je 94,5 sati) nego u skupini koja je primala kontrolni režim liječenja (procijenjeni medijan vremena do prvog povraćanja bio je 26,0 sati), kako prikazuju Kaplan-Meierove krivulje u Slici 2.

Slika 2

Vrijeme do prve epizode povraćanja nakon početka primjene kemoterapije - pedijatrijski bolesnici u cijelom razdoblju – 1. ciklus (populacija planirana za liječenje)

13 30 - 04 - 2025

Analiza djelotvornosti u podpopulacijama u 1. ciklusu pokazala je da je, bez obzira na dobnu kategoriju, spol, primjenu deksametazona zbog antiemetičke profilakse i emetogenost kemoterapije, režim liječenja s aprepitantom osigurao bolju kontrolu nego kontrolni režim u pogledu ishoda potpunog odgovora.

Aprepitant pokazuje nelinearnu farmakokinetiku. S povećanjem doze smanjuju se i klirens i apsolutna bioraspoloživost lijeka.

Apsorpcija

Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost aprepitanta je 67% za kapsule od 80 mg te 59% za kapsule od 125 mg. Srednja vršna koncentracija aprepitanta u plazmi (Cmax) postignuta je nakon otprilike 4 sata (tmax). Peroralna primjena kapsule uz standardni doručak energetske vrijednosti oko 800 Kcal dovela je do povećanja AUC aprepitanta za najviše 40%. Ovo se povećanje ne smatra klinički značajnim.

Farmakokinetika aprepitanta pokazala se nelinearnom u cijelom kliničkom rasponu doza. U mladih i zdravih odraslih osoba povećanje AUC0-∞ bilo je 26% veće od proporcionalnog dozi u rasponu jednokratnih doza od 80 mg i 125 mg primijenjenih nakon obroka.

Nakon peroralne primjene jedne kapsule aprepitanta od 125 mg 1. dan te po jedne kapsule aprepitanta od 80 mg dnevno 2. i 3. dan, AUC0-24h aprepitanta (srednja vrijednost ± SD) iznosio je 19,6 ± 2,5 μg●h/ml 1. dana, odnosno 21,2 ± 6,3 μg●h/ml 3. dan liječenja. Cmax je iznosio 1,6 ± 0,36 μg/ml 1. dan te 1,4 ± 0,22 μg/ml 3. dan.

Distribucija

Aprepitant se u visokom postotku veže za proteine, u prosjeku 97%. U ljudi je geometrijska sredina prividnog volumena raspodjele lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) približno 66 l.

Biotransformacija

Aprepitant podliježe opsežnom metabolizmu. Unutar 72 sata od jednokratne intravenske primjene [14C]-fosaprepitanta (prolijek aprepitanta) u dozi od 100 mg u zdravih mladih odraslih osoba, oko 19% radioaktivnosti u plazmi otpada na aprepitant, što ukazuje na znatnu prisutnost njegovih metabolita u plazmi. U ljudskoj je plazmi utvrĎena prisutnost dvanaest metabolita aprepitanta. Aprepitant se pretežno metabolizira oksidacijom na morfolinskom prstenu i njegovim postraničnim lancima, a nastali metaboliti su pokazali tek slabu aktivnost. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre ukazuju da se aprepitant prvenstveno metabolizira putem izoenzima CYP3A4, uz tek manji mogući doprinos izoenzima CYP1A2 i CYP2C19.

Eliminacija

Aprepitant se putem mokraće izlučuje samo u promijenjenom obliku. Njegovi se metaboliti izlučuju mokraćom te bilijarnom ekskrecijom putem fecesa. Nakon jednokratne intravenske primjene [14C]-fosaprepitanta, prolijeka aprepitanta, u dozi od 100 mg u zdravih ispitanika, 57% radioaktivnosti pronaĎeno je u mokraći, a 45% u fecesu.

Klirens aprepitanta iz plazme ovisi o dozi te opada s njezinim povećanjem, a raspon mu je od otprilike 60-72 ml/min unutar terapijskoga raspona doza. Terminalno poluvrijeme varira od približno 9 do 13 sati.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika Starije osobe

nakon jednokratne peroralne primjene doze aprepitanta od 125 mg 1. dan te 80 mg jedanput na dan od 2. do 5. dana, u starijih je osoba (≥65 godina) AUC0-24hr aprepitanta bio viši za 21% 1. dana, odnosno 36% viši 5. dana liječenja, u usporedbi s mlaĎim odraslim osobama. Osim toga u starijih osoba Cmax je bio 10% viši 1. dan, odnosno 24% viši 5. dan, u usporedbi s mlaĎim odraslim

osobama. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagoĎavati dozu

14

aprepitanta u starijih bolesnika.

Spol

Nakon jednokratne peroralne primjene doze aprepitanta od 125 mg Cmax aprepitanta bio je 16% viši u žena nego u muškaraca. Poluvrijeme aprepitanta je 25% kraće u žena nego u muškaraca, ali im se tmax javlja otprilike podjednako. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagoĎavati dozu lijeka Aprepitant Alpha-Medical s obzirom na spol.

Oštećenje funkcije jetre

Utjecaj blagog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) na farmakokinetiku aprepitanta nije klinički značajan. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagoĎavati dozu. Iz dostupnih podataka nije moguće izvući zaključke o utjecaju umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) na farmakokinetiku aprepitanta. Nema kliničkih niti farmakokinetičkih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh stadij C).

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min), i bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega (ESRD-om) na hemodijalizi primili su jednokratnu dozu od 240 mg aprepitanta.

U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega AUC0-∞ ukupnog aprepitanta (slobodnog i vezanog na proteine) snizio se za 21%, a Cmax za 32% u odnosu na zdrave ispitanike. U ispitanika s ESRD-om na hemodijalizi AUC0-∞ ukupnog aprepitanta snizio se za 42%, a Cmax za 32%. Umjereno smanjeno vezanje aprepitanta za proteine u bolesnika s bubrežnom bolešću nije značajno utjecalo na AUC nevezanog, farmakološki aktivnog aprepitanta u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. Hemodijaliza provedena 4 sata ili 48 sati nakon primjene aprepitanta nije značajno utjecala na njegovu farmokinetiku; u dijalizatu je pronaĎeno tek manje od 0,2% doze.

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i u bolesnika s ESRD-om koji su na hemodijalizi nije potrebno prilagoĎavati dozu aprepitanta.

Pedijatrijska populacija

Primjenom kapsula aprepitanta (125/80/80-mg) kao trodnevnog režima liječenja u adolescentnih bolesnika (u dobi od 12 do 17 godina), u većine je bolesnika 1. dana postignut AUC0-24h iznad 17 µg•hr/ml s koncentracijama (Cmin) na kraju 2. i 3. dana iznad 0,4 µg/ml. Medijan vršnih koncentracija u plazmi (Cmax) iznosio je približno 1,3 µg/ml 1. dana i nastupio je nakon približno 4 sata. U sklopu trodnevnog režima liječenja, doziranjem aprepitant praška za oralnu suspenziju (3/2/2-mg/kg) u bolesnika u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina, u većine je bolesnika 1. dana postignut AUC0-24hr iznad 17 µg•hr/ml s koncentracijama (Cmin) na kraju 2. i 3. dana iznad 0,1 µg/ml. Medijan vršnih koncentracija u plazmi (Cmax) iznosio je približno 1,2 µg/ml 1. dana i nastupio je izmeĎu 5 i 7 sati.

Populacijska farmakokinetička analiza aprepitanta u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) ukazuje na to da spol i rasa nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku aprepitanta.

Odnos izmeĎu koncentracije i učinka lijeka

Ispitivanja pomoću pozitronske emisijske tomografije (PET) primjenom obilježivača visoko specifičnog za NK1 receptore u zdravih mladića, pokazala su da prolaz aprepitanta u mozak i vezanje na NK1 receptore ovisi o dozi i koncentraciji lijeka u plazmi. PredviĎa se da će se pri koncentraciji aprepitanta u plazmi postignutoj trodnevnim režimom primjene aprepitanta u odraslih vezati na više od 95% NK1 receptora u mozgu.

6052312426434Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jednokratnih i ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala te reproduktivne i razvojne toksičnosti. Treba, meĎutim, istaknuti da je sistemska

15 30 - 04 - 2025

izloženost glodavaca bila slična ili čak niža od terapijske izloženosti u ljudi pri dozi od 125 mg/80 mg. Konkretno, premda pri ovim razinama nisu zamijećeni štetni učinci u ispitivanjima djelovanja na reprodukciju, razine izloženosti kod životinja nisu dovoljne za odgovarajuću procjenu rizika za ljude.

U ispitivanju toksičnosti na mladunčadi štakora, liječenje aprepitantom od 10. do 63. postnatalnog dana dovelo je do ranijeg otvaranja vagine u ženki kod doza od 250 mg/kg dvaput na dan i do kasnijeg razdvajanja prepucija u mužjaka kod doza od od 10 mg/kg dvaput na dan. Nije bilo margine za klinički važnu izloženost. Nije bilo učinaka povezanih s liječenjem na parenje, plodnost ili embriofetalno preživljenje, kao ni patoloških promjena na reproduktivnim organima. U ispitivanju toksičnosti na mladunčadi pasa liječene od 14. do do 42. postnatalnog dana opažena je smanjena težina testisa i veličine Leydigovih stanica u mužjaka kod doze od 6 mg/kg na dan i povećana težina uterusa, hipertrofija uterusa i cerviksa te edem vaginalnog tkiva u ženki kod doza od 4 mg/kg na dan. Nije bilo margine za klinički važnu izloženost aprepitantu. Za kratkotrajno liječenje sukladno režimu preporučenih doza, smatra se da ovi nalazi najvjerojatnije nemaju kliničku važnost.

Sadržaj kapsule saharoza

celuloza, mikrokristalična (E 460) hipromeloza (E464)

poloksamer

Ovojnica kapsule želatina

natrijev laurilsulfat (E 487) titanijev dioksid (E 171)

željezov oksid, crveni (E 172) – samo kod kapsula od 125 mg

Tinta za označavanje: crna šelak (E904)

željezov oksid, crni (E172) propilenglikol (E1520)

Nije primjenjivo.

4 godine

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

- Aprepitant Alpha-Medical 125 mg + 80 mg tvrde kapsule dostupne su u pakiranju za trodnevnu terapiju koje sadrži:

6052312312608- jednu kapsulu od 125 mg i dvije kapsule od 80 mg u džepnom blisteru (OPA/Al/PVC//Al) s kartonskim pojačanjem, u kutiji

16 30 - 04 - 2025

Nema posebnih zahtjeva.

Aprepitant Alpha-Medical sadrži djelatnu tvar aprepitant i pripada skupini lijekova nazvanih "antagonisti neurokinin 1 (NK1) receptora". Mozak ima odreĎeno područje koje kontrolira mučninu i povraćanje. Aprepitant Alpha-Medical djeluje tako da blokira signale koji odlaze u taj dio mozga, te tako smanjuje mučninu i povraćanje.

Aprepitant Alpha-Medical kapsule se koriste u odraslih bolesnika i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih u kombinaciji s drugim lijekovima za sprječavanje mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (lijekovima za liječenje raka) koja je jaki ili umjereni uzročnik pojave mučnine i povraćanja (kao što su cisplatin, ciklofosfamid, doksorubicin ili epirubicin).

Nemojte uzimati Aprepitant Alpha-Medical

- ako ste Vi ili dijete alergični na aprepitant ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- istodobno s lijekovima koji sadrže pimozid (za liječenje psihičkih bolesti), terfenadin i astemizol (za liječenje peludnih i drugih alergija), cisaprid (za liječenje probavnih problema). Recite liječniku ako Vi ili dijete uzimate ove lijekove jer će morati prilagoditi terapiju prije nego Vi ili dijete počnete uzimati Aprepitant Alpha-Medical.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Aprepitant Alpha-Medical ili date ovaj lijek djetetu.

Prije liječenja lijekom Aprepitant Alpha-Medical recite liječniku ako Vi ili dijete imate bolest jetre zato što je jetra važna za razgradnju lijeka u tijelu. Liječnik će zbog toga možda morati nadzirati funkciju Vaše ili djetetove jetre.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati Aprepitant Alpha-Medical 80 mg i 125 mg kapsule djeci mlaĎoj od 12 godina, jer nisu ispitane u ovoj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Aprepitant Alpha-Medical

Aprepitant Alpha-Medical može utjecati na djelovanje drugih lijekova i u vrijeme i nakon liječenja. Neki se lijekovi ne smiju uzimati s lijekom Aprepitant Alpha-Medical (npr. pimozid, terfenadin, astemizol i cisaprid), ili je potrebno prilagoditi njihovu dozu (vidjeti i dio "Nemojte uzimati Aprepitant Alpha-Medical ").

Učinak lijeka Aprepitant Alpha-Medical ili drugih lijekova može se promijeniti ako Vi ili dijete ovaj lijek uzimate istovremeno s drugim lijekovima, uključujući sljedeće lijekove. Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako Vi ili dijete uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

- sredstva za kontrolu začeća, uključujući kontracepcijske tablete, hormonske flastere za kožu, implantate i neke intrauterine uloške koji oslobaĎaju hormone, mogu slabije djelovati kad se uzimaju zajedno s lijekom Aprepitant Alpha-Medical. Treba koristiti zamjenske ili dodatne nehormonske metode kontracepcije za vrijeme i do 2 mjeseca nakon primjene lijeka Aprepitant Alpha-Medical,

- ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus (imunosupresivi), - alfentanil, fentanil (za liječenje boli),

- kinidin (za liječenje nepravilnih otkucaja srca),

- irinotekan, etopozid, vinorelbin, ifosfamid (lijekovi za liječenje raka),

- lijekove koji sadrže derivate ergot alkaloida poput ergotamina i diergotamina (za liječenje migrene)

- varfarin, acenokumarol (razrijeĎivači krvi; možda će biti potrebne krvne pretrage) - rifampicin, klaritromicin, telitromicin (antibiotici za liječenje infekcija),

- fenitoin (lijek za liječenje epileptičkih napadaja), - karbamazepin (za liječenje depresije i epilepsije),

- midazolam, triazolam, fenobarbital (lijekovi za smirenje ili spavanje), - gospinu travu (biljni lijek za liječenje depresije),

- inhibitore proteaze (za liječenje HIV infekcije),

- ketokonazol, izuzev šampona (primjenjuje se za liječenje Cushingovog sindroma – kad se u tijelu stvara previše kortizola),

- itrakonazol, vorikonazol, posakonazol (za liječenje gljivičnih infekcija), - nefazodon (za liječenje depresije),

- kortikosteroide (poput deksametazona i metilprednizolona), - lijekove protiv tjeskobe (poput alprazolama),

- tolbutamid (lijek za liječenje šećerne bolesti).

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako Vi ili dijete uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako je to neophodno.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Za informacije o kontracepciji vidjeti "Drugi lijekovi i Aprepitant Alpha-Medical".

Nije poznato izlučuje li se Aprepitant Alpha-Medical u majčino mlijeko; stoga se ne preporučuje dojiti tijekom liječenja ovim lijekom. Važno je da prije uzimanja ovog lijeka obavijestite svog liječnika ako dojite ili namjeravate dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Treba imati na umu da Aprepitant Alpha-Medical u nekih ljudi izaziva omaglicu i pospanost. Ako Vi ili dijete osjetite omaglicu ili pospanost nakon uzimanja ovog lijeka, izbjegavajte upravljanje

Aprepitant Alpha-Medical sadrži saharozu i natrij

Ovaj lijek sadrži saharozu. Ako Vam je liječnik rekao da Vi ili dijete ne podnosite neke šećere, savjetujte se s liječnikom prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po jednoj kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek ili ga dajte djetetu točno onako kako Vam je rekao liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Uvijek uzmite Aprepitant Alpha-Medical zajedno s drugim lijekovima kako biste spriječili mučninu i povraćanje. Nakon liječenja lijekom Aprepitant Alpha-Medical, liječnik može preporučiti Vama ili djetetu da nastavite uzimati druge lijekove uključujući kortikosteroide (kao što je deksametazon) i „antagoniste 5-HT3“ (kao što je ondanzetron) za sprječavanje mučnine i povraćanja. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Preporučena peroralna doza lijeka Aprepitant Alpha-Medical je:

prvi dan: jedna kapsula od 125 mg 1 sat prije početka kemoterapije, drugi i treći dan: po jedna kapsula od 80 mg i to:

- ako ne primate kemoterapiju, uzmite lijek ujutro.

- ako primate kemoterapiju, uzmite lijek 1 sat prije početka kemoterapije.

Aprepitant Alpha-Medical se može uzimati sa ili bez hrane. Kapsulu treba progutati cijelu uz nešto tekućine.

Ako uzmete više lijeka Aprepitant Alpha-Medical nego što ste trebali

Nemojte uzeti više kapsula nego što je preporučio liječnik. Ako ste Vi ili dijete uzeli previše kapsula, odmah se javite Vašem liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti Aprepitant Alpha-Medical

Ako ste Vi ili dijete propustili uzeti dozu lijeka, obratite se za savjet Vašem liječniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Prestanite uzimati lijek i odmah posjetite liječnika ako kod sebe ili djeteta primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava, koje bi mogle biti ozbiljne, i za koje ćete Vi li dijete možda trebati hitnu medicinsku pomoć:

- Koprivnjača, osip, svrbež, otežano disanje ili gutanje (učestalost nije poznata, ne može se procijeniti iz dostupnih podataka); ovo su znakovi alergijske reakcije.

Ostale prijavljene nuspojave navedene su niže.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): - zatvor, probavne tegobe,

- glavobolja, - umor,

- gubitak teka,

- štucanje,

- povišene vrijednosti jetrenih enzima u krvi.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) : - omaglica, pospanost

- akne, svrbež, - tjeskoba,

- podrigivanje, mučnina, povraćanje, žgaravica, bol u trbuhu, suha usta, vjetrovi, - učestalo bolno mokrenje ili mokrenje uz osjećaj pečenja,

- slabost, opće loše osjećanje,

- navale vrućine/crvenilo lica ili kože, - ubrzani ili nepravilni otkucaji srca,

- vrućica s povećanim rizikom od infekcije, smanjenje broja crvenih krvnih stanica.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

- poteškoće pri razmišljanju, nedostatak energije, promijenjeni osjet okusa,

- osjetljivost kože na sunce, prekomjerno znojenje, masna koža, ranice na koži, osip koji svrbi, Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (rijetka teška kožna reakcija),

- euforija (osjećaj ekstremne sreće), dezorijentiranost, - bakterijska infekcija, gljivična infekcija,

- teški zatvor, vrijed na želucu, upala tankog i debelog crijeva, ranice u ustima, nadutost

- učestalo mokrenje, mokrenje više nego uobičajeno, prisutnost glukoze ili krvi u mokraći, - nelagoda u prsima, oticanje, promjene u načinu hoda,

- kašalj, slijevanje sluzi u grlo, iritacija grla, kihanje, upala grla, - svrbež i iscjedak iz oka,

- zujanje u ušima,

- grčevi u mišićima, slabost mišića, - pretjerana žeĎ,

- usporeni otkucaji srca, bolest srca i krvnih žila,

- smanjenje broja bijelih krvnih stanica, snižene vrijednosti natrija u krvi, gubitak tjelesne težine.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu kod sebe ili djeteta, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava:

.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake "EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Kapsulu izvadite iz blistera neposredno prije nego što ćete je progutati.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Aprepitant Alpha-Medical sadrži - Djelatna tvar je aprepitant.

Jedna tvrda kapsula od 125 mg sadrži 125 mg aprepitanta. Jedna tvrda kapsula od 80 mg sadrži 80 mg aprepitanta.

- Drugi sastojci su: saharoza (vidjeti dio 2. „Aprepitant Alpha-Medical sadrži saharozu“), mikrokristalična celuloza (E 460), hipromeloza (E464), poloksamer, natrijev laurilsulfat (E487), želatina, titanijev dioksid (E 171), šelak (E904), željezov oksid, crni (E172) i propilenglikol (E1520).

Kapsula od 125 mg takoĎer sadrži crveni željezov oksid (E 172).

Kako Aprepitant Alpha-Medical izgleda i sadržaj pakiranja

Aprepitant Alpha-Medical 125 mg je neprozirna, tvrda, želatinska kapsula veličine „1“ s bijelim tijelom i ružičastom kapicom. Na tijelu kapsule crnom tintom je otisnuta oznaka"125 mg".

Aprepitant Alpha-Medical 80 mg je neprozirna, tvrda, želatinska kapsula veličine „2“ s bijelim tijelom i bijelom kapicom. Na tijelu kapsule crnom tintom je otisnuta oznaka "80 mg".

Aprepitant Alpha-Medical 125 mg + 80 mg tvrde kapsule dostupne su u pakiranju za trodnevno liječenje koje sadrži jednu kapsulu od 125 mg i dvije kapsule od 80 mg u džepnom blisteru (OPA/Al/PVC//Al) s kartonskim pojačanjem, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: Alpha Medical d.o.o Dragutina Golika 36 10000 Zagreb

ProizvoĎači:

Pharmathen International S.A. Industrial Park Sapes,

Rodopi Prefecture, Block no. 5 69300 Rodopi, Grčka

PHARMATHEN S.A. Dervenakion 6

Pallini

15351 Attiki, Grčka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u listopadu 2024.