Depakine Chrono 300 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem

Epilepsija. Generalizirani epileptički napadaji kao što su toničko-klonički napadaji (grand mal), apsans (petit mal), mioklonički napadaji i atonički napadaji. Parcijalni (fokalni) napadaji.

Liječenje maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju, kada je liječenje litijem kontraindicirano ili ga bolesnici ne podnose. Nakon manične epizode, nastavak liječenja može se razmotriti u onih bolesnika koji su imali adekvatan terapijski odgovor na Depakine Chrono u liječenju akutne manije.

Dozu je potrebno prilagoditi dobi, tjelesnoj težini i individualnoj osjetljivosti. Tablete se mogu lomiti, ali se ne smiju žvakati niti drobiti.

Učinkovitost liječenja obično se postiže pri razini djelatne tvari u plazmi izmeĎu 40 i 100 mg/l (300 do 700 mikromol/l). Optimalna razina u plazmi je individualna, a vjerojatno je različita i kod iste osobe, u različitim vremenskim razdobljima.

Kako bi se postiglo optimalno doziranje, bolesnicima koji ne primaju druge antiepileptike dozu je potrebno postupno povećavati u razmacima od 2 do 3 dana.

Pri prijelazu s nekog drugog lijeka na Depakine Chrono ili pri dodavanju lijeka Depakine Chrono postojećem liječenju, zamjenu je potrebno provesti postupno tako da se optimalno doziranje lijeka Depakine Chrono postigne u isto vrijeme kad se doza drugog lijeka smanji ili prestane uzimati. Kod većine bolesnika koji su prethodno liječeni s farmaceutskim oblicima valproata koji ne omogućavaju prilagoĎeno oslobaĎanje, započinjanje liječenja s oblikom lijeka s prilagoĎenim oslobaĎanjem može se provesti odmah ili unutar nekoliko dana. Liječenje treba nastaviti s istom dozom koja je prethodno primjenjivana.

Dodavanje drugog antiepileptika, ako je potrebno, mora se provoditi postupno.

Doziranje

Početna doza za većinu bolesnika (tjelesne težine izmeĎu 60 i 100 kg) obično iznosi izmeĎu 10 i 15 mg/kg dnevno, što odgovara količini od 2 do 5 tableta od 300 mg ili 1 do 3 tablete od 500 mg. Dozu je potrebno titrirati do optimalne razine i podijeliti u 1 do 2 dnevne doze.

Odrasli bolesnici obično uzimaju dozu od 20 do 30 mg/kg/dan, što dogovara količini od 4 do 10 tableta od 300 mg ili 2 do 6 tableta od 500 mg za bolesnike s tjelesnom težinom izmeĎu 60 i 100 kg. Ako se, meĎutim, tim dozama ne može postići kontrola napadaja doza se može povećati. Bolesnike čija je dnevna doza veća od 50 mg/kg potrebno je pažljivo nadzirati.

Za djecu uobičajena doza iznosi 30 mg/kg/dan.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju Odrasli

Dnevnu dozu treba odrediti i kontrolirati liječnik, svakom bolesniku pojedinačno.

Preporučena početna dnevna doza iznosi 750 mg. U kliničkim ispitivanjima početna doza od 20 mg natrijevog valproata/kg tjelesne težine takoĎer je pokazala prihvatljiv profil sigurnosti primjene. Formulacije s prilagoĎenim oslobaĎanjem mogu se dati jedanput ili dvaput dnevno.

Dozu treba povećati što je brže moguće da se dostigne najmanja terapijska doza koja daje željeni klinički učinak. Dnevnu dozu treba prilagoditi ovisno o kliničkom odgovoru, kako bi se odredila najmanja učinkovita doza za pojedinog bolesnika.

Prosječna dnevna doza obično se kreće u rasponu od 1000 mg do 2000 mg.

Bolesnike koji primaju doze veće od 45 mg/kg tjelesne težine potrebno je pažljivo nadzirati.

Nastavak liječenja maničnih epizoda bipolarne bolesti treba individualno prilagoditi, uz primjenu najmanje učinkovite doze.

Djevojčice i žene reproduktivne dobi

Liječenje valproatom mora započeti i nadzirati specijalist s iskustvom u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja. Valproat se u djevojčica i žena reproduktivne dobi smije primjenjivati samo ako druge terapije nisu djelotvorne ili ako ih bolesnica ne podnosi.

Valproat se propisuje i izdaje sukladno programu prevencije trudnoće kod upotrebe valproata (dijelovi 4.3. i 4.4.).

Valproat je poželjno propisati u monoterapiji i u najnižoj djelotvornoj dozi, po mogućnosti u formulaciji s produljenim oslobaĎanjem. Dnevnu dozu treba podijeliti na najmanje dvije zasebne doze (vidjeti dio 4.6.).

Muški bolesnici

Preporučuje se da liječenje lijekom Depakine Chrono započinje i nadzire specijalist s iskustvom u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).

U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom

U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom može biti potrebno smanjiti dozu, ili povećati dozu u bolesnika na hemodijalizi. Valproat se može dijalizirati (vidjeti dio 4.9.). Doziranje treba prilagoditi u skladu s kliničkim praćenjem bolesnika (vidjeti dio 4.4.).

Djelotvornost lijeka Depakine Chrono za liječenje maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju nije utvrĎena u bolesnika mlaĎih od 18 godina. Za informacije o sigurnosti u djece vidjeti dio 4.8.

Depakine Chrono je kontraindiciran u sljedećim situacijama:

Liječenje epilepsije

 u trudnoći osim ako ne postoji drugo odgovarajuće liječenje (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).

 u žena reproduktivne dobi, osim ako su ispunjeni uvjeti programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).

Liječenje bipolarnog poremećaja

 u trudnoći (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).

 u žena reproduktivne dobi, osim ako su ispunjeni uvjeti programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).

Liječenje epilepsije i bipolarnog poremećaja:

 Insuficijencija jetre (uključujući bolesnike s akutnim ili kroničnim hepatitisom i bolesnike s teškim hepatitisom u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi, osobito kad je povezan s uporabom lijekova).

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  Porfirija

 Bolesnici za koje je poznato da imaju mitohondrijske poremećaje uzrokovane mutacijama nuklearnog gena koji kodira za mitohondrijski enzim polimerazu γ (POLG), poput Alpers-Huttenlocherova sindroma, te u djece mlaĎe od dvije godine za koje se sumnja da boluju od poremećaja povezanog s POLG-om (vidjeti dio 4.4.).

 Bolesnici za koje je poznato da boluju od poremećaja u ciklusu ureje (vidjeti dio 4.4.)

 Bolesnici s nekorigiranim sustavnim primarnim nedostatkom karnitina (vidjeti dio 4.4. Bolesnici s rizikom od hipokarnitinemije)

790956-111477Program prevencije trudnoće

Valproat ima visok teratogeni potencijal te postoji visok rizik od kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja u djece izložene valproatu in utero (vidjeti dio 4.6.).

Depakine Chrono je kontraindiciran u sljedećim situacijama:

Liječenje epilepsije

 u trudnoći osim ako ne postoji drugo odgovarajuće liječenje (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

 u žena reproduktivne dobi, osim ako su ispunjeni uvjeti programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Liječenje bipolarnog poremećaja

 u trudnoći (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

 u žena reproduktivne dobi, osim ako su ispunjeni uvjeti programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Uvjeti programa prevencije trudnoće:

Liječnik koji propisuje lijek mora:

 procijeniti pojedinačne okolnosti svakog slučaja i uključiti bolesnicu u raspravu kako bi se osiguralo njezino sudjelovanje, raspraviti o terapijskim mogućnostima i osigurati da razumije rizike i mjere potrebne za minimizacije rizika.

 procijeniti potencijal za nastanak trudnoće u svih bolesnica.

 osigurati da je bolesnica razumjela i prepoznala važnost rizika od uroĎenih malformacija i neurorazvojnih poremećaja, uključujući i opseg tih rizika u djece izložene valproatu in utero.

 osigurati da bolesnica razumije potrebu provoĎenja testova na trudnoću prije početka liječenja i tijekom liječenja, po potrebi.

 osigurati da bolesnica dobije savjet vezan uz korištenje kontracepcije te da je sposobna pridržavati se zahtjeva za primjenu učinkovite kontracepcije (za dodatne detalje, molimo pogledajte dio o kontracepciji u nastavku ovog uokvirenog upozorenja), bez prekida tijekom cijelog trajanja liječenja valproatom.

 osigurati da bolesnica razumije potrebu za redovitom (barem jednom godišnje) procjenom liječenja od strane specijalista s iskustvom u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja.

 osigurati da bolesnica razumije da je potrebno obratiti se svom liječniku što prije ako planira trudnoću kako bi se osiguralo pravodobno razmatranje i prelazak na liječenje drugom odgovarajućom terapijom prije začeća te prije nego što se prekine kontracepcija

 osigurati da bolesnica razumije da je u slučaju trudnoće potrebno odmah se obratiti svom liječniku.

 osigurati da bolesnica dobije vodič za bolesnike

790956-171702 osigurati da je bolesnica potvrdila razumijevanje opasnosti i potrebnih mjera predostrožnosti povezanih s primjenom valproata (Godišnji obrazac potvrde o upoznatosti s rizikom).

Ovi se uvjeti takoĎer odnose na žene koje trenutno nisu seksualno aktivne, osim ako liječnik smatra da postoje iznimni razlozi koji upućuju na to da nema rizika od trudnoće.

Djevojčice

 Liječnik koji propisuje lijek mora osigurati da roditelji/staratelji djevojčica razumiju potrebu da se obrate liječniku specijalistu nakon što djevojčica koja se liječi valproatom dobije prvu menstruaciju.

 Liječnik koji propisuje lijek mora osigurati da roditelji/staratelji djevojčica nakon prve menstruaciju dobiju sveobuhvatne informacije o rizicima uroĎenih malformacija i neurorazvojnih poremećaja, uključujući i opseg tih rizika, u djece izložene valproatu in utero.

 U bolesnica nakon prve menstruacije, specijalist koji propisuje lijek mora jednom godišnje ponovno ocijeniti potrebu liječenja valproatom i razmotriti druge mogućnosti liječenja. Ako je liječenje valproatom jedino odgovarajuće, potrebno je razgovarati o potrebi korištenja učinkovite kontracepcije i o svim drugim uvjetima programa prevencije trudnoće. Liječnik specijalist mora poduzeti sve što je moguće kako bi djevojčice prebacio na drugo odgovarajuće liječenje prije odrasle dobi.

Test na trudnoću

Prije započinjanja liječenja valproatom mora se isključiti trudnoća. U žena reproduktivne dobi ne smije se započeti liječenje valproatom bez negativnog nalaza testa na trudnoću (test na trudnoću na uzorku plazme), koji je potvrdio liječnik, a kako bi se izbjegla neželjena primjena u trudnoći.

Kontracepcija

Žene reproduktivne dobi kojima je propisan valproat moraju koristiti učinkovitu kontracepciju bez prekida tijekom cijelog vremena liječenja valproatom. Bolesnicama se moraju osigurati sveobuhvatne informacije o prevenciji trudnoće te ih treba uputiti da zatraže savjet o kontracepciji ako ne koriste učinkovitu kontracepciju. Treba koristiti barem jednu učinkovitu metodu kontracepcije (po mogućnosti oblik kontracepcije neovisan o korisniku kao što je intrauterini uložak ili implantat) ili dva komplementarna oblika kontracepcije uključujući barijernu metodu. Prilikom odabira metode kontracepcije potrebno je procijeniti pojedinačne okolnosti svakog slučaja te uključiti bolesnicu u raspravu kako bi se osiguralo njezino sudjelovanje i pridržavanje odabranih mjera. Čak i ako bolesnica ima amenoreju mora slijediti sve savjete o učinkovitoj kontracepciji.

Lijekovi koji sadže estrogen

Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže estrogen, uključujući hormonske kontraceptive koji sadrže estrogen, potencijalno može dovesti do smanjene učinkovitosti valproata (vidjeti dio 4.5.). Liječnik koji propisuje lijek mora pratiti klinički odgovor na liječenje valproatom (kontrola epileptičkih napadaja ili kontrola raspoloženja) prilikom započinjanja ili prekida liječenja s lijekovima koji sadrže estrogen. Suprotno tome, valproat ne smanjuje učinkovitost hormonskih kontraceptiva.

Godišnje procjene liječenja od strane specijalista

Liječnik specijalist mora barem jednom godišnje procijeniti je li liječenje valproatom najbolji izbor za

790956-19937bolesnicu. Specijalist treba raspraviti sadržaj Godišnjeg obrasca potvrde o upoznatosti s rizikom na početku liječenja i kod svake godišnje procjene te osigurati da bolesnica razumije njegov sadržaj.

Planiranje trudnoće

Za indikaciju epilepsije, ako žena planira trudnoću, specijalist s iskustvom u liječenju epilepsije mora ponovno procijeniti liječenje valproatom i razmotriti druge odgovarajuće mogućnosti liječenja. Treba poduzeti sve moguće mjere kako bi se bolesnice prebacilo na drugo odgovarajuće liječenje prije začeća i prije ukidanja kontracepcije (vidjeti dio 4.6.). Ako prebacivanje nije moguće, ženu se mora dodatno savjetovati vezano uz rizik koji korištenje valproata predstavlja za neroĎeno dijete, a kako bi se podržala njezina informirana odluka o planiranju obitelji.

Za indikaciju bipolarni poremećaj ako žena planira trudnoću mora se savjetovati sa specijalistom za liječenje bipolarnog poremećaja, a liječenje valproatom mora se prekinuti te ako je potrebno zamijeniti s drugim odgovarajućim liječenjem prije začeća i prije prekida kontracepcije.

U slučaju trudnoće

Ako žena koja koristi valproat zatrudni mora se odmah uputiti liječniku specijalistu zbog ponovne procjene liječenja valproatom te razmatranja drugih odgovarajućih mogućnosti liječenja. Bolesnice koje su izložene valproatu u trudnoći i njihovi partneri moraju se uputiti specijalisti s iskustvom u teratogenim poremećajima za procjenu i savjetovanje vezano uz izloženost u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

Ljekarnik mora osigurati:

 da se kartica za bolesnice osigura uz svako izdavanje lijeka te da bolesnica razumije njezin sadržaj

 da savjetuju bolesnice da ne prekidaju liječenje valproatom te da se odmah obrate liječniku specijalistu u slučaju sumnje na trudnoću ili planiranja trudnoće

Edukacijski materijali

Kako bi se pomoglo zdravstvenim radnicima i bolesnicama u izbjegavanju izloženosti valproatu tijekom trudnoće, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet osigurao je edukacijske materijale kako bi dodatno naglasio upozorenja i pružio smjernice vezano uz primjenu valproata u žena reproduktivne dobi te pojedinosti programa prevencije trudnoće. Vodič za bolesnice i kartica za bolesnice trebaju biti osigurani svim ženama reproduktivne dobi koje se liječe valproatom.

Godišnji obrazac potvrde o upoznatosti s rizikom treba koristiti na početku liječenja i tijekom svake godišnje procjene liječenja valproatom od strane liječnika specijalista.

Primjena kod muških bolesnika

Retrospektivno opservacijsko ispitivanje ukazuje na povećani rizik od neurorazvojnih poremećaja u djece muškaraca liječenih valproatom tijekom 3 mjeseca prije začeća u usporedbi s djecom muškaraca liječenih lamotriginom ili levetiracetamom (vidjeti dio 4.6.).

Kao mjeru predostrožnosti, liječnici koji propisuju lijek trebaju obavijestiti muške bolesnike o ovom potencijalnom riziku (vidjeti dio 4.6.) i razgovarati o potrebi razmatranja učinkovite kontracepcije, uključujući i za njihovu partnericu, tijekom primjene valproata i još najmanje 3 mjeseca nakon prekida liječenja. Muški bolesnici ne bi trebali donirati spermu tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon prekida liječenja.

Muške bolesnike koji se liječe valproatom treba redovito pregledavati njihov liječnik kako bi procijenio ostaje li valproat i dalje najprikladnija terapija za bolesnika. Za muške bolesnike koji

60492649815830

planiraju začeti dijete, potrebno je razmotriti druge odgovarajuće terapijske mogućnosti i raspraviti ih s bolesnicima. Potrebno je procijeniti individualne okolnosti svakog slučaja. Preporučuje se po potrebi zatražiti savjet liječnika specijalista s iskustvom u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja.

Dostupni su edukacijski materijali za zdravstvene radnike i muške bolesnike. Bolesnicima muškog spola koji koriste valproat potrebno je osigurati vodič za bolesnike.

Teško oštećenje funkcije jetre

Uvjeti nastanka:

Iznimno su prijavljeni slučajevi teškog oštećenja jetre koji su ponekad bili fatalni. U većini slučajeva takva oštećenja jetre pojavljuju se uglavnom tijekom prvih 6 mjeseci liječenja. Tom riziku, naročito u slučajevima antikonvulzivnog liječenja s više lijekova, su najviše izložena dojenčad i djeca mlaĎa od tri godine s teškim konvulzivnim poremećajima, oštećenjem mozga i/ili kongenitalnim metaboličkim poremećajima uključujući mitohondrijske poremećaje kao što su nedostatak karnitina, poremećaji u ciklusu ureje, POLG mutacije (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.) ili degenerativnim bolestima s mentalnom retardacijom. Poslije treće godine života rizik od pojave oštećenja jetre značajno se smanjuje i postupno opada s godinama.

Znakovi:

Za ranu dijagnozu klinički simptomi su iznimno važni. Posebno treba obratiti pozornost na sljedeća stanja, koja mogu prethoditi pojavi žutice, osobito kod rizičnih bolesnika:

- nespecifični simptomi, obično s naglim početkom, poput astenije, malaksalosti, anoreksije, letargije, edema i omamljenosti koji ponekad mogu biti praćeni s opetovanim povraćanjem i boli u abdomenu.

- ponavljajući napadaji kod bolesnika s epilepsijom.

U slučaju pojave bilo kojeg od navedenih znakova, potrebno je uputiti bolesnika (ili obitelj u slučaju djeteta) da o tome odmah obavijeste liječnika. Odmah se moraju napraviti pretrage koje uključuju klinički pregled i laboratorijsku procjenu jetrene funkcije jer ovi znakovi mogu biti razlog za prekid primjene lijeka.

Otkrivanje:

Potrebno je napraviti testove jetrene funkcije prije početka liječenja te zatim periodički tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, pogotovo u bolesnika pod rizikom te onih s poremećajem jetre u anamnezi. Nakon promjena istodobno primjenjenih lijekova (povećanje doze ili uvoĎenje novih lijekova) za koje je poznato da utječu na jetru, potrebno je ponovno započeti praćenje jetre prema potrebi (vidjeti takoĎer dio 4.5. o riziku od oštećenja jetre salicilatima i drugim antikonvulzivnim lijekovima uključujući kanabidiol).

U sklopu uobičajenih pretraga, najznačajnije su one koje pokazuju sintezu proteina, osobito protrombinsko vrijeme. Dokazano abnormalno nisko protrombinsko vrijeme, osobito ako je povezano s drugim biološkim poremećajima (značajno sniženje fibrinogena i faktora koagulacije; povećana razina bilirubina i povišene transaminaze), zahtijeva prestanak liječenja lijekom Depakine Chrono. Kao mjera opreza, potrebno je takoĎer prekinuti istodobno liječenje salicilatima jer imaju isti metabolički put razgradnje.

Kao što je slučaj s većinom antiepileptika, moguće je uočiti pojavu blagih povećanja koncentracije jetrenih enzima, osobito na početku liječenja, ali su ona izolirana i prolazna. Kod takvih bolesnika preporuča se napraviti opsežnije laboratorijske pretrage (uključujući protrombinsko vrijeme) te se može, kad je prikladno, razmotriti prilagodba doze i po potrebi ponoviti laboratorijske pretrage.

Krvne pretrage

Krvne pretrage (krvna slika, uključujući broj trombocita, vrijeme krvarenja i koagulacijske testove) preporučuju se prije početka liječenja ili prije kirurškog zahvata, kao i u slučaju spontanog nastanka

modrica ili krvarenja (vidjeti 4.8.).

Bubrežna insuficijencija

7

U bolesnika s insuficijencijom bubrega, može biti neophodno smanjiti dozu zbog moguće povećane koncentracije slobodne valproatne kiseline u serumu. Kako praćenje samo koncentracije lijeka u plazmi može navesti na krivi zaključak, potrebno je dozu lijeka prilagoditi nalazima kliničkog praćenja.

Sistemni lupus eritematozus

Rijetko su opaženi poremećaji imunološkog sustava tijekom liječenja lijekom Depakine Chrono te je to potrebno uzeti u obzir pri liječenju bolesnika sa sistemnim lupusom eritematozusom.

Pankreatitis

U bolesnika liječenih natrijevim valproatom zabilježeni su slučajevi pankreatitisa. Vrlo je rijetko zabilježen teški oblik pankreatitisa koji može imati smrtni ishod. Mala djeca (0 do 2 godine) osobito su izložena tom riziku. Rizik se smanjuje s dobi. Riziku su osobito izloženi i bolesnici s teškim konvulzijama ili neurološkim oštećenjem koji se liječe s više antiepileptika. Iskustvo je pokazalo da zatajivanje jetre s pankreatitisom povećava rizik smrtnog ishoda.

Bolesnici s akutnim abdominalnim bolovima, mučninom i povraćanjem trebaju hitnu medicinsku procjenu. U slučaju pankreatitisa, primjenu valproata treba prekinuti.

Djeca

U djece mlaĎe od 3 godine preporučuje se propisivanje valproata u monoterapiji, ali je u tih bolesnika prije početka liječenja valproatom potrebno procijeniti potencijalnu korist u odnosu na rizik od oštećenja jetre ili pankreatitisa (vidjeti dio 4.4. Teško oštećenje jetre i vidjeti takoĎer dio 4.5.).

Istodobnu primjenu salicilata treba izbjegavati u djece mlaĎe od 3 godine zbog rizika od toksičnosti za jetru (takoĎer vidjeti dio 4.5.).

Rabdomioliza

Potrebno je upozoriti bolesnike s nedostatkom enzima karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tip II koji uzimaju valproate na povećan rizik od nastanka rabdomiolize.

Poremećaji ciklusa ureje i rizik od hiperamonijemije

U slučaju sumnje na nedostatak enzima u ciklusu ureje, prije početka liječenja potrebno je odrediti vrijednosti amonijaka zbog rizika od hiperamonijemije uzrokovane valproatom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4. Bolesnici s rizikom od hipokarnitinemije i Teško oštećenje funkcije jetre)

Bolesnici s rizikom od hipokarnitinemije

Primjena valproata može izazvati pojavu ili pogoršanje hipokarnitinemije koja može rezultirati hiperamonijemijom (koja može dovesti do hiperamonijemičke encefalopatije). Uočeni su i drugi simptomi kao što su toksičnost jetre, hipoketotička hipoglikemija, miopatija uključujući kardiomiopatiju, rabdomioliza, Fanconijev sindrom, uglavnom u bolesnika s čimbenicima rizika za hipokarnitinemiju ili uz već postojeću hipokarnitinemiju. Bolesnici s povećanim rizikom od simptomatske hipokarnitinemije kada se liječe valproatom uključuju bolesnike s metaboličkim poremećajima, uključujući mitohondrijske poremećaje povezane s karnitinom (vidjeti takoĎer dio 4.4. Bolesnici s poznatom mitohondrijskom bolesti ili sumnjom na mitohondrijsku bolesti i Poremećaji ciklusa ureje i rizik od hiperamonemije), bolesnike s oštećenjem nutritivnog unosa karnitina, bolesnike mlaĎe od 10 godina te istodobnu primjenu lijekova konjugiranih s pivalatom ili drugih antiepileptika.

Bolesnike treba upozoriti da odmah prijave sve znakove hiperamonijemije kao što su ataksija, poremećaj svijesti, povraćanje. Kada se uoče simptomi hipokarnitinemije, potrebno je razmotriti suplementaciju karnitinom.

Bolesnici sa sustavnim primarnim nedostatkom karnitina i u kojih je hipokarnitinemija korigirana mogu se liječiti valproatom samo ako koristi liječenja valproatom nadmašuju rizike u tih bolesnika i ako nema terapijske alternative. U tih bolesnika potrebno je uvesti praćenje karnitina.

Bolesnike s podležećim nedostatkom karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tipa II treba upozoriti na veći rizik od rabdomiolize pri uzimanju valproata. U ovih bolesnika treba razmotriti suplementaciju karnitinom. Vidjeti takoĎer dijelove 4.5., 4.8. i 4.9.

Povećanje tjelesne težine

Na početku liječenja bolesnike treba upozoriti na rizik od povećanja tjelesne težine i potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere da se to svede na najmanju moguću mjeru (vidjeti dio 4.8.).

Bolesnici s dijabetesom

Kako se valproat izlučuje uglavnom putem bubrega i to dijelom u obliku ketonskih tijela, test na ketone u mokraći bolesnika s dijabetesom može dati lažno pozitivne rezultate.

Prekid liječenja

Nagli prekid liječenja lijekom Depakine Chrono može uključivati rizik od povećane učestalosti napadaja ili čak epileptičkog statusa (status epilepticus). Stoga je lijek potrebno ukidati postepeno pod nadzorom specijalista.

Suicidalne ideje i ponašanje

Prijavljeni su slučajevi suicidalnih ideja i ponašanja u bolesnika liječenih antiepilepticima za nekoliko indikacija. Meta-analiza rezultata randomiziranih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja upotrebe antiepileptika takoĎer je pokazala malo povećanje rizika od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam tog učinka nije poznat te dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika za valproat.

S obzirom na navedeno, bolesnike treba nadzirati zbog znakova suicidalnih ideja i ponašanja te treba razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnicima (i starateljima) treba savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć u slučaju pojave znakova suicidalnih ideja i ponašanja.

Karbapenemi

Istodobna upotreba valproatne kiseline/natrijevog valproata i karbapenema se ne preporuča (vidjeti dio 4.5.).

Bolesnici s poznatom mitohondrijskom bolesti ili sumnjom na mitohondrijsku bolest

Valproat može potaknuti ili pogoršati kliničke znakove podležeće mitohondrijske bolesti uzrokovane mutacijama mitohondrijske DNK kao i nuklearnog gena koji kodira za POLG. Posebice, prijavljene su više stope akutnog zatajenja jetre induciranog valproatom i smrti povezane s jetrom u bolesnika s nasljednim neurometaboličkim sindromima uzrokovanima mutacijama u genu za mitohondrijski enzim polimerazu γ (POLG), poput Alpers-Huttenlocherova sindroma.

Na poremećaje povezane s POLG-om treba posumnjati u bolesnika s obiteljskom anamnezom ili sugestivnim simptomima poremećaja povezanog s POLG-om, koji obuhvaćaju, ali nisu ograničeni na neobjašnjenu encefalopatiju, refraktornu epilepsiju (fokalnu, miokloničnu), kliničku sliku epileptičkog statusa, zaostajanje u razvoju, psihomotoričku regresiju, aksonalnu senzorimotornu neuropatiju, miopatiju, cerebelarnu ataksiju, oftalmoplegiju ili kompliciranu migrenu s okcipitalnom aurom. Testiranje mutacije POLG-a treba provesti u skladu s aktualnom kliničkom praksom za dijagnostičku evaluaciju takvih poremećaja (vidjeti dio 4.3.).

Neke in vitro studije su pokazale da valproat stimulira repliciranje HIV virusa, no klinička važnost tog nalaza još nije utvrĎena.

Pogoršanje konvulzija

Kao i kod drugih lijekova za liječenje epilepsije, umjesto poboljšanja, kod nekih bolesnika prilikom primjene valproata može doći do reverzibilnog pogoršanja učestalosti i težine konvulzija (uključujući status epilepticus) ili nastanka novih vrsta konvulzija. U slučaju pogoršanja konvulzija, bolesnike treba savjetovati da se odmah obrate svom liječniku (vidjeti dio 4.8.).

60492649815830

Teške kožne nuspojave i angioedem

Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reaction, SCAR) kao što su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), multiformni eritem i angioedem, prijavljene su kod liječenja valproatom. Bolesnike treba obavijestiti o znakovima i simptomima ozbiljnih kožnih manifestacija i pažljivo ih pratiti. U slučaju da se primijete znakovi SCAR-a ili angioedema, potrebna je brza procjena, a liječenje se mora prekinuti ako se potvrdi dijagnoza SCAR-a ili angioedema.

Natrij

Depakine Chrono 300 mg tablete s prilagoĎenim oslobaĎanjem sadrže 28,3 mg natrija po tableti, što odgovara 1,4% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Depakine Chrono 500 mg tablete s prilagoĎenim oslobaĎanjem sadrže 47,1 mg natrija po tableti, što odgovara 2,4% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Sljedeće kombinacije s lijekom Depakine Chrono mogu zahtijevati prilagodbu doze: acetilsalicilatna kiselina, cimetidin, etosuksimid, felbamat, fenobarbitali, fenitoin, fluoksetin, karbamazepin, karbapenemi (kao što su ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem), lamotrigin, lorazepam, nimodipin i primidon, drugi potencijalno hepatotoksični antikonvulzivni lijekovi.

Učinak lijeka Depakine Chrono na druge lijekove

Antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini

Depakine Chrono može pojačati učinak psihotropnih lijekova kao što su antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini. Stoga se preporuča kliničko praćenje i prilagodba doze kad je potrebno.

Litij

Depakine Chrono nema utjecaj na razinu litija u serumu.

Etosuksimid

Natrijev valproat povećava koncentraciju etosuksimida u plazmi s posljedičnim rizikom od razvoja nuspojava. Tijekom kombiniranog liječenja preporučuje se praćenje koncentracije etosuksimida u plazmi.

Fenobarbital

Natrijev valproat inhibira metabolizam fenobarbitala (koji je takoĎer metabolit primidona) uzrokujući porast koncentracije fenobarbitala u plazmi. Posljedično može doći do sedacije, pogotovo u djece. Stoga je potrebno pratiti bolesnika tijekom prvih 15 dana istodobne primjene ovih lijekova, te smanjiti dozu fenobarbitala ukoliko doĎe do sedacije. TakoĎer je potrebno odreĎivati razinu fenobarbitala u plazmi.

Fenitoin

Natrijev valproat istiskuje fenitoin s njegovih mjesta vezanja za albumin u plazmi te se smanjuje ukupna koncentracija fenitoina u plazmi. Dodatno, natrijev valproat povećava koncentraciju slobodnog fenitoina te može doći do simptoma predoziranja (valproatna kiselina istiskuje fenitoin s veznog mjesta na proteinu u plazmi te smanjuje njegov jetreni katabolizam). Stoga se preporuča kliničko praćenje, te odreĎivanje slobodnog fenitoina u plazmi.

Karbamazepin

10

Prijavljeni su slučajevi kliničke toksičnosti kad se valproat primjenjivao istodobno s karbamazepinom jer valproat može pojačati toksični učinak karbamazepina.

Valproatna kiselina inhibira enzim epoksid hidrolazu koji metabolizira karbamazepin epoksid, aktivni metabolit karbamazepina. To dovodi do porasta razine epoksida u plazmi.

Zbog toga se preporuča kliničko praćenje osobito na početku kombinirane terapije, uz prilagodbu doze kad je potrebno.

Lamotrigin

Depakine Chrono smanjuje metabolizam lamotrigina i povećava njegovo srednje poluvrijeme života gotovo dva puta. Ova interakcija može dovesti do povećanja toksičnosti lamotrigina, osobito do pojave ozbiljnih kožnih osipa. Stoga se preporuča kliničko praćenje i prilagodba (smanjenje) doze lamotrigina kad je potrebno.

Lorazepam

U bolesnika koji se liječe valproatom razgradnja lorazepama glukuronidacijom smanjuje se za 40%. Tim bolesnicima opravdano je davati niže doze lorazepama.

Nimodipin

U bolesnika koji se istovremeno liječe natrijevim valproatom i nimodipinom izloženost nimodipinu može se povećati za 50%. Stoga je, u slučaju hipotenzije, potrebno smanjiti dozu nimodipina.

Primidon

Depakine Chrono povećava razinu primidona u plazmi što povećava njegove štetne učinke (kao što je sedacija), ali dugotrajnom primjenom ti znakovi prestaju. Preporuča se kliničko praćenje osobito na početku kombinirane terapije, uz prilagodbu doze kad je potrebno.

Valproat može povisiti razinu aktivnog metabolita primidona u plazmi, primjerice fenobarbitala (vidjeti gore).

Zidovudin

Valproat može povećati koncentraciju zidovudina u plazmi što dovodi do povećanja toksičnosti zidovudina.

Felbamat

Valproatna kiselina može smanjiti srednju vrijednost klirensa felbamata do 16%.

Olanzapin

Valproatna kiselina može smanjiti koncentraciju olanzapina u plazmi.

Rufinamid

Valproatna kiselina može povećati razinu rufinamida u plazmi, što ovisi o koncentraciji valproatne kiseline. Potreban je oprez, osobito kod djece, jer je taj učinak veći u toj populaciji.

Propofol

Valproatna kiselina može dovesti do povećane razine propofola u krvi. Pri istodobnoj primjeni s valproatom potrebno je razmotriti smanjenje doze propofola.

Antikoagulansi ovisni o vitaminu K

Pri istodobnoj primjeni valproatne kiseline s varfarinom i drugim kumarinskih antikoagulansima potrebno je pažljivo pratiti protrombinsko vrijeme zbog moguće pojačanog antikoagulantnog učinka.

Lijekovi konjugirani s pivalatom

Treba izbjegavati istodobnu primjenu valproata i lijekova konjugiranih s pivalatom (kao što su cefditoren, pivoksil, adefovir, dipivoksil, pivmecilinam i pivampicilin) zbog povećanog rizika od

nedostatka karnitina (vidjeti dio 4.4. Bolesnici s rizikom od hipokarnitinemije). Bolesnike u kojih se istodobna primjena ne može izbjeći treba pažljivo pratiti za znakove i simptome hipokarnitinemije.

Temozolomid

Istodobna primjena lijeka Depakine Chrono i temozolomida može neznatno smanjiti klirens temozolomida, no smatra se da navedeno nije klinički značajno.

Klozapin

Istodobno liječenje valproatom i klozapinom može povećati rizik od neutropenije i klozapinom izazvanog miokarditisa. Ako je istodobna primjena valproata s klozapinom neophodna, potrebno je pažljivo praćenje za oba dogaĎaja.

Učinak drugih lijekova na Depakine Chrono

Antiepileptici s učinkom na indukciju enzima (uključujući fenitoin, fenobarbital i karbamazepin) smanjuju koncentraciju valproatne kiseline u serumu. U slučaju kombiniranog liječenja, potrebno je prilagoditi dozu ovisno o kliničkom odgovoru i koncentraciji lijekova u krvi.

Kad se prestane sa istodobnom primjenom antiepileptika s učinkom na indukciju enzima, koncentracija valproata u plazmi se može povećati zbog prestanka indukcije njegovog metabolizma.

Acetilsalicilatna kiselina

Pri istodobnoj primjeni valproata i lijekova koje se jako vežu na proteine plazme (acetilsalicilatna kiselina) može doći do povećanja razine slobodne valproatne kiseline u serumu. Tri slučaja u dječjoj populaciji upućuju da acetilsalicilatna kiselina (12-20 mg/kg svaka 4 sata) može povećati slobodnu i farmakološki aktivnu razinu valproata u plazmi (vidjeti takoĎer Rizik od oštećenja jetre u dijelu 4.5.).

Fenitoin i fenobarbital

Razina metabolita valproatne kiseline u serumu može biti povećana pri istodobnoj primjeni s fenitoinom ili fenobarbitalom. Stoga je bolesnike, koji se liječe ovom kombinacijom, potrebno pažljivo pratiti na znakove i simptome hiperamonijemije.

Cimetidin

Cimetidin povećava koncentraciju natrijevog valproata u plazmi inhibicijom njegova metabolizma, što se pokazalo pri primjeni jednokratnih doza. Tu kombinaciju treba izbjegavati ako se ne može pratiti razina valproata u plazmi.

Eritromicin

Prikaz jednog slučaja upućuje da eritromicin može povećati koncentraciju valproata u plazmi vjerojatno zbog inhibicije metabolizma.

Felbamat

Pri istodobnoj primjeni felbamata s valproatom, smanjuje se klirens valproatne kiseline za 22% do 50% što posljedično dovodi do povećanja koncentracije valproatne kiseline u plazmi. Potrebno je pratiti doziranje valproata.

Fluoksetin

Fluoksetin može inhibirati metabolizam valproata i tako utjecati na porast koncentracije lijeka u plazmi.

Karbapenemi (kao što su doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem i panipenem)

Pri istodobnom liječenju s karbapenemima zabilježeno je sniženje razine valproatne kiseline u krvi, što rezultira sniženjem razine valproatne kiseline za 60-100% unutar dva dana. Zbog naglog početka i značajnog sniženja, smatra se da se istodobna primjena karbapenema u bolesnika stabiliziranih na

valproatnoj kiselini treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4.). Ukoliko se ne može izbjeći liječenje s tim antibioticima, razinu lijeka Depakine Chrono u krvi treba pažljivo pratiti.

Meflokin, klorokin

Meflokin i klorokin povećavaju metabolizam valproatne kiseline i imaju konvulzivni učinak te u kombiniranom liječenju s valproatom mogu dovesti do epileptičkih napadaja. Stoga meflokin ili klorokin ne treba davati bolesnicima s epilepsijom.

Rifampicin

Rifampicin može smanjiti razinu valproatne kiseline u krvi, što rezultira smanjenjem terapijskog učinka. Stoga, može biti neophodno prilagoditi dozu valproata kad se primjenjuje istodobno s rifampicinom.

Inhibitori proteaza

Inhibitori proteaza kao što su lopinavir i ritonavir mogu smanjiti razinu valproata u plazmi pri istodobnoj primjeni.

Kolestiramin

Pri istodobnoj primjeni s kolestiraminom može doći do smanjenja razine valproata u plazmi.

Lijekovi koji sadrže estrogen, uključujući hormonske kontraceptive koji sadrže estrogen

Estrogeni su induktori izoformi enzima UDP-glukuronozil transferaze (UGT) koje su uključene u glukuronidaciju valproata i mogu povećati klirens valproata što dovodi do smanjenja koncentracije valproata u serumu i potencijalno smanjene učinkovitosti valproata (vidjeti dio 4.4.). Potrebno je razmotriti praćenje razina valproata u serumu.

Suprotno tome, valproat nema učinak induciranja enzima te posljedično ne smanjuje učinkovitost lijekova koji sadrže estrogen/progesteron kod žena koje primaju hormonsku kontracepciju.

Metamizol

Metamizol može smanjiti razinu valproata u serumu pri istodobnoj primjeni što može dovesti do potencijalno smanjene kliničke učinkovitosti valproata. Liječnici koji propisuju lijek moraju pratiti klinički odgovor (kontrolu napadaja ili kontrolu raspoloženja) te po potrebi razmotriti praćenje razina valproata u serumu.

Metotreksat

Neki prikazi slučajeva opisuju značajno smanjenje razine valproata u serumu nakon primjene metotreksata, uz pojavu napadaja. Liječnici koji propisuju lijekove trebaju pratiti klinički odgovor (kontrola napadaja ili kontrola raspoloženja) i razmotriti praćenje razine valproata u serumu prema potrebi.

Ostale interakcije Topiramat

Istodobna primjena valproata i topiramata ili acetazolamida povezana je s encefalopatijom i/ili hiperamonijemijom. Bolesnike koji se liječe s ovom kombinacijom treba, stoga, pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma hiperamonijemijske encefalopatije.

Kvetiapin

Istodobna primjena valproata i kvetiapina može povećati rizik od nastanka neutropenije/leukopenije.

Alkohol

Depakine Chrono može pojačati sedativni učinak alkohola.

Rizik od oštećenja jetre

Istodobnu primjenu salicilata treba izbjegavati u djece mlaĎe od 3 godine zbog rizika od toksičnosti za

jetru (vidjeti dio 4.4.).

Istodobna primjena valproata i višestruke antikonvulzivne terapije povećava rizik od oštećenja jetre, osobito u male djece (vidjeti dio 4.4.).

Istodobna primjena s kanabidiolom povećava učestalost povišenja enzima transaminaza. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika svih dobnih skupina koji su istodobno primali kanabidiol u dozama od 10 do 25 mg/kg i valproat, zabilježeno je povećanje ALT više od 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti u 19% bolesnika. Potrebno je provoditi odgovarajuće praćenje jetre kada se valproat koristi istodobno s drugim potencijalno hepatotoksičnim antikonvulzivnim lijekovima, uključujući kanabidiol te treba razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja u slučaju značajnih anomalija u vrijednostima parametara za praćenje jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4.).

Trudnoća i žene reproduktivne dobi

72580591127

Liječenje epilepsije

 Valproat je kontraindiciran tijekom trudnoće, osim ako ne postoji drugo odgovarajuće zamjensko liječenje

 Valproat je kontraindiciran u žena reproduktivne dobi osim ako su ispunjeni uvjeti programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.)

Liječenje bipolarnog poremećaja

 Valproat je kontraindiciran tijekom trudnoće

 Valproat je kontraindiciran u žena reproduktivne dobi osim ako su ispunjeni uvjeti programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.)

Teratogenost i učinci na razvoj zbog izloženosti in utero

U žena, i monoterapija valproatom i politerapija koja uključuje valproat često se povezuju s patološkim ishodima trudnoće. Dostupni podaci ukazuju na povećani rizik od značajnih priroĎenih malformacija i neurorazvojnih poremećaja i u monoterapiji i u politerapiji valproatom u usporedbi s populacijom koja nije liječena valproatom.

Pokazalo se da valproat prelazi placentarnu barijeru kod životinjskih vrsta i kod ljudi (vidjeti dio 5.2.).

U životinja: teratogeni učinci dokazani su kod miševa, štakora i kunića (vidjeti dio 5.3.).

Prirođene malformacije zbog izloženosti in utero

Meta analiza (uključujući registre i kohortna ispitivanja) pokazala je da je oko 11% djece žena s epilepsijom liječenih monoterapijom valproatom tijekom trudnoće imalo značajne priroĎene malformacije. Ovaj rizik veći je od rizika od značajnih malformacija u općoj populaciji (približno 2-3%). Rizik od značajnih priroĎenih malformacija u djece nakon in utero izlaganja politerapiji antiepilepticima uključujući valproat veći je nego rizik politerapije antiepilepticima koja ne uključuje valproat. U monoterapiji valproatom rizik ovisi o dozi, a dostupni podaci ukazuju da je ovisan o dozi i u politerapiji koja uključuje valproat. MeĎutim, ne može se utvrditi granična doza ispod koje rizik ne postoji.

Dostupni podaci ukazuju na povećanu incidenciju manjih i većih malformacija. Najčešće vrste malformacija uključuju poremećaje neuralne cijevi, dismorfiju lica, rascjep usne i nepca, kraniosinostozu, oštećenja srca, bubrega i urogenitalnog trakta, oštećenja ekstremiteta (uključujući obostranu aplaziju palčane kosti) i veći broj anomalija koje zahvaćaju različite tjelesne sustave. Izlaganje valproatu in utero takoĎer može dovesti do oštećenja sluha ili gluhoće uslijed oštećenja uha i/ili nosa (sekundarni učinak) i/ili izravne toksičnosti na funkciju sluha. Opisani su slučajevi

60492649815830

jednostrane i obostrane gluhoće ili oštećenje sluha. Ishodi nisu prijavljeni za sve slučajeve. Kada su ishodi prijavljeni, u većini slučajeva nije došlo do oporavka.

Izlaganje valproatu in utero može dovesti do malformacija oka (uključujući kolobome, mikroftalmos) koje su prijavljene zajedno s drugim kongenitalnim malformacijama. Ove malformacije oka mogu utjecati na vid.

Neurorazvojni poremećaji zbog izloženosti in utero

Podaci pokazuju da izloženost valproatu in utero može štetno utjecati na mentalni i fizički razvoj izložene djece. Čini se da rizik od neurorazvojnih poremećaja (uključujući i rizik od autizma) ovisi o dozi kada se valproat primjenjuje u monoterapiji, ali se na temelju dostupnih podataka ne može odrediti granična doza ispod koje rizik ne postoji. Kada se valproat primjenjuje u politerapiji s drugim antiepilepticima tijekom trudnoće, rizici od neurorazvojnih poremećaja u potomaka takoĎer su značajno povećani u usporedbi s onima u djece iz opće populacije ili roĎenih od majki s epilepsijom koje nisu liječene.

Nije poznato točno gestacijsko razdoblje u kojem su ti rizici prisutni pa se ne može isključiti mogućnost postojanja rizika tijekom čitave trudnoće.

Kad se valproat primjenjuje u monoterapiji, ispitivanja provedena u djece predškolske dobi izložene valproatu in utero pokazuju da do 30- 40% djece ima zastoje u ranom razvoju, kao što su kasniji početak govora i hodanja, slabije razvijene intelektualne sposobnosti, loše jezične vještine (govor i razumijevanje) te poteškoće s pamćenjem.

Kvocijent inteligencije (IQ) mjeren u djece školske dobi (6-godišnjaci) koja su bila izložena valproatu in utero prosječno je bio 7-10 bodova niži nego u djece izložene drugim antiepilepticima. Iako se ne može isključiti uloga ometajućih faktora, postoje dokazi koji pokazuju da bi rizik od poremećaja intelektualnih sposobnosti u djece izložene valproatu mogao biti neovisan o majčinu kvocijentu inteligencije.

Podaci o dugoročnim ishodima su ograničeni.

Dostupni podaci iz ispitivanja u općoj populaciji pokazuju da u djece izložene valproatu in utero postoji povećan rizik od poremećaja iz autističnog spektra (približno 3 puta) i autizma u djetinjstvu (približno 5 puta) u usporedbi s neizloženom populacijom u ispitivanju.

Dostupni podaci iz drugog ispitivanja u općoj populaciji pokazuju da su djeca izložena valproatu in utero pod povećanim rizikom od razvoja poremećaja hiperaktivnosti i deficita pažnje (engl. attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD) (približno 1,5 puta) u usporedbi s neizloženom populacijom u ispitivanju.

Ako žena planira trudnoću

Za indikaciju epilepsije, ako žena planira trudnoću, specijalist s iskustvom u liječenju epilepsije mora ponovno procijeniti liječenje valproatom i razmotriti druge mogućnosti odgovarajućeg liječenja. Treba poduzeti sve moguće mjere kako bi se bolesnice prebacilo na drugo odgovarajuće liječenja prije začeća i prije ukidanja kontracepcije (vidjeti dio 4.4.). Ako prebacivanje nije moguće, ženu se mora dodatno savjetovati vezano uz rizik koji korištenje valproata predstavlja za neroĎeno dijete, a kako bi se podržala njezina informirana odluka o planiranju obitelji.

Za indikaciju bipolarni poremećaj ako žena planira trudnoću mora se konzultirati specijalist za liječenje bipolarnog poremećaja, a liječenje valproatom mora se prekinuti te ako je potrebno zamijeniti drugim odgovarajućim liječenjem prije začeća i prije prekida kontracepcije.

Trudnice

Valproat je kontraindiciran za liječenje bipolarnog poremećaja u trudnoći. Valproat je kontraindiciran za liječenje epilepsije u trudnoći osim ako ne postoji drugo odgovarajuće liječenje (vidjeti dijelove

4.3. i 4.4.).

15

Ako žena koja se liječi valproatom zatrudni mora se odmah uputiti liječniku specijalistu kako bi se razmotrile druge odgovarajuće mogućnosti liječenja. Toničko-klonički napadaji i epileptički status praćen hipoksijom u majke tijekom trudnoće mogu predstavljati poseban rizik od smrti za majku i neroĎeno dijete.

Ako, unatoč poznatom riziku koji valproat predstavlja u trudnoći te nakon pažljivog razmatranja drugih odgovarajućih mogućnosti liječenja, u iznimnim okolnostima trudnica mora nastaviti liječenje epilepsije s valproatom, preporuča se:

 Primijeniti najnižu djelotvornu dozu i podijeliti dnevnu dozu na nekoliko manjih doza koje se uzimaju tijekom dana. Formulacija s produljenim oslobaĎanjem mogla bi biti pogodnija za liječenje od ostalih formulacija kako bi se izbjegle visoke vršne koncentracije u plazmi (vidjeti dio 4.2.)

Sve bolesnice koje su izložene valproatu u trudnoći i njihovi partneri moraju se uputiti specijalistu s iskustvom u teratogenim poremećajima za procjenu i savjetovanje vezano uz izloženost u trudnoći (vidjeti dio 4.6.). Treba uvesti specijalizirano prenatalno praćenje kako bi se otkrila moguća oštećenja neuralne cijevi ili druge malformacije. Uzimanje nadomjestaka folne kiseline prije trudnoće moglo bi smanjiti rizik od oštećenja neuralne cijevi, koja se mogu javiti kod svih trudnoća. MeĎutim, dostupni podaci ne ukazuju da ona sprječava uroĎene mane ili malformacije uzrokovane izlaganjem valproatu.

Žene reproduktivne dobi Lijekovi koji sadrže estrogen

Lijekovi koji sadrže estrogen, uključujući hormonske kontraceptive koji sadrže estrogen, mogu povećati klirens valproata, što može dovesti do smanjene koncentracije valproata u serumu i potencijalno smanjene učinkovitosti valproata (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Rizik u novoroĎenčeta

- U novoroĎenčadi majki koje su tijekom trudnoće uzimale valproat vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi hemoragijskog sindroma. Taj je hemoragijski sindrom povezan s trombocitopenijom, hipofibrinogenemijom i/ili smanjenom razinom drugih koagulacijskih faktora. Prijavljena je i afibrinogenemija, koja može biti smrtonosna. MeĎutim, taj se sindrom mora razlikovati od smanjenja razine faktora ovisnih o vitaminu K koje induciraju fenobarbital i induktori enzima. Stoga u novoroĎenčadi treba odrediti broj trombocita i razinu fibrinogena u plazmi te provesti koagulacijske testove i odrediti koagulacijske faktore.

- U novoroĎenčadi majki koje su uzimale valproat tijekom trećeg tromjesečja trudnoće prijavljeni su slučajevi hipoglikemije.

- U novoroĎenčadi majki koje su uzimale valproat tijekom trudnoće prijavljeni su slučajevi hipotireoze.

- U novoroĎenčadi majki koje su uzimale valproat tijekom trećeg tromjesečja trudnoće mogu se javiti simptomi ustezanja (osobito agitacija, razdražljivost, prekomjerno uzbuĎivanje, nervozni pokreti, hiperkinezija, poremećaji tonusa, tremor, konvulzije i poremećaji hranjenja).

Muškarci i potencijalni rizik od neurorazvojnih poremećaja u djece čiji su očevi liječeni valproatom tijekom 3 mjeseca prije začeća

Retrospektivno opservacijsko ispitivanje u 3 nordijske države ukazuje na povećani rizik od neurorazvojnih poremećaja u djece (u dobi od 0 do 11 godina starosti) čiji su očevi bili liječeni valproatom u monoterapiji tijekom 3 mjeseca prije začeća u usporedbi s djecom očeva liječenih lamotriginom ili levetiracetamom u monoterapiji, sa skupnim prilagoĎenim omjerom hazarda (HR) od 1,50 (95% CI: 1,09-2,07). PrilagoĎeni kumulativni rizik od neurorazvojnih poremećaja kretao se

izmeĎu 4,0% do 5,6% u skupini liječenoj valproatom naspram 2,3% do 3,2% u kompozitnoj skupini liječenoj lamotriginom/levetiracetamom. Ispitivanje nije bilo dovoljno veliko za istraživanje povezanosti s odreĎenim podtipovima neurorazvojnih poremećaja, a ograničenja ispitivanja uključivala su moguće ometajuće čimbenike, tj. indikaciju i razlike u vremenu praćenja izmeĎu izloženih skupina. Prosječno vrijeme praćenja djece u skupini liječenoj valproatom kretalo se izmeĎu 5,0 i 9,2 godina u usporedbi s 4,8 i 6,6 godina za djecu u skupini liječenoj lamotriginom/levetiracetamom. Sveukupno, moguć je povećani rizik od neurorazvojnih poremećaja u djece čiji su očevi bili liječeni valproatom tijekom 3 mjeseca prije začeća, meĎutim uzročna uloga valproata nije potvrĎena. Osim toga, ispitivanje nije procijenilo rizik od neurorazvojnih poremećaja za djecu muškaraca koji su prestali uzimati valproat više od 3 mjeseca prije začeća (tj. kod kojih je postojalo razdoblje nove spermatogeneze bez izlaganja valproatu).

Kao mjeru predostrožnosti, liječnici koji propisuju lijek trebali bi obavijestiti muške bolesnike o ovom potencijalnom riziku i razgovarati o potrebi razmatranja učinkovite kontracepcije, uključujući i za njihovu partnericu, tijekom primjene valproata i još najmanje 3 mjeseca nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.4). Muški bolesnici ne bi trebali donirati spermu tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon prekida liječenja.

Muške bolesnike koji se liječe valproatom treba redovito pregledavati njihov liječnik kako bi procijenio je li valproat najprikladnija terapija za bolesnika. Za muške bolesnike koji planiraju začeti dijete, potrebno je razmotriti druge odgovarajuće terapijske mogućnosti i raspraviti ih s bolesnicima. Potrebno je procijeniti individualne okolnosti svakog slučaja. Preporučuje se po potrebi zatražiti savjet liječnika specijalista s iskustvom u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja.

Dojenje

Valproat se izlučuje u majčino mlijeko u koncentraciji koja se kreće u rasponu od 1% do 10% koncentracije u serumu majke. U dojenčadi/novoroĎenčadi liječenih žena primijećeni su hematološki poremećaji (vidjeti dio 4.8.).

Mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti/privremeno prekinuti terapija lijekom Depakine Chrono uzimajući u obzir koristi dojenja za dijete i koristi liječenja za ženu.

Plodnost

U žena liječenih valproatom prijavljeni su amenoreja, policistični jajnici i povišene razine testosterona (vidjeti dio 4.8.). Primjena valproata može negativno utjecati i na plodnost muškaraca (vidjeti dio 4.8.). Poremećaji plodnosti su u nekim slučajevima reverzibilni najmanje 3 mjeseca nakon prekida liječenja. Ograničen broj izvješća o slučajevima ukazuje da snažno smanjenje doze može poboljšati plodnost. MeĎutim, u nekim drugim slučajevima reverzibilnost muške neplodnosti se nije mogla odrediti.

Tijekom liječenja lijekom Depakine Chrono sposobnost reagiranja može biti smanjena. To treba uzeti u obzir u situacijama koje zahtijevaju poseban oprez kao što je npr. vožnja automobila.

Nuspojave u tablici u nastavku su klasificirane prema organskim sustavima i sljedećoj učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često(≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

20226021226057286270712260573924935122605750148491226057

Organski sustav	Vrlo često (> 1/10)	Često	Manje često (>1/1000 i < 1/100)	Rijetko (>1/10000 i < 1/1000)	Nepoznato
Poremećaji krvi i limfnog sustava		anemija, trombocitopenij a1, smanjena adhezija trombocita, produljeno vrijeme krvarenja	pancitopenija, leukopenija	eozinofilija, zatajenje koštane srži, uključujući aplaziju crvenih krvnih stanica, agranulocitoza, makrocitna anemija, makrocitoza
Endokrini poremećaji			sindrom neodgovarajuće g izlučivanja antidiuretskog hormona (engl. Syndrome of Inappropriate Secretion of ADH – SIADH), hiperandrogeniz am (hirzutizam, virilizam, akne, alopecija muškog tipa, i/ili povećanje androgena)	hipotireoza (vidjeti dio 4.6.)
Poremećaji reproduktivno g sustava i dojki		dismenoreja	amenoreja	muška neplodnost (vidjeti dio 4.6.), policistični jajnici
Psihijatrijski poremećaji		stanje konfuzije, halucinacije, agresivnost, agitacija, poremećaj pažnje	problemi sa spavanjem	psihoza, abnormalno ponašanje, psihomotorna hiperaktivnost, poremećaji učenja
Poremećaji živčanog sustava	tremor2	ekstrapiramidaln i poremećaji, stupor3, somnolencija, konvulzije3, oštećenje pamćenja, glavobolja, nistagmus, omaglica	ataksija, koma3, encefalopatija3, letargija3, reverzibilni parkinsonizam, parestezija, pogoršanje konvulzija (vidjeti dio 4.4.)	reverzibilna demencija povezana s reverzibilnom cerebralnom atrofijom, kognitivni poremećaj, diplopija
Krvožilni poremećaji		krvarenje	vaskulitis
Poremećaji		bol u gornjem	pankreatitis,	opstipacija

830580898905probavnog sustava mučnina5 dijelu abdomena5, povraćanje, proljev5, poremećaj zubnog mesa (uglavnom hiperplazija gingive), stomatitis ponekad smrtonosan (vidjeti dio 4.4.) Poremećaji metabolizma i prehrane hiponatremija, povećani apetit, gubitak apetita (anoreksija) hiperamonijemija 4 (vidjeti dio 4.4.), pretilost hipokarnitinemija (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.) Poremećaji jetre i žuči oštećenje jetre (vidjeti dio 4.4.), promjene vrijednosti jetrenih enzima (osobito na početku liječenja, no najčešće prolazno) teško oštećenje jetre, uključujući fatalno (vidjeti dio 4.4.) 6 Poremećaji kože i potkožnog tkiva preosjetljivost, alopecija (prolazna i/ili vezana uz dozu lijeka)7, poremećaji nokta i ležišta nokta angioedem, osip, poremećaji kose (promijenjena tekstura, boja i rast kose) toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, eritema multiforme, DRESS sindrom (osip uzrokovan lijekom uz eozinofiliju i sustavne simptome ) hiperpigmentacija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava inkontinencija urina povećana učestalost mokrenja, zatajenje bubrega enureza, tubulointersticijsk i nefritis, reverzibilni Fanconijev sindrom Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor8, hipotermija, periferni edemi (ne teški) Poremećaji smanjenje sistemni lupus

830580-7279894mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva mineralne gustoće kosti, osteopenija, osteoporoza i frakture kod bolesnika na dugotrajnoj terapiji lijekom Depakine Chrono (mehanizam učinka lijeka Depakine Chrono na metabolizam kosti nije razjašnjen) eritematozus (vidjeti dio 4.4.), rabdomioliza (vidjeti dio 4.4.) Dobroćudne, zloćudne i nespecificiran e novotvorine (uključujući ciste i polipe) mijelodisplastični sindrom Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja pleuralni izljev (eozinofilni) Poremećaji uha i labirinta gluhoća Pretrage povećanje tjelesne težine9, gubitak tjelesne težine smanjenje razine barem jednog faktora koagulacije, abnormalni testovi koagulacije (produženi PV, APTV, TV i INR) (vidjeti dio 4.4 i 4.6), deficijencija biotina/deficijenci ja biotinidaze stečena Pelger–Huetova anomalija*

*Stečena Pelger-Huetova anomalija prijavljena je u slučajevima sa i bez mijelodisplastičnog sindroma.

PriroĎene malformacije i razvojni poremećaji (vidjeti dio 4.4. i dio 4.6.). 1 Trombocitopenija (< 150.000 mm3) je često prolazna.

2 Neurološke nuspojave, kao tremor, često su ovisne o dozi i mogu se izbjeći smanjenjem doze.

3 Zabilježeni su stupor i letargija koji su ponekad doveli do prolazne kome i encefalopatije. Slučajevi su bili izolirani ili povezani s povećanom pojavom konvulzija za vrijeme liječenja te njihov se broj smanjio nakon prestanka liječenja ili smanjenja doze. Navedeni slučajevi najčešće su se pojavili

tijekom kombiniranog liječenja (posebno s fenobarbitalom ili topiramatom) ili nakon naglog povećanja doze valproata.

4 Mogu se javiti slučajevi izolirane i umjerene hiperamonijemije, bez promjena vrijednosti testova jetrene funkcije, ali to ne zahtijeva prekid liječenja. TakoĎer je prijavljena hiperamonijemija povezana s neurološkim simptomima. U takvim je slučajevima potrebno razmotriti daljnje pretrage (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4. Poremećaji ciklusa ureje i rizik od hiperamonijemije i Bolesnici s rizikom od hipokarnitinemije). Ukoliko se javi povraćanje, ataksija i zamućenje svijesti, potrebno je prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.4.).

5 Gastrointestinalne nuspojave se obično javljaju na početku liječenja no uglavnom su prolazne.

6 Zabilježeno je nekoliko slučajeva fatalnog jetrenog oštećenja s nekrozom, osobito u djece (vidjeti dio 4.5.). U zabilježenim slučajevima često je natrijev valproat primjenjivan u visokim dozama i u kombiniranom liječenju, ali je do zatajenja jetre dolazilo i tijekom monoterapije natrijevim valproatom.

U slučaju iznenadne mučnine, povraćanja, anoreksije, letargije i neadekvatne kontrole napadaja, potrebno je pratiti funkcije jetre i gušterače. Učestalost zatajenja jetre u djece mlaĎe od 3 godine na kombiniranom liječenju je 1/800, a u djece od 3 do 11 godina 1/7000. Ukupna učestalost zatajenja jetre u djece od 3 do 11 godina iznosi 1/17000. Zatajenje jetre u starije djece na monoterapiji je vrlo rijetko. Broj fatalnih jetrenih oštećenja smanjio se posljednjih godina. OdreĎivanje sinteze proteina (npr. protrombinsko vrijeme) najbolji je rani pokazatelj moguće teške bolesti jetre.

7 Gubitak i promjena boje kose su često ovisni o dozi i mogu se izbjeći smanjenjem doze. 8 Umor se često javlja pri kombiniranom liječenju i često je rezultat interakcija.

9 Povećanje tjelesne težine faktor je rizika za sindrom policističnih jajnika, što treba pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil valproata u pedijatrijskoj populaciji usporediv je s odraslima, ali su neke nuspojave ozbiljnije ili se uglavnom opažaju u pedijatrijskoj populaciji. Poseban je rizik od teškog oštećenja jetre u novoroĎenčadi i male djece, osobito mlaĎe od 3 godine. Mala djeca takoĎer imaju poseban rizik od pankreatitisa. Ti se rizici smanjuju s povećanjem dobi (vidjeti dio 4.4.). Psihijatrijski poremećaji poput agresije, agitacije, poremećaja pažnje, abnormalnog ponašanja, psihomotorne hiperaktivnosti i poremećaja učenja uglavnom se opažaju u pedijatrijskoj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5946394300625899464465217Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Znakovi akutnog teškog predoziranja (plazmatska koncentracija 10-20 puta viša od standardne terapijske doze) obično uključuju komu s mišićnom hipotonijom, hiporefleksijom, miozom, smanjenom respiratornom funkcijom,metaboličkom acidozom, hipotenzijom i cirkulatornim kolapsom/šokom. Teško predoziranje obično završava povoljnim ishodom, ali zabilježeni su i smrtni slučajevi.

Simptomi mogu biti različiti, a napadaji su opaženi pri visokim koncentracijama djelatne tvari u plazmi. Zabilježeni su slučajevi intrakranijalne hipertenzije povezani s cerebralnim edemom. Prisustvo natrija u sastavu valproata može dovesti do hipernatrijemije kod predoziranja.

Bolničko liječenje predoziranja treba biti simptomatsko: ispiranje želuca (može biti učinkovito 10 do 12 sati nakon unosa lijeka), osmotska diureza, kardiorespiratorno praćenje. U slučajevima teškog predoziranja može se provesti hemodijaliza ili transfuzija krvi. Može se primijeniti nalokson koji se pokazao uspješnim u nekoliko izoliranih slučajeva (često su potrebne veće doze nego za predoziranje opioidima). Diazepam se daje u slučaju napadaja.

60492649815830

U slučaju predoziranja valproatom koje rezultira hiperamonijemijom, karnitin se može dati i.v. putem da se pokuša normalizirati razina amonijaka.

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici; derivati masnih kiselina ATK oznaka: N03AG01.

Antiepileptik širokog spektra.

Valproat djeluje uglavnom na središnji živčani sustav.

Farmakološke studije na životinjama pokazale su da Depakine Chrono ima antikonvulzivna svojstva u različitim eksperimentalnim modelima epilepsije (generalizirani i parcijalni napadaji).

Depakine Chrono je takoĎer pokazao antiepileptičko djelovanje u ljudi pri različitim tipovima epilepsije.

Smatra se da je glavni mehanizam njegova djelovanja povezan s povećanom aktivnošću gama-aminomaslačne kiseline (GABA).

Biotransformacija

Osnovni put biotransformacije valproata je glukuronidacija (~40%), uglavnom putem enzima UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7.

Natrijev valproat se brzo apsorbira te se vršna koncentracija u plazmi postiže za 1 do 4 sata i stalna je tijekom 4 do 14 sati. Nakon oralne primjene apsorbira se 85% do 100% doze. Poluvrijeme izlučivanja u većine bolesnika iznosi izmeĎu 8 i 20 sati, ali može u pojedinačnim slučajevima biti značajno dulje. Narušena funkcija bubrega produljuje poluvrijeme izlučivanja. Poluvrijeme izlučivanja u plazmi može biti produljeno do 60 sati u djece mlaĎe od 2 mjeseca, a u starije djece je slično odraslima. MeĎusobna povezanost izmeĎu primijenjene doze i učinka, odnosno izmeĎu koncentracije u plazmi i učinka, nije u potpunosti ocijenjena. Stanje dinamičke ravnoteže koncentracije u plazmi postiže se, u većini slučajeva, nakon 3 do 5 dana liječenja. Koncentracija u likvoru doseže oko 10% koncentracije u plazmi. Oko 90 % natrijevog valproata veže se za proteine. Visoki stupanj vezanja za proteine može uzrokovati rizik od klinički značajnih interakcija s ostalim antiepilepticima, osobito fenitoinom (vidjeti dio 4.5).

Zadovoljavajući klinički učinak obično se postiže pri koncentraciji izmeĎu 300 i 700 µmol/l, ali je u obzir potrebno uzeti cijelu kliničku situaciju bolesnika (vidjeti dio 4.2.). Natrijev valproat se u velikoj mjeri metabolizira i izlučuje mokraćom kao konjugirani metabolit.

Depakine Chrono tablete s prilagođenim oslobađanjem

Depakine Chrono ima niži Cmax i manju fluktuaciju koncentracije u plazmi tijekom dana u usporedbi s želučanootpornim tabletama. Vršna koncentracija u plazmi postiže se unutar otprilike 7 sati, s poluvremenom eliminacije izmeĎu 13 i 16 sati.

Pedijatrijski bolesnici

U djece i adolescenata starijih od 10 godina klirens valproata sličan je onome zabilježenom kod odraslih. U pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 10 godina sistemski klirens valproata varira ovisno o dobi. U novoroĎenčadi i dojenčadi do 2 mjeseca starosti klirens valproata smanjen je u usporedbi s odraslima, a najniži je neposredno nakon roĎenja. U pregledu znanstvene literature, poluvrijeme valproata u dojenčadi mlaĎe od dva mjeseca pokazalo je značajnu varijabilnost u rasponu od 1 do 67 sati. U djece u dobi od 2 do 10 godina klirens valproata je 50% viši nego kod odraslih.

Distribucija

22

Prijelaz placentarne barijere (vidjeti dio 4.6.)

Valproat prelazi placentarnu barijeru kod životinjskih vrsta i kod ljudi.

- Kod životinjskih vrsta valproat prelazi placentu u sličnoj mjeri kao kod ljudi.

- Kod ljudi je u nekoliko ispitivanja odreĎivana koncentracija valproata u pupčanoj vrpci novoroĎenčadi pri porodu. Koncentracija valproata u serumu iz pupčane vrpce, koja predstavlja koncentraciju u serumu fetusa, bila je slična ili neznatno viša od one u majki.

Toksičnost ponovljenih doza

Tijekom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, otkrivena je atrofija testisa te promjene na plućima i prostati u štakora pri dozama od 250 mg/kg i većim te u pasa pri dozama od 90 mg/kg i većim.

Mutagenost i karcinogenost

Ispitivanja genotoksičnosti bila su negativna.

Ispitivanja karcinogenosti provedena su na štakorima i miševima. U mužjaka štakora učestalost pojave subkutanog fibrosarkoma povećala se pri vrlo velikim dozama.

Valproat nije bio mutagen u bakterijama niti u in vitro testu na stanicama mišjeg limfoma i nije izazvao popravak DNK u primarnim kulturama hepatocita štakora. In vivo, meĎutim, dobiveni su proturječni rezultati primjenom teratogenih doza, ovisno o putu primjene. Nakon oralne primjene, prevladavajući put primjene u ljudi, valproat nije izazvao kromosomske aberacije u koštanoj srži štakora ili dominantne smrtonosne učinke kod miševa. Intraperitonealna injekcija valproata povećala je pucanje DNK i kromosomska oštećenja kod glodavaca. Dodatno, u objavljenim ispitivanjima zabilježena je povećana razmjena sestrinskih kromatida u bolesnika s epilepsijom izloženih valproatu u usporedbi s neliječenim zdravim ispitanicima. MeĎutim, konfliktni rezultati dobiveni su usporedbom podataka u bolesnika s epilepsijom liječenih valproatom s onima u bolesnika s epilepsijom koji nisu liječeni valproatom. Klinička važnost ovih nalaza vezanih uz DNK/kromosome nije poznata.

Neklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih studija kancerogenosti.

Reproduktivna toksičnost

Valproat je izazvao teratogeni učinak (malformacije više organskih sustava) u miševa, štakora i kunića. Zabilježene su abnormalnosti u ponašanju kod potomstva miševa i štakora prve generacije nakon izloženosti in utero. Neke promjene u ponašanju zabilježene su i u drugoj generaciji, a one su bile manje izražene kod treće generacije miševa nakon akutne in utero izloženosti prve generacije teratogenim dozama valproata. Mehanizmi i klinička značajnost ovih nalaza nije poznata.

Najčešće su malformacije na kralješcima, rebrima i bubrezima. U miševa su takoĎer zabilježeni egzencefalija i rascjep nepca.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da izloženost valproatu in utero dovodi do morfoloških i funkcionalnih promjena slušnog sustava u štakora i miševa.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, kod odraslih štakora i pasa nakon oralne primjene lijeka u dozama od 400 mg/kg/dan, odnosno 150 mg/kg/dan, prijavljene su degeneracija/atrofija testisa ili abnormalnosti spermatogeneze te smanjenje težine testisa s povezanim razinama bez opaženog štetnog učinka (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) na nalazima testisa u odraslih štakora u dozama od 270 mg/kg/dan te dozama od 90 mg/kg/dan u odraslih pasa.

Usporedbe sigurnosne granice doze temeljene na ekstrapoliranom AUC-u u štakora i pasa pokazuju da možda nema sigurnosne granice.

U mladunčadi štakora smanjenje težine testisa prijavljeno je samo pri dozama koje su premašile maksimalnu toleriranu dozu (od 240 mg/kg/dan intraperitonealnim ili intravenskim putem) i bez povezanih histopatoloških promjena. Nisu zabilježeni učinci na muške reproduktivne organe pri toleriranim dozama (do 90 mg/kg/dan). Na temelju ovih podataka, mladunčad životinja nije smatrana podložnijima za nalaze na testisima od odraslih. Relevantnost nalaza na testisima za pedijatrijsku populaciju nije poznata.

U ispitivanju plodnosti na štakorima, valproat u dozama do 350 mg/kg/dan nije promijenio

60492649815830

reproduktivnu sposobnost mužjaka. MeĎutim, muška neplodnost identificirana je kao neželjeni učinak kod ljudi (vidjeti dijelove 4.6. i 4.8.).

Replikacija HIV virusa

U odreĎenim in vitro studijama dokazano je da natrijev valproat stimulira replikaciju HIV virusa. Klinički značaj ovog nalaza nije utvrĎen.

Depakine Chrono 300 mg etilceluloza

hipromeloza

silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani saharinnatrij

poliakrilat makrogol talk

titanijev dioksid (E171)

Depakine Chrono 500 mg etilceluloza

hipromeloza

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani saharinnatrij

poliakrilat makrogol talk

titanijev dioksid (E171).

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Depakine Chrono 300 mg

100 tableta (dva plastična spremnika s 50 tableta), u kutiji.

Depakine Chrono 500 mg

30 tableta u plastičnom spremniku, u kutiji.

24

Nema posebnih uputa.

Depakine Chrono sadrži djelatnu tvar natrijev valproat i spada u skupinu lijekova koji se nazivaju antiepileptici.

Depakine Chrono je lijek namijenjen liječenju epilepsije i epizoda manije u bipolarnom poremećaju. Manija obuhvaća stanja teške ekscitacije, ushićenja, agitacije, entuzijazma ili hiperaktivnosti. Manija se javlja u bolesti koja se naziva bipolarni poremećaj. Depakine Chrono se može koristiti u slučajevima kad se ne može uzimati litij.

Nemojte uzimati Depakine Chrono

Bipolarni poremećaj

 Ne smijete uzimati Depakine Chrono za liječenje bipolarnog poremećaja ako ste trudni.

 Ne smijete uzimati Depakine Chrono za liječenje bipolarnog poremećaja, ako ste žena reproduktivne dobi, osim ako koristite učinkovitu kontracepciju za cijelo vrijeme liječenja s lijekom Depakine Chrono Nemojte prestati uzimati Depakine Chrono ili prestati koristiti kontracepciju sve dok o tome ne razgovarate sa svojim liječnikom. Vaš liječnik će Vas savjetovati o daljnjim koracima (vidjeti dio ispod „Trudnoća, dojenje i plodnost – Važni savjeti za žene“).

Epilepsija

 Ne smijete uzimati Depakine Chrono za liječenje epilepsije ako ste trudni, osim ako ništa drugo kod Vas ne djeluje.

 Ako ste žena u reproduktivnoj dobi, ne smijete uzimati Depakine Chrono za liječenje epilepsije, osim ako koristite učinkovitu kontracepciju cijelo vrijeme liječenja lijekom Depakine Chrono. Nemojte prestati uzimati lijek Depakine Chrono ili koristiti kontracepciju sve dok o tome ne razgovarate sa svojim liječnikom. Vaš liječnik će Vas savjetovati o daljnjim koracima (vidjeti dio ispod „Trudnoća, dojenje i plodnost – Važni savjeti za žene“).

Epilepsija i bipolarni poremećaj

 ako ste alergični na natrijev valproat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

 ako imate poteškoće s funkcijom jetre (uključujući hepatitis ili ste ga imali u prošlosti, odnosno netko u vašoj obitelji ima hepatitis ili ga je imao u prošlosti, posebno ako je bio uzrokovan lijekovima)

 ako bolujete od porfirije (povećano stvaranje odreĎenih pigmenata u krvi),

 ako imate genetski problem koji uzrokuje mitohondrijski poremećaj (primjerice Alpers-Huttenlocherov sindrom),

 ako imate poznati metabolički poremećaj npr. poremećaj ciklusa ureje

 ako imate nedostatak karnitina (vrlo rijetka metabolička bolest) koja se ne liječi

Nemojte uzimate Depakine Chrono ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Upozorenja i mjere opreza

Liječenje lijekom Depakine Chrono zahtijeva pažljivu kontrolu funkcija jetre i gušterače te pretrage krvi. Važno je obavljati te kontrole. Posebno je to važno na početku liječenja i u slučaju kirurškog zahvata.

Odmah kontaktirajte svog liječnika:

 Ako Depakine Chrono uzimaju djeca mlaĎa od 3 godine, osobe koje istodobno uzimaju druge antiepileptike ili imaju drugu neurološku ili metaboličku bolest i teške oblike epilepsije, jer se povećava rizik od oštećenja jetre

 Ako Vi ili Vaše dijete nakon uzimanja lijeka Depakine Chrono razvijete probleme s ravnotežom i koordinacijom, osjećate se letargično ili manje budno i povraćate, odmah obavijestite svog liječnika. To može biti posljedica povećane količine amonijaka u krvi

 Ako se kod Vas ili Vašeg djeteta naglo pojavi neko oboljenje, osobito ako se to dogodi u prvih 6 mjeseci liječenja, te naročito ako uključuje ponavljano povraćanje, izraziti umor, bolove u

trbuhu, omamljenost, slabost, gubitak apetita, bolove u gornjem dijelu želuca, mučninu, žuticu (žuta boja kože i bjeloočnica), oticanje nogu, pogoršanje simptoma epilepsije ili ako se općenito loše osjećate. Ovo može ukazivati na oštećenje funkcije jetre ili gušterače uzrokovano lijekom Depakine Chrono.

 Manji broj osoba koje se liječe antiepilepticima ima poriv za samoozljeĎivanjem ili razmišljaju o samoubojstvu. Ako vam se ikad jave takvi porivi ili misli, odmah se obratite liječniku.

 Kao i kod drugih lijekova za liječenje epilepsije, tijekom uzimanja ovog lijeka konvulzije se mogu pogoršati ili postati češće. Ako se to dogodi odmah se obratite svom liječniku.

 Ozbiljne kožne reakcije uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), multiformni eritem i angioedem prijavljeni su kod liječenja valproatom. Odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koji od simptoma povezanih s ovim ozbiljnim kožnim reakcijama opisanim u dijelu 4.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Depakine Chrono:

 Ako znate ili Vaš liječnik sumnja da u Vašoj obitelji postoji genetski problem koji uzrokuje mitohondrijski poremećaj, zbog rizika od oštećenja jetre

 Ako bolujete od sistemnog lupusa eritematozusa

 Ako postoji sumnja da bolujete od nekog metaboličkog poremećaja, osobito nasljednih poremećaja nedostatka enzima kao što je „poremećaj ciklusa ureje“ jer postoji rizik od povećanja razine amonijaka u krvi

 Ako imate rijetki poremećaj pod nazivom „nedostatak enzima karnitin palmitoiltransferaze tip II“, jer postoji rizik od poremećaja mišića (rabdomioliza)

 Ako imate poremećen unos karnitina hranom, koji se nalazi u mesu i mliječnim proizvodima, osobito kod djece mlaĎe od 10 godina

 Ako imate manjak karnitina i uzimate karnitin

 Ako imate oštećenu funkciju bubrega jer će vaš liječnik možda htjeti pratiti razinu valproata ili prilagoditi dozu

 Ako dobijete na težini

 Ako bolujete od šećerne bolesti jer Depakine Chrono može utjecati na rezultat testa na ketone u urinu

 Ako bolujete od neke krvne bolesti ili ako vam lako izbiju masnice ili dobijete krvarenje, trebate o tome obavijestiti liječnika.

 Ako ste nakon uzimanja valproata ikada dobili teški kožni osip ili ljuštenje kože, mjehuriće i/ili ranice u ustima.

Uvijek pažljivo slijedite upute svog liječnika! Ako imate dodatnih pitanja, posavjetujte se s liječnikom.

Nemojte naglo prestati uzimati lijek, jer to može povećati rizik od pojave napadaja. Nemojte mijenjati propisanu dozu bez konzultacije s liječnikom.

Djeca i adolescenti

Depakine Chrono se ne smije koristiti za liječenje manije u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Depakine Chrono

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Neki lijekovi mogu utjecati na učinak valproata i obrnuto. To su:  salicilati (acetilsalicilna kiselina),

 cimetidin (lijek za liječenje čira na želucu),  nimodipin (lijek za krvožilne bolesti),

 drugi lijekovi za liječenje epilepsije (etosuksimid, felbamat, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, lamotrigin, primidon, topiramat, acetazolamid, rufinamid),

 meflokin, klorokin (lijekovi za prevenciju ili liječenje malarije),  zidovudin (lijek za liječenje HIV infekcije i AIDS-a),

 antipsihotici (lijekovi za liječenje psiholoških poremećaja, npr. olanzapin) i lijekovi za liječenje ostalih mentalnih poremećaja, MAO inhibitori (npr. moklobemid, selegilin, linezolid)

 lijekovi za liječenje depresije (npr. fluoksetin)

 benzodiazepini (lijekovi za liječenje poremećaja spavanja ili liječenje tjeskobe, npr. lorazepam),  kvetiapin (lijek za liječenje shizofrenije i bipolarnog poremećaja),

 antikoagulansi (lijekovi za spriječavanje stvaranja krvnih ugrušaka, npr. varfarin),  odreĎeni antibiotici (eritromicin, rifampicin),

 karbapenemi (antibiotici za liječenje bakterijskih infekcija)

 lijekovi za liječenje HIV-a (inhibitori proteaza kao što su lopinavir, ritonavir)  kolestiramin (lijek za snižavanje razine kolesterola)

 odreĎeni anestetici (propofol)

 neki lijekovi za liječenje infekcija koji sadrže pivalat (npr. pivampicilin, adefovir, dipivoksil, pivmecilinam)

 temozolomid (lijek za liječenje tumora mozga)

 lijekovi koji sadrže estrogen (uključujući neke lijekove za spriječavanje začeća)  metamizol (lijek za liječenje boli i vrućice)

 kanabidiol (koristi se za liječenje epilepsije i drugih stanja)  metotreksat (koristi se za liječenje raka i upalnih bolesti)

 klozapin (za liječenje mentalnih poremećaja)

Depakine Chrono vjerojatno ne utječe na učinak kontracepcijskih lijekova.

Depakine Chrono s hranom, pićem i alkoholom

Tijekom liječenja lijekom Depakine Chrono ne smijete konzumirati alkohol, s obzirom da Depakine Chrono pojačava učinak alkohola.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Važni savjeti za žene

Bipolarni poremećaj

• Ne smijete uzimati Depakine Chrono za liječenje bipolarnog poremećaja ako ste trudni.

• Ne smijete uzimati Depakine Chrono za liječenje bipolarnog poremećaja, ako ste žena reproduktivne dobi, osim ako koristite učinkovitu kontracepciju za cijelo vrijeme liječenja s lijekom Depakine Chrono. Nemojte prestati uzimati Depakine Chrono ili prestati koristiti kontracepciju sve dok o tome ne razgovarate sa svojim liječnikom. Vaš liječnik će Vas savjetovati o daljnjim koracima.

Epilepsija

• Ne smijete uzimati Depakine Chrono za liječenje epilepsije ako ste trudni, osim ako ništa drugo kod Vas ne djeluje.

• Ako ste žena u reproduktivnoj dobi, ne smijete uzimati Depakine Chrono za liječenje epilepsije, osim ako koristite učinkovitu kontracepciju cijelo vrijeme liječenja lijekom Depakine Chrono). Nemojte prestati uzimati lijek Depakine Chrono ili koristiti kontracepciju sve dok o tome ne razgovarate sa svojim liječnikom. Vaš liječnik će Vas savjetovati o daljnjim koracima.

Rizici valproata kad se uzima tijekom trudnoće (bez obzira na bolest za koju se koristi valproat)

• Odmah obavijestite svog liječnika ako ste trudni ili planirate imati dijete.

• Valproat nosi rizike ako se uzima u trudnoći. Što je veća doza, veći su i rizici, ali sve doze sa sobom nose rizik uključujući i kada se valproat primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje epilepsije.

• Može uzrokovati ozbiljne uroĎene mane i utjecati na fizički i mentalni razvoj djeteta dok raste nakon roĎenja. Najčešće prijavljene uroĎene mane uključuju rascjep kralježnice (spina bifida; stanje kod kojega kosti kralježnice nisu pravilno razvijene); malformacije (poremećaj oblika) lica i lubanje; malformacije srca, bubrega, mokraćnih putova i spolnih organa; oštećenje udova i više povezanih malformacija koje utječu na nekoliko organa i dijelova tijela. UroĎene mane mogu dovesti do invaliditeta koji može biti ozbiljan.

• Kod djece izložene valproatu tijekom trudnoće zabilježeni su problemi sa sluhom ili gluhoća.

• U djece izložene valproatu tijekom trudnoće prijavljene su malformacije oka koje su povezane s

drugim uroĎenim malformacijama. Ove malformacije oka mogu utjecati na vid.

• Ako uzimate valproat tijekom trudnoće, kod Vas postoji veći rizik, nego kod drugih žena, da ćete roditi dijete s uroĎenim manama koje će trebati liječiti. Budući da se valproat koristi već mnogo godina, znamo da će u žena liječenih valproatom približno 11 djece na svakih 100 roĎenih imati uroĎene mane. MeĎu ženama koje nemaju epilepsiju, taj omjer iznosi 2-3 djeteta na 100 roĎenih.

• Procjenjuje se da bi do 30-40% djece predškolske dobi čije su majke uzimale valproat tijekom trudnoće moglo imati poteškoća u ranom razvoju. Ta će djeca možda kasnije prohodati i progovoriti, mogu imati manje razvijene intelektualne sposobnosti od ostale djece te poteškoće s jezičnim vještinama i pamćenjem.

• Poremećaji iz autističnog spektra češće se dijagnosticiraju u djece izložene valproatu tijekom trudnoće, a postoje i neki dokazi da su ta djeca pod povećanim rizikom od razvoja poremećaja hiperaktivnosti i deficita pažnje (engl. Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD).

• Prije nego što Vam propiše ovaj lijek, liječnik će Vam objasniti što bi se moglo dogoditi Vašem djetetu ako zatrudnite dok uzimate valproat. Ako kasnije odlučite da želite imati dijete, nemojte prestati uzimati lijek ili prestati koristiti kontracepciju sve dok o tome ne razgovarate sa svojim liječnikom.

• Ako ste roditelj ili skrbnik djevojčice liječene valproatom, trebate se obratiti liječniku kada Vaše dijete koje uzima valproat dobije prvu menstruaciju.

• Neki lijekovi za spriječavanje začeća (lijekovi za spriječavanje začeća koji sadrže estrogen) mogu smanjiti razinu valproata u krvi. Obavezno razgovarajte sa svojim liječnikom o metodi kontracepcije (spriječavanja začeća) koja je najbolja za Vas.

• Pitajte svog liječnika o uzimanju folne kiseline kada ćete pokušavati zatrudnjeti. Folna kiselina može smanjiti opći rizik od rascjepa kralježnice i ranog spontanog pobačaja, koji je prisutan kod svih trudnoća. MeĎutim, nije vjerojatno da će smanjiti rizik od uroĎenih mana povezanih s primjenom valproata.

IzmeĎu niže navedenih situacija odaberite i pročitajte onu koja se odnosi na Vas:

 ZAPOČINJEM LIJEČENJE LIJEKOM DEPAKINE CHRONO

 UZIMAM DEPAKINE CHRONO I NE PLANIRAM IMATI DIJETE

 UZIMAM DEPAKINE CHRONO I PLANIRAM IMATI DIJETE

 TRUDNA SAM I UZIMAM DEPAKINE CHRONO

ZAPOČINJEM LIJEČENJE S LIJEKOM DEPAKINE CHRONO

Ako je ovo prvi put da Vam je propisan Depakine Chrono, liječnik Vam je objasnio rizike za neroĎeno dijete ako zatrudnite. Kada dosegnete reproduktivnu dob, morat ćete koristiti učinkovitu kontracepciju

bez prekida za cijelo vrijeme liječenja s lijekom Depakine Chrono. Razgovarajte sa svojim liječnikom ili otiĎite u centar za planiranje obitelji ako trebate savjet o kontracepciji.

Ključne poruke:

• Trudnoća mora biti isključena na temelju rezultata testa na trudnoću, potvrĎenim od strane liječnika, prije početka liječenja s lijekom Depakine Chrono.

• Obavezno koristite učinkovitu metodu kontracepcije (sprječavanja začeća) cijelo vrijeme dok se liječite s lijekom Depakine Chrono.

• Morate se savjetovati sa svojim liječnikom o odgovarajućim metodama kontracepcije. Vaš liječnik će Vam dati informacije o sprječavanju trudnoće te Vas može uputiti liječniku specijalistu za savjet o kontracepciji.

• Morate redovito (najmanje jednom godišnje) posjećivati liječnika specijalista s iskustvom u liječenju bipolarnog poremećaja ili epilepsije. Tijekom tih posjeta, Vaš liječnik će osigurati da ste dobro upućeni i da razumijete sve rizike i savjete koji se odnose na uzimanje valproata u trudnoći.

• Obavijestite svog liječnika ako želite imati dijete.

• Odmah obavijestite svog liječnika ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni.

UZIMAM DEPAKINE CHRONO I NE PLANIRAM IMATI DIJETE

Ako nastavljate liječenje s lijekom Depakine Chrono, ali ne planirate imati dijete, obavezno koristite učinkovitu metodu kontracepcije bez prekida cijelo vrijeme dok se liječite lijekom Depakine Chrono. Razgovarajte sa svojim liječnikom ili otiĎite u centar za planiranje obitelji ako trebate savjet o kontracepciji.

Ključne poruke:

• Obavezno koristite učinkovitu metodu kontracepcije (sprječavanja začeća) cijelo vrijeme dok se liječite s lijekom Depakine Chrono.

• Morate se savjetovati sa svojim liječnikom o odgovarajućim metodama kontracepcije. Vaš liječnik će Vam dati informacije o sprječavanju trudnoće te Vas može uputiti liječniku specijalistu za savjet o kontracepciji.

• Morate redovito (najmanje jednom godišnje) posjećivati liječnika specijalista s iskustvom u liječenju bipolarnog poremećaja ili epilepsije. Tijekom tih posjeta, Vaš liječnik će osigurati da ste dobro upućeni i da razumijete sve rizike i savjete koji se odnose na uzimanje valproata u trudnoći.

• Obavijestite svog liječnika ako želite imati dijete.

• Odmah obavijestite svog liječnika ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni.

UZIMAM DEPAKINE CHRONO I PLANIRAM IMATI DIJETE

Ako planirate imati dijete, prvo posjetite liječnika.

Nemojte prestati uzimati Depakine Chrono ili prestati koristiti kontracepciju sve dok o tome ne razgovarate sa svojim liječnikom. Vaš liječnik će Vas savjetovati o daljnjim koracima.

U djece majki koje uzimaju valproat u trudnoći postoji ozbiljan rizik od uroĎenih mana i poteškoća u razvoju, koje mogu izazvati ozbiljnu onesposobljenost. Vaš liječnik će Vas uputiti specijalistu s iskustvom u liječenju bipolarnog poremećaja ili epilepsije, kako bi se što ranije mogle razmotriti druge odgovarajuće mogućnosti liječenja. Vaš liječnik specijalist može poduzeti više mjera koje će omogućiti da trudnoća proĎe što jednostavnije i da se što više smanje rizici za Vas i Vaše neroĎeno dijete.

Vaš će liječnik specijalist možda odlučiti promijeniti dozu lijeka Depakine Chrono ili Vas prebaciti na drugi lijek ili prekinuti liječenje lijekom Depakine Chrono, puno prije nego što zatrudnite – kako bi osigurao da je Vaša bolest stabilna.

Pitajte svog liječnika o uzimanju folne kiseline kada planirate imati dijete. Folna kiselina može smanjiti opći rizik od rascjepa kralježnice i ranog spontanog pobačaja, koji je prisutan kod svih trudnoća. MeĎutim, nije vjerojatno da će smanjiti rizik od uroĎenih mana povezanih s primjenom valproata.

Ključne poruke:

• Nemojte prestati uzimati lijek Depakine Chrono osim ako Vam je to rekao Vaš liječnik.

• Nemojte prestati koristiti kontracepciju prije nego što razgovarate sa svojim liječnikom i zajedno osmislite plan kojim ćete Vaše stanje držati pod kontrolom i smanjiti rizik za Vaše dijete.

• Prvo posjetite liječnika. Tijekom te posjete, Vaš liječnik će osigurati da ste dobro upućeni i da razumijete sve rizike i savjete koji se odnose na uzimanje valproata u trudnoći.

• Vaš liječnik će Vas pokušati prebaciti na drugi lijek, ili prekinuti liječenje lijekom Depakine Chrono puno prije nego zatrudnite.

• Odmah obavijestite svog liječnika ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni.

TRUDNA SAM I KORISTIM DEPAKINE CHRONO

Nemojte prestati uzimati Depakine Chrono osim ako Vam to ne kaže Vaš liječnik jer se Vaše stanje može pogoršati. Hitno posjetite liječnika ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni. Vaš liječnik će Vas savjetovati o daljnjim koracima.

U djece majki koje uzimaju valproat u trudnoći postoji ozbiljan rizik od uroĎenih mana i poteškoća u razvoju, koje mogu izazvati ozbiljnu onesposobljenost.

Bit ćete upućeni liječniku specijalistu s iskustvom u liječenju bipolarnog poremećaja, ili epilepsije, kako bi se mogle razmotriti druge odgovarajuće mogućnosti liječenja.

U iznimnim okolnostima kad je Depakine Chrono jedina dostupna mogućnost liječenja tijekom trudnoće, bit ćete pod pomnim nadzorom radi liječenja Vaše osnovne bolesti i provjere razvoja Vašeg neroĎenog djeteta. Vi i Vaš partner možete dobiti savjetovanje i podršku vezano uz izloženost valproatu tijekom trudnoće.

Pitajte svog liječnika o uzimanju folne kiseline. Folna kiselina može smanjiti opći rizik od rascjepa kralježnice i ranog spontanog pobačaja, koji je prisutan kod svih trudnoća. MeĎutim, nije vjerojatno da će smanjiti rizik od uroĎenih mana povezanih s primjenom valproata.

Ključne poruke:

• Odmah obavijestite svog liječnika ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni.

• Nemojte prestati uzimati lijek Depakine Chrono osim ako Vam to nije rekao Vaš liječnik.

• Osigurajte da Vas se uputi liječniku specijalistu s iskustvom u liječenju epilepsije, bipolarnog poremećaja kako bi se procijenila potreba za drugim odgovarajućim mogućnostima liječenja.

• Morate proći savjetovanja o rizicima vezanim uz upotrebu lijeka Depakine Chrono tijekom trudnoće, uključujući teratogenost (uroĎene mane) i fizičke i mentalne razvojne poremećaje u djece.

• Osigurajte da Vas se uputi liječniku specijalistu za prenatalno praćenje kako bi se otkrile moguće pojave uroĎenih mana.

Obavezno pročitajte vodič za bolesnice koji ćete dobiti od svog liječnika. Vaš liječnik će Vas

upoznati s godišnjim obrascem potvrde upoznatosti s rizikom, zatražit će od Vas da ga potpišete te ga sačuvate. TakoĎer ćete dobiti karticu za bolesnice od svog ljekarnika kao podsjetnik na rizike uzimanja valproata tijekom trudnoće.

Dojenje

Valproat prelazi u majčino mlijeko u malim količinama. MeĎutim, razgovarajte sa svojim liječnikom o tome smijete li dojiti dijete. Liječnik će odlučiti o tome hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti/privremeno prekinuti terapija lijekom Depakine Chrono uzimajući u obzir koristi dojenja za dijete i koristi liječenja za Vas.

Važni savjeti za muške bolesnike

Potencijalni rizici povezani s uzimanjem valproata tijekom 3 mjeseca prije začeća djeteta

Ispitivanje ukazuje na mogući rizik od poremećaja razvoja kretanja i mentalnog razvoja (problemi s razvojem u ranom djetinjstvu, tzv. neurorazvojni poremećaji) kod djece čiji su očevi liječeni valproatom tijekom 3 mjeseca prije začeća. U ovom ispitivanju, približno 5 od 100 djece imalo je takve poremećaje kada su očevi bili liječeni valproatom u usporedbi s približno 3 od 100 djece kada su očevi bili liječeni lamotriginom ili levetiracetamom (drugim lijekovima koji se mogu koristiti za liječenje Vaše bolesti). Nije poznat rizik za djecu očeva koji su prekinuli liječenje valproatom 3 mjeseca ili više prije začeća (vrijeme potrebno za stvaranje nove sperme). Ispitivanje ima ograničenja i stoga nije potpuno jasno je li povećani rizik za poremećaje razvoja kretanja i mentalnog razvoja na koje ukazuje ovo ispitivanje uzrokovan valproatom. Ispitivanje nije bilo dovoljno opsežno da bi pokazalo za koji točno tip poremećaja razvoja kretanja i mentalnog razvoja postoji rizik od pojave u djece.

Kao mjeru predostrožnosti, liječnik će razgovarati s Vama o sljedećem:

• Potencijalni rizik kod djece čiji su očevi liječeni valproatom

• Potreba za razmatranjem učinkovite kontracepcije za Vas i Vašu partnericu tijekom liječenja i 3 mjeseca nakon prestanka liječenja

• Potreba za savjetovanjem s liječnikom kada planirate začeti dijete i prije nego prestanete s korištenjem kontracepcije (sprječavanje začeća)

• Mogućnost primjene drugih terapija koje se mogu koristiti za liječenje Vaše bolesti, ovisno o Vašoj individualnoj situaciji

Nemojte donirati spermu tijekom uzimanja valproata i do 3 mjeseca nakon prestanka uzimanja valproata.

Razgovarajte sa svojim liječnikom ako razmišljate o začeću djeteta.

Ako Vaša partnerica zatrudni dok ste uzimali valproat u razdoblju od 3 mjeseca prije začeća i imate pitanja, obratite se svom liječniku. Nemojte prekidati liječenje bez razgovora sa svojim liječnikom. Ako prekinete liječenje, Vaši se simptomi mogu pogoršati.

Trebate dolaziti na redovite preglede kod svog liječnika koji Vam propisuje lijek. Tijekom ovih posjeta Vaš će liječnik razgovarati s Vama o mjerama opreza povezanim s primjenom valproata i mogućnosti druge terapije koja se može koristiti za liječenje Vaše bolesti, ovisno o Vašoj individualnoj situaciji.

Svakako pročitajte vodič za bolesnike koji ćete dobiti od svog liječnika. TakoĎer ćete od svog ljekarnika dobiti karticu za bolesnika koja će Vas podsjetiti na moguće rizike valproata.

Upravljanje vozilima i strojevima

Depakine Chrono može izazvati omamljenost ili ošamućenost kod nekih ljudi, osobito na početku liječenja ili u kombinaciji s drugim antiepilepticima ili benzodiazepinima. Budite sigurni da poznajete svoju reakciju na Depakine Chrono prije nego upravljate vozilima, radite sa strojevima ili radite bilo što drugo gdje je opasno biti omamljen ili ošamućen.

Ako u nešto niste sigurni, posavjetujte se sa svojim liječnikom, medicinskom sestrom ili ljekarnikom.

Depakine Chrono sadrži natrij

Depakine Chrono 300 mg tablete s prilagoĎenim oslobaĎanjem sadrže 28,3 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj tableti. To odgovara 1,4% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Depakine Chrono 500 mg tablete s prilagoĎenim oslobaĎanjem sadrže 47,1 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj tableti. To odgovara 2,4% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Djevojčice i žene reproduktivne dobi

Liječenje lijekom Depakine Chrono mora započeti i nadzirati specijalist s iskustvom u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja.

Muški bolesnici

Preporučuje se da liječenje lijekom Depakine Chrono započinje i nadzire specijalist s iskustvom u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja (vidjeti dio 2. Važni savjeti za muške bolesnike).

Dozu odreĎuje liječnik i prilagoĎava je Vama osobno.

Epilepsija

Odrasli

Dnevna doza može znatno varirati, ovisno o dobi, tjelesnoj težini i težini napadaja.

 Uobičajena početna doza iznosi izmeĎu 10 i 15 mg/kg dnevno, što odgovara količini od 2 do 5 tableta od 300 mg ili 1 do 3 tablete od 500 mg podijeljenoj u 1 do 2 doze.

 Uobičajena doza održavanja iznosi 20 do 30 mg/kg dnevno. To, obično, odgovara količini od 4 do 10 tableta od 300 mg ili 2 do 6 tableta od 500 mg podijeljenoj u 1 do 2 doze.

Djeca

Ako je potrebno, tablete se mogu davati i djeci.

 Uobičajena doza za djecu iznosi oko 30 mg/kg tjelesne težine dnevno.

Tablete se mogu prepoloviti, ali se ne smiju žvakati ili drobiti.

Nemojte prekidati liječenje bez savjetovanja sa svojim liječnikom, jer Vam se inače stanje može pogoršati.

Bipolarni poremećaj (epizode manije)

Odrasli

Dnevnu dozu odreĎuje i individualno nadzire liječnik.

 Uobičajena početna doza iznosi 750 mg na dan.

 Uobičajena doza održavanja se kreće izmeĎu 1000 mg i 2000 mg na dan.

Tablete se mogu prepoloviti, ali se ne smiju žvakati ili drobiti.

Depakine Chrono trebate uzimati sve dok Vam ga liječnik propisuje.

Oštećenje funkcije bubrega

Vaš liječnik može odlučiti prilagoditi dozu.

Upute za korištenje

Tablete s prilagoĎenim oslobaĎanjem nalaze se u bočicama dizajniranim tako da se polovica tablete može čuvati u malom spremniku na poklopcu. S obzirom da su tablete s prilagoĎenim oslobaĎanjem osjetljive na vlagu, bočice imaju poklopac koji se čvrsto zatvara. Najlakše se otvara tako da stisnete sredinu bočice. Postavite palac ispod nazubljenog ruba poklopca i podignite poklopac nježnim pokretom. Ako se poklopac ne otvori odmah, pomaknite palac malo u stranu i probajte ponovno. (Ako uhvatite za poklopac i snažno povučete prema gore, može doći do poteškoća prilikom otvaranja bočice.)

Ako uzmete više Depakinea Chrono nego što ste trebali Predoziranje Depakineom Chrono može biti opasno.

Ako ste uzeli preveliku dozu lijeka, odmah kontaktirajte liječnika, bolnicu ili hitnu službu.

Neki od znakova koji se mogu javiti su: mučnina ili povraćanje, suženje zjenica oka, omaglica, gubitak svijesti, slabost mišića ili smanjeni refleksi, poteškoće sa disanjem, glavobolja, napadaji, smetenost, gubitak pamćenja, nizak krvni tlak, neobično ili neprimjereno ponašanje.

Ako ste zaboravili uzeti Depakine Chrono

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako ste zaboravili uzeti dozu lijeka, uzmite ju čim se sjetite. Osim ako je uskoro vrijeme za Vašu sljedeću dozu, u tom slučaju preskočite zaboravljenu dozu.

Ako ste zaboravili uzeti više doza odmah kontaktirajte liječnika.

Ako prestanete uzimati Depakine Chrono

Nemojte prekidati liječenje ili mijenjati dozu bez savjetovanja sa svojim liječnikom. Ako prestanete uzimati tablete bez savjetovanja sa svojim liječnikom stanje Vam se može pogoršati.

Pretrage

Pobrinite se da Vi ili Vaše dijete ako uzima lijek idete na redovite preglede. To je važno jer može biti potrebno prilagoditi dozu lijeka. Depakine Chrono može promijeniti razinu jetrenih enzima što se vidi na pretragama krvi. To ukazuju da jetra ne radi kako treba. Ukoliko Vi ili Vaše dijete idete u bolnicu, ili drugom liječniku ili zubaru, bitno je da kažete da uzimate Depakine Chrono.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah kontaktirajte liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava. Možda ćete trebati hitnu medicinsku pomoć:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

 Alergijska reakcija, čiji znakovi mogu uključivati: osip, bol u zglobovima, vrućicu, oticanje usana, lica, grla ili jezika, poteškoće s gutanjem ili disanjem. Ruke, noge i genitalije takoĎer mogu biti obuhvaćene. Teža alergijska reakcija može dovesti do povećanja limfnih čvorova i mogućeg oštećenja drugih organa.

 Iznenadna bolest u prvih 6 mjeseci liječenja može ukazivati na probleme s jetrom ili gušteračom. Manje često je zabilježeno teško oštećenje jetre (uključujući i sa smrtnim ishodom)

i teška upala gušterače (uključujući i sa smrtnim ishodom) uz primjenu ovog lijeka. Znakovi mogu uključivati: mučninu ili povraćanje, umor, pospanost, omamljenost, slabost, bol u želucu, žuticu (žuta boja kože ili bjeloočnica), gubitak apetita, oticanje (posebice nogu ili stopala), pogoršanje napadaja.

 Krvarenje ili spontani nastanak modrica (može ukazivati na problem s krvnim pločicama koji se naziva trombocitopenija ili ukazivati na stanja koja utječu na nastajanje krvnih ugrušaka)

 Ekstrapiramidalni poremećaji (abnormalni pokreti s ili bez ukočenosti, drhtanje)  Promjene u ponašanju, gubitak pamćenja, gubitak koncentracije, gubitak svijesti  Napadaji (konvulzije)

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

 Angioedem (oticanje usana, lica, grla ili jezika, problemi s gutanjem ili disanjem)

 Promjene u nivou svijesti, čudno ponašanje povezano ili ne s češćim ili težim napadajima i agresijom, gubitkom volje, osobito ako istodobno uzimate fenobarbital i topiramat ili nakon naglog povećanja doze ovog lijeka (koma, encefalopatija, letargija)

 Infekcije s vrućicom ili poteškoćama s disanjem (može biti znak smanjenje broja bijelih krvnih stanica (leukopenija) ili zbog stanja koje utječe na crvene krvne stanice, bijele krvne stanice i krvne pločice (pancitopenija)

 Bolest bubrega (zatajenje bubrega, tubulointersitcijski nefritis) koja se može manifestirati kao smanjeno izlučivanje urina

 Povećanje broja i težine konvulzija

 Otežano disanje, bol ili pritisak u prsištu (osobito pri udisaju), nedostatak zraka i suhi kašalj zbog nakupljanja tekućine oko pluća (pleuralni izljev)

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

 Osip ili ozljeda (lezija) kože s rozim/crvenim obrubom i blijedim centrom, koja svrbi, ljušti se ili je ispunjena tekućinom. Osip može posebice nastati na dlanovima i tabanima. Ovo su znakovi ozbiljne alergijske reakcije koja se naziva eritema multiforme.

 Ljuštenje ili krvarenje kože oko usana, očiju, nosa, usta i genitalija, te vrućica i znakovi nalih gripi. Ovo može ukazivati na opasno stanje koje se naziva Stevens-Johnsonov sindrom.

 Osip i teško ljuštenje kože, pri čemu se odvajaju velike površine kože, te općenito loše osjećanje, vrućica, zimica i bol u mišićima. Ovo može ukazivati na opasno stanje koje se naziva toksična epidermalna nekroliza.

 DRESS sindrom (osip uzrokovan lijekom uz eozinofiliju i sustavne simptome): započinje simptomima sličnim gripi i osipom na licu koji se širi, praćen visokom temperaturom, povišenim razinama jetrenih enzima što se vidi u krvnim pretragama, povećanim brojem odreĎene vrste bijelih krvnih stanica (eozinofilija) te povećanim limfnim čvorovima

 Problemi s ravnotežom i koordinacijoom, osjećaj letargije ili smanjene budnosti, povezani s povraćanjem. To može biti posljedica povećane količine amonijaka u krvi

 Smanjena funkcija štitnjače (hipotireoza) na koju može ukazivati umor i dobivanje na tjelesnoj težini

 Raspadanje mišićnih vlakana praćeno bolovima i slabošću u mišićima (rabdomioliza)

 Sistemni lupus eritematozus (stanje koje uzrokuje bol u zglobovima, kožne osipe i vrućicu)

Ostale nuspojave uključuju:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  Nevoljno drhtanje (tremor)

 Mučnina

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

 Smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija)  Bolna menstruacija (dismenoreja)

 Smetenost, halucinacije, agresivnost, uznemirenost, poremećaj pažnje

 Izrazita pospanost, oštećenje pamćenja, glavobolja, omaglica, stupor (tupost uz odsutnost psihomotorne aktivnosti i reakcija pri punoj svijesti)

 Brzi nekontrolirani očni pokreti (nistagmus)

 Bol u gornjem dijelu abdomena, povraćanje, proljev

 Poremećaj zubnog mesa (uglavnom hiperplazija gingive)  Upala sluznice usne šupljine i čirevi u ustima (stomatitis)  Smanjena koncentracija natrija u krvi

 Povećani apetit, gubitak apetita (anoreksija)

 Povećanje tjelesne težine, gubitak tjelesne težine  Promjene vrijednosti jetrenih enzima

 Gubitak kose (alopecija)

 Problemi sa sluhom (gluhoća)

 Poremećaji nokta i ležišta nokta

 Inkontinencija mokraće (nemogućnost zadržavanja mokraće)

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

 Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona

 Hiperandrogenizam (pojačana dlakavost, osobito u žena, pojava muških obilježja u žena (duboki glas, brkovi, brada i sl.), akne, gubitak kose muškog tipa i/ili povećanje androgena)

 Izostanak menstruacije (amenoreja)  Problemi sa spavanjem

 Trnci, mravinjanje, bockanje, žarenje u udovima (parestezije)

 Poremećeni pokreti, nekoordinirani pokreti (parkinsonizam, ataksija)  Upala krvnih žila (vaskulitis)

 Kožni osip

 Poremećaj kose (promijenjena tekstura, boja i rast kose)  Povećana učestalost mokrenja, zatajenje bubrega

 Umor

 Smanjenje tjelesne temperature (hipotermija)  Oticanje ruku i nogu (periferni edemi)

 Smanjenje gustoće kostiju (osteopenija, osteoporoza, prijelomi kostiju)

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

 Eozinofilija (abnormalno visok broj odreĎene vrste bijelih krvnih stanica), zatajenje koštane srži, uključujući aplaziju crvenih krvnih stanica, agranulocitoza (nedostatak ili manjak odreĎene vrste bijelih krvnih stanica), makrocitna anemija (slabokrvnost), makrocitoza (povećane crvene krvne stanice)

 Muška neplodnost obično je reverzibilna nakon prekida liječenja te može biti reverzibilna nakon smanjenja doze. Nemojte prekidati liječenje bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom.

 Policistični jajnici

 Psihoza, abnormalno ponašanje i psihomotorna hiperaktivnost  Poremećaji učenja

 Oštećeno pamćenje, kognitivni poremećaji  Opstipacija

 Pretilost

 Nemogućnost kontroliranja mokrenja, mokrenje u krevet (enureza)  Pojačano mokrenje i osjećaj žeĎi (Fanconijev sindrom)

 Deficijencija biotina (znakovi su depresija, halucinacije, gubitak apetita, mučnina, osip oko očiju, nosa i usta)

 Skupina povezanih poremećaja koštane srži, što rezultira u proizvodnji nedovoljnog broja krvnih stanica (mijelodisplastični sindrom)

 Smanjenje razine barem jednog faktora koagulacije, abnormalni testovi koagulacije  Dvoslike

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

 Smanjenje razine karnitina (vidljivo u krvnim ili mišićnim pretragama)  tamnija područja kože i sluznica (hiperpigmentacija)

Dodatne nuspojave u djece

Neke se nuspojave valproata češće javljaju u djece ili su ozbiljnije u usporedbi s odraslima. To uključuje oštećenje jetre, upalu gušterače (pankreatitis), agresiju, uznemirenost, poremećaj pažnje, abnormalno ponašanje, hiperaktivnost i poremećaj učenja.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati u originalnom spremniku radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Depakine Chrono sadrži Depakine Chrono 300 mg

Jedna tableta s prilagoĎenim oslobaĎanjem sadrži smjesu od 87 mg valproatne kiseline i 199,8 mg natrijevog valproata, što odgovara količini od 300 mg djelatne tvari natrijevog valproata.

Drugi sastojci su: etilceluloza; hipromeloza; hidratizirani, koloidni, silicijev dioksid; saharinnatrij; poliakrilat; makrogol 6000; talk i titanijev dioksid (E171).

Depakine Chrono 500 mg

Jedna tableta s prilagoĎenim oslobaĎanjem sadrži smjesu od 145 mg valproatne kiseline i 333 mg natrijeva valproata, što odgovara količini od 500 mg djelatne tvari natrijevog valproata.

Drugi sastojci su: etilceluloza; hipromeloza; hidratizirani, koloidni, silicijev dioksid; bezvodni, koloidni, silicijev dioksid; saharinnatrij; poliakrilat; makrogol 6000; talk i titanijev dioksid (E171).

Kako Depakine Chrono izgleda i sadržaj pakiranja Depakine Chrono 300 mg

Ovalne, gotovo bijele, filmom obložene tablete s urezom, dimenzija 16,2 mm x 6,75 mm. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Kutija sa 100 tableta s prilagoĎenim oslobaĎanjem od 300 mg (2 plastična spremnika s po 50 tableta).

Depakine Chrono 500 mg

Depakine Chrono 500 mg su ovalne, gotovo bijele, filmom obložene tablete s urezom, dimenzija 17,2 mm x 9,2 mm. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Kutija s 30 tableta s prilagoĎenim oslobaĎanjem od 500 mg u plastičnom spremniku.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎači

Nositelj odobrenja: Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail

94250 Gentilly Francuska

ProizvoĎači:

Depakine Chrono 300 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem Sanofi Winthrop Industrie

1, rue de la Vierge, Ambares et Lagrave,

33565 Carbon Blanc Cedex, Francuska

Depakine Chrono 500 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem Sanofi Winthrop Industrie

1, rue de la Vierge, Ambares et Lagrave,

33565 Carbon Blanc Cedex, Francuska

Sanofi-aventis, S.A.

Ctra. C-35 (La Batllòria-Hostalric) Km. 63.09 17404 Riells i Viabrea (Girona)

Španjolska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Swixx Biopharma d.o.o.

Ulica Damira Tomljanovića - Gavrana 15 10000 Zagreb

Hrvatska

Tel:+385 1 2078 500

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2025.

Ostali izvori informacija:

Detaljne i ažurirane informacije o ovom lijeku dostupne su skeniranjem QR koda u uputi o lijeku upotrebom pametnog telefona. Ista informacija takoĎer je dostupna na adresi: qr.valproatija.hr

„Umetnuti QR kod“ + qr.valproatija.hr