Convyval 300 mg/ml oralna otopina

Epilepsija

Za liječenje primarno generaliziranih, sekundarno generaliziranih i fokalnih epileptičkih napadaja.

Bipolarni poremećaj

5068189177624899464343739Liječenje maničnih epizoda kod bipolarnog poremećaja kada je litij kontraindiciran ili se ne podnosi. Nastavak liječenja nakon manične epizode može se razmotriti u bolesnika koji su imali odgovor na natrijev valproat u akutnoj maniji.

Doziranje

Dnevna doza mora biti individualno prilagoĎena dobi, tjelesnoj težini i individualnoj osjetljivosti na valproatnu kiselinu i mora se kontrolirati.

Budući da ne postoji terapijski relevantna korelacija izmeĎu dnevne doze, koncentracije u serumu i terapijskog učinka, optimalnu dozu treba odrediti na temelju kliničkog odgovora. Ako se ne postigne odgovarajuća kontrola napadaja ili se sumnja na nuspojave, mora se uzeti u obzir odreĎivanje razine valproatne kiseline u serumu uz kliničko praćenje. Obično je učinkovit terapijski raspon izmeĎu 40-100 mg/l (300-700 μmol/l).

Epilepsija

Liječenje epilepsije je uvijek dugotrajno liječenje.

Potrebno je konzultirati liječnika specijalista (neurologa, neuropedijatra) kako bi se odredila prilagodba doze, trajanje liječenja i prekid primjene lijeka Convyval na temelju individualne situacije. U pravilu, o smanjenju doze ili prekidu uzimanja lijeka treba najranije razmišljati tek 2 do 3 godine nakon prestanka napadaja. Prekid mora biti postupan u razdoblju od jedne do dvije godine. Djeci se

može dopustiti da “prerastu” dozu po kg tjelesne mase umjesto da se doza prilagoĎuje prema dobi; pri tome se EEG nalazi ne smiju pogoršati.

Iskustva s dugotrajnom primjenom valproata su ograničena, osobito u djece mlaĎe od 6 godina.

Općeniti naputci o načinu primjene

– U bolesnika bez dodatne antiepileptičke terapije, preporučuje se postupno povećanje doze svaki 2. do 3. dan kako bi se dosegla optimalno učinkovita doza unutar otprilike tjedan dana.

- U bolesnika koji već primaju druge antiepileptike, supstitucija valproatnom kiselinom / natrijevim valproatom mora biti progresivna. Cilj je postići optimalnu učinkovitu dozu u roku od dva tjedna, dok se prethodni lijek postupno smanjuje ili potom potpuno ukida.

- U bolesnika liječenih valproatnom kiselinom / natrijevim valproatom, ako je potrebno, treba postupno uvoditi dodatnu terapiju drugim antiepileptičkim lijekom (vidjeti dio 4.5).

Djevojčice i žene reproduktivne dobi

Liječenje valproatom mora započeti i nadzirati liječnik specijalist koji ima iskustva u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja. Valproat se ne smije davati djevojčicama i ženama u reproduktivnoj dobi osim ako su druge terapije neučinkovite ili ih bolesnica ne podnosi.

Valproat se propisuje i izdaje u skladu s programom prevencije trudnoće kod upotrebe valproata (dio 4.3 i 4.4).

Na redovitim liječničkim pregledima potrebno je pažljivo preispitivati omjer koristi i rizika liječenja.

Valproat je poželjno propisati u monoterapiji i u najnižoj učinkovitoj dozi, ako je moguće u formulaciji s produljenim oslobaĎanjem. Dnevnu dozu treba podijeliti u najmanje dvije pojedinačne doze (vidjeti dio 4.6).

Muški bolesnici

Preporučuje se da liječenje lijekom Convyval započinje i nadzire specijalist s iskustvom u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6).

Upute za oralnu primjenu Doziranje u odraslih

Na početku liječenja doza je obično 10-15 mg/kg tjelesne težine po danu, nakon čega se titrira do optimalne doze. Doza održavanja je općenito u rasponu od 20-30 mg/kg tjelesne težine po danu. Ako se u ovom rasponu doziranja ne postigne potpuna kontrola napadaja, moguće je dodatno povećati dozu. Pri dnevnim dozama iznad 50 mg/kg tjelesne težine po danu, potrebno je pažljivo praćenje bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Doziranje u djece

U djece je prosječna dnevna doza 30 mg natrijevog valproata po kg tjelesne težine po danu.

Doziranje u adolescenata (iznad 12 godina)

U adolescenata je prosječna dnevna doza 25 mg natrijevog valproata po kg tjelesne težine po danu.

Doziranje u starijih bolesnika (> 65 godina)

U starijih bolesnika dnevna doza se odreĎuje ovisno o kontroli napadaja.

Preporučuju se sljedeće dnevne doze:

Dob	Tjelesna teţina (kg)	Doza (mg/dan)	Doza (ml/dan)
3–6 mjeseci	cca. 5,5–7,5 kg	150	0,5 ml
6–12 mjeseci	cca. 7,5–10 kg	150–300	0,5 - 1 ml
3	H A L M E D 20 - 01 - 2025

60492649817100

489203-22985591–3 godina cca. 10–15 kg 300–450 1 – 1,5 ml 3–6 godina cca. 15–20 kg 450–600 1,5 - 2 ml 7–11 godina cca. 20–40 kg 600–1200 2 - 4 ml 12–17 godina cca. 40–60 kg 1000–1500 cca. 3,5 - 5 ml odrasli (uključujući i starije bolesnike)  60 1200–2100 4 - 7 ml

Dnevnu dozu treba raspodijeliti na 2 do 4 pojedinačne doze.

Graduirana štrcaljka za doziranje nalazi se u pakiranju.

Doziranje u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega i/ili jetre

U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom može biti potrebno smanjiti dozu ili povećati dozu u bolesnika na hemodijalizi. Valproat se može dijalizirati (vidjeti dio 4.9). Doziranje se mora prilagoditi u skladu s kliničkim praćenjem bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Smanjenje doze može biti potrebno u bolesnika s oštećenjem jetre. Kako ne postoji relevantna korelacija izmeĎu doze i razina u serumu, dozu treba prilagoditi u skladu s kliničkim praćenjem bolesnika.

Manične epizode kod bipolarnog poremećaja Doziranje kod odraslih

Dnevnu dozu treba u svakom pojedinačnom slučaju odrediti i kontrolirati liječnik specijalist. Preporučena početna doza je 750 mg po danu. Klinička ispitivanja su isto tako pokazala da početna doza od 20 mg valproata po kg tjelesne težine takoĎer ima prihvatljiv sigurnosni profil lijeka.

Dozu treba povećati što je prije moguće na najnižu terapijsku dozu, kojom se postiže željeni terapijski učinak. Dnevnu dozu treba prilagoditi kliničkim zahtjevima da bi se utvrdila najmanja učinkovita doza u za pojedinačnog bolesnika.

Srednja vrijednost dnevne doze je obično u rasponu izmeĎu 1000 i 2000 mg valproata. Bolesnike koji primaju više od 45 mg/kg tjelesne težine po danu treba pažljivo pratiti.

Nastavak liječenja nakon jedne manične epizode u bipolarnom poremećaju treba prilagoditi svakom pojedinačnom slučaju, koristeći najnižu učinkovitu dozu.

Primjena najniže učinkovite doze treba biti individualizirana.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost lijeka Convyval u liječenju manične epizode bipolarnog poremećaja u bolesnika mlaĎih od 18 godina nije ustanovljena.

Za sigurnosne informacije u djece vidjeti dio 4.8

Način primjene i trajanje liječenja Za primjenu kroz usta.

Convyval 300 mg/ml oralna otopina se mora uzeti tijekom ili nakon jela s pola čaše vode sa šećerom ili slično. Gazirana pića se ne smiju uzimati uz lijek!

Da bi se lijek Convyval 300 mg/ml oralna otopina točno dozirala u pakiranju je priložena graduirana štrcaljka za doziranje.

Upute za korištenje štrcaljke za doziranje: 1. Skinite čep s navojem s boce.

4

60492649817100

2. Gurnite klip do kraja u štrcaljku za doziranje, a zatim umetnite štrcaljku u adapter na vratu boce.

3. Okrenite bočicu sa štrcaljkom za doziranje naopako i izvucite klip dok oznaka ne odgovara propisanoj dozi.

4. Prenesite izmjerenu dozu iz štrcaljke za doziranje u čašu s malo vode. Ponovite korake 3 i 4 ako je potrebno, sve dok propisana ukupna doza ne bude potpuna.

5. Nakon svake upotrebe, zatvorite bocu čepom na navoj.

6. Izvadite klip iz štrcaljke i pažljivo isperite oba dijela pod tekućom vodom. Kada su oba dijela suha, ponovno sastavite špricu i klip.

Trajanje liječenja odrediti će nadležni liječnik specijalist.

Convyval je kontraindiciran u sljedećim slučajevima:

- preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u odjeljku 6.1. - akutni hepatitis

- kronični hepatitis

- osobna ili obiteljska anamneza ozbiljne bolesti jetre, osobito ako je bolest uzrokovana lijekovima (osobito liječenjem valproatom/valproatnom kiselinom).

– jetrena porfirija

- bolesnici s poznatim poremećajem ciklusa ureje (vidjeti dio 4.4)

- u slučaju neliječenog sistemskog primarnog nedostatka karnitina (vidjeti dio 4.4 pod “Pacijenti s rizikom od hipokarnitinemije”).

Liječenje epilepsije

- u trudnoći, osim ako ne postoje prikladni alternativni načini liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6);

- u žena u reproduktivnoj dobi, osim ako se pridržavaju Programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Liječenje bipolarnog poremećaja

– u trudnoći (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6);

– u žena u reproduktivnoj dobi, osim ako se pridržavaju Programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Valproat se ne smije primjenjivati u bolesnika koji boluju od mitohondrijske bolesti uzrokovane mutacijama u jezgri gena koji kodira mitohondrijski enzim polimerazu gama (POLG), kao što je Alpers-Huttenlocherov sindrom, i u djece mlaĎe od dvije godine za koje se sumnja da imaju stanje povezano s POLG (vidjeti dio 4.4).

Posebna upozorenja

Teške kožne nuspojave i angioedem

Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reaction, SCAR) kao što su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), multiformni eritem i angioedem, prijavljene su kod liječenja valproatom. Bolesnike treba obavijestiti o znakovima i simptomima ozbiljnih kožnih manifestacija i pažljivo ih pratiti. U slučaju da se primijete znakovi SCAR-a ili angioedema, potrebna je brza procjena, a liječenje se mora prekinuti ako se potvrdi dijagnoza SCAR-a ili angioedema.

Oštećenje funkcije jetre

Povremeno su primijećena teška oštećenja funkcije jetre, s mogućim smrtnim ishodom.

5

Bolesnici pod najvećim rizikom su djeca, posebno dojenčad i djeca mlaĎa od 3 godine koja pate od teških epileptičkih poremećaja. Rizik od oštećenja jetre posebno je povećan u kombinacijskoj terapiji s nekoliko antiepileptika ili kada postoji i oštećenje mozga, mentalna retardacija i/ili kongenitalne metaboličke bolesti uključujući mitohondrijske bolesti kao što je nedostatak karnitina, poremećaji ciklusa uree, mutacije POLG (vidjeti dio 4.3 i 4.4) i/ili degenerativni poremećaji. U ovih bolesnika treba primjenjivati monoterapiju uz poseban oprez.

Oštećenje jetre uočeno je u većini slučajeva unutar prvih 6 mjeseci terapije, osobito izmeĎu 2. i 12. tjedna. U djece starije od 3 godine učestalost bolesti značajno se smanjuje.

Tijek ovih poremećaja može biti smrtonosan. Uz istovremeni razvoj hepatitisa i pankreatitisa povećava se rizik od smrtnog ishoda.

Mogući simptomi

Svjesnost o mogućim kliničkim simptomima je ključna za ranu dijagnozu. Mora se uzeti u obzir sljedeće znakove i simptome koji mogu prethoditi oštećenju jetre, osobito u rizičnih bolesnika:

- nespecifični simptomi s iznenadnim početkom, kao npr. astenija, gubitak teka, letargija i pospanost, koji se ponekad javljaju s višestrukim povraćanjem i bolovima u abdomenu;

- u bolesnika s epilepsijom, ponavljanje napadaja.

Bolesnike (ili članove obitelji ako je riječ o djeci) se mora uputiti da odmah potraže liječnički savjet ako se pojavi bilo koji od gore navedenih znakova. U tom slučaju potreban je hitan klinički pregled i provjera funkcije jetre.

Mjere za rano otkrivanje oštećenja funkcije jetre

Testove funkcije jetre mora se provesti prije početka terapije i (osobito u rizičnih bolesnika) periodički tijekom prvih 6 mjeseci terapije. Uz uobičajene pretrage, posebno su relevantni testovi koji daju informacije o sintezi proteina, posebice o indeksu protrombina. Potvrda abnormalno niske razine protrombina, osobito u vezi s drugim abnormalnostima (značajno smanjenje fibrinogena i faktora koagulacije; povišene razine bilirubina i povišene transaminaze) zahtijeva prekid liječenja valproičnom kiselinom/natrijevim valproatom. Ako se istodobno uzima i acetilsalicilna kiselina, unos se mora prekinuti kao mjeru predostrožnosti, jer se metabolizira istim putem.

Potrebno je na odgovarajući način nastaviti s praćenjem funkcije jetre u slučaju promjena u istodobnoj primjeni lijekova (povećanje ili dodavanje doze) za koje je poznato da utječu na jetru (vidjeti takoĎer dio 4.5 o riziku od oštećenja jetre salicilatima, drugim antikonvulzivima uključujući kanabidiol).

MeĎutim, liječnik mora isto tako uzeti u obzir da u pojedinačnim slučajevima vrijednosti jetrenih enzima takoĎer mogu biti privremeno povišene neovisno o disfunkciji jetre, osobito na početku liječenja.

Oštećenje funkcije gušterače

Slučajevi teškog pankreatitisa, koji takoĎer može biti smrtonosan, zabilježeni su vrlo rijetko. Rizik od smrtnog ishoda najveći je u male djece i smanjuje se s dobi. Mogući čimbenici rizika za nastanak teškog pankreatitisa su teški oblici napadaja ili teški neurološki poremećaji uz istodobnu terapiju antikonvulzivima. Istodobno zatajenje jetre i pankreatitis povećavaju rizik od smrtnog ishoda. Bolesnike se mora poučiti ako se pojave znakovi pankreatitisa (npr. bol u abdomenu, mučnina, povraćanje) neka se odmah obrate liječniku. Bolesnici moraju proći pažljivu liječničku procjenu (uključujući odreĎivanje serumske amilaze); ako se dijagnosticira pankreatitis, treba prekinuti primjenu valproatne kiseline/natrijevog valproata.

Bolesnike s anamnezom pankreatitisa se mora pomno klinički pratiti (vidjeti takoĎer dio 4.8).

Dugotrajna terapija

Tijekom dugotrajne terapije u kombinaciji s istodobnim uzimanjem drugih antiepileptika, osobito fenitoina, može doći do znakova i simptoma oštećenja mozga (encefalopatija) (pojačana učestalost napadaja, bezvoljnost, stupor, slabost mišića, poremećaji pokreta (koreiformna diskinezija), teške promjene u EEG-u).

Mjere opreza

– Testove funkcije jetre potrebno je provesti prije početka terapije (vidjeti dio 4.3) i periodično tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, osobito u visoko rizičnih bolesnika. Kao i kod većine antikonvulziva, tijekom terapije valproatnom kiselinom/natrijevim valproatom može doći do porasta jetrenih enzima, osobito na početku terapije. Ovo povećanje je uglavnom prolazno i izolirano, bez kliničkih simptoma. Liječnik se ne bi trebao oslanjati samo na kemijske parametre krvi. Anamneza i kliničko stanje od presudnog su značaja za kliničku procjenu. U rizičnih bolesnika preporučuju se proširena ispitivanja, uključujući razinu protrombina. Ako je potrebno, može se razmotriti prilagodba doze. Testove se mora ponoviti, ako je potrebno.

Ako se sumnja na teški poremećaj funkcije jetre ili oštećenje gušterače, liječenje valproatom treba odmah prekinuti. Kao preventivnu mjeru, takoĎer se mora prestati uzimati druge lijekove koje zbog istog metabolizma mogu dovesti do sličnih nuspojava. U pojedinačnim slučajevima kliničko stanje se može pogoršati unatoč gore navedenim mjerama opreza.

– Krvne pretrage (kompletna krvna slika uključujući broj trombocita, vrijeme krvarenja i testove koagulacije) se mora učiniti prije početka terapije, prije operacije i u slučaju spontanih modrica ili krvarenja. Poseban je oprez potreban ako je jasno produljeno tromboplastinsko vrijeme (smanjena Quick vrijednost) popraćeno drugim promijenjenim laboratorijskim parametrima, kao što su smanjenje razina fibrinogena i faktora koagulacije ili povećanje bilirubina ili jetrenih enzima.

– Sistemski eritematozni lupus: U rijetkim slučajevima, valproat može izazvati sistemski eritematozni lupus ili pogoršati postojeći eritematozni lupus. Lijekovi koji sadrže valproatnu kiselinu smiju se primjenjivati u bolesnika sa sistemskim eritematoznim lupusom samo nakon pažljive procjene rizika/koristi.

– Poremećaji ciklusa ureje i rizik od hiperamonemije: liječenje valproatnom kiselinom/natrijevim valproatom može dovesti do hiperamonemije. Stoga, ako se pojave simptomi kao što su apatija, somnolencija, povraćanje, hipotenzija ili povećana učestalost napadaja, moraju se odrediti razine amonijaka i valproatne kiseline u serumu; ako je potrebno, dozu valproatne kiseline se mora smanjiti. Ako se sumnja na defekt enzima u ciklusu uree, mora se provesti metaboličko ispitivanje prije početka liječenja zbog rizika od hiperamonemije s valproatnom kiselinom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4 „Bolesnici s rizikom od hipokarnitinemije” i „Oštećenje jetre”).

– Bolesnici s oštećenjem koštane srţi u povijesti bolesti moraju se pomno nadzirati.

– U bolesnika s bubreţnom insuficijencijom može biti potrebno smanjenje doze. U bolesnika na hemodijalizi može biti potrebno povećanje doze. Valproat se može dijalizirati (vidjeti dio 4.9). Budući da praćenje visine koncentracija u plazmi može dati pogrešne vrijednosti, dozu se mora prilagoditi u skladu s kliničkim odgovorom.

– Liječenje karbapenemom: ne preporučuje se istodobna primjena valproatne kiseline/natrijevog valproata i karbapenema (vidjeti dio 4.5).

– Valproat vrlo često uzrokuje povećanje tjelesne teţine, koje može biti izrazito i progresivno. Bolesnike se mora upozoriti na ovaj rizik na početku terapije i informirati ih o odgovarajućim mjerama pomoću kojih će se povećanje tjelesne težine što je moguće više ograničiti.

– Bolesnici s rizikom od hipokarnitinemije: primjena valproata može izazvati pojavu ili pogoršanje hipokarnitinemije što može dovesti do hiperamonijemije (koja može dovesti do hiperamonemičke encefalopatije). Uočeni su i drugi simptomi kao što su toksičnost jetre, hipoketotička hipoglikemija, miopatija uključujući kardiomiopatiju, rabdomioliza, Fanconijev sindrom, uglavnom u bolesnika s čimbenicima rizika za hipokarnitinemiju ili već postojeću hipokarnitinemiju. Bolesnici s povećanim rizikom od simptomatske hipokarnitinemije kada se

9009884423537900988537984790098863447939009887147941

liječe valproatom uključuju bolesnike s metaboličkim poremećajima uključujući mitohondrijske poremećaje povezane s karnitinom (vidjeti takoĎer dio 4.4 Bolesnici s poznatom mitohondrijskom bolešću i poremećajima ciklusa uree i rizikom od hiperamonemije ili sumnjom na njih), oštećenjem nutritivnog unosa karnitina, bolesnici mlaĎi od 10 godina, istodobna primjena lijekova konjugiranih s pivalatom ili drugih antiepileptika.

Bolesnike se mora upozoriti da odmah prijave sve znakove hiperamonijemije kao što su ataksija, poremećaj svijesti, povraćanje. Kada se uoče simptomi hipokarnitinemije, mora se razmotriti suplementaciju karnitinom.

Bolesnici sa sustavnim primarnim nedostatkom karnitina i korigiranim za hipokarnitinemiju mogu se liječiti valproatom samo ako koristi liječenja valproatom nadmašuju rizike u tih bolesnika i ako nema terapijske alternative. U ovih bolesnika mora se provoditi praćenje karnitina.

Bolesnike s osnovnim nedostatkom karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tipa II se mora upozoriti na veći rizik od rabdomiolize pri uzimanju valproata. U ovih bolesnika se mora razmotriti nadopunu karnitina. Vidi takoĎer dijelove 4.5, 4.8 i 4.9.

– Monoterapija s natrijevim valproatom preporučuje se za djecu mlaĎu od 3 godine. Prije početka liječenja mora se odmjeriti korist antiepileptičkog liječenja u odnosu na mogući rizik od oštećenja jetre ili pankreatitisa (vidjeti dio 4.4 Oštećenje jetre i dio 4.5). U ovih bolesnika se mora izbjegavati istodobna primjenu salicilata zbog rizika od toksičnosti za jetru (vidjeti dio 4.5).

Program prevencije trudnoće
8	H A L M E D 20 - 01 - 2025

60492649817100

8290563315Planiranje trudnoće

Za indikaciju epilepsije, ako žena planira trudnoću, liječnik specijalist s iskustvom u liječenju epilepsije mora ponovno procijeniti liječenje valproatom i razmotriti druge odgovarajuće mogućnosti liječenja. Prije začeća i prije prestanka uzimanja kontracepcije mora se uložiti sve napore i prijeći na drugo odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.6). Ako prebacivanje nije moguće, ženu se mora iznova dodatno informirati o rizicima valproata za neroĎeno dijete kako bi je se podržalo u donošenju informiranih odluka o planiranju obitelji.

Za indikaciju bipolarni poremećaj, ako žena namjerava zatrudnjeti, mora se konzultirati liječnik specijalist s iskustvom u liječenju bipolarnog poremećaja, a liječenje valproatom mora se prekinuti i ako je potrebno zamijeniti drugim odgovarajućim liječenjem, prije začeća i prije prekida kontracepcije.

Trudnoća

Ako žena zatrudni tijekom primjene valproata, mora se odmah uputiti liječniku specijalistu kako bi se liječenje valproatom moglo ponovno procijeniti i razmotriti alternativne mogućnosti liječenja. Bolesnice izložene valproatu tijekom trudnoće moraju se, zajedno sa svojim partnerima, uputiti stručnjaku s iskustvom u embrionalnoj toksikologiji/teratologiji ili prenatalnoj medicini radi procjene i odgovarajućeg savjetovanja o učincima izloženosti tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Ljekarnici su obavezni pobrinuti se

 da se kartica za bolesnika uruči uz svako izdavanje valproata i da bolesnice razumiju njen sadržaj;

 da savjetuju bolesnice da ne smiju prekidaju liječenje valproatom i da se moraju odmah obratiti liječniku specijalistu u slučaju planiranja trudnoće ili sumnje na trudnoću.

Edukacijski materijal

Kako bi pomogao zdravstvenim radnicima i bolesnicama da izbjegnu izloženost valproatu tijekom trudnoće, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet daje edukacijski materijal koji sadrži upozorenja i mjere opreza te smjernice za primjenu valproata u bolesnica reproduktivne dobi i pojedinosti u Programu prevencije trudnoće. Svim ženama reproduktivne dobi koje koriste valproat treba dati Vodič za bolesnika i Karticu za bolesnika.

Godišnji obrazac potvrde upoznatosti s rizikom treba ispuniti liječnik specijalist na početku liječenja i jednom godišnje, za vrijeme godišnje procjene liječenja valproatom,

Primjena kod muških bolesnika

Retrospektivno opservacijsko ispitivanje ukazuje na povećani rizik od neurorazvojnih poremećaja u djece muškaraca liječenih valproatom tijekom 3 mjeseca prije začeća u usporedbi s djecom muškaraca liječenih lamotriginom ili levetiracetamom (vidjeti dio 4.6).

Kao mjeru predostrožnosti, liječnici koji propisuju lijek trebaju obavijestiti muške bolesnike o ovom potencijalnom riziku (vidjeti dio 4.6) i razgovarati o potrebi razmatranja učinkovite kontracepcije, uključujući i za njihovu partnericu, tijekom primjene valproata i još najmanje 3 mjeseca nakon prekida liječenja. Muški bolesnici ne bi trebali donirati spermu tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon prekida liječenja.

Muške bolesnike koji se liječe valproatom treba redovito pregledavati njihov liječnik kako bi procijenio ostaje li valproat i dalje najprikladnija terapija za bolesnika. Za muške bolesnike koji planiraju začeti dijete, potrebno je razmotriti druge odgovarajuće terapijske mogućnosti i raspraviti ih s bolesnicima. Potrebno je procijeniti individualne okolnosti svakog slučaja. Preporučuje se po potrebi zatražiti savjet liječnika specijalista s iskustvom u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja.

Dostupni su edukacijski materijali za zdravstvene radnike i muške bolesnike. Bolesnicima muškog spola koji koriste valproat potrebno je osigurati vodič za bolesnike.

Suicid/suicidalne ideje ili kliničko pogoršanje

10

Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeni su u bolesnika liječenih antiepileptičkim lijekovima uz različite indikacije. Meta-analiza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika pokazuju ponešto povećani rizik od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam izazivanja ove nuspojave nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika pri uzimanju valproatne kiseline/natrijevog valproata. Stoga bolesnike se mora nadzirati i uočavati znakove suicidalnih ideja i ponašanja te razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnike (i njihove skrbnike) se mora savjetovati da potraže liječničku pomoć kada se pojave znakovi suicidalnih ideja ili ponašanja.

Bolesnici s utvrđenom ili sumnjom na mitohondrijsku bolest

Valproat može izazvati ili pogoršati kliničke znakove osnovnih poremećaja mitohondrija uzrokovanih mutacijama u mitohondrijskoj DNA, uključujući nuklearno kodirani gen POLG. Zabilježena je veća stopa akutnog zatajenja jetre uzrokovanog valproatom i smrti povezanih s jetrom u bolesnika s kongenitalnim neurometaboličkim poremećajima uzrokovanim mutacijama gena koji kodira mitohondrijski enzim polimerazu gama (POLG), npr. Alpers-Huttenlocherov sindrom.

Mora se posumnjati na poremećaje povezane s POLG-om u bolesnika s obiteljskom anamnezom ili simptomima koji upućuju na poremećaj povezan s POLG-om, uključujući neobjašnjivu encefalopatiju, refraktornu epilepsiju (žarišnu, mioklonsku), epileptički status pri prezentaciji, zaostajanje u razvoju, psihomotornu regresiju, aksonalnu senzomotornu neuropatiju, miopatiju, cerebelarnu ataksiju, oftalmoplegiju ili kompliciranu migrenu s okcipitalnom aurom. Testiranje na POLG mutacije mora biti u skladu s trenutačnom kliničkom praksom za dijagnostičku procjenu takvih poremećaja (vidjeti dio 4.3).

Pojačani napadaji

Kao i kod drugih antiepileptičkih lijekova, u nekih bolesnika koji uzimaju valproat može doći do reverzibilnog pogoršanja učestalosti napadaja i težine napadaja (uključujući epileptički status) ili pojave novih tipova napadaja umjesto poboljšanja. DoĎe li do pogoršanja napadaja, bolesnike se mora uputiti da se odmah obrate svom liječniku.

Convyval sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 42,9 mg natrija po 1 ml, što odgovara 2,15% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema SZO za odraslu osobu.

Utjecaj valproatne kiseline na druge tvari

Klozapin

Istodobno liječenje valproatom i klozapinom može povećati rizik od neutropenije i klozapinom izazvanog miokarditisa. Ako je istodobna primjena valproata s klozapinom neophodna, potrebno je pažljivo praćenje za oba dogaĎaja.

Neuroleptici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini

U kombinaciji s psihotropnim tvarima, valproatna kiselina može povećati središnji depresivni učinak ovih lijekova. Uz odgovarajuće kombinacije, bolesnike se mora pažljivo nadzirati i po potrebi prilagoditi doze.

Litij

Valproatna kiselina nema utjecaja na koncentraciju litija u serumu.

Diazepam

U zdravih ispitanika valproat je istisnuo diazepam iz vezanja na proteine plazme i inhibirao njegov metabolizam. Tijekom istodobne terapije može se povećati koncentracija nevezanog diazepama u serumu, a klirens iz plazme i volumen distribucije slobodne frakcije diazepama mogu se smanjiti (za 25%, odnosno 20%). Vrijeme poluraspada ostaje nepromijenjeno.

Lorazepam

U zdravih ispitanika, istodobna primjena valproatne kiseline i lorazepama rezultirala je smanjenjem klirensa lorazepama u plazmi do 40%.

Fenobarbital

Zbog inhibicije jetrenog metabolizma, valproatna kiselina povećava koncentraciju fenobarbitala u plazmi, što može rezultirati teškom sedacijom, osobito u djece. Stoga se preporučuje pažljivo kliničko praćenje, osobito tijekom prvih 15 dana kombiniranog liječenja. Ako doĎe do sedacije, doza fenobarbitala mora se odmah smanjiti i, ako je potrebno, odrediti razinu fenobarbitala u plazmi.

Primidon

Valproatna kiselina povećava razinu primidona u plazmi što može dovesti do povećavanja nuspojava primidona (npr. sedacije). Ovi simptomi obično nestaju dugotrajnim liječenjem. Stoga se preporučuje pažljivo kliničko praćenje i ako je potrebno prilagodba doze, osobito na početku kombinirane terapije.

Fenitoin

Valproatna kiselina snižava ukupnu koncentraciju fenitoina u plazmi dok se s druge strane povećava količina slobodnog fenitoina (frakcija koja nije vezana na proteine) s mogućim simptomima predoziranja. Valproatna kiselina istiskuje fenitoin iz njegovog vezanja na proteine plazme i smanjuje njegovu razgradnju u jetri. Stoga se preporučuje kliničko praćenje. Ako se mjeri razina fenitoina u plazmi, osobito se mora procijeniti količina slobodnog fenitoina.

Karbamazepin

Kod istodobne terapijske primjene karbamazepina i valproatne kiseline opisani su simptomi koji mogu biti posljedica pojačavanja toksičnog učinka karbamazepina valproatnom kiselinom. Klinički nadzor je preporučen posebno na početku kombinirane terapije. Po potrebi doza se mora prilagoditi.

Lamotrigin

Valproatna kiselina smanjuje metabolizam lamotrigina i povećava srednju vrijednost poluvijeka lamotrigina gotovo dva puta. Ova interakcija može dovesti do povećane toksičnosti lamotrigina, osobito do teških kožnih reakcije. Stoga se preporučuje kliničko praćenje i smanjenje doze lamotrigina po potrebi.

Felbamat

Valproatna kiselina može povećati serumske razine felbamata za do 50% jer smanjuje prosječan klirens felbamata za do 16%. Doziranje se mora sukladno tome prilagoditi praćenjem.

Antikoagulansi ovisni o vitaminu K i acetilsalicilatna kiselina

Antikoagulantni učinak varfarina i drugih antikoagulansa kumarinskog tipa i antitrombocitni učinak acetilsalicilne kiseline mogu se pojačati uslijed njihovog istiskivanja s proteina plazme od strane valproatne kiselina. Tijekom primjene oralnih antikoagulansa, mora se odgovarajuće pratiti parametrae koagulacije (protrombinsko vrijeme).

Zidovudin

Valproatna kiselina može povećati koncentraciju zidovudina u plazmi, što može dovesti do povećanja toksičnosti zidovudina.

Olanzapin

Valproatna kiselina može smanjiti razine olanzapina u plazmi.

Rufinamid

Valproatna kiselina može dovesti do povećanja razine rufinamida u plazmi. Ovo povećanje ovisi o koncentraciji valproatne kiseline. Savjetuje se oprez, osobito u djece, jer je veća vjerojatnost da će se takva interakcija dogoditi u djece.

Propofol

Valproatna kiselina može povećati koncentracije propofola u krvi. Kada se primjenjuje istodobno s valproatom, treba smanjiti dozu propofola.

Nimodipin

Istodobno liječenje nimodipinom i valproatnom kiselinom može dovesti do 50% povećanja koncentracije nimodipina u plazmi.

Alkohol

Valproat može pojačati učinke alkohola i stoga se konzumacija alkohola mora izbjegavati tijekom terapije natrijevim valproatom.

Učinak drugih tvari na valproatnu kiselinu

Antiepileptici koji induciraju enzime

Tvari kao što su fenobarbital, fenitoin ili karbamazepin povećavaju izlučivanje valproatne kiseline i smanjuju njezine razine u serumu. Doziranje u kombiniranom liječenju s ovim lijekovima se mora provjeravati prema kliničkoj slici i na temelju razine lijeka u serumu.

Felbamat

Kombinirana primjena felbamata i valproata smanjuje klirens valproatne kiseline za 22% do 50% i može povećati razine valproata u serumu. Dozu valproata se mora prilagoditi u skladu s praćenjem.

Meflokin/klorokin

Savjetuje se oprez jer meflokin i klorokin smanjuju prag nastajanja napadaja. Osim toga, meflokin može smanjiti razine valproata, što može dovesti do epileptičkih napadaja u slučaju kombinirane terapije. Ako je potrebno, dozu valproata treba prilagoditi u skladu s tim.

Lijekovi s visokim vezanjem na proteine

Lijekovi koji se jako vežu na proteine, kao npr. acetilsalicilna kiselina, mogu istisnuti valproatnu kiselinu iz vezanja na proteine plazme i povećati razinu slobodne valproatne kiseline u plazmi. Istodobnu primjenu lijekova koji sadrže valproatnu kiselinu/natrijev valproat s onima koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu se mora izbjegavati u djece mlaĎe od 12 godina i u adolescenata samo nakon pažljive procjene koristi/rizika.

Cimetidin, eritromicin

Razina valproatne kiseline u plazmi može se povećati uslijed smanjenog metabolizma u jetri kod istodobne primjene cimetidina i eritromicina.

Karbapenemski antibiotici (npr. panipenem, meropenem, imipenem)

Postoje izvješća o padu razine valproatne kiseline u krvi kada se koristi istodobno s karbapenemom. Unutar otprilike dva dana razina valproatne kiseline u krvi pala je za 60-100%. Zbog brzog i snažnog opadanja, istodobna primjena karbapenema bolesnicima u kojih je valproatna kiselina stabilizirana smatra se nekontroliranom i stoga se to mora izbjegavati (vidjeti dio 4.4). Ako se prilikom liječenja ovu antibiotsku skupinu ne može izbjeći, razina valproatne kiseline u krvi mora se pomno pratiti.

Rifampicin

Rifampicin može smanjiti razinu valproatne kiseline u serumu, čime se smanjuje terapijski učinak. Stoga, kod istodobne primjene s rifampicinom može biti potrebna prilagodba doze valproata.

Kolestiramin

Kolestiramin može smanjiti apsorpciju valproata.

Fluoksetin

Savjetuje se oprez jer istodobna primjena fluoksetina može povećati ili u nekim slučajevima smanjiti razinu valproatne kiseline u serumu. Stoga se savjetuje praćenje razine valproatne kiseline u serumu.

Fenitoin, fenobarbital

Razine metabolita valproatne kiseline mogu se povećati kada se istodobno daje fenitoin ili fenobarbital. Stoga se bolesnike koji se liječe ovim lijekovima mora pomno pratiti zbog znakova ili simptoma hiperamonemije.

Inhibitori proteaze

Inhibitori proteaze kao što su lopinavir i ritonavir mogu smanjiti razine metabolita valproatne kiseline u plazmi kada se daju istodobno.

Metamizol

Metamizol može smanjiti koncentracije valproata u plazmi kada se daje istodobno, što može dovesti do smanjene kliničke djelotvornosti valproata. Mora se pratiti klinički odgovor (kontrolu konvulzija ili kontrolu raspoloženja), a praćenje razine valproata u serumu se mora razmotriti prema potrebi.

Metotreksat

Neki prikazi slučajeva opisuju značajno smanjenje razine valproata u serumu nakon primjene metotreksata, uz pojavu napadaja. Liječnici koji propisuju lijek moraju pratiti klinički odgovor (kontrola napadaja ili kontrola raspoloženja) i razmotriti praćenje razine valproata u serumu prema potrebi.

Lijekovi koji sadrže estrogen, uključujući hormonske kontraceptive koji sadrže estrogen Estrogeni su induktori izoforma UDP-glukuronoziltransferaze koji su uključeni u glukuronidaciju valproata i mogu povećati klirens valproata, što rezultira smanjenom koncentracijom valproata u

serumu i mogućim smanjenjem djelotvornosti valproata (vidjeti dio 4.4). Razmislite o praćenju razine valproata u serumu.

Nasuprot tome, valproat nema učinak induciranja enzima. Kao rezultat toga, valproat ne smanjuje djelotvornost estroprogestivnih sredstava u žena koje koriste hormonske kontraceptive.

Ostale interakcije

Istodobna primjena valproata s topiramatom i acetazolamidom povezana je s encefalopatijom i/ili hiperamonijemijom. Bolesnike se stoga mora odgovarajuće pratiti.

Istodobna primjena valproatne kiseline i kvetiapina može povećati rizik od neutropenije/leukopenije.

Valproatna kiselina obično nema indukcijski učinak na enzime. Učinak kontracepcijskih hormonskih pripravaka ("pilula") stoga nije smanjen valproatnom kiselinom.

Rizik od oštećenja funkcije jetre

Istodobnu primjenu salicilata se mora izbjegavati u djece mlaĎe od 3 godine zbog rizika od toksičnosti jetre (vidjeti takoĎer dio 4.4).

Istodobna primjena valproata i višestruke antikonvulzivne terapije povećava rizik od oštećenja jetre, osobito u male djece (vidjeti dio 4.4). Istodobna primjena s kanabidiolom povećava učestalost povišenja enzima transaminaza. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika svih dobnih skupina koji su istodobno primali kanabidiol u dozama od 10 do 25 mg/kg i valproat, zabilježeno je povećanje ALT više od 3 puta od gornje granice normale u 19% bolesnika. Mora se provoditi odgovarajuće praćenje jetre kada se valproat primjenjuje istodobno s drugim antikonvulzivima s potencijalnom hepatotoksičnošću, uključujući kanabidiol, te se mora razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja u slučaju značajnih anomalija jetrenih parametara (vidjeti dio 4.4). Ne može se isključiti da potencijalno hepatotoksični lijekovi i alkohol mogu povećati toksičnost valproatne kiseline za jetru.

Lijekovi konjugirani s pivalatom

Mora se izbjegavati istodobnu primjenu valproata i lijekova konjugiranih s pivalatom (kao što su cefditoren pivoxil, adefovirdipivoxil, pivmecillinam i pivampicilin) zbog povećanog rizika od deplecije karnitina (vidjeti dio 4.4 Bolesnici s rizikom od hipokarnitinemije). Bolesnike u kojih se istodobna primjena ne može izbjeći, mora se pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma hipokarnitinemije.

Budući da se valproatna kiselina uglavnom izlučuje putem bubrega u obliku ketonskih tijela, u dijabetičara sa sumnjom na ketoacidozu treba razmotriti moguću lažno pozitivnu reakciju prilikom testiranja urina na ketonskih tijela.

Ovisno o koncentraciji u plazmi, valproatna kiselina uzrokuje istiskivanje hormona štitnjače zbog vezanja proteina i njihovog bržeg metaboliziranja. Test funkcije štitnjače može lažno sugerirati hipotireozu.

Trudnoća i žene reproduktivne dobi

826008-14068Liječenje epilepsije

• Valproat je kontraindiciran tijekom trudnoće, osim ako ne postoji drugo odgovarajuće zamjensko liječenje

• Valproat je kontraindiciran u žena reproduktivne dobi osim ako su ispunjeni uvjeti programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4)

Liječenje bipolarnog poremećaja

• Valproat je kontraindiciran tijekom trudnoće

• Valproat je kontraindiciran u žena reproduktivne dobi osim ako su ispunjeni uvjeti programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4)

Teratogenost i učinci na razvoj zbog izloženosti in utero

Rizik od izloženosti valproatu tijekom trudnoće

U žena, valproat je obično povezan s neonatalnim poremećajima kada se daje sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima. U usporedbi s populacijom koja nije liječena valproatom dostupni podaci ukazuju na povećani rizik od velikih kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja i u monoterapiji valproatom kao i kombiniranoj terapiji.

Pokazalo se da valproat prolazi kroz placentu i u životinja i u ljudi (vidjeti dio 5.2).

Teratogeni učinci su dokazani u miševa, štakora i kunića (vidjeti dio 5.3).

Prirođene malformacije zbog izloženosti in utero

Meta-analiza (uključujući registre i kohortna ispitivanja) pokazala je da je otprilike 11% djece koju su rodile žene s epilepsijom, a koje su primale monoterapiju valproatom tijekom trudnoće, imalo kongenitalne malformacije. To je veće od rizika od ozbiljnih uroĎenih mana u općoj populaciji (oko 2-3%).

Rizik od teških kongenitalnih malformacija u djece nakon in utero izloženosti valproatu u kombiniranoj antiepileptičkoj terapiji veći je od onog u kombiniranoj antiepileptičkoj terapiji bez valproata.

Ovaj rizik ovisi o dozi, ali ne može se utvrditi nikakva granična doza ispod koje ne postoji rizik liječenja valproatom.

6049264765706Dostupni podaci pokazuju povećanu incidenciju i blažih i težih malformacija u usporedbi s incidencijom kod drugih antiepileptika. Najčešće vrste malformacije uključuju defekte neuralne cijevi, dismorfizam lica, rascjep usne i nepca, kraniostenozu, oštećenje srca, bubrega, urogenitalnog trakta, ekstremiteta (uključujući obostranu radijalnu aplaziju) i brojne poremećaje različitih organskih sustava.

15 20 - 01 - 2025

Izloženost valproatu in utero može takoĎer uzrokovati oštećenje sluha ili gluhoću zbog malformacije uha i/ili uha i nosa (sekundarni učinak) i/ili kroz izravnu toksičnost za slušnu funkciju. Opisani su slučajevi jednostrane i obostrane gluhoće ili oštećenja sluha. Krajnji ishod nije prijavljen u svim slučajevima, no u slučajevima kada ishod jest bio naveden, većina oboljelih se nije oporavila. Izlaganje valproatu in utero može dovesti do malformacija oka (uključujući kolobome, mikroftalmos) koje su prijavljene zajedno s drugim kongenitalnim malformacijama. Ove malformacije oka mogu utjecati na vid.

Neurorazvojni poremećaji zbog izloženosti in utero

Podaci pokazuju da djeca izložena valproatu in utero mogu imati štetne učinke na mentalni i fizički razvoj. Čini se da je rizik od neurorazvojnih poremećaja (uključujući autizam) ovisan o dozi kada se valproat koristi kao monoterapija, ali dostupni podaci ne utvrĎuju prag doze ispod koje nema rizika. Kada se valproat koristio u kombiniranoj terapiji s drugim antiepileptičkim lijekovima tijekom trudnoće, rizik od neurorazvojnih poremećaja u potomstvu takoĎer je bio značajno povećan u usporedbi s djecom iz opće populacije ili u majki koje su imale epilepsiju, ali nisu bile liječene. Točna faza trudnoće u kojoj postoji rizik od ovih učinaka nije točno utvrĎena i ne može se isključiti mogućnost da rizik može postojati tijekom cijele trudnoće.

Ispitivanja u djece predškolske dobi koja su bila izložena valproatu in utero pokazuju da kada se valproat koristi sam u do 30-40% djece dolazi do usporenog razvoja u ranom djetinjstvu, na primjer, kasnije počinju govoriti i hodati, imaju niže mentalne sposobnosti, loše jezične vještine (govor i razumijevanje) i pate od problema s pamćenjem.

Koeficijent inteligencije (IQ) u djece u dobi od 6 godina izložene valproatu in utero bio je u prosjeku 7-10 bodova niži nego u djece izložene drugim antiepileptičkim lijekovima. Iako se ne može isključiti važnost zbunjujućih čimbenika, jasno je da rizik od intelektualnog oštećenja u djece izložene valproatu, može biti neovisan o majčinom IQ.

O dugoročnim učincima postoje samo ograničeni podaci.

Dostupni podaci iz jednog populacijskog ispitivanja pokazuju da su djeca izložena valproatu in utero u usporedbi s neeksponiranom populacijom izložena povećanom riziku od poremećaja iz spektra autizma (otprilike 3 puta) i neonatalnog autizma (otprilike 5 puta).

Dostupni podaci iz drugog populacijskog ispitivanja pokazuju da su djeca izložena valproatu in utero izložena povećanom riziku (1,5 puta) od razvoja simptoma poremećaja pažnje i hiperaktivnosti (ADHD) u usporedbi s neizloženom populacijom u ispitivanju.

Žene u reproduktivnoj dobi Lijekovi koji sadrže estrogen

Lijekovi koji sadrže estrogen, uključujući hormonske kontraceptive koji sadrže estrogen, mogu povećati klirens valproata, što može rezultirati smanjenom koncentracijom valproata u serumu i moguće smanjenjem djelotvornosti valproata (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Kada žena planira trudnoću

U indikaciji epilepsije, ako žena namjerava zatrudnjeti, liječnik specijalist s iskustvom u liječenju epilepsije mora ponovno procijeniti terapiju valproatom i razmotriti alternativne mogućnosti liječenja. Mora se uložiti sve napore da se prije začeća i prije prestanka primjene kontracepcije prijeĎe na odgovarajuće alternativno liječenje (vidjeti dio 4.4). Ako zamjena nije moguća, ženu se mora dodatno informirati o rizicima valproata za neroĎeno dijete kako bi je se podržalo u donošenju ispravnih odluka o planiranju obitelji.

U indikaciji bipolarnog poremećaja, u slučaju da žena namjerava zatrudnjeti, mora se konzultirati liječnika specijalista s iskustvom u liječenju bipolarnog poremećaja i prekinuti liječenje valproatom te ga zamijeniti alternativnim liječenjem prije začeća i prije prekida kontracepcije .

Trudnice

Tijekom trudnoće, uporaba valproata za liječenje bipolarnog poremećaja je kontraindicirana. Valproat je kontraindiciran tijekom trudnoće za liječenje epilepsije osim ako ne postoje prikladno alternativno liječenje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ako žena zatrudni u vrijeme uzimanja valproata mora ju se odmah uputiti liječniku specijalistu kako bi se razmotrile alternativne mogućnosti liječenja. Tijekom trudnoće, majčinski toničko-klonički napadaji i epileptični status povezani s hipoksijom predstavljaju poseban rizik koji može rezultirati smrću majke i fetusa.

Ako unatoč poznatim rizicima u svezi s valproatom tijekom trudnoće i nakon pažljivog razmatranja alternativne terapije nastane iznimna situacija da trudnica mora uzimati valproat za liječenje epilepsije, preporučuje se sljedeće:

- uzima se najniža učinkovita doza, a dnevnu se dozu valproata razdijeli u nekoliko malih doza koje se uzimaju tijekom dana. Preporuča se dati prednost primjeni formulacije s produljenim oslobaĎanjem kako bi se izbjegle visoke vršne koncentracije u plazmi (vidjeti dio 4.2).

Sve bolesnice izložene valproatu tijekom trudnoće moraju se, zajedno sa svojim partnerima, uputiti stručnjaku s iskustvom u embrionalnoj toksikologiji/teratologiji ili prenatalnoj medicini radi procjene i odgovarajućeg savjetovanja o učincima izloženosti tijekom trudnoće. Mora se krenuti u poseban prenatalni nadzor kako bi se otkrili defekti neuralne cijevi ili druge malformacije koje se mogu pojaviti. Dodatak folne kiseline prije trudnoće može smanjiti rizik od defekta neuralne cijevi koji je zajednički za sve trudnoće. MeĎutim, dostupni podaci ne sugeriraju da takva suplementacija sprječava malformacije ili anomalije povezane s izloženošću valproatu.

Rizici u novorođenčadi

– U vrlo rijetkim slučajevima zabilježen je hemoragijski sindrom u novoroĎenčadi čije su majke bile liječene valproatom tijekom trudnoće. Ovaj hemoragijski sindrom povezan je s trombocitopenijom, hipofibrinogenemijom i/ili smanjenjem drugih čimbenika koagulacije. Zabilježena je i afibrinogenemija, koja može dovesti do smrti. MeĎutim, ovaj se sindrom mora razlučiti od smanjenja razina faktora koagulacije, ovisnih o vitaminu K, izazvanog fenobarbitalom i drugim induktorima enzima. Stoga je u novoroĎenčadi potrebno procijeniti broj trombocita, razine fibrinogena u plazmi i faktore zgrušavanja i provesti testove koagulacije.

– U novoroĎenčadi čije su majke uzimale valproat tijekom trećeg tromjesečja trudnoće zabilježeni su slučajevi hipoglikemije.

– U novoroĎenčadi čije su majke uzimale valproat tijekom trudnoće zabilježeni su slučajevi hipotireoze.

– U novoroĎenčadi čije su majke uzimale valproat tijekom posljednjeg tromjesečja trudnoće zabilježeni su simptomi ustezanja (osobito agitacija, razdražljivost, hiperekscitabilnost, nervoza, hiperkinezija, poremećaji tonusa, tremor, konvulzije i poremećaji hranjenja).

Muškarci i potencijalni rizik od neurorazvojnih poremećaja u djece čiji su očevi liječeni valproatom tijekom 3 mjeseca prije začeća

Retrospektivno opservacijsko ispitivanje u 3 nordijske države ukazuje na povećani rizik od neurorazvojnih poremećaja u djece (u dobi od 0 do 11 godina starosti) čiji su očevi bili liječeni valproatom u monoterapiji tijekom 3 mjeseca prije začeća u usporedbi s djecom očeva liječenih lamotriginom ili levetiracetamom u monoterapiji, sa skupnim prilagoĎenim omjerom hazarda (HR) od 1,50 (95% CI: 1,09-2,07). PrilagoĎeni kumulativni rizik od neurorazvojnih poremećaja kretao se izmeĎu 4,0% do 5,6% u skupini liječenoj valproatom naspram 2,3% do 3,2% u kompozitnoj skupini liječenoj lamotriginom/levetiracetamom. Ispitivanje nije bilo dovoljno veliko za istraživanje povezanosti s odreĎenim podtipovima neurorazvojnih poremećaja, a ograničenja ispitivanja uključivala su moguće ometajuće čimbenike, tj. indikaciju i razlike u vremenu praćenja izmeĎu izloženih skupina. Prosječno vrijeme praćenja djece u skupini liječenoj valproatom kretalo se izmeĎu 5,0 i 9,2 godina u usporedbi s 4,8 i 6,6 godina za djecu u skupini liječenoj

604926498789H A L lamotriginom/levetiracetamom. Sveukupno, moguć je povećani rizik od neurorazvojnih poremećaja u M E D

17 20 - 01 - 2025

djece čiji su očevi bili liječeni valproatom tijekom 3 mjeseca prije začeća, meĎutim uzročna uloga valproata nije potvrĎena. Osim toga, ispitivanje nije procijenilo rizik od neurorazvojnih poremećaja za djecu muškaraca koji su prestali uzimati valproat više od 3 mjeseca prije začeća (tj. kod kojih je postojalo razdoblje nove spermatogeneze bez izlaganja valproatu).

Kao mjeru predostrožnosti, liječnici koji propisuju lijek trebali bi obavijestiti muške bolesnike o ovom potencijalnom riziku i razgovarati o potrebi razmatranja učinkovite kontracepcije, uključujući i za njihovu partnericu, tijekom primjene valproata i još najmanje 3 mjeseca nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.4). Muški bolesnici ne bi trebali donirati spermu tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon prekida liječenja.

Muške bolesnike koji se liječe valproatom treba redovito pregledavati njihov liječnik kako bi procijenio je li valproat najprikladnija terapija za bolesnika. Za muške bolesnike koji planiraju začeti dijete, potrebno je razmotriti druge odgovarajuće terapijske mogućnosti i raspraviti ih s bolesnicima. Potrebno je procijeniti individualne okolnosti svakog slučaja. Preporučuje se po potrebi zatražiti savjet liječnika specijalista s iskustvom u liječenju epilepsije, bipolarnog poremećaja.

Dojenje

Valproat se izlučuje u majčino mlijeko u koncentraciji izmeĎu 1% i 10% razine u serumu majke. U dojene novoroĎenčadi/djece liječenih majki utvrĎeni su hematološki poremećaji (vidjeti dio 4.8). Mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili odustati/prekinuti terapiju lijekom Convyval, uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Plodnost

U žena koje koriste valproat zabilježeni su amenoreja, policistični jajnici i povećanje razine testosterona (vidjeti dio 4.8). Primjena valproata takoĎer može umanjiti plodnost muškarca (vidjeti dio 4.8). Problemi s plodnošću u nekim slučajevima nestaju, najranije 3 mjeseca nakon prestanka liječenja. Ograničen broj izvještaja o slučajevima sugerira da velika smanjenja doze mogu poboljšati plodnost. MeĎutim, u nekim drugim slučajevima nije utvrĎeno je li muška neplodnost bila reverzibilna.

U mnogim slučajevima, kontrola napadaja koja je rezultat liječenja natrijem valproatom bolesnicima omogućuje aktivno sudjelovanje u cestovnom prometu.

MeĎutim, bolesnike se mora upozoriti na rizik od omamljenosti, osobito uz politerapiju antikonvulzivima ili uz istodobno liječenje s benzodiazepinima (vidjeti dio 4.5).

Učestalost nuspojava, kada su poznate, definirane su sljedećom konvencijom: vrlo često (≥1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Organski sustav	Vrlo često	Često	Manje često (≥ 1/1000 do < 1/100)	Rijetko	Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)				mijelodisplastični sindrom
18	H A L M E D 20 - 01 - 2025
Poremećaji krvi i limfnog sustava		anemija, trombocitopenij a	pancitopenija** , leukopenija**	insuficijencija koštane srži (uključujući aplaziju eritrocita, agranulocitozu, makrocitnu anemiju, makrocitozu)
Poremećaji imunološkog sustav				alergijske reakcije
Endokrini poremećaji			sindrom neodgovarajuće g izlučivanja ADHD-a (SIADH) hiperandrogene mija (hirzutizam, virilizam, akne, muška ćelavost i/ili povećane razine androgena)	hipotireoza
Poremećaji prehrane i metabolizma		hiponatremija, anoreksija**, povećan apetit**, debljanje**		hiperamonemija*	Hipokarnitinemij a (vidjeti dio 4.3 i 4.4)
Psihijatrijski poremećaji		razdražljivost*, halucinacije*, konfuzna stanja*, agresija*, agitacija*, poremećaj pažnje*		abnormalno ponašanje*, psihomotorna hiperaktivnost*, poteškoće u učenju*
Poremećaji živčanog sustava	tremor**	ekstrapiramidne smetnje, stupor**, somnolencija**	koma**, spastičnost, ataksija, encefalopatija, letargija**, reverzibilni parkinsonizam, parestezija, pojačane konvulzije (vidjeti dio 4.4)	kronična encefalopatija**, reverzibilna demencija**, cerebralna atrofija**, kognitivno oštećenje, dvoslike
Poremećaji uha i labirinta		gubitak sluha
Krvožilni poremećaji		hemoragija	vaskulitis
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja			pleuralni izljev (eozinofilni)
Poremećaji probavnog sustava	mučnina	povraćanje, poremećaj desni, npr. hiperplazija desni, stomatitis, bol u gornjem	hipersalivacija, pankreatitis
Poremećaji jetre i žuči			oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		reakcije preosjetljivosti, prolazan i/ili ovisan o dozi gubitak kose, poremećaj nokata i ležišta nokata	angioedem, osip, poremećaji kose (npr. izmijenjena tekstura kose, promjena boje kose, abnormalni rast kose)	toksična epidermalna nekroliza, Stevens- Johnsonov sindrom, multiformni eritem,	hiperpigmentacija
Poremećaji mišićno-koštanog sustava, vezivnog tkiva i kostiju			smanjena gustoća kostiju**, osteopenija**, osteoporoza** i prijelomi**	sistemski eritematozni lupus, rabdomioliza
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava		urinarna inkontinencija	insuficijencija bubrega	enureza*, tubularni intersticijski nefritis, reverzibilan Fanconijev sindrom**
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki		dismenoreja	amenoreja	muška neplodnost, sindrom policističnih jajnika
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene			hipotermija, periferni edemi

861364-1652764Pretrage smanjenje faktora koagulacije**, odstupanja u rezultatima koagulacijskih testova**, nedostatak biotina/ biotinidaze

*Ove nuspojave su uočene kod djece i adolescenata.

**Opis odabranih nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Pancitopenija i leukopenija (često se razvija tijekom terapija održavanja, ali se povlači na normalno nakon prestanka uzimanja terapije valproatnom kiselinom/natrijevim valproatom).

Poremećaji prehrane i metabolizma

Povećanje tjelesne težine se mora pomno pratiti jer može biti čimbenik rizika za razvoj sindroma policističnih jajnika.

Može se pojaviti izolirana i umjerena hiperamonemija bez promjena u testovima funkcije jetre bez kliničkih manifestacija i obično bez potrebe za prekidom liječenja. Hiperamonemija može biti povezana s neurološkim simptomima. U tim se slučajevima preporučuju daljnja ispitivanja (vidjeti dio 4.4 „Poremećaji ciklusa ureje i rizik od hiperamonijemije", Bolesnici s rizikom od hipokarnitinemije").

Povećanje tjelesne težine (mogući čimbenik rizika za razvoj sindroma policističnih jajnika i potrebno ga je pomno pratiti), anoreksija ili povećan apetit.

Poremećaji živčanog sustava

Prolazno i/ili ovisno o dozi mogu se pojaviti posturalni fini tremor i omamljenost.

Stupor i letargija do privremene kome (encefalopatija), koji su bili izolirani ili povezani s povećanom učestalošću napadaja (simptomi su se povukli smanjenjem doze ili prekidom terapije). Većina ovih slučajeva dogodila se u kombiniranoj terapiji (osobito s fenobarbitalom ili topiramatom) ili nakon brzog povećanja doze.

Ubrzo nakon uzimanja lijekova koji sadrže valproatnu kiselinu/natrijev valproat može se pojaviti encefalopatija čija patogeneza nije jasna i koja je reverzibilna nakon prestanka uzimanja lijeka. U nekim slučajevima opisane su povećane razine amonijaka, a kod istodobne primjene s fenobarbitalom došlo je do povećanja razine fenobarbitala.

Kod predoziranja ili u politerapiji mogu se javiti kronične encefalopatije s neurološkim simptomima i poremećajima viših kortikalnih funkcija, čija patogeneza nije dovoljno razjašnjena.

Javlja se demencija povezana s cerebralnom atrofijom koja je nakon prestanka uzimanja lijekova reverzibilna.

Poremećaji gastrointestinalnog trakta

Može se javiti bol u gornjem dijelu trbuha ili proljev (osobito na početku liječenja). Ove nuspojave obično se povuku nakon nekoliko dana, bez prekida liječenja.

Pankreatitis (ponekad sa smrtnim ishodom, vidjeti dio 4.4). Rizik je značajno povećan u djece, osobito u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

6049264158319

60492649817100

Poremećaji mišićno-koštanog sustava, vezivnog tkiva i kostiju

U bolesnika koji su dugotrajno liječeni natrijevim valproatom bilo je prijava pojave smanjene gustoće kostiju, osteopenije, osteoporoze i prijeloma. Mehanizam kojim natrijev valproat utječe na metabolizam kostiju još nije identificiran.

Bolesti genitalnih organa i mliječne žlijezde Rijetko: muška neplodnost (vidjeti dio 4.6)

Pretrage

Moguće je smanjenje faktora koagulacije, mogući su abnormalni testovi koagulacije (npr. odreĎivanje produljenog protrombinskog vremena, produljeno odreĎivanje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena, INR).

Mogu nastati kongenitalne malformacije i razvojni poremećaji (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil korištenja valproata u pedijatrijskoj populaciji sličan je onom u odraslih, no neke su nuspojave ozbiljnije ili se uglavnom primjećuju u djece i adolescenata. Dojenčad i mala djeca mlaĎa od 3 godine posebno su izloženi riziku od teškog oštećenja jetre. Mala djeca takoĎer su posebno izložena riziku pankreatitisa. Ti se rizici smanjuju s porastom dobi (vidjeti dio 4.4). Psihijatrijski poremećaji kao što su agresija, agitacija, poremećaj pažnje, abnormalno ponašanje, psihomotorna hiperaktivnost i teškoće u učenju opaženi su uglavnom u djece.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Simptomi

Pojavu masivnog predoziranja obično karakterizira koma, slabost mišića, hiporefleksija/arefleksija, mioza, respiratorni poremećaji, metabolička acidoza, hipotenzija i cirkulacijski kolaps/šok. MeĎutim, simptomi predoziranja mogu varirati. Vrlo visoke razine valproatne kiseline u plazmi dovode do neuroloških poremećaja kao što je povećana sklonost napadajima. Uočeni su slučajevi povišenog intrakranijalnog tlaka i cerebralnog edema. Iz literature su poznati pojedinačni slučajevi masivnog predoziranja sa smrtnim ishodom.

Zbog prisutnosti natrija sadržanog u formulaciji valproata, u slučaju predoziranja može doći do hipernatremije.

Liječenje

Specifičan protuotrov nije poznat. Liječenje je stoga ograničeno na opće simptomatske mjere uključujući uklanjanje djelatne tvari iz organizma i podržavanje vitalnih funkcija: ispiranje želuca (do 10-12 sati nakon oralnog uzimanja) uz zaštitu od aspiracije i intenzivan medicinski nadzor. Hemodijaliza i forsirana diureza mogu biti učinkovite, ali se pri tom izlučuje samo slobodni dio valproatne kiseline (oko 10%). Peritonealna dijaliza ima mali učinak.

Nema dovoljno iskustva s djelotvornošću hematogene perfuzije ugljika i potpune supstitucije i transfuzije plazme. Zbog toga se preporučuje intenzivna internistička terapija bez posebnih postupaka

detoksikacije, osobito u djece, ali uz kontrolu razina lijeka u serumu.

22

U nekim slučajevima prijavljeno je da je intravenska primjena naloksona učinkovita u liječenju zamagljene svijesti.

U slučaju predoziranja valproatom koje rezultira hiperamonijemijom, karnitin se može dati i.v. putem da se pokuša normalizirati razina amonijaka.

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, derivati masnih kiselina, valproatna kiselina ATK oznaka: N03AG01.

Valproatna kiselina je antikonvulziv sa širokim spektrom antiepileptičkih učinaka, a ima i antimanično djelovanje.

Valproatna kiselina razvija svoje učinke uglavnom u središnjem živčanom sustavu. Farmakološka ispitivanja na životinjama pokazala su antikonvulzivna svojstva valproatne kiseline u različitim eksperimentalnim modelima epilepsije (generalizirani i parcijalni napadaji). U ljudi valproatna kiselina ima antikonvulzivnu aktivnost kod raznih vrsta napadaja. Pretpostavlja se da su mehanizmi djelovanja valproatne kiseline povećanje inhibicije posredovane gama maslačnom kiselinom (GABA) kroz presinaptički učinak na metabolizam i/ili izravni postsinaptički učinak na ionske kanale neuronske membrane.

Meta-analiza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja 11 antiepileptičkih lijekova (ukupno 199 ispitivanja u kojima je sudjelovalo 27 863 bolesnika u skupini koja je primala antiepileptički lijek i 16 029 bolesnika u placebo skupini) u liječenju epilepsije, psihijatrijskih poremećaja (uključujući bipolarni poremećaj, shizofreniju i anksiozne poremećaje) ili druge poremećaje (uključujući neuropatsku bol) pokazala je da su antiepileptički lijekovi u usporedbi s placebom povezani s povećanim rizikom od suicidalnih dogaĎaja (suicidalnih ideja i ponašanja). Rezultati su ravnomjerno rasporeĎeni na sve testirane lijekove i javljaju se izmeĎu 2. i 24. tjedna liječenja. Rizik od suicidalnih ideja i ponašanja u bolesnika koji primaju antiepileptičku terapiju procjenjuje se na 0,43%, što je gotovo dvostruko više od 0,24% u placebo skupini, što u usporedbi s placebo skupinom predstavlja povećanje od 2 na 1000 dodatnih bolesnika u aktivnoj skupini.

Apsorpcija

Bioraspoloživost valproatne kiseline i njezine natrijeve soli nakon oralne primjene je brza i gotovo potpuna. Istodobni unos hrane ne utječe na farmakokinetički profil.

Distribucija

Volumen distribucije ograničen je pretežno na krv i na njega utječe vezanje za proteine plazme ovisno o koncentraciji. Postoji približno linearan odnos izmeĎu doze valproata i koncentracije valproične kiseline u serumu. Srednji terapijski raspon koncentracija u serumu je 50-100 mg/l. Za očekivati je više nuspojava iznad 100 mg/l. U cerebrospinalnoj tekućini, koncentracije valproatne kiseline su izmeĎu 1% i 10% odgovarajuće koncentracije u serumu. Valproatna kiselina prolazi kroz placentu, a u malim količinama prelazi i u majčino mlijeko (izmeĎu 1% i 10% ukupne koncentracije u plazmi).

Razine u serumu u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 3-4 dana nakon oralne primjene; s intravenskom formulacijom, razine u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar nekoliko minuta i održavaju se tijekom cijele infuzije.

Valproatna kiselina je 90-95% vezana na proteine plazme, posebno albumin. Vezanje na proteine ovisi o dozi, a dolazi i do zasićenja.

Klirens iz plazme u bolesnika s epilepsijom je oko 13 ml/min, a u zdravih osoba 5-10 mg/min,; povećava se pri uzimanju antiepileptika koji induciraju enzime.

Vrijeme poluraspada valproatne kiseline u plazmi je približno 17 ± 2 sata u zdravih ispitanika, a u djece je obično kraće. U kombinaciji s drugim antiepilepticima, pada na vrijednosti izmeĎu 4 i 9 sati, ovisno o indukciji enzima.

Prolaz kroz placentu (vidjeti dio 4.6)

Valproat prolazi kroz placentu kod životinja i ljudi.

- valproat prolazi kroz placentu životinja u sličnoj mjeri kao i u ljudi.

- U ljudi je istraživana koncentracija valproata u pupkovini novoroĎenčadi pri roĎenju. Koncentracija valproata u serumu pupkovine, koja predstavlja onu u fetusa, bila je slična ili nešto viša od one u majki.

Biotransformacija

Osnovni put biotransformacije valproatne kiseline je glukuronidacija i beta-oksidacija.

Postoji više od 20 metabolita, od kojih se metaboliti omega-oksidacije smatraju hepatotoksičnim. Za razliku od drugih antiepileptičkih lijekova, valproatna kiselina nema inducirajući učinak na enzimski sustav citokroma P450 i stoga ne potiče vlastiti metabolizam.

Glavni put biotransformacije valproata je glukuronidacija (oko 40%), uglavnom putem UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7.

Eliminacija

Do izlučivanja dolazi uglavnom putem bubrega. Oko 20% primijenjene doze pojavljuje se u urinu nakon bubrežnog izlučivanja u obliku estera glukuronida; manje od 5% pojavljuje se nepromijenjeno u mokraći.

Posebne populacije bolesnika

Stariji bolesnici i bolesnici s oštećenjem bubrega i/ili jetre

Vezivanje na proteine plazme je niže u tih bolesnika. U bolesnika sa značajno smanjenom funkcijom bubrega uočeno su povećane razine slobodnih djelatnih tvari (8,5 do > 20%). Ukupna koncentracija valproatne kiseline (slobodna i vezana na proteine) može biti u osnovi nepromijenjena u prisutnosti hipoproteinemije; no može se isto tako i smanjiti zbog pojačanog metabolizama slobodne frakcije. Kod bolesnika s oštećenjem jetre produljuje se poluvijek valproatne kiseline.

Pedijatrijska populacija

U dobi višoj od 10 godina djeca i adolescenti imaju klirens valproata sličan klirensu valproata u odraslih. U djece mlaĎe od 10 godina sistemski klirens valproata varira s godinama. U novoroĎenčadi i dojenčadi do 2 mjeseca starosti klirens valproata je smanjen u odnosu na odrasle i najniži je odmah nakon roĎenja. U pregledu znanstvene literature, poluvijek valproata u dojenčadi mlaĎe od 2 mjeseca pokazao je značajnu varijabilnost, u rasponu od 1 do 67 sati. U djece u dobi od 2-10 godina klirens valproata je 50% veći nego u odraslih.

Trudnoća

Tijekom trudnoće, s povećanjem volumena distribucije u 3. tromjesečju, povećava se jetreni i bubrežni klirens, uz moguće smanjenje serumskih koncentracija pri istoj dozi. Osim toga, vezanje za proteine plazme može se promijeniti tijekom trudnoće i može se povećati slobodna (terapijski učinkovita) frakcija valproatne kiseline.

Akutna toksičnost

Ispitivanja o akutnoj toksičnosti valproatne kiseline u različitim životinjskim vrstama imaju vrijednosti LD50 izmeĎu 750 i 950 mg/kg tjelesne težine nakon intravenske primjene i izmeĎu 1200 i 1600 mg/kg tjelesne težine nakon oralne primjene.

60492649817100

LD50 nakon i.v. primjene u miševa i štakora je približno 40 puta veća od preporučene maksimalne terapijske dnevne doze (40 mg/kg tjelesne težine u odraslih).

Kronična toksičnost

Četverotjedno ispitivanje toksičnosti i.v. primjene valproatne kiseline na psima pasmine bigl u dozi od 50 mg/kg tjelesne težine po danu (primijenjeno u 2 podijeljene doze od 25 mg/kg tjelesne težine) nije pokazala toksične promjene.

U ispitivanjima kronične toksičnosti u dozama od 250 mg/kg u štakora i od 90 mg/kg (oralna primjena) u pasa, pronaĎene su atrofija testisa, degeneracija ductus deferensa i nedovoljna spermatogeneza kao i promjene u plućima i prostati.

Mutageni i tumorogeni potencijal

Valproat nije bio mutagen u bakterijama ili in vitro u testu limfoma miša i nije inducirao popravak DNK u kulturama primarnih hepatocita štakora. In vivo su pri teratogenim dozama dobiveni oprečni rezultati ovisno o putu primjene. Nakon oralne primjene, najčešćeg načina primjene u ljudi, valproat nije izazvao kromosomske aberacije u koštanoj srži štakora niti dominantne smrtonosne učinke u miševa.

Intraperitonalna injekcija valproata povećala je lomove DNK i kromosomsko oštećenje glodavaca. Objavljena ispitivanja su isto tako izvijestila o povećanju izmjena sestrinskih kromatida u epileptičara izloženih valproatu u usporedbi s neliječenim zdravim ispitanicima. MeĎutim, kada se usporede podaci epileptičara liječenih valproatom s onima neliječenih epileptičara, dobiveni su oprečni rezultati. Klinička važnost ovih DNK/kromosomskih nalaza nije poznata.

Neklinički podaci ne pokazuju posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kancerogenosti.

Reproduktivna toksičnost

Valproat je inducirao teratogene učinke (malformacije više organskih sustava) u miševa, štakora i kunića.

Prijavljene su anomalije u ponašanju prve generacije potomaka miševa i štakora nakon in utero izloženosti. Neke promjene u ponašanju takoĎer su uočene u 2. generaciji no u 3. generaciji miševa nakon akutne in utero izloženosti prve generacije teratogenim dozama valproata, bile su izražene u manjoj mjeri. Temeljni mehanizmi i klinička važnost ovih nalaza nisu poznati.

Ispitivanja na životinjama pokazuju da in utero izloženost valproatu dovodi do morfoloških i funkcionalnih promjena u slušnom sustavu štakora i miševa.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, kod odraslih štakora i pasa nakon oralne primjene lijeka u dozama od 1250 mg/kg/dan, odnosno 150 mg/kg/dan, prijavljene su degeneracija/atrofija testisa ili abnormalnosti spermatogeneze te smanjenje težine testisa.

U mladunčadi štakora smanjenje težine testisa prijavljeno je samo pri dozama koje su premašile maksimalnu toleriranu dozu (od 240 mg/kg/dan intraperitonealnim ili intravenskim putem) i bez povezanih histopatoloških promjena. Nisu zabilježeni učinci na muške reproduktivne organe pri toleriranim dozama (do 90 mg/kg/dan). Na temelju ovih podataka, mladunčad životinja nije smatrana podložnijima za nalaze na testisima od odraslih. Relevantnost nalaza na testisima za pedijatrijsku populaciju nije poznata.

U ispitivanju plodnosti na štakorima, valproat u dozama do 350 mg/kg/dan nije promijenio reproduktivnu sposobnost mužjaka. MeĎutim, muška neplodnost identificirana je kao neželjeni učinak kod ljudi (vidjeti dijelove 4.6 i 4.8).

Replikacija HIV-a

U pojedinačnim ispitivanjima pokazao se in vitro stimulirajući učinak valproatne kiseline na replikaciju HIV virusa. Ovaj in vitro učinak je mali i ovisi o eksperimentalnim modelima i/ili individualnim odgovorima na valproatnu kiselinu na staničnoj razini. Kliničke posljedice ovog

opažanja nisu poznate.

25

natrijev hidroksid saharinnatrij

aroma naranče sadrži propilenglikol (E1520) i alfa-tokoferol (E307) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

pročišćena voda

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godine.

Nakon prvog otvaranja: 6 mjeseci.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Jantarna staklena bočica (100 ml) sa zatvaračem s navojem, LDPE adapterom za doziranje i bijelom LDPE/PS graduiranom štrcaljkom za doziranje (s oznakama od 0 do 3 ml).

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Makpharm d.o.o. Trnjanska cesta 37/1 Zagreb

8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

HR-H-212640996

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

20. rujna 2023./-

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

19.01.2025.

Convyval je lijek za liječenje epileptičkih napadaj (tzv. „antiepileptik“) i manije. Djelovanje lijeka Convyval nastaje direktnim utjecajem na neurotransmitere u mozgu.

Convyval se primjenjuje u liječenju:

 epilepsije (Convyval se može uzimati sam ili u kombinaciji s drugim antiepilepticima. Lijekom Convyval se može liječiti i epilepsija koja je neuspješno liječena primjenom drugih antiepileptika;

 manije, kada se osjećate vrlo uzbuĎeno, ushićeno, uznemireno, entuzijastično ili hiperaktivno. Manija se pojavljuje kod bolesti koju nazivamo i bipolarnim poremećajem. Convyval se može propisati i kada se litij ne smije primijeniti u liječenju.

Nemojte uzimati Convyval

 ako ste alergični na natrijev valproat ili na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6);

 ako imate akutnu ili kroničnu upalu jetre;

 ako ste Vi ili Vaši srodnici već imali neki teški poremećaj jetre, posebno ako je nastala uslijed uzimanja lijekova (kao što su natrijev valproat ili valproatna kiselina);

 ako bolujete od poremećaja u stvaranja crvenog krvnog pigmenta (tzv. „hepatične porfirije“);

 ako imate genetski problem koji uzrokuju mitohondrijski poremećaj (primjerice Alpers-Huttenlocherov Syndrom);

 ako imate bolest metabolizma povezanu s poremećajem izlučivanja dušika urinom, tzv. “poremećaji ciklusa ureje“

 ako imate neliječeni nedostatak karnitina (vrlo rijetka metabolička bolest).

Bipolarni poremećaj

 Ako ste trudni, ne smijete uzimati Convyval za liječenje bipolarnog poremećaja.

 Ako ste žena koja bi mogla ostati trudna, ne smijete uzimati Convyval za liječenje bipolarnog poremećaja, osim ako za cijelo vrijeme liječenja lijekom ne Convyval koristite učinkovitu metodu protiv začeća (kontracepciju). Ne smijete prestati uzimati Convyval kao ni kontracepciju, a da se o tome ne savjetujete s Vašim liječnikom. Vaš će Vam liječnik dati daljnje preporuke (vidi pod „Trudnoća, dojenje, plodnost – važni naputci za žene“)

Epilepsija

 Ako ste trudni, ne smijete uzimati Convyval za liječenje epilepsije, osim ako za Vas nema drugog djelotvornog lijeka.

 Ako ste žena koja bi mogla ostati trudna, ne smijete uzimati Convyval za liječenje epilepsije, osim ako za cijelo vrijeme liječenja lijekom Convyval ne koristite učinkovitu metodu protiv začeća (kontracepciju). Ne smijete prestati uzimati Convyval ili kontracepciju, a da se o tome ne savjetujete s Vašim liječnikom. Vaš će Vam liječnik dati daljnje preporuke (vidi pod „Trudnoća, dojenje, plodnost – važni naputci za žene“).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Convyval.

ODMAH KONTAKTIRAJTE VAŠEG LIJEČNIKA:

 Ozbiljne kožne reakcije uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), multiformni eritem i angioedem prijavljeni su kod liječenja valproatom. Odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koji od simptoma povezanih s ovim ozbiljnim kožnim reakcijama opisanim u dijelu 4.

 ako imate simptome oštećenja funkcije jetre i/ili gušterače:

Simptomi koje ukazuju na oštećenja funkcije jetre mogu biti:

 osjećaj slabosti, gubitak apetita, omamljenost, utrnulost, ponekad u kombinaciji s čestim povraćanjem i jakim bolovima u trbuhu,

 epileptički napadaji koji su prethodno uspješno liječeni.

Simptomi koje ukazuju na upalu gušterače su:

 bol u gornjem dijelu trbuha (akutna i bez uzroka), mučnina, povraćanje.

Da bi se za vrijeme uzimanja lijeka pravodobno utvrdio nastanak oštećenja funkcije jetre ili gušterače, morate se odmah nakon nastanka navedenih simptoma obratiti liječniku.

Liječnik će zatim zatražiti odgovarajuće pretrage jetre i/ili gušterače.

Rizik od oštećenja funkcije jetre je povećan kada se Convyval primjenjuje u djece mlaĎe od 3 godine, bolesnika koji istodobno uzimaju druge lijekove protiv epilepsije ili boluju od drugih neuroloških ili metaboličkih bolesti i teških oblika epilepsije.

 ako se tijekom liječenja pojave sljedeće okolnosti:

- ako Vi ili Vaše dijete razvijete probleme kao što su poremećaji ravnoteže i koordinacije, umor ili smanjena budnost, povraćanje, odmah obavijestite svog liječnika. To može biti posljedica povišene razine amonijaka u krvi.

- Mali broj bolesnika liječenih antiepilepticima kao što je Convyval je imao misli o samoozljeĎivanju ili samoubojstvu. Ako u bilo kojem trenutku imate takve misli, odmah se obratite svom liječniku.

 ako se vaši napadaji pogoršaju dok uzimate ovaj lijek:

kao i kod drugih lijekova za liječenje napadaja (koji se nazivaju "antiepileptici"), Vaši napadaji se mogu pogoršati ili se mogu pojaviti češće dok uzimate ovaj lijek. Ako je to slučaj, odmah se obratite svom liječniku.

Obratite se Vašem liječniku prije nego uzmete ovaj lijek

 ako ste nakon uzimanja valproata ikada dobili teški kožni osip ili ljuštenje kože, mjehuriće i/ili ranice u ustima

 da biste izbjegli oštećenja funkcije jetre i/ili gušterače:

ako se Convyval daje dojenčadi ili djeci mlaĎoj od 3 godine koja imaju tešku epilepsiju (posebno djeci koja imaju poremećaj mozga, mentalnu retardaciju ili kongenitalni metabolički poremećaj) postoji povećani rizik oštećenja jetre ili gušterače. Taj rizik raste ako se istovremeno uzima nekoliko lijekova za epilepsiju.

Oštećenja jetre najčešće su opažena tijekom prvih 6 mjeseca liječenja. Tijek bolesti može biti smrtonosan. Istovremeno nastajanje upale jetre i gušterače povećava rizik od smrtnog ishoda.

Kod djece starije od 3 godine značajno se smanjuje rizik oštećenja jetre. Rizik od smrtnog ishoda upale gušterače se smanjuje, kako dijete postaje starije.

Da bi se izbjeglo oštećenje jetre ili gušterače, liječnik će propisati odgovarajuće mjere i laboratorijske pretrage

 prije početka liječenja,

 po potrebi redovito za vrijeme prvih 6 mjeseci liječenja.

Recite liječniku, ako ste već imali upalu gušterače. U tom će slučaju on za vrijeme liječenja lijekom Convyval pomno pratiti znakove nastanka novog oboljenja gušterače.

Na početku liječenja mogu nastati prolazne promjene u vrijednostima jetrenih enzima, no to ne mora značiti da je nastao poremećaj jetre. Vaš liječnik će pozorno pratiti te promjene.

 Ako patite od tzv. „erimatoznog lupusa“ (LE, naziva se i leptirasti eritem lica):

LE je rijetko upalno oboljenje kože i/ili unutarnjih organa. Vaš će liječnik odvagnuti korist od liječenja u odnosu na rizik mogućeg pogoršanja ove autoimune bolesti. LE u rijetkim slučajevima može nastati i za vrijeme liječenja.

 ako se sumnja da imate odreĎeni metabolički poremećaj,

posebice kongenitalna bolest nedostatka enzima kao što je enzimski poremećaj ciklusa ureje zbog rizika od povećanja razine amonijaka u krvi

 ako ste suicidalni/imate suicidalne misli (ako ste pokušali samoubojstvo/mislite li na samoubojstvo) ili imate kliničko pogoršanje:

Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeni su u bolesnika liječenih antiepileptičkim lijekovima za različite indikacije. Liječnik će Vas nadzirati zbog naznaka suicidalnih misli i ponašanja i može predložiti odgovarajuće liječenje ako je potrebno. Potražite pomoć ako se pojave znakovi suicidalnih misli ili ponašanja.

 ako se dugotrajno liječite uzimajući i druge lijekove za epilepsiju:

ako se duže vrijeme istovremeno liječite i drugim lijekovima za epilepsiju (osobito djelatnom tvari fenitoinom), može doći do oštećenja mozga. To se može očitovati sljedećim simptomima: pojačani epileptički napadi, bezvoljnost, tjelesna nepokretnost, slabost mišića, poremećaji kretanja.

Mogu se pojaviti i teške promjene u mjerenju moždanih valova (EEG).

 ako ste prethodno imali oštećenje koštane srži: liječnik će pomno pratiti liječenje.

 ako se Vaša težina poveća tijekom liječenja:

može doći do povećanog unosa hrane, osobito na početku liječenja. Redovito provjeravajte svoju težinu i razgovarajte sa svojim liječnikom kako biste smanjili moguće debljanje.

U žena, debljanje može biti čimbenik rizika nastajanja promjena na jajnicima i promjene menstrualnog ciklusa (tzv. "sindrom policističnih jajnika").

 ako patite od uroĎene metaboličke bolesti, tzv. “ nedostatka karnitin palmitoiltransferaze II (CPT II):

jer imate povećan rizik od poremećaja mišića.

 ako imate oštećenu funkciju bubrega:

na temelju praćenja Vašeg liječenja, liječnik može prilagoditi dozu ako je potrebno.

 ako znate ili ako liječnik sumnja da u Vašoj obitelji postoji genetski problem koji uzrokuje mitohondrijski poremećaj,

jer postoji rizik oštećenja jetre.

 ako je vaš unos karnitina hranom, koji se nalazi u mesu i mliječnim proizvodima, smanjen, osobito kod djece mlaĎe od 10 godina.

 ako imate nedostatak karnitina i uzimate karnitin.

Daljnje upute

Pretrage za vrijeme liječenja lijekom Convyval

- Provjera funkcije jetre: vidi pod „Upozorenja i mjere opreza“.

- Provjera krvne slike: Vaš liječnik može zatražiti nalaze krve slike: o prije početka liječenja lijekom Convyval,

o prije operacija,

o ako kod Vas tijekom liječenja nastanu modrice ili doĎe do krvarenja.

Djeca i adolescenti (mlaĎi od 18 godina)

CONVYVAL se ne smije davati djeci i adolescentima mlaĎim od 18 godina za liječenje manije.

Drugi lijekovi i Convyval

Obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Natrijev valproat utječe na djelovanje i/ili nuspojave drugih lijekova i alkohola:

- klozapin (za liječenje mentalnih poremećaja)- lijekova za mentalne poremećaje (tzv. "neuroleptici", "MAO inhibitori", "antidepresivi" i "benzodiazepini" uključujući diazepam, lorazepam i olanzapin): učinci ovih lijekova mogu biti pojačani.

- Fenobarbital (lijek koji se koristi u liječenju epilepsije): koncentracija fenobarbitala u krvi može biti povećana, što može povećati nuspojave fenobarbitala.

- Primidon (lijek koji se koristi u liječenju epilepsije): koncentracija primidona u krvi može biti povećana, što može povećati nuspojave primidona.

- Fenitoin (lijek koji se koristi u liječenju epilepsije): koncentracija fenitoina u krvi može biti povećana, što može dovesti do simptoma predoziranja.

- Karbamazepin (lijek protiv epilepsije i mentalnih poremećaja): nuspojave karbamazepina se mogu pojačati.

- Lamotrigin (lijek koji se koristi u liječenju epilepsije): postoji povećan rizik od teških kožnih reakcija, osobito u djece (posebno kada se lamotrigin dodaje liječenju s valproatom).

- Felbamat (lijek koji se koristi u liječenju epilepsije): koncentracija felbamata u krvi može se značajno povećati, što može povećati nuspojave felbamata.

- Rufinamid (lijek koji se koristi u liječenju epilepsije): istodobna primjena valproatne kiseline uzrokuje povećanje koncentracije rufinamida, tako da može biti potrebno smanjenje doze. Rizik u djece je povećan.

- Propofol (anestetik): istodobna primjena s valproatnom kiselinom može povećati razinu propofola u krvi, što iziskuje smanjenje doze.

- Derivati kumarina (odreĎeni lijekovi protiv zgrušavanja krvi): povećan rizik od krvarenja.

- Zidovudin (koristi se za liječenje HIV infekcije): nuspojave se mogu pojačati zbog mogućeg povećanja razine u krvi.

- Acetilsalicilatna kiselina (ASA, djelatna tvar protiv boli/vrućice ili odreĎenih srčanih bolesti): djelovanje ASA može se pojačati valproatnom kiselinom. Djeca mlaĎa od 12 godina ne smiju se istodobno liječiti acetilsalicilnom kiselinom i lijekom Convyval. Kod adolescenata liječnik odlučuje mogu li se koristiti zajedno.

- Alkohol: liječenje može pojačati djelovanje alkohola.

- Antikoagulansi ovisni o vitaminu K: Vaš liječnik će pratiti parametre koagulacije tijekom liječenja oralnim antikoagulansima.

- Kolestiramin (lijek za snižavanje razine kolesterola): apsorpcija valproata može biti smanjena.

- Lopinavir i ritonavir (lijekovi koji se koriste za liječenje HIV infekcije): razina valproatne kiseline u krvi može biti smanjena.

- Nimodipin (koristi se za liječenje moždanih poremećaja i suženja cerebralnih žila zbog koji nastaju grčevi): istodobno liječenje nimodipinom i valproatnom kiselinom može povećati koncentraciju nimodipina u krvi za 50%.

Convyval nema utjecaja na djelotvornost kontracepcijske „pilule“ kao ni na koncentraciju litija u krvi (lijeka koji se koristi za liječenje depresije).

Drugi lijekovi koji utječu na način na koji Convyval djeluje i/ili na njegove nuspojave:

- drugi lijekovi za epilepsiju (djelatne tvari kao što su fenobarbital, fenitoin, karbamazepin): koncentracija valproatne kiseline u krvi može biti smanjena.

- Felbamat (koristi se za liječenje epilepsije): koncentracija valproatne kiseline u krvi može biti povećana;

- Meflokin i klorokin (koriste se za liječenje malarije): istovremena primjena može izazvati epileptičke napadaje;

- Acetilsalicilatna kiselina (ASA, aktivni sastojak za bol/vrućicu ili odreĎene srčane bolesti): ASA može povećati razinu valproatne kiseline u krvi. Djeca mlaĎa od 12 godina ne smiju se istodobno liječiti acetilsalicilatnom kiselinom i lijekom Convyval. Kod adolescenata liječnik odlučuje mogu li se koristiti zajedno.

- Lijekovi koji inhibiraju odreĎene jetrene enzime (djelatne tvari kao što su cimetidin, eritromicin): koncentracija valproatne kiseline u krvi može biti povećana.

- OdreĎeni lijekovi koji se koriste za liječenje bakterijskih infekcija (rifampicin): razina valproatne kiseline u krvi može biti smanjena.

- Kolestiramin (lijek za snižavanje razine masti u krvi): koncentracija valproatne kiseline u krvi može biti smanjena.

- Fluoksetin (lijek za liječenje depresije): koncentracija valproatne kiseline u krvi može se povećati, ali i smanjiti.

- Lijekovi koji sadrže estrogen (uključujući odreĎene hormonske pripravke za kontracepciju). - Metamizol (koristi se za liječenje boli i vrućice)

- Karbapenemi (antibiotici koji se koriste za liječenje bakterijskih infekcija). - Metotreksat (koristi se za liječenje raka ili upalnih bolesti).

Osim ako nije drugačije odreĎeno, liječnik će sam prilagoditi dozu lijeka Convyval ili drugog lijeka na odgovarajući način.

Učinak na laboratorijske pretrage:

- Valproatna kiselina može dati lažni nalaz testa funkcije štitnjače i izazvati sumnje na smanjenu aktivnost štitnjače.

- U dijabetičara test na takozvana "ketonska tijela" može biti lažno pozitivan.

Prije ovih pretraga recite medicinskom osoblju u laboratoriju da uzimate Convyval.

Ostale interakcije:

- Tvari koje potencijalno oštećuju jetru, uključujući kanabidiol i alkohol, mogu povećati moguće nuspojave valproatne kiseline na jetru.

- Kvetiapin (koristi se za liječenje mentalnih poremećaja): kada se koriste zajedno, nužne su redovite krvne pretrage odnosno provjera razine bijelih krvnih stanica.

- Topiramat (lijek koji se koristi za liječenje epilepsije) i acetazolamid (djelatna tvar koja može sniziti očni, intrakranijalni i krvni tlak): kada se koriste zajedno, liječnik će pomno pratiti liječenje da bi prepoznao eventualne znakove moždane bolesti i/ili stanja koje se naziva "hiperamonemija" (poremećaj stvaranja ureje ili aminokiselina).

- Neki lijekovi za liječenje infekcija koji sadrže pivalate (npr. pivampicilin, adevofir dipivoksil) mogu povećati rizik od nedostatka karnitina kada se koriste s valproatom.

CONVYVAL s alkoholom

Ne preporuča se konzumacija alkohola za vrijeme liječenja lijekom Convyval.

Trudnoća, dojenje i plodnost Važni savjeti za žene

Bipolarni poremećaj

 Ne smijete uzimati Convyval za liječenje bipolarnog poremećaja ako ste trudni.

 Ne smijete uzimati Convyval za liječenje bipolarnog poremećaja, ako ste žena reproduktivne dobi, osim ako koristite učinkovitu kontracepciju za cijelo vrijeme liječenja s lijekom Convyval. Nemojte prestati uzimati Convyval ili prestati koristiti kontracepciju sve dok o tome ne razgovarate s Vašim liječnikom. Vaš liječnik će Vas savjetovati o daljnjim koracima.

Epilepsija

 Ne smijete uzimati Convyval za liječenje epilepsije ako ste trudni, osim ako ništa drugo kod Vas ne djeluje.

 Ako ste žena u reproduktivnoj dobi, ne smijete uzimati Convyval za liječenje epilepsije, osim ako koristite učinkovitu kontracepciju cijelo vrijeme liječenja lijekom Convyval. Nemojte prestati uzimati lijek Convyval ili koristiti kontracepciju sve dok o tome ne razgovarate s Vašim liječnikom. Vaš liječnik će Vas savjetovati o daljnjim koracima. .

Rizici valproata kada se uzima tijekom trudnoće (bez obzira na bolest za koje se koristi valproat)  Odmah obavijestite Vašeg liječnika ako ste trudni ili planirate imati dijete.

 Valproat nosi rizike ako se uzima u trudnoći. Što je veća doza, veći su i rizici, ali sve doze sa sobom nose rizik uključujući i kada se valproat primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje epilepsije.

 Može uzrokovati ozbiljne uroĎene mane i utjecati na fizički i mentalni razvoj djeteta dok raste nakon roĎenja. Najčešće prijavljene uroĎene mane uključuju rascjep kralježnice (spina bifida; stanje kod kojega kosti kralježnice nisu pravilno razvijene); malformacije (poremećaj oblika) lica i lubanje; malformacije srca, bubrega, mokraćnih putova i spolnih organa; oštećenje udova i više povezanih malformacija koje utječu na nekoliko organa i dijelova tijela. UroĎene mane mogu dovesti do invaliditeta koji može biti težak.

 Kod djece izložene valproatu tijekom trudnoće zabilježeni su problemi sa sluhom ili gluhoća.  U djece izložene valproatu tijekom trudnoće prijavljene su malformacije oka koje su povezane

s drugim uroĎenim malformacijama. Ove malformacije oka mogu utjecati na vid.

 Ako uzimate valproat tijekom trudnoće, kod Vas postoji veći rizik, nego kod drugih žena da ćete roditi dijete s uroĎenim manama koje će trebati liječiti. Budući da se valproat koristi dugi niz godina, poznato je da će se u žena koje uzimaju valproat oko 11 djece na svakih 100 roĎenih imati uroĎene mane. MeĎu ženama koje nemaju epilepsiju taj omjer iznosi 2-3 djeteta na 100 roĎenih.

 Procjenjuje se da do 30-40% djece predškolske dobi čije su majke uzimale valproat tijekom trudnoće može imati problema u razvoju u ranom razvoju. Ta će djeca možda kasnije prohodati i progovoriti, mogu imati manje razvijene intelektualne sposobnosti od ostale djece te poteškoće s jezičnim vještinama i pamćenjem.

 Poremećaji iz autističnog spektra češće se dijagnosticiraju u djece izložene valproatu tijekom trudnoće. Postoje neki dokazi da su ta djeca pod povećanim rizikom od razvoja poremećaja pažnje i hiperaktivnosti (engl. Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD).

 Prije nego što Vam propiše ovaj lijek, liječnik će Vam objasniti što se može dogoditi Vašem djetetu ako zatrudnite dok uzimate valproat. Ako kasnije odlučite da želite imati dijete, nemojte prestati uzimati lijek ili koristiti kontracepciju sve dok o tome ne razgovarate s Vašim liječnikom.

 Ako ste roditelj ili skrbnik djevojčice koja se liječi valproatom, morate obavijestiti liječnika čim Vaše dijete koje uzima valproat dobije prvu menstruaciju.

 Neki lijekovi za sprječavanje začeća (lijekovi za spriječavanje začeća koji sadrže estrogene) mogu smanjiti razinu valproata u krvi. Provjerite sa svojim liječnikom koja metoda kontracepcije (spriječavanja začeća) je najbolja za Vas.

 Pitajte Vašeg liječnika o uzimanju folatne kiseline kada ćete pokušavati zatrudnjeti. Folatna kiselina može smanjiti opći rizik od rascjepa kralježnice (spina bifida) i ranog spontanog pobačaja koji je prisutan u svim trudnoćama. MeĎutim, nije vjerojatno da će smanjiti rizik od uroĎenih mana povezanih s uzimanjem valproata.

IzmeĎu niže navedenih situacija odaberite i pročitajte onu koja se odnosi na Vas: o ZAPOČINJEM LIJEČENJE LIJEKOM CONVYVAL

o UZIMAM CONVYVAL I NE PLANIRAM IMATI DIJETE o UZIMAM CONVYVAL I PLANIRAM IMATI DIJETE

o TRUDNA SAM I UZIMAM CONVYVAL

ZAPOČINJEM LIJEČENJE LIJEKOM CONVYVAL

Ako Vam je Convyval propisan prvi put, Vaš liječnik će Vam objasniti rizike za neroĎeno dijete ako zatrudnite. Nakon što ste dovoljno stari da zatrudnite, morate biti sigurni da koristite učinkovitu metodu kontrole začeća (kontracepcije) koju ćete primjenjivati bez prekida tijekom cijelog liječenja lijekom Convyval. Razgovarajte sa svojim liječnikom ili se obratite savjetovalištu za planiranje obitelji ako trebate savjet o prikladnoj kontracepciji.

Ključne poruke:

- Prije početka liječenja lijekom Convyval morate isključiti trudnoću tako što ćete napraviti test na trudnoću, čiji rezultat Vaš liječnik mora potvrditi.

- Cijelo vrijeme liječenja lijekom Convyval morate obavezno koristiti učinkovitu metodu kontrole začeća (kontracepcije).

- Porazgovarajte sa svojim liječnikom o prikladnim metodama sprječavanja trudnoće (kontracepcije). Vaš liječnik će Vam dati informacije o tome kako spriječiti trudnoću te Vas može uputiti liječniku specijalistu za savjet o kontracepciji.

- Morate redovito (barem jednom godišnje) posjećivati liječnika specijaliziranog za liječenje bipolarnog poremećaja ili epilepsije. Tijekom tih posjeta, Vaš liječnik će se pobrinuti da saznate i razumijete sve rizike i savjete korištenja valproata tijekom trudnoće.

- Porazgovarajte s Vašim liječnikom, ako želite imati dijete .

- Odmah obavijestite Vašeg liječnika, ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni.

UZIMAM CONVYVAL I NE PLANIRAM IMATI DIJETE

Ako nastavljate liječenje lijekom Convyval, ali ne planirate imati dijete, obavezno koristite učinkovitu metodu kontracepcije bez prekida cijelo vrijeme dok se liječite lijekom Convyval.

Razgovarajte sa svojim liječnikom ili otiĎite u centar za planiranje obitelji ako trebate savjet o kontracepciji.

Ključne poruke:

- Cijelo vrijeme dok se liječite lijekom Convyval obavezno koristite učinkovitu metodu kontrole začeća (kontracepcije).

- Morate se savjetovati sa svojim liječnikom o prikladnim metodama sprječavanja trudnoće (kontracepcije). Vaš liječnik će vam dati informacije o tome kako spriječiti trudnoću i može Vas uputiti liječniku specijalistu za savjet o kontracepciji.

- Morate redovito (barem jednom godišnje) posjećivati stručnjaka specijaliziranog za liječenje epilepsije. Tijekom tog posjeta, Vaš liječnik će se pobrinuti da saznate i razumijete sve rizike i savjete korištenja valproata tijekom trudnoće.

- Obavijestite Vašeg liječnika ako želite imati dijete.

- Odmah obavijestite Vašeg liječnika ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni.

UZIMAM CONVYVAL I PLANIRAM IMATI DIJETE Ako planirate imati dijete, prvo posjetite liječniku.

Ne smijete prestati uzimati Convyval ili prestati koristiti kontracepciju sve dok o tome ne razgovarate sa svojim liječnikom. Vaš liječnik će Vas savjetovati o daljnjim koracima.

U djece majki koje uzimaju valproat u trudnoći postoji ozbiljan rizik od uroĎenih mana i problema u rastu i razvoju koji mogu dovesti do ozbiljne onesposobljenosti djeteta. Vaš će Vas liječnik uputiti specijalistu s iskustvom u liječenju bipolarnog poremećaja i epilepsije kako bi on pravodobno mogao razmotriti druge odgovarajuće mogućnosti liječenja. Liječnik specijalist može poduzeti niz mjera kako bi osigurao da Vaša trudnoća proĎe što je lakše moguće i da se rizici za Vas i Vaše neroĎeno dijete svedu na što manju moguću mjeru.

Liječnik specijalist može promijeniti dozu lijeka Convyval ili Vas prebaciti na drugi lijek ili prekinuti liječenje lijekom Convyval mnogo prije nego što zatrudnite, čime se osigurava stabilnost liječenja Vaše bolesti.

Pitajte Vašeg liječnika o uzimanju folatne kiseline kada planirate imati dijete. Folatna kiselina može smanjiti opći rizik od rascjepa kralježnice (spina bifida) i ranog spontanog pobačaja koji postoji u svim trudnoćama. MeĎutim, nije vjerojatno da će smanjiti rizik od uroĎenih mana povezanih s uzimanjem valproata.

Ključne poruke:

- Nemojte prestati uzimati lijek Convyval osim ako Vam je to rekao Vaš liječnik.

- Nemojte prestati koristiti kontracepciju prije nego što razgovarate sa svojim liječnikom i zajedno osmislite plan kojim ćete Vaše stanje držati pod kontrolom i smanjiti rizik za Vaše dijete.

- Prvo posjetite liječnika. Tijekom te posjete Vaš liječnik će osigurati da saznate i razumijete sve rizike i savjete koji se odnose na uzimanje valproata u trudnoći.

- Vaš liječnik će Vas pokušati prebaciti na neki drugi lijek ili prekinuti liječenje lijekom Convyval puno prije nego zatrudnite.

- Odmah obavijestite Vašeg liječnika, ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni.

TRUDNA SAM I UZIMAM CONVYVAL

Ne smijete prestati uzimati Convyval osim ako Vam to ne kaže Vaš liječnik, jer se Vaše stanje može pogoršati. Hitno posjetite liječnika ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni. Vaš će Vas liječnik savjetovati o daljnim koracima.

U djece majki koje uzimaju valproat u trudnoći postoji ozbiljan rizik od uroĎenih mana i poteškoća u razvoju, koje mogu izazvati ozbiljnu onesposobljenost.

Vaš će Vas liječnik uputiti specijalistu s iskustvom u liječenju bipolarnog poremećaja ili epilepsije kako bi se pravodobno mogle razmotriti druge odgovarajuće mogućnosti liječenja.

U iznimnom slučaju kada je Convyval jedina dostupna mogućnost liječenja tijekom trudnoće, biti ćete pod pomnim nadzorom radi liječenja Vaše osnovne bolesti kao i provjere razvoja Vašeg neroĎenog djeteta. Vi i Vaš partner možete dobiti savjetovanje i potporu vezano uz izloženost valproatu za cijelo vrijeme trudnoće.

Pitajte Vašeg liječnika o uzimanju folatne kiseline ako planirate zatrudnjeti. Folatna kiselina može smanjiti ukupni rizik od rascjepa kralježnice (spina bifidea) i ranog spontanog pobačaja koji postoji u svim trudnoćama. MeĎutim, nije vjerojatno da će smanjiti rizik od uroĎenih mana povezanih s uzimanjem valproata.

Ključne poruke:

- Odmah obavijestite Vašeg liječnika, ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni. - Nemojte prestati uzimati lijek Convyval osim ako Vam to nije rekao Vaš liječnik.

- Osigurajte da Vas se uputi liječniku specijalistu s iskustvom u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja kako bi se procijenila potreba za drugim odgovarajućim mogućnostima liječenja.

- Morate proći savjetovanja o rizicima vezanim uz upotrebu lijeka Convyval tijekom trudnoće, uključujući teratogenost (uroĎene mane) i poremećaje tjelesnog i mentalnog razvoja u djece.

- Osigurajte da Vas se uputi liječniku specijalistu za prenatalno praćenje kako bi se otkrile moguće pojave uroĎenih mana.

Obavezno pročitajte Vodič za bolesnice koji Vam je dao liječnik. Vaš liječnik će Vas upoznati s godišnjim obrascem potvrde upoznatosti s rizikom, zatražit će od Vas da ga potpišete te ga sačuvate. Od svog liječnika ili ljekarnika ćete dobiti Karticu za bolesnice, kao podsjetnik na rizike uporabe valproata tijekom trudnoće.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Važni savjeti za muške bolesnike

Potencijalni rizici povezani s uzimanjem valproata tijekom 3 mjeseca prije začeća djeteta

Ispitivanje ukazuje na mogući rizik od poremećaja razvoja kretanja i mentalnog razvoja (problemi s razvojem u ranom djetinjstvu, tzv. neurorazvojni poremećaji) kod djece čiji su očevi liječeni valproatom tijekom 3 mjeseca prije začeća. U ovom ispitivanju, približno 5 od 100 djece imalo je takve poremećaje kada su očevi bili liječeni valproatom u usporedbi s približno 3 od 100 djece kada su očevi bili liječeni lamotriginom ili levetiracetamom (drugim lijekovima koji se mogu koristiti za liječenje Vaše bolesti). Nije poznat rizik za djecu očeva koji su prekinuli liječenje valproatom 3 mjeseca ili više prije začeća (vrijeme potrebno za stvaranje nove sperme). Ispitivanje ima ograničenja i stoga nije potpuno jasno je li povećani rizik za poremećaje razvoja kretanja i mentalnog razvoja na koje ukazuje ovo ispitivanje uzrokovan valproatom. Ispitivanje nije bilo dovoljno opsežno da bi pokazalo za koji točno tip poremećaja razvoja kretanja i mentalnog razvoja postoji rizik od pojave u djece.

Kao mjeru predostrožnosti, liječnik će razgovarati s Vama o sljedećem:

• Potencijalni rizik kod djece čiji su očevi liječeni valproatom

• Potreba za razmatranjem učinkovite kontracepcije za Vas i Vašu partnericu tijekom liječenja i 3 mjeseca nakon prestanka liječenja

• Potreba za savjetovanjem s liječnikom kada planirate začeti dijete i prije nego prestanete s korištenjem kontracepcije (sprječavanje začeća)

• Mogućnost primjene drugih terapija koje se mogu koristiti za liječenje Vaše bolesti, ovisno o Vašoj individualnoj situaciji

Nemojte donirati spermu tijekom uzimanja valproata i do 3 mjeseca nakon prestanka uzimanja valproata.

Razgovarajte sa svojim liječnikom ako razmišljate o začeću djeteta.

Ako Vaša partnerica zatrudni dok ste uzimali valproat u razdoblju od 3 mjeseca prije začeća i imate pitanja, obratite se svom liječniku. Nemojte prekidati liječenje bez razgovora sa svojim liječnikom. Ako prekinete liječenje, Vaši se simptomi mogu pogoršati.

Trebate dolaziti na redovite preglede kod svog liječnika koji Vam propisuje lijek. Tijekom ovih posjeta Vaš će liječnik razgovarati s Vama o mjerama opreza povezanim s primjenom valproata i mogućnosti druge terapije koja se može koristiti za liječenje Vaše bolesti, ovisno o Vašoj individualnoj situaciji.

Svakako pročitajte Vodič za bolesnike koji ćete dobiti od svog liječnika. TakoĎer ćete od svog ljekarnika dobiti Karticu za bolesnika koja će Vas podsjetiti na moguće rizike valproata.

 Rizik povezan s napadajima

Tijekom trudnoće, epileptički napadaji predstavljaju poseban rizik za trudnicu i neroĎeno dijete.

 Rizik u novoroĎenčadi

Kod novoroĎenčadi majki koje su trudne uzimale natrijev valproat/valproatnu kiselinu vrlo rijetko su utvrĎeni poremećaj zgrušavanja krvi (opisani su pojedinačni slučajevi sa smrtonosnim posljedicama), niske razine šećera u krvi i nedovoljno aktivna štitnjača. Liječnik će Vam zbog toga odrediti odgovarajuće krvne pretrage.

Kod novoroĎenčadi čije su majke u posljednjem tromjesečju trudnoće uzimali lijekove koji sadrže valproatnu kiselinu mogu se pojaviti simptomi apstinencijske krize kao što su patološki nemir, razdražljivost, hiperekscitabilnost, nervoza, povećana pokretljivost (hiperkineza), poremećaj stanja napetosti u mišićima, tremor (drhtavica), grčevi i otežana prehrana.

Dojenje

Valproatna kiselina prelazi u majčino mlijeko. Vaš će liječnik odlučiti da li je potrebno da prestanete dojiti ili da prekinete liječenje lijekom Convyval.

Sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Convyval utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Pozor: Ovaj lijek može ograničiti Vašu sposobnost upravljanja vozilom i reagiranja u prometu.

Na početku terapije natrijevim valproatom/valproatnom kiselinom, u većim dozama i/ili u kombinaciji s drugim lijekovima mogu nastati nuspojave kao što su omamljenost ili zbunjenost koje mogu promijeniti sposobnost reagiranja do te mjere da je narušena sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Uspješno liječenje epilepsije s druge je strane temelj za aktivno sudjelovanje u cestovnom prometu.

Lijek Convyval sadrži natrij.

Ovaj lijek sadrži 42,9 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednom mililitru. To odgovara 2,15% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Djevojčice i žene reproduktivne dobi

Liječenje lijekom Convyval mora započeti i nadzirati liječnik specijalist za liječenje epilepsije ili bipolarnog poremećaja.

Muški bolesnici

Preporučuje se da liječenje lijekom Convyval započinje i nadzire specijalist s iskustvom u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja (vidjeti dio 2. Važni savjeti za muške bolesnike).

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Osim ako liječnik nije drugačije propisao, preporučena doza je:

• Epilepsija

Odrasli

Početna terapija: dnevno 10-15 mg natrijevog valproata po kg tjelesne težine. Ova doza je podijeljena u 2-4 doze dnevno.

Nakon toga, liječnik će postupno povećavati dozu u tjednim intervalima dok ne nastupi željeni učinak.

Dugotrajno liječenje: dnevno 20-30 mg natrijevog valproata po kg tjelesne težine. Liječnik može po potrebi smanjiti ili povećati ovu dozu.

Djeca

Prosječna dnevna doza je 30 mg natrijevog valproata po kg tjelesne težine. Liječnik može smanjiti ili povećati ovu dozu ako je potrebno.

Od oralnih lijekova sljedeći farmaceutski oblici su prikladniji za primjenu u djece mlaĎe od 11 godina: sirupi, oralne otopine i granule.

Adolescenti (stariji od 12 godina)

Prosječna dnevna doza u adolescenata je 25 mg natrijevog valproata po kg tjelesne težine.

Stariji bolesnici (stariji od 65 godina)

Liječnik će odrediti dozu prema jačini izraženih simptoma.

Preporučuju se sljedeće dnevne doze:

Dnevnu dozu se mora raspodijeliti na 2 do 4 pojedinačne doze.

Graduirana štrcaljka za doziranje s nalazi se u pakiranju.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Prema jačini simptoma liječnik može propisati i nižu dozu.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega Liječnik može odlučiti prilagoditi dozu.

• Manije kod bipolarnog poremećaja

Vaš liječnik mora individualno odrediti i kontrolirati dnevnu dozu.

Početna doza:

Preporučena početna doza je 750 mg po danu.

Prosječna dnevna doza:

Preporučena dnevna doza je obično izmeĎu 1000 mg i 2000 mg.

Način uzimanja lijeka Oralno

Convyval 300 mg/ml oralna otopina se mora uzeti tijekom ili nakon jela s pola čaše vode sa šećerom ili slično.

Nemojte uzimati gazirana pića!

U pakiranju je priložena graduirana štrcaljka za precizno doziranje. Koristite samo priloženu štrcaljku za uzimanje propisane doze.

Kako koristiti štrcaljku za doziranje:

1. Skinite čep s navojem s boce.

2. Gurnite klip do kraja u dozirnu štrcaljku a zatim umetnite štrcaljku u bočicu.

3. Okrenite bočicu sa štrcaljkom za doziranje prema dolje i izvucite klip do oznake koja odgovara propisanoj dozi.

4. Ponovno okrenite bočicu uspravno i uklonite štrcaljku za doziranje. Pritiskom na klip prema dolje, prenesite izmjerenu dozu u čašu s malo vode. Ponovite korake 3 i 4 ako je potrebno, sve dok propisana ukupna doza ne bude potpuna.

Nakon svake upotrebe: 5. Zatvorite bocu čepom na navoj.

6. Izvadite klip iz štrcaljke i pažljivo isperite oba dijela pod tekućom vodom. Kada su oba dijela suha, ponovno sastavite špricu i klip.

Trajanje uzimanja lijeka

O trajanju uzimanja lijeka odlučit će liječnik.

Ako uzmete više lijeka CONVYVAL nego što ste trebali

Ako ste zabunom uzeli previše Convyval 300 mg/ml oralne otopine, može doći do različitih nuspojava: suženja zjenica, otežanog disanja, prekomjerne kiselosti krvi (acidoza), smanjenih refleksa, moguće i kome.

Previsoka razina valproatne kiseline u serumu može izazvati povećanu sklonost napadajima. Uočen je povišeni intrakranijalni tlak. Masivno predoziranje može takoĎer biti smrtonosno.

Informacije za zdravstvene radnike možete pronaći na kraju ove Upute o lijeku.

Ako ste zaboravili uzeti Convyval

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Umjesto toga, nastavite liječenje uzimanjem sljedeće propisane doze u predviĎeno vrijeme.

Ako prestanete uzimati Convyval

Da bi liječenje bilo uspješno, potrebno je redovito uzimati Convyval u dozama koje Vam je propisao liječnik. Ako prerano prekinete liječenje, izvorni simptomi mogu se ponovno pojaviti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah kontaktirajte liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava. Možda ćete trebati hitnu medicinsku pomoć:

Manje često (mogu se javiti u manje 1 na 100 osoba)

- otežano disanje, bol ili pritisak u prsištu (osobito pri udisaju), nedostatak zraka i suhi kašalj zbog nakupljanja tekućine oko pluća (pleuralni izljev)

Prilikom prijavljivanja nuspojava koriste se sljedeće meĎunarodno prihvaćene kategorije učestalosti:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- nevoljno drhtanje (privremeno i/ili ovisno o dozi može nastupiti nevoljno drhtanje ruku i omamljenost)

- mučnina

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- anemija, nizak broj crvenih krvnih stanica, što može uzrokovati bljedilo, slabost i otežano disanje - ozbiljno smanjenje broja trombocita u krvi, što povećava rizik od krvarenja i lagano nastajanje modrica

- smanjena razina natrija u krvi (hiponatrijemija) - gubitak teka

- pojačani tek

- razdražljivost, halucinacije, stanja smetenosti, agresija*, uzbuĎenje*, poremećaj pažnje*

- ekstrapiramidni poremećaji (poremećaji kretanja zbog načina na koji mozak kontrolira mišićnu aktivnost)

- nepokretnost, omamljenost, konvulzije, problemi s pamćenjem, glavobolja, nevoljno drhtanje očiju, omaglica

- gubitak sluha - krvarenje

- povraćanje

- oboljenja desni, oticanje desni, upala usne sluznice - bol u gornjem dijelu trbuha, proljev

- reakcije preosjetljivosti

- privremeni i/ili ovisan o dozi gubitak kose - bolno menstrualno krvarenje

- povećanje tjelesne težine

- upala nokata i poremećaj ležišta nokata

- urinarna inkontinencija (neželjeno mokrenje)

Manje često (mogu se javiti u 1 na 100 osoba):

- jako nizak broj svih krvnih zrnaca, što dovodi do slabosti i povećane osjetljivosti na infekcije i modrice

- privremeno smanjenje leukocita (bijelih krvnih zrnaca)

- jako smanjenje količine svih krvnih stanica

- povećano lučenje takozvanog antidiuretskog hormona (povećano zadržavanje tekućine u tkivu) - povišena razina muških spolnih hormona u djevojčica ili žena (hiperandrogenizam), (povećana

dlakavost, maskulinizacija, akne, ćelavost kao u muškaraca i/ili povećana koncentracija androgena) - pojedinačni slučajevi u rasponu od nepokretnosti do privremene kome, ponekad povezani s epileptičkim napadajima. Navedeni simptomi nestaju kada se doza smanji ili se liječenje prekine.

Većina ovih slučajeva dogodila se tijekom istodobnog liječenja različitim antiepileptičkim lijekovima (uglavnom fenobarbitalom ili topiramatom) ili nakon prebrzog povećanja doze

- pojačana napetost mišića, poremećaji kretanja (osobito na početku liječenja)

- ubrzo nakon primjene lijekova koji sadrže valproatnu kiselinu može doći do prolaznog oštećenja mozga u obliku kome (nakon završetka liječenja ova nuspojava nestaje)

- letargija, abnormalni osjeti (trnci ili utrnulost) u rukama i stopalima ili osjećaj peckanja

- privremena Parkinsonova bolest (nevoljno drhtanje mišića, izraz lica u obliku maske, ograničeni pokreti)

- upala krvnih žila, često povezana s osipom na koži

- pojačano lučenje sline

- upala gušterače koja uzrokuje jake bolove u trbuhu odnosno trbušnom području i leĎima (koja u najtežim slučajevima može imati i smrtni ishod). Posebno su ugrožena djeca koja se liječe s više od jednog antiepileptika u isto vrijeme

- oštećena funkcije jetre

- alergijsko bolno oticanje kože i sluznice, posebno u predjelu lica, osip uzrokovan lijekom

- poremećaj kose (npr. promijenjena tekstura kose, promjena boje kose, abnormalan rast kose)

- poremećaj kostiju kao što su stanjivanje kostiju (osteopenija i osteoporoza) i učestali prijelomi (frakture). Posavjetujte se sa svojim liječnikom ili ljekarnikom, ako se dugotrajno liječite antiepileptičkim lijekovima, ako ste se prethodno liječili od osteoporoze ili ako uzimate steroide - zatajenja bubrega (znakovi mogu uključivati smanjeno mokrenje). Odmah obavijestite svog liječnika ako se pojavi ova ozbiljna nuspojava. Možda ćete trebati hitnu medicinsku pomoć.

- izostanak menstrualnog krvarenja u žena

- smanjenje tjelesne temperature, oticanje gležnjeva, stopala ili prstiju

- povećanje učestalosti napadaja i pogoršanje napadaja. Odmah obavijestite svog liječnika.

Rijetko (mogu se javiti u 1 na 1000 osoba):

- poremećaj koštane srži (nezrele crvene krvne stanice, izrazito smanjen broj bijelih krvnih stanica, povećava osjetljivost na infekcije, vrućica)

- bolesti koštane srži uključujući anemiju, ozbiljno smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca, smanjenje proizvodnje crvenih krvnih stanica, povećanje crvenih krvnih zrnca

- alergijske reakcije

- reakcija na lijek uz vrućicu, kožni osip, povećanje vrijednosti jetrenih enzima s različitim stupnjevima težine (sindrom DRESS)

- nedovoljno aktivna štitnjača, što može dovesti do umora i debljanja

- poremećene razine amonijaka u krvi (umjereno izmijenjene razine amonijaka u krvi uz istovremeno normalne testove funkcije jetre). Ako u vezi s povraćanjem osjetite simptome poput poremećaja ravnoteže i koordinacije, iscrpljenosti ili smanjene budnosti, odmah obavijestite svog liječnika. Možda ćete trebati hitnu medicinsku pomoć.

- abnormalno ponašanje*

- hiperaktivnost*

- poteškoće u učenju*

- slučajevi u kojima je došlo do predoziranja ili su nastali uslijed istodobnog liječenja različitim antiepileptičkim lijekovima: kronično oboljenje/oštećenje mozga

- privremena mentalna degradacija povezana s privremenim smanjenjem velikog mozga (simptomi nestaju nakon završetka liječenja)

- narušavanje sposobnosti razmišljanja

- upalni kožni osip ili teške kožne reakcije uz nastajanje plikova/ljuštenja kože (tzv. „Stevens-Johnsonov sindrom“, „toksična epidermalna nekroliza“, „multiformni eritem“)

- alergijsko bolno oticanje kože i sluznice, posebno u predjelu lica, osip uzrokovan lijekom - autoimuna bolest: kronična upala kože, zglobova, živčanog sustava i unutarnjih organa;

- razgradnja mišićnih stanica može dovesti do problema s bubrezima - mokrenje u krevet

- bakterijska bolest bubrega

- privremena bolest bubrega (npr. izlučivanje velike količine mokraće i osjećaj žeĎi ("Fanconijev sindrom")

- muška neplodnost je obično reverzibilna nakon prekida liječenja i može biti reverzibilna nakon

smanjenja doze; povećanje jajnika

- smanjenje koncentracije proteina (fibrinogena) u krvi, produljenje vremena krvarenja

(obično bez ikakvih vanjskih znakova, a posebno uz visoke doze)

- nedostatak biotina, metabolički poremećaj (tzv. "nedostatak biotinidaze") - pretilost

- dvostruki vid.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) - smanjene razine karnitina (u krvnim ili mišićnim testovima)

- tamnija područja kože i sluznica (hiperpigmentacija)

*Ove nuspojave su uočene u djece i adolescenata

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako bilo koja od navedenih nuspojava postane ozbiljna ili potraje dulje od nekoliko dana; možda ćete trebati liječenje.

Dodatne nuspojave u djece

Neke nuspojave valproata češće su ili teže u djece u usporedbi s odraslima. To uključuje oštećenje jetre, upalu gušterače (pankreatitis), agresiju, uznemirenost, nemir, poremećaj pažnje, abnormalno ponašanje, hiperaktivnost i poteškoće u učenju.

Prijavljivanje nuspojava

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Convyval 300 mg/ml oralna otopina može se koristiti najviše 6 mjeseci nakon prvog otvaranja bočice.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

6. Sadržaj pakiranja i ostale informacije

Što Convyval sadrži

- Djelatna tvar je natrijev valproat. 1 ml otopine sadrži 300 mg natrijevog valproata (što odgovara 260,3 mg valproatne kiseline).

- Drugi sastojci su: natrijev hidroksid, saharinnatrij, aroma naranče (sadrži propilenglikol (E1520) i alfa-tokoferol (E307)), kloridna kiselina (za podešavanje pH), pročišćena voda.

Kako Convyval izgleda i sadržaj pakiranja

Bistra, bezbojna do blago žućkasta otopina s mirisom naranče.

Oralna otopina dostupna je u jantarnoj staklenoj bočici (100 ml) sa zatvaračem s navojem, adapterom za doziranje i graduiranom štrcaljkom za doziranje (s oznakama od 0 do 3 ml).

Nositelj odobrenja za stavljanje u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje u promet

Makpharm d.o.o., Trnjanska cesta 37/1, 10 000 Zagreb, Hrvatska

ProizvoĎač

G.L. Pharma GmbH, Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Austrija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u siječnju 2025.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su skeniranjem QR koda u uputi o lijeku pomoću pametnog telefona. Iste informacije dostupne su na slijedećoj internetskoj stranici https://valproicnakiselina.hr/ .

Umetnuti QR kod +

https://valproicnakiselina.hr/

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Simptomi i liječenje predoziranja natrijevim valproatom

Simptomi

Jako predoziranje obično karakterizira koma, slabost mišića, hiporefleksija/arefleksija, mioza, respiratorne smetnje, metabolička acidoza, hipotenzija i cirkulacijski kolaps/šok. MeĎutim, simptomi predoziranja mogu varirati. Vrlo visoke razine valproatne kiseline u plazmi dovode do neuroloških poremećaja, npr. povećana sklonost napadajima. Uočeni su slučajevi povišenog intrakranijalnog tlaka i cerebralnog edema. Iz literature su poznati pojedinačni slučajevi masivnog predoziranja sa smrtnim ishodom.

Zbog prisutnosti natrija koji se nalazi u formulaciji valproata, u slučaju predoziranja može doći do hipernatremije.

Liječenje

Specifičan protulijek nije poznat. Liječenje predoziranja je stoga ograničeno na simptomatske mjere koje uključuju uklanjanje djelatne tvari iz organizma i podržavanje vitalnih funkcija: ispiranje želuca (do 10-12 sati nakon oralnog uzimanja) uz aspiracijsku zaštitu i po potrebi intenzivan medicinski nadzor.

Hemodijaliza i forsirana diureza mogu biti učinkovite, ali njihovim utjecajem se izlučuje samo slobodni dio valproatne kiseline (oko 10%). Peritonealna dijaliza ima mali učinak. Nema dovoljno iskustva o učinkovitosti pročišćavanje krvi pacijenta perfuzijom kroz stroj koji sadrži ugljen (hematoperfuzija uz pomoć ugljena) kao ni potpune supstitucije i transfuzije plazme. Zbog toga se preporučuje intenzivna interna terapija bez posebnih postupaka detoksikacije, osobito u djece, ali uz kontrolu razina lijeka u serumu.

U nekim slučajevima prijavljeno je da je intravenska primjena naloksona učinkovita u razbistravanju zamagljene svijesti.