Bortezomib Krka 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

Bortezomib Krka je indiciran kao monoterapija ili u kombinaciji s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje odraslih bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije, i već su prošli transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica ili ona za njih nije bila prikladna.

Bortezomib Krka je indiciran u kombinaciji s melfalanom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje nije prikladna kemoterapija u visokim dozama s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica.

Bortezomib Krka je indiciran u kombinaciji s deksametazonom ili s deksametazonom i talidomidom kao uvodno liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je prikladna kemoterapija u visokim dozama s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica.

Bortezomib Krka je indiciran u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica za koje nije prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica.

Liječenje lijekom Bortezomib Krka se mora započeti pod nadzorom liječnika koji je iskusan u liječenju bolesnika s rakom, meĎutim Bortezomib Krka moţe primijeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primjeni kemoterapije. Bortezomib Krka mora rekonstituirati zdravstveni radnik (vidjeti dio 6.6).

Doziranje pri liječenju progresivnog multiplog mijeloma (bolesnici koji su prethodno primili barem jednu liniju liječenja)

Monoterapija

Bortezomib Krka 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije uz preporučenu dozu od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dan. To razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Preporučuje se da bolesnici prime još 2 ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Krka nakon potvrĎenog kompletnog odgovora. TakoĎer se preporučuje da bolesnici u kojih postoji terapijski odgovor, ali nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 ciklusa terapije lijekom Bortezomib Krka. IzmeĎu dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Krka mora proteći najmanje 72 sata.

Prilagodbe doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja monoterapije

Liječenje lijekom Bortezomib Krka mora se prekinuti po javljanju svake nehematološke toksičnosti 3. stupnja ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stupnja, isključujući neuropatiju, kako je objašnjeno u daljnjem tekstu (vidjeti takoĎer dio 4.4). Kad se simptomi toksičnosti povuku, moţe se ponovno uvesti liječenje lijekom Bortezomib Krka uz dozu smanjenu za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2;

1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ako se toksičnost ne povuče ili se ponovno pojavi pri najniţoj dozi, mora se razmotriti prestanak primjene lijeka Bortezomib Krka, osim ako je korist od liječenja neupitno veća od rizika.

Neuropatska bol i/ili periferna neuropatija

Bolesnici kod kojih se razvije neuropatska bol povezana s bortezomibom i/ili periferna neuropatija liječit će se prema uputama u tablici 1 (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s već prisutnom teškom neuropatijom mogu se liječiti lijekom Bortezomib Krka nakon pomne procjene omjera rizika i koristi.

Tablica 1: Preporučene* prilagodbe doziranja kod neuropatije povezane s bortezomibom

Teţina neuropatije	Prilagodba doziranja
1. stupanj (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih refleksa ili parestezija) bez bolova ili gubitka funkcije	Nema
1. stupanj s bolovima ili 2. stupanj (umjereni simptomi; ograničavaju instrumentalne aktivnosti svakodnevnog ţivota (ADL od engl. Activities of Daily Living**)	Smanjiti dozu lijeka Bortezomib Krka na 1,0 mg/m2
2. stupanj s bolovima ili 3. stupanj (teški simptomi; ograničavaju aktivnosti samozbrinjavanja u svakodnevnom ţivotu***)	Prekinuti liječenje lijekom Bortezomib Krka dok se simptomi toksičnosti ne povuku. Kad se toksičnost povuče, ponovno uvesti liječenje lijekom Bortezomib Krka i smanjiti dozu na
4. stupanj (po ţivot opasne posljedice; indicirana je hitna intervencija)	Prekinuti primjenu lijeka Bortezomib Krka

* Prema prilagodbama doziranja u ispitivanjima liječenja multiplog mijeloma faze II i III i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet. Stupnjevanje prema Zajedničkim mjerilima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Instrumentalni ADL: odnosi se na pripremu obroka, kupnju namirnica ili odjeće, korištenje telefona, rukovanje novcem, itd.

*** ADL samozbrinjavanja: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, hranjenje, odlazak na toalet, uzimanje lijekova i ne odnosi se na bolesnike koji leţe nepokretni u krevetu.

Kombinirano liječenje s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom

Bortezomib Krka 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dan. Ovo 3 tjedno razdoblje smatra se jednim

ciklusom liječenja. IzmeĎu dviju uzastopnih doza lijeka Bortezomib Krka mora proteći najmanje 72 sata.

Pegilirani liposomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m2 na 4. dan ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Krka, putem intravenske infuzije u trajanju od 1 sata, nakon primjene injekcije lijeka Bortezomib Krka. Moţe se primijeniti do 8 ciklusa ovog kombiniranog liječenja sve dok bolesnik ne doţivi progresiju i dok podnosi liječenje. Bolesnici koji postignu potpuni odgovor mogu nastaviti liječenje tijekom najmanje 2 ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, čak i ako to zahtjeva liječenje u više od 8 ciklusa. Bolesnici čije razine paraproteina nastave padati nakon 8 ciklusa, takoĎer mogu nastaviti liječenje sve dok ga podnose i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije vezane uz pegilirani liposomalni doksorubicin, vidjeti odgovarajući saţetak opisa svojstava lijeka.

Kombinacija s deksametazonom

Bortezomib Krka 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dana. Ovo 3 tjedno razdoblje smatra se jednim ciklusom liječenja. IzmeĎu dviju uzastopnih doza lijeka Bortezomib Krka mora proteći najmanje 72 sata.

Deksametazon od 20 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dan tijekom ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Krka.

Bolesnici koji postignu odgovor ili stabilnu bolest nakon 4 ciklusa tijekom ovog kombiniranog liječenja mogu nastaviti primati istu kombinaciju tijekom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije vezane uz deksametazon, vidjeti odgovarajući saţetak opisa svojstava lijeka.

Prilagodbe doza u kombiniranom liječenju za bolesnike s progresivnim multiplim mijelomom Za prilagodbu doze lijeka Bortezomib Krka u kombiniranom liječenju slijedite smjernice za promjenu doze opisane u tekstu iznad, pod monoterapija.

Doziranje kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje transplantacija hematopoetskih matičnih stanica nije prikladna

Kombinirano liječenje uz melfalan i prednizon

Bortezomib Krka 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se u obliku intravenske ili supkutane injekcije, u kombinaciji s oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kao što je prikazano u tablici 2. Period od 6 tjedana predstavlja ciklus liječenja. Tijekom 1. do 4. ciklusa, Bortezomib Krka se primjenjuje dva puta tjedno, na 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dan. Od 5. do 9. ciklusa, Bortezomib Krka se primjenjuje jednom tjedno, na 1., 8., 22. i 29. dan. IzmeĎu dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Krka mora proteći najmanje 72 sata.

Melfalan i prednizon trebaju se primijeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dan prvog tjedna svakog ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Krka.

Primjenjuje se devet ciklusa ovog kombiniranog liječenja.

Tablica 2: Preporučeno doziranje lijeka Bortezomib Krka kada se primjenjuje u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

Bortezomib Krka dvaput tjedno(1.-4. ciklus)
Tjedan	1	2	3	4	5	6
Bz	1. dan	--	--	4. dan	8. dan	11. dan	period odmora	22. dan	25. dan	29. dan	32. dan	period odmora
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)	1. dan	2. dan	3. dan	4. dan	--	--	period odmora	--	--	--	--	period odmora
Bortezomib Krka jednom tjedno (5.-9. ciklus)
Tjedan	1	2	3	4	5	6
Bz	1. dan	--	--	--	8. dan	period odmora	22. dan	29. dan	period odmora

832104-353680M (9 mg/m2) P (60 mg/m2) 1. dan 2. dan 3. dan 4. dan -- period odmora -- period odmora Bz=bortezomib; M=melfalan, P=prednizon

Prilagodbe doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja kombiniranog liječenja melfalanom i prednizonom

Prije početka novog ciklusa liječenja:

- Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/l, a apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1,0 x 109/l. - Nehematološke toksičnosti moraju se povući na 1. stupanj ili početnu teţinu.

Tablica 3: Prilagodbe doziranja tijekom sljedećih ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Krka u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

897940-4220979Toksičnost Prilagodba ili odgaĎanje doziranja Hematološka toksičnost tijekom ciklusa Ako se primijetilo produljeno trajanje neutropenije 4. stupnja ili trombocitopenije ili trombocitopenija s krvarenjem u prethodnom ciklusu Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sljedećem ciklusu. - Ako je broj trombocita ≤ 30 x 109/l ili apsolutni broj neutrofila (ABN) ≤ 0,75 x 109/l na dan primjene doze lijeka Bortezomib Krka (osim 1. dana) Liječenje lijekom Bortezomib Krka se mora prekinuti. - Ako se prekine primjena nekoliko doza lijeka Bortezomib Krkau jednom ciklusu (≥ 3 doze tijekom primjene dvaput tjedno ili ≥ 2 doze tijekom primjene jedanput na tjedan) Doza lijeka Bortezomib Krka mora se smanjiti za jednu razinu doze (s 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili s 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). ≥ 3. stupanj nehematoloških toksičnosti Liječenje lijekom Bortezomib Krka mora se prekinuti dok se simptomi toksičnosti ne povuku na 1. stupanj ili početnu teţinu. Potom se ponovno moţe uvesti liječenje lijekom Bortezomib Krka u dozi smanjenoj za jednu razinu (s 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili s 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatske boli povezane s bortezomibom i/ili periferne neuropatije, pričekajte s primjenom i/ili prilagodite dozu lijeka Bortezomib Krka kako je prikazano u Tablici 1.

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu, vidjeti odgovarajuće saţetke opisa svojstava tih lijekova.

Doziranje kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (uvodno liječenje)

Kombinirano liječenje uz deksametazon

Bortezomib Krka 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije pri preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dan. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. IzmeĎu dviju uzastopnih doza lijeka Bortezomib Krka mora proteći najmanje 72 sata. Deksametazon od 40 mg primjenjuje se oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dan tijekom ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Krka.

Primjenjuju se 4 ciklusa ovog kombiniranog liječenja.

Kombinirano liječenje uz deksametazon i talidomid

Bortezomib Krka 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju se primjenjuje putem intravenske ili supkutane

6049264110881H A L 37435791816574 injekcije pri preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, 1., 4., M E D

60492649817100

8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 28 dana. Ovo razdoblje od 4 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. IzmeĎu dviju uzastopnih doza lijeka Bortezomib Krka mora proteći najmanje 72 sata. Deksametazon od 40 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dan tijekom ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Krka.

Talidomid se primjenjuje oralno, 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i, u slučaju da se podnosi, doza se povisuje na 100 mg tijekom 15.-28. dana, a potom se moţe dalje povisiti na 200 mg dnevno od 2. ciklusa (vidjeti Tablicu 4).

Primjenjuje se 4 ciklusa ovog kombiniranog liječenja. Preporučeno je da bolesnici s najmanje parcijalnim odgovorom prime 2 dodatna ciklusa.

Tablica 4: Doziranje za kombinirano liječenje lijekom Bortezomib Krka za bolesnike s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je transplantacija hematopoetskih matičnih stanica prikladna

897940-2566704- odmora Bz+Dx 1. do 4. ciklus Tjedan 1 2 3 Bz (1,3 mg/m2) Dan 1, 4 Dan 8, 11 Period odmora Dx 40 mg Dan 1, 2, 3, 4 Dan 8, 9, 10, 11 - Bz+Dx+T 1. ciklus Tjedan 1 2 3 4 Bz (1,3 mg/m2) Dan 1, 4 Dan 8, 11 Period Period odmora T 50 mg Dnevno Dnevno odmora - T 100 mga - - Dnevno Dnevno Dx 40 mg Dan 1, 2, 3, 4 Dan 8, 9, 10, 11 - - 2. do 4.b ciklus Bz (1,3 mg/m2) Dan 1, 4 Dan 8, 11 Period Period odmora T 200 mga Dnevno Dnevno Dnevno Dnevno Dx 40 mg Dan 1, 2, 3, 4 Dan 8, 9, 10, 11 - - Bz=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid

a Doza talidomida se povisuje na 100 mg od 3. tjedna 1. ciklusa samo ako se podnosi doza od 50 mg, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se podnosi doza od 100 mg.

b Bolesnicima koji nakon 4 ciklusa postignu najmanje parcijalni odgovor, moţe se dati do 6 ciklusa.

Prilagodbe doze za bolesnike za koje je prikladna transplantacija

Za prilagodbe doziranja lijeka Bortezomib Krka potrebno je slijediti smjernice za promjenu doze opisane za monoterapiju.

Dodatno, kad se Bortezomib Krka primjenjuje u kombinaciji s ostalim kemoterapeuticima, u slučaju toksičnosti u obzir se moraju uzeti prikladne redukcije doza tih lijekova, u skladu s preporukama iz saţetka opisa svojstava lijeka.

Doziranje za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica (MCL, od engl. mantle cell lymphoma)

Kombinirano liječenje s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP) Bortezomib Krka 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega slijedi period odmora od 10 dana tijekom 12.-21. dana. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Preporučuje se šest ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Krka, iako se bolesnicima za koje je odgovor prvi put zabiljeţen u 6. ciklusu, mogu dati dva dodatna ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Krka. IzmeĎu dviju uzastopnih doza lijeka Bortezomib Krka mora proteći najmanje 72 sata.

Sljedeći lijekovi primjenjuju se 1. dan svakog 3-tjednog ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Krka kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2. Prednizon se primjenjuje peroralno, 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. i 5. dan svakog ciklusa liječenja lijekom

Bortezomib Krka.

5

Prilagodbe doza tijekom liječenja za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica Prije započinjanja novog ciklusa liječenja:

- Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 stanica/μL i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1500 stanica/μL

- Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 stanica/μL u bolesnika s infiltracijom koštane srţi i sa sekvestracijom u slezeni

- Hemoglobin ≥ 8 g/dL

- Nehematološke toksičnosti moraju se povući na 1. stupanj ili početno stanje.

Liječenje lijekom Bortezomib Krka mora se prekinuti u slučaju nastupa bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stupnja 3 povezane s lijekom Bortezomib Krka (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stupnja 3 (takoĎer vidjeti dio 4.4). Za prilagodbe doza, vidjeti Tablicu 5 ispod.

Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost sukladno lokalnoj standardnoj praksi. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih zakašnjelih primjena ciklusa. Kada je klinički prikladna za liječenje trombocitopenije u obzir se mora uzeti transfuzija trombocita.

894892325148Tablica 5: Prilagodbe doza tijekom liječenja za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica

Toksičnosti Hematološka toksičnost

- neutropenija ≥ stupnja 3 s vrućicom, neutropenija stupnja 4 koja traje duţe od 7 dana, broj trombocita < 10 000 stanica/μL

- Ako je broj trombocita < 25 000 stanica/μL ili apsolutni broj neutrofila < 750 stanica/μL na dan primjene doze lijeka Bortezomib Krka

Prilagodba ili odgaĎanje doziranja

Liječenje lijekom Bortezomib Krka mora se prekinuti do 2 tjedna, dok bolesnik ne dostigne apsolutni broj neutrofila ≥ 750 stanica/μL i broj trombocita ≥ 25 000 stanica/μL.

- Ako se, nakon prestanka primjene lijeka Bortezomib Krka toksičnost ne povuče, kako je definirano iznad, Bortezomib Krka se mora prestati primjenjivati.

- Ako se toksičnost povuče, tj. bolesnik ima apsolutni broj neutrofila ≥ 750 stanica/μL i broj trombocita ≥ 25 000 stanica/μL, Bortezomib Krka se moţe ponovno uvesti u dozi smanjenoj za jednu razinu doze (s 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili s

1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).

Liječenje lijekom Bortezomib Krka mora se prekinuti

(različit od 1. dana svakog ciklusa) Nehematološke toksičnosti stupnja ≥ 3 za koje se Liječenje lijekom Bortezomib Krka mora se smatra da su povezane s lijekom Bortezomib Krka prekinuti dok se simptomi toksičnosti ne povuku

do stupnja 2 ili manjeg. Nakon toga, Bortezomib Krka se moţe ponovno uvesti u dozi smanjenoj za jednu razinu doze (s 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili s

1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatske boli povezane s lijekom Bortezomib Krka i/ili periferne neuropatije, pričekajte s primjenom i/ili prilagodite dozu lijeka Bortezomib Krka kako je prikazano u

Tablici 1.

Dodatno, kada se Bortezomib Krka daje u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima, u slučaju toksičnosti u obzir se moraju uzeti prikladna smanjenja doza tih lijekova, sukladno preporukama u odgovarajućem saţetku opisa svojstava lijeka.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema dokaza koji ukazuju da je neophodna prilagodba doze u bolesnika starijih od 65 godina s multiplim mijelomom ili s limfomom plaštenih stanica.

Ne postoje ispitivanja o primjeni bortezomiba u starijih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je prikladna kemoterapija u visokim dozama, s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica. Stoga se ne mogu dati preporuke za dozu u ovoj populaciji.

U ispitivanju kod bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica, 42,9% i 10,4% bolesnika izloţenih bortezomibu bilo je dobi unutar raspona 65-74 godine odnosno ≥ 75 godina starosti. Bolesnici u dobi ≥ 75 godina, su oba reţima, BzR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnicima s blagim oštećenjem funkcije jetre prilagodba doze nije potrebna i treba ih liječiti preporučenim dozama. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre liječenje lijekom Bortezomib Krka treba započeti smanjenom dozom od 0,7 mg/m2 po injekciji tijekom prvog ciklusa liječenja, a naknadno povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili daljnje smanjenje doze na 0,5 mg/m2 moţe se razmotriti na temelju podnošljivosti liječenja za bolesnika (vidjeti Tablicu 6 i dijelove 4.4 i 5.2).

Tablica 6:

Preporučena prilagodba početne doze lijeka Bortezomib Krka u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre

897940-2201812Stupanj oštećenja funkcije jetre* Razina bilirubina Razine SGOT (AST) Prilagodba početne doze Blago ≤ 1,0 x GGN > GGN Nema > 1,0 x ‒ 1,5 x GGN Bilo koja Nema Umjereno > 1,5 x ‒ 3 x GGN Bilo koja U prvom ciklusu liječenja smanjiti dozu lijeka Bortezomib Krka na 0,7 mg/m2. Razmotriti povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili daljnje smanjenje doze na 0,5 mg/m2 u sljedećim ciklusima na temelju bolesnikova podnošenja liječenja. Teško > 3 x GGN Bilo koja Kratice: SGOT=serumska glutamat oksaloacetat transaminaza. AST=aspartat aminotransferaza; GGN=gornja granica normalnog raspona.

* Prema klasifikaciji Radne skupine za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja funkcije jetre (blago, umjereno, teško).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina

[CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2) farmakokinetika bortezomiba nije promijenjena, stoga prilagodbe doze u ovih bolesnika nisu potrebne. Nije poznato je li farmakokinetika bortezomiba promijenjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Budući da dijaliza moţe smanjiti koncentracije bortezomiba, Bortezomib Krka treba primijeniti nakon postupka dijalize (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bortezomiba u djece do 18 godina starosti nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene

6049264149593Bortezomib Krka 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju namijenjen je za intravensku ili supkutanu

primjenu.

Bortezomib Krka 1 mg prašak za otopinu za injekciju je namijenjen samo za intravensku primjenu.

Bortezomib Krka se ne smije primijeniti drugim putevima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.

Intravenska injekcija

Bortezomib Krka 3,5 mg pripremljena otopina se primjenjuje intravenskom bolus injekcijom u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, koji se potom mora isprati 9 mg/ml (0,9%) otopinom za injekciju natrijevog klorida. IzmeĎu dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Krka mora proći najmanje 72 sata.

Supkutana injekcija

Pripremljena otopina lijeka Bortezomib Krka od 3,5 mg se primjenjuje supkutano u bedro (desno ili lijevo) ili abdomen (desnu ili lijevu stranu). Otopina se mora injicirati supkutano, pod kutom od 45-90°. Mjesto primjene injekcije treba mijenjati tijekom svake uzastopne injekcije.

Ako se nakon supkutane injekcije lijeka Bortezomib Krka pojave reakcije na mjestu primjene, supkutano se moţe primijeniti otopina lijeka Bortezomib Krka manje koncentracije (Bortezomib Krka 3,5 mg pripremiti na 1 mg/ml umjesto na 2,5 mg/ml) ili se preporučuje prijeći na intravensku injekciju.

Kada se Bortezomib Krka daje u kombinaciji s drugim lijekovima, za upute o primjeni tih lijekova pogledajte njihov saţetak opisa svojstava lijeka.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, na bor ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Akutna difuzna infiltrativna plućna i perikardijalna bolest.

Kada se Bortezomib Krka primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, za dodatne kontraindikacije pogledajte saţetke opisa svojstava lijeka tih lijekova.

Kada se Bortezomib Krka primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, prije započinjanja liječenja lijekom Bortezomib Krka morate se konzultirati sa saţetkom opisa svojstava lijeka tih lijekova. Kada se primjenjuje talidomid, potrebna je posebna paţnja vezana uz mjere prevencije i testiranje na trudnoću (vidjeti dio 4.6).

Intratekalna primjena

Nenamjerna intratekalna primjena lijeka Bortezomib Krka rezultirala je smrtnim slučajevima. Bortezomib Krka 1 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se samo intravenski, dok se Bortezomib Krka 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje intravenski ili supkutano. Bortezomib Krka se ne smije primijeniti intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, proljev, povraćanje i zatvor, vrlo su česti kod liječenja bortezomibom. Manje često su prijavljeni slučajevi ileusa (vidjeti dio 4.8).

Stoga bolesnike u kojih se pojavi zatvor treba pomno pratiti.

Hematološka toksičnost

6049264630728Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano s hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U ispitivanjima s bolesnicima s relapsom multiplog mijeloma liječenih bortezomibom i s bolesnicima s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica liječenih bortezomibom u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-

CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija. Trombociti su bili najniţi 11. dana svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično su se povukli do početnog stanja do sljedećeg ciklusa. Nije bilo dokaza kumulativne trombocitopenije. U ispitivanjima multiplog mijeloma s jednim lijekom najniţa izmjerena srednja vrijednost broja trombocita bila je pribliţno 40% početne vrijednosti, a 50% u ispitivanju limfoma plaštenih stanica. U bolesnika s uznapredovalim mijelomom, teţina trombocitopenije bila je povezana s brojem trombocita prije liječenja: kod početnog broja trombocita < 75 000/µL, 90% od 21 bolesnika imalo je ≤ 25 000/ µL trombocita za vrijeme ispitivanja, uključujući njih 14% s < 10 000 µL; nasuprot tome, kod početnog broja trombocita > 75 000/ µL, samo 14% od 309 bolesnika imalo je ≤ 25 000/ µL trombocita za vrijeme ispitivanja.

U bolesnika s limfomom plaštenih stanica (ispitivanje LYM-3002), postojala je viša incidencija (56,7% naspram 5,8%) trombocitopenije stupnja ≥ 3 u skupini liječenoj bortezomibom (BzR-CAP), u usporedbi sa skupinom koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Dvije liječene skupine imale su sličnu ukupnu incidenciju dogaĎaja krvarenja svih stupnjeva (6,3% u BzR-CAP skupini i 5,0% u R-CHOP skupini) kao i stupnja 3 i višeg za dogaĎaje krvarenja (BzR-CAP: 4 bolesnika [1,7%]; R-CHOP: 3 bolesnika [1,2%]). U BzR-CAP skupini, 22,5% bolesnika primilo je transfuzije trombocita u usporedbi s 2,9% bolesnika u R-CHOP skupini.

Gastrointestinalno i intracerebralno krvarenje bilo je prijavljeno u vezi s liječenjem bortezomibom. Stoga, broj trombocita potrebno je odrediti prije svake doze bortezomiba. Liječenje bortezomibom mora se prekinuti kad je broj trombocita < 25 000/ µL, a u slučaju kombinacije s melfalanom i prednizonom kad je broj trombocita ≤ 30 000/ µL (vidjeti dio 4.2). Moguću korist od liječenja treba paţljivo ocijeniti u odnosu na rizik, osobito u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i čimbenika rizika za krvarenje.

Za vrijeme liječenja lijekom Bortezomib Krka potrebno je često odreĎivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku (KKS), uključujući broj trombocita. Transfuzija trombocita mora se uzeti u obzir kada je klinički prikladna (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s limfomom plaštenih stanica, zabiljeţena je prolazna reverzibilna neutropenija izmeĎu ciklusa, bez dokaza kumulativne neutropenije. Neutrofili su bili najniţi 11. dan svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično su se povukli na početnu vrijednost do sljedećeg ciklusa. U ispitivanju LYM-3002, potpora u vidu faktora stimulacije kolonija primijenjena je na 78% bolesnika u BzR-CAP skupini te na 61% bolesnika u R-CHOP skupini. Budući da bolesnici s neutropenijom imaju povećan rizik od infekcija, oni se moraju nadzirati na znakove i simptome infekcije, te što prije liječiti. Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost sukladno lokalnoj standardnoj praksi. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih zakašnjelih primjena ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Reaktivacija virusa herpes zoster

U bolesnika koji se liječe lijekom Bortezomib Krka preporučuje se antivirusna profilaksa.

U ispitivanju faze III kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidencija reaktivacije virusa herpes zoster bila je češća u bolesnika koji su primali bortezomib+melfalan+prednizon nego u onih koji su primali melfalan+prednizon (14% naspram 4%). U bolesnika s limfomom plaštenih stanica (ispitivanje LYM-3002), incidencija infekcije virusom herpes zoster bila je 6,7% u BzR-CAP skupini i 1,2% u R-CHOP skupini (vidjeti dio 4.8).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija

6049264951508Kada se rituksimab koristi u kombinaciji s lijekom Bortezomib Krka, u bolesnika koji imaju rizik od infekcije s HBVom, prije početka liječenja uvijek se mora provoditi probir na HBV. Nositelji hepatitisa B i bolesnici s hepatitisom B u anamnezi, moraju se strogo nadzirati na kliničke i laboratorijske znakove aktivne infekcije HBVom tijekom i nakon kombiniranog liječenja rituksimaba i lijeka Bortezomib Krka. Mora se uzeti u obzir antivirusna profilaksa. Za više informacija pogledajte saţetak opisa svojstava lijeka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Vrlo rijetko su bili zabiljeţeni slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznate uzročnosti, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću u bolesnika liječenih bortezomibom. Bolesnici kojima je dijagnosticirana PML, prethodno ili konkomitantno su uzimali imunosupresivnu terapiju. Većina slučajeva PMLa bila je dijagnosticirana unutar 12 mjeseci od primjene prve doze bortezomiba. Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućnosti pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao dio diferencijalne dijagnoze problema SŢS-a. Ako se sumnja na PML, bolesnika je potrebno uputiti na specijalistički pregled te započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke za PML. Ako je dijagnosticiran PML, liječenje lijekom Bortezomib Krka treba prekinuti.

Periferna neuropatija

Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano s perifernom neuropatijom, koja je preteţno senzorna. MeĎutim, prijavljeni su slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidencija periferne neuropatije povećava se u početku liječenja, a primijećeno je da je najveća tijekom 5. ciklusa.

Preporučuje se paţljivo praćenje bolesnika zbog simptoma neuropatije kao što su osjećaj ţarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagoda, neuropatska bol ili slabost.

U ispitivanju faze III usporeĎena je intravenska primjena bortezomiba u odnosu na supkutanu primjenu, incidencija periferne neuropatije stupnja ≥ 2 bila je 24% u skupini sa supkutanom primjenom injekcije i 41% u intravenskoj skupini (p=0,0124). Periferna neuropatija stupnja ≥ 3 pojavila se kod 6% bolesnika u skupini liječenoj supkutano, u usporedbi sa 16% u skupini liječenoj intravenski (p=0,0264). Incidencija periferene neuropatije svih stupnjeva uz intravensku primjenu bortezomiba bila je niţa u prethodnim ispitivanjima s bortezomibom primjenjenim intravenski, nego u ispitivanju MMY-3021.

Bolesnike u kojih se pojavi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija mora se neurološki pregledati, a po potrebi im treba promijeniti dozu, vremenski raspored primjene ili promijeniti put primjene na supkutani (vidjeti dio 4.2). Neuropatiju se liječilo potpornim mjerama i drugim terapijama.

U bolesnika koji primaju Bortezomib Krka u kombinaciji s lijekovima za koje je poznato da su povezani s neuropatijom (npr. talidomidom), mora se razmotriti rano i redovito praćenje, neurološkom procjenom, simptoma neuropatije proizašlih tijekom liječenja, te se u obzir mora uzeti prikladno smanjenje doze ili prekid liječenja.

Uz perifernu neuropatiju, nekim nuspojavama moţe pridonijeti i autonomna neuropatija, kao što je posturalna hipotenzija i teški zatvor s ileusom. Podaci o autonomnoj neuropatiji i njezinom doprinosu tim nuspojavama su ograničeni.

Napadaji

Epileptički napadaji su manje često prijavljeni u bolesnika bez prethodnih epileptičkih napadaja ili epilepsije u anamnezi. Poseban nadzor je potreban u liječenju bolesnika s nekim od čimbenika rizika za nastanak epileptičkih napadaja.

Hipotenzija

60492641273879Liječenje bortezomibom često je povezano s ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina nuspojava je blage do umjerene naravi i biljeţe se tijekom cijelog liječenja. Bolesnici koji su razvili ortostatsku hipotenziju za vrijeme liječenja bortezomibom (injiciran intravenski) nisu imali znakove ortostatske hipotenzije prije liječenja bortezomibom. U većine je bolesnika bilo potrebno liječiti ortostatsku hipotenziju. Manjina bolesnika s ortostatskom hipotenzijom doţivjela je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila akutno povezana s bolus infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog dogaĎaja nije poznat, premda djelomično moţe biti posljedica autonomne neuropatije. Autonomna neuropatija moţe biti povezana s bortezomibom ili bortezomib moţe

pogoršati postojeće stanje kao što su dijabetička neuropatija ili neuropatija kod amiloidoze. Savjetuje se oprez kad se liječe bolesnici koji imaju sinkopu u anamnezi i primaju lijekove za koje se zna da su povezani s hipotenzijom ili koji su dehidrirani zbog rekurentnog proljeva ili povraćanja. Liječenje ortostatske/posturalne hipotenzije moţe uključivati prilagodbu antihipertenzivnih lijekova, rehidraciju ili primjenu mineralokortikoida i/ili simpatomimetika. Bolesnike se mora uputiti da potraţe liječnički savjet ako osjete simptome omaglice, ošamućenosti ili nesvjestice.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Bili su prijavljeni slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) u bolesnika koji su primali bortezomib. PRES je rijetko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a moţe biti predstavljeno napadajima, hipertenzijom, glavoboljom, letargijom, smetenošću, sljepoćom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Za potvrdu dijagnoze koristi se prikaz mozga, po mogućnosti magnetska rezonanca (MRI, od engl. Magnetic Resonance Imaging). U bolesnika u kojih se razvije PRES, mora se prekinuti primjena lijeka Bortezomib Krka.

Zatajenje srca

Tijekom liječenja bortezomibom prijavljen je akutni razvoj ili egzacerbacija kongestivnog zatajenja srca i/ili novonastalo smanjenje ejekcijske frakcije lijevog ventrikula. Zadrţavanje tekućine moţe biti predisponirajući čimbenik za pojavu znakova i simptoma zatajenja srca. Bolesnike s čimbenicima rizika za razvoj ili s postojećom bolešću srca mora se pomno pratiti.

Elektrokardiogramske pretrage

U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su izolirani slučajevi produljenja QT intervala, ali uzročno posljedična povezanost nije ustanovljena.

Plućni poremećaji

U rijetkim slučajevima prijavljena je akutna difuzna infiltrativna bolest pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijska pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) u bolesnika koji su primali bortezomib (vidjeti dio 4.8). Neki od tih dogaĎaja imali su smrtni ishod. Preporučuje se napraviti rendgenogram pluća prije liječenja, da posluţi kao početni nalaz u slučaju mogućih plućnih promjena nakon liječenja.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), bolesnicima se mora napraviti brza dijagnostička obrada, te ih je potrebno liječiti na odgovarajući način. Potrebno je razmotriti omjer koristi i rizika prije nastavka liječenja lijekom Bortezomib Krka.

Tijekom kliničkog ispitivanja, dvoje bolesnika (od 2) koji su primali visoku dozu citarabina (2 g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata s daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijeloične leukemije umrla su od ARDS na početku liječenja, a ispitivanje je bilo prekinuto. Stoga se ne preporučuje ovaj kombinirani reţim s istodobnom primjenom visokih doza citarabina

(2 g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubreţne komplikacije česte su u bolesnika s multiplim mijelomom. Bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega treba pomno pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bortezomib metaboliziraju enzimi jetre. Izloţenost bortezomibu povećana je u bolesnika s umjereno ili teško oštećenom funkcijom jetre; te bolesnike treba liječiti smanjenim dozama lijeka Bortezomib Krka i pomno ih pratiti na znakove toksičnosti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Jetrene reakcije

6049264454874U rijetkim je slučajevima zabiljeţeno zatajenje jetre u bolesnika s ozbiljnim podleţećim zdravstvenim stanjem koji su istodobno primali bortezomib i konkomitantne lijekove. Druge prijavljene jetrene reakcije uključuju povišenje jetrenih enzima, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Takve promjene mogu

60492649817100

biti reverzibilne nakon prekida liječenja bortezomibom (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksično sredstvo i moţe brzo uništiti zloćudne plazma stanice i stanice limfoma plaštenih stanica, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji u bolesnika s velikom tumorskom masom prije liječenja. Te je bolesnike potrebno pomno pratiti i poduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Istodobno primijenjeni lijekovi

Bolesnike treba pomno pratiti kada primaju bortezomib u kombinaciji s jakim inhibitorima enzima CYP3A4. Potreban je oprez kad se bortezomib kombinira sa supstratima enzima CYP3A4- ili CYP2C19 (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je potvrditi normalnu funkciju jetre i s oprezom pristupiti bolesnicima koji uzimaju oralne hipoglikemike (vidjeti dio 4.5).

Reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima

Manje su često prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti, poliartritis s osipom i proliferativni glomerulonefritis. Primjena bortezomiba mora se prekinuti ako se pojave ozbiljne reakcije.

In vitro ispitivanja pokazuju da je bortezomib slabi inhibitor izoenzima citokroma P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovi ograničenog doprinosa (7%) enzima CYP2D6 metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog CYP2D6 metabolizatora utjecati na cjelokupnu raspoloţivost bortezomiba.

Ispitivanje interakcija lijekova kojim se procjenjivao učinak ketokonazola, jakog CYP3A4 inhibitora na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno povećanje AUC bortezomiba za 35% (CI90% [1,032 do 1,772]) na temelju podataka o 12 bolesnika. Stoga je potrebno pomno pratiti bolesnike kad im se daje bortezomib u kombinaciji s jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

U ispitivanju interakcija lijekova kojim se procjenjivao učinak omeprazola, jakog inhibitora CYP2C19 na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku bortezomiba na temelju podataka o 17 bolesnika.

Ispitivanje interakcija lijekova kojim se procjenjivao učinak rifampicina, jakog CYP3A4 induktora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno smanjenje AUC bortezomiba za 45% na temelju podataka o 6 bolesnika. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena bortezomiba i jakih induktora enzima CYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala i gospine trave), jer djelotvornost moţe biti smanjena.

U istom ispitivanju interakcija lijekova u kojem se procjenjivao učinak deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku bortezomiba na temelju podataka o 7 bolesnika.

Ispitivanje interakcija lijekova u kojem se procjenjivao učinak melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je srednje povećanje AUC bortezomiba od 17% na temelju podataka o 21 bolesniku. To se ne smatra klinički značajnim.

Tijekom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila manje često, a hiperglikemija često zabiljeţena u bolesnika s dijabetesom koji su primali oralne hipoglikemike. U bolesnika na terapiji oralnim antidijabeticima koji se liječe lijekom Bortezomib Krka moţe biti potrebno pomno praćenje razine

glukoze u krvi i prilagodba doze antidijabetika.

12

Kontracepcija u muškaraca i ţena

Muškarci i ţene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon liječenja.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloţenosti bortezomibu tijekom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti istraţen.

U nekliničkim ispitivanjima bortezomib nije imao učinke na embrionalno/fetalni razvoj štakora i kunića pri najvišim dozama koje su ţenke mogle podnijeti. Nisu provedena ispitivanja na ţivotinjama koja bi utvrdila učinak bortezomiba na porod i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Bortezomib Krka se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje ţene ne zahtijeva liječenje lijekom Bortezomib Krka. Ako se Bortezomib Krka primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni za vrijeme primanja ovog lijeka, bolesnicu se mora upozoriti na mogući rizik za fetus.

Talidomid je poznata teratogena djelatna tvar za ljude koja uzrokuje teška po ţivot opasna oštećenja po roĎenju. Talidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće i u ţena s reproduktivnim potencijalom osim ako nisu postignuti svi uvjeti talidomidskog programa prevencije trudnoće. Bolesnici koji primaju Bortezomib Krka u kombinaciji s talidomidom moraju se pridrţavati programa za sprječavanje trudnoće. Za dodatne informacije pogledajte saţetak opisa svojstava lijeka za talidomid.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se bortezomib u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojene djece, za vrijeme liječenja lijekom Bortezomib Krka potrebno je prekinuti dojenje.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja bortezomiba na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Bortezomib Krka moţe umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bortezomib Krka moţe vrlo često biti povezan s umorom, često s omaglicom, manje često sa sinkopom i često s ortostatskom/posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Stoga bolesnici moraju biti oprezni kad upravljaju vozilima ili rade sa strojevima i potrebno im je savjetovati da ne voze i ne upravljaju strojevima ako doţive te simptome (vidjeti dio 4.8).

Saţetak sigurnosnog profila

Ozbiljne nuspojave koje su manje često bile prijavljene tijekom liječenja bortezomibom uključuju zatajenje srca, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i rijetku autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bortezomibom jesu mučnina, proljev, zatvor, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjeni apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mialgija.

Tablični saţetak nuspojava Multipli mijelom

Za nuspojave u Tablici 7 ispitivači su smatrali da postoji barem mogućnost ili vjerojatnost uzročno-posljedične povezanosti s bortezomibom. Ove nuspojave temelje se na integriranom setu podataka od 5476 bolesnika od kojih je 3996 bilo liječeno bortezomibom u dozi 1,3 mg/m2 te je uvršteno u Tablicu 7.

Sveukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma u 3974 bolesnika.

6049264149095

8979402442718sustava Klasifikacija organskih Incidencija Nuspojava Infekcije i infestacije Često Herpes zoster (uključujući diseminirani i oftalmički), pneumonija*, herpes simpleks*, gljivična infekcija* Manje često Infekcija*, bakterijske infekcije *, virusne infekcije*, sepsa (uključujući septički šok)*, bronhopneumonija, infekcija virusom herpesa*, herpetični meningoencefalitis#, bakteremija (uključujući stafilokoknu), hordeolum (ječmenac), influenca, celulitis, infekcija povezana s proizvodom, koţna infekcija*, infekcija uha*, infekcija stafilokokom, infekcija zuba* Rijetko Meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epstein-Barrovim virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom umora nakon virusa Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) Rijetko Zloćudna novotvorina, plazmocitna leukemija, karcinom renalnih stanica, izraslina, Mycosis fungoides, dobroćudna novotvorina* Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često Trombocitopenija*, neutropenija*, anemija* Često Leukopenija*, limfopenija* Manje često Pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*, leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitička anemija# Rijetko Diseminirana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*, sindrom hiperviskoznosti, nespecificirani poremećaj trombocita, trombotička mikroangiopatija (uključujući trombocitopenijsku purpuru) #, nespecificirani poremećaj krvi, hemoragijska dijateza, limfocitna infiltracija Poremećaji imunološkog sustava Manje često Angioedem#, preosjetljivost* Rijetko Anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija tipa III posredovana imunokompleksima Endokrini poremećaji Manje često Cushingov sindrom*, hipertireoza*, neadekvatno lučenje antidiuretskog hormona Rijetko Hipotireoza Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često Smanjeni apetit Često Dehidracija, hipokalemija*, hiponatremija*, abnormalna glukoza u krvi*, hipokalcemija*, abnormalni enzimi* Manje često Sindrom lize tumora, izostanak uspješnog rasta*, hipomagenzemija*, hipofosfatemija*, hiperkalemija*, hiperkalcemija*, hipernatremija*, abnormalna mokraćna kiselina*, dijabetes melitus*, zadrţavanje tekućine

Nuspojave u daljnjem tekstu navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i skupini učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Temelj za izradu tablice 7 bila je verzija 14.1 MedDRAe. TakoĎer su uključene nuspojave zabiljeţene nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nisu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima.

Tablica 7:

Nuspojave u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet neovisno o indikaciji

894892836168

Klasifikacija organskih sustava

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji ţivčanog sustava

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta

Incidencija

Rijetko

Često

Manje često

Rijetko Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Često Manje često

Rijetko

Često Manje često

Rijetko

Nuspojava

Hipermagnezemija*, acidoza, neravnoteţa elektrolita*, preopterećenje tekućinom, hipokloremija*, hipovolemija, hiperkloremija*, hiperfosfatemija*, poremećaj metabolizma, nedostatak vitamina B kompleksa, nedostatak vitamina B12, giht, pojačani apetit, netolerancija na alkohol

Poremećaji i smetnje raspoloţenja*, anksiozni poremećaj*, poremećaji i smetnje spavanja*

Mentalni poremećaj*, halucinacije*, psihotični poremećaj*, konfuzija*, nemir

Suicidne misli*, poremećaj prilagodbe, delirij, smanjen libido Neuropatije*, periferna senzorna neuropatija, disestezija*, neuralgija*

Motorna neuropatija*, gubitak svijesti (uključujući sinkopu), omaglica*, disgeuzija*, letargija, glavobolja*

Tremor, periferna senzoričko-motorna neuropatija, diskinezija*, smetnje koordinacije i ravnoteţe u malom mozgu*, gubitak pamćenja (isključujući demenciju)*, encefalopatija*, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije#, neurotoksičnost, poremećaji s epileptičkim napadajima*, postherpetička neuralgija, poremećaj govora*, sindrom nemirnih nogu, migrena, išijas, poremećaj pozornosti, abnormalni refleksi*, parosmija

Cerebralno krvarenje *, intrakranijalno krvarenje (uključujući subarahnoidalno)*, edem mozga, tranzitorni ishemijski napadaj, koma, neravnoteţa autonomnog ţivčanog sustava, autonomna neuropatija, kranijalna paraliza*, paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom moţdanog debla, cerebrovaskularni poremećaj, lezije korijena ţivca, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija kraljeţnične moţdine, nespecificirani kognitivni poremećaj, motorna disfunkcija, nespecificirani poremećaj ţivčanog sustava, radikulitis, slinjenje, hipotonija, Guillain-Barréov sindrom#, demijelinizirajuća polineuropatija#

Oticanje oka*, abnormalan vid*, konjunktivitis*

Krvarenje u oku*, infekcija kapka*, halacion# , blefaritis#, upala oka*, diplopija, suho oko*, iritacija oka*, bolno oko, pojačano suzenje, iscjedak iz oka

Kornelane lezije*, egzoftalmus, retinitis, skotom, nespecificirani poremećaj oka (uključujući kapak), stečeni dakrioadenitis, fotofobija, fotopsija, optička neuropatija#, različiti stupnjevi oštećenja vida (do sljepoće)*

Vertigo*

Disakuzija (uključujući tinitus)*, oštećenje sluha (do i uključujući gluhoću), nelagoda uha*

Krvarenje u uhu, vestibularni neuronitis, nespecificirani poremećaj uha

8948925729sustava Klasifikacija Incidencija Nuspojava organskih

Srčani poremećaji Manje često

Rijetko

Tamponada srca#, kardiopulmonalni arest*, fibrilacija srca (uključujući atrijsku), srčano zatajenje (uključujući lijevo i desno ventrikularno)*, aritmija*, tahikardija*, palpitacije, angina pektoris, perikarditis (uključujući perikardijalni izljev)*, kardiomiopatija*, ventrikularna disfunkcija*, bradikardija

Undulacija atrija, infarkt miokarda*, atrioventrikularni blok*, kardiovaskularni poremećaj (uključujući kardiogeni šok), Torsade de pointes, nestabilna angina, poremećaji srčanih zalistaka*, insuficijencija koronarnih arterija, sinusni arest

Krvoţilni poremećaji

Često Manje često

Rijetko

Hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija* Cerebrovaskularni dogaĎaj#, duboka venska tromboza*, krvarenje*, tromboflebitis (uključujući površinski), kolaps cirkulacije (uključujući hipovolemijski šok), flebitis, navale vrućine*, hematomi (uključujući perirenalne)*, slaba periferna cirkulacija*, vaskulitis, hiperemija (uključujući okularna)*

Periferna embolija, limfedem, bljedoća, eritromelalgija, vazodilatacija, diskoloracija vena, venska insuficijencija

Poremećaji dišnog Često Dispneja*, epistaksa, infekcija gornjih/donjih dišnih puteva*,

sustava, prsišta i sredoprsja

Poremećaji

Manje često

Rijetko

Vrlo često

kašalj*

Plućna embolija, pleuralni izljev, plućni edem (uključujući akutni), plućno alveolarno krvarenje#, bronhospazam, kronična opstruktivna bolest pluća*, hipoksemija*, kongestija dišnih puteva*, hipoksija, pleuritis*, štucanje, rinoreja, disfonija, piskanje

Respiracijska insuficijencija, akutni respiratorni distres sindrom, apneja, pneumotoraks, atelektaza, plućna hipertenzija, hemoptiza, hiperventilacija, ortopneja, pneumonitis, respiratorna alkaloza, tahipneja, plućna fibroza, bronhijalni poremećaj*, hipokapnija*, intersticijska bolest pluća, infiltracija pluća, stezanje u grlu, suhoća grla, povećana sekrecija gornjih dišnih puteva, iritacija grla, sindrom gornjih dišnih puteva koji je uzrok kašlja

Mučnina i simptomi povraćanja*, proljev*, konstipacija

probavnog sustava Često

Manje često

Gastrointestinalno krvarenje (uključujući mukozno)*, dispepsija, stomatitis*, distenzija abdomena, orofaringealna bol*, bolovi u abdomenu (uključujući gastrointestinalnu bol i bol slezene)*, poremećaj u ustima*, flatulencija

Pankreatitis (uključujući kronični)*, hematemeza, oticanje usnica*, gastrointestinalna opstrukcija (uključujući opstrukciju tankog crijeva, ileus)*, nelagoda u abdomenu, ulceracije u ustima*, enteritis*, gastritis*, krvarenje desni, gastroezofagealna refluksna bolest*, kolitis (uključujući Clostridium difficile)*, ishemijski kolitis#, gastrointestinalna upala*, disfagija, sindrom iritabilnog crijeva, nespecificirani gastrointestinalni poremećaj, obloţen jezik, poremećaj gastrointestinalne pokretljivosti*, poremećaj ţlijezda slinovnica*

Klasifikacija organskih	Incidencija	Nuspojava
sustava	Rijetko	Akutni pankreatitis, peritonitis*, edem jezika*, ascites, ezofagitis, heilitis, nemogućnost kontroliranja stolice, atonija analnog sfinktera, fekalom*, gastrointestinalna ulceracija i perforacija*, gingivalna hipertrofija, megakolon, rektalni iscjedak, orofaringealni mjehurići*, bol usnica, periodontitis, analna fisura, promjene uobičajenog rada crijeva, proktalgija, abnormalna stolica
Poremećaji jetre i ţuči	Često	Abnormalni jetreni enzimi*
	Manje često	Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj jetre), hepatitis*, kolestaza
	Rijetko	Zatajenje jetre, hepatomegalija, Budd-Chiarijev sindrom, citomegalovirusni hepatitis, krvarenje jetre, kolelitijaza
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	Često	Osip*, pruritus*, eritem, suha koţa
	Manje često	Multriformni eritem, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna dermatoza, izbijanje koţnih promjena uzrokovano toksičnim učinkom lijeka, toksična epidermalna nekroliza#, Stevens-Johnsonov sindrom#, dermatitis*, poremećaj dlake*, petehije, ekhimoza, lezije koţe, purpura, koţna masa*, psorijaza, hiperhidroza, noćno znojenje, dekubitalni ulkus#, akne*, mjehur*, poremećaj pigmentacije*
	Rijetko	Koţna reakcija, Jessnerova limfocitna infiltracija, sindrom palmarno plantarne eritrodisestezije (sindrom šaka stopalo), potkoţno krvarenje, Livedo reticularis, koţna induracija, papule, reakcija fotoosjetljivosti, seboreja, hladan znoj, nespecificirani koţni poremećaj, eritroza, koţni čirevi, poremećaj noktiju
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	Vrlo često	Mišićno-koštana bol*
	Često	Mišićni spazmi*, bol u ekstremitetima, mišićna slabost
	Manje često	Mišićni trzaji, oticanje zglobova, artritis*, ukočenost zglobova, miopatije*, osjećaj teţine
	Rijetko	Rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba, fistula, izljev u zglobovima, bol u čeljusti, poremećaj kostiju, infekcije i upale mišićno koštanog sustava i vezivnog tkiva*, sinovijalna cista
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	Često	Oštećenje funkcije bubrega*
	Manje često	Akutno zatajenje bubrega, kronično zatajenje bubrega*, infekcija mokraćnog sustava*, znakovi i simptomi mokraćnog sustava*, hematurija*, retencija urina, poremećaj mokrenja*, proteinurija, azotemija, oligurija*, polakizurija
	Rijetko	Iritacija mjehura
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki	Manje često	Vaginalno krvarenje, genitalna bol*, erektilna disfunkcija
	Rijetko	Poremećaj testisa*, prostatitis, poremećaj dojki u ţena, osjetljivost epididimisa, epididimitis, bol zdjelice, ulceracija na vulvi
PriroĎeni, obiteljski i genetski poremećaji	Rijetko	Aplazija, gastrointestinalne malformacije, ihtioza
Opći poremećaji i reakcije na mjestu	Vrlo često	Pireksija*, umor, astenija
	Često	Edemi (uključujući periferne), zimica, bol*, malaksalost*

Klasifikacija organskih

primjene

Pretrage

Incidencija

Manje često

Rijetko

Često Manje često

Rijetko

Nuspojava

Pogoršanje općeg fizičkog zdravlja*, edem lica*, reakcija na mjestu injiciranja*, poremećaj sluznice*, bol u prsištu, poremećaj hodanja, osjećaj hladnoće, ekstravazacija*, komplikacije povezane s kateterom*, promjene ţeĎi*, nelagoda u prsištu, osjećaj promjene temperature tijela*, bol na mjestu injiciranja*

Smrt (uključujući iznenadnu), multiorgansko zatajenje, krvarenje na mjestu injiciranja*, hernija (uključujući hijatus)*, poremećaj cijeljenja*, upala, flebitis na mjestu injiciranja*, osjetljivost, ulkus, iritabilnost, bol u prsištu ne-srčanog porijekla, bol na mjestu katetera, osjećaj stranog tijela Smanjena tjelesna teţina

Hiperbilirubinemija*, abnormalan nalaz proteina*, povećana tjelesna teţina, abnormalan krvni nalaz*, povišen C-reaktivni protein

Abnormalni plinovi u krvi*, abnormalnosti elektrokardiograma (uključujući QT produljenje)*, abnormalan meĎunarodni normalizirani omjer (INR)*, sniţen pH ţeluca, povećana agregacija trombocita, povišen troponin I, identifikacija virusa i serologija*, abnormalan nalaz urina*

Ozljede, trovanja i Manje često proceduralne Rijetko komplikacije

Pad, kontuzija

Reakcije transfuzije, lomovi*, tresavica*, ozljeda lica, ozljeda zgloba*, opekline, laceracija, proceduralna bol, radijacijske ozljede*

894892-4417046sustava Operativni i Rijetko Aktivacija makrofaga medicinski

postupci

* Grupiranje više od jednog MedDRA preporučenog izraza.

# Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet neovisno o indikaciji

Limfom plaštenih stanica (MCL)

Sigurnosni profil bortezomiba u 240 bolesnika s MCLom liječenih s 1,3 mg/m2 bortezomiba u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP), naspram 242 bolesnika liječenih s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] bio je relativno sukladan onom zapaţenom u bolesnika s multiplim mijelomom s glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne identificirane nuspojave povezane s primjenom kombiniranog liječenja (BzR-CAP) bile su infekcija hepatitisom B (< 1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidencije ovih dogaĎaja u obje skupine, ukazale su na to da se ove nuspojave ne mogu pripisati samom bortezomibu. Značajne razlike u populaciji bolesnika s limfomom plaštenih stanica kada se usporede s ispitivanjima s bolesnicima s multiplim mijelomom bile su ≥ 5% viša incidencija hematoloških nuspojava (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.

Nuspojave identificirane poput onih s incidencijom ≥ 1%, slične ili veće incidencije u BzR-CAP skupini s barem mogućom ili vjerojatnom uzročnom povezanošću s komponentama skupine BzR-CAP, navedene su u Tablici 8 ispod. TakoĎer su uključene nuspojave identificirane u skupini BzR-CAP za koje su ispitivači smatrali da imaju barem moguću ili vjerojatnu uzročnu povezanost s bortezomibom na temelju povijesnih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Nuspojave u daljnjem tekstu navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i skupini učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti

iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Temelj za izradu Tablice 8 bila je verzija 16 MedDRAe.

Tablica 8 Nuspojave u bolesnika s limfomom plaštenih stanica liječenih s BzR-CAP u kliničkom ispitivanju

Klasifikacija organskih sustava	Incidencija	Nuspojava
Infekcije i infestacije	Vrlo često	Pneumonija*
	Često	Sepsa (uključujući septički šok)*, herpes zoster (uključujući diseminirani i oftalmički), infekcija virusom herpesa*, bakterijske infeckcije*, infekcija gornjih/donjih dišnih puteva*, gljivična infekcija*, herpes simpleks*
	Manje često	Hepatitis B, infekcija*, bronhopneumonija
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo često	Trombocitopenija*, febrilna neutropenija, neutropenija*, leukopenija*, anemija*, limfopenija*
	Manje često	Pancitopenija*
Poremećaji imunološkog sustava	Često	Preosjetljivost*
	Manje često	Anafilaktička reakcija
Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo često	Smanjen apetit
	Često	Hipokalemija*, abnormalna vrijednost glukoze u krvi*, hiponatremija*, dijabetes melitus*, retencija tekućine
	Manje često	Sindrom lize tumora
Psihijatrijski poremećaji	Često	Poremećaji i smetnje spavanja*
Poremećaji ţivčanog sustava	Vrlo često	Periferna senzorna neuropatija, disestezija*, neuralgija*
	Često	Neuropatije*, motorna neuropatija*, gubitak svijesti (uključujući sinkopu), encefalopatija*, periferna senzornomotorna neuropatija, omaglica*, disgeuzija*, autonomna neuropatija
	Manje često	Neravnoteţa autonomnog ţivčanog sustava
Poremećaji oka	Često	Abnormalan vid*
Poremećaji uha i labirinta	Često	Disakuzija (uključujući tinitus)*
	Manje često	Vertigo*, oštećenje sluha (do i uključujući gluhoću)
Srčani poremećaji	Često	Fibrilacija srca (uključujući atrijsku), aritmija*, srčano zatajenje (uključujući lijevo i desno ventrikularno)*, ishemija miokarda, ventrikularna disfunkcija*
	Manje često	Kardiovaskularni poremećaj (uključujući kardiogeni šok)
Krvoţilni poremećaji	Često	Hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Često	Dispneja*, kašalj*, štucanje
	Manje često	Akutni respiratorni distres sindrom, plućna embolija, pneumonitis, plućna hipertenzija, plućni edem (uključujući akutni)
Poremećaji probavnog sustava	Vrlo često	Mučnina i simptomi povraćanja*, proljev *, stomatitis*, konstipacija
	Često	Gastrointestinalno krvarenje (uključujući mukozno)*, distenzija abdomena, dispepsija, orofaringealna bol *, gastritis*, ulceracije u ustima*, nelagoda u abdomenu, disfagija, gastrointestinalna upala*, bol u abdomenu (uključujući gastrointestinalnu bol i bol slezene)*, poremećaj u ustima*
	Manje često	Kolitis (uključujući Clostridium difficile)*
Poremećaji jetre i ţuči	Često	Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj jetre)
	Manje često	Zatajenje jetre
Poremećaji koţe i	Vrlo često	Poremećaj dlakavosti*

961948-2253600potkoţnog tkiva Često Pruritus*, dermatitis*, osip* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često Mišićni spazmi*, mišićno-koštana bol*, bol u ekstremitetima Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često Infekcija mokraćnog sustava* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Pireksija*, umor, astenija Često Edem (uključujući periferni), zimica, reakcija na mjestu injekcije*, malaksalost* Pretrage Često Hiperbilirubinemija*, abnormalan nalaz analize proteina*, smanjena tjelesna teţina, povećana tjelesna teţina * Grupiranje više od jednog MedDRA preporučenog izraza.

Opis odabranih nuspojava Reaktivacija virusa herpes zoster Multipli mijelom

Antivirusna profilaksa se primijenila u 26% bolesnika u skupini koja je primala Bz+M+P. Incidencija herpes zostera u skupini bolesnika koja je primala Bz+M+P bila je 17% u onih kojima se nije primijenila antivirusna profilaksa, u usporedbi s 3% bolesnika kojima se primijenila antivirusna profilaksa.

Limfom plaštenih stanica

Antivirusna profilaksa bila je primijenjena u 137 od 240 bolesnika (57%) u BzR-CAP skupini. Incidencija herpes zostera meĎu bolesnicima u BzR-CAP skupini bila je 10,7% za bolesnike kojima nije bila primijenjena antivirusna profilaksa u usporedbi s 3,6% za bolesnike kojima je primijenjena antivirusna profilaksa (vidjeti dio 4.4).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija Limfom plaštenih stanica

Infekcija HBVom sa smrtonosnim ishodima pojavila se u 0,8% (n = 2) bolesnika u skupini koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; R-CHOP ) i u 0,4% (n = 1) bolesnika koji su primali bortezomib u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP). Ukupna incidencija infekcija hepatitisom B bila je slična u bolesnika liječenih s BzR-CAP i liječenih s R-CHOP (0,8% odnosno 12%).

Periferna neuropatija u kombiniranim režimima Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib bio primijenjen kao uvodno liječenje u kombinaciji s deksametazonom (ispitivanje IFM-2005-01) i deksametazonom-talidomidom (ispitivanje MMY-3010), incidencija periferne neuropatije u kombiniranim reţimima prikazana je u tablici dolje:

Tablica 9:

Incidencija periferne neuropatije tijekom uvodnog liječenja u odnosu na toksičnost i prekid liječenja radi periferne neuropatije

6049264107071832104-1344028 IFM-2005-01 MMY-3010 VDD (N=23x 9) B(NzDx =239) TDx (N=12 6) B(NzTDx =130) Incidencija PN (%) Svi stupnjevi PN 3 15 12 45 ≥ Stupanj 2 PN 1 10 2 31 ≥ Stupanj 3 PN < 1 5 0 5 Prekid radi PN (%) < 1 2 1 5 VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BzDx= bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon

BzTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija je uključila preferirane termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija.

Limfom plaštenih stanica

U ispitivanju LYM-3002 u kojem je bortezomib primijenjen s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidencija periferne neuropatije u kombiniranim reţimima prikazana je u tablici ispod:

Tablica 10: Incidencija periferne neuropatije u ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu liječenja radi periferne neuropatije

832104-1166166 BzR-CAP (N=240) R-CHOP (N=242) Incidencija PN (%) Svi stupnjevi PN 30 29 ≥ Stupanj 2 PN 18 9 ≥ Stupanj 3 PN 8 4 Prekid radi PN (%) 2 < 1 BzR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP= rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna neuropatija uključila je preporučene izraze: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzorno-motorna neuropatija

Stariji bolesnici s MCL-om

42,9% i 10,4% bolesnika u BzR-CAP skupini bilo je u dobi unutar raspona 65-74 godina odnosno ≥ 75 godina starosti. Iako su bolesnici u dobi od ≥ 75 godina, podnosili lošije i BzR-CAP i R-CHOP, stopa ozbiljnih nuspojava u BzR-CAP skupini bila je 68%, u usporedbi s 42% u R-CHOP skupini.

Primjetne razlike sigurnosnog profila bortezomiba primijenjenog kao monoterapija supkutano u odnosu na intravensku primjenu

U ispitivanju faze III bolesnici koji su primili bortezomib supkutano u odnosu na intravensku primjenu, ukupno su imali 13% manju incidenciju nuspojava stupnja toksičnosti 3 ili više, koje su proizašle iz liječenja i 5% manju incidenciju prekida primjene bortezomiba. Ukupna incidencija proljeva, gastrointestinalne i abdominalne boli, astenijskih stanja, infekcija gornjih dišnih putova i perifernih neuropatija, bila je 12%-15% niţa u skupini supkutane primjene nego u intravenskoj skupini. Dodatno, incidencija perifernih neuropatija stupnja 3 ili više bila je 10% niţa, a stopa prekida primjene zbog perifernih neuropatija bila je 8% niţa za supkutanu skupinu u usporedbi s intravenskom skupinom.

Šest posto bolesnika imalo je nuspojave na mjestu supkutane primjene, uglavnom crvenilo. Medijan od 6 dana bio je potreban za prolazak nuspojave, a kod dvoje bolesnika bila je potrebna promjena doze. Dvoje (1%) bolesnika imalo je teške reakcije; 1 slučaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.

Incidencija smrti za vrijeme liječenja bila je 5% u skupini liječenoj supkutano a 7% u skupini liječenoj intravenski. Incidencija smrti od “Progresije bolesti” bila je 18% u supkutanoj skupini i 9% u intravenskoj skupini.

Ponavljanje liječenja u bolesnika s relapsom multiplog mijeloma

U ispitivanju u kojem se liječenje bortezomibom primijenilo ponovno u 130 bolesnika s relapsom multiplog mijeloma, koji su prethodno imali barem parcijalni odgovor na reţim liječenja koji je uključivao bortezomib, najčešći štetni dogaĎaji svih stupnjeva, koji su se pojavili u barem 25% bolesnika bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), proljev (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stupnjeva i periferna neuropatija stupnja ≥ 3 bile su uočene u 40% odnosno 8,5% bolesnika.

6049264149631

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241326277900988486297Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U bolesnika je predoziranje dozom koja je više od dvostruko veća od preporučene bilo povezano s akutnim početkom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa smrtnim ishodima. Za neklinička ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, vidjeti dio 5.3.

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znakove bolesnika te im pruţiti odgovarajuće potporne mjere za odrţavanje krvnog tlaka (kao što je tekućina, presorni lijekovi i/ili inotropni lijekovi) i tjelesne temperature (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastični lijekovi, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XG01.

Mehanizam djelovanja

Bortezomib je inhibitor proteasoma. On je posebno oblikovan da inhibira aktivnost poput kimotripsina 26S proteasoma u stanicama sisavaca. 26S proteasom je veliki proteinski kompleks koji razgraĎuje ubikvitinirane proteine. Put ubikvitin - proteasom igra ključnu ulogu u regulaciji prometa specifičnih proteina i tako odrţava homeostazu unutar stanica. Inhibicijom 26S proteasoma sprječava se ova ciljana proteoliza i utječe na višestruku kaskadu signala unutar stanica, što naposljetku rezultira smrću stanica raka.

Bortezomib je visoko selektivan za proteasome. U koncentraciji od 10 µM, bortezomib ne inhibira niti jedan od probranih raznih receptora i proteaza i pokazuje više nego 1500 puta veću selektivnost prema proteasomima nego sljedećem enzimu prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteasoma ocjenjivala se in vitro i pokazalo se da se bortezomib razdvaja od proteasoma uz t½ od 20 minuta, pokazujući tako da je inhibicija proteasoma bortezomibom reverzibilna.

Bortezomibom posredovana inhibicija proteasoma utječe na stanice raka na više načina, uključujući izmeĎu ostaloga, iako to nije jedini način, i promjenu regulacijskih proteina koji kontroliraju odvijanje staničnog ciklusa i aktivaciju nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteasoma rezultira zastojem staničnog ciklusa i apoptozom. NF-kB je transkripcijski čimbenik čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorigeneze, uključujući rast i preţivljenje stanica, angiogenezu, interakcije izmeĎu stanica i metastaze. Kod mijeloma, bortezomib utječe na sposobnost interakcije stanica mijeloma s mikrookolišem koštane srţi.

Pokusi su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrste stanica raka i da su stanice raka osjetljivije od normalnih stanica na proapoptotičke učinke inhibicije proteasoma. Bortezomib smanjuje rast tumora in vivo u mnogim nekliničkim modelima tumora, uključujući multipli mijelom.

Podaci ispitivanja in vitro, ex-vivo i na ţivotinjskim modelima pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi su učinci bili primijećeni u bolesnika s multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalu osteolitičku bolest i liječili su se bortezomibom.

Klinička djelotvornost u prethodno neliječenih bolesnika s multiplim mijelomom

6049264129559Prospektivno, meĎunarodno, randomizirano (1:1) kliničko ispitivanje faze III otvorenog tipa (MMY-

3002 VISTA) koje je uključilo 682 bolesnika, provedeno je da bi se utvrdilo hoće li bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji s melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) rezultirati boljim vremenom do progresije bolesti (TTP od engl. time to

progression) u usporedbi s melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) u prethodno neliječenih bolesnika s multiplim mijelomom. Liječenje se primjenjivalo tijekom najviše 9 ciklusa (pribliţno 54 tjedna) i prekinuto je u početnoj fazi zbog progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijan dobi bolesnika u ispitivanju bio je 71 godina, 50% bili su muškarci, 88% bili su bijele rase a medijan rezultata funkcionalnog stanja po Karnofskom za bolesnike je bio 80. Bolesnici su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8% slučajeva, medijan hemoglobina od 105 g/l, i medijan broja trombocita od 221,5 x 109/l. Slični udjeli bolesnika imali su klirens kreatinina ≤ 30 ml/min (3% u svakoj skupini).

U vrijeme unaprijed planirane privremene analize postigla se primarna mjera ishoda, vrijeme do progresije te je bolesnicima u M+P kraku studije bilo ponuĎeno liječenje Bz+M+P. Medijan praćenja iznosio je 16,3 mjeseca. Finalno aţuriranje podataka o preţivljenju napravilo se uz medijan praćenja od 60,1 mjeseci. Primijećeno je statistički značajno veće preţivljenje u skupini liječenoj s Bz+M+P (HR=0,695; p=0,00043) usprkos naknadnim terapijama koje uključuju liječenje bortezomibom. Medijan preţivljenja za skupinu koja je primala Bz+M+P bio je 56,4 mjeseci u odnosu na 43,1 za skupinu koja je primala M+P. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 11.

Tablica 11: Rezultati djelotvornosti nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljenju u ispitivanju VISTA

954328-2325990 ≥90% n (%) 151 (45) 34 (10) Vrijeme do prvog odgovora u CR + PR Medijan 1,4 mjeseca 4,2 mjeseca Medijana trajanja odgovora CRf 24,0 mjeseca 12,8 mjeseci CR+PRf 19,9 mjeseci 13,1 mjesec Vrijeme do sljedeće terapije dogaĎaji n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) Medijana (95% CI) 27,0 mjeseci (24,7, 31,1) 19,2 mjeseca (17,0, 21,0) Omjer hazardab (95% CI) 0,557 (0,462, 0,671) p-vrijednostc < 0,000001 a Kaplan-Meierova analiza.

b Procjena omjera hazarda (HR) temelji se na Coxovom modelu proporcionalnog rizika prilagoĎenom prema čimbenicima stratifikacije: β2-mikroglobulinu, albuminu i regiji. Omjer hazarda manji od 1 pokazuje da BzMP ima prednost.

c Nominalna p-vrijednost utemeljena na stratificiranom log-rank testu prilagoĎenom za čimbenike stratifikacije: β2-mikroglobulina, albumina i regije.

d p-vrijednost za stopu odgovora (CR+PR) iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa prilagoĎenog za čimbenike stratifikacije.

e Populacija s odgovorom uključuje bolesnike koji imaju mjerljivu bolest na početku ispitivanja. f CR = Kompletni odgovor; PR = Parcijalni odgovor. EBMT kriteriji

g Svi randomizirani bolesnici sa sekrecijskom bolešću.

* Aţurirano preţivljenje na temelju medijana trajanja praćenja od 60,1 mjesec CI=Interval pouzdanosti

Bolesnici kod kojih je transplantacija matičnih stanica prikladna

Dva randomizirana, otvorena, multicentrična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) bila su provedena radi utvrĎivanja sigurnosti i djelotvornosti bortezomiba u dvostrukoj ili trostrukoj kombinaciji s drugim kemoterapeuticima, kao uvodno liječenje prije transplantacije matičnih stanica u bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01 bortezomib u kombinaciji s deksametazonom [BzDx, n=240] bio je usporeĎen s vinkristinom-doksorubicinom-deksametazonom [VDDx, n=242]. Bolesnici u BzDx skupini primili su četiri 21 dnevna ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenski dva puta na tjedan 1., 4., 8. i 11. dana) i oralni deksametazon (40 mg/dan od 1. do 4. i 9. do 12. dana, u 1. i 2. ciklusu, te 1. do 4. dan u 3. i 4. ciklusu).

Autologne transplantate matičnih stanica primilo je 198 (82%) bolesnika odnosno 208 (87%) bolesnika u VDDx i BzDx skupinama; većina bolesnika prošla je jednu transplantaciju. Demografske karakteristike bolesnika, te osnovne karakteristike bolesti bile su slične meĎu liječenim skupinama. Medijan dobi bolesnika u ispitivanju bio je 57 godina, 55% bili su muškarci i 48% bolesnika imalo je citogenetiku visokog rizika. Medijan trajanja liječenja bio je 13 tjedana za skupinu VDDx i 11 tjedana za BzDx skupinu. Medijan broja ciklusa koje su primile obje skupine bio je 4 ciklusa. Primarni ishod djelotvornosti ispitivanja bio je post-indukcijska stopa odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR bila je uočena u korist skupine koja je primala bortezomib u kombinaciji s deksametazonom. Sekundarni ishod djelotvornosti uključio je posttransplantacijske stope odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preţivljenje bez progresije i ukupno preţivljenje. Glavni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 12.

Tablica 12: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja IFM-2005-01

Mjere ishoda	BzDx	VDDx	OR; 95% CI; P vrijednosta
IFM-2005-01	N=240 (ITT populacija)	N=242 (ITT populacija)
24	H A L M E D 18 - 07 - 2022

900988-1616695 RR (Postindukcijska) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) 14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2) 6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9) 2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); <0,001 RR (Posttransplantacijska)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) 37,5 (31,4, 44,0) 79,6 (73,9, 84,5) 23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8) 1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179 CI=interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=Populacija bolesnika s namjerom liječenja; RR=stopa odgovora; Bz=bortezomib; BzDx=bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=vrlo dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor; OR=omjer izgleda.

* Primarni ishod

a OR za stope odgovora temeljeno na Mantel-Haenszel procjeni zajedničkog omjera izgleda za stratificirane tablice; p-vrijednosti Cochran Mantel-Haenszelovog testa.

b Odnosi se na stope odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike koji su prošli drugu transplantaciju (42/240 [18% ] u BzDx skupini i 52/242 [21%] u VDDx skupini).

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrţi bortezomib.

U ispitivanju MMY-3010 uvodno liječenje bortezomibom u kombinaciji s talidomidom i deksametazonom [BzTDx, n=130] bilo je usporeĎeno s liječenjem talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Bolesnici u BzTDx skupini primili su šest 4-tjednih ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen dva puta na tjedan 1., 4., 8.i 11. dan, nakon čega je uslijedio 17-dnevni period odmora od 12. do 28. dana), deksametazon (40 mg primijenjeno oralno 1. do 4. i 8. do 11. dan) i talidomid (primijenjen oralno 50 mg na dan 1.-14. dan, doza povišena na

100 mg 15.-28. dana, a nakon toga na 200 mg na dan).

Jednu autolognu transplantaciju matičnih stanica primilo je 105 (81%) bolesnika odnosno 78 (61%) bolesnika u BzTDx i TDx skupini. Demografske karakteristike bolesnika te osnovne karakteristike bolesti bile su slične meĎu liječenim skupinama. Medijan dobi bolesnika u BzTDx odnosno TDx skupini, bio je 57 naspram 56 godina, 99% naspram 98% bolesnika bili su bijele rase, a 58% naspram 54% bili su muškarci. U BzTDx skupini 12% bolesnika bili su citogenetički svrstani u skupinu visokog rizika naspram 16% bolesnika u TDx skupini. Medijan trajanja liječenja bio je 24,0 tjedna, i medijan broja primljenih ciklusa liječenja bio je 6,0, te je bio dosljedan unutar liječenih skupina. Primarne mjere ishoda ispitivanja bile su postindukcijske i posttransplantcijske stope odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR bila je uočena u korist skupine s bortezomibom u kombinaciji s deksametazonom i talidomidom. Sekundarne mjere ishoda uključile su preţivljenje bez progresije i ukupno preţivljenje. Glavni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 13.

900988159024Mjere ishoda BzTDx TDx OR; 95% CI; P vrijednosta MMY-3010 N=130 (ITT populacija) N=127 (ITT populacija) *RR (Postindukcijska) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI) 49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3) 17,3 (11,2, 25,0) 61,4 (52,4, 69,9) 4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a *RR (Posttransplantacijska) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI) 55,4 (46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5) 34,6 (26,4, 43,6) 56,7 (47,6, 65,5) 2,34 (1,42, 3,87); 0,001a 2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a Tablica 13: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY-3010

CI=interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=populacija bolesnika uključenih u ispitivanje; RR=stopa odgovora; Bz=bortezomib; BzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR=omjer izgleda

* - Primarna mjera ishoda

a OR za stope odgovora temeljeno na Mantel Haenszel procjeni zajedničkog omjera izgleda za stratificirane tablice; p-vrijednosti Cochran Mantel Haenszelovog testa.

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrţi bortezomib

6049264152499

37633918084881d 44189658084881d 14861548935090CR

Klinička djelotvornost kod relapsa ili refraktornog multiplog mijeloma

Sigurnost i djelotvornost primjene bortezomiba (primijenjenog intravenskom injekcijom) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procjenjivale su se u 2 ispitivanja: randomiziranom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u usporedbi s deksametazonom (Dex) u 669 bolesnika s relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno bili primili 1-3 linije terapije te ispitivanju faze II u jednoj skupini od 202 bolesnika s relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje 2 linije terapije i u kojih je bolest napredovala za vrijeme posljednje terapije.

U ispitivanju faze III, liječenje V bortezomibom značajno je produljilo vrijeme do progresije bolesti i dovelo do značajno produljenog preţivljenja te značajno veće stope odgovora u usporedbi s liječenjem deksametazonom (vidjeti tablicu 14) u svih bolesnika, kao i u bolesnika koji su prethodno primili 1 liniju terapije. Kao posljedica unaprijed planirane privremene analize, skupini koja je primala deksametazon liječenje je zaustavljeno na preporuku radne skupine koja je pratila ispitivanja i svim je bolesnicima nakon toga ponuĎeno liječenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Zbog ovog ranog prelaska na drugi lijek, medijan trajanja praćenja preţivjelih bolesnika bio je 8,3 mjeseca. I u bolesnika koji su bili refraktorni na zadnje prethodno liječenje i onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preţivljenje bilo je značajno dulje i stopa odgovora bila je značajno viša u skupini koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih bolesnika, 245 (37%) bilo je u dobi od 65 godina ili starije. Parametri odgovora kao i TTP ostali su značajno bolji u skupini koja je primala bortezomib neovisno o dobi. Bez obzira na razine β2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri djelotvornosti (vrijeme do progresije i ukupno preţivljenje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u skupini koja je primala bortezomib.

U populaciji s refraktornom bolešću u ispitivanju faze II, odgovore na liječenje je utvrdilo neovisno ocjenjivačko povjerenstvo, a odgovor se procjenjivao prema kriterijima Europske skupine za presaĎivanje koštane srţi. Medijan preţivljenja svih uključenih bolesnika bio je 17 mjeseci (raspon < 1 do 36+mjeseci). Ovo je preţivljenje bilo veće od medijana preţivljenja od šest do devet mjeseci

koje su očekivali ispitivači savjetnici kod populacije sličnih bolesnika. Prema multivarijantnoj analizi, stopa odgovora nije ovisila o vrsti mijeloma, funkcionalnom stanju, deleciji kromosoma 13 ili broju i vrsti prethodnih liječenja. Bolesnici koji su prethodno primili 2 do 3 terapijske sheme imali su stopu odgovora od 32% (10/32), a bolesnici koji su prethodno primili više od 7 terapijskih shema imali su stopu odgovora od 31% (21/67).

Tablica 14: Sažetak ishoda bolesti u ispitivanjima faze III (APEX) i faze II

8948923568=20 Faza III Faza III Faza III Faza II

1 linija > 1 linije ≥ 2 Svi bolesnici prethodnog prethodnog prethodn

liječenja liječenja e linije

Odnos dogaĎaja i vremena

Bz n=333a

Dex n=336a

Bz n=132a

Dex n=119a

Bz n=200a

Dex n=217a

Bz n=202a

TTP, dani [95% CI]

1 godina preţivljenja, % [95%CI]

189b [148, 211]

80d [74,85]

106b [86, 128]

66d [59,72]

212d [188,

267]

89 [82,95]

169d [105,

191]

72 [62,83]

148b 87b 210 [129, 192] [84, 107] [154, 281]

62405267966060 73 62 [64,82] [53,71]

Najbolji odgovor

(%)

Bz n=315c

20 (6)b

Dex Bz Dex n=312c n=128 n=110

2 (< 1)b 8 (6) 2 (2)

Bz n=187

12 (6)

DeBz

x n=193

n 0 (0) (4)**

CR+nCR

CR+nCR+PR

41 (13)b

121 (38)b

5 (2)b

56 (18)b

16 (13)

57 (45)d

4 (4)

29 (26)d

25 (13)

64 (34)b

1 (< 1)

27 (13)b

(10)**

(27)**

98480891874344234560936269432421839365742

897940-1600820CR+nCR+PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** Medijan trajanja Dani (mjeseci) 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* Vrijeme do odgovora CR+PR (dani) 43 43 44 46 41 27 38* a Populacija bolesnika s namjerom liječenja (ITT od eng. Intent to treat).

b p-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa; analiza po liniji liječenja isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima; p < 0,0001

c Populacija s terapijskim odgovorom uključuje bolesnike koji su imali mjerljivu bolesti na početku liječenja i primili su najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.

d p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa prilagoĎena za čimbenike stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA=nije primjenjivo, NE=nije procijenjeno

TTP-Vrijeme do progresije bolesti CI=Interval pouzdanosti Bz=bortezomib; Dex=deksametazon

CR=Kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora PR=Parcijalni odgovor; MR=Minimalni odgovor

U ispitivanju faze II, bolesnici koji nisu postigli optimalni terapijski odgovor kod liječenja samo bortezomibom mogli su primiti visoku dozu deksametazona zajedno s bortezomibom. Prema planu ispitivanja, bolesnici su mogli primiti deksametazon ako je njihov odgovor na liječenje samo bortezomibom bio slabiji od optimalnog. Ukupno je 74 bolesnika, koje se moglo procijeniti, primilo deksametazon u kombinaciji s bortezomibom.

Osamnaest posto bolesnika postiglo je ili je imalo poboljšan odgovor [MR (11%) ili PR (7%)] uz kombinirano liječenje.

Klinička djelotvornost uz supkutanu primjenu bortezomiba u bolesnika s relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom

U otvorenom, randomiziranom ispitivanju neinferiornosti, faze III usporeĎena je djelotvornost i sigurnost supkutane primjene bortezomiba, u odnosu na intravensku primjenu. U ispitivanje su uključena 222 bolesnika s relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom, koji su bili randomizirani u omjeru 2:1, kako bi primili bortezomib 1,3 mg/m2 bilo supkutano ili intravenski u 8 ciklusa. Bolesnicima koji nisu dostigli optimalni odgovor (manje od potpunog terapijskog odgovora [CR, od engl. Complete Response]) na liječenje samo bortezomibom, nakon 4 ciklusa, bilo je dopušteno primanje 20 mg deksametazona dnevno, na dan primjene i dan poslije primjene bortezomiba. Bolesnici s osnovnom perifernom neuropatijom stupnja ≥ 2 ili s brojem trombocita < 50 000/μl bili su isključeni. U ukupno 218 bolesnika bila je moguća procjena odgovora.

Ovo ispitivanje doseglo je svoj primarni cilj, neinferiornost u stopi odgovora (CR+PR) nakon 4 ciklusa samostalno primijenjenog bortezomiba za oba puta primjene, i supkutano i intravenski, 42% u obje skupine. Dodatno, ishodi djelotvornosti povezani sa sekundarnim odgovorom i vremenom do dogaĎaja pokazali su dosljedne rezultate za supkutanu i intravensku primjenu (tablica 15).

984808148811Tablica 15: Sažetak analize djelotvornosti usporedbe supkutane i intravenske primjene bortezomiba

Bortezomib intravenska

skupina

Bortezomib supkutana

skupina

Populacija procjenjiva na odgovor n = 73 Stopa odgovora u 4 ciklusa n (%) ORR (CR+PR) 31 (42) p-vrijednost

27

0,00201

n = 145

61 (42)

6049264-245916 18 - 07 - 2022

42345601289050423456022278339848082410714984808306146198480836897305856096368973050468531611254

324523145861132452311397395CR n (%) 6 (8) PR n (%) 25 (34) nCR n (%) 4 (5) Stopa odgovora u 8 ciklusa n (%) ORR (CR+PR) 38 (52) p-vrijednosta CR n (%) 9 (12) PR n (%) 29 (40) nCR n (%) 7 (10) Populacija uključena u ispitivanjeb n = 74

0,0001

9 (6) 52 (36)

9 (6)

76 (52)

15 (10) 61 (42)

14 (10) n = 148

TTP, mjeseci (95% CI)

Omjer hazarda (95% CI) p-vrijednost

Preţivljenje bez progresije, mjeseci (95% CI)

Omjer hazarda (95% CI)c

p-vrijednostd

1-godišnje opće preţivljenje (%)e (95% CI)

9,4 (7,6; 10,6)

8,0 (6,7; 9,8)

76,7 (64,1; 85,4)

0,839 (0,564; 1,249) 0,38657

0,824 (0,574; 1,183)

0,295

10,4 (8,5; 11,7)

10,2 (8,1; 10,8)

72,6 (63,1; 80,0)

97566417517a p-vrijednost za hipotezu neinferiornosti u SC skupni ostaje na najmanje 60% stope odgovora u IV skupini. b 222 ispitanika bilo je uključeno u ispitivanje; 221 ispitanik bio je liječen s bortezomibom

c Procjena omjera hazarda temelji se na Coxovom modelu proporcionalnog rizika prilagoĎenom prema čimbenicima

stratifikacije: ISS stupnjevanje i broj prethodnih linija.

d Log rank test prilagoĎen za čimbenike stratifikacije: ISS stupnjevanje i broj prethodnih linija. e Medijan trajanja praćenja je 11,8 mjeseci

Kombinirano liječenje bortezomibom s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom (ispitivanje DOXIL-MMY-3001)

Randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III, usporednih skupina, bilo je provedeno sa 646 bolesnika kod kojih se usporeĎivala sigurnost i djelotvornost bortezomiba plus pegilirani liposomalni doksorubicin naspram monoterapija bortezomibom, u bolesnika s multiplim mijelomom koji su barem jednom prethodno liječeni, te kod kojih nije došlo do progresije dok su primali antraciklinsko liječenje. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je TTP dok su sekundarne mjere ishoda djelotvornosti bile OS ili ORR (CR+PR), prema kriterijima Europske Skupine za Krv i Transplantaciju Srţi (EBMT).

Planom ispitivanja definirana prijevremena analiza (temeljeno na 249 TTP dogaĎaja) bila je okidač za prijevremeni završetak ispitivanja djelotvornosti. Ova prijevremena analiza je pokazala redukciju TTP rizika za 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) za bolesnike koji su liječeni kombinacijskom terapijom bortezomiba i pegiliranog liposomalnog doksorubicina. Medijan TTP-a bio je 6,5 mjeseci za bolesnike na monoterapiji bortezomibom u usporedbi s 9,3 mjeseci za bolesnike na kombiniranoj terapiji bortezomibom plus pegilirani liposomalni doksorubicin. Ovi rezultati, iako nisu zreli, sačinjavali su planom ispitivanja definiranu konačnu analizu.

Konačna analiza za ukupno preţivljenje (OS) napravljena nakon medijana praćenja u trajanju od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS izmeĎu dviju liječenih skupina. Medijan OS bio je

30,8 mjeseci (95% CI; 25,2-36,5 mjeseci) za bolesnike na monoterapiji bortezomibom i 33,0 mjeseci (95% CI; 28,9-37,1 mjeseci) za bolesnike na kombiniranom liječenju bortezomibom s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom.

Kombinirano liječenje bortezomibom s deksametazonom

Radi nepostojanja bilo kakve izravne usporedbe izmeĎu bortezomiba i bortezomiba u kombinaciji s deksametazonom u bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom, provedena je statistička analiza odgovarajućih parova, radi usporedbe rezultata nerandomizirane skupine bortezomiba u kombinaciji s deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045), s rezultatima koji su dobiveni u skupini na monoterapiji bortezomibom iz različitih ispitivanja faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza odgovarajućih parova je statistička metoda u kojoj se bolesnici u liječenoj skupini (npr. bortezomib u kombinaciji s deksametazonom) i bolesnici u usporednoj skupini (npr. bortezomib) učine usporedivima s obzirom na zbunjujuće čimbenike, tako da se individualno uparuju ispitanici u ispitivanju. Ovo umanjuje učinke uočenih zbunjujućih čimbenika kada se procjenjuje učinak liječenja koristeći nerandomizirane podatke. Identificirano je 127 odgovarajućih parova. Analiza je pokazala poboljšani ORR (CR+PR) (omjer izgleda 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (omjer hazarda 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (omjer hazarda 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji s deksametazonom nad monoterapijom bortezomibom.

Dostupni su ograničeni podaci o ponovljenom liječenju bortezomibom pri relapsu mulitiplog mijeloma.

Otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom, MMY-2036 (RETRIEVE), bilo je provedeno kako bi se utvrdile djelotvornost i sigurnost ponovljenog liječenja bortezomibom na stotinu i trideset bolesnika (≥ 18 godina starosti) s multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem parcijalan odgovor na reţim koji je uključivao bortezomib bili su ponovno liječeni nakon progresije. Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne terapije, započela je primjena bortezomiba uz zadnju toleriranu dozu od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) te je primijenjen 1., 4., 8. i 11. dan svaka 3 tjedna do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao jedini lijek ili u kombinaciji s deksametazonom u skladu sa standardnim liječenjem. Deksametazon je bio primijenjen u kombinaciji s bortezomibom u 83 bolesnika u 1. ciklusu, te u dodatnih 11 bolesnika koji su deksametazon primili tijekom ponovnog liječenja bortezomibom. Primarna mjera ishoda bio je najbolje potvrĎen odgovor na liječenje procijenjen prema EBMT kriterijima. Ukupna najbolja stopa odgovora (CR + PR), na ponovljeno liječenje u 130 bolesnika, bila je 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Klinička djelotvornost kod prethodno neliječenog limfoma plaštenih stanica (MCL) Ispitivanje LYM 3002 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III koje je usporeĎivalo

djelotvornost i sigurnost kombinacije bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina i prednizona (BzR-CAP; n=243) s onima kombinacije rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina i prednizona (R-CHOP; n=244) u odraslih bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica (Stadij II, III ili IV). Bolesnici u skupini liječenoj sVcR-CAP primili su bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. dan, dani perioda odmora 12-21), rituksimab 375 mg/m2 i.v. 1. dan; ciklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. dan; doksorubicin 50 mg/m2 i.v. 1. dan i prednizon 100 mg/m2 peroralno 1. do 5. dan 21-dnevnog ciklusa liječenja bortezomibom. Bolesnicima za koje je odgovor na liječenje prvi put zabiljeţen u 6. ciklusu, primijenjena su dva dodatna ciklusa liječenja. Primarni ishod djelotvornosti bilo je preţivljenje bez progresije na temelju ocjene Nezavisnog odbora za procjenu (od engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni ishodi su uključili, vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedećeg liječenja limfoma (od engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNT), trajanje intervala bez liječenja (od engl. treatment free interval, TFI), ukupnu stopu odgovora (od engl. overall response rate, ORR) i stopu kompletnog odgovora (od engl. complete response, CR/CRu), ukupno preţivljenje (od engl. overall survival, OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i karakteristike bolesti na početku ispitivanja općenito su bile dobro izbalansirane unutar dvije liječene skupine: medijan dobi bolesnika bio je 66 godina, 74% su bili muškarci, 66% su bili bijele rase, a 32% azijskog porijekla, 69% bolesnika imalo je pozitivan aspirat koštane srţi i/ili pozitivnu biopsiju koštane srţi na limfom plaštenih stanica, 54% bolesnika imalo je skor Internacionalnog indeksa prognoze (od engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, i 76% imalo je stadij IV bolesti. Trajanje liječenja (medijan=17 tjedana) i trajanje praćenja (medijan=40 mjeseci) bili su usporedivi u obje liječene skupine. Medijan od 6 ciklusa primili su bolesnici u obje liječene skupine, a 14% ispitanika u BzR-CAP skupini i 17% bolesnika u R-CHOP skupini primilo je 2 dodatna ciklusa. Većina bolesnika u obje skupine završilo je liječenje, 80% u BzR-CAP skupini i 82% u R-CHOP skupini. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 15:

Tablica 16: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja LYM-3002

Ishod djelotvornosti	BzR-CAP	R-CHOP
n: ITT bolesnici	243	244

3854830195415495 (41,7%)

Preţivljenje bez progresije (IRC)a DogaĎaji n (%) 133 (54,7%)

Medijanc(95% CI) (mjeseci) 24,7 (19,8; 31,8)

Stopa odgovora

165 (67,6%) 14,4 (12; 16,9)

HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79) p-vrijednostd< 0,001

n: bolesnici procjenjivi na

odgovor Ukupni kompletni odgovor (CR+CRu)f n(%)

229

122 (53,3%)

228

ORe(95% CI)=1,688 (1,148; 2,481) p-vrijednostg=0,007

Ukupni odgovor (CR+CRu+PR)h n(%)

211 (92,1%) 204 (89,5%)

ORe (95% CI)=1,428 (0,749; 2,722) p-vrijednostg=0,275

897940-1702978a Temeljeno na ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu (IRC) (samo radiološki podaci).

b Procjena omjera hazarda temelji se na Coxovom modelu stratificiranom prema IPI riziku i stadiju bolesti. Omjer hazarda < 1 ukazuje na prednost za BzR-CAP.

c Temeljeno na Kaplan-Meierovim procjenama.

d Temeljeno na Log rank testu stratificiranom s IPI rizikom i stadijem bolesti.

e Koristi se Mantel-Haenszelova procjena zajedničkog omjera izgleda za stratificirane tablice, s IPI rizikom i stadijem bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Omjera izgleda (OR) > 1 ukazuje na prednost za BzR-CAP.

f Uključuje sve CR + CRu, prema IRC, koštanu srţ i LDH.

g P-vrijednost Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa, s IPI i stadijem bolesti kao stratifikacijskim faktorima. h Uključuje sve radiološke CR+CRu+PR prema IRC neovisno o potvrdi koštanom srţi i LDH.

CR=Kompletni odgovor; CRu=NepotvrĎeni kompletni odgovor; PR=Djelomični odgovor; CI=Interval pouzdanosti, HR=Omjer hazarda; OR=Omjer izgleda; ITT=Populacija namijenjena za liječenje

Medijan preţivljenja bez progresije prema procjeni ispitivača bio je 30,7 mjeseci u BzR-CAP skupini i 16,1 mjeseci u R-CHOP skupini (omjer hazarda [HR]=0,51; p<0,001). Statistički značajna korist (p<0,001) za BzR-CAP liječenu skupinu u odnosu na R-CHOP skupinu bila je zapaţena za TTP (medijan 30,5 naspram 16,1 mjesec), TNT (medijan 44,5 naspram 24,8 mjeseci) i TFI (medijan 40,6 naspram 20,5 mjeseci). Medijan trajanja kompletnog odgovora bio je 42,1 mjesec u BzR-CAP skupini u usporedbi s 18 mjeseci u R-CHOP skupini. Trajanje ukupnog odgovora bilo je 21,4 mjeseca duţe u BzR-CAP skupini (medijan 36,5 mjeseci naspram 15,1 mjeseci u R-CHOP skupini). Konačna analiza ukupnog preţivljenja bila je provedena nakon medijana praćenja od 82 mjeseca. Medijan ukupnog preţivljenja bio je 90,7 mjeseci za BzR-CAP skupinu u usporedbi s 55,7 mjeseci za R-CHOP skupinu (HR=0,66; p=0,001). Zapaţena razlika konačnih medijana ukupnog preţivljenja izmeĎu 2 liječene skupine bila je 35 mjeseci.

Bolesnici prethodno liječeni zbog amiloidoze lakih lanaca (AL)

Provedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomiziranog tipa faze I/II da bi se utvrdila sigurnost i djelotvornost primjene bortezomiba u bolesnika prethodno liječenih zbog amiloidoze lakih lanaca (AL). Nisu bili primijećeni novi sigurnosni pokazatelji tijekom ispitivanja, a konkretno bortezomib nije pogoršao oštećenja ciljnih organa (srce, bubreg i jetra). U eksplorativnoj analizi djelotvornosti, stopa odgovora od 67,3% (uključujući CR stopu od 28,6%) prema mjerenju hematološkog odgovora (M-protein) bila je zabiljeţena u 49 procijenjenih bolesnika liječenih maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/m2 na tjedan i 1,3 mg/m2 dvaput na tjedan. U ovim kohortama prema dozi, kombinirana stopa jednogodišnjeg preţivljenja iznosila je 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, sigurnost i farmakokinetika u jednoj skupini bolesnika, provedeno od strane Skupine za dječju onkologiju (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovno uvedenu kemoterapiju s više lijekova u pedijatrijskih i mladih odraslih bolesnika s limfoidnim malignim bolestima (pre-B-stanična akutna limfoblastična leukemija [ALL], T-stanična ALL i T-stanični limfoblastični limfom [LL]). Učinkovito ponovno uvoĎenje reţima kemoterapije s više lijekova bilo je primijenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1. i 2.bloku zbog izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti s istodobno primijenjenim lijekovima u bloku 3.

Kompletni odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na kraju 1. bloka. U bolesnika s B-staničnom ALL s relapsom unutar 18 mjeseci od dijagnoze (n=27) stopa kompletnog odgovora bila

je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četveromjesečnog preţivljenja bez dogaĎaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). U bolesnika s B-staničnom ALL s relapsom unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n=33) stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četveromjesečnog preţivljenja bez dogaĎaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora u bolesnika s T-staničnom ALL s prvim relapsom (n=22) bio je 68% (95% CI: 45, 86 ) i stopa četveromjesečnog preţivljenja bez dogaĎaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o djelotvornosti smatraju se neuvjerljivima (vidjeti dio 4.2).

Ukupno je bilo uključeno i procijenjeno na sigurnost 140 bolesnika s ALL ili LL; medijan dobi bio je 10 godina (raspon od 1 do 26). Nisu zabiljeţena nova sigurnosna pitanja kada je bortezomib bio dodan standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj kemoterapiji za pre-B-staničnu ALL. Sljedeće nuspojave (stupnja ≥ 3) zabiljeţene su u većoj incidenciji kod reţima liječenja koji sadrţi bortezomib u usporedbi s ispitivanjem s povijesnom kontrolom u kojem je osnovni reţim davan samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posljedicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. TakoĎer su zabiljeţene više incidencije za infekcije sa stupnjem ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u 2. bloku), te hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u 2. bloku).

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene bolus doze od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2 u 11 bolesnika s multiplim mijelomom čije su vrijednosti klirensa kreatinina bile više od 50 ml/min, srednje vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 odnosno 112 ng/ml. Nakon sljedećih doza, primijećene srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u plazmi bile su u rasponu od 67 do 106 ng/ml kod doze od 1,0 mg/m2 i 89 do 120 ng/ml kod doze od 1,3 mg/m2.

Nakon intravenske bolusne ili supkutane injekcije u dozi od 1,3 mg/m2 primijenjene bolesnicima s multiplim mijelomom (n=14 u intravenskoj skupini, n=17 u supkutanoj skupini), ukupna sistemska izloţenost nakon primjene ponovljenih doza (AUC trajanja) bila je jednaka za supkutane i intravenske primjene. Cmax nakon supkutane primjene (20,4 ng/ml) bila je niţa nego kod intravenske primjene (223 ng/ml). AUCtrajanja omjera geometrijske sredine bila je 0,99; a 90% interval pouzdanosti bio je 80,18% - 122,80%.

Distribucija

279260367672d Prosječni volumen distribucije (V ) bortezomiba kretao se u rasponu od 1659 l do 3294 l nakon jednokratne ili ponovljene intravenske primjene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2 bolesnicima s multiplim mijelomom. Ovi podaci ukazuju da se bortezomib znatno distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracije bortezomiba od 0,01 do 1,0 μg/ml, vezanje za proteine ljudske plazme in vitro u prosjeku je iznosilo 82,9%. Udio bortezomiba vezanog za proteine plazme nije ovisio o koncentraciji.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre i ljudskim izoenzimima citokroma P450 s ekspresijom cDNK pokazuju da se bortezomib primarno metabolizira oksidacijom putem enzima citokroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je deboronacija čime se oblikuju dva deboronirana metabolita koji se nakon toga hidroksiliraju do nekoliko metabolita. Deboronirani metaboliti bortezomiba ne djeluju kao inhibitori 26S proteasoma.

Eliminacija

Prosječno poluvrijeme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon višekratnog doziranja kretao se u rasponu od 40-193 sata. Bortezomib se brţe eliminira nakon prve doze u usporedbi sa sljedećim dozama. Srednji ukupni tjelesni klirens nakon prve doze iznosio je 102 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 112 l/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od 15 to 32 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 18 do 32 l/h kod doze od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije Oštećenje funkcije jetre

Učinak oštećenja jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenio se u ispitivanju faze I tijekom prvog ciklusa liječenja, uključujući primarno 61 bolesnika s primarno solidnim tumorima i raznim stupnjevima oštećenja jetre u dozama bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre, blago oštećenje funkcije jetre nije promijenilo prema dozi normalizirani AUC bortezomiba. MeĎutim, srednje vrijednosti AUC normalizirane prema dozi bile su povećane za pribliţno 60% u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre preporučuje se niţa početna doza i te bolesnike treba pomno pratiti (vidjeti dio 4.2, tablica 6).

Oštećenje funkcije bubrega

Provedeno je farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega koji su bili podijeljeni prema vrijednostima klirensa kreatinina (CrCL) u sljedeće skupine: normalno (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n=12), blago (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), umjereno (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). Skupina bolesnika na dijalizi koji su primali dozu nakon dijalize takoĎer je bila uključena u ispitivanje (n=8). Bolesnicima su bile primijenjene intravenske doze od 0,7 do 1,3 mg/m2 bortezomiba dva puta na tjedan. Izloţenost bortezomibu (prema dozi normalizirani AUC i Cmax) bila je usporediva unutar svih skupina (vidjeti dio 4.2).

Dob

Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterizirana nakon primjene intravenske bolusne injekcije dva puta tjedno u dozi od 1,3 mg/m2 u 104 pedijatrijska bolesnika (u dobi od 2-16 godina) s akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na temelju populacijske farmakokinetičke analize klirens bortezomiba povećava se s porastom površine tijela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) l/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteţe bio je 834 (39%) l/m2, i poluvijek eliminacije bio je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA učinak, drugi demografski podaci poput dobi, tjelesne teţine i spola nisu imali klinički značajne učinke na klirens bortezomiba. BSA-normalizirani klirens bortezomiba u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onim zabiljeţenim u odraslih.

Pri koncentracijama od samo 3,125 μg/ml, što je bila najniţa koncentracija koja se ispitivala, bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturalne kromosomske aberacije) u in vitro testu kromosomske aberacije na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO od engl. Chinese hamster ovary). Bortezomib nije bio genotoksičan kad se ispitivao in vitro mutagenim testom (Amesov test) i in vivo mikronukleusnim ispitivanjem u miševa.

Ispitivanja razvojne toksičnosti u štakora i kunića pokazala su embrio-fetalne letalne učinke pri dozama toksičnima za majku, ali nije bilo izravne embrio-fetalne toksičnosti u dozama niţim od onih toksičnih za majku. Nisu provedena ispitivanja utjecaja na plodnost, ali napravljena je procjena reproduktivnih tkiva u ispitivanjima opće toksičnosti. U šestomjesečnom ispitivanju na štakorima primijećeni su degenerativni učinci na testise i jajnike. Stoga postoji velika vjerojatnost da bi bortezomib mogao utjecati na plodnost kako u muţjaka, tako i u ţenke. Nisu provedena ispitivanja utjecaja na perinatalni i postnatalni razvoj.

6049264952146U ispitivanjima opće toksičnosti u više ciklusa koja su provedena u štakora i majmuna, glavni ciljni organi bili su probavni sustav, što se očitovalo povraćanjem i/ili proljevom; hematopoetska i limfatična tkiva što se očitovalo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfnog tkiva i krvotvornom hipocelularnošću koštane srţi; periferna neuropatija (primijećena u majmuna, miševa i pasa) koja je uključivala aksone senzornih ţivaca; i blage promjene na bubrezima. Svi ti ciljni organi djelomično su se ili potpuno oporavili nakon prestanka liječenja.

60492649817100

Na temelju ispitivanja na ţivotinjama čini se da je prolazak bortezomiba kroz krvno-moţdanu barijeru ograničen, ako uopće postoji, a vaţnost tog nalaza za ljude nije poznata.

Ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije u majmuna i pasa pokazala su da su intravenske doze koje su pribliţno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze izraţene na temelju mg/m2 povezane s povećanjem broja otkucaja srca, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. U pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagirale na akutnu intervenciju primjene lijekova s pozitivnim inotropnim učinkom ili presornih lijekova. Štoviše, u ispitivanjima na psima bilo je primijećeno blago povećanje korigiranog QT intervala.

manitol (E421) dušik*

*Dušik je prisutan u lijeku (u gornjem dijelu bočice), ali nije prisutan u lijeku koji se primjenjuje bolesniku (u otopini nakon rekonstitucije).

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica: 3 godine

Pripremljena otopina

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine u primjeni je 8 sati na temperaturi do 25°C kad se čuva u originalnoj bočici.

S mikrobiološkog stajališta, osim ako postupak otvaranja/rekonstitucije ne isključuje rizik od kontaminacije mikroorganizmima, lijek treba odmah upotrijebiti.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja pripremljene otopine do primjene odgovornost su korisnika.

Ukupno vrijeme čuvanja pripremljenog lijeka, prije primjene, ne smije biti dulje od 8 sati.

Neotvorena bočica:

Ne čuvati na temperaturi iznad 30C.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Pripremljena otopina:

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Staklena bočica (staklo tip I) od 10 ml sa sivim brombutilnim gumenim čepom i aluminijskom plastičnom kapicom s plavim plastičnim „flip off“ dijelom, koja sadrţi 3,5 mg bortezomiba.

Veličine pakiranja: 1, 5 i 10 bočica.

33

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Opće mjere opreza

Bortezomib je citotoksično sredstvo. Stoga je potreban oprez tijekom rukovanja i pripreme lijeka Bortezomib Krka. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio dodir s koţom.

Trudno osoblje ne bi smjelo rukovati lijekom Bortezomib Krka.

Aseptična tehnika mora se strogo poštovati tijekom cijelog postupka rukovanja lijekom Bortezomib Krka, budući da lijek ne sadrţi konzervanse.

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva.

Bortezomib Krka 1 mg prašak za otopinu za injekciju namijenjen je samo za intravensku primjenu, dok je Bortezomib Krka 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju za intravensku ili supkutanu primjenu. Bortezomib Krka se ne smije primijeniti intratekalno.

Upute za pripremu

Bortezomib Krka mora rekonstituirati zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Bočicu od 10 ml lijeka Bortezomib Krka se mora paţljivo rekonstituirati pomoću 3,5 ml 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml), uz korištenje štrcaljke odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Otapanje liofiliziranog praška traje manje od 2 minute.

Nakon pripreme, jedan ml otopine sadrţi 1 mg bortezomiba. Pripremljena otopina je bistra i bezbojna, s konačnim pH od 4 do 7.

Prije primjene pripremljenu otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisutnost čestica, pripremljenu otopinu treba odbaciti.

Supkutana injekcija

Bočicu od 10 ml lijeka Bortezomib Krka se mora paţljivo rekonstituirati pomoću 1,4 ml 0,9 postotne otopine natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml), uz korištenje štrcaljke odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Otapanje liofiliziranog prašaka traje manje od 2 minute.

Nakon pripreme, jedan ml otopine sadrţi 2,5 mg bortezomiba. Pripremljena otopina je bistra i bezbojna, s konačnim pH od 4 do 7. Prije primjene pripremljenu otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisutnost čestica, pripremljenu otopinu treba baciti.

Zbrinjavanje

Bortezomib Krka je samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za citotoksične tvari.

Bortezomib Krka sadrži djelatnu tvar bortezomib, koja se naziva ‘inhibitor proteasoma’. Proteasomi imaju važnu ulogu u kontroliranju staniĉnih funkcija i rasta stanica. Utjeĉući na njihove funkcije, bortezomib može uništiti stanice raka.

Bortezomib Krka se primjenjuje u lijeĉenju bolesnika s multiplim mijelomom (rak koštane srži) u bolesnika starijih od 18 godina:

- samostalno ili zajedno sa lijekom pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ili deksametazonom, u bolesnika kod kojih je došlo do pogoršanja bolesti (progresije) nakon posljednje terapije, te su prethodno prošli ili nisu predviĊeni za transplantaciju krvotvornih matiĉnih stanica.

- zajedno s lijekovima melfalan i prednizon u bolesnika koji prethodno nisu bili lijeĉeni te nisu predviĊeni za lijeĉenje visokim dozama kemoterapije u kombinaciji s transplantacijom krvotvornih matiĉnih stanica.

- zajedno s lijekom deksametazonom ili deksametazonom zajedno s talidomidom za bolesnike koji prethodno nisu bili lijeĉeni, te prije nego što prime lijeĉenje visokim dozama kemoterapije u kombinaciji s transplantacijom matiĉnih krvotvornih stanica (uvodno lijeĉenje).

Bortezomib Krka se primjenjuje u lijeĉenju limfoma plaštenih stanica (vrsta raka koji zahvaća limfne ĉvorove) u bolesnika starosti 18 godina ili starijih u kombinaciji s lijekovima rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, u bolesnika ĉija bolest prethodno nije bila lijeĉena i za koje nije prikladna transplantacija krvnih matiĉnih stanica.

Nemojte primjenjivati Bortezomib Krka

- ako ste alergiĉni na bortezomib, bor ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - ako imate odreĊene teške plućne ili srĉane tegobe.

Upozorenja i mjere opreza

Ako imate nešto od sljedećeg, morate o tome obavijestiti svog lijeĉnika:

- snižen broj crvenih ili bijelih krvnih stanica

- tegobe s krvarenjem i/ili snižen broj krvnih ploĉica - proljev, zatvor, muĉninu ili povraćanje

- nesvjesticu, omaglicu ili ošamućenost u prošlosti - tegobe s bubrezima

- umjereni do teški problemi s jetrom

- obamrlost, trnce ili bolove u šakama ili stopalima (neuropatija) u prošlosti - tegobe sa srcem ili krvnim tlakom

- nedostatak zraka ili kašljanje - napadaji

- herpes zoster (lokalizirano, ukljuĉujući podruĉje oko oĉiju ili prošireno po cijelom tijelu)

- simptome sindroma lize tumora poput grĉenja mišića, slabosti mišića, smetenosti, gubitka vida ili smetnji, te nedostatka zraka

- gubitak memorije, poteškoće pri razmišljanju, poteškoće pri hodu ili gubitak vida. Ovo mogu biti znakovi teške infekcije mozga pri ĉemu Vam lijeĉnik može predložiti dodatne preglede i praćenje.

Imati ćete redovne kontrole krvi prije i tijekom lijeĉenja lijekom Bortezomib Krka, kako bi se redovito provjerio broj krvnih stanica.

Ako imate limfom plaštenih stanica i uz Bortezomib Krka primate lijek rituksimab morate obavijestiti svog lijeĉnika:

- ako mislite da trenutno imate infekciju hepatitisa ili ste ju imali u prošlosti. U nekoliko sluĉajeva, bolesnici koji su imali hepatitis B, mogli bi imati ponovnu pojavu hepatitisa, koja može biti smrtonosna. Ako ste u prošlosti imali infekciju hepatitisom B, lijeĉnik će Vas pažljivo pregledati na znakove aktivnog hepatitisa B.

Za informacije o svim lijekovima koji se uzimaju zajedno s lijekom Bortezomib Krka, morate proĉitati pripadajuću uputu o lijeku, prije zapoĉinjanja lijeĉenja lijekom Bortezomib Krka. Kada se primjenjuje talidomid, potrebna je posebna pažnja vezana uz mjere prevencije i testiranje na trudnoću (vidjeti Trudnoća i dojenje u ovom dijelu).

Djeca i adolescenti

Bortezomib Krka se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata, jer nije poznato kako će lijek utjecati na njih.

Drugi lijekovi i Bortezomib Krka

Obavijestite svog lijeĉnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Posebno naglasite svome lijeĉniku ako koristite lijek koji u svom sastavu ima sljedeće tvari: - ketokonazol, za lijeĉenje gljiviĉnih infekcija

- ritonavir, uzima se za lijeĉenje HIV infekcije

- rifampicin, antibiotik za lijeĉenje bakterijskih infekcija

- karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital za lijeĉenje epilepsije

- gospinu travu (Hypericum perforatum), koja se primjenjuje kod depresije ili drugih stanja - oralne antidijabetike

Trudnoća i dojenje

Bortezomib Krka se ne smije primjenjivati ako ste trudni, osim ako to nije jasno neophodno.

I muškarci i žene moraju koristiti djelotvorna kontracepcijska sredstva dok su na lijeĉenju lijekom Bortezomib Krka, te do 3 mjeseca nakon lijeĉenja. Ako trudnoća nastupi unatoĉ ovim mjerama, odmah o tome obavijestite svog lijeĉnika.

Ne smijete dojiti dok primate Bortezomib Krka. Razgovarajte sa svojim lijeĉnikom kada je sigurno

ponovno poĉeti s dojenjem nakon što završite lijeĉenje.

Talidomid uzrokuje priroĊene poremećaje i dovodi do smrti fetusa. Kada se Bortezomib Krka daje zajedno s talidomidom, morate slijediti program namijenjen prevenciji trudnoće za talidomid (vidjeti uputu o lijeku za talidomid).

Upravljanje vozilima i strojevima

Bortezomib Krka može uzrokovati umor, omaglicu, nesvjesticu ili zamagljen vid. Nemojte voziti niti rukovati alatima ili strojevima ako imate takve nuspojave; ĉak i ako ih ne osjećate, i dalje morate biti na oprezu.

Vaš će lijeĉnik izraĉunati dozu lijeka Bortezomib Krka prema vašoj visini i težini (površini tijela). Uobiĉajena poĉetna doza lijeka Bortezomib Krka je 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno. Vaš lijeĉnik može promijeniti dozu i ukupni broj ciklusa lijeĉenja ovisno o Vašem odgovoru na lijeĉenje, pojavi odreĊenih nuspojava i drugim prisutnim stanjima (npr. problemi s jetrom).

Progresivni multipli mijelom

Kada se Bortezomib Krka daje sam (kao monoterapija), primit ćete 4 doze lijeka Bortezomib Krka u venu ili potkožno 1., 4., 8. i 11. dana, nakon ĉega slijedi 10-dnevni ‘period odmora’ bez primjene lijeka. Ovo razdoblje od 21 dana (3 tjedna) odgovara jednom ciklusu lijeĉenja. Možete primiti do

8 ciklusa (24 tjedna).

Bortezomib Krka Vam se takoĊer može dati zajedno s lijekovima koji se zovu pegilirani liposomalni doksorubicin ili deksametazon.

Kada se Bortezomib Krka daje zajedno s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom, Bortezomib Krka ćete primiti u venu ili potkožno u ciklusu lijeĉenja koji traje 21 dan, a pegilirani liposomalni doksorubicin u dozi od 30 mg/m2 daje se kao infuzija u venu nakon injekcije lijeka Bortezomib Krka, na 4. dan ciklusa lijeĉenja lijekom Bortezomib Krka koji traje 21 dan.

Možete primiti do 8 ciklusa (24 tjedna).

Kada se Bortezomib Krka daje zajedno s deksametazonom, Bortezomib Krka ćete primiti u venu ili potkožno u ciklusu lijeĉenja koji traje 21 dan, a deksametazon od 20 mg uzet ćete kroz usta 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., i 12. dan ciklusa lijeĉenja lijekom Bortezomib Krka koji traje 21 dan.

Možete primiti do 8 ciklusa (24 tjedna).

Prethodno neliječeni multipli mijelom

Ako se prethodno niste lijeĉili od multiplog mijeloma i niste predviĊeni za transplantaciju krvotvornih matiĉnih stanica, Bortezomib Krka ćete primiti u kombinaciji s druga dva lijeka; melfalan i prednizon. U ovom sluĉaju, trajanje jednog ciklusa lijeĉenja je 42 dana (6 tjedana). Primit ćete 9 ciklusa

(54 tjedna).

- Tijekom 1. do 4. ciklusa, Bortezomib Krka se primjenjuje dva puta tjedno na 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dan.

- Tijekom 5. do 9. ciklusa, Bortezomib Krka se primjenjuje jednom tjedno na 1., 8., 22. i 29. dan. Melfalan (9 mg/m2) i prednizon (60 mg/m2) primjenjuju se na usta i daju se 1., 2., 3. i 4. dana prvog tjedna primjene tijekom svih ciklusa.

Ako se prethodno niste lijeĉili od multiplog mijeloma i predviĎeni ste za transplantaciju krvotvornih matiĉnih stanica, Bortezomib Krka ćete primiti u venu ili potkožno, u kombinaciji s lijekovima deksametazonom, ili deksametazonom i talidomidom kao uvodno lijeĉenje.

Kada se Bortezomib Krka primjenjuje zajedno s deksametazonom, Bortezomib Krka ćete primiti u

venu ili potkožno u ciklusu lijeĉenja koji traje 21 dan, a deksametazon od 40 mg se primjenjuje kroz usta 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana ciklusa lijeĉenja lijekom Bortezomib Krka koji traje 21 dan. Primit ćete 4 ciklusa (12 tjedana).

Kada se Bortezomib Krka primjenjuje zajedno s talidomidom i deksametazonom, trajanje ciklusa lijeĉenja je 28 dana (4 tjedna).

Deksametazon od 40 mg se uzima kroz usta 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dan ciklusa lijeĉenja lijekom Bortezomib Krka koji traje 28 dana, a talidomid se uzima kroz usta, 50 mg na dan do 14 dana prvog ciklusa, te ako se podnosi doza talidomida se povisuje na 100 mg 15.-28. dan, te se dalje može povisiti na 200 mg na dan od drugog ciklusa pa nadalje. Možete primiti do 6 ciklusa (24 tjedna).

Prethodno neliječen limfom plaštenih stanica

Ako Vam prethodno nije lijeĉen limfom plaštenih stanica Bortezomib Krka ćete primiti u venu ili potkožno zajedno s lijekovima rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom. Bortezomib Krka se primjenjuje u venu ili potkožno 1., 4., 8. i 11. dan, nakon ĉega slijedi ‘period odmora’ bez lijeĉenja. Trajanje ciklusa lijeĉenja je 21 dan (3 tjedna). Možete primiti do 8 ciklusa (24 tjedna).

Sljedeći lijekovi daju se 1. dana svakog ciklusa lijeĉenja lijekom Bortezomib Krka u trajanju od 21 dan kao infuzije u venu:

Rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje kroz usta 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. i 5. dana ciklusa lijeĉenja lijekom Bortezomib Krka.

Kako se primjenjuje Bortezomib Krka

Ovaj lijek je namijenjen za primjenu u venu ili potkožno. Bortezomib Krka će Vam primijeniti zdravstveni radnik koji ima iskustvo u primjeni citotoksiĉnih lijekova.

Bortezomib Krka prašak za otopinu je potrebno otopiti prije primjene. To će uĉiniti zdravstveni radnik. Ta se otopina daje injekcijom ili u venu ili pod kožu. Venska injekcija daje se brzo tijekom 3 do

5 sekundi. Potkožna injekcija primjenjuje se u bedro ili trbuh.

Ako primijenite više lijeka Bortezomib Krka nego što ste trebali

Budući da Vam ovaj lijek daje lijeĉnik ili medicinska sestra, nije vjerojatno da će Vam se primijeniti previše lijeka. U sluĉaju predoziranja, koje nije vjerojatno, lijeĉnik će Vas pratiti radi nuspojava.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Neke od tih nuspojava mogu biti ozbiljne.

Ako Bortezomib Krka primate za multipli mijelom ili limfom plaštenih stanica, odmah obavijestite svog lijeĉnika ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

- grĉenje mišića, slabost mišića

- smetenost, gubitak vida ili smetnje vida, sljepoću, napadaje, glavobolje

- nedostatak zraka, oticanje stopala ili promjene broja otkucaja srca, visoki krvni tlak, umor, nesvjesticu

- kašalj i poteškoće s disanjem ili stezanje u prsnom košu.

Lijeĉenje lijekom Bortezomib Krka vrlo ĉesto može uzrokovati smanjenje broja crvenih i bijelih krvnih stanica i krvnih ploĉica (trombocita) u krvi. Stoga ćete prije i za vrijeme lijeĉenja lijekom Bortezomib Krka morati ići na redovite kontrole krvi, kako bi se redovito provjerio broj krvnih stanica. Može doći do smanjenja broja:

- krvnih ploĉica, zbog ĉega možete biti skloniji pojavljivanju modrica ili krvarenju bez vidljivih ozljeda (npr. krvarenje iz crijeva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozgu ili jetri)

- crvenih krvnih stanica, što može prouzroĉiti anemiju sa simptomima kao što su umor i bljedoća

- bijelih krvnih stanica, zbog ĉega možete biti skloniji infekcijama ili simptomima sliĉnima gripi.

Ako Bortezomib Krka primate za lijeĉenje multiplog mijeloma mogu Vam se javiti sljedeće nuspojave navedene ispod:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- osjetljivost, obamrlost, trnci ili osjećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja živaca

- smanjenje broja crvenih i/ili bijelih krvnih stanica (vidjeti iznad) - vrućica

- muĉnina ili povraćanje, gubitak apetita

- zatvor sa ili bez nadutosti (može biti težak)

- proljev: u tom sluĉaju, važno je da pijete više vode nego inaĉe. Lijeĉnik će Vam možda dati još neki lijek da kontrolira proljev

- umor, osjećaj slabosti

- bol u mišićima, bol u kostima

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- nizak krvni tlak, nagli pad krvnog tlaka pri ustajanju, što može dovesti do nesvjestice - visoki krvni tlak

- smanjena funkcija bubrega - glavobolja

- opći osjećaj bolesti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osjećaj slabosti ili gubitak svijesti - drhtavica

- infekcije, ukljuĉujući upalu pluća, infekcije dišnog sustava, bronhitis, gljiviĉne infekcije, iskašljavanje sluzi, bolest sliĉna gripi

- herpes zoster (lokalizirano, ukljuĉujući podruĉje oko oĉiju ili prošireno po cijelom tijelu) - bolovi u prsnom košu, nedostatak zraka pri tjelesnom naporu

- razliĉite vrste osipa

- svrbež kože, kvržice na koži ili suha koža - crvenjenje lica ili popucale sitne kapilare - crvenilo kože

- dehidracija

- žgaravica, nadutost, podrigivanje, vjetrovi, bol u želucu, krvarenje iz crijeva ili iz želuca - promijenjena funkcija jetre

- rane na ustima ili na usnama, suha usta, ĉirevi u ustima ili grlobolja - gubitak tjelesne težine, gubitak osjeta okusa

- grĉevi u mišićima, mišićni spazam, mišićna slabost, bol u udovima - zamućen vid

- infekcija vanjskog sloja oka i unutarnje površine kapaka (konjuktivitis) - krvarenje iz nosa

- poremećaji ili problemi sa spavanjem, znojenje, tjeskoba, promjene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promjene duševnog stanja, dezorijentiranost

- oticanje tijela, ukljuĉujući podruĉje oko oĉiju i druge dijelove tijela

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- zatajenje srca, srĉani udar, bol u prsnom košu, nelagoda u prsnom košu, ubrzan ili usporen srĉani ritam

- zatajenje bubrega

- upala vena, krvni ugrušci u venama i plućima - problemi sa zgrušnjavanjem krvi

- nedostatna cirkulacija

- upala srĉane ovojnice ili tekućina oko srca

- infekcije, ukljuĉujući infekcije mokraćnih putova, gripa, infekcije virusom herpesa, infekcija uha i celulitis

- krvave stolice ili krvarenje iz sluznica, npr. iz usta, rodnice - moždano-krvožilni poremećaji

- paraliza, napadaji, padovi, poremećaji pokreta, abnormalnost ili promjena u, ili smanjen osjet (dodira, sluha, okusa, mirisa), poremećaj pažnje, drhtanje, trzanje mišića

- artritis, ukljuĉujući upalu zglobova na prstima, nožnim prstima i ĉeljusti

- poremećaji koji djeluju na pluća, i tako onemogućuju dostupnost dovoljne koliĉine kisika Vašem tijelu. Neki od sluĉajeva ukljuĉuju otežano disanje, nedostatak zraka, nedostatak zraka u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, piskanje

- štucanje, poremećaj govora

- pojaĉana ili smanjena proizvodnja mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili krv/bjelanĉevine u mokraći, zadržavanje tekućine

- promijenjene razine svijesti, smetenost, oštećenje ili gubitak pamćenja - preosjetljivost

- nagluhost, gluhoća ili zvonjenje u ušima, nelagoda u uhu

- poremećaj hormona koji može utjecati na apsorpciju soli i vode - prekomjerna aktivnost štitnjaĉe

- nemogućnost stvaranja dovoljno inzulina ili rezistencija na normalne razine inzulina

- nadražene ili upaljene oĉi, pretjerano vlaženje oĉiju, bol u oku, suhe oĉi, infekcije oka, kvržica na kapku (halacion), crveni i oteĉeni kapci, iscjedak iz oĉiju, poremećaj vida, krvarenje oka

- oticanje limfnih žlijezda

- ukoĉenost zglobova ili mišića, osjećaj težine, bol u preponama - gubitak kose i neuobiĉajena tekstura dlake

- alergijske reakcije

- crvenilo ili bol na mjestu primjene injekcije - bol u ustima

- infekcije ili upale u ustima, ĉirevi u ustima, jednjaku, želucu i crijevima, ponekad povezani s bolovima ili krvarenjem, slabe kretnje crijeva (ukljuĉujući zaĉepljenje), nelagodom u trbuhu ili jednjaku, otežanim gutanjem, povraćanjem krvi

- kožne infekcije

- bakterijske i virusne infekcije - infekcije zuba

- upala gušteraĉe, zaĉepljenje žuĉnog voda

- bol spolnih organa, poteškoće s postizanjem erekcije - povećanje tjelesne težine

- žeĊ

- hepatitis

- poremećaji na mjestu primjene injekcije ili poremećaj povezan s ureĊajem kojim se daje injekcija

- kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), ĉirevi na koži - nastanak modrica, padovi i ozljede

- upala ili krvarenje krvnih žila koja se može javiti u obliku malih crvenih ili ljubiĉastih toĉkica (obiĉno na nogama) odnosno mrlja u obliku modrica pod kožom ili tkivom

- dobroćudne ciste

- teško reverzibilno stanje mozga koje ukljuĉuje napadaje, visoki krvni tlak, glavobolje, umor, zbunjenost, sljepoću ili druge probleme s vidom

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) - tegobe sa srcem ukljuĉujući srĉani udar, angina

- ozbiljna upala živaca, koja može uzrokovati paralizu i poteškoće s disanjem (Guillain-Barréov

sindrom)

- crvenilo uz osjećaj vrućine - promjena boje vena

- upala moždinskog živca

- tegobe s uhom, krvarenje iz uha - smanjena aktivnost štitnjaĉe

- Budd–Chiarijev sindrom (kliniĉki simptomi uzrokovani zaĉepljenjem jetrenih vena) - promjene funkcije ili abnormalna funkcija crijeva

- krvarenje u mozgu

- žućkasta boja oĉiju i kože (žutica)

- ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktiĉki šok) znakovi koji mogu ukljuĉiti otežano disanje, bol ili stezanje u prsnom košu i/ili osjećaj omaglice/nesvjestice, teški oblik svrbeža kože ili izboĉine na koži, oticanje lica, usnica, jezika i /ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps

- poremećaj dojki

- puknuće/laceracija rodnice - oticanje spolnih organa

- netolerancija na konzumaciju alkohola - opadanje ili gubitak tjelesne mase

- pojaĉan apetit - fistula

- izljev u zglobovima

- ciste na ovojnici zglobova (sinovijalne ciste) - lomovi

- kidanje mišićnih vlakana koje dovodi do drugih komplikacija - oticanje jetre, krvarenje iz jetre

- karcinom bubrega

- stanje kože kao kod psorijaze - karcinom kože

- blijeda koža

- povećanje krvnih ploĉica ili plazma stanica (vrsta bijelih krvnih stanica) u krvi - krvni ugrušak u malim krvnim žilama (trombotiĉka mikroangiopatija)

- abnormalna reakcija na transfuziju krvi - djelomiĉan ili potpuni gubitak vida

- smanjena spolna želja - slinjenje

- izbuljene oĉi

- preosjetljivost na svjetlo - brzo disanje

- bol završnog crijeva - žuĉni kamenci

- kila

- ozljede

- krhki ili slabi nokti

- nenormalno nakupljanje bjelanĉevina u vitalnim organima - koma

- ĉirevi na crijevima

- zatajenje više organa - smrt

Ako Bortezomib Krka primate zajedno s drugim lijekovima za lijeĉenje limfoma plaštenih stanica mogu Vam se javiti sljedeće nuspojave navedene ispod:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - upala pluća

- gubitak apetita

- osjetljivost, utrnulost, trnci ili osjećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja živaca

- muĉnina i povraćanje - proljev

- ĉirevi u ustima - zatvor

- bol u mišićima, bol u kostima

- gubitak kose i neuobiĉajena tekstura dlake - umor, osjećaj slabosti

- vrućica

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- herpes zoster (lokalizirano, ukljuĉujući podruĉje oko oĉiju ili prošireno po cijelom tijelu) - infekcije virusom herpesa

- bakterijske i virusne infekcije

- infekcije dišnog sustava, bronhitis, iskašljavanje sluzi, bolest nalik gripi - gljiviĉne infekcije

- preosjetljivost (alergijska reakcija)

- nemogućnost stvaranja dovoljno inzulina ili rezistencija na normalne razine inzulina - zadržavanje tekućine

- poteškoće ili problemi sa spavanjem - gubitak svijesti

- promijenjena razina svijesti, smetenost - osjećaj omaglice

- ubrzani otkucaji srca, visoki krvni tlak, znojenje, - poremećaj vida, zamagljen vid

- zatajenje srca, srĉani udar, bol u prsnom košu, nelagoda u prsnom košu, ubrzan ili usporen puls - visoki ili niski krvni tlak

- nagli pad krvnog tlaka pri ustajanju, što može dovesti do nesvjestice - nedostatak zraka pri tjelesnom naporu

- kašalj

- štucanje

- zvonjava u ušima, nelagoda u uhu - krvarenje iz crijeva ili iz želuca

- žgaravica

- bol u želucu, nadutost - otežano gutanje

- infekcija ili upala želuca i crijeva - bol u želucu

- rane na ustima ili na usnama, grlobolja - promijenjena funkcija jetre

- svrbež kože

- crvenilo kože - osip

- grĉevi mišića

- infekcija mokraćnih putova - bol u udovima

- oticanje tijela, ukljuĉujući oĉi i druge dijelove tijela - drhtanje

- crvenilo ili bol na mjestu primjene injekcije - opći osjećaj bolesti

- gubitak tjelesne težine

- povećanje tjelesne težine

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) - hepatitis

- teška alergijska reakcija (anafilaktiĉka reakcija) znakovi koji mogu ukljuĉiti otežano disanje, bol ili stezanje u prsnom košu i/ili osjećaj omaglice/nesvjestice, teški oblik svrbeža kože ili izboĉine na koži, oticanje lica, usnica, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps

- poremećaji pokreta, paraliza, trzanje mišića - vrtoglavica

- nagluhost, gluhoća

- poremećaji koji djeluju na pluća i tako onemogućuju dostupnost dovoljne koliĉine kisika Vašem tijelu. Neki od sluĉajeva ukljuĉuju otežano disanje, nedostatak zraka, nedostatak zraka u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, piskanje.

- krvni ugrušci u plućima

- žućkasta boja oĉiju i kože (žutica)

- kvržica na kapku (halacion), crveni i oteĉeni kapci

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

- krvni ugrušak u malim krvnim žilama (trombotiĉka mikroangiopatija)

- ozbiljna upala živaca, koja može uzrokovati paralizu i poteškoće s disanjem (Guillain-Barréov sindrom)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti lijeĉnika ili ljekarnika. To ukljuĉuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek ĉuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne ĉuvati na temperaturi iznad 30°C.

Boĉicu ĉuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine u primjeni je 8 sati na temperaturi do 25°C kad se ĉuva u originalnoj boĉici.

S mikrobiološkog stajališta, osim ako postupak otvaranja/rekonstitucije ne iskljuĉuje rizik od kontaminacije mikroorganizmima, lijek treba odmah upotrijebiti.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme ĉuvanja i uvjeti ĉuvanja pripremljene otopine do primjene odgovornost su korisnika.

Ukupno vrijeme ĉuvanja pripremljenog lijeka, prije primjene, ne smije biti dulje od 8 sati.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite da je boĉica oštećena.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u oĉuvanju okoliša.

Što Bortezomib Krka sadrži

- Djelatna tvar je bortezomib. Jedna boĉica sadrži 3,5 mg bortezomiba (u obliku estera boronatne kiseline i manitola).

- Drugi sastojci su manitol (E421) i dušik.

Kako Bortezomib Krka izgleda i sadržaj pakiranja

Bortezomib Krka prašak za otopinu za injekciju (prašak za injekciju) je bijeli do gotovo bijel kolaĉić ili prašak.

Staklena boĉica (staklo tip I) od 10 ml sa sivim brombutilnim gumenim ĉepom i aluminijskom plastiĉnom kapicom s plavim plastiĉnim dijelom, koja sadrži 3,5 mg bortezomiba.

Bortezomib Krka je dostupan u pakiranjima koja sadrže 1, 5 ili 10 boĉica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veliĉine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

KRKA - FARMA d.o.o., Radniĉka cesta 48, 10 000 Zagreb

ProizvoĎač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2021.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Bortezomib Krka 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

1. PRIPREMA LIJEKA (REKONSTITUCIJA) ZA PRIMJENU INTRAVENSKOM INJEKCIJOM

Važno: Bortezomib Krka je citotoksiĉno sredstvo. Stoga je potreban oprez tijekom rukovanja i pripreme. Preporuĉuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se sprijeĉio dodir s kožom.

ASEPTIĈNA TEHNIKA RADA MORA SE STROGO POŠTOVATI TIJEKOM CIJELOG POSTUPKA RUKOVANJA LIJEKOM BORTEZOMIB KRKA, BUDUĆI DA LIJEK NE SADRŽI KONZERVANSE.

1.1 Priprema bočice od 3,5 mg: pažljivo dodajte 3,5 ml sterilne 0,9%-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml) u boĉicu koja sadrži Bortezomib Krka prašak, koristeći štrcaljku prikladne veliĉine bez uklanjanja ĉepa boĉice. Otapanje liofiliziranog praška gotovo je u manje od 2 minute.

Koncentracija dobivene otopine bit će 1 mg/ml. Otopina će biti bistra i bezbojna s konaĉnim pH od 4 do 7. pH otopine ne trebate provjeravati.

1.2 Prije primjene, otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost stranih ĉestica i promjenu boje. Ako se uoĉi promjena boje ili prisutnost stranih ĉestica, otopinu je potrebno prikladno zbrinuti. Budite sigurni da primjenjujete ispravnu dozu za intravenski put primjene (1 mg/ml).

1.3 Pripremljena otopina ne sadrži konzervanse i treba ju primijeniti odmah nakon pripreme. MeĊutim, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine u primjeni je 8 sati na temperaturi do 25°C kad se prije primjene ĉuva u originalnoj boĉici i/ili štrcaljki. Ukupno vrijeme ĉuvanja pripremljenog lijeka ne smije prijeći 8 sati, prije primjene. Ako se pripremljena otopina ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti ĉuvanja pripremljene otopine prije primjene odgovornost su korisnika.

Rekonstituiranu otopinu lijeka nije neophodno zaštititi od svjetlosti.

2. PRIMJENA LIJEKA

- Nakon što je otopljena, povucite primjerenu koliĉinu rekonstituirane otopine prema dozi izraĉunatoj na temelju bolesnikove površine tijela.

- Potvrdite dozu i koncentraciju lijeka u štrcaljki prije primjene (provjerite da je štrcaljka oznaĉena za intravensku primjenu).

- Ubrizgajte otopinu lijeka intravenskom bolus injekcijom kroz 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter u venu.

- Isperite periferni ili centralni venski kateter sterilnom 0,9% otopinom natrijevog klorida (9 mg/ml).

Bortezomib Krka 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju JE ZA SUPKUTANU ILI INTRAVENSKU PRIMJENU. Nemojte primjenjivati drugim putevima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.

3. ZBRINJAVANJE

Boĉica je samo za jednokratnu primjenu a preostalu otopinu treba zbrinuti. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Samo boĉica od 3,5 mg se smije primijeniti supkutano, što je opisano ispod.

1. PRIPREMA LIJEKA (REKONSTITUCIJA) ZA PRIMJENU SUPKUTANOM INJEKCIJOM

Važno: Bortezomib Krka je citotoksiĉno sredstvo. Stoga je potreban oprez tijekom rukovanja i pripreme. Preporuĉuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se sprijeĉio dodir s kožom.

ASEPTIĈNA TEHNIKA RADA MORA SE STROGO POŠTOVATI TIJEKOM CIJELOG POSTUPKA RUKOVANJA LIJEKOM BORTEZOMIB KRKA, BUDUĆI DA LIJEK NE SADRŽI KONZERVANSE.

1.1 Priprema bočice od 3,5 mg: pažljivo dodajte 1,4 ml sterilne 0,9%-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml) u boĉicu koja sadrži Bortezomib Krka prašak, koristeći štrcaljku prikladne veliĉine bez uklanjanja ĉepa boĉice. Otapanje liofiliziranog praška gotovo je u manje od 2 minute.

Koncentracija dobivene otopine bit će 2,5 mg/ml. Otopina će biti bistra i bezbojna s konaĉnim pH od 4 do 7. pH otopine ne trebate provjeravati.

1.2 Prije primjene, otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost stranih ĉestica i promjenu boje. Ako se uoĉi promjena boje ili prisutnost stranih ĉestica, otopinu je potrebno prikladno zbrinuti. Budite sigurni da primjenjujete ispravnu dozu za supkutani put primjene (2,5 mg/ml).

1.3 Pripremljena otopina ne sadrži konzervanse i treba ju primijeniti odmah nakon pripreme. MeĊutim, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine u primjeni je 8 sati na temperaturi do 25°C kad se prije primjene ĉuva u originalnoj boĉici i/ili štrcaljki. Ukupno vrijeme ĉuvanja pripremljenog lijeka ne smije prijeći 8 sati, prije primjene. Ako se pripremljena otopina ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti ĉuvanja pripremljene otopine prije primjene odgovornost su korisnika.

Rekonstituiranu otopinu lijeka nije neophodno zaštititi od svjetlosti.

2. PRIMJENA LIJEKA

- Nakon što je otopljena, povucite primjerenu koliĉinu rekonstituirane otopine prema dozi izraĉunatoj na temelju bolesnikove površine tijela.

- Potvrdite dozu i koncentraciju lijeka u štrcaljki prije primjene (provjerite da je štrcaljka oznaĉena za intravensku primjenu).

- Primijenite injekciju supkutano, pod kutem od 45-90°.

- Pripremljena otopina primjenjuje se supkutano u bedro (desno ili lijevo) ili abdomen (desnu ili lijevu stranu).

- Za uzastopne injekcije treba mijenjati mjesta primjene injekcije.

- Ako se nakon supkutane injekcije lijeka Bortezomib Krka pojave reakcije na mjestu primjene, supkutano se može primijeniti otopina lijeka Bortezomib Krka manje koncentracije (1 mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) ili se preporuĉuje prijeći na intravensku injekciju.

Bortezomib Krka 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju JE ZA SUPKUTANU ILI INTRAVENSKU PRIMJENU. Nemojte primjenjivati drugim putevima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.

3. ZBRINJAVANJE

Boĉica je samo za jednokratnu primjenu a preostalu otopinu treba zbrinuti. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.