Celixib 100 mg tvrde kapsule

Celixib je indiciran u odraslih za ublaţavanje simptoma u liječenju osteoartritisa, reumatoidnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa.

Odluka o propisivanju selektivnog inhibitora ciklooksigenaze-2 (COX-2) treba biti zasnovana na procjeni ukupnih rizika za svakog bolesnika pojedinačno (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Doziranje

Obzirom da se kardiovaskularni (CV) rizici celekoksiba mogu povećati primjenom viših doza lijeka i duljim trajanjem izloţenosti lijeku, potrebno je primijeniti najniţu učinkovitu dnevnu dozu lijeka kroz što kraći vremenski period. Periodično treba ponovno procijeniti potrebu bolesnika za ublaţavanjem simptoma i odgovor bolesnika na liječenje, posebno u bolesnika s osteoartritisom (vidjeti dijelove 4.3., 4.4., 4.8. i 5.1.).

Osteoartritis

Uobičajena preporučena dnevna doza je 200 mg jedanput na dan ili u dvije podijeljene doze. U nekih bolesnika u kojih ne dolazi do dovoljnog ublaţavanja simptoma, povećana doza od 200 mg dvaput na dan moţe poboljšati učinkovitost. Ukoliko nakon dva tjedna liječenja ne doĎe do povećanja terapijskog učinka, potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja.

Reumatoidni artritis

Početna preporučena dnevna doza je 200 mg i uzima se u dvije podijeljene doze. Doza se, po potrebi, kasnije moţe povećati na 200 mg dvaput na dan. Ukoliko nakon dva tjedna liječenja ne doĎe do povećanja terapijskog učinka, potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja.

Ankilozantni spondilitis

Preporučena dnevna doza je 200 mg i uzima se jedanput na dan ili u dvije podijeljene doze. U nekih bolesnika, u kojih ne dolazi do zadovoljavajućeg ublaţavanja simptoma, doza se moţe povećati na 400 mg jedanput na dan ili u dvije podijeljene doze. Ukoliko nakon dva tjedna liječenja ne doĎe do povećanja terapijskog učinka, potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja.

Najviša preporučena dnevna doza je 400 mg za sve indikacije.

Celekoksib se moţe uzimati s hranom ili bez nje.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Kao i kod mlaĎih odraslih bolesnika, liječenje je potrebno započeti dozom od 200 mg na dan. Doza se kasnije, po potrebi, moţe povećati na 200 mg dvaput na dan. Poseban oprez je potreban u starijih bolesnika tjelesne teţine manje od 50 kg (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Iskustvo s primjenom celekoksiba u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno stoga se takvi bolesnici moraju liječiti s oprezom (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.2.).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Liječenje je potrebno započeti s pola preporučene doze u bolesnika s utvrĎenim umjerenim oštećenjem funkcije jetre s albuminom u serumu od 25 do 35 g/l,. Iskustvo u liječenju ovakvih bolesnika ograničeno je na bolesnike s cirozom (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.2.).

CYP2C9 slabi metabolizatori

U bolesnika kod kojih se na osnovi genotipa ili prijašnje povijesti/prijašnjeg iskustva s primjenom drugih CYP2C9 supstrata sumnja na slab metabolizam CYP2C9 ili koji su poznati kao slabi metabolizatori CYP2C9, celekoksib je potrebno primjenjivati s oprezom zbog povećanog rizika od nuspojava ovisnih o dozi. Potrebno je razmotriti smanjivanje doze na polovicu najniţe preporučene doze (vidjeti dio 5.2.).

Pedijatrijska populacija

Celekoksib nije indiciran za primjenu u djece i adolescenata.

Način primjene

Kroz usta.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poznata preosjetljivost na sulfonamide.

Aktivni peptički ulkus ili gastrointestinalno (GI) krvarenje.

Bolesnici s astmom, akutnim rinitisom, nosnim polipima, angioneurotskim edemom, urtikarijom ili drugim reakcijama alergijskog tipa nakon uzimanja acetilsalicilatne kiseline ili drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL-a), uključujući inhibitore COX-2.

Primjena u trudnica i ţena reproduktivne dobi, osim ako ne koriste učinkovitu metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.6.). Celekoksib je uzrokovao malformacije u dvije proučavane ţivotinjske vrste (vidjeti dijelove 4.6. i 5.3.). Nije poznat mogući rizik u trudnoći u ljudi, ali se ne moţe isključiti.

Dojenje (vidjeti dijelove 4.6. i 5.3.).

Teško oštećenje funkcije jetre (albumin u serumu <25 g/l ili Child-Pugh stupanj ≥ 10).

Bolesnici s procijenjenim klirensom kreatinina <30 ml/min.

Upalna bolest crijeva.

Kongestivno zatajenje srca (NYHA II-IV).

PotvrĎena ishemijska bolest srca, bolest perifernih arterija i/ili cerebrovaskularna bolest.

Gastrointestinalni (GI) učinci

U bolesnika liječenih celekoksibom zabiljeţene su komplikacije gornjeg i donjeg dijela probavnog sustava [perforacije, ulceracije ili krvarenja (PUK, engl. PUBs)], od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Preporučuje se oprez kod primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) u liječenju bolesnika s najvećim rizikom od razvoja komplikacija probavnog sustava: u starijih osoba, u bolesnika koji istodobno uzimaju druge NSAIL-e ili antitrombocitne lijekove (kao što je acetilsalicilatna kiselina) ili glukokortikoide, u bolesnika koji konzumiraju alkohol, ili u bolesnika koji u anamnezi imaju bolesti probavnog sustava kao što su ulceracije i gastrointestinalna krvarenja.

Rizik za razvoj nuspojava u probavnom sustavu (gastrointestinalnih ulceracija ili drugih gastrointestinalnih komplikacija) dodatno se povećava ako se celekoksib primjenjuje istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom (čak i u manjim dozama).

U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima nisu utvrĎene značajne razlike u sigurnosti primjene vezane za probavni sustav izmeĎu selektivnih inhibitora COX-2 + acetlisalicilatna kiselina naspram NSAIL-a + acetilsalicilatna kiselina (vidjeti dio 5.1.).

Istodobna primjena NSAIL-a

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu celekoksiba i NSAIL-a koji ne sadrţe acetilsalicilatnu kiselinu.

Kardiovaskularni učinci

U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju zabiljeţen je veći broj ozbiljnih kardiovaskularnih dogaĎaja, uglavnom infarkta miokarda, u ispitanika sa sporadičnim adenomatoznim polipima koji su liječeni celekoksibom u dozama od 200 mg dvaput na dan i 400 mg dvaput na dan u usporedbi s onima koji su dobivali placebo (vidjeti dio 5.1.).

Budući da se kardiovaskularni rizici mogu povećati primjenom viših doza i duljim trajanjem izloţenosti celekoksibu, primjenu treba ograničiti na najkraće moguće trajanje i najniţu djelotvornu dnevnu dozu lijeka. NSAIL, uključujući selektivne inhibitore COX-2, su bili povezani s povećanim rizikom od kardiovaskularnih i trombotičkih štetnih dogaĎaja kada se uzimaju dulje vrijeme. Točan opseg rizika povezanog s pojedinačnom dozom nije ustanovljen, niti je ustanovljeno točno trajanje terapije koje bi bilo povezano s povećanim rizikom. Potrebe bolesnika za ublaţavanjem simptoma kao i odgovor na liječenje treba redovito provjeravati, posebno u bolesnika s osteoartritisom (vidjeti dijelove 4.2., 4.3., 4.8 .i 5.1.).

Bolesnici sa značajnim čimbenicima rizika za kardiovaskularne dogaĎaje (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest, pušenje) trebaju biti liječeni celekoksibom tek nakon paţljivog razmatranja (vidjeti dio 5.1.).

6049264102755

Selektivni COX-2 inhibitori nisu zamjena za acetilsalicilatnu kiselinu u profilaksi kardiovaskularnih tromboembolijskih bolesti jer nemaju inhibitorni učinak na agregaciju trombocita. Stoga se ne smije prekidati liječenje inhibitorima agregacije trombocita (vidjeti dio 5.1.).

Retencija tekućine i edem

Retencija tekućine i edem su zabiljeţeni kod bolesnika koji su uzimali celekoksib. Stoga je celekoksib potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s anamnezom zatajenja srca, disfunkcijom lijeve klijetke, hipertenzijom ili s postojećim edemom iz bilo kojeg drugog razloga jer inhibicija sinteze prostaglandina moţe dovesti do pogoršanja funkcije bubrega i zadrţavanja tekućine. Oprez je takoĎer potreban u bolesnika koji uzimaju diuretike ili u kojih je prisutan rizik od hipovolemije.

Hipertenzija

Celekoksib moţe dovesti do razvoja ili pogoršanja postojeće hipertenzije, što moţe pridonijeti povećanju incidencije kardiovaskularnih dogaĎaja. Stoga je potrebno paţljivo pratiti krvni tlak na početku liječenja kao i tijekom liječenja celekoksibom.

Učinci na jetru i bubrege

Oslabljena funkcija bubrega ili jetre, a posebno disfunkcija srca, vjerojatnije su u starijih bolesnika i stoga je potreban odgovarajući medicinski nadzor.

NSAIL-i, uključujući celekoksib, mogu imati toksični učinak na bubrege. Celekoksib i NSAIL-i imaju slične učinke na bubrege što je dokazano kliničkim ispitivanjima s celekoksibom. Najveći rizik od bubreţne toksičnosti je prisutan u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, zatajenjem srca, disfunkcijom jetre, onih koji uzimaju diuretike, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II, kao i u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.5.). Ove je bolesnike potrebno paţljivo pratiti tijekom liječenja celekoksibom.

Tijekom liječenja celekoksibom zabiljeţeni su slučajevi teških jetrenih reakcija, uključujući fulminantni hepatitis (u nekih bolesnika i sa smrtnim ishodom), nekrozu i zatajenje jetre (kod nekih bolesnika sa smrtnim ishodom ili transplantacijom jetre). Kod slučajeva kod kojih je zabiljeţeno vrijeme do pojave prvih simptoma, najteţe nuspojave jetre su zabiljeţene unutar mjesec dana od početka liječenja celekoksibom (vidjeti dio 4.8.).

Ako za vrijeme trajanja liječenja doĎe do pogoršanja funkcije bilo kojeg gore spomenutog organskog sustava, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere i mora se razmotriti prekid liječenja celekoksibom.

Inhibicija CYP2D6

Celekoksib inhibira CYP2D6. Iako nije snaţni inhibitor tog enzima, potrebno je smanjiti dozu individualno doziranih lijekova koji se metaboliziraju putem enzima CYP2D6 (vidjeti dio 4.5.).

Slabi metabolizatori CYP2C9

Bolesnike koji su slabi metabolizatori CYP2C9 potrebno je liječiti s oprezom (vidjeti dio 5.2.).

Koţne reakcije i reakcije sistemske preosjetljivosti

Tijekom primjene celekoksiba vrlo su rijetko zabiljeţene ozbiljne koţne reakcije, od kojih neke i smrtonosne, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (vidjeti dio 4.8.). Čini se da je najveći rizik od ovih reakcija na početku liječenja: u većini su se slučajeva reakcije javile u prvom mjesecu liječenja. U bolesnika koji su primali celekoksib bile su prijavljene ozbiljne reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaksiju, angioedem, reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom) ili sindrom preosjetljivosti) (vidjeti dio 4.8.). Rizik od ozbiljnih koţnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti moţe biti veći u bolesnika s anamnezom alergije na sulfonamide ili bilo koji drugi lijek (vidjeti dio 4.3.). Primjenu celekoksiba potrebno je prekinuti pri prvim znakovima koţnog osipa, lezija na sluznici ili bilo kojih drugih znakova preosjetljivosti.

Opći učinci

6049264103863Celekoksib moţe prikriti vrućicu i druge znakove upale.

Primjena s oralnim antikoagulansima

U bolesnika koji istodobno uzimaju celekoksib i varfarin zabiljeţena su ozbiljna krvarenja od kojih su neka bila i sa smrtnim ishodom. Pritom je zabiljeţeno povećanje protrombinskog vremena (engl. International Normalized Ratio, INR). Stoga u bolesnika koji uzimaju oralne antikoagulanse varfarinskog/kumarinskog tipa treba pomno pratiti protrombinsko vrijeme (INR), posebno u prvim danima liječenja celekoksibom ili nakon promjene doze celekoksiba (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena antikoagulansa i NSAIL-a moţe povećati rizik od krvarenja. Stoga je potreban poseban oprez kada se celekoksib primjenjuje istodobno s varfarinom ili drugim oralnim antikoagulansima, uključujući i noviju generaciju antikoagulansa (npr. apiksaban, dabigatran i rivaroksaban).

Pomoćne tvari Laktoza

Ovaj lijek sadrţi laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol natrija (23 mg) po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Farmakodinamičke interakcije

Antikoagulansi

Antikoagulacijsku aktivnost je potrebno pratiti u bolesnika koji primaju varfarin ili druge antikoagulanse, a naročito prvih nekoliko dana nakon uvoĎenja terapije ili pri promjeni doze celekoksiba, budući da ovi bolesnici imaju povećani rizik nastanka komplikacija krvarenja. Stoga u bolesnika koji uzimaju oralne antikoagulanse treba pomno pratiti protrombinsko vrijeme (INR), posebno tijekom prvih nekoliko dana nakon početka terapije celekoksibom ili nakon promjene doze celekoksiba (vidjeti dio 4.4.). Prijavljeni su slučajevi krvarenja, povezani s porastom protrombinskog vremena, posebno u starijih te u bolesnika koji istovremeno primaju varfarin. Neki od tih slučajeva završili su smrtnim ishodom.

Antihipertenzivi

NSAIL-i mogu smanjiti učinak antihipertenzivnih lijekova uključujući ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora, diuretike i beta-blokatore. Kao i kod NSAIL-a, rizik od akutne bubreţne insuficijencije je povećan u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani bolesnici, oni koji uzimaju diuretike ili stariji bolesnici) kad se ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II i/ili diuretici primjenjuju istodobno s NSAIL, uključujući i celekoksib, što je obično reverzibilno (vidjeti dio 4.4.). Stoga je tu kombinaciju lijekova, posebno u starijih bolesnika, potrebno primjenjivati s oprezom. Bolesnici moraju uzimati dovoljne količine tekućine. Funkciju bubrega je potrebno pratiti neposredno nakon početka istodobne terapije te potom u odreĎenim vremenskim razmacima tijekom liječenja.

U 28-dnevnom kliničkom ispitivanju bolesnika s hipertenzijom I. i II. stupnja liječenih lizinoprilom, primjena celekoksiba u dozi od 200 mg dvaput na dan je rezultirala, kada se usporedi s liječenjem placebom, klinički neznatnim povećanjem srednje vrijednosti dnevnog sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka odreĎenog putem 24-satnog ambulantnog praćenja. U bolesnika liječenih celekoksibom 200 mg dvaput na dan, njih 48% nije na zadnjem kliničkom pregledu odgovorilo na terapiju lizinoprilom (definirano kao dijastolički krvni tlak > 90 mmHg ili porast dijastoličkog krvnog tlaka za > 10% u usporedbi s početnim vrijednostima), u usporedbi s 27% bolesnika liječenih placebom; ta je razlika bila statistički značajna.

Ciklosporin i takrolimus

Istodobna primjena NSAIL-a sa ciklosporinom ili takrolimusom moţe povećati nefrotoksični učinak ciklosporina ili takrolimusa. Stoga je potrebno pratiti funkciju bubrega kada se celekoksib daje u kombinaciji s nekim od tih lijekova.

Acetilsalicilatna kiselina

Celekoksib se moţe primjenjivati s niskom dozom acetilsalicilatne kiseline, ali ne moţe zamijeniti acetilsalicilatnu kiselinu u kardiovaskularnoj profilaksi. U predočenim ispitivanjima, kao i kod drugih NSAIL-a, pokazao se povećani rizik pojave gastrointestinalnih ulceracija ili drugih gastrointestinalnih komplikacija kod istodobne primjene niske doze acetilsalicilatne kiseline i celekoksiba u usporedbi s primjenom celekoksiba u monoterapiji (vidjeti dio 5.1.).

Farmakokinetičke interakcije

Učinci celekoksiba na druge lijekove

Inhibicija CYP2D6

Celekoksib je inhibitor CYP2D6. Koncentracije lijekova u plazmi, koji su supstrati tog enzima, mogu biti povećane tijekom istodobne primjene s celekoksibom. Primjeri lijekova koje metabolizira CYP2D6 su antidepresivi (triciklički i SSRI ), neuroleptici, antiaritmici, itd. Dozu pojedinačno titriranog CYP2D6 supstrata bi trebalo smanjiti kada se počinje liječenje celekoksibom ili povećati ako se liječenje celekoksibom prekine.

Istodobna primjena celekoksiba 200 mg dva puta dnevno s dekstrometorfanom i metoprololom (supstrati enzima CYP2D6) rezultirala je povećanjem njihovih koncentracija u plazmi za 2,6 odnosno 1,5 puta. Do takvih povećanja dolazi jer celekoksib inhibira enzim CYP2D6 putem kojeg se metaboliziraju supstrati enzima CYP2D6.

Inhibicija CYP2C19

In vitro ispitivanja su pokazala potencijal celekoksiba da inhibira metabolizam kataliziran s CYP2C19. Klinički značaj tog in vitro nalaza nije poznat. Primjeri lijekova koji se metaboliziraju pomoću CYP2C19 su diazepam, citalopram i imipramin.

Metotreksat

U bolesnika s reumatoidnim artritisom, celekoksib nije statistički značajno djelovao na farmakokinetku (plazmatski ili bubreţni klirens) metotreksata (primijenjenog u reumatološkim dozama). Pri kombinaciji ta dva lijeka potrebno je, meĎutim, primjereno praćenje toksičnosti povezane s metotreksatom.

Litij

U zdravih ispitanika istovremena primjena celekoksiba, 200 mg dvaput na dan, i litija u dozi od 450 mg dvaput na dan, rezultirala je srednjom vrijednosti povišenja Cmax za 16% i AUC za 18% litija. Stoga je bolesnike liječene litijem potrebno paţljivo pratiti kad se započne ili prekida primjena celekoksiba.

Oralni kontraceptivi

U ispitivanju interakcija celekoksib nije kliničko značajno djelovao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (1 mg noretisteron /35 μg etinilestradiol).

Glibenklamid/tolbutamid

Celekoksib ne utječe na farmakokinetiku tolbutamida (CYP2C9 supstrat) ili glibenklamida u klinički značajnoj mjeri.

Učinci drugih lijekova na celekoksib

Slabi metabolizatori CYP2C9

U bolesnika koji su slabi metabolizatori CYP2C9 i kod kojih je zabiljeţena veća sistemska izloţenost

6049264103498celekoksibu, istovremeno liječenje inhibitorima CYP2C9, kao što je flukonazol, bi moglo dovesti do

daljnjeg rasta izloţenosti celekoksibu. Tu je kombinaciju potrebno izbjegavati u bolesnika koji su poznati kao slabi metabolizatori CYP2C9 (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).

CYP2C9 inhibitori i induktori

Budući da se celekoksib uglavnom metabolizira pomoću CYP2C9, mora se primjenjivati pola preporučene doze u bolesnika koji primaju flukonazol. Istodobna primjena jednokratne doze od 200 mg celekoksiba i 200 mg jedanput na dan flukonazola, snaţnog inhibitora CYP2C9, je rezultirala prosječnim povišenjem Cmax za 60% i AUC za 130% za celekoksib. Istodobna primjena induktora CYP2C9, kao što su rifampicin, karbamazepin i barbiturati, moţe smanjiti koncentracije celekoksiba u plazmi.

Ketokonazol i antacidi

Nije primijećeno djelovanje ketokonazola ili antacida na farmakokinetiku celekoksiba.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Ispitivanja na ţivotinjama (štakorima i kunićima) pokazala su reproduktivnu toksičnost lijeka, uključujući malformacije (vidjeti dijelove 4.3. i 5.3.). Inhibicija sinteze prostaglandina moţe različito utjecati na trudnoću. Podaci iz epidemioloških studija pokazuju povećan rizik spontanih pobačaja ukoliko se inhibitori sinteze prostaglandina koriste u ranoj fazi trudnoće. Nije poznat mogući rizik u trudnoći u ljudi, ali se ne moţe isključiti. Celekoksib, kao i drugi lijekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina, moţe uzrokovati atoniju maternice te prerano zatvaranje ductus arteriosusa tijekom zadnjeg tromjesečja trudnoće.

Tijekom drugog ili trećeg tromjesečja trudnoće, NSAIL, uključujući celekoksib, mogu uzrokovati fetalnu bubreţnu disfunkciju što moţe rezultirati smanjenjem volumena amnionske tekućine ili oligohidramnionom u teškim slučajevima. Takvi se učinci mogu pojaviti ubrzo nakon početka liječenja i obično su reverzibilni.

Uzimanje celekoksiba je kontraindicirano tijekom trudnoće kao i u ţena koje mogu ostati trudne (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.). Ţene koje zatrudne tijekom liječenja, moraju prekinuti uzimanje celekoksiba.

Dojenje

Celekoksib se izlučuje u mlijeko štakorica u koncentracijama koje su slične onima u plazmi. Primjena celekoksiba u ograničenog broja dojilja pokazala je da vrlo male količine celekoksiba dospiju u majčino mlijeko. Ţene koje uzimaju celekoksib ne smiju dojiti.

Plodnost

Obzirom na mehanizam djelovanja, uzimanje NSAIL-a, uključujući i celekoksib, moţe odgoditi ili onemogućiti pucanje folikula u jajniku, što moţe biti povezano s reverzibilnom neplodnosti u nekih ţena.

Celekoksib slabo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnici koji osjete omaglicu, vrtoglavicu ili pospanost tijekom liječenja celekoksibom, trebaju izbjegavati upravljanje vozilima ili strojevima.

Nema kliničkih iskustava o predoziranju. Jednokratne doze do 1200 mg i višekratne doze do 1200 mg dvaput na dan primjenjivane su u zdravih ispitanika tijekom devet dana bez klinički značajnih nuspojava. Ukoliko postoji sumnja na predoziranje celekoksibom, potrebno je provesti adekvatne medicinske suportivne mjere (praţnjenje ţeluca, klinički nadzor i, ukoliko je potrebno, simptomatsko liječenje). Dijaliza uglavnom nije učinkovita metoda eliminacije celekoksiba iz organizma zbog opseţnog vezanja za proteine plazme.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci s protuupalnim i antireumatskim djelovanjem, nesteroidni pripravci; koksibi, ATK oznaka: M01AH01.

Mehanizam djelovanja

Celekoksib je oralni, selektivni inhibitor cikloooksigenaze-2 (COX-2) primijenjen unutar raspona terapijskih doza (200-400 mg na dan). U navedenom rasponu doza, u zdravih dobrovoljaca, nije zabiljeţena statistički značajna inhibicija COX-1 (procijenjena na osnovi ex vivo inhibicije stvaranja tromboksana B2 [TxB2]).

Farmakodinamički učinci

Ciklooksigenaza je enzim odgovoran za sintezu prostaglandina. Identificirana su dva izoformna oblika: COX-1 i COX-2. COX-2 je izoforma enzima za koji je dokazano da ga induciraju upalni podraţaji i smatra se glavnim čimbenikom sinteze prostanoidnih medijatora boli, upale i vrućice. COX-2 ima ulogu i u ovulaciji, implantaciji i zatvaranju ductus arteriosusa, regulaciji bubreţne funkcije i u nekim funkcijama središnjega ţivčanog sustava (indukcija vrućice, percepcija boli i kognitivna funkcija). TakoĎer postoji mogućnost da ima ulogu u cijeljenju ulkusa. COX-2 je pronaĎen u tkivu koje okruţuje gastrički ulkus u ljudi, ali njegovo značenje u cijeljenju ulkusa nije utvrĎeno.

Razlika u inhibitornom učinku na agregaciju trombocita izmeĎu nekih NSAIL-a koji inhibiraju COX-1 i selektivnih COX-2 inhibitora moţe biti klinički značajna u bolesnika s rizikom od tromboembolijskih dogaĎaja. Selektivni COX-2 inhibitori smanjuju stvaranje sistemskoga (a time vjerojatno i endotelnog) prostaciklina, a da pritom ne utječu na tromboksan u trombocitima.

Celekoksib je diaril supstituirani pirazol, po kemijskom sastavu sličan drugim nearilaminskim sulfonamidima (primjerice tiazidima, furosemidu), ali se razlikuje od arilaminskih sulfonamida (primjerice sulfametoksizola i drugih sulfonamidnih antibiotika).

Nakon primjene visokih doza celekoksiba primijećen je učinak na stvaranje TxB2 ovisno o dozi. MeĎutim, u zdravih ispitanika, koji su u ispitivanjima s višestrukim doziranjem dobivali 600 mg celekoksiba dvaput na dan (tri puta više od najviše preporučene doze), celekoksib nije djelovao na agregaciju trombocita i vrijeme krvarenja u usporedbi s placebom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Proveden je veći broj kliničkih ispitivanja koja su potvrdila djelotvornost i sigurnost primjene ovog lijeka u bolesnika s osteoartritisom, reumatoidnim artritisom i ankilozantnim spondilitisom. U ispitivanjima s placebom i aktivnom kontrolnom skupinom, u trajanju do 12 tjedana, celekoksib je evaluiran u liječenju upale i boli u oko 4200 bolesnika s osteoartritisom koljena i kuka. Evaluiran je i u liječenju boli i upale u oko 2100 bolesnika s reumatoidnim artritisom i to u ispitivanjima s placebom i aktivnom kontrolnom skupinom u trajanju do 24 tjedna. Dnevne doze celekoksiba od 200 mg do 400 mg su ublaţile bol unutar 24 sata od primjene lijeka. Djelovanje celekoksiba je promatrano i u simptomatskom liječenju ankilozantnog spondilitisa u 896 bolesnika u ispitivanjima s placebom i aktivnom kontrolnom skupinom u trajanju do 12 tjedana. Celekoksib je u dozama od 100 mg dvaput na dan, 200 mg jedanput na dan, 200 mg dvaput na dan i 400 mg jedanput na dan u ovim ispitivanjima značajno ublaţio bol i poboljšao opći tijek bolesti i funkciju bolesnika s ankilozantnim spondilitisom.

Provedeno je pet randomiziranih, dvostruko-slijepih kontroliranih ispitivanja, uključujući endoskopiju gornjeg gastrointestinalnog trakta u oko 4500 bolesnika bez početnih ulceracija (celekoksib se primjenjivao u dozama od 50 mg do 400 mg dvaput na dan). U 12 tjedana endoskopskih ispitivanja, u bolesnika liječenih celekoksibom (100-800 mg na dan) zabiljeţen je značajno manji rizik od pojave gastroduodenalnog ulkusa u usporedbi s naproksenom (1000 mg na dan) i ibuprofenom (2400 mg na dan). U usporedbi s diklofenakom (150 mg na dan) podaci nisu bili dosljedni. U dva ispitivanja, od navedenih dvanaestotjednih ispitivanja, postotak bolesnika s

604926499397endoskopski utvrĎenom gastroduodenalnom ulceracijom se nije značajno razlikovao izmeĎu placebo

skupine te skupine koja je primala celekoksib u dozi od 200 mg dvaput na dan i 400 mg dvaput na dan.

U prospektivnom dugotrajnom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka (u trajanju od 6 do 15 mjeseci, CLASS ispitivanje), 5800 bolesnika s osteoartritisom i 2200 bolesnika s reumatoidnim artritisom primalo je celekoksib 400 mg dvaput na dan (četiri puta više od preporučenih doza za osteoartritis i dva puta više od preporučenih doza za reumatoidni artritis), ibuprofen 800 mg triput na dan ili diklofenak 75 mg dvaput na dan (oba u terapijskim dozama). 22 % uključenih bolesnika je istovremeno primalo niske doze acetilsalicilatne kiseline (≤ 325 mg/dan), prvenstveno kao kardiovaskularnu profilaksu. Kod primarnog ishoda, komplikacija s ulkusom (koje se definiraju kao gastrointestinalno krvarenje, perforacije ili opstrukcije), celekoksib se nije značajno razlikovao niti od ibuprofena niti od diklofenaka. Ni u skupini s kombiniranim NSAIL nije bilo statistički značajne razlike kod ulkusa popraćenih komplikacijama (relativni rizik 0,77, 95 % CI 0,41-1,46, na osnovi trajanja cijelog ispitivanja). S obzirom na kombinirani ishod ispitivanja (komplikacije ulkusa i simptomatski ulkus), incidencija je bila značajno niţa u skupini koja je primala celekoksib nego u onoj koja je primala nesteroidne protuupalne lijekove, uz relativni rizik od 0,66, 95% CI 0,45-0,97, no ne i pri usporedbi celekoksiba i diklofenaka. Oni bolesnici koji su istodobno uzimali celekoksib i niske doze acetilsalicilatne kiseline, imali su četiri puta veću učestalost pojave komplikacije ulkusa nego oni koji su uzimali samo celekoksib. Incidencija klinički značajnog smanjenja hemoglobina (> 2 g/dl), potvrĎena ponovljenim testiranjima, bila je značajno niţa u bolesnika koji su uzimali celekoksib nego u onih koji su uzimali NSAIL (uz relativni rizik od 0,29, 95% CI 0,17-0,48). Značajno niţa incidencija ovog dogaĎaja tijekom liječenja celekoksibom nije ovisila o uzimanju acetilsalicilatne kiseline.

U prospektivnom randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka, koje je trajalo 24 tjedna i u koje su bili uključeni bolesnici ≥ 60 godina te oni s anamnezom gastroduodenalnog ulkusa (isključeni bolesnici koji su uzimali acetilsalicilatnu kiselinu), postotak bolesnika s padom vrijednosti hemoglobina (≥ 2 g/dl) i/ili hematokrita (≥ 10 %), definiranog ili pretpostavljenog gastrointestinalnog porijekla, bio je niţi u bolesnika koji su liječeni celekoksibom u dozi od 200 mg dvaput na dan (N = 2238) nego u bolesnika liječenih diklofenakom SR 75 mg dvaput na dan uz omeprazol 20 mg jedanput na dan (N = 2246) (0,2 % vs. 1,1 % za definirano gastrointestinalno porijeklo, p = 0,004; 0,4 % vs.

2,4 % za pretpostavljeno gastrointestinalno porijeklo, p = 0,0001). Stope klinički manifestnih gastrointestinalnih komplikacija (poput perforacija, opstrukcija ili hemoragija) bile su vrlo niske i nisu zabiljeţene razlike izmeĎu terapijskih skupina (4-5 po skupini).

Kardiovaskularna sigurnost – dugotrajna ispitivanja u koja su uključeni bolesnici sa sporadičnim adenomatoznim polipima

Provedena su dva ispitivanja u koja su bili uključeni bolesnici sa sporadičnim adenomatoznim polipima liječeni celekoksibom. To su APC ispitivanje (engl. Adenoma Prevention with Celecoxib, prevencija adenoma celekoksibom) i PreSAP ispitivanje (engl. Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps, prevencija spontanih adenomatoznih polipa). U APC ispitivanju zabiljeţen je porast u kompozitnom ishodu kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moţdanog udara koji je bio povezan s dozom celekoksiba, u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, i to tijekom 3 godine liječenja. PreSAP ispitivanje nije pokazalo statistički značajno povećanje rizika za isti kompozitni ishod.

U APC ispitivanju relativni rizici, usporeĎeni s placebom, za kompozitni ishod kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moţdanog udara bili su: 3,4 (95% CI 1,4 – 8,5), uz celekoksib 400 mg dvaput na dan i 2,8 (95% CI 1,1- 7,2), uz celekoksib 200 mg dvaput na dan. Kumulativne stope za taj kompozitni ishod tijekom 3 godine bile su 3,0% (20/671 ispitanika), odnosno 2,5% (17/685 ispitanika), u usporedbi sa 0,9% (6/679 ispitanika) za placebo. Povećanje za obje doze celekoksiba u odnosu na placebo odnosilo se uglavnom na povećanu incidenciju infarkta miokarda.

U PreSAP ispitivanju relativni rizik, u usporedbi s placebom, za isti kompozitni ishod bio je 1,2 (95% CI 0,6-2,4), uz celekoksib 400 mg jedanput na dan, u usporedbi s placebom. Kumulativne stope za taj kompozitni ishod tijekom 3 godine bile su 2,3% (21/933 ispitanika), odnosno 1,9% (12/628 ispitanika). Incidencija infarkta miokarda bila je 1,0% (9/933 ispitanika) uz celekoksib 400 mg

6049264103546jedanput na dan i 0,6% (4/628 ispitanika) uz placebo.

Podaci trećeg dugotrajnog ispitivanja ADAPT (engl. the Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) nisu pokazali značajno povećanje kardiovaskularnog rizika uz celekoksib 200 mg dvaput na dan u usporedbi s placebom. Relativni rizik usporeĎen s placebom za sličan kompozitni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moţdani udar) bio je 1,14 (95% CI 0,61-2,12) uz celekoksib 200 mg dvaput na dan. Incidencija infarkta miokarda bila je 1,1% (8/717 bolesnika) uz celekoksib 200 mg dvaput na dan i 1,2% (13/1070 bolesnika) uz placebo.

Prospektivna randomizirana procjena ukupne sigurnosti celekoksiba u usporedbi s ibuprofenom ili naproksenom (PRECISION)

PRECISION ispitivanje je bilo dvostruko slijepo ispitivanje kardiovaskularne sigurnosti u bolesnika s osteoartritisom (OA) ili reumatoidnim artritisom (RA) ili s visokim rizikom za kardiovaskularne bolesti, u kojem je usporeĎivan celekoksib (200-400 mg dnevno) s naproksenom (750-1000 mg dnevno) i ibuprofenom (1800-2400 mg) dnevno. Primarni ishod, engl. Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), bio je neovisno utvrĎen kompozit kardiovaskularne smrti (uključujući hemoragičnu smrt), nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog moţdanog udara. Za ocjenu neinferiornosti, ispitivanje je planirano s 80% djelotvornosti. Kako bi se zaštitio probavni trakt, svim je bolesnicima propisan open-label esomeprazol (20-40 mg). Bolesnicima koji su uzimali acetilsalicilatnu kiselinu u malim dozama dopušteno je nastaviti terapiju, a kod početne vrijednosti gotovo polovica ispitanika je uzimala aspirin. Sekundarni i tercijarni ishodi uključuju kardiovaskularne, gastrointestinalne i bubreţne ishode. Prosječna podijeljena doza iznosila je 209±37 mg/dan za celekoksib, 2045±246 za ibuprofen i 852±103 za naproksen.

Što se tiče primarnog ishoda, celekoksib je, u usporedbi s naproksenom ili ibuprofenom, ispunio sva četiri unaprijed navedena zahtjeva za neinferiornost, vidjeti tablicu 2.

Ostali neovisno utvrĎeni sekundarni i tercijarni ishodi uključuju kardiovaskularne, gastrointestinalne i bubreţne ishode. Nadalje, provedena je četveromjesečna substudija s fokusom na učinke triju lijekova na krvni tlak mjeren uz ambulantni nadzor.

Apsorpcija

Celekoksib se dobro apsorbira te postiţe vršnu koncentraciju u plazmi nakon otprilike 2-3 sata. Uzimanje lijeka s jelom (obrokom s visokim udjelom masti) odgaĎa vrijeme apsorpcije lijeka za otprilike 1 sat te je tmax povećan na otprilike 4 sata, a povećava se i bioraspoloţivost lijeka za otprilike 20%.

U zdravih odraslih dobrovoljaca, ukupna sistemska izloţenost (AUC) celekoksibu je bila jednaka kada je celekoksib primijenjen kao intaktna kapsula ili kada je sadrţaj kapsule posipan po kaši od jabuka. Nije bilo značajnih promjena u Cmax, tmax ili t1/2 nakon primjene sadrţaja kapsule na kaši od jabuka.

Distribucija

Vezanje za proteine plazme je oko 97% pri terapijskim koncentracijama lijeka u plazmi, a djelatna tvar se ne veţe prvenstveno na eritrocite.

Biotransformacija

Celekoksib se metabolizira primarno putem citokroma P450 2C9. Tri metabolita, inaktivni kao inhibitori COX-1 ili COX-2, identificirani su u plazmi ljudi kao primarni alkohol, odgovarajuća karboksilna kiselina i njezin glukuronidni konjugat.

Aktivnost citokroma P450 2C9 je smanjena u osoba s genetskim polimorfizmom, kao što su homozigoti za CYP2C9*3 polimorfizam, što dovodi do smanjene enzimske aktivnosti.

U farmakokinetičkom ispitivanju celekoksiba, primijenjenog u dozi od 200 mg jedanput na dan, u zdravih dobrovoljaca, s genotipom CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ili CYP2C9*3/*3, medijan Cmax celekoksiba bio je oko 4 puta, a AUC0-24 oko 7 puta veći sedmog dana ispitivanja u ispitanika s genotipom CYP2C9*3/*3, u odnosu na one drugog genotipa. U tri odvojena ispitivanja jednokratne doze, u koja je uključeno ukupno 5 ispitanika s genotipom CYP2C9*3/*3, AUC0-24 jednokratne doze povećan je oko 3 puta u odnosu na ispitanike s normalnim metabolizmom. Procjenjuje se da učestalost homozigotnog *3/*3 genotipa u raznim etničkim skupinama iznosi 0,3%-1,0%.

U bolesnika kod kojih se na osnovi prijašnje povijesti/prijašnjeg iskustva s primjenom drugih supstrata CYP2C9 sumnja na slab metabolizam CYP2C9, ili koji su poznati kao slabi metabolizatori CYP2C9, celekoksib je potrebno primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.2.).

Nisu zabiljeţene klinički značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima celekoksiba izmeĎu starijih afroamerikanaca i bijelaca.

Koncentracija celekoksiba u plazmi je veća otprilike 100% u starijih ţena (> 65 godina).

U usporedbi s osobama s normalnom funkcijom jetre, bolesnici s blagim oštećenjem funkcije jetre imali su prosječno povećanje Cmax od 53% i AUC od 26% celekoksiba. Odgovarajuće vrijednosti u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre bile su 41%, odnosno 146%. Metabolički kapacitet u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bio je u najboljoj korelaciji s njihovim vrijednostima albumina. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (albumin u serumu 25-35g/l) liječenje je potrebno započeti s polovicom preporučene doze. Bolesnici s teškim oštećenjem jetrene funkcije (albumin u serumu <25 g/l) nisu bili obuhvaćeni ispitivanjima i celekoksib je kontraindiciran u toj skupini bolesnika.

6049264105028

Iskustva s celekoksibom pri oštećenoj funkciji bubrega su ograničena. Farmakokinetika celekoksiba nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, no vjerojatno nije značajno promijenjena u tih bolesnika. Stoga se preporučuje oprez u liječenju bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Celekoksib je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. 60492649815830

Eliminacija

Celekoksib se iz organizma eliminira uglavnom metabolizmom. Manje od 1% doze izlučuje se nepromijenjeno urinom. Interindividualna varijabilnost izloţenosti celekoksibu moţe biti i deseterostruka. Farmakokinetika celekoksiba, primijenjenog u rasponu terapijskih doza, nije ovisna o dozi i vremenu. Poluvrijeme eliminacije je 8-12 sati. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe postiţu se tijekom 5 dana liječenja.

Neklinički podaci o sigurnosti primjene ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti ili kancerogenog potencijala osim onih navedenih u dijelovima 4.4., 4.6. i 5.1. ovog saţetka opisa svojstava lijeka.

Kod oralnih doza celekoksiba 150 mg/kg/dan (otprilike dvostruko veća izloţenost od izloţenosti čovjeka pri dozi od 200 mg dvaput dnevno, izmjereno prema vrijednosti AUC0-24) došlo je do povećane incidencije defekta ventrikularnog septuma, što je rijetka nuspojava, kao i do fetalnih promjena kao što su sraštena rebra, sraštene sternebrae i deformirane sternebrae prilikom liječenja kunića tijekom organogeneze. Zabiljeţeno je o dozi ovisno povećanje dijafragmalnih hernija kada se štakorima davao celekoksib u oralnim dozama 30 mg/kg/dan (otprilike 6 puta veća izloţenost od izloţenosti čovjeka na temelju vrijednosti AUC0-24 pri dozi od 200 mg dvaput dnevno) tijekom organogeneze. Ti se učinci očekuju nakon inhibicije sinteze prostaglandina.

U štakora je izloţenost celekoksibu tijekom ranijeg razvoja embrija rezultirala predimplantacijskim i postimplantacijskim gubicima te smanjenim preţivljavanjem embrija/fetusa.

Celekoksib se izlučivao u mlijeko štakorica. U peri- i postnatalnom ispitivanju provedenom u štakora, uočena je toksičnost kod mladunaca.

U dvogodišnjem ispitivanju toksičnosti, zabiljeţeno je povećanje neadrenalne tromboze u muţjaka štakora koji su primali visoke doze lijeka.

Sadrţaj kapsule: natrijev laurilsulfat laktoza hidrat krospovidon vrste A povidon K 29-32 magnezijev stearat

Ovojnica kapsule: ţelatina

titanijev dioksid (E171) natrijev laurilsulfat

Sastav tinte (100 mg): šelak

indigo carmine aluminium lake (E132)

Sastav tinte (200 mg):

16

šelak

ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Prozirni PVC/Al blisteri ili bijeli neprozirni PVC/Al blisteri koji sadrţe 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 ili 100 kapsula.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima

Celixib sadrži djelatnu tvar celekoksib.

Celixib pripada skupini lijekova koje nazivamo nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), odnosno podskupini poznatoj kao selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2 (COX-2).Vaše tijelo stvara prostaglandine koji mogu uzrokovati bol i upalu. Ako bolujete od reumatoidnog artritisa i osteoartritisa, Vaše tijelo stvara još veće količine tih tvari. Celixib smanjuje stvaranje prostaglandina smanjujući time bol i upalu.

Celixib se koristi u odraslih za ublažavanje znakova i simptoma reumatoidnog artritisa, osteoartritisa i ankilozantnog spondilitisa.

Nemojte uzimati Celixib

- ako ste alergični na celekoksib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.);

- ako ste imali alergijsku reakciju na skupinu lijekova koji se zovu „sulfonamidi“ (vrsta antibiotika za liječenje infekcija);

- ako trenutno imate čir na želucu ili crijevima ili krvarenje u želucu odnosno crijevima;

- ako ste zbog uzimanja acetilsalicilatne kiseline ili drugih lijekova za ublažavanje upale i bolova (NSAIL) imali astmu, polipe u nosu, teško začepljenje nosa ili alergijsku reakciju poput kožnog osipa sa svrbežom, otečenog lica, usana, jezika ili grla, poteškoće pri disanju ili "zviždanje" u plućima pri disanju;

- ako ste trudni. Ako postoji mogućnost da tijekom liječenja ostanete trudni, morate razgovarati sa svojim liječnikom o načinima kontracepcije;

- ako dojite;

- ako imate tešku bolest jetre;

- ako imate tešku bolest bubrega;

- ako imate upalnu bolest crijeva kao što je ulcerozni kolitis ili Crohnova bolest;

- ako imate zatajenje srca, utvrđenu ishemijsku bolest srca, ili cerebrovaskularnu bolest, npr. dijagnosticiran Vam je srčani udar, moždani udar ili prolazni ishemijski napad (privremeno smanjeni dotok krvi u mozak; poznat i kao „mali moždani udar“), angina pektoris ili začepljenje krvnih žila koje vode do srca ili mozga;

- ako imate ili ste imali probleme s cirkulacijom (bolest perifernih arterija) ili ste imali operaciju na arterijama nogu.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Celixib:

 ako ste prethodno imali čir ili krvarenje u želucu ili crijevima. (Nemojte uzimati Celixib ako trenutno imate čir ili krvarenje u želucu odnosno crijevima);

 ako uzimate acetilsalicilatnu kiselinu (čak i u manjim dozama kao zaštitu za srce);  ako uzimate lijekove protiv nakupljanja trombocita (krvnih pločica)

 ako uzimate lijekove koji sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka (npr. varfarin, varfarinu slične antikoagulanse ili novije lijekove protiv zgrušavanja kao npr. apiksaban);

 ako uzimate lijekove koji spadaju u grupu kortikosteroida (kao npr. prednizon);

 ako uzimate Celixib u isto vrijeme kad i druge ne-acetilsalicilatne NSAIL (nesteroidne protuupalne lijekove) kao što su ibuprofen ili diklofenak. Istovremena primjena ovih lijekova mora se izbjegavati.

 ako pušite, imate šećernu bolest, povišeni krvni tlak ili povišeni kolesterol;

 ako Vam je narušena funkcija srca, jetre ili bubrega, liječnik će htjeti redovito pratiti Vaše zdravstveno stanje;

 ako patite od zadržavanja tekućine u tijelu (otečeni gležnjevi i stopala);

 ako ste dehidrirani, primjerice zbog bolesti, proljeva ili uzimanja diuretika (lijekova za izlučivanje suvišne tekućine iz tijela);

 ako ste imali ozbiljnu alergijsku reakciju ili ozbiljnu kožnu reakciju na bilo koji lijek;

 ako se osjećate bolesno zbog neke infekcije ili mislite da imate infekciju jer bi Celixib mogao prikriti vrućicu ili druge znakove infekcije i upale;

 ako ste stariji od 65 godina, liječnik će htjeti redovito pratiti Vaše zdravstveno stanje;

 konzumacija alkohola i nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) može povećati rizik od probavnih tegoba.

Ovaj lijek može dovesti do porasta krvnog tlaka te bi Vas liječnik mogao tražiti redovito praćenje krvnog tlaka.

Tijekom primjene celekoksiba zabilježeni su neki slučajevi teških reakcija jetre, uključujući tešku upalu jetre, oštećenje jetre i zatajenje jetre (od kojih su neki završili smrtnim ishodom ili zahtijevali transplantaciju jetre). Od slučajeva kod kojih je zabilježeno vrijeme do pojave prvih simptoma, najteže jetrene reakcije nastupile su unutar mjesec dana od početka liječenja.

Primjenom Celixib kapsula možete teže zatrudnjeti. Morate obavijestiti liječnika ako planirate ostati trudni ili ako imate problem ostati trudni (vidjeti dio „Trudnoća, dojenje i plodnost“).

Drugi lijekovi i Celixib

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

 Dekstrometorfan (koristi se za liječenje kašlja);

 ACE inihbitori, antagonisti angiotenzina II, beta-blokatori i diuretici (koriste se za liječenje visokog krvnog tlaka i zatajenja srca).;

 Flukonazol i rifampicin (koriste se za liječenje gljivičnih i bakterijskih infekcija);

 Varfarin ili varfarinu slični antikoagulansi (lijekovi za „razrjeđivanje krvi“ koji smanjuju zgrušavanje krvi) uključujući novije lijekove kao što je apiksaban;

 Litij (koristi se za liječenje nekih vrsta depresije);

 Drugi lijekovi za liječenje depresije, poremećaja spavanja, visokog krvnog tlaka ili nepravilnih otkucaja srca;

 Metotreksat (koristi se za liječenje reumatoidnog artritisa, psorijaze i leukemije);

 Karbamazepin (koristi se za liječenje epilepsije/epileptičkih napadaja i nekih oblika boli ili depresije);

 Barbiturati (koriste se za liječenje epilepsije/epileptičkih napadaja i nekih poremećaja spavanja);  Ciklosporin i takrolimus (koriste se za supresiju imunološkog sustava, npr. nakon transplantacije);

Celixib se može uzimati istovremeno samo s nižim dozama acetilsalicilatne kiseline (75 mg dnevno ili manje). Pitajte liječnika za savjet prije istovremene primjene ova dva lijeka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Celixib ne smiju uzimati trudnice ili žene koje mogu ostati trudne (odnosno žene u reproduktivnoj dobi koje ne upotrebljavaju odgovarajuću kontracepciju) za vrijeme trajanja liječenja. Ako tijekom liječenja ovim lijekom ostanete trudni, morate prekinuti liječenje i javiti se svom liječniku za zamjensko liječenje.

Dojenje

Celixib se ne smije uzimati tijekom dojenja.

Plodnost

Tijekom primjene lijeka Celixib, možete ćete teže zatrudnjeti. Morate obavijestiti Vašeg liječnika ako planirate trudnoću ili ako imate problema sa začećem.

Upravljanje vozilima i strojevima

Prije nego počnete voziti ili upravljati strojevima morate znati kako reagirate na lijek Celixib. Ako osjećate omaglicu ili omamljenost nakon što ste uzeli Celixib, ne smijete upravljati vozilima ili strojevima sve dok ti učinci ne prođu.

Celixib sadrži laktozu

Ovaj lijek sadrži laktozu (vrsta šećera). Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Celixib sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Vaš liječnik će Vam reći koju dozu morate uzimati. Budući da rizik od nuspojava povezanih s problemima sa srcem može porasti ovisno o dozi i trajanju liječenja, važno je uzimati najnižu dozu kojom se kontroliraju bolovi i ne smijete uzimati Celixib duže nego što je potrebno za kontrolu simptoma.

Obratite se Vašem liječniku ukoliko ne osjetite nikakvo poboljšanje nakon dva tjedna od početka liječenja.

Preporučena doza je:

Za osteoartritis

Preporučena doza je 200 mg dnevno svaki dan. Ukoliko je potrebno, Vaš liječnik može povećati dozu

Način doziranja je obično:

 jedna kapsula od 200 mg jedanput na dan ili  jedna kapsula od 100 mg dvaput na dan.

Za reumatoidni artritis

Preporučena doza je 200 mg svaki dan.

Ukoliko je potrebno, Vaš liječnik može povećati dozu do maksimalne doze od 400 mg dnevno. Način doziranja je obično:

 jedna kapsula od 100 mg dvaput na dan.

Za ankilozantni spondilitis Preporučena doza je 200 mg svaki dan.

Ukoliko je potrebno, Vaš liječnik može povećati dozu do maksimalne doze od 400 mg dnevno. Način doziranja je obično:

 jedna kapsula od 200 mg jedanput na dan ili  jedna kapsula od 100 mg dvaput na dan.

Problemi s bubrezima ili jetrom

Obavijestite Vašeg liječnika ako imate problema s jetrom ili bubrezima jer ćete možda trebati uzimati manju dozu.

Stariji bolesnici, osobito oni tjelesne težine manje od 50 kg

Ako ste stariji od 65 godina i osobito ako imate tjelesnu težinu manju od 50 kg, liječnik će htjeti pažljivije pratiti Vaše zdravstveno stanje. Ne smijete uzeti više od 400 mg celekoksiba na dan.

Primjena u djece i adolescenata

Celixib je namijenjen samo za odrasle i ne smije se davati djeci i adolescentima.

Način primjene

Celixib je namijenjen za primjenu kroz usta.

Kapsule se mogu uzimati u bilo koje doba dana, s jelom ili neovisno o jelu. Pokušajte uzimati svoju propisanu dozu svaki dan u isto vrijeme.

Ako uzmete više Celixib kapsula nego što ste trebali

Ne smijete uzeti više kapsula nego što Vam je propisao liječnik. Ako ste uzeli previše kapsula, javite se Vašem liječniku, ljekarniku ili u bolnicu te sa sobom ponesite lijek.

Ako ste zaboravili uzeti Celixib

Ako ste zaboravili uzeti ovaj lijek, uzmite ga odmah čim se sjetite. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Celixib

Nagli prekid liječenja Celixib kapsulama može uzrokovati pogoršanje Vaših simptoma.

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek, osim ako Vam to nije rekao liječnik. Liječnik Vam može smanjiti dozu nekoliko dana prije nego što potpuno prestanete uzimati ovaj lijek.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Sljedeće nuspojave zabilježene su u bolesnika s artritisom koji su uzimali celekoksib. Nuspojave označene zvjezdicom (*) navedene u nastavku s većom su učestalosti pojavljivanja u bolesnika koji su uzimali celekoksib za sprječavanje polipa debelog crijeva. Bolesnici su u tim

Ukoliko se dogodi bilo što od slijedećeg, prestanite s uzimanjem Celixib kapsula i odmah obavijestite liječnika:

 ako dobijete alergijsku reakciju kao što je kožni osip, oticanje lica, piskanje ili problemi s disanjem

 ako imate probleme sa srcem, poput boli u prsnom košu

 ako imate jaku bol u trbuhu ili naznake krvarenja u želucu ili crijevima, npr. crna ili krvava stolica ili povraćanje krvi

 u slučaju kožne reakcije kao što su osip, mjehurići ili ljuštenje kože

 u slučaju zatajenja jetre (simptomi mogu uključivati mučninu, proljev, žuticu (koža ili bjeloočnice izgledaju žućkasto)).

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

 visoki krvni tlak uključujući i pogoršanje već postojećeg povišenog krvnog tlaka*.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  srčani udar*

 nakupljanje tekućine s otečenim gležnjevima, rukama i/ili nogama  infekcije mokraćnih putova

 nedostatak zraka*, sinuitis (upala sinusa, infekcija sinusa, začepljeni ili bolni sinusi), začepljenost ili curenje nosa, grlobolja, kašalj, prehlada, simptomi nalik gripi

 omaglica, poteškoće sa spavanjem

 povraćanje*, bol u trbuhu, proljev, probavne smetnje, nadutost  osip, svrbež

 ukočenost mišića  otežano gutanje*  glavobolja

 mučnina (osjećaj mučnine)  bolni zglobovi

 pogoršanje postojećih alergija  slučajna ozljeda.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):  moždani udar*

 zatajenje srca, palpitacije (nelagodan, subjektivan osjećaj lupanja srca ), brzi otkucaji srca  poremećaji u krvnim testovima povezanim s jetrom

 poremećaji u krvnim testovima povezanim s bubrezima

 anemija (promjene u crvenim krvnim stanicama koje uzrokuju umor i nedostatak zraka)  tjeskoba, depresija, umor, omamljenost, osjećaj trnjenja (bockanje i trnci)

 visoke vrijednosti kalija u krvi (može uzrokovati mučninu, umor, slabost u mišićima ili osjećaj lupanja srca)

 poremećen ili zamućen vid, zvonjenje u ušima, bol i rane u ustima, poteškoće sa sluhom *

 zatvor, podrigivanje, upala želuca (probavne smetnje, bol u trbuhu ili povraćanje), pogoršanje upale u želucu ili crijevima

 grčevi u nogama

 osip koji svrbi (koprivnjača)  upala oka

 otežano disanje

 promjene u boji kože (modrice)

 bol u prsnom košu (generalizirana bol koja nije povezana sa srcem)  oticanje lica.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

 vrijedovi (koji krvare) u želucu, jednjaku ili crijevima, puknuće stijenke crijeva (može uzrokovati bol u trbuhu, vrućicu, mučninu, povraćanje, zastoj u crijevima), tamna ili crna stolica, upala jednjaka, upala gušterače (može dovesti do boli u želucu)

 niske vrijednosti natrija u krvi (stanje poznato kao hiponatremija).

 smanjeni broj bijelih krvnih stanica (koje brane tijelo od infekcije) i trombocita (povećan rizik od krvarenja ili modrica)

 otežana koordinacija mišićnih pokreta  osjećaj zbunjenosti, poremećaji okusa  povećana osjetljivost na svjetlost

 gubitak kose  halucinacije

 krvarenje u oku

 akutna reakcija koja može dovesti do upale pluća  nepravilni otkucaji srca

 naleti crvenila

 krvni ugrušci u krvnim žilama u plućima. Simptomi mogu uključivati iznenadni nedostatak zraka, oštru bol pri disanju ili kolaps.

 krvarenje u želucu ili crijevima (može dovesti do krvave stolice ili povraćanja), upala tankog ili debelog crijeva

 teška upala jetre (hepatitis). Simptomi mogu uključivati mučninu, proljev, žuticu (žuto obojena koža ili bjeloočnice), tamnu mokraću, blijedu (svijetlu) stolicu, sklonost krvarenju, svrbež ili zimicu.

 akutno zatajenje bubrega  poremećaji menstruacije

 oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, ili otežano gutanje.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

 ozbiljne alergijske reakcije (uključujući i anafilaktički šok s potencijalnim smrtnim ishodom)  ozbiljne kožne reakcije poput Stevens-Johnsonovog sindroma, eksfolijativnog dermatitisa i

toksične epidermalne nekrolize (može uzrokovati osip, stvaranje mjehurića ili ljuštenje kože) i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (simptomi uključuju crvenu kožu, s otečenim dijelovima prekrivenim mnogobrojnim malim gnojnim mjehurićima)

 odgođena alergijska reakcija s mogućim simptomima kao što su osip na koži, oticanje lica, vrućica, natečene žlijezde, neuobičajeni nalazi pretraga (npr. jetre, krvnih stanica (eozinofilija – vrsta povećanog broja bijelih krvnih stanica)

 krvarenje u mozgu koje može imati smrtni ishod

 meningitis (upala ovojnice mozga i leđne moždine)

 zatajenje jetre, oštećenje jetre ili jaka upala jetre (fulminantni hepatitis) (katkada sa smrtnim ishodom ili je potrebna transplantacija jetre). Simptomi mogu uključivati mučninu, proljev, žuticu (žuto obojena koža ili bjeloočnice), tamnu mokraću, blijedu (svijetlu) stolicu, sklonost krvarenju, svrbež ili zimicu.

 problemi s jetrom (kao što su kolestaza ili kolestatski hepatitis, koji mogu biti povezani sa simptomima kao što su promjena boje stolice, mučnina i žuta boja kože ili bjeloočnica)

 upala bubrega i drugi problemi s bubrezima (kao što su nefrotski sindrom i bolest minimalnih promjena, koji mogu biti povezani sa simptomima kao što je zadržavanje vode (edem), pjenušava mokraća, umor i gubitak apetita).

 pogoršanje epilepsije (učestaliji i/ili jači napadaji)

 blokada krvnih žila u oku što dovodi do djelomičnog ili potpunog gubitka vida  upala krvnih žila (može uzrokovati vrućicu, bolove, ljubičaste mrlje na koži)

 smanjenje broja crvenih i bijelih krvnih stanica i trombocita (što može uzrokovati umor, lako stvaranje modrica, često krvarenje iz nosa i povećan rizik od infekcija)

 bol i slabost u mišićima  poremećen osjet njuha  gubitak osjeta okusa.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 smanjenje plodnosti u žena, što je obično reverzibilna pojava nakon prestanka liječenja.

U kliničkim ispitivanjima koja nisu bila povezana s artritisom ili drugim artritičnim stanjima, kada se celekoksib uzimao u dozi od 400 mg na dan, do 3 godine, zabilježene su sljedeće nuspojave:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

 problemi sa srcem: angina (bol u prsnom košu)

 probavni problemi: sindrom iritabilnog crijeva (može uključivati bol u trbuhu, proljev, probavne smetnje, nadutost)

 bubrežni kamenci (može uzrokovati bol u trbuhu ili leđima, krv u urinu), otežano mokrenje  porast tjelesne težine

 poremećaji u krvnim pretragama vezanim uz bubrege.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

 duboka venska tromboza (krvni ugrušak, najčešće u nozi, koji uzrokuje bol, oticanje ili crvenilo u listu ili probleme s disanjem)

 probavni problemi: infekcija želuca (može uzrokovati nadraženost i vrijedove u želucu i crijevima)

 prijelom donjih udova

 herpes zoster, infekcija kože, ekcem (suhi osip uz svrbež), upala pluća (mogući kašalj, vrućica, otežano disanje)

 lebdeće mrlje/“leteće mušice“ u vidnom polju (engl. floaters) u oku koje uzrokuju zamućen ili poremećen vid, vrtoglavica zbog problema s unutarnjim uhom, bolne, upaljene desni ili desni koje krvare, afte/rane u ustima

 pojačano noćno mokrenje, krvarenje iz hemoroida, učestalo pražnjenje crijeva

 masne izbočine na koži ili drugdje, ganglionska cista (bezopasna oteklina na ili oko zglobova i tetiva na ruci ili nozi), poteškoće u govoru, neuobičajeno ili vrlo jako krvarenje iz rodnice, bol u dojkama

 visoke vrijednosti natrija u rezultatima krvnih pretraga  krvarenje u oku.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Celixib sadrži

- Djelatna tvar je celekoksib.

Jedna Celixib 100 mg tvrda kapsula sadrži 100 mg celekoksiba. Jedna Celixib 200 mg tvrda kapsula sadrži 200 mg celekoksiba.

- Drugi sastojci su:

Sadržaj kapsule: natrijev laurilsulfat; laktoza hidrat, krospovidon vrste A; povidon K 29-32; magnezijev stearat.

Ovojnica kapsule: želatina; titanijev dioksid (E171); natrijev laurilsulfat.

Sastav tinte: šelak i indigo carmine aluminium lake (E132 - Celixib 100 mg tvrde kapsule); ili žuti željezov oksid (E172 - Celixib 200 mg tvrde kapsule).

Kako Celixib kapsule izgledaju i sadržaj pakiranja

Celixib 100 mg kapsule - tvrda želatinska kapsula koja se sastoji od bijele neprozirne kapice s plavom vrpcom i bijelim neprozirnim tijelom kapsule s plavom vrpcom na kojoj je oznaka „100“.

Celixib 200 mg kapsule - tvrda želatinska kapsula koja se sastoji od bijele neprozirne kapice sa žutom vrpcom i bijelim neprozirnim tijelom kapsule sa žutom vrpcom na kojoj je oznaka „200“.

Celixib kapsule dostupne su u pakiranju od 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 ili 100 tvrdih kapsula u blisteru, u kutiji.

U prometu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

ProizvoĎač:

Balkanpharma - Dupnitsa AD 3 Samokovsko Shosse Str. Dupnitsa 2600; Bugarska

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Austrija Celecoxib ratiopharm GmbH 100 mg Hartkapseln Celecoxib ratiopharm GmbH 200 mg Hartkapseln

Belgija Celecoxib Teva 100 mg harde capsules / gélules / Hartkapseln Celecoxib Teva 200 mg harde capsules / gélules / Hartkapseln

Njemačka Celecoxib-ratiopharm 100 mg Hartkapseln Celecoxib-ratiopharm 200 mg Hartkapseln

Francuska CELECOXIB TEVA SANTE 100 mg, gélule CELECOXIB TEVA SANTE 200 mg, gélule

Italija CELECOXIB TEVA ITALIA Island Celecoxib Teva

Nizozemska Celecoteva 100 mg, harde capsules Celecoteva 200 mg, harde capsules

Portugal Celecoxib ratiopharm

Rumunjska Celecoxib Teva BV 100 mg capsule Celecoxib Teva BV 200 mg capsule

Španjolska Celecoxib Tevagen 200 mg cápsulas duras EFG

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.