Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

4. KLINIČKI PODACI

Bortezomib Pliva indiciran je kao monoterapija ili u kombinaciji s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje odraslih bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije i već su prošli transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica ili ne ispunjavaju kriterije za takvu transplantaciju.

Bortezomib Pliva indiciran je u kombinaciji s melfalanom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju kriterije za primjenu visokih doza kemoterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica.

Bortezomib Pliva indiciran je u kombinaciji s deksametazonom ili s deksametazonom i talidomidom kao uvodno liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterije za primjenu visokih doza kemoterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica.

Bortezomib Pliva je indiciran u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica za koje nije prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica.

Liječenje Bortezomibom Pliva je potrebno započeti pod nadzorom liječnika koji je iskusan u liječenju bolesnika s rakom, meĎutim Bortezomib Pliva moţe primijeniti i zdravstveni radnik koji je iskusan u primjeni kemoterapije. Bortezomib Pliva mora rekonstituirati zdravstveni radnik (vidjeti dio 6.6).

Doziranje pri liječenju progresivnog multiplog mijeloma (bolesnici koji su prethodno primili barem jednu liniju liječenja)

Monoterapija

Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili supkutane injekcije uz preporučenu dozu od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta na tjedan tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dan. To razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Preporučuje se da bolesnici prime još 2 ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Pliva nakon potvrĎenog kompletnog odgovora. TakoĎer se preporučuje da bolesnici u kojih je zabiljeţen terapijski odgovor, ali nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 ciklusa terapije lijekom Bortezomib Pliva. IzmeĎu dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Pliva mora proteći najmanje 72 sata.

Prilagodbe doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja monoterapije

Liječenje lijekom Bortezomib Pliva potrebno je prekinuti po javljanju svake nehematološke toksičnosti 3. stupnja ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stupnja, isključujući neuropatiju, kako je objašnjeno u daljnjem tekstu (vidjeti takoĎer dio 4.4). Kad se simptomi toksičnosti povuku, moţe se ponovno uvesti liječenje lijekom Bortezomib Pliva uz dozu smanjenu za 25 % (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ako se toksičnost ne povuče ili se ponovno pojavi pri najniţoj dozi, potrebno je razmotriti prestanak primjene lijeka Bortezomib Pliva, osim ako je korist od liječenja neupitno veća od rizika.

Neuropatska bol i/ili periferna neuropatija

Bolesnike kod kojih se razvije neuropatska bol povezana s bortezomibom i/ili periferna neuropatija potrebno je liječiti prema uputama iz Tablice 1 (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s već prisutnom teškom neuropatijom mogu se liječiti Bortezomibom Pliva nakon pomne procjene omjera rizika i koristi.

Tablica 1: Preporučene* prilagodbe doziranja kod neuropatije povezane s bortezomibom

827532-2604760Teţina neuropatije Prilagodba doziranja 1. stupanj (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih refleksa ili parestezija) bez bolova ili gubitka funkcije Nema 1. stupanj s bolovima ili 2. stupanj (umjereni simptomi; ograničavaju instrumentalne aktivnosti svakodnevnog ţivota (ADL od engl. Activities of Daily Living**) Smanjiti dozu Bortezomiba Pliva na 1,0 mg/m2 ili Promijeniti raspored primjene Bortezomiba Pliva na 1,3 mg/m2 jedanput tjedno 2. stupanj s bolovima ili 3. stupanj (teški simptomi; ograničavaju aktivnosti brige o samom sebi u svakodnevnom ţivotu***) Prekinuti liječenje Bortezomibom Pliva dok se simptomi toksičnosti ne povuku. Kad se toksičnost povuče, ponovno uvesti liječenje Bortezomibom Pliva i smanjiti dozu na 0,7 mg/m2 jedanput tjedno. 4. stupanj (po ţivot opasne posljedice; indicirana je hitna intervencija) i/ili teška autonomna neuropatija Prekinuti primjenu Bortezomiba Pliva * Prema prilagodbama doziranja u ispitivanjima liječenja multiplog mijeloma faze II i III i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet. Stupnjevanje prema Zajedničkim mjerilima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Instrumentalne aktivnosti u svakodnevnom životu (ADL): odnosi se na pripremu obroka, kupnju namirnica ili odjeće, korištenje telefona, rukovanje novcem, itd.;

*** Aktivnosti brige o samom sebi u svakodnevnom životu (ADL): odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, hranjenje, odlazak na toalet, uzimanje lijekova i ne odnosi se na bolesnike koji leţe nepokretni u krevetu.

Kombinirano liječenje s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom

8214369530537

4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dan. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. IzmeĎu dviju uzastopnih doza lijeka Bortezomib Pliva mora proteći najmanje 72 sata. Pegilirani liposomalni doksorubicin primjenjuje se u dozi od 30 mg/m² na 4. dan ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Pliva, putem intravenske infuzije u trajanju od 1 sata, nakon primjene injekcije Bortezomib Pliva.

Moţe se primijeniti do 8 ciklusa ovog kombiniranog liječenja sve dok bolesnik ne doţivi progresiju i dok podnosi liječenje. Bolesnici koji postignu potpuni odgovor mogu nastaviti liječenje tijekom najmanje 2 ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, čak i ako to zahtjeva liječenje u više od 8 ciklusa. Bolesnici čije razine paraproteina nastave padati nakon 8 ciklusa, takoĎer mogu nastaviti liječenje sve dok ga podnose i dok je prisutan odgovor na liječenje.

Za dodatne informacije vezane uz pegilirani liposomalni doksorubicin, vidjeti odgovarajući saţetak opisa svojstava lijeka.

Kombinacija s deksametazonom

Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta na tjedan tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dana. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. IzmeĎu dviju uzastopnih doza lijeka Bortezomib Pliva mora proteći najmanje 72 sata. Deksametazon od 20 mg primjenjuje se oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dan tijekom ciklusa liječenja Bortezomibom Pliva. Bolesnici u kojih je postignut odgovor na liječenje ili bolest stabilizirana nakon 4 ciklusa ovog kombiniranog liječenja mogu nastaviti primati istu kombinaciju tijekom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije vezane uz deksametazon, vidjeti odgovarajući saţetak opisa svojstava lijeka.

Prilagodbe doza u kombiniranom liječenju za bolesnike s progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagodbu doze Bortezomiba Pliva u kombiniranom liječenju slijedite smjernice za promjenu doze opisane ranije u tekstu, pod monoterapija.

Doziranje kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju kriterije za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica

Kombinirano liječenje uz melfalan i prednizon

Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se u obliku intravenske ili supkutane injekcije, u kombinaciji s oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kao što je prikazano u Tablici 2. Razdoblje od 6 tjedana predstavlja ciklus liječenja. Tijekom 1. do 4. ciklusa Bortezomib Pliva primjenjuje se dva puta na tjedan, na 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dan. Od 5. do 9. ciklusa Bortezomib Pliva primjenjuje se jednom na tjedan, na 1., 8., 22. i 29. dan.

IzmeĎu dvije uzastopne doze Bortezomiba Pliva mora proteći najmanje 72 sata.

Melfalan i prednizon potrebno je primijeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dan prvog tjedna svakog ciklusa liječenja Bortezomibom Pliva.

Primjenjuje se devet ciklusa ovog kombiniranog liječenja.

Tablica 2: Preporučeno doziranje Bortezomiba Pliva kada se primjenjuje u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

83058018225

Preosjetljivost na djelatnu tvar, na bor ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Akutna difuzna infiltrativna plućna i perikardijalna bolest.

Kada se Bortezomib Pliva primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, za dodatne kontraindikacije pogledajte Saţetke opisa svojstava lijeka tih lijekova.

Kada se Bortezomib Pliva primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, prije započinjanja liječenja Bortezomibom Pliva morate proučiti saţetak opisa svojstava lijeka tih lijekova. Kada se primjenjuje talidomid, potrebna je posebna paţnja vezana uz mjere prevencije i testiranje na trudnoću (vidjeti dio 4.6).

Intratekalna primjena

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Bortezomib Pliva 1 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se samo intravenski, a Bortezomib Pliva 2,5 mg i 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuju se intravenski ili supkutano. Bortezomib Pliva ne smije se primijeniti intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, proljev, povraćanje i zatvor, vrlo je česta kod liječenja bortezomibom. Manje su često prijavljeni slučajevi ileusa (vidjeti dio 4.8). Stoga je bolesnike kod kojih se pojavi zatvor potrebno pomno pratiti.

Hematološka toksičnost

Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano s hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U ispitivanjima s bolesnicima s relapsom multiplog mijeloma liječenih s bortezomibom i s bolesnicima s prethodno neliječnim limfomom plaštenih stanica liječenih s bortezomibom u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija. Trombociti su bili najniţi 11. dana svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično su se povukli do početnog stanja do sljedećeg ciklusa. Nije bilo dokaza kumulativne trombocitopenije. U ispitivanjima multiplog mijeloma s jednim lijekom najniţa izmjerena srednja vrijednost broja trombocita bila je pribliţno 40% početne vrijednosti a 50% u ispitivanju limfoma plaštenih stanica . U bolesnika s uznapredovalim mijelomom, teţina trombocitopenije bila je povezana s brojem trombocita prije liječenja: kod početnog broja trombocita < 75 000/ µl, 90% od 21 bolesnika imalo je ≤ 25 000/ µl trombocita za vrijeme ispitivanja, uključujući njih 14% s < 10 000/ µl; nasuprot tome, kod početnog broja trombocita > 75 000/ µl, samo 14% od 309 bolesnika imalo je ≤ 25 000/ µl trombocita za vrijeme ispitivanja.

U bolesnika s limfomom plaštenih stanica (isptivanje LYM-3002), postojala je viša incidencija (56,7% naspram 5,8%) trombocitopenije stupnja ≥ 3 u skupini liječenoj bortezomibom (BtzR-CAP), u usporedbi sa skupinom koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Dvije liječene skupine imale su sličnu ukupnu incidenciju dogaĎaja krvarenja svih stupnjeva (6,3% u BtzR-CAP skupini i 5,0% u R-CHOP skupini) kao i stupnja 3 i višeg za dogaĎaje krvarenja (BtzR-CAP: 4 bolesnika [1,7%]; R-CHOP: 3 bolesnika [1,2%]). U BtzR-CAP skupini, 22,5% bolesnika primilo je transfuzije trombocita u usporedbi s 2,9% bolesnika u R-CHOP skupini.

Gastrointestinalno i intracerebralno krvarenje bilo je prijavljeno u vezi s liječenjem bortezomibom. Stoga, broj trombocita potrebno je odrediti prije svake doze Bortezomiba Pliva. Liječenje Bortezomibom Pliva mora se prekinuti kad je broj trombocita < 25 000/µl, a u slučaju kombinacije s melfalanom i prednizonom kad je broj trombocita ≤ 30 000/µl (vidjeti dio 4.2). Moguću korist od liječenja treba paţljivo ocijeniti u odnosu na rizik, osobito u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i čimbenika rizika za krvarenje.

Za vrijeme liječenja Bortezomibom Pliva potrebno je često odreĎivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku (KKS), uključujući broj trombocita. Transfuzija trombocita mora se uzeti u obzir kada je klinički prikladna (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s limfomom plaštenih stanica, zabiljeţena je prolazna reverzibilna neutropenija izmeĎu ciklusa, bez dokaza kumulativne neutropenije. Neutrofili su bili najniţi 11. dan svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično su se povukli na početnu vrijednost do sljedećeg ciklusa. U ispitivanju LYM-3002, potpora u vidu faktora stimulacije kolonija primijenjena je na 78% bolesnika u BtzR-CAP skupini te na 61% bolesnika u R-CHOP skupini. Budući da bolesnici s neutropenijom imaju

povećan rizik od infekcija, oni se moraju nadzirati na znakove i simptome infekcije, te što prije liječiti. Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost sukladno lokalnoj standardnoj praksi. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih zakašnjelih primjena ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Reaktivacija virusa herpes zoster

U bolesnika koji se liječe Bortezomibom Pliva preporučuje se antivirusna profilaksa.

U ispitivanju faze III kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidencija reaktivacije virusa herpes zoster bila je češća u bolesnika koji su primali bortezomib+melfalan+ prednizon nego u onih koji su primali melfalan+prednizon (14% naspram 4%).

U bolesnika s limfomom plaštenih stanica (ispitivanje LYM-3002), incidencija infekcije virusom herpes zoster bila je 6,7% u BtzR-CAP skupini i 1,2% u R-CHOP skupini (vidjeti dio 4.8).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija

Kada se rituksimab koristi u kombinaciji s Bortezomibom Pliva, u bolesnika koji imaju rizik od infekcije s HBVom, prije početka liječenja uvijek se mora provoditi probir na HBV. Nositelji hepatitisa B i bolesnici s hepatitisom B u anamnezi, moraju se strogo nadzirati na kliničke i laboratorijske znakove aktivne infekcije HBVom tijekom i nakon kombiniranog liječenja rituksimaba i Bortezomiba Pliva. Mora se uzeti u obzir antivirusna profilaksa. Za više informacija pogledajte saţetak opisa svojstava lijeka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Vrlo su rijetko zabiljeţeni slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznate uzročno-posljedične veze, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod bolesnika liječenih bortezomibom. Bolesnici kojima je dijagnosticirana PML, prethodno ili istovremeno uzimali su imunosupresivnu terapiju. Većina slučajeva PML-a bila je dijagnosticirana unutar 12 mjeseci od primjene prve doze bortezomiba. Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućnosti pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao dio diferencijalne dijagnoze problema SŢS-a. Ako se sumnja na PML, bolesnika je potrebno uputiti na specijalistički pregled te započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke za PML. Ako je dijagnosticiran PML, liječenje Bortezomibom Pliva potrebno je prekinuti.

Periferna neuropatija

Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano s perifernom neuropatijom, koja je preteţno senzorna. MeĎutim prijavljeni su slučajevi teške motorne neuropatije sa senzornom perifernom neuropatijom ili bez nje. Incidencija periferne neuropatije povećava se u početku liječenja, a primijećeno je da je najveća tijekom 5. ciklusa.

Preporučuje se paţljivo praćenje bolesnika zbog simptoma neuropatije kao što su osjećaj ţarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagoda, neuropatska bol ili slabost.

U ispitivanju faze III u kojem je usporeĎivana intravenska u odnosu na supkutanu primjenu bortezomiba, incidencija periferne neuropatije stupnja ≥ 2 bila je 24% u skupini koja je primala lijek supkutanom injekcijom i 41% u skupini koja je primala lijek intravenskom injekcijom (p=0,0124).

Periferna neuropatija stupnja ≥ 3 javila se u 6% bolesnika u skupini koja je primala lijek supkutanom injekcijom, u usporedbi sa 16% u skupini koja je primala lijek intravenskom injekcijom (p=0,0264). Incidencija periferne neuropatije svih stupnjeva pri primjeni bortezomiba intravenski bila je niţa u prethodnim ispitivanjima s bortezomibom primijenjenim intravenski nego u ispitivanju MMY-3021.

Bolesnike kod kojih se pojavi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija potrebno je neurološki pregledati, a po potrebi im treba promijeniti dozu, vremenski raspored primjene ili promijeniti put primjene na supkutani (vidjeti dio 4.2). Neuropatija se liječi potpornim mjerama i drugim terapijama.

U bolesnika koji primaju Bortezomib Pliva u kombinaciji s lijekovima za koje je poznato da su povezani s neuropatijom (npr. talidomidom), potrebno je razmotriti rano i redovito praćenje, putem neurološke procjene, simptoma neuropatije koji se jave tijekom liječenja, te je potrebno razmotriti prikladno smanjenje doze ili prekid liječenja.

Uz perifernu neuropatiju, nekim nuspojavama, kao što su posturalna hipotenzija i teški zatvor s ileusom, moţe pridonijeti i autonomna neuropatija. Podaci o autonomnoj neuropatiji i njezinom doprinosu tim nuspojavama su ograničeni.

Napadaji

Epileptički napadaji su manje često prijavljeni u bolesnika bez prethodnih epileptičkih napadaja ili epilepsije u anamnezi. Poseban nadzor je potreban u liječenju bolesnika s nekim od čimbenika rizika za pojavu epileptičkih napadaja.

Hipotenzija

Liječenje bortezomibom često je povezano s ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina nuspojava je blage do umjerene naravi i zabiljeţena tijekom cijelog liječenja. Bolesnici koji su razvili ortostatsku hipotenziju za vrijeme liječenja bortezomibom (injiciran intravenski) nisu imali znakove ortostatske hipotenzije prije liječenja bortezomibom. U većine je bolesnika bilo potrebno liječiti ortostatsku hipotenziju. Manjina bolesnika s ortostatskom hipotenzijom doţivjela je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila akutno povezana s bolus infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog dogaĎaja nije poznat, premda djelomično moţe biti posljedica autonomne neuropatije. Autonomna neuropatija moţe biti povezana s bortezomibom ili bortezomib moţe pogoršati postojeće stanje kao što su dijabetička neuropatija ili neuropatija kod amiloidoze. Savjetuje se oprez kod liječenja bolesnika sa sinkopom u anamnezi koji primaju lijekove za koje se zna da su povezani s hipotenzijom ili koji su dehidrirani zbog rekurentnog proljeva ili povraćanja. Liječenje ortostatske/posturalne hipotenzije moţe uključivati prilagodbu antihipertenzivnih lijekova, rehidraciju ili primjenu mineralokortikoida i/ili simpatomimetika. Bolesnicima je potrebno savjetovati da potraţe liječnički savjet ako osjete simptome omaglice, ošamućenosti ili nesvjestice.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Bili su prijavljeni slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) kod bolesnika koji su primali bortezomib. PRES je rijetko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a moţe uključivati napadaje, hipertenziju, glavobolju, letargiju, smetenost, sljepoću i druge poremećaje vida i neurološke poremećaje. Za potvrdu dijagnoze koristi se prikaz mozga, po mogućnosti magnetska rezonanca (MRI, od engl. Magnetic Resonance Imaging). U bolesnika u kojih se razvije PRES, potrebno je prekinuti primjenu Bortezomiba Pliva.

Zatajenje srca

Tijekom liječenja bortezomibom prijavljen je akutni razvoj ili egzacerbacija kongestivnog zatajenja srca i/ili novonastalo smanjenje ejekcijske frakcije lijevog ventrikula. Zadrţavanje tekućine moţe biti predisponirajući čimbenik za pojavu znakova i simptoma zatajenja srca. Bolesnike s čimbenicima rizika za razvoj bolesti srca ili s postojećom bolešću srca potrebno je pomno pratiti.

Elektrokardiogramske pretrage

U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su izolirani slučajevi produljenja QT intervala, ali uzročno-posljedična povezanost nije ustanovljena.

Plućni poremećaji

U rijetkim su slučajevima u bolesnika koji su primali bortezomib prijavljeni akutna difuzna infiltrativna bolest pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijska pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.8). Neki od tih dogaĎaja imali su smrtni ishod. Prije liječenja preporučuje se napraviti rendgenogram pluća kako bi posluţio kao početni nalaz u slučaju mogućih plućnih promjena nakon liječenja.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), bolesnike je potrebno podvrgnuti brzoj dijagnostičkoj obradi te ih je potrebno liječiti na odgovarajući način. Potrebno je razmotriti omjer koristi i rizika prije nastavka liječenja Bortezomibom Pliva.

Tijekom kliničkog ispitivanja dvoje bolesnika (od 2), koji su primali visoku dozu citarabina (2 g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata s daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijeloične leukemije, umrlo je od ARDS na početku liječenja, a ispitivanje je prekinuto. Stoga se ne preporučuje ovaj kombinirani reţim s istodobnom primjenom visokih doza citarabina (2g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubreţne komplikacije česte su u bolesnika s multiplim mijelomom. Bolesnike s oštećenjem bubrega potrebno je pomno pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bortezomib metaboliziraju enzimi jetre. Izloţenost bortezomibu povećana je u bolesnika s umjereno ili teško oštećenom funkcijom jetre; te je bolesnike potrebno liječiti smanjenim dozama Bortezomiba Pliva i pomno pratiti na znakove toksičnosti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Jetrene reakcije

U rijetkim je slučajevima zabiljeţeno zatajenje jetre u bolesnika s ozbiljnim podleţećim zdravstvenim stanjem koji su istodobno primali bortezomib i druge lijekove. Druge prijavljene jetrene reakcije uključuju povišenje razine jetrenih enzima, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Takve promjene mogu biti reverzibilne nakon prekida liječenja bortezomibom (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksično sredstvo i moţe brzo uništiti zloćudne plazma stanice i stanice limfoma plaštenih stanica, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji u bolesnika s velikom tumorskom masom prije liječenja. Te je bolesnike potrebno pomno pratiti i poduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Istodobno primijenjeni lijekovi

Bolesnike je potrebno pomno pratiti kada primaju bortezomib u kombinaciji s jakim inhibitorima enzima CYP3A4. Potreban je oprez kad se bortezomib kombinira sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je potvrditi normalnu funkciju jetre i s oprezom pristupiti bolesnicima koji uzimaju oralne hipoglikemike (vidjeti dio 4.5).

Reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima

Manje su često prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti, poliartritis s osipom i proliferativni glomerulonefritis. Primjenu bortezomiba potrebno je prekinuti ako se pojave ozbiljne reakcije.

In vitro ispitivanja pokazuju da je bortezomib slabi inhibitor izoenzima citokroma P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovi ograničenog doprinosa (7%) enzima CYP2D6 metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog CYP2D6 metabolizatora utjecati na cjelokupnu raspoloţivost bortezomiba.

Ispitivanje interakcija lijekova kojim je procjenjivan učinak ketokonazola, jakog CYP3A4 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno povećanje AUC bortezomiba za 35% (CI90% [1,032 do 1,772]) na osnovi podataka prikupljenih za 12 bolesnika. Stoga je potrebno pomno pratiti bolesnike kad im se daje bortezomib u kombinaciji s jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

U ispitivanju interakcija lijekova kojim je procjenjivan učinak omeprazola, jakog inhibitora CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku bortezomiba na osnovi podataka prikupljenih za 17 bolesnika.

Ispitivanje interakcija lijekova kojim je procjenjivan učinak rifampicina, jakog CYP3A4 induktora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno smanjenje AUC bortezomiba za 45% na osnovi podataka prikupljenih za 6 bolesnika. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena bortezomiba i jakih induktora enzima CYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala i gospine trave) jer djelotvornost moţe biti smanjena.

U istom ispitivanju interakcija lijekova u kojem je procjenjivan učinak deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku bortezomiba na osnovi podataka prikupljenih za 7 bolesnika.

Ispitivanje interakcija lijekova u kojem je procjenjivan učinak melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je srednje povećanje AUC bortezomiba od 17% na osnovi podataka prikupljenih za 21 bolesnika. To se ne smatra klinički značajnim.

Tijekom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila manje često, a hiperglikemija često zabiljeţena u bolesnika s dijabetesom koji su primali oralne hipoglikemike. U bolesnika na terapiji oralnim antidijabeticima koji se liječe Bortezomibom Pliva moţe biti potrebno pomno praćenje razine glukoze u krvi i prilagodba doze antidijabetika.

Kontracepcija u muškaraca i ţena

Muškarci i ţene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon liječenja.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloţenosti bortezomibu tijekom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti istraţen.

U nekliničkim ispitivanjima bortezomib nije imao učinak na embrionalno/fetalni razvoj štakora i kunića pri najvišim dozama koje su ţenke mogle podnijeti. Nisu provedena ispitivanja na ţivotinjama koja bi utvrdila učinak bortezomiba na porod i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Bortezomib Pliva ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje ţene ne zahtijeva liječenje Bortezomibom Pliva.

Ako se Bortezomib Pliva primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni za vrijeme primanja ovog lijeka, bolesnicu je potrebno upozoriti na mogući rizik za fetus.

Talidomid je poznata teratogena djelatna tvar za ljude koja uzrokuje teška, po ţivot opasna oštećenja po roĎenju. Talidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće i u ţena s reproduktivnim potencijalom osim ako nisu postignuti svi uvjeti talidomidskog programa prevencije trudnoće. Bolesnici koji primaju Bortezomib Pliva u kombinaciji s talidomidom moraju se pridrţavati programa za sprječavanje trudnoće. Za dodatne informacije pogledajte saţetak opisa svojstava lijeka za talidomid.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se bortezomib u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojene djece, dojenje je potrebno prekinuti za vrijeme liječenja Bortezomibom Pliva.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja Bortezomiba Pliva na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Bortezomib Pliva moţe umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bortezomib Pliva moţe vrlo često biti povezan s umorom, često s omaglicom, manje često sa sinkopom i često s ortostatskom/posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Stoga bolesnici moraju biti oprezni kad upravljaju vozilima ili rade sa strojevima i potrebno im je savjetovati da ne voze i ne upravljaju strojevima ako doţive te simptome (vidjeti dio 4.8).

Saţetak sigurnosnog profila

Ozbiljne nuspojave koje su prijavljene manje često tijekom liječenja bortezomibom uključuju zatajenje srca, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i rijetku autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bortezomibom jesu mučnina, proljev, zatvor, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mialgija.

Tablični saţetak nuspojava Multipli mijelom

Za nuspojave u Tablici 7 ispitivači su smatrali da postoji barem mogućnost ili vjerojatnost uzročno-posljedične povezanosti s bortezomibom. Ove nuspojave temelje se na integriranom setu podataka od 5476 bolesnika od kojih je 3996 bilo liječeno bortezomibom u dozi 1,3 mg/m2 te je

uvršteno u Tablicu 7. Sveukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma u 3974 bolesnika.

Nuspojave u daljnjem tekstu navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i skupini učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Temelj za izradu Tablice 7 bila je verzija 14.1 MedDRA-e. TakoĎer su uključene nuspojave zabiljeţene nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nisu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima.

Tablica 7: Nuspojave u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i sve nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet neovisno o indikaciji#

Klasifikacija organskih sustava	Incidencija	Nuspojava
Infekcije i infestacije	Često	Herpes zoster (uključujući diseminirani i oftalmički), pneumonija, herpes simpleks, gljivična infekcija*

Klasifikacija organskih sustava	Incidencija	Nuspojava
	Manje često	Infekcija, bakterijske infekcije, virusne infekcije, sepsa (uključujući septički šok), bronhopneumonija, infekcija virusom herpesa, herpetični meningoencefalitis#, bakterijemija (uključujući stafilokoknu), hordeolum (ječmenac), influenca, celulitis, infekcija povezana s proizvodom, koţna infekcija, infekcija uha, infekcija stafilokokom, infekcija zuba
	Rijetko	Meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epstein-Barrovim virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom umora nakon virusa
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)	Rijetko	Zloćudna novotvorina, plazmocitna leukemija, karcinom renalnih stanica, izraslina, Mycosis fungoides, dobroćudna novotvorina*
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo često	Trombocitopenija , neutropenija , anemija*
	Često	Leukopenija, limfopenija
	Manje često	Pancitopenija, febrilna neutropenija, koagulopatija, leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitička anemija#
	Rijetko	Diseminirana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*, sindrom hiperviskoznosti, nespecificirani poremećaj trombocita, trombotička mikroangiopatija (uključujući trombocitopenijsku purpuru)#, nespecificirani poremećaj krvi, hemoragijska dijateza, limfocitna infiltracija
Poremećaji imunološkog sustava	Manje često	Angioedem#, preosjetljivost*
	Rijetko	Anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija tipa III posredovana imunokompleksima
Endokrini poremećaji	Manje često	Cushingov sindrom, hipertireoza, neadekvatno lučenje antidiuretskog hormona
	Rijetko	Hipotireoza
Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo često	Smanjen apetit
	Često	Dehidracija, hipokalijemija, hiponatrijemija, abnormalna glukoza u krvi, hipokalcijemija, abnormalni enzimi*
	Manje često	Sindrom lize tumora, izostanak uspješnog rasta, hipomagenzijemija, hipofosfatemija, hiperkalijemija, hiperkalcijemija, hipernatrijemija, abnormalna mokraćna kiselina, dijabetes melitus,zadrţavanje tekućine
	Rijetko	Hipermagnezijemija, acidoza, neravnoteţa elektrolita, preopterećenje tekućinom, hipokloremija, hipovolemija, hiperkloremija, hiperfosfatemija*, poremećaj metabolizma, nedostatak vitamina B kompleksa, nedostatak vitamina B12, giht, pojačan apetit, netolerancija na alkohol
Psihijatrijski poremećaji	Često	Poremećaji i smetnje rasploţenja, anksiozni poremećaj, poremećaji i smetnje spavanja*
	Manje često	Mentalni poremećaj, halucinacije, psihotični poremećaj, konfuzija, nemir

Klasifikacija organskih sustava	Incidencija	Nuspojava
	Rijetko	Suicidne misli*, poremećaj prilagodbe, delirij, smanjen libido
Poremećaji ţivčanog sustava	Vrlo često	Neuropatije, periferna senzorna neuropatija, disestezija, neuralgija*
	Često	Motorna neuropatija, gubitak svijesti (uključujući sinkopu), omaglica, disgeuzija, letargija, glavobolja
	Manje često	Tremor, periferna senzoričko-motorna neuropatija, diskinezija, smetnje koordinacije i ravnoteţe u malom mozgu , gubitak pamćenja (isključujući demenciju), encefalopatija, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije#, neurotoksičnost, poremećaji s epileptičkim napadajima, postherpetička neuralgija, poremećaj govora, sindrom nemirnih nogu, migrena, išijas, poremećaj pozornosti, abnormalni refleksi*, parosmija
	Rijetko	Cerebralno krvarenje, intrakranijalno krvarenje (uključujući subarahnoidalno), edem mozga, tranzitorni ishemijski napadaj, koma, neravnoteţa autonomnog ţivčanog sustava, autonomna neuropatija, kranijalna paraliza, paraliza, pareza*, presinkopa, sindrom moţdanog debla, cerebrovaskularni poremećaj, lezije korijena ţivca, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija kraljeţničke moţdine, nespecificirani kognitivni poremećaj, motorna disfunkcija, nespecificirani poremećaj ţivčanog sustava, radikulitis, slinjenje, hipotonija, Guillain-Barréov sindrom#, demijelinizirajuća polineuropatija#
Poremećaji oka	Često	Oticanje oka, abnormalan vid, konjunktivitis*
	Manje često	Krvarenje u oku, infekcija kapka, halacion#, blefaritis#, upala oka, diplopija, suho oko, iritacija oka*, bolno oko, pojačano suzenje, iscjedak iz oka
	Rijetko	Kornelane lezije, egzoftalmus, retinitis, skotom, nespecificirani poremećaj oka (uključujući kapak), stečeni dakrioadenitis, fotofobija, fotopsija, optička neuropatija#, različiti stupnjevi oštećenja vida (do sljepoće)
Poremećaji uha i labirinta	Često	Vertigo*
	Manje često	Disakuzija (uključujući tinitus), oštećenje sluha (do i uključujući gluhoću), nelagoda uha
	Rijetko	Krvarenje u uhu, vestibularni neuronitis, nespecificirani poremećaj uha
Srčani poremećaji	Manje često	Tamponada srca#, kardiopulmonalni arest, fibrilacija srca (uključujući atrijsku), srčano zatajenje (uključujući lijevi i desni ventrikul), aritmija, tahikardija, palpitacije, angina pektoris, perikarditis (uključujući perikardijalni izljev), kardiomiopatija, ventrikularna disfunkcija*, bradikardija

Klasifikacija organskih sustava	Incidencija	Nuspojava
	Rijetko	Undulacija atrija, infarkt miokarda, atrioventrikularni blok, kardiovaskularni poremećaj (uključujući kardiogeni šok), Torsade de pointes, nestabilna angina, poremećaji srčanih zalistaka*, insuficijencija koronarnih arterija, sinusni arest
Krvoţilni poremećaji	Često	Hipotenzija, ortostatska hipotenzija, hipertenzija
	Manje često	Cerebrovaskularni dogaĎaj#, duboka venska tromboza, krvarenje, tromboflebitis (uključujući površinski), kolaps cirkulacije (uključujući hipovolemijski šok), flebitis, crvenilo uz osjećaj vrućine, hematomi (uključujući perirenalne), slaba periferna cirkulacija, vaskulitis, hiperemija (uključujući okularna)
	Rijetko	Periferna embolija, limfedem, bljedoća, eritromelalgija, vazodilatacija, diskoloracija vena, venska insuficijencija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Često	Dispneja, epistaksa, infekcija gornjih/donjih dišnih putova, kašalj*
	Manje često	Plućna embolija, pleuralni izljev, plućni edem (uključujući akutni), plućno alveolarno krvarenje#, bronhospazam, kronična opstruktivna plućna bolest, hipoksemija, kongestija dišnih putova, hipoksija, pleuritis, štucanje, rinoreja, disfonija, piskanje
	Rijetko	Respiratorno zatajenje, akutni respiratorni distres sindrom, apneja, pneumotoraks, atelektaza, plućna hipertenzija, hemoptiza, hiperventilacija, ortopneja, pneumonitis, respiratorna alkaloza, tahipneja, plućna fibroza, bronhijalni poremećaj, hipokapnija, intersticijska bolest pluća, infitracija pluća, stezanje u grlu, suhoća grla, povećana sekrecija gornjih dišnih putova, iritacija grla, sindrom gornjih dišnih putova koji je uzrok kašlja
Poremećaji probavnog sustava	Vrlo često	Mučnina i simptomi povraćanja, proljev, konstipacija
	Često	Gastrointestinalno krvarenje (uključujući mukozno), dispepsija, stomatitis, distenzija abdomena, orofaringealna bol, bolovi u abdomenu (uključujući gastrointestinalnu bol i bol slezene), poremećaj u ustima*, flatulencija
	Manje često	Pankreatitis (uključujući kronični) , hematemeza, oticanje usnica, gastrointestinalna opstrukcija (uključujući opstrukciju tankog crijeva, ileus), nelagoda u abdomenu, ulceracije u ustima, enteritis, gastritis, krvarenje desni, gastroezofagealna refluksna bolest, kolitis (uključujući clostridium difficile), ishemijski kolitis#, gastrointestinalna upala*, disfagija, sindrom iritabilnog crijeva, nespecificirani gastrointestinalni poremećaj, obloţen jezik,

Klasifikacija organskih sustava	Incidencija	Nuspojava
		poremećaj gastrointestinalne pokretljivosti, poremećaj ţlijezda slinovnica
	Rijetko	Akutni pankreatitis, peritonitis, edem jezika, ascites, ezofagitis, heilitis, nemogućnost kontroliranja stolice, atonija analnog sfinktera, fekalom, gastrointestinalna ulceracija i perforacija, gingivalna hipertrofija, megakolon, rektalni iscjedak, orofaringealni mjehurići*, bol usnica, periodontitis, analna fisura, promjene uobičajenog rada crijeva, proktalgija, abnormalna stolica
Poremećaji jetre i ţuči	Često	Abnormalni jetreni enzimi*
	Manje često	Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj jetre), hepatitis*, kolestaza
	Rijetko	Zatajenje jetre, hepatomegalija, Budd-Chiarijev sindrom, citomegalovirusni hepatitis, krvarenje jetre, kolelitijaza
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	Često	Osip, pruritus, eritem, suha koţa
	Manje često	Multiformni eritem, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna dermatoza, izbijanje koţnih promjena uzrokovano toksičnim učinkom lijeka, toksična epidermalna nekroliza#, Stevens-Johnsonov sindrom#, dermatitis, poremećaj dlake, petehije, ekhimoza, lezije koţe, purpura, koţna masa, psorijaza, hiperhidroza, noćno znojenje, dekubitalni ulkus#, akne, mjehur, poremećaj pigmentacije
	Rijetko	Koţna reakcija, Jessnerova limfocitna infiltracija, sindrom palmarno plantarne eritrodisestezije (sindrom šaka stopalo), potkoţno krvarenje, Livedo reticularis, koţna induracija, papule, reakcija fotoosjetljivosti, seboreja, hladan znoj, nespecificirani koţni poremećaj, eritroza, koţni čirevi, poremećaj noktiju
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	Vrlo često	Mišićno-koštana bol*
	Često	Mišićni spazmi*, bol u ekstremitetima, mišićna slabost
	Manje često	Mišićni trzaji, oticanje zglobova, artritis, ukočenost zglobova, miopatije, osjećaj teţine
	Rijetko	Rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba, fistula, izljev u zglobovima, bol u čeljusti, poremećaj kostiju, infekcije i upale mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva*, sinovijalna cista
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	Često	Oštećenje funkcije bubrega *
	Manje često	Akutno zatajenje bubrega, kronično zatajenje bubrega, infekcija mokraćnog sustava, znakovi i simptomi mokraćnog sustava, hematurija, retencija mokraće, poremećaj mokrenja, proteinurija, azotemija, oligurija, polakizurija
	Rijetko	Iritacija mjehura
Poremećaji reproduktivnog	Manje često	Vaginalno krvarenje, genitalna bol*, erektilna

827532-6839204Klasifikacija organskih sustava Incidencija Nuspojava sustava i dojki disfunkcija Rijetko Poremećaj testisa*, prostatitis, poremećaj dojki u ţena, osjetljivost epididimisa, epididimitis, bol zdjelice, ulceracija na vulvi PriroĎeni, obiteljski i genetski poremećaji Rijetko Aplazija, gastrointestinalne malformacije, ihtioza Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Pireksija*, umor, astenija Često Edemi (uključujući periferne), zimica, bol*, malaksalost* Manje često Pogoršanje općeg fizičkog zdravlja*, edem lica*, reakcija na mjestu injiciranja*, poremećaj sluznice*, bol u prsištu, poremećaj hodanja, osjećaj hladnoće, ekstravazacija*, komplikacije povezane s kateterom*, promjene ţeĎi*, nelagoda u prsištu, osjećaj promjene temperature tijela*, bol na mjestu injiciranja* Rijetko Smrt (uključujući iznenadnu), multiorgansko zatajenje, krvarenje na mjestu injiciranja*, hernija (uključujući hijatus)*, poremećaj cijeljenja*, upala, flebitis na mjestu injiciranja*, osjetljivost, ulkus, iritabilnost, bol u prsištu ne-srčanog porijekla, bol na mjestu katetera, osjećaj stranog tijela Pretrage Često Smanjena teţina Manje često Hiperbilirubinemija*, abnormalan nalaz proteina*, povećana teţina, abnormalan krvni nalaz*, povišen C-reaktivni protein Rijetko Abnormalni plinovi u krvi*, abnormalnosti elektrokardiograma (uključujući produljenje QT intervala)*, abnormalan meĎunarodni normalizirani omjer (INR)*, sniţen pH ţeluca, povećana agregacija trombocita, povišen troponin I, identifikacija virusa i serologija*, abnormalan nalaz urina* Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Manje često Pad, kontuzija Rijetko Reakcije transfuzije, lomovi*, tresavica*, ozljeda lica, ozljeda zgloba*, opekline, laceracija, proceduralna bol, radijacijske ozljede* Operativni i medicinski postupci Rijetko Aktivacija makrofaga * Grupiranje više od jednog MedDRA preporučenog izraza.

# Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet neovisno o indikaciji

Limfom plaštenih stanica (MCL)

Sigurnosni profil bortezomiba u 240 bolesnika s MCLom liječenih s 1,3 mg/m2 bortezomiba u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP), naspram 242 bolesnika liječenih s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] bio je relativno sukladan onom zapaţenom u bolesnika s multiplim mijelomom s glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne identificirane nuspojave povezane s primjenom kombiniranog liječenja (BtzR-CAP) bile su infekcija hepatitisom B (< 1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidencije ovih dogaĎaja u obje skupine, ukazale su na to da se ove

nuspojave ne mogu pripisati samom bortezomibu. Značajne razlike u populaciji bolesnika s limfomom plaštenih stanica kada se usporede s ispitivanjima s bolesnicima s multiplim mijelomom bile su ≥ 5% viša incidencija hematoloških nuspojava (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.

Nuspojave identificirane poput onih s incidencijom ≥ 1%, slične ili veće incidencije u BtzR-CAP skupini s barem mogućom ili vjerojatnom uzročnom povezanošću s komponentama skupine

BtzR-CAP, navedene su u Tablici 8 ispod. TakoĎer su uključene nuspojave identificirane u skupini BtzR-CAP za koje su ispitivači smatrali da imaju barem moguću ili vjerojatnu uzročnu povezanost s bortezomibom na temelju povijesnih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Temelj za izradu tablice 8 bila je verzija 16 MedDRAe.

Tablica 8: Nuspojave u bolesnika s limfomom plaštenih stanica liječenih s BtzR-CAP u kliničkom ispitivanju

Klasifikacija organskih sustava	Incidencija	Nuspojava
Infekcije i infestacije	Vrlo često	Pneumonija*
	Često	Sepsa (uključujući septički šok), herpes zoster (uključujući diseminirani i oftalmički), infekcija virusom herpesa, bakterijske infeckcije, infekcija gornjih/donjih dišnih puteva, gljivična infekcija, herpes simpleks
	Manje često	Hepatitis B, infekcija*, bronhopneumonija
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo često	Trombocitopenija, febrilna neutropenija, neutropenija, leukopenija, anemija, limfopenija*
	Manje često	Pancitopenija*
Poremećaji imunološkog sustava	Često	Preosjetljivost*
	Manje često	Anafilaktička reakcija
Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo često	Smanjeni apetit
	Često	Hipokalijemija , abnormalna vrijednost glukoze u krvi , hiponatrijemija, dijabetes melitus, retencija tekućine
	Manje često	Sindrom lize tumora
Psihijatrijski poremećaji	Često	Poremećaji i smetnje spavanja*
Poremećaji ţivčanog sustava	Vrlo često	Periferna senzorna neuropatija, disestezija, neuralgija
	Često	Neuropatije, motorna neuropatija, gubitak svijesti (uključujući sinkopu), encefalopatija, periferna senzornomotorna neuropatija, omaglica, disgeuzija*, autonomna neuropatija
	Manje često	Neravnoteţa autonomnog ţivčanog sustava
Poremećaji oka	Često	Abnormalan vid*
Poremećaji uha i labirinta	Često	Disakuzija (uključujući tinitus)*
	Manje često	Vertigo*, oštećenje sluha (do i uključujući gluhoću)
Srčani poremećaji	Često	Fibrilacija srca (uključujući atrijsku), aritmija, srčano zatajenje (uključujući lijevo i desno ventrikularno), ishemija miokarda, ventrikularna

60492649815830

899464-6061964Klasifikacija organskih sustava Incidencija Nuspojava disfunkcija* Manje često Kardiovaskularni poremećaj (uključujući kardiogeni šok) Krvoţilni poremećaji Često Hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često Dispneja*, kašalj*, štucanje Manje često Akutni respiratorni distres sindrom, plućna embolija, pneumonitis, plućna hipertenzija, plućni edem (uključujući akutni) Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Mučnina i simptomi povraćanja*, proljev *, stomatitis*, konstipacija Često Gastrointestinalno krvarenje (uključujući mukozno)*, distenzija abdomena, dispepsija, orofaringealna bol *, gastritis*, ulceracije u ustima*, nelagoda u abdomenu, disfagija, gastrointestinalna upala*, bol u abdomenu (uključujući gastrointestinalnu bol i bol slezene)*, poremećaj u ustima* Manje često Kolitis (uključujući clostridium difficile)* Poremećaji jetre i ţuči Često Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj jetre) Manje često Zatajenje jetre Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Vrlo često Poremećaj dlakavosti* Često Pruritus*, dermatitis*, osip* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često Mišićni spazmi*, mišićno-koštana bol*, bol u ekstremitetima Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često Infekcija mokraćnog sustava* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Pireksija*, umor, astenija Često Edem (uključujući periferni), zimica, reakcija na mjestu injekcije*, malaksalost* Pretrage Često Hiperbilirubinemija*, abnormalan nalaz analize proteina*, smanjena teţina, povećana teţina * Grupiranje više od jednog MedDRA preporučenog izraza.

Opis odabranih nuspojava

Reaktivacija virusa herpes zoster Multipli mijelom

Antivirusna profilaksa primijenjena je u 26% bolesnika u skupini koja je primala Btz+M+P. Incidencija herpes zostera u skupini bolesnika koja je primala Btz+M+P bila je 17% u onih koji nisu dobili antivirusnu profilaksu, u usporedbi s 3% bolesnika koji su je dobili.

Limfom plaštenih stanica

Antivirusna profilaksa bila je primijenjena u 137 od 240 bolesnika (57%) u BtzR-CAP skupini. Incidencija herpes zostera meĎu bolesnicima u BtzR-CAP skupini bila je 10,7% za bolesnike kojima nije bila primijenjena antivirusna profilaksa u usporedbi s 3,6% za bolesnike kojima je primijenjena

antivirusna profilaksa (vidjeti dio 4.4).

83058039582088305804607434

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija Limfom plaštenih stanica

Infekcija HBVom sa smrtonosnim ishodima pojavila se kod 0,8% (n=2) bolesnika u skupini koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; R-CHOP ) i u 0,4% (n=1) bolesnika koji su primali bortezomib u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP). Ukupna incidencija infekcija hepatitisom B bila je slična u bolesnika liječenih s BtzR-CAP i liječenih s R-CHOP (0,8% odnosno 1,2%).

Periferna neuropatija u kombiniranim režimima Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib primijenjen kao uvodno liječenje u kombinaciji s deksametazonom (ispitivanje IFM-2005-01), i deksametazonom-talidomidom (ispitivanje MMY-3010), incidencija periferne neuropatije u kombiniranim reţimima prikazana je u tablici dolje:

Tablica 9: Incidencija periferne neuropatije tijekom uvodnog liječenja u odnosu na toksičnost i prekid liječenja radi periferne neuropatije

8305802427 IFM-2005-01 MMY-3010

Incidencija PN (%) Svi stupnjevi PN

≥ Stupanj 2 PN ≥ Stupanj 3 PN

Prekid radi PN (%)

VDDx

(N=239)

3 1

< 1 < 1

BtzDx

(N=239)

15 10 5 2

TDx

(N=126)

12 2 0 1

BtzTDx

(N=130)

45 31 5 5

821436203VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BtzDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BtzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija uključila je preferirane termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija.

Limfom plaštenih stanica

U ispitivanju LYM-3002 u kojem je bortezomib primijenjen s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP),incidencija periferne neuropatije u kombiniranim reţimima

prikazana je u tablici ispod:

Tablica 10: Incidencija periferne neuropatije u ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu liječenja radi periferne neuropatije

830580-1432279 BtzR-CAP (N=240) R-CHOP (N=242) Incidencija PN (%) Svi stupnjevi PN ≥ Stupanj 2 PN ≥ Stupanj 3 PN 30 18 8 29 9 4 Prekid radi PN (%) 2 < 1 BtzR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP= rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna neuropatija uključila je preporučene izraze: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzorno-motorna neuropatija

Stariji bolesnici s MCL-om

42,9% i 10,4% bolesnika u BtzR-CAP skupini bilo je u dobi unutar raspona 65-74 godina odnosno

≥ 75 godina starosti. Iako su bolesnici u dobi od ≥ 75 godina, podnosili lošije i BtzR-CAP i R-CHOP,

stopa ozbiljnih nuspojava u BtzR-CAP skupini bila je 68%, u usporedbi s 42% u R-CHOP skupini.

Značajne razlike u sigurnosnom profilu bortezomiba primijenjenog supkutano u odnosu na intravensku primjenu u monoterapiji

U ispitivanju faze III bolesnici koji su primali bortezomib supkutano imali su u usporedbi s onima koji su ga primali intravenski 13% niţu cjelokupnu incidenciju nuspojava proizašlih iz liječenja, toksičnosti stupnja 3 ili više, kao i 5% niţu incidenciju prekida uzimanja bortezomiba. Cjelokupna incidencija proljeva, bolova u probavnom sustavu i abdomenu, astenije, infekcija gornjih dišnih putova i perifernih neuropatija bila je 12 do 15% niţa u skupini koja je lijek primala supkutano nego u onoj podvrgnutoj intravenskoj primjeni. TakoĎer, incidencija perifernih neuropatija stupnja 3 ili više bila je 10% niţa, a stopa prekida primjene lijeka zbog perifernih neuropatija 8% niţa pri supkutanoj, nego pri intravenskoj primjeni lijeka.

Šest posto bolesnika imalo je nuspojave na mjestu supkutane primjene, uglavnom crvenilo. Reakcije su se u prosjeku povukle nakon 6 dana, a promjena doze bila je potrebna u dva bolesnika. Dva (1%) bolesnika imalo je teške reakcije; 1 slučaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.

Incidencija smrtnih slučajeva tijekom liječenja bila je 5% u skupini liječenoj supkutano i 7% u onoj liječenoj intravenski. Incidencija smrtnih slučajeva zbog „progresije bolesti“ bila ja 18% u skupini liječenoj supkutano i 9% u onoj liječenoj intravenski.

Ponavljanje liječenja u bolesnika s relapsom multiplog mijeloma

U ispitivanju u kojem je liječenje bortezomibom primijenjeno ponovno kod 130 bolesnika s relapsom multiplog mijeloma, koji su prethodno imali barem parcijalni odgovor na reţim liječenja koji je uključivao bortezomib, najčešći štetni dogaĎaji svih stupnjeva, koji su se pojavili u barem 25% bolesnika, bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), proljev (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stupnjeva i periferna neuropatija stupnja ≥ 3 bile su uočene u 40%, odnosno 8,5% bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5863717324258899464485802Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U bolesnika je predoziranje dozom koja je više od dvostruko veća od preporučene bilo povezano s akutnim početkom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa smrtnim ishodima. Za neklinička ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, vidjeti dio 5.3.

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znakove bolesnika te mu pruţiti odgovarajuće potporne mjere za odrţavanje krvnog tlaka (kao što je tekućina, presorni lijekovi i/ili inotropni lijekovi) i tjelesne temperature (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastični lijekovi, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XG01.

Mehanizam djelovanja

Bortezomib je inhibitor proteasoma. On je posebno oblikovan kako bi inhibirao djelovanje poput kimotripsina 26S proteasoma u stanicama sisavaca. 26S proteasom je veliki proteinski kompleks koji razgraĎuje ubikvitinirane proteine. Put ubikvitin-proteasom igra ključnu ulogu u regulaciji metabolizma specifičnih proteina i tako odrţava homeostazu unutar stanica. Inhibicijom 26S proteasoma sprječava se ta ciljana proteoliza i utječe na višestruku kaskadu signala unutar stanica, što naposljetku rezultira smrću stanica raka.

Bortezomib je visoko selektivan za proteasome. U koncentraciji od 10 µM, bortezomib ne inhibira niti jedan od probranih raznih receptora i proteaza i pokazuje više nego 1500 puta veću selektivnost prema proteasomima nego sljedećem enzimu prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteasoma ocjenjivana je in vitro i pokazalo se da se bortezomib razdvaja od proteasoma uz t½ od 20 minuta, pokazujući tako da je inhibicija proteasoma bortezomibom reverzibilna.

Bortezomibom posredovana inhibicija proteasoma utječe na stanice raka na više načina, uključujući bez ograničenja, i promjenu regulacijskih proteina koji kontroliraju odvijanje staničnog ciklusa i aktivaciju nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteasoma rezultira zastojem staničnog ciklusa i apoptozom. NF-kB je transkripcijski čimbenik čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorigeneze, uključujući rast i preţivljenje stanica, angiogenezu, interakcije izmeĎu stanica i metastaze. Kod mijeloma, bortezomib utječe na sposobnost interakcije stanica mijeloma s mikrookolišem koštane srţi.

Pokusi su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrste stanica raka i da su stanice raka osjetljivije od normalnih stanica na proapoptotičke učinke inhibicije proteasoma. Bortezomib smanjuje rast tumora in vivo u mnogim nekliničkim modelima tumora, uključujući multipli mijelom.

Podaci ispitivanja in vitro, ex-vivo i na ţivotinjskim modelima pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ti su učinci primijećeni u bolesnika s multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalu osteolitičku bolest i liječili se bortezomibom.

Klinička djelotvornost u prethodno neliječenih bolesnika s multiplim mijelomom

Prospektivno, meĎunarodno, randomizirano (1:1) kliničko ispitivanje faze III. otvorenog tipa (MMY-3002 VISTA) koje je uključilo 682 bolesnika, provedeno je da bi se utvrdilo hoće li bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji s melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovesti do boljeg vremena do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u usporedbi s melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) u prethodno neliječenih bolesnika s multiplim mijelomom. Liječenje je primjenjivano tijekom najviše 9 ciklusa (pribliţno 54 tjedna) i prekinuto je u početnoj fazi zbog progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijan dobi bolesnika u ispitivanju bio je 71 godina, 50% bili su muškarci, 88% bili su bijele rase a medijan rezultata funkcionalnog stanja po Karnofskyom za bolesnike je bio 80. Bolesnici su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8% slučajeva, medijan hemoglobina od 105 g/l i medijan broja trombocita od 221,5 x 109/l. Slični udjeli bolesnika imali su klirens kreatinina ≤ 30 ml/min (3% u svakoj skupini).

U vrijeme unaprijed planirane privremene analize postignuta je primarna mjera ishoda, vrijeme do progresije, te je bolesnicima u M+P kraku studije bilo ponuĎeno liječenje Btz+M+P. Medijan praćenja iznosio je 16,3 mjeseci. Finalno aţuriranje podataka o preţivljenju provedeno je uz medijan praćenja od 60,1 mjeseci. Primijećeno je statistički značajno veće preţivljenje u skupini liječenoj lijekovima Btz+M+P (HR=0,695; p=0,00043) usprkos naknadnim terapijama koje se zasnivaju na bortezomibu. Medijan preţivljenja za skupinu koja je primala Btz+M+P bio je 56,4 mjeseci u odnosu na 43,1 za skupinu koja je primala M+P. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 11.

Tablica 11: Rezultati djelotvornosti nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljenju u ispitivanju VISTA

821436-8093963Ishod djelotvornosti Btz+M+P n=344 M+P n=338 Vrijeme do progresije dogaĎaji n (%) 101 (29) 152 (45) Medijana (95% CI) 20,7 mjeseci (17,6; 24,7) 15,0 mjeseci (14,1; 17,9) Omjer rizikab (95% CI) 0,54 (0,42; 0,70) p-vrijednostc 0,000002 Preţivljenje bez progresije bolesti dogaĎaji n (%) 135 (39) 190 (56) Medijana (95% CI) 18,3 mjeseca (16,6; 21,7) 14,0 mjeseci (11,1; 15,0) Omjer rizikab (95% CI) 0,61 (0,49; 0,76) p-vrijednostc 0,00001 Ukupno preţivljenje* dogaĎaji (smrti) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) Medijana (95% CI) 56,4 mjeseca (52,8; 60,9) 43,1 mjesec (35,3; 48,3) Omjer rizikab (95% CI) 0,695 (0,567; 0,852) p-vrijednostc 0,00043 Stopa odgovora populacijae n = 668 n=337 n=331 CRf n (%) 102 (30) 12 (4) PRf n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR+PRf n (%) 238 (71) 115 (35) p-vrijednostd < 10-10 Smanjenje serumskog M proteina populacijag n=667 n=336 n=331 >=90% n (%) 151 (45) 34 (10) Vrijeme do prvog odgovora u CR + PR Medijan 1,4 mjeseca 4,2 mjeseca Medijana trajanja odgovora CRf 24,0 mjeseca 12,8 mjeseci CR+PRf 19,9 mjeseci 13,1 mjesec Vrijeme do sljedeće terapije dogaĎaji n (%) 224 (61,5) 260 (76,9) Medijana (95% CI) 27,0 mjeseci (24,7; 31,1) 19,2 mjeseci (17,0; 21,0) Omjer rizikab (95% CI) 0,557 (0,462; 0,671) p-vrijednost < 0,000001 a Kaplan-Meierova analiza.

60492649815830

b Procjena omjera rizika (HR) temelji se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagoĎenom prema čimbenicima stratifikacije: ß2-mikroglobulinu, albuminu i regiji. Omjer rizika manji od 1 pokazuje da VMP ima prednost.

c Nominalna p-vrijednost utemeljena na stratificiranom log-rank testu prilagoĎenom za čimbenike stratifikacije: ß 2-mikroglobulina, albumina i regije.

d p-vrijednost za stopu odgovora (CR+PR) iz Cochran-Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa prilagoĎenog za čimbenike stratifikacije.

e Populacija s odgovorom uključuje bolesnike koji imaju mjerljivu bolest na početku ispitivanja. f CR=Kompletni odgovor; PR=Parcijalni odgovor. EBMT kriteriji

g Svi randomizirani bolesnici sa sekrecijskom bolešću.

* Aţurirano preţivljenje na temelju medijana trajanja praćenja od 60,1 mjesec CI=Interval pouzdanosti

Bolesnici koji ispunjavaju kriterije za transplantaciju matičnih stanica

Dva randomizirana, otvorena, multicentrična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) provedena su radi utvrĎivanja sigurnosti i djelotvornosti bortezomiba u dvostrukoj ili trostrukoj kombinaciji s drugim kemoterapeuticima, kao uvodno liječenje prije transplantacije matičnih stanica u bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01 bortezomib u kombinaciji s deksametazonom [BtzDx, n=240] usporeĎen je s vinkristinom-doksorubicinom-deksametazonom [VDDx, n=242]. Bolesnici u BtzDx skupini primili su četiri ciklusa od 21 dan, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenski dva puta na tjedan 1., 4., 8. i 11. dana) i oralni deksametazon (40 mg/dan od 1. do 4. i 9. do 12. dana, u 1. i 2. ciklusu, te 1. do 4. dan u 3. i 4. ciklusu).

Autologne transplantate matičnih stanica primilo je 198 (82%) bolesnika, odnosno 208 (87%) bolesnika u VDDx i BtzDx skupinama; većina bolesnika prošla je jednu transplantaciju. Demografske karakteristike bolesnika te osnovne karakteristike bolesti bile su slične meĎu liječenim skupinama. Medijan dobi bolesnika u ispitivanju bio je 57 godina, 55% bili su muškarci i 48% bolesnika imalo je citogenetiku visokog rizika. Medijan trajanja liječenja bio je 13 tjedana za skupinu VDDx i 11 tjedana za BtzDx skupinu. Medijan broja ciklusa koje su primile obje skupine bio je 4 ciklusa. Primarni ishod djelotvornosti ispitivanja bio je post-indukcijska stopa odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR bila je uočena u korist skupine koja je primala bortezomib u kombinaciji s deksametazonom. Sekundarni ishod djelotvornosti uključio je posttransplantacijske stope odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preţivljenje bez progresije i ukupno preţivljenje. Glavni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 12.

827532128307Mjere ishoda BtzDx VDDx OR; 95% CI; P vrijednosta IFM-2005-01 N=240 (ITT populacija) N=242 (ITT populacija) RR (Postindukcijska) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) 14,6 (10,4; 19,7) 77,1 (71,2; 82,2) 6,2 (3,5; 10,0) 60,7 (54,3; 66,9) 2,58 (1,37; 4,85); 0,003 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001 RR (Posttransplantacijska)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) 37,5 (31,4; 44,0) 79,6 (73,9; 84,5) 23,1 (18,0; 29,0) 74,4 (68,4; 79,8) 1,98 (1,33; 2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 Tablica 12: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja IFM-2005-01

CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=Populacija bolesnika s namjerom liječenja; RR=stopa odgovora; Btz=bortezomib; BtzDx=Bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=vrlo dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor;

OR=omjer izgleda. * Primarni ishod

a OR za stope odgovora temeljeno na Mantel-Haenszel procjeni zajedničkog omjera izgleda za stratificirane tablice; p-vrijednosti Cochran Mantel-Haenszelovog testa.

b Odnosi se na stope odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike koji su prošli drugu transplantaciju (42/240 [18% ] u BtzDx skupini i 52/242 [21%] u VDDx skupini).

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrţi Btz.

U ispitivanju MMY-3010 uvodno liječenje bortezomibom u kombinaciji s talidomidom i deksametazonom [BtzTDx, n=130] usporeĎeno je s liječenjem talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Bolesnici u BtzTDx skupini primili su šest ciklusa od 4 tjedna, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen dva puta na tjedan 1., 4., 8.i 11. dan, nakon čega je uslijedilo sedamnaestodnevno razdoblje odmora od 12. do 28. dana), deksametazon (40 mg primijenjen oralno od 1. do 4. i 8. do 11. dana) i talidomid (primijenjen oralno 50 mg na dan 1.-14., doza povišena na 100 mg 15.-28. dana, a nakon toga na 200 mg na dan).

Jednu autolognu transplantaciju matičnih stanica primilo je 105 (81%) bolesnika, odnosno 78 (61%) bolesnika u BtzTDx i TDx skupini. Demografske karakteristike bolesnika te osnovne karakteristike bolesti bile su slične meĎu liječenim skupinama. Medijan dobi bolesnika u BtzTDx, odnosno TDx skupini, bio je 57 naspram 56 godina, 99% naspram 98% bolesnika bili su bijele rase, a 58% naspram 54% bili su muškarci. U BtzTDx skupini 12% bolesnika bili su citogenetički svrstani u skupinu visokog rizika naspram 16% bolesnika u TDx skupini. Medijan trajanja liječenja bio je 24,0 tjedna, a medijan broja primljenih ciklusa liječenja bio je 6,0 te je bio dosljedan unutar liječenih skupina. Primarne mjere ishoda ispitivanja bile su postindukcijske i posttransplantacijske stope odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR uočena je u korist skupine s bortezomibom u kombinaciji s deksametazonom i talidomidom. Sekundarne mjere ishoda uključile su preţivljenje bez progresije i ukupno preţivljenje. Glavni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 13.

827532153180Mjere ishoda BtzTDx TDx OR; 95% CI; P vrijednosta MMY-3010 N=130 (ITT populacija) N=127 (ITT populacija) *RR (Postindukcijska) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI) 49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3) 17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9) 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a *RR (Posttransplantacijska) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI) 55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5) 34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a Tablica 13.: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY-3010

CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=populacija bolesnika uključenih u ispitivanje; RR=stopa odgovora; Btz=bortezomib; BtzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR=omjer izgleda;

* Primarna mjera ishoda

a OR za stope odgovora temeljeno na Mantel Haenszel procjeni zajedničkog omjera izgleda za stratificirane tablice; p-vrijednosti Cochran Mantel Haenszelovog testa.

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrţi Btz

Klinička djelotvornost kod relapsa ili refraktornog multiplog mijeloma

Sigurnost i djelotvornost primjene bortezomiba (primijenjenog intravenski) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procjenjivane su u 2 ispitivanja: randomiziranom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u usporedbi s deksametazonom (Dex) u 669 bolesnika s relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije te ispitivanju faze II. u jednoj skupini od 202 bolesnika s relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje 2 linije terapije i u kojih je bolest napredovala za vrijeme posljednje terapije.

U ispitivanju faze III, liječenje bortezomibom značajno je produljilo vrijeme do progresije bolesti i dovelo do značajno produljenog preţivljenja te značajno veće stope odgovora u usporedbi s liječenjem deksametazonom (vidjeti Tablicu 14) i to u svih bolesnika, kao i u bolesnika koji su prethodno primili

60492649815830

1 liniju terapije. Kao posljedica unaprijed planirane privremene analize, skupini koja je primala deksametazon liječenje je zaustavljeno na preporuku radne skupine koja je pratila ispitivanja i svim je bolesnicima nakon toga ponuĎeno liječenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Zbog ovog ranog prelaska na drugi lijek, medijan trajanja praćenja preţivjelih bolesnika bio je 8,3 mjeseca. I u bolesnika koji su bili refraktorni na zadnje prethodno liječenje i onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preţivljenje bilo je značajno dulje i stopa odgovora bila je značajno viša u skupini koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih bolesnika, 245 (37%) bilo je u dobi od 65 godina ili starije. Parametri odgovora kao i TTP ostali su značajno bolji u skupini koja je primala bortezomib neovisno o dobi. Bez obzira na razine ß2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri djelotvornosti (vrijeme do progresije i ukupno preţivljenje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u skupini koja je primala bortezomib.

U populaciji s refraktornom bolešću u ispitivanju faze II, odgovore na liječenje utvrdilo je neovisno ocjenjivačko povjerenstvo, a odgovor je procjenjivan prema kriterijima Europske skupine za presaĎivanje koštane srţi. Medijan preţivljenja svih uključenih bolesnika bio je 17 mjeseci (raspon <1 do 36+ mjeseci). To je preţivljenje bilo veće od medijana preţivljenja od šest do devet mjeseci koje su očekivali ispitivači savjetnici kod populacije sličnih bolesnika. Prema multivarijantnoj analizi, stopa odgovora nije ovisila o vrsti mijeloma, funkcionalnom stanju, deleciji kromosoma 13 ili broju i vrsti prethodnih liječenja. Bolesnici koji su prethodno primili 2 do 3 terapijske sheme imali su stopu odgovora od 32% (10/32), a bolesnici koji su prethodno primili više od 7 terapijskih shema imali su stopu odgovora od 31% (21/67).

Tablica 14: Sažetak ishoda bolesti u ispitivanjima faze III (APEX) i faze II

719328-3420309 Faza III Faza III Faza III Faza II Svi bolesnici 1 linija prethodnog liječenja > 1 linije prethodnog liječenja ≥ 2 prethodne linije Odnos dogaĎaja i vremena Btz n=333a Dex n=336a Btz n=132a Dex n=119a Btz n=200a Dex n=217a Btz n=202a TTP, dani [95% CI] 189b [148, 211] 106b [86, 128] 212d [188, 267] 169d [105, 191] 148b [129, 192] 87b [84, 107] 210 [154, 281] 1 godina preţivljenja, % [95% CI] 80d [74,85] 66d [59,72] 89d [82,95] 72d [62,83] 73 [64,82] 62 [53,71] 60 Najbolji odgovor (%) Btz n=315c Dex n=312c Btz n=128 Dex n=110 Btz n=187 Dex n=202 Btz n=193 CR 20 (6)b 2 (<1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR+nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)** CR+nCR+PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)** CR+nCR+PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** Medijan trajanja dani (mjeseci) 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* Vrijeme do odgovora CR+PR (dani) 43 43 44 46 41 27 38* a Populacija bolesnika s namjerom liječenja (ITT od engl. Intent to treat).

b p-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa; analiza po liniji liječenja isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima; p < 0,0001

c Populacija s terapijskim odgovorom uključuje bolesnike koji su imali mjerljivu bolesti na početku liječenja i primili su najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.

d p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa prilagoĎena za čimbenike stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) TTP-Vrijeme do progresije bolesti

6049264981583083058064776348305806153023830580761149183058089027008214369551873

CI=Interval pouzdanosti Btz=bortezomib; Dex=deksametazon

CR=Kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora PR=Parcijalni odgovor; MR=Minimalni odgovor

U ispitivanju faze II, bolesnici koji nisu postigli optimalni terapijski odgovor kod liječenja samo bortezomibom mogli su primiti visoku dozu deksametazona zajedno s bortezomibom. Prema planu ispitivanja, bolesnici su mogli primiti deksametazon ako je njihov odgovor na liječenje samo bortezomibom bio slabiji od optimalnog. Ukupno je 74 bolesnika, koje se moglo procijeniti, primilo deksametazon u kombinaciji s bortezomibom. Osamnaest posto bolesnika postiglo je ili je imalo poboljšan odgovor [MR (11%) ili PR (7%)] uz kombinirano liječenje.

Klinička djelotvornost pri supkutanoj primjeni bortezomiba u bolesnika s relapsom multiplog mijeloma/refraktornim multiplim mijelomom

U otvorenom, randomiziranom ispitivanju neinferiornosti faze III usporeĎivana je djelotvornost i sigurnost supkutane primjene bortezomiba u odnosu na intravensku primjenu. Ispitivanjem je obuhvaćeno 222 bolesnika s relapsom multiplog mijeloma/refraktornim multiplim mijelomom, koji su randomizirani u omjeru od 2:1 i primali 1,3 mg/m2 bortezomiba bilo supkutano ili intravenski kroz 8 ciklusa liječenja. Bolesnici kod kojih nije zabiljeţen optimalan odgovor (manje od potpunog odgovora [CR, od engl. Complete Response]) na liječenje bortezomibom u monoterapiji nakon 4 ciklusa smjeli su primati deksametazon u dozi od 20 mg dnevno na dan primjene i dan nakon primjene bortezomiba). Bolesnici s početnom razinom periferne neuropatije stupnja ≥ 2 ili brojem trombocita < 50 000/µl isključeni su iz ispitivanja. Odgovor je procijenjen kod ukupno 218 bolesnika.

U ovom je ispitivanju postignut primarni cilj, odnosno neinferiornost stope odgovora (CR+PR) nakon 4 ciklusa bortezomiba primijenjenog u monoterapiji i supkutano i intravenski, 42% u obje skupine. TakoĎer, sekundarne točke djelotvornosti povezane s odgovorom i vremenom do dogaĎaja pokazale su konzistentne rezultate za supkutanu i intravensku primjenu (Tablica 15).

830580164118Tablica 15: Sažetak analize djelotvornosti usporedbe supkutane i intravenske primjene bortezomiba

Populacija kod koje je procijenjen odgovor Stopa odgovora u 4 ciklusa n (%)

ORR (CR + PR) p-vrijednosta CR n (%)

PR n (%) nCR n (%)

Stopa odgovora nakon 8 ciklusa n (%)b

ORR (CR + PR) p-vrijednosta CR n (%)

PR n (%) nCR n (%)

Populacija za liječenjeb (engl. Intention to Treat Population)

bortezomib intravenska skupina n=73

31 (42)

6 (8) 25(34) 4 (5)

38 (52)

9 (12) 29 (40) 7 (10) n=74

0,00201

0,0001

bortezomib supkutana skupina n=145

61 (42)

9 (6) 52 (36) 9 (6)

76 (52)

15 (10) 61 (42) 14 (10) n=148

8305808989058305801709927

TPP, mjeseci (95% CI)

Omjer rizika (9,5% CI)c

p-vrijednostd

Preţivljenje bez progresije, mjeseci (95% CI)

Omjer rizika (9,5% CI)c

p-vrijednostd

9,4 (7,6; 10,6)

8,0 (6,7; 9,8)

0,839 (0,564; 1,249)

0,38657

0,824 (0,574; 1,183)

0,295

10,4 (8,5; 11,7)

10,2 (8,1; 10,8)

8305803569Cjelokupno jednogodišnje preţivljenje (%)e 76,7 72,6 (95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)

82143610289a p-vrijednost je za hipotezu neiferiornosti prema kojoj skupina koja prima lijek supkutano zadrţava najmanje 60% stope odgovora u intravenskoj skupini

b 222 ispitanika uključena u ispitivanje; 221 ispitanik liječen bortezomibom

c Procjena omjera rizika zasniva se na Cox modelu prilagoĎenom stratifikacijskim čimbenicima: ISS stupnjevanje i broj prethodnih linija liječenja.

d Log rank test prilagoĎen stratifikacijskim čimbenicima: ISS stupnjevanje i broj prethodnih linija liječenja. e Srednje trajanje praćenja je 11,8 mjeseci

Kombinirano liječenje bortezomibom s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom (ispitivanje DOXIL-MMY-3001)

Randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III, usporednih skupina, provedeno je sa 646 bolesnika kod kojih je usporeĎivana sigurnost i djelotvornost Bortezomiba plus pegiliranog liposomalnog doksorubicina naspram monoterapija bortezomibom, u bolesnika s multiplim mijelomom koji su barem jednom prethodno liječeni te kod kojih nije došlo do progresije dok su primali antraciklinsko liječenje. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je TTP dok su sekundarne mjere ishoda djelotvornosti bile OS ili ORR (CR+PR), prema kriterijima Europske skupine za krv i transplantaciju srţi (EBMT od engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation). Planom ispitivanja definirana prijevremena analiza (temeljeno na 249 TTP dogaĎaja) bila je okidač za prijevremeni završetak ispitivanja djelotvornosti. Ta je prijevremena analiza pokazala redukciju TTP rizika za 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) za bolesnike koji su liječeni kombinacijskom terapijom bortezomiba i pegiliranog liposomalnog doksorubicina. Medijan TTP-a bio je 6,5 mjeseci za bolesnike na monoterapiji bortezomibom u usporedbi s 9,3 mjeseci za bolesnike na kombiniranoj terapiji bortezomibom plus pegiliranim liposomalnim doksorubicinom. Ti rezultati, iako nisu potpuno zreli, predstavljali su konačnu analizu definiranu planom ispitivanja.

Konačna analiza za ukupno preţivljenje (OS) napravljena nakon medijana praćenja u trajanju od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS izmeĎu dviju liječenih skupina. Medijan OS bio je 30,8 mjeseci (95% CI; 25,2-36,5 mjeseci) za bolesnike na monoterapiji bortezomibom i 33,0 mjeseci (95% CI; 28,9-37,1 mjeseci) za bolesnike na kombiniranom liječenju bortezomibom s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom.

Kombinirano liječenje bortezomibom s deksametazonom

Radi nepostojanja bilo kakve izravne usporedbe izmeĎu bortezomiba i bortezomiba u kombinaciji s deksametazonom u bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom, provedena je statistička analiza odgovarajućih parova radi usporedbe rezultata nerandomizirane skupine bortezomiba u kombinaciji s deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) s rezultatima koji su dobiveni u skupini na monoterapiji bortezomibom iz različitih ispitivanja faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza odgovarajućih parova je statistička metoda u kojoj se bolesnici u liječenoj skupini (npr. bortezomib u kombinaciji s deksametazonom) i bolesnici u usporednoj skupini (npr. bortezomib)

učine usporedivima s obzirom na zbunjujuće čimbenike, tako da se individualno uparuju ispitanici u ispitivanju. Ovo umanjuje učinke uočenih zbunjujućih čimbenika kada se procjenjuje učinak liječenja koristeći nerandomizirane podatke.

Identificirano je 127 odgovarajućih parova. Analiza je pokazala poboljšani ORR (CR+PR) (omjer izgleda 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (omjer hazarda 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (omjer hazarda 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji s deksametazonom nad monoterapijom bortezomibom.

Dostupni su ograničeni podaci o ponovljenom liječenju bortezomibom pri relapsu mulitiplog mijeloma. Otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom, MMY-2036 (RETRIEVE), provedeno je kako bi se utvrdile djelotvornost i sigurnost ponovljenog liječenja bortezomibom. Stotinu i trideset bolesnika (≥ 18 godina starosti) s multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem parcijalan odgovor na reţim koji je uključivao bortezomib bili su ponovno liječeni nakon progresije, Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne terapije, započela je primjena bortezomiba uz zadnju toleriranu dozu od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/ m2 (n=37) te je primijenjen 1., 4., 8. i 11. dan svaka 3 tjedna do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao jedini lijek ili u kombinaciji s deksametazonom u skladu sa standardnim liječenjem. Deksametazon je primijenjen u kombinaciji s bortezomibom u 83 bolesnika u 1. ciklusu, te u dodatnih 11 bolesnika koji su deksametazon primili tijekom ponovnog liječenja bortezomibom.

Primarna mjera ishoda bio je najbolje potvrĎen odgovor na liječenje procijenjen prema EBMT kriterijima. Ukupna najbolja stopa odgovora (CR + PR) na ponovljeno liječenje u 130 bolesnika bila je 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Klinička djelotvornost kod prethodno neliječenog limfoma plaštenih stanica (MCL) Ispitivanje LYM 3002 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III koje je usporeĎivalo

djelotvornost i sigurnost kombinacije bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina i prednizona (BtzR-CAP; n=243) s onima kombinacije rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina, i prednizona (R-CHOP; n=244) u odraslih bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica (Stadij II, III ili IV). Bolesnici u skupini liječenoj sBtzR-CAP primili su bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. dan, dani perioda odmora 12-21), rituksimab 375 mg/m2 i.v. 1. dan; ciklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. dan; doksorubicin 50 mg/m2 i.v. 1. dan i prednizon 100 mg/m2 peroralno 1. do 5. dan 21-dnevnog ciklusa liječenja bortezomibom. Bolesnicima za koje je odgovor na liječenje prvi put zabiljeţen u 6. ciklusu, primijenjena su dva dodatna ciklusa liječenja.

Primarni ishod djelotvornosti bilo je preţivljenje bez progresije na temelju ocjene Nezavisnog odbora za procjenu (od engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni ishodi su uključili, vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedećeg liječenja limfoma (od engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNT), trajanje intervala bez liječenja (od engl. treatment free interval TFI), ukupnu stopu odgovora (od engl. overall response rate, ORR) i stopu kompletnog odgovora (od engl. complete response, CR/CRu), ukupno preţivljenje (od engl. overall survival, OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i karakteristike bolesti na početku ispitivanja općenito su bile dobro izbalansirane unutar dvije liječene skupine: medijan dobi bolesnika bio je 66 godina, 74% su bili muškarci, 66% su bili bijele rase, a 32% azijskog porijekla, 69% bolesnika imalo je pozitivan aspirat koštane srţi i/ili pozitivnu biopsiju koštane srţi na limfom plaštenih stanica, 54% bolesnika imalo je rezultat Internacionalnog indeksa prognoze (od engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, i 76% imalo je stadij IV bolesti. Trajanje liječenja (medijan=17 tjedana) i trajanje praćenja (medijan=40 mjeseci) bili su usporedivi u obje liječene skupine. Medijan od 6 ciklusa primili su bolesnici u obje liječene skupine, a 14% ispitanika u BtzR-CAP skupini i 17% bolesnika u R-CHOP skupini primilo je 2 dodatna ciklusa. Većina bolesnika u obje skupine završilo je liječenje, 80% u BtzR-CAP skupini i 82% u R-CHOP skupini. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 16:

Tablica 16: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja LYM-3002

830580-2629521Ishod djelotvornosti BtzR-CAP R-CHOP n: ITT bolesnici 243 244 Preţivljenje bez progresije (IRC)a DogaĎaji n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79) p-vrijednostd < 0,001 Medijanc(95% CI) (mjeseci) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) Stopa odgovora n: bolesnici procjenjivi na odgovor 229 228 Ukupni kompletni odgovor (CR+CRu)f n(%) 122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481) p-vrijednostg=0,007 Ukupni odgovor (CR+CRu+PR)h n(%) 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI)=1,428 (0,749; 2,722) p-vrijednostg=0,275 a Temeljeno na ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu (IRC) (samo radiološki podaci).

b Procjena omjera hazarda temelji se na Coxovom modelu stratificiranom prema IPI riziku i stadiju bolesti. Omjer hazarda < 1 ukazuje na prednost za BtzR-CAP.

c Temeljeno na Kaplan-Meierovim procjenama.

d Temeljeno na Log rank testu stratificiranom s IPI rizikom i stadijem bolesti.

e Koristi se Mantel-Haenszelova procjena zajedničkog omjera izgleda za stratificirane tablice, s IPI rizikom i stadijem bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Omjera izgleda (OR) > 1 ukazuje na prednost za BtzR-CAP. f Uključuje sve CR + CRu, prema IRC, koštanu srţ i LDH.

g P-vrijednost Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa, s IPI i stadijem bolesti kao stratifikacijskim faktorima.

h Uključuje sve radiološke CR+CRu+PR prema IRC neovisno o potvrdi koštanom srţi i LDH. CR=Kompletni odgovor; CRu=NepotvrĎeni kompletni odgovor; PR=Djelomični odgovor; CI=Interval pouzdanosti, HR=Omjer hazrda; OR=Omjer izgleda; ITT=Populacija namijenjena za liječenje

Medijan preţivljenja bez progresije prema procjeni ispitivača bio je 30,7 mjeseci u BtzR-CAP skupini i 16,1 mjeseci u R-CHOP skupini (omjer hazarda [HR]=0,51; p < 0,001). Statistički značajna korist

(p < 0,001) za BtzR-CAP liječenu skupinu u odnosu na R-CHOP skupinu bila je zapaţena za TTP (medijan 30,5 naspram 16,1 mjesec), TNT (medijan 44,5 naspram 24,8 mjeseci) i TFI (medijan 40,6 naspram 20,5 mjeseci). Medijan trajanja kompletnog odgovora bio je 42,1 mjesec u BtzR-CAP skupini u usporedbi s 18 mjeseci u R-CHOP skupini. Trajanje ukupnog odgovora bilo je 21,4 mjeseca duţe u BtzR-CAP skupini (medijan 36,5 mjeseci naspram 15,1 mjeseci u R-CHOP skupini). Konačna analiza ukupnog preţivljenja bila je provedena nakon medijana praćenja od 82 mjeseca. Medijan ukupnog preţivljenja bio je 90,7 mjeseci za BtzR-CAP skupinu u usporedbi s 55,7 mjeseci za R-CHOP skupinu (HR=0,66; p=0,001). Zapaţena razlika konačnih medijana ukupnog preţivljenja izmeĎu 2 liječene skupine bila je 35 mjeseci.

Bolesnici prethodno liječeni zbog amiloidoze lakih lanaca (AL)

Provedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomiziranog tipa faze I/II da bi se utvrdila sigurnost i djelotvornost primjene bortezomiba u bolesnika prethodno liječenih zbog amiloidoze lakih lanaca (AL). Nisu primijećeni novi sigurnosni pokazatelji tijekom ispitivanja, a konkretno bortezomib nije pogoršao oštećenja ciljnih organa (srce, bubreg i jetra). U eksplorativnoj analizi djelotvornosti, stopa odgovora od 67,3% (uključujući CR stopu od 28,6%) prema mjerenju hematološkog odgovora (M-protein) zabiljeţena je u 49 procijenjenih bolesnika liječenih maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/ m2 na tjedan i 1,3 mg/m2 dvaput na tjedan. U ovim kohortama prema dozi, kombinirana stopa jednogodišnjeg preţivljenja iznosila je 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja bortezomiba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u multiplom mijelomu i u limfomu plaštenih stanica (vidjeti dio

4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, sigurnost i farmakokinetika u jednoj skupini bolesnika, provedeno od strane Skupine za dječju onkologiju (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovno uvedenu kemoterapiju s više lijekova u pedijatrijskih i mladih odraslih bolesnika s limfoidnim malignim bolestima (pre-B-stanična akutna limfoblastična leukemija [ALL], T-stanična ALL i T-stanični limfoblastični limfom [LL]). Učinkovito ponovno uvoĎenje reţima kemoterapije s više lijekova bilo je primijenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1. i 2. bloku zbog izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti s istodobno primijenjenim lijekovima u bloku 3.

Kompletni odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na kraju 1. bloka. U bolesnika s B-staničnom ALL s relapsom unutar 18 mjeseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četveromjesečnog preţivljenja bez dogaĎaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). U bolesnika s B-staničnom ALL s relapsom unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četveromjesečnog preţivljenja bez dogaĎaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora u bolesnika s T-staničnom ALL s prvim relapsom (n = 22) bio je 68% (95% CI: 45, 86 ) i stopa četveromjesečnog preţivljenja bez dogaĎaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o djelotvornosti smatraju se neuvjerljivima (vidjeti dio 4.2).

Ukupno je bilo uključeno i procijenjeno na sigurnost 140 bolesnika s ALL ili LL; medijan dobi bio je 10 godina (raspon od 1 do 26). Nisu zabiljeţena nova sigurnosna pitanja kada je bortezomib bio dodan standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj kemoterapiji za pre-B-staničnu ALL. Sljedeće nuspojave (stupnja ≥ 3) zabiljeţene su u većoj incidenciji kod reţima liječenja koji sadrţi bortezomib u usporedbi s ispitivanjem s povijesnom kontrolom u kojem je osnovni reţim davan samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posljedicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. TakoĎer su zabiljeţene više incidencije za infekcije sa stupnjem ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u 2. bloku), te hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u 2. bloku).

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene bolus doze od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2, u 11 bolesnika s multiplim mijelomom čije su vrijednosti klirensa kreatinina bile više od 50 ml/min, srednje vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57, odnosno 112 ng/ml. Nakon sljedećih doza, primijećene srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u plazmi bile su u rasponu od 67 do 106 ng/ml kod doze od 1,0 mg/m2 i 89 do 120 ng/ml kod doze od 1,3 mg/m2.

Nakon intravenske bolus ili supkutane injekcije u dozi od 1,3 mg/m2 primijenjene u bolesnika s multiplim mijelomom (n=14 u intravenskoj skupini, n=17 u supkutanoj skupini), ukupna sistemska izloţenost nakon ponovljenih doza (AUCtrajanja) bila je jednaka pri supkutanoj i intravenskoj primjeni. Cmax nakon supkutane primjene (20,4 ng/ml) bio je niţi nego kod intravenske primjene (223 ng/ml). Omjer geometrijske sredine AUCtrajanja bio je 0,99, a intervali pouzdanosti 90% bili su 80,18 - 122,80%.

Distribucija

279107967255d Prosječni volumen distribucije (V ) bortezomiba kretao se u rasponu od 1659 l do 3294 l nakon jednokratne ili ponovljene intravenske primjene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2 bolesnicima s multiplim mijelomom. Ti podaci upućuju na značajnu distribuciju bortezomiba u periferna tkiva. U

rasponu koncentracije bortezomiba od 0,01 do 1,0 μg/ml, vezanje za proteine ljudske plazme in vitro u prosjeku je iznosilo 82,9%. Udio bortezomiba vezanog za proteine plazme nije ovisio o koncentraciji.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre i ljudskim izoenzimima citokroma P450 s ekspresijom cDNK pokazuju da se bortezomib primarno metabolizira oksidacijom putem enzima citokroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je deboronacija čime se oblikuju dva deboronirana metabolita koji se nakon toga hidroksiliraju do nekoliko metabolita. Deboronirani metaboliti bortezomiba ne djeluju kao inhibitori 26S proteasoma.

Eliminacija

Prosječno poluvrijeme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon višekratnog doziranja kretalo se u rasponu od 40 do193 sata. Bortezomib se brţe eliminira nakon prve doze u usporedbi sa sljedećim dozama. Srednji ukupni tjelesni klirens nakon prve doze iznosio je 102 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 112 l/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od 15 to 32 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 18 do 32 l/h kod doze od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije Oštećenje funkcije jetre

Učinak oštećenja jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenjen je u ispitivanju faze I tijekom prvog ciklusa liječenja, uključujući 61 bolesnika s primarno solidnim tumorima i raznim stupnjevima oštećenja funkcije jetre pri dozama bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre, blago oštećenje funkcije jetre nije promijenilo prema dozi normalizirani AUC bortezomiba. MeĎutim, srednje vrijednosti AUC normalizirane prema dozi bile su povećane za pribliţno 60% u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre preporučuje se niţa početna doza i te je bolesnike potrebno pomno pratiti (vidjeti dio 4.2, Tablica 6).

Oštećenje funkcije bubrega

Provedeno je farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega koji su podijeljeni prema vrijednostima klirensa kreatinina (CrCL) u sljedeće skupine: normalno (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m2, n=12), blago (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), umjereno (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). Skupina bolesnika na dijalizi koji su primali dozu nakon dijalize takoĎer je uključena u ispitivanje (n=8). Bolesnicima su primijenjene intravenske doze od 0,7 do 1,3 mg/m2 bortezomiba dva puta na tjedan. Izloţenost bortezomibu (prema dozi normalizirani AUC i Cmax) bila je usporediva unutar svih skupina (vidjeti dio 4.2).

Dob

Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterizirana nakon primjene intravenske bolusne injekcije dva puta tjedno u dozi od 1,3 mg/m2 u 104 pedijatrijska bolesnika (u dobi od 2-16 godina) s akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na temelju populacijske farmakokinetičke analize klirens bortezomiba povećava se s porastom površine tijela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) l/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteţe bio je 834 (39%) l/m2, i poluvijek eliminacije bio je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA učinak, drugi demografski podaci poput dobi, tjelesne teţine i spola nisu imali klinički značajne učinke na klirens bortezomiba. BSA-normalizirani klirens bortezomiba u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onim zabiljeţenim u odraslih.

Pri koncentracijama od samo 3,125 μg/ml, što je bila najniţa ispitivana koncentracija, bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturalne kromosomske aberacije) u in vitro testu kromosomske

aberacije na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO od engl. Chinese hamster ovary). Bortezomib nije bio genotoksičan kad je ispitivan in vitro mutagenim testom (Amesov test) i in vivo mikronukleusnim ispitivanjem u miševa.

Ispitivanja razvojne toksičnosti u štakora i kunića pokazala su embrio-fetalne letalne učinke pri dozama toksičnima za majku, ali nije bilo izravne embrio-fetalne toksičnosti u dozama niţim od onih toksičnih za majku. Nisu provedena ispitivanja utjecaja na plodnost, ali napravljena je procjena reproduktivnih tkiva u ispitivanjima opće toksičnosti. U šestomjesečnom ispitivanju na štakorima primijećeni su degenerativni učinci na testise i jajnike. Stoga postoji velika vjerojatnost da bi bortezomib mogao utjecati na plodnost kako u muţjaka, tako i u ţenke. Nisu provedena ispitivanja utjecaja na perinatalni i postnatalni razvoj.

U ispitivanjima opće toksičnosti u više ciklusa koja su provedena u štakora i majmuna, glavni ciljni organi bili su probavni sustav, što se očitovalo povraćanjem i/ili proljevom; hematopoetska i limfatična tkiva što se očitovalo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfnog tkiva i krvotvornom hipocelularnošću koštane srţi; periferna neuropatija (primijećena u majmuna, miševa i pasa) koja je uključivala aksone senzornih ţivaca; i blage promjene na bubrezima. Svi ti ciljni organi djelomično su se ili potpuno oporavili nakon prestanka liječenja.

Na temelju ispitivanja na ţivotinjama čini se da je prolazak bortezomiba kroz krvno-moţdanu barijeru ograničen, ako uopće postoji, a vaţnost tog nalaza za ljude nije poznata.

Ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije u majmuna i pasa pokazala su da su intravenske doze koje su pribliţno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze izraţene na temelju mg/m2 povezane s povećanjem broja otkucaja srca, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. U pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagirale na akutnu intervenciju primjene lijekova s pozitivnim inotropnim učinkom ili presornih lijekova. Štoviše, u ispitivanjima na psima primijećeno je blago povećanje korigiranog QT intervala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

manitol (E421)

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica 4 godine

Rekonstituirana otopina

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane otopine u primjeni kada je pripremljena kako je opisano u dijelu 6.6 je 24 sata na 25°C (ako se čuva u originalnoj bočici i/ili štrcaljki).

S mikrobiološkog gledišta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba primijeniti odmah nakon pripreme.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine do njezine primjene odgovornost su korisnika.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.

Staklena bočica (staklo tip I) kapaciteta 10 ml sa sivim brombutilnim čepom i sivim aluminijskim zatvaračem sa crvenim „flip-off“ poklopcem koja sadrţi 3,5 mg bortezomiba.

Bočice su omotane zaštitnim prozirnim omotačem i nalaze se u kutiji. Jedno pakiranje sadrţi 1 bočicu za jednokratnu primjenu.

Opće mjere opreza

Bortezomib je citotoksično sredstvo. Stoga je potreban oprez tijekom rukovanja i pripreme lijeka Bortezomib Pliva. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio dodir s koţom te zaštitio korisnik.

Aseptična tehnika mora se strogo poštovati tijekom cijelog postupka rukovanja lijekom Bortezomib Pliva jer lijek ne sadrţi konzervanse.

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Bortezomib Pliva 1 mg prašak za otopinu za injekciju namijenjen je samo za intravensku primjenu, a Bortezomib Pliva 2,5 mg i 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju za intravensku ili supkutanu primjenu. Bortezomib Pliva ne smije se primijeniti intratekalno.

Upute za pripremu

Bortezomib Pliva mora pripremiti zdravstveni djelatnik.

Intravenska injekcija

Jednu bočicu od 10 ml Bortezomiba Pliva potrebno je paţljivo rekonstituirati s 3,5 ml 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml), uz korištenje štrcaljke odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Otapanje liofiliziranog praška traje manje od 2 minute.

Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrţi 1 mg bortezomiba. Pripremljena otopina je bistra i bezbojna, s konačnim pH od 4 do 7.

Prije primjene, potrebno je vizualno provjeriti sadrţi li pripremljena otopina čestice i je li došlo do promjene boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisutnost čestica, pripremljenu otopinu treba baciti.

Supkutana injekcija

Jednu bočicu od 10 ml Bortezomiba Pliva potrebno je paţljivo rekonstituirati s 1,4 ml 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml), uz korištenje štrcaljke odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Otapanje liofiliziranog praška traje manje od 2 minute. Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrţi 2,5 mg bortezomiba. Pripremljena otopina je bistra i bezbojna, s konačnim pH je od 4 do 7.

Prije primjene, potrebno je vizualno provjeriti sadrţi li pripremljena otopina čestice i je li došlo do promjene boje. Ako se uoči promjena boje ili prisutnost stranih čestica, pripremljenu otopinu treba baciti.

Zbrinjavanje

Bortezomib Pliva je samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Bortezomib Pliva sadrži djelatnu tvar bortezomib, koja se naziva „inhibitor proteasoma“. Proteasomi imaju važnu ulogu u kontroli staničnih funkcija i rasta stanica. Utječući na njihove funkcije, bortezomib može uništiti stanice raka.

Bortezomib Pliva primjenjuje se u liječenju bolesnika s multiplim mijelomom (rakom koštane srži) starijih od 18 godina:

- sam ili zajedno s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ili deksametazonom, u bolesnika kod kojih je došlo do pogoršanja bolesti (progresije) nakon što su primili najmanje jednu terapiju te kod kojih transplantacija krvotvornih matičnih stanica nije uspješna ili za nju ne ispunjavaju kriterije.

- u kombinaciji s lijekovima melfalan i prednizon, u bolesnika koji prethodno nisu liječeni te ne ispunjavaju kriterije za primjenu visokih doza kemoterapije uz transplantaciju krvotvornih matičnih stanica.

- u kombinaciji s deksametazonom ili deksametazonom zajedno s talidomidom u bolesnika koji prethodno nisu liječeni, a prije nego što prime liječenje visokim dozama kemoterapije u kombinaciji s transplantacijom krvotvornih matičnih stanica (uvodno liječenje).

Bortezomib Pliva se primjenjuje u liječenju limfoma plaštenih stanica (vrsta raka koji zahvaća limfne čvorove) u bolesnika starosti 18 godina ili starijih u kombinaciji s lijekovima rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, u bolesnika koji prethodno nisu liječeni te ne ispunjavaju kriterije za transplantacija krvotvornih matičnih stanica.

NEMOJTE primjenjivati Bortezomib Pliva:

- ako ste alergični na bortezomib, bor ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako imate odreĎene ozbiljne plućne ili srčane tegobe.

Upozorenja i mjere opreza

Prije primjene Bortezomiba Pliva, razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom

sestrom ako imate nešto od sljedećeg:

- snižen broj crvenih ili bijelih krvnih stanica

- tegobe s krvarenjem i/ili snižen broj krvnih pločica - proljev, zatvor, mučninu ili povraćanje

- nesvjesticu, omaglicu ili ošamućenost u prošlosti - tegobe s bubrezima

- umjerene do teške probleme s jetrom

- obamrlost, trnce ili bolove u šakama ili stopalima (neuropatija) u prošlosti - tegobe sa srcem ili krvnim tlakom

- nedostatak zraka ili kašljanje - napadaje

- herpes zoster (lokalizirano, uključujući područje oko očiju ili prošireno po cijelom tijelu)

- simptome sindroma lize tumora poput grčenja mišića, slabosti mišića, smetenosti, gubitak vida ili smetnje te nedostatak zraka

- gubitak memorije, poteškoće pri razmišljanju, poteškoće pri hodu ili gubitak vida. To mogu biti znakovi teške infekcije mozga pri čemu Vam liječnik može predložiti dodatne preglede i praćenje.

Imat ćete redovite kontrole krvi prije i tijekom liječenja Bortezomibom Pliva radi provjere broja krvnih stanica.

Ako imate limfom plaštenih stanica i uz Bortezomib Pliva primate lijek rituksimab morate obavijestiti svog liječnika:

- ako mislite da trenutno imate infekciju hepatitisa ili ste ju imali u prošlosti. U nekoliko slučajeva, bolesnici koji su imali hepatitis B, mogli bi imati ponovnu pojavu hepatitisa, koja može biti smrtonosna. Ako ste u prošlosti imali infekciju hepatitisom B, liječnik će Vas pažljivo pregledati na znakove aktivnog hepatitisa B.

Za informacije o svim lijekovima koji se uzimaju zajedno s lijekom Bortezomib Pliva, morate pročitati pripadajuću uputu o lijeku prije nego započnete liječenje Bortezomibom Pliva.

Kada se primjenjuje talidomid, potrebna je posebna pažnja vezana uz mjere prevencije i testiranje na trudnoću (vidjeti Trudnoća i dojenje u ovom dijelu).

Djeca i adolescenti

Bortezomib Pliva ne smije se primjenjivati kod djece i adolescenata jer nije poznato kako će lijek djelovati na njih.

Drugi lijekovi i Bortezomib Pliva

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Posebno naglasite svome liječniku ako koristite lijek koji u svom sastavu ima slijedeće tvari: - ketokonazol, za liječenje gljivičnih infekcija

- ritonavir, uzima se za liječenje HIV infekcije

- rifampicin, antibiotik za liječenje bakterijskih infekcija

- karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital za liječenje epilepsije

- gospinu travu (Hypericum perforatum) koja se primjenjuje kod depresije ili drugih stanja - oralne antidijabetike.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Bortezomib Pliva ne smije se primjenjivati ako ste trudni, osim ako to nije apsolutno neophodno.

I muškarci i žene moraju koristiti djelotvorna kontracepcijska sredstva tijekom liječenja Bortezomibom Pliva te do 3 mjeseca nakon liječenja. Ako trudnoća nastupi unatoč tim mjerama,

odmah o tome obavijestite svog liječnika.

NE smijete dojiti dok primate Bortezomib Pliva. Razgovarajte sa svojim liječnikom kada je sigurno ponovno početi s dojenjem nakon što završite liječenje.

Talidomid uzrokuje priroĎene poremećaje i dovodi do smrti fetusa. Kada se Bortezomib Pliva daje zajedno s talidomidom, MORATE slijediti program namijenjen prevenciji trudnoće za vrijeme uzimanja talidomida (vidjeti uputu o lijeku za talidomid).

Upravljanje vozilima i strojevima

Bortezomib Pliva može uzrokovati umor, omaglicu, nesvjesticu ili zamagljen vid. NEMOJTE voziti niti rukovati alatima ili strojevima ako imate takve nuspojave. Čak i ako ih ne osjećate, ipak morate biti na oprezu.

Vaš će liječnik izračunati dozu Bortezomiba Pliva prema Vašoj visini i težini (površini tijela). Uobičajena početna doza Bortezomiba Pliva je 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta na tjedan. Vaš liječnik može promijeniti dozu i ukupni broj ciklusa liječenja ovisno o Vašem odgovoru na liječenje, pojavi odreĎenih nuspojava i drugim prisutnim stanjima (npr. problemi s jetrom).

Progresivni multipli mijelom

Kada se Bortezomib Pliva daje sam, primit ćete 4 doze Bortezomiba Pliva u venu ili potkožno 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega slijedi desetodnevno razdoblje bez primjene lijeka. Ovo razdoblje od 21 dana (3 tjedna) odgovara jednom ciklusu liječenja. Možete primiti do 8 ciklusa (24 tjedna).

Bortezomib Pliva možete dobiti i zajedno s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ili deksametazonom.

Kada se Bortezomib Pliva daje zajedno s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom, Bortezomib Pliva primit ćete u venu ili potkožno u ciklusu liječenja koji traje 21 dan, a pegilirani liposomalni doksorubicin u dozi od 30 mg/m2 daje se kao infuzija u venu nakon injekcije Bortezomiba Pliva, na 4. dan ciklusa liječenja Bortezomibom Pliva koji traje 21 dan.

Možete primiti do 8 ciklusa (24 tjedna).

Kada se Bortezomib Pliva daje zajedno s deksametazonom, Bortezomib Pliva primit ćete u venu ili potkožno u ciklusu liječenja koji traje 21 dan, a deksametazon od 20 mg uzet ćete kroz usta 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., i 12. dan ciklusa liječenja Bortezomibom Pliva koji traje 21 dan.

Možete primiti do 8 ciklusa (24 tjedna).

Prethodno neliječeni multipli mijelom

Ako se prethodno niste liječili od multiplog mijeloma i niste predviĎeni za transplantaciju krvotvornih matičnih stanica, Bortezomib Pliva primit ćete u kombinaciji s druga dva lijeka: melfalanom i prednizonom.

U tom slučaju, jedan ciklus liječenja traje 42 dana (6 tjedana). Primit ćete 9 ciklusa (54 tjedna).

- Tijekom 1. do 4. ciklusa, Bortezomib Pliva primjenjuje se dva puta na tjedan, na 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dan.

- Tijekom 5. do 9. ciklusa, Bortezomib Pliva primjenjuje se jednom na tjedan, na 1., 8., 22. i 29. dan.

Melfalan (9 mg/m2) i prednizon (60 mg/m2) primjenjuju se na usta i daju se 1., 2., 3. i 4. dana prvog tjedna primjene tijekom svih ciklusa.

Ako se prethodno niste liječili od multiplog mijeloma i predviĎeni ste za transplantaciju krvotvornih matičnih stanica, Bortezomib Pliva primit ćete u venu ili potkožno, u kombinaciji s deksametazonom ili deksametazonom i talidomidom kao uvodno liječenje.

Kada se Bortezomib Pliva primjenjuje zajedno s deksametazonom, Bortezomib Pliva primit ćete u venu ili potkožno u ciklusu liječenja koji traje 21 dan, a deksametazon od 40 mg primjenjuje se kroz usta 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dan ciklusa liječenja lijekom Bortezomibom Pliva koji traje 21 dan. Primit ćete 4 ciklusa (12 tjedana).

Kada se Bortezomib Pliva primjenjuje zajedno s talidomidom i deksametazonom, ciklus liječenja traje 28 dana (4 tjedna).

Deksametazon od 40 mg uzima se kroz usta 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dan ciklusa liječenja Bortezomibom Pliva koji traje 28 dana, a talidomid se uzima kroz usta, 50 mg na dan, do 14. dana prvog ciklusa te, ako bolesnik podnosi lijek, doza talidomida povisuje se na 100 mg od 15. do 28. dana te se dalje može povisiti na 200 mg dnevno od drugog ciklusa pa nadalje.

Možete primiti do 6 ciklusa (24 tjedna).

Prethodno neliječen limfom plaštenih stanica

Ako Vam prethodno nije liječen limfom plaštenih stanica Bortezomib Pliva ćete primiti u venu ili potkožno zajedno s lijekovima rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom. Bortezomib Pliva se primjenjuje u venu ili potkožno 1., 4., 8. i 11. dan, nakon čega slijedi ‘period odmora’ bez liječenja. Trajanje ciklusa liječenja je 21 dan (3 tjedna). Možete primiti do 8 ciklusa (24 tjedna).

Sljedeći lijekovi daju se 1. dan svakog ciklusa liječenja Bortezomibom Pliva u trajanju od 21-dan kao infuzije u venu:

Rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje kroz usta 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. i 5. dan ciklusa liječenja Bortezomibom Pliva.

Kako se primjenjuje Bortezomib Pliva

Ovaj lijek namijenjen je za primjenu u venu ili potkožno. Bortezomib Pliva će Vam primijeniti liječnik koji ima iskustvo u primjeni citotoksičnih lijekova.

Bortezomib Pliva prašak potrebno je otopiti prije primjene. To će učiniti zdravstveni djelatnik. Ta se otopina daje injekcijom u venu ili pod kožu. Venska injekcija daje se brzo tijekom 3 do 5 sekundi. Potkožna injekcija primjenjuje se u bedro ili trbuh.

Ako primijenite više Bortezomiba Pliva nego što ste trebali

Budući da Vam ovaj lijek daje liječnik ili medicinska sestra, nije vjerojatno da će primijenjena količina lijeka biti veća od propisane. U slučaju predoziranja, koje nije vjerojatno, liječnik će Vas pratiti radi nuspojava.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Neke od tih nuspojava mogu biti ozbiljne.

Ako Bortezomib Pliva primate za multipli mijelom ili limfom plaštenih stanica, odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

- grčenje mišića, slabost mišića

- smetenost, gubitak vida ili smetnje vida, sljepoću, napadaje, glavobolje

- nedostatak zraka, oticanje stopala ili promjene u broju otkucaja srca, visok krvni tlak, umor, nesvjesticu

- kašalj i poteškoće s disanjem ili stezanje u prsnom košu.

Liječenje Bortezomibom Pliva vrlo često može uzrokovati smanjenje broja crvenih i bijelih krvnih stanica i krvnih pločica (trombocita). Stoga ćete prije i za vrijeme liječenja lijekom Bortezomib Pliva

morati ići na redovite kontrole krvi radi redovite provjere broja krvnih stanica. Može doći do smanjenja broja:

- krvnih pločica, zbog čega možete biti skloniji pojavljivanju modrica ili krvarenju bez vidljivih ozljeda (npr. krvarenje iz crijeva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozgu ili jetri)

- crvenih krvnih stanica, što može prouzročiti anemiju sa simptomima kao što su umor i bljedoća - bijelih krvnih stanica, zbog čega možete biti skloniji infekcijama ili simptomima sličnima gripi.

Ako Bortezomib Pliva primate za liječenje multiplog mijeloma mogu Vam se javiti sljedeće nuspojave navedene ispod:

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 osjetljivost, obamrlost, trnci ili osjećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja živaca

 smanjenje broja crvenih i/ili bijelih krvnih stanica (vidjeti raniji tekst)  vrućica

 mučnina ili povraćanje, gubitak apetita

 zatvor s nadutošću ili bez nje (može biti težak)

 proljev: u tom slučaju, važno je piti više vode nego inače. Liječnik će Vam možda dati još neki lijek za kontrolu proljeva

 umor, osjećaj slabosti

 bol u mišićima, bol u kostima.

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

 nizak krvni tlak, nagli pad krvnog tlaka pri ustajanju, što može dovesti do nesvjestice  visoki krvni tlak

 smanjena funkcija bubrega  glavobolja

 opći osjećaj bolesti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osjećaj slabosti ili gubitak svijesti  drhtanje

 infekcije, uključujući upalu pluća, infekcije dišnog sustava, bronhitis, gljivične infekcije, iskašljavanje sluzi, bolest slična gripi

 herpes zoster (lokalizirano, uključujući područje oko očiju ili prošireno po cijelom tijelu)  bolovi u prsnom košu, nedostatak zraka pri tjelesnom naporu

 različite vrste osipa

 svrbež kože, kvržice na koži ili suha koža  crvenjenje lica ili popucale sitne kapilare  crvenilo kože

 dehidracija

 žgaravica, nadutost, podrigivanje, vjetrovi, bol u želucu, krvarenje iz crijeva ili iz želuca  promijenjena funkcija jetre

 rane u ustima ili na usnama, suha usta, čirevi u ustima ili grlobolja  gubitak tjelesne težine, gubitak osjeta okusa

 grčevi u mišićima, mišićni grč, mišićna slabost, bol u udovima  zamućen vid

 infekcija vanjskog sloja oka i unutarnje površine kapaka (konjunktivitis)  krvarenje iz nosa

 poremećaji ili problemi sa spavanjem, znojenje, tjeskoba, promjene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promjene mentalnog stanja, dezorijentiranost

 oticanje tijela, uključujući područje oko očiju i druge dijelove tijela.

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

 zatajenje srca, srčani udar, bol u prsnom košu, nelagoda u prsnom košu, ubrzan ili usporen srčani ritam

 zatajenje bubrega

 upala vena, krvni ugrušci u venama i plućima  problemi sa zgrušnjavanjem krvi

 nedostatna cirkulacija

 upala srčane ovojnice ili tekućina oko srca

 infekcije, uključujući infekcije mokraćnih putova, gripa, infekcije virusom herpesa, infekcija uha i celulitis

 krvave stolice ili krvarenje iz sluznica, npr. iz usta, rodnice  moždano-krvožilni poremećaji

 paraliza, napadaji, padovi, poremećaji pokreta, poremećen, promijenjen ili smanjen osjet (dodira, sluha, okusa, mirisa), poremećaj pažnje, drhtanje, trzanje mišića

 artritis, uključujući upalu zglobova na prstima, nožnim prstima i čeljusti

 poremećaji koji djeluju na pluća i tako onemogućuju dostupnost dovoljne količine kisika u tijelu. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak zraka, nedostatak zraka u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, otežano ili prestaje, piskanje

 štucanje, poremećaj govora

 pojačana ili smanjena proizvodnja mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili krv/bjelančevine u mokraći, zadržavanje tekućine

 promijenjene razine svijesti, smetenost, oštećenje ili gubitak pamćenja  preosjetljivost

 nagluhost, gluhoća ili zvonjenje u ušima, nelagoda u uhu

 poremećaj hormona koji može utjecati na apsorpciju soli i vode  prekomjerna aktivnost štitnjače

 nemogućnost stvaranja dovoljno inzulina ili rezistencija na normalne razine inzulina

 nadražene ili upaljene oči, pretjerano vlaženje očiju, bol u oku, suhe oči, infekcije oka, kvržica na kapku (halacion), crveni i otečeni kapci, iscjedak iz očiju, poremećaj vida, krvarenje oka

 oticanje limfnih žlijezda

 ukočenost zglobova ili mišića, osjećaj težine, bol u preponama  gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake

 alergijske reakcije

 crvenilo ili bol na mjestu primjene injekcije  bol u ustima

 infekcije ili upale u ustima, čirevi u ustima, jednjaku, želucu i crijevima, ponekad povezani s bolovima ili krvarenjem, slabom pokretljivošću crijeva (uključujući začepljenje), nelagodom u trbuhu ili jednjaku, otežanim gutanjem, povraćanjem krvi

 kožne infekcije

 bakterijske i virusne infekcije  infekcija zuba

 upala gušterače, začepljenje žučnog voda

 bol spolnih organa, poteškoće s postizanjem erekcije  povećanje težine

 žeĎ

 hepatitis

 poremećaji na mjestu primjene injekcije ili poremećaj povezan s ureĎajem kojim se daje injekcija

 kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), čirevi na koži  nastanak modrica, padovi i ozljede

 upala ili krvarenje krvnih žila koja se može javiti u obliku malih crvenih ili ljubičastih točkica (obično na nogama), odnosno mrlja u obliku modrica pod kožom ili tkivom

 dobroćudne ciste

 teško reverzibilno stanje mozga koje uključuje napadaje, visok krvni tlak, glavobolje, umor, smetenost, sljepoću ili druge probleme s vidom.

Rijetke: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

 tegobe sa srcem uključujući srčani udar, angina  crvenilo uz osjećaj vrućine

 promjena boje vena

 upala moždinskog živca

 tegobe s uhom, krvarenje iz uha  smanjena aktivnost štitnjače

 Budd–Chiarijev sindrom (klinički simptomi uzrokovani začepljenjem jetrenih vena)  promjene funkcije ili abnormalna funkcija crijeva

 krvarenje u mozgu

 žućkasta boja očiju i kože (žutica)

 ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) čiji znakovi mogu uključiti otežano disanje, bol ili stezanje u prsnom košu i/ili osjećaj omaglice/nesvjestice, teški oblik svrbeža kože ili izbočine na koži, oticanje lica, usnica, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje,

kolaps

 poremećaj dojki  puknuće rodnice

 oticanje spolnih organa

 netolerancija na konzumaciju alkohola  opadanje ili gubitak tjelesne mase

 pojačan apetit  fistula

 izljev u zglobovima

 ciste na ovojnici zglobova (sinovijalne ciste)  lomovi

 kidanje mišićnih vlakana koje dovodi do drugih komplikacija  oticanje jetre, krvarenje iz jetre

 karcinom bubrega

 stanje kože kao kod psorijaze  karcinom kože

 blijeda koža

 povećanje krvnih pločica ili plazma stanica (vrsta bijelih krvnih stanica) u krvi  krvni ugrušak u malim krvnim žilama (trombotička mikroangiopatija)

 abnormalna reakcija na transfuziju krvi  djelomičan ili potpuni gubitak vida

 smanjena spolna želja  slinjenje

 izbuljene oči

 preosjetljivost na svjetlo  brzo disanje

 bol završnog crijeva  žučni kamenci

 kila

 ozljede

 krhki ili slabi nokti

 nenormalno nakupljanje bjelančevina u vitalnim organima  koma

 čirevi na crijevima

 zatajenje više organa  smrt

 ozbiljna upala živaca, koja može uzrokovati paralizu i poteškoće s disanjem (Guillain-Barréov sindrom).

Ako Bortezomib Pliva primate zajedno s drugim lijekovima za liječenje limfoma plaštenih stanica mogu Vam se javiti sljedeće nuspojave navedene ispod:

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba  upala pluća

 gubitak apetita

 osjetljivost, utrnulost, trnci ili osjećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja živaca

 mučnina i povraćanje  proljev

 čirevi u ustima  zatvor

 bol u mišićima, bol u kostima

 gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake  umor, osjećaj slabosti

 vrućica.

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

 herpes zoster (lokalizirano, uključujući područje oko očiju ili prošireno po cijelom tijelu)  infekcije virusom herpesa

 bakterijske i virusne infekcije

 infekcije dišnog sustava, bronhitis, iskašljavanje sluzi, bolest nalik gripi  gljivične infekcije

 preosjetljivost (alergijska reakcija)

 nemogućnost stvaranja dovoljno inzulina ili rezistencija na normalne razine inzulina  zadržavanje tekućine

 poteškoće ili problemi sa spavanjem  gubitak svijesti

 promijenjena razina svijesti, smetenost  osjećaj omaglice

 ubrzani otkucaji srca, visoki krvni tlak, znojenje,  poremećaj vida, zamagljen vid

 zatajenje srca, srčani udar, bol u prsnom košu, nelagoda u prsnom košu, ubrzan ili usporen

puls

 visoki ili niski krvni tlak

 nagli pad krvnog tlaka pri ustajanju, što može dovesti do nesvjestice  nedostatak zraka pri tjelesnom naporu

 kašalj

 štucanje

 zvonjava u ušima, nelagoda u uhu  krvarenje iz crijeva ili iz želuca

 žgaravica

 bol u želucu, nadutost

 otežano gutanje

 infekcija ili upala želuca i crijeva  bol u želucu

 rane na ustima ili na usnama, grlobolja  promijenjena funkcija jetre

 svrbež kože  crvenilo kože  osip

 grčevi mišića

 infekcija mokraćnih putova  bol u udovima

 oticanje tijela, uključujući oči i druge dijelove tijela  drhtanje

 crvenilo ili bol na mjestu primjene injekcije  opći osjećaj bolesti

 gubitak težine

 povećanje težine.

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba  hepatitis

 znakovi teške alergijske reakcije (anafilaktička reakcija) koji mogu uključiti otežano disanje,bol ili stezanje u prsnom košu i/ili osjećaj omaglice/nesvjestice, teški oblik svrbeža kože ili izbočine na koži, oticanje lica, usnica, jezika i /ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps

 poremećaji pokreta, paraliza, trzanje mišića  vrtoglavica

 nagluhost, gluhoća

 poremećaji koji djeluju na pluća, i tako onemogućuju dostupnost dovoljne količine kisika Vašem tijelu. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak zraka, nedostatak zraka u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, piskanje

 krvni ugrušci u plućima

 žućkasta boja očiju i kože (žutica)

 kvržica na kapku (halacion), crveni i otečeni kapci

Rijetke: mogu se pojaviti u do 1 na 1000 osoba)

 krvni ugrušak u malim krvnim žilama (trombotička mikroangiopatija)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza „EXP“, odnosno „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite

od svjetlosti.

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine u primjeni je 24 sata na 25°C (ako se čuva u originalnoj bočici i/ili štrcaljki).

S mikrobiološkog gledišta, osim ako metoda otvaranja/pripreme isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba primijeniti odmah nakon pripreme.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine do njezine primjene odgovornost su korisnika.

Bortezomib Pliva namijenjen je samo za jednokratnu primjenu.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Bortezomib Pliva sadrži

- Djelatna tvar je bortezomib. Jedna bočica sadrži 3,5 mg bortezomiba (u obliku estera boronatne kiseline i manitola).

- Drugi sastojci su manitol (E421).

Priprema za intravensku primjenu:

Nakon pripreme s 3,5 ml, 1 ml otopine za primjenu injekcijom u venu sadrži 1 mg bortezomiba.

Priprema za supkutanu primjenu:

Nakon pripreme s 1,4 ml, 1 ml otopine za primjenu potkožnom injekcijom sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Kako Bortezomib Pliva izgleda i sadržaj pakiranja

Bortezomib Pliva prašak za otopinu za injekciju je bijeli do gotovo bijeli kolačić ili prašak.

Jedna kutija Bortezomib Pliva 3,5 mg praška za otopinu za injekciju sadrži staklenu bočicu sa sivim čepom i sivim aluminijskim zatvaračem s crvenim „flip-off“ poklopcem. Bočice su omotane zaštitnim prozirnim omotačem.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

ProizvoĎači:

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

11 Ion Mihalache Ave., the 1st District 011171 Bukurešt, Rumunjska

Ovaj je lijek odobren u državama članicama Europskog ekonomskog prostora (EEA) pod sljedećim nazivima:

Austrija Bortezomib ratiopharm 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Belgija Bortezomib Teva 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie

Hrvatska Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

Cipar Danska Estonija Francuska

Bortezomib/Teva 3,5 mg κόνις για ενέζιμο διάλυμα Bortezomib Teva

Bortezomib Teva

Bortézomib Teva 3,5 mg, poudre pour solution injectable

Njemačka Grčka MaĎarska Italija Luksemburg Norveška Portugal Slovenija Španjolska Švedska Ujedinjeno Kraljevstvo (Sjeverna Irska)

Bortezomib-ratiopharm 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Bortezomib/Teva 3,5 mg κόνις για ενέζιμο διάλυμα

Bortezomib Teva 3,5 mg por oldatos injekcióhoz Bortezomib Teva

Bortezomib Teva 3,5 mg poudre pour solution injectable Bortezomiv Teva

Bortezomib Teva

Bortezomib Teva 3,5 mg prašek za raztopino za injiciranje Bortezomib Teva 3,5 mg polvo para solución inyectable EFG Bortezomib Teva

Bortezomib Teva 3.5 mg Powder for Solution for Injection

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2021.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

1. PRIPREMA LIJEKA (REKONSTITUCIJA) ZA PRIMJENU INTRAVENSKOM INJEKCIJOM

Važno: Bortezomib Pliva je citotoksično sredstvo. Stoga je potreban oprez tijekom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio dodir s kožom te zaštitio korisnik.

ASEPTIČNA TEHNIKA RADA MORA SE STROGO PRIMJENJIVATI TIJEKOM CIJELOG POSTUPKA RUKOVANJA LIJEKOM BORTEZOMIB PLIVA JER LIJEK NE SADRŽI KONZERVANSE.

1.1 Priprema bočice od 3,5 mg: pažljivo dodajte 3,5 ml sterilne 0,9%-tne otopine za injekciju natrijeva klorida (9 mg/ml) u bočicu koja sadrži Bortezomib Pliva prašak koristeći štrcaljku

prikladne veličine bez uklanjanja čepa bočice. Otapanje liofiliziranog praška gotovo je u manje od 2 minute.

Koncentracija dobivene otopine bit će 1 mg/ml. Otopina će biti bistra i bezbojna s konačnim pH od 4 do 7. pH otopine ne trebate provjeravati.

1.2 Prije primjene, potrebno je vizualno provjeriti sadrži li pripremljena otopina čestice i je li došlo do promjene boje. Ako se uoči promjena boje ili prisutnost čestica, otopinu je potrebno baciti. Potvrdite koncentraciju na bočici kako biste osigurali da se primjenjuje ispravna doza za intravenski put primjene (1 mg/ml).

1.3 Pripremljena otopina ne sadrži konzervanse i treba je primijeniti odmah nakon pripreme. MeĎutim, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane otopine u primjeni kada je pripremljena na gore opisan način je 24 sata na 25°C, ako se čuva u originalnoj bočici i/ili štrcaljki. Ukupno vrijeme čuvanja pripremljenog lijeka, prije primjene, ne smije prijeći 24 sata. Ako se otopina ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine do njezine primjene odgovornost su korisnika.

Pripremljenu otopinu lijeka nije neophodno zaštititi od svjetlosti. 11

2. PRIMJENA LIJEKA

 Nakon što se prašak otopi, povucite primjerenu količinu pripremljene otopine prema dozi izračunatoj na osnovi površine tijela bolesnika.

 Potvrdite dozu i koncentraciju lijeka u štrcaljki prije primjene (provjerite je li štrcaljka označena kao štrcaljka za intravensku primjenu).

 Ubrizgajte otopinu lijeka intravenskom bolus injekcijom kroz 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter u venu.

 Isperite periferni ili centralni venski kateter sterilnom 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida (9 mg/ml).

Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju JE SAMO ZA SUPKUTANU ILI INTRAVENSKU PRIMJENU. Nemojte primjenjivati drugim putovima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.

3. POSTUPAK PRAVILNOG ZBRINJAVANJA

Bočica je samo za jednokratnu primjenu, a preostalu otopinu treba baciti. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Samo bočice od 2,5 mg i 3,5 mg se smije primijeniti supkutano, što je opisano ispod.

1. PRIPREMA LIJEKA (REKONSTITUCIJA) ZA PRIMJENU SUPKUTANOM INJEKCIJOM

ASEPTIČNA TEHNIKA RADA MORA SE STROGO PRIMJENJIVATI TIJEKOM CIJELOG POSTUPKA RUKOVANJA LIJEKOM BORTEZOMIB PLIVA JER LIJEK NE SADRŽI KONZERVANSE.

1.1 Priprema bočice od 3,5 mg: pažljivo dodajte 1,4 ml sterilne 0,9%-tne otopine za injekciju natrijeva klorida (9 mg/ml) u bočicu koja sadrži Bortezomib Pliva prašak koristeći štrcaljku

prikladne veličine bez uklanjanja čepa bočice. Otapanje liofiliziranog praška gotovo je u manje od 2 minute.

Koncentracija dobivene otopine bit će 2,5 mg/ml. Otopina će biti bistra i bezbojna s konačnim pH od 4 do 7. pH otopine ne trebate provjeravati.

1.2 Prije primjene, potrebno je vizualno provjeriti sadrži li pripremljena otopina čestice i je li došlo do promjene boje. Ako se uoči promjena boje ili prisutnost čestica, otopinu je potrebno baciti. Budite sigurni da primjenjujete ispravnu dozu za supkutani put primjene (2,5 mg/ml).

sata. Ako se otopina ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine do njezine primjene odgovornost su korisnika.

Pripremljenu otopinu lijeka nije neophodno zaštititi od svjetlosti.

2. PRIMJENA LIJEKA

 Nakon što se prašak otopi, povucite primjerenu količinu pripremljene otopine prema dozi izračunatoj na osnovi površine tijela bolesnika.

 Potvrdite dozu i koncentraciju lijeka u štrcaljki prije primjene (provjerite da je štrcaljka označena kao štrcaljka za supkutanu primjenu).

 Primijenite injekciju supkutano, pod kutom od 45-90°.

 Pripremljena otopina primjenjuje se supkutano u bedro (desno ili lijevo) ili abdomen (na desnoj ili lijevoj strani).

 Mjesta primjene injekcije potrebno je sukcesivno rotirati.

 Ako se nakon supkutane injekcije Bortezomiba Pliva na mjestu primjene pojave lokalne reakcije, može se primijeniti ili otopina Bortezomiba Pliva slabije koncentracije (1 mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) supkutano ili se preporučuje prelazak na intravensku injekciju.

Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju JE ZA SUPKUTANU ILI INTRAVENSKU PRIMJENU. Nemojte primjenjivati drugim putovima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.

3. POSTUPAK PRAVILNOG ZBRINJAVANJA

Bočica je samo za jednokratnu primjenu, a preostalu otopinu treba baciti. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

1 bočica s praškom, u kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

3. Kako uzimati lijek Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta