Bortezomib Alpha-Medical 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

4. KLINIČKI PODACI

Bortezomib Alpha-Medical je indiciran kao monoterapija ili u kombinaciji s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje odraslih bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije i već su prošli transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica ili ona za njih nije bila prikladna.

Bortezomib Alpha-Medical je indiciran u kombinaciji s melfalanom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje nije prikladna kemoterapija u visokim dozama s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica.

Bortezomib Alpha-Medical je indiciran u kombinaciji s deksametazonom ili deksametazonom i talidomidom kao uvodno liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je prikladna kemoterapija u visokim dozama s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica.

Bortezomib Alpha-Medical je indiciran u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica za koje nije prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica.

Liječenje ovim lijekom mora se započeti pod nadzorom liječnika koji je iskusan u liječenju bolesnika s karcinomima ili drugih zdravstvenih radnika iskusnih u primjeni kemoterapije. Bortezomib Alpha-Medical mora rekonstituirati zdravstveni djelatnik (vidjeti dio 6.6).

Doziranje pri liječenju progresivnog multiplog mijeloma (bolesnici koji su prethodno primili barem jednu liniju liječenja)

Monoterapija

Bortezomib Alpha-Medical primjenjuje se intravenskom ili supkutanom injekcijom uz preporučenu dozu od 1,3 mg/m2 tjelesne površine dva puta tjedno tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. te 11. dana u ciklusu liječenja od 21 dan. To razdoblje od tri tjedna smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se da bolesnici

prime još 2 ciklusa Bortezomiba Alpha-Medical nakon potvrĎenog potpunog odgovora. TakoĎer se preporučuje da bolesnici koji reagiraju na terapiju, a koji nisu postigli potpunu remisiju prime ukupno 8 ciklusa terapije Bortezomibom Alpha-Medical. IzmeĎu dvije uzastopne doze Bortezomiba Alpha-Medical treba proći najmanje 72 sata.

Prilagodbe doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja monoterapije

Terapija Bortezomibom Alpha-Medical mora se prekinuti po javljanju svake nehematološke toksičnosti 3. stupnja ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stupnja, isključujući neuropatiju, kako je objašnjeno u daljnjem tekstu (vidjeti takoĎer dio 4.4). Kada se simptomi toksičnosti povuku, terapija Bortezomibom Alpha-Medical moţe se ponovno nastaviti pri dozi smanjenoj za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2 ). Ako se toksičnost ne povuče ili se ponovno pojavi pri najniţoj dozi, mora se razmotriti prekid terapije Bortezomibom Alpha-Medical, osim ako je korist od liječenja neupitno veća od rizika.

Neuropatska bol i/ili periferna neuropatija

Bolesnici kod kojih se razvije neuropatska bol povezana s bortezomibom i/ili periferna neuropatija liječit će se prema uputama u Tablici 1 (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s već prisutnom teškom neuropatijom mogu se liječiti bortezomibom Alpha-Medical samo nakon pomne procjene omjera rizika i koristi.

Tablica 1: Preporučene* prilagodbe doziranja kod neuropatije povezane s bortezomibom

1009192-2443252Teţina neuropatije Izmjene doziranja 1. stupanj (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih refleksa ili parestezija) bez boli ili gubitka funkcije Nema 1. stupanj s bolovima ili 2. stupanj (umjereni simptomi; ograničavaju instrumentalne aktivnosti svakodnevnog ţivota (ADL od engl. Activities of Daily Living)**) Smanjiti dozu Bortezomiba Alpha-Medical na 1,0 mg/m2 ili Promijeniti raspored terapije Bortezomibom Alpha-Medical na 1,3 mg/m2 jedanput tjedno 2. stupanj s boli ili 3. stupanj (teški simptomi; ograničavaju aktivnosti samozbrinjavanja u svakodnevnom ţivotu ***) Prekinuti terapiju Bortezomibom Alpha-Medical dok se ne povuku simptomi toksičnosti. Kad se toksičnost povuče ponovno pokrenite terapiju Bortezomibom Alpha-Medical i smanjite dozu na 0,7 mg/m2 jedanput tjedno. 4. stupanj (po ţivot opasne posljedice, indicirana je hitna medicinska intervencija) i/ili teška autonomna neuropatija Prekinuti primjenu Bortezomiba Alpha-Medical * Prema prilagodbama doziranja u ispitivanjima liječenja multiplog mijeloma faze II i III i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet. Stupnjevanje prema Zajedničkim mjerilima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Instrumentalni ADL: odnosi se na pripremu obroka, kupnju namirnica ili odjeće, korištenje telefona, rukovanje novcem, itd;

*** ADL samozbrinjavanja: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, hranjenje, odlazak na toalet, uzimanje lijekova i ne odnosi se na bolesnike koji leţe nepokretni u krevetu.

Kombinirano liječenje s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom

Bortezomib Alpha-Medical primjenjuje se intravenskom ili supkutanom injekcijom pri preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine dva puta tjedno tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. te 11. dan, u terapijskom ciklusu od 21 dan. Ovo 3-tjedno razdoblje smatra se jednim terapijskim ciklusom. IzmeĎu dviju uzastopnih doza Bortezomiba Alpha-Medical treba proći najmanje 72 sata.

Pegilirani liposomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m² na 4. dan ciklusa liječenja Bortezomibom Alpha-Medical, putem intravenske infuzije u trajanju od 1 sata, nakon primjene injekcije Bortezomiba Alpha-Medical. Moţe se primijeniti do 8 ciklusa ovog kombiniranog liječenja sve dok

6049264110013bolesnik ne doţivi progresiju i dok podnosi liječenje. Bolesnici koji postignu potpuni odgovor mogu

nastaviti liječenje tijekom najmanje 2 ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, čak i ako to zahtjeva liječenje u više od 8 ciklusa. Bolesnici čije razine paraproteina nastave padati nakon 8 ciklusa, takoĎer mogu nastaviti liječenje sve dok ga podnose i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije o pegiliranom liposomalnom doksorubicinu, vidjeti odgovarajući Saţetak opisa svojstava lijeka.

Kombinacija s deksametazonom

Bortezomib Alpha-Medical 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dan. Ovo 3-tjedno razdoblje smatra se jednim ciklusom liječenja. IzmeĎu dviju uzastopnih doza Bortezomiba Alpha-Medical mora proteći najmanje 72 sata. Deksametazon od 20 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dan tijekom ciklusa liječenja Bortezomibom Alpha-Medical.

Bolesnici koji postignu odgovor ili stabilnu bolest nakon 4 ciklusa tijekom ovog kombiniranog liječenja mogu nastaviti primati istu kombinaciju tijekom maksimalno 4 dodatna ciklusa. Za dodatne informacije vezane uz deksametazon, vidjeti odgovarajući Saţetak opisa svojstava lijeka.

Prilagodbe doza u kombiniranom liječenju za bolesnike s progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagodbu doze Bortezomibom Alpha-Medical u kombiniranom liječenju slijedite smjernice za promjenu doze opisane u tekstu iznad, pod monoterapija.

Doziranje kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje transplantacija hematopoetskih matičnih stanica nije prikladna

Kombinirano liječenje uz melfalan i prednizon

Bortezomib Alpha-Medical 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se u obliku intravenske ili supkutane injekcije, u kombinaciji s oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kao što je prikazano u tablici 2. Razdoblje od 6 tjedana predstavlja ciklus liječenja. Tijekom 1. do 4. ciklusa, Bortezomib Alpha-Medical se primjenjuje dva puta tjedno, na 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dan. Od 5. do 9. ciklusa, Bortezomib Alpha-Medical se primjenjuje jednom tjedno, na 1., 8., 22. i 29. dan. IzmeĎu dvije uzastopne doze Bortezomiba Alpha-Medical, mora proteći najmanje 72 sata.

Melfalan i prednizon trebaju se primijeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dan prvog tjedna svakog ciklusa liječenja Bortezomibom Alpha-Medical. Primjenjuje se devet ciklusa ovog kombiniranog liječenja.

Tablica 2: Preporučeno doziranje za Bortezomiba Alpha-Medical kada se primjenjuje u kombinaciji s melfalanom i prednizonom za bolesnike s prethodno neliječenim multiplim mijelomom

1009192157737Bortezomib Alpha-Medical dva puta tjedno (1.-4. ciklus) Tjedan 1 2 3 4 5 6 B (1,3 mg/m2 ) Dan 1 - - Dan 4 Dan 8 Dan 11 razdoblje odmora Dan 22 Dan 25 Dan 29 Dan 32 razdoblje odmora M (9 mg/m2 ) P (60 mg/m2 ) Dan 1 Dan 2 Dan 3 Dan 4 -- -- razdoblje odmora -- -- -- -- razdoblje odmora Bortezomib Alpha-Medical jednom na tjedan (5.-9. ciklus) Tjedan 1 2 3 4 5 6 B (1,3 mg/m2) Dan -- -- -- 1 Dan 8 razdoblje odmora Dan 22 Dan 29 razdoblje odmora M (9 mg/m2 ) P (60 mg/m2) Dan 1 Dan 2 Dan 3 Dan 4 - razdoblje odmora -- razdoblje odmora

B - Bortezomib Alpha-Medical; M - melfalan, P – prednizon

Prilagodbe doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja kombiniranog liječenja melfalanom i prednizonom

Prije početka novog ciklusa liječenja:

 Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/l, a apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1,0 x 109/l.  Nehematološke toksičnosti moraju se povući na 1. stupanj ili početnu vrijednost.

Tablica 3: Prilagodbe doziranja tijekom sljedećih ciklusa liječenja Bortezomibom Alpha-Medical u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

1009192160042Toksičnost Prilagodba ili odgaĎanje doziranja Hematološka toksičnost tijekom ciklusa Ako se primijetilo produljeno trajanje neutropenije 4. stupnja ili trombocitopenije ili trombocitopenija s krvarenjem u prethodnom ciklusu Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sljedećem ciklusu Ako je broj trombocita ≤ 30 x 109/l ili apsolutni broj neutrofila (ABN) ≤ 0,75 x 109/l na dan primjene doze Bortezomiba Alpha-Medical (osim 1. dana) Terapiju Bortezomibom Alpha-Medical se mora prekinuti Ako se prekine primjena nekoliko doza Bortezomiba Alpha-Medical u jednom ciklusu (≥ 3 doze tijekom primjene dva puta tjedno ili ≥ 2 doze tijekom primjene jedanput na tjedan) Doza Bortezomiba Alpha-Medical mora se smanjiti za jednu razinu doze (s 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili s 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2) ≥ 3. stupanj nehematoloških toksičnosti Liječenje Bortezomibom Alpha-Medical mora se prekinuti dok se simptomi toksičnosti ne povuku na 1. stupnja ili početnu teţinu. Potom se ponovno moţe uvesti liječenje Bortezomibom Alpha-Medical u dozi smanjenoj za jednu razinu (s 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili s 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatske boli povezane s Bortezomibom Alpha-Medical i/ili periferne neuropatije, pričekajte s primjenom i/ili prilagodite dozu Bortezomiba Alpha-Medical kako je prikazano u Tablici 1.

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu pogledajte odgovarajuće Saţetke opisa svojstava lijeka.

Doziranje kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (uvodno liječenje)

Kombinirano liječenje s deksametazonom

Bortezomib Alpha-Medical primjenjuje se intravenskom ili supkutanom injekcijom pri preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine dva puta tjedno tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. te 11. Dana, u terapijskom ciklusu od 21 dan. Ovo razdoblje od tri tjedna smatra se jednim terapijskim ciklusom. IzmeĎu dvije uzastopne doze Bortezomiba Alpha-Medical treba proći najmanje 72 sata.

Deksametazon od 40 mg primjenjuje se oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dan tijekom ciklusa liječenja Bortezomibom Alpha-Medical.

Primjenjuju se četiri terapijska ciklusa ovog kombiniranog liječenja.

Kombinirano liječenje deksametazonom i talidomidom

Bortezomib Alpha-Medical primjenjuje se intravenskom ili supkutanom injekcijom pri preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine dva puta tjedno tijekom dva tjedna na dane 1, 4, 8 te 11 u terapijskom

ciklusu od 28 dana. Ovo 4-tjedno razdoblje smatra se terapijskim ciklusom. IzmeĎu dvije uzastopne doze Bortezomiba Alpha-Medical treba proći najmanje 72 sata.

Deksametazon se primjenjuje peroralno pri dozi od 40 mg na dane 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 i 11 tijekom ciklusa liječenja Bortezomibom.

Talidomid se primjenjuje peroralno u dozi od 50 mg dnevno na dane 1 do 14, i u slučaju da se podnosi, doza se povećava na 100 mg na dane 15 do 28 te se nakon toga moţe dalje povećati na 200 mg na dana od 2. ciklusa (vidjeti tablicu 4).

Primjenjuju se 4 ciklusa ove kombinirane terapije. Preporučuje se da bolesnici s najmanje parcijalnim odgovorom prime 2 dodatna ciklusa.

Tablica 4: Doziranje za kombiniranu terapiju Bortezomibom Alpha-Medical za bolesnike s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica.

1009192160623B + Dx Ciklusi 1 do 4 Tjedan 1 2 3 B (1,3 mg/m2 ) Dan 1,4 Dan 8,11 Razdoblja odmaranja Dx 40 mg Dan 1, 2, 3, 4 Dan 8, 9, 10, 11 - B + Dx + T Ciklus 1 Tjedan 1 2 3 4 B (1,3 mg/m2 ) Dan 1,4 Dan 8,11 Razdoblja odmaranja Razdoblja odmaranja T 50 mg Dnevno Dnevno - - T 100 mga - - Dnevno Dnevno Dx 40 mg Dan 1, 2, 3, 4 Dan 8, 9, 10, 11 - - Ciklusi 2 do 4 B (1,3 mg/m2 ) Dan 1,4 Dan 8,11 Razdoblja odmaranja Razdoblja odmaranja T 200 mga Dnevno Dnevno Dnevno Dnevno Dx 40 mg Dan 1, 2, 3, 4 Dan 8, 9, 10, 11 - -

B= Bortezomib Alpha-Medical; Dx=deksametazon; T=talidomid

a – Doza talidomida povećana je sa 100 mg od 3. tjedna 1. Ciklusa samo ako se podnosi doza 50 mg, ana 200 mg od 2. Ciklusa pa nadalje ako se podnosi doza od 100 mg.

b – Bolesnicima koji nakon 4 ciklusa postignu najmanje parcijalni odgovor, moţe se dati do 6 ciklusa

Prilagodba doziranja za bolesnike za koje je prikladna transplantacija

Za prilagodbe doziranja Bortezomiba Alpha-Medical potrebno je slijediti smjernice za promjenu doze opisane za monoterapiju.

Dodatno, kada se Bortezomib Alpha-Medical daje u kombinaciju s ostalim kemoterapeuticima, u slučaju toksičnosti u obzir se moraju uzeti prikladne redukcije doza tih lijekova, u skladu s preporukama iz Saţetka opisa svojstava lijeka.

Doziranje za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica (MCL od engl. mantle cell lymphoma)

Kombinirana terapija s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP) Bortezomib Alpha-Medical 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega slijedi period odmora od 10 dana tijekom 12.-21. dana. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Preporučuje se šest ciklusa liječenja

Bortezomibom Alpha-Medical, iako se bolesnicima za koje je odgovor prvi put zabiljeţen u 6. ciklusu, mogu dati dva dodatna ciklusa liječenja Bortezomibom Alpha-Medical. IzmeĎu dviju uzastopnih doza Bortezomiba Alpha-Medical mora proteći najmanje 72 sata.

Sljedeći lijekovi primjenjuju se 1. dan svakog 3-tjednog ciklusa liječenja Bortezomibom Alpha-Medical kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2 , ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2 .Prednizon se primjenjuje peroralno, 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. i 5. dan svakog ciklusa liječenja Bortezomibom Alpha-Medical.

Prilagodbe doza tijekom liječenja za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica Prije započinjanja novog ciklusa liječenja:

 Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 stanica/μL i apsolutni broj neutrofila mora biti

≥ 1500 stanica/μL

 Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 stanica/μL u bolesnika s infiltracijom koštane srţi i sa sekvestracijom u slezeni

 Hemoglobin ≥ 8 g/dl

 Nehematološke toksičnosti moraju se povući na 1. stupanj ili početno stanje.

Liječenje Bortezomibom Alpha-Medical mora se prekinuti u slučaju nastupa bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stupnja 3 povezane s Bortezomibom Alpha-Medical (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stupnja 3 (takoĎer vidjeti dio 4.4). Za prilagodbe doza, vidjeti Tablicu 5 u nastavku.

Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost sukladno lokalnoj standardnoj praksi. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih zakašnjelih primjena ciklusa. Kada je klinički prikladna za liječenje trombocitopenije u obzir se mora uzeti transfuzija trombocita.

Tablica 5: Prilagodba doze tijekom liječenja za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom

plaštenih stanica

Toksičnost	Prilagodba ili odgaĎanje doziranja
Hematološka toksičnost
 neutropenija ≥ stupnja 3 s vrućicom,	Liječenje Bortezomibom Alpha-Medical mora se prekinuti do 2 tjedna, dok bolesnik ne dostigne apsolutni broj neutrofila ≥ 750 stanica/μL i broj trombocita ≥ 25 000 stanica/μL.
 Ako je broj trombocita < 25 000 stanica/μL. ili apsolutni broj neutrofila < 750 stanica/μL na dan primjene doze Bortezomiba Alpha-Medical (različit od 1. dana svakog ciklusa).	Terapiju Bortezomibom Alpha-Medical treba prekinuti
Nehematološke toksičnosti stupnja ≥ 3 za koje se smatra da su povezane s Bortezomibom Alpha-Medical	Liječenje Bortezomibom Alpha-Medical mora se prekinuti dok se simptomi toksičnosti ne povuku do

6	H A L M E D 10 - 06 - 2025

1009192-1294257Medical se moţe ponovno uvesti u dozi smanjenoj za jednu razinu doze (s 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 , ili s 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2 ). Kod neuropatske boli povezane s Bortezomibom Alpha-Medical i/ili periferne neuropatije, pričekajte s primjenom i/ili prilagodite dozu Bortezomiba Alpha-Medical kako je prikazano u Tablici 1.

Dodatno, kada se Bortezomib Alpha-Medical daje u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima, u slučaju toksičnosti u obzir se moraju uzeti prikladna smanjenja doza tih lijekova, sukladno preporukama u odgovarajućem Saţetku opisa svojstava lijeka.

Posebne populacije

Stariji

Nema dokaza koji ukazuju da je neophodna prilagodba doze u bolesnika starijih od 65 godina s multiplim mijelomom ili s limfomom plaštenih stanica.

Ne postoje ispitivanja o primjeni bortezomiba u starijih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je prikladna kemoterapija u visokim dozama, s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica. Stoga se ne mogu dati preporuke za dozu u ovoj populaciji.

U ispitivanju kod bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica, 42,9% i 10,4% bolesnika izloţenih bortezomibu bilo je dobi unutar raspona 65-74 godine odnosno ≥ 75 godina starosti. Bolesnici u dobi ≥ 75 godina, su oba reţima, VcR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje jetre

Bolesnicima s blagim oštećenjem jetre prilagodba doze nije potrebna i treba ih liječiti preporučenim dozama. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre liječenje Bortezomibom Alpha-Medical treba započeti smanjenom dozom od 0,7 mg/m2 po injekciji tijekom prvog ciklusa liječenja, a naknadno povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili daljnje smanjenje doze na 0,5 mg/m2 moţe se razmotriti na temelju podnošljivosti liječenja za bolesnika (vidjeti Tablicu 6 i dijelove 4.4 i 5.2).

Tablica 6: Preporučena prilagodba početne doze Bortezomiba Alpha-Medical u bolesnika s oštećenjem jetre

1009192160528Stupanj oštećenja jetre* Razina bilirubina Razine SGOT (AST) Prilagodba početna doze Blago ≤ 1,0 x GGN > GGN Nema > 1,0 x-1,5 x GGN Bilo koja Nema Umjereno > 1,5 x-3x GGN Bilo koja U prvom ciklusu liječenja smanjiti dozu Bortezomiba Alpha-Medical na 0,7 mg/m2 . Razmotriti povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili daljnje smanjenje doze na 0,5 mg/m2 u sljedećim ciklusima na temelju bolesnikova podnošenja liječenja. Teško > 3 x GGN Bilo koja

Kratice: SGOT = serumska glutamat oksaloacetat transaminaza;

AST = aspartat aminotransferaza; GGN = gornja granica normalnog raspona.

* Prema klasifikaciji Radne skupine za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za karcinom za kategorizaciju oštećenja

604926487389jetre (blago, umjereno, teško).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2 ) farmakokinetika bortezomiba nije promijenjena, stoga prilagodbe doze u ovih bolesnika nisu potrebne. Nije poznato je li farmakokinetika bortezomiba promijenjena u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega koji nisu na dijalizi (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2 ). Budući da dijaliza moţe smanjiti koncentracije bortezomiba, Bortezomib Alpha-Medical treba primijeniti nakon postupka dijalize (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bortezomiba u djece do 18 godina starosti nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Bortezomib Alpha-Medical 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju namijenjen je za intravensku ili supkutanu primjenu.

Bortezomib Alpha-Medical se ne smije primijeniti drugim putevima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.

Intravenska injekcija

Bortezomib Alpha-Medical 3,5 mg rekonstituirana otopina se primjenjuje intravenskom bolus injekcijom u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, koji se potom mora isprati 9 mg/ml (0,9%) otopinom za injekciju natrijevog klorida. IzmeĎu dvije uzastopne doze Bortezomiba Alpha-Medical treba proći najmanje 72 sata.

Supkutana injekcija

Rekonstituirana otopina Bortezomiba Alpha-Medical od 3,5 mg primjenjuje se supkutano u bedro (desno ili lijevo) ili abdomen (desna ili lijeva strana). Otopina se mora injicirati supkutano, pod kutom od 45-90°. Mjesto primjene injekcije treba mijenjati tijekom svake uzastopne injekcije.

Ako se nakon supkutane injekcije Bortezomiba Alpha-Medical pojave reakcije na mjestu primjene, supkutano se moţe primijeniti otopina Bortezomiba Alpha-Medical manje koncentracije (Bortezomib Alpha-Medical 3,5 mg rekonstituirati na 1 mg/ml umjesto na 2,5 mg/ml) ili se preporučuje prijeći na intravensku injekciju. Kada se Bortezomib Alpha-Medical daje u kombinaciji s drugim lijekovima, za upute o primjeni tih lijekova pogledajte njihov Saţetak opisa svojstava lijeka.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar, na bor ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  Akutna, difuzna infiltracijska plućna i perikardijalna bolest.

Kada se Bortezomib Alpha-Medical daje u kombinaciji s drugim lijekovima, za dodatne kontraindikacije pogledajte Saţetke opisa svojstava lijeka tih lijekova.

Kada se Bortezomib Alpha-Medical daje u kombinaciji s drugim lijekovima, prije započinjanja liječenja Bortezomibom Alpha-Medical morate se konzultirati sa Saţetkom opisa svojstava lijeka tih lijekova. Kada se primjenjuje talidomid, potrebna je posebna paţnja vezana uz mjere prevencije i testiranje na trudnoću (vidjeti dio 4.6).

Intratekalna primjena

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba rezultirala je smrtnim slučajevima.

Bortezomib Alpha-Medical je za intravensku ili supkutanu primjenu. Bortezomib Alpha-Medical ne smije se primjenjivati intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, proljev, povraćanje i zatvor vrlo su česti kod terapije bortezomibom. Manje često su prijavljivani slučajevi ileusa (vidjeti dio 4.8).

Stoga, bolesnike kod kojih se pojavi zatvor treba pomno pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom vrlo je često povezana s hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U ispitivanjima s bolesnicima s relapsom multiplog mijeloma liječenih bortezomibom i s bolesnicima s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica liječenih bortezomibom u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija. Trombociti su bili najniţi 11. dana svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično su se povukli do početnog stanja do sljedećeg ciklusa. Nije bilo dokaza kumulativne trombocitopenije. U ispitivanjima multiplog mijeloma s jednim lijekom najniţa izmjerena srednja vrijednost broja trombocita bila je pribliţno 40% početne vrijednosti, a 50% u ispitivanju limfoma plaštenih stanica. U bolesnika s uznapredovalim mijelomom, teţina trombocitopenije bila je povezana s brojem trombocita prije liječenja: kod početnog broja trombocita < 75 000/l, 90% od 21 bolesnika imalo je ≤ 25 000/l trombocita za vrijeme ispitivanja, uključujući njih 14% s < 10 000/l; nasuprot tome, kod početnog broja trombocita > 75 000/l, samo 14% od 309 bolesnika imalo je ≤ 25 000/l trombocita za vrijeme ispitivanja.

U bolesnika s limfomom plaštenih stanica (ispitivanje LYM-3002), postojala je viša incidencija (56,7% naspram 5,8%) trombocitopenije stupnja ≥ 3 u skupini liječenoj bortezomibom (VcR-CAP) u usporedbi sa skupinom koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Dvije liječene skupine imale su sličnu ukupnu incidenciju dogaĎaja krvarenja svih stupnjeva (6,3% u VcR-CAP skupini i 5,0% u R-CHOP skupini) kao i stupnja 3 i višeg za dogaĎaje krvarenja (VcR-CAP: 4 bolesnika [1,7%]; R-CHOP: 3 bolesnika [1,2%]). U VcR-CAP skupini, 22,5% bolesnika primilo je transfuzije trombocita u usporedbi s 2,9% bolesnika u R-CHOP skupini.

Gastrointestinalno i intracerebralno krvarenje bilo je prijavljeno u vezi s liječenjem bortezomibom. Stoga, broj trombocita potrebno je odrediti prije svake doze bortezomiba. Liječenje bortezomibom mora se prekinuti kad je broj trombocita < 25 000/µl, a u slučaju kombinacije s melfalanom i prednizonom kad je broj trombocita ≤ 30 000/µl (vidjeti dio 4.2). Moguću korist od liječenja treba paţljivo ocijeniti u odnosu na rizik, osobito u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i čimbenika rizika za krvarenje.

Za vrijeme liječenja bortezomibom potrebno je često odreĎivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku (KKS), uključujući broj trombocita. Transfuzija trombocita mora se uzeti u obzir kada je klinički prikladna (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s limfomom plaštenih stanica, zabiljeţena je prolazna reverzibilna neutropenija izmeĎu ciklusa, bez dokaza kumulativne neutropenije. Neutrofili su bili najniţi 11. dan svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično su se povukli na početnu vrijednost do sljedećeg ciklusa. U ispitivanju LYM-3002, potpora u vidu faktora stimulacije kolonija primijenjena je na 78% bolesnika u VcR-CAP skupini te na 61% bolesnika u R-CHOP skupini. Budući da bolesnici s neutropenijom imaju povećan rizik od infekcija, oni se moraju nadzirati na znakove i simptome infekcije, te što prije liječiti. Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost sukladno lokalnoj standardnoj praksi. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih zakašnjelih primjena ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Reaktivacija virusa herpes zoster

6049264301599U bolesnika koji se liječe Bortezomibom Alpha-Medical preporučuje se antivirusna profilaksa. U ispitivanju faze III kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidencija

reaktivacije virusa herpes zoster bila je češća u bolesnika koji su primali bortezomib+melfalan+prednizon nego u onih koji su primali melfalan+prednizon (14% naspram 4%). U bolesnika s limfomom plaštenih stanica (ispitivanje LYM-3002), incidencija infekcije virusom herpes zoster bila je 6,7% u VcR-CAP skupini i 1,2% u R-CHOP skupini (vidjeti dio 4.8).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija

Kada se rituksimab koristi u kombinaciji s bortezomibom, u bolesnika koji imaju rizik od infekcije s HBV-om, prije početka liječenja uvijek se mora provoditi probir na HBV. Nositelji hepatitisa B i bolesnici s hepatitisom B u anamnezi, moraju se strogo nadzirati na kliničke i laboratorijske znakove aktivne infekcije HBVom tijekom i nakon kombiniranog liječenja rituksimabom i Bortezomibom Alpha-Medical. Mora se uzeti u obzir antivirusna profilaksa. Za više informacija pogledajte Saţetak opisa svojstava lijeka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Vrlo rijetko su bili zabiljeţeni slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznate uzročnosti, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod bolesnika liječenih bortezomibom. Bolesnici kojima je dijagnosticirana PML, prethodno ili konkomitantno su uzimali imunosupresivnu terapiju. Većina slučajeva PMLa bila je dijagnosticirana unutar 12 mjeseci od primjene prve doze bortezomiba. Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućnosti pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao dio diferencijalne dijagnoze problema SŢS-a. Ako se sumnja na PML, bolesnika je potrebno uputiti na specijalistički pregled, te započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke za PML. Ukoliko je dijagnosticiran PML, liječenje Bortezomibom Alpha-Medical treba prekinuti.

Periferna neuropatija

Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano s perifernom neuropatijom, koja je preteţno senzorna. MeĎutim, prijavljeni su slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidencija periferne neuropatije povećava se u početku liječenja, a primijećeno je da je najveća tijekom 5. ciklusa.

Preporučuje se paţljivo praćenje bolesnika zbog simptoma neuropatije kao što su osjećaj ţarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagoda, neuropatska bol ili slabost.

U ispitivanju faze III usporeĎena je intravenska primjena Bortezomiba Alpha-Medical u odnosu na supkutanu primjenu, incidencija periferne neuropatije stupnja  2 bila je 24% u skupini sa supkutanom primjenom injekcije i 41% u intravenskoj skupini (p=0,0124). Periferna neuropatija stupnja  3 pojavila se kod 6% bolesnika u skupini liječenoj supkutano, u usporedbi sa 16% u skupini liječenoj intravenski (p=0,0264). Incidencija periferne neuropatije svih stupnjeva uz intravensku primjenu bortezomiba bila je niţa u prethodnim ispitivanjima s bortezomibom primijenjenim intravenski, nego u ispitivanju MMY-3021.

Bolesnike kod kojih se pojavi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija mora se neurološki pregledati, a po potrebi im treba promijeniti dozu, vremenski raspored primjene ili promijeniti put primjene na supkutani (vidjeti dio 4.2). Neuropatiju se liječilo potpornim mjerama i drugim terapijama.

U bolesnika koji primaju bortezomib u kombinaciji s lijekovima za koje je poznato da su povezani s neuropatijom (npr. talidomidom), mora se razmotriti rano i redovito praćenje neurološkom procjenom simptoma neuropatije proizašlih tijekom liječenja, te se u obzir mora uzeti prikladno smanjenje doze ili prekid liječenja.

Uz perifernu neuropatiju, nekim nuspojavama moţe pridonijeti i autonomna neuropatija, kao što je posturalna hipotenzija i teški zatvor s ileusom. Podaci o autonomnoj neuropatiji i njezinom doprinosu tim nuspojavama su ograničeni.

Napadaji

Epileptički napadaji su manje često prijavljeni u bolesnika bez prethodnih epileptičkih napadaja ili epilepsije u anamnezi. Poseban nadzor je potreban u liječenju bolesnika s nekim od čimbenika rizika za nastanak epileptičkih napadaja.

Hipotenzija

Liječenje bortezomibom često je povezano s ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina nuspojava je blage do umjerene naravi i biljeţe se tijekom cijelog liječenja. Bolesnici koji su razvili ortostatsku hipotenziju za vrijeme liječenja bortezomibom (injiciran intravenski) nisu imali znakove ortostatske hipotenzije prije liječenja bortezomibom . U većine je bolesnika bilo potrebno liječiti ortostatsku hipotenziju. Manjina bolesnika s ortostatskom hipotenzijom doţivjela je sinkope.

Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila akutno povezana s bolus infuzijom bortezomibom. Mehanizam ovog dogaĎaja nije poznat, premda djelomično moţe biti posljedica autonomne neuropatije. Autonomna neuropatija moţe biti povezana s bortezomibom ili bortezomib moţe pogoršati postojeće stanje kao što su dijabetička neuropatija ili neuropatija kod amiloidoze. Savjetuje se oprez kad se liječe bolesnici koji imaju sinkopu u anamnezi i primaju lijekove za koje se zna da su povezani s hipotenzijom ili koji su dehidrirani zbog rekurentnog proljeva ili povraćanja. Liječenje ortostatske/posturalne hipotenzije moţe uključivati prilagodbu antihipertenzivnih lijekova, rehidraciju ili primjenu mineralokortikoida i/ili simpatomimetika. Bolesnike se mora uputiti da potraţe liječnički savjet ako osjete simptome omaglice, ošamućenosti ili nesvjestice.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Bili su prijavljeni slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) kod bolesnika koji su primali bortezomib.

PRES je rijetko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a moţe biti predstavljeno napadajima, hipertenzijom, glavoboljom, letargijom, smetenošću, sljepoćom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Za potvrdu dijagnoze koristi se prikaz mozga, po mogućnosti magnetska rezonancija (MRI, od engl. Magnetic Resonance Imaging). U bolesnika u kojih se razvije PRES, mora se prekinuti primjena Bortezomiba Alpha-Medical.

Zatajenje srca

Tijekom liječenja bortezomibom prijavljen je akutni razvoj ili egzacerbacija kongestivnog zatajenja srca i/ili novonastalo smanjenje ejekcijske frakcije lijevog ventrikula. Zadrţavanje tekućine moţe biti predisponirajući čimbenik za pojavu znakova i simptoma zatajenja srca. Bolesnike s čimbenicima rizika za razvoj ili s postojećom bolešću srca mora se pomno pratiti.

Elektrokardiogramske pretrage

U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su izolirani slučajevi produljenja QT intervala, ali uzročno posljedična povezanost nije ustanovljena.

Plućni poremećaji

U rijetkim slučajevima prijavljena je akutna difuzna infiltrativna bolest pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijska pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) u bolesnika koji su primali bortezomib (vidjeti dio 4.8). Neki od tih dogaĎaja imali su smrtni ishod. Preporučuje se napraviti rendgenogram pluća prije liječenja, da posluţi kao početni nalaz u slučaju mogućih plućnih promjena nakon liječenja. U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), bolesnicima se mora napraviti brza dijagnostička obrada, te ih je potrebno liječiti na odgovarajući način. Potrebno je razmotriti omjer koristi i rizika prije nastavka liječenja bortezomibom. Tijekom kliničkog ispitivanja, dva bolesnika (od 2) koji su primali visoku dozu citarabina (2 g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata s daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijeloične leukemije umrla su od ARDS na početku liječenja, a ispitivanje je bilo prekinuto. Stoga se ne preporučuje ovaj kombinirani reţim s istodobnom primjenom visokih doza citarabina (2g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.

Oštećenje bubrega

Bubreţne komplikacije česte su kod bolesnika s multiplim mijelomom. Bolesnike s oštećenjem bubrega treba pomno pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Bortezomib metaboliziraju enzimi jetre. Izlaganje bortezomibu povećano je kod bolesnika s umjereno ili teško oštećenom jetrom; te bolesnike treba liječiti smanjenim dozama Bortezomiba Alpha-Medical i pomno ih pratiti na znakove toksičnosti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Jetrene reakcije

U rijetkim je slučajevima zabiljeţeno zatajenje jetre u bolesnika s ozbiljnim podleţećim zdravstvenim stanjem koji su istodobno primali koji su primali bortezomib i konkomitantne lijekove. Druge prijavljene jetrene reakcije uključuju povišenje jetrenih enzima, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Takve promjene mogu biti reverezibilne nakon prekida terapije bortezomibom (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

S obzirom da je bortezomib citotoksičan i moţe brzo uništiti zloćudne plazma stanice i stanice limfoma plaštenih stanica, mogu se javiti komplikacije sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji u bolesnika s velikom tumorskom masom prije liječenja. Te je bolesnike potrebno pomno pratiti i poduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Istodobno primijenjeni lijekovi

Bolesnike treba pomno pratiti kada primaju bortezomib u kombinaciji s jakim inhibitorima enzima CYP3A4. Potreban je oprez kad se bortezomib kombinira sa supstratima enzima CYP3A4- ili CYP2C19 (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je potvrditi normalnu funkciju jetre i s oprezom pristupiti bolesnicima koji uzimaju oralne hipoglikemike (vidjeti dio 4.5).

Reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima

Manje su često prijavljenje reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti, poliartritis s osipom i proliferativni glomerulonefritis. Primjena bortezomiba mora se prekinuti ako se pojave ozbiljne reakcije.

In vitro ispitivanja pokazuju da je bortezomib slabi inhibitor izoenzima citokroma P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovi ograničenog doprinosa (7%) enzima CYP2D6 metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog CYP2D6 metabolizatora utjecati na cjelokupnu raspoloţivost bortezomiba.

Ispitivanje interakcija lijekova kojim se procjenjivao učinak ketokonazola, jakog CYP3A4 inhibitora na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno povećanje AUC bortezomiba za 35% (CI90% [1,032 do 1,772]) na temelju podataka o 12 bolesnika. Stoga je potrebno pomno pratiti bolesnike kad im se daje bortezomib u kombinaciji s jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

U ispitivanju interakcija lijekova kojim se procjenjivao učinak omeprazola, jakog inhibitora CYP2C19 na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku bortezomiba na temelju podataka o 17 bolesnika.

Ispitivanje interakcija lijekova kojim se procjenjivao učinak rifampicina, jakog CYP3A4 induktora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno smanjenje AUC

60492649815830

bortezomiba za 45% na temelju podataka o 6 bolesnika. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena bortezomiba i jakih induktora enzima CYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala i Gospine trave), jer djelotvornost moţe biti smanjena.

U istom ispitivanju interakcija lijekova u kojem se procjenjivao učinak deksametazoma, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku bortezomiba na temelju podataka o 7 bolesnika.

Ispitivanje interakcija lijekova u kojem se procjenjivao učinak melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je srednje povećanje AUC bortezomiba od 17% na temelju podataka o 21 bolesniku. To se ne smatra klinički značajnim.

Tijekom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila manje često, a hiperglikemija često zabiljeţena u bolesnika s dijabetesom koji su primali oralne hipoglikemike. U bolesnika na terapiji oralnim antidijabeticima koji se liječe Bortezomibom Alpha-Medical moţe biti potrebno pomno praćenje razine glukoze u krvi i prilagodba doze antidijabetika.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Zbog genotoksičnog potencijala bortezomiba (vidjeti dio 5.3), ţene reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije i izbjegavati trudnoću tijekom liječenja lijekom Bortezomib Alpha-Medical i još 8 mjeseci nakon završetka liječenja. Muški bolesnici trebaju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije i treba im savjetovati da ne začinju dijete dok primaju Bortezomib Alpha-Medical i još 5 mjeseci nakon završetka liječenja (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloţenosti bortezomibu tijekom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U nekliničkim ispitivanjima bortezomib nije imao učinke na embrionalno/fetalni razvoj štakora i kunića pri najvišim dozama koje su ţenke mogle podnijeti. Nisu provedena ispitivanja na ţivotinjama koja bi utvrdila učinak bortezomiba na porod i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Bortezomib Alpha-Medical se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje ţene ne zahtijeva liječenje Bortezomibom Alpha-Medical. Ako se Bortezomib Alpha-Medical primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni za vrijeme primanja ovog lijeka, bolesnicu se mora upozoriti na mogući rizik za fetus.

Talidomid je poznata teratogena djelatna tvar za ljude koja uzrokuje teška po ţivot opasna oštećenja po roĎenju. Talidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće te kod ţena reproduktivne dobi osim ako nisu ispunjeni svi uvjeti Programa prevencije trudnoće za talidomid. Bolesnici koji primaju Bortezomib Alpha-Medical u kombinaciji s talidomidom moraju se pridrţavati programa za sprječavanje trudnoće. Za dodatne informacije pogledajte Saţetak opisa svojstava lijeka za talidomid.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se bortezomib u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojene djece, za vrijeme liječenja Bortezomibom Alpha-Medical potrebno je prekinuti dojenje.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja bortezomiba na plodnost (vidjeti dio 5.3). Zbog genotoksičnog potencijala bortezomiba (vidjeti dio 5.3), muški bolesnici trebaju zatraţiti savjet u vezi pohrane sperme, a ţene reproduktivne dobi trebaju se posavjetovati o zamrzavanju jajnih stanica prije početka liječenja.

60492649815830

Bortezomib Alpha-Medical moţe imati umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bortezomib Alpha-Medical moţe biti vrlo često povezan s umorom, često s omaglicom, manje često sa sinkopom i ortostatskom/posturalnom hipotenzijom i često sa zamagljenim vidom. Stoga bolesnici moraju biti oprezni tijekom upravljanja vozilima i rada sa strojevima i treba im savjetovati da ne voze i ne upravljaju strojevima ako osjete te simptome (vidjeti dio 4.8).

Saţetak sigurnosnog profila

Ozbiljne nuspojave koje su manje često bile prijavljene tijekom liječenja bortezomibom uključuju zatajenje srca, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i rijetku autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bortezomibom jesu mučnina, proljev, zatvor, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjeni apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mialgija.

Tablični saţetak nuspojava

Multipli mijelom

Za nuspojave u Tablici 7 ispitivači su smatrali da postoji barem mogućnost ili vjerojatnost uzročno-posljedične povezanosti s bortezomibom. Ove nuspojave temelje se na integriranom setu podataka od 5476 bolesnika od kojih je 3996 bilo liječeno bortezomibom u dozi 1,3 mg/m2 te je uvršteno u Tablicu 7. Sveukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma u 3974 bolesnika.

Nuspojave u daljnjem tekstu navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i skupini učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Temelj za izradu tablice 7 bila je verzija 14.1 MedDRAe.

TakoĎer su uključene nuspojave zabiljeţene nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nisu bile primijećene u

kliničkim ispitivanjima.

Tablica 7: Nuspojave u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet neovisno o indikaciji#

1009192-6949227Klasifikacija organskih sustava Incidencija Nuspojava Infekcije i infestacije Često Manje često Rijetko Herpes zoster (uključujući diseminirani i oftalmički), pneumonija*, herpes simpleks*, gljivična infekcija* Infekcija*, bakterijske infekcije*, virusne infekcije *, sepsa (uključujući septički šok)*, bronhopneumonija, infekcija virusom herpesa*, herpetični meningoencefalitis#, bakterijemija (uključujući stafilokoknu), hordeolum (ječmenac), influenca, celulitis, infekcija povezana s proizvodom, koţna infekcija*, infekcija uha*, infekcija stafilokokom, infekcija zuba* Meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epstein-Barrovim virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom umora nakon virusa Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) Rijetko Zloćudna novotvorina, plazmocitna leukemija, karcinom renalnih stanica, izraslina, Mycosis fungoides, dobroćudna novotvorina* Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često Često Manje često Rijetko Trombocitopenija *, neutropenija *, anemija* Leukopenija*, limfopenija* Pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*, leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitička anemija# Diseminirana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*, sindrom hiperviskoznosti, nespecificirani poremećaj trombocita, trombotička mikroangiopatija (uključujući trombocitopenijsku purpuru)#, nespecificirani poremećaj krvi, hemoragijska dijateza, limfocitna infiltracija Poremećaji imunološkog sustava Manje često Rijetko Angioedem#, preosjetljivost* Anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija tipa III posredovana imunokompleksima Endokrini poremećaju Manje često Rijetko Cushingov sindrom*, hipertireoza*, neadekvatno lučenje antidiuretskog hormona Hipotireoza

1009192-4681347Klasifikacija organskih sustava Incidencija Nuspojava Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često Često Manje često Rijetko Smanjeni apetit Dehidracija, hipokalijemija*, hiponatrijemija*, abnormalna glukoza u krvi*, hipokalcijemija*, abnormalni enzimi*, Sindrom lize tumora, izostanak uspješnog rasta*, hipomagenzijemija*, hipofosfatemija*, hiperkalijemija*, hiperkalcijemija*, hipernatrijemija*, abnormalna mokraćna kiselina*, dijabetes melitus*,zadrţavanje tekućine Hipermagnezijemija*, acidoza, neravnoteţa elektrolita*, preopterećenje tekućinom, hipokloremija*, hipovolemija, hiperkloremija*, hiperfosfatemija*, poremećaj metabolizma, nedostatak vitamina B kompleksa, nedostatak vitamina B12, giht, pojačani apetit, netolerancija na alkohol Psihijatrijski poremećaji Često Manje često Rijetko Poremećaji i smetnje raspoloţenja *, anksiozni poremećaj*, poremećaji i smetnje spavanja* Mentalni poremećaj*, halucinacije*, psihotični poremećaj*, konfuzija*, nemir Suicidne misli*, poremećaj prilagodbe, delirij, smanjen libido

Klasifikacija organskih sustava	Incidencija	Nuspojava
Poremećaji ţivčanog sustava	Vrlo često	Neuropatije, periferna senzorna neuropatija, disestezija, neuralgija*
Poremećaji oka	Često	Oticanje oka, abnormalan vid, konjunktivitis*
Poremećaji uha i labirinta	Često	Vertigo*
Srčani poremećaji	Manje često	Tamponada srca#, kardiopulmonalni arest , fibrilacija srca (uključujući atrijsku), srčano zatajenje (uključujući lijevo i desno ventrikularno), aritmija, tahikardija, palpitacije, angina pektoris, perikarditis (uključujući perikardijalni izljev), kardiomiopatija, ventrikularna
17	H A L M E D 10 - 06 - 2025

1009192-6132322Klasifikacija organskih sustava Incidencija Nuspojava Rijetko disfunkcija*, bradikardija Undulacija atrija, infarkt miokarda*, atrioventrikularni blok*, kardiovaskularni poremećaj (uključujući kardiogeni šok), Torsade de pointes, nestabilna angina, poremećaji srčanih zalistaka*, insuficijencija koronarnih arterija, sinusni arest Krvoţilni poremećaji Često Manje često Rijetko Hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija * Cerebrovaskularni dogaĎaj#, duboka venska tromboza*, krvarenje*, tromboflebitis (uključujući površinski), kolaps cirkulacije (uključujući hipovolemijski šok), flebitis, crvenilo uz osjećaj vrućine*, hematomi (uključujući perirenalne)*, slaba periferna cirkulacija*, vaskulitis, hiperemija (uključujući okularna)* Periferna embolija, limfedem, bljedoća, eritromelalgija, vazodilatacija, diskoloracija vena, venska insuficijencija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često Manje često Rijetko Dispneja*, epistaksa, infekcija gornjih/donjih dišnih puteva*, kašalj* Plućna embolija, pleuralni izljev, plućni edem (uključujući akutni), plućno alveolarno krvarenje#, bronhospazam, kronična opstruktivna bolest pluća*, hipoksemija*, kongestija dišnih putova*, hipoksija, pleuritis*, štucanje, rinoreja, disfonija, piskanje Respiracijska insuficijencija, akutni respiratorni distres sindrom, apneja, pneumotoraks, atelektaza, plućna hipertenzija, hemoptiza, hiperventilacija, ortopneja, pneumonitis, respiratorna alkaloza, tahipneja, plućna fibroza, bronhijalni poremećaj*, hipokapnija*, intersticijska bolest pluća, infiltracija pluća, stezanje u grlu, suhoća grla, povećana sekrecija gornjih dišnih puteva, iritacija grla, sindrom gornjih dišnih puteva koji je uzrok kašlja

1009192-8221472Klasifikacija organskog sustava Incidencija Nuspojava Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Često Manje često Rijetko Mučnina i simptomi povraćanja*, proljev*, konstipacija, Gastrointestinalno krvarenje (uključujući mukozno)*, dispepsija, stomatitis*, distenzija abdomena, orofaringealna bol*, bolovi u abdomenu (uključujući gastrointestinalnu bol i bol slezene)*, poremećaj u ustima*, flatulencija Pankreatitis (uključujući kronični) *, hematemeza, oticanje usnica*, gastrointestinalna opstrukcija (uključujući opstrukciju tankog crijeva, ileus)*, nelagoda u abdomenu, ulceracije u ustima*, enteritis*, gastritis*, krvarenje desni, gastroezofagealna refluksna bolest*, kolitis (uključujući clostridium difficile)*, ishemijski kolitis#, gastrointestinalna upala*, disfagija, sindrom iritabilnog crijeva, nespecificirani gastrointestinalni poremećaj, obloţen jezik, poremećaj gastrointestinalne pokretljivosti*, poremećaj ţlijezda slinovnica* Akutni pankreatitis, peritonitis*, edem jezika*, ascites, ezofagitis, heilitis, nemogućnost kontroliranja stolice, atonija analnog sfinktera, fekalom*, gastrointestinalna ulceracija i perforacija*, gingivalna hipertrofija, megakolon, rektalni iscjedak, orofaringealni mjehurići*, bol usnica, periodontitis, analna fisura, promjene uobičajenog rada crijeva, proktalgija, abnormalna stolica Poremećaji jetre i ţuči Često Manje često Rijetko Abnormalni jetreni enzimi* Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj jetre), hepatitis*, kolestaza Zatajenje jetre, hepatomegalija, Budd-Chiarijev sindrom, citomegalovirusni hepatitis, krvarenje jetre, kolelitijaza Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Često Manje često Rijetko Osip*, pruritus*, eritem, suha koţa Multiformni eritem, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna dermatoza, izbijanje koţnih promjena uzrokovano toksičnim učinkom lijeka, toksična epidermalna nekroliza#, Stevens-Johnsonov sindrom#, dermatitis*, poremećaj dlake*, petehije, ekhimoza, lezije koţe, purpura, koţna masa*, psorijaza, hiperhidroza, noćno znojenje, dekubitalni ulkus#, akne*, mjehur*, poremećaj pigmentacije* Koţna reakcija, Jessnerova limfocitna infiltracija, sindrom palmarno plantarne eritrodisestezije (sindrom šaka stopalo), potkoţno krvarenje, Livedo reticularis, koţna induracija, papule, reakcija fotoosjetljivosti, seboreja, hladan znoj, nespecificirani koţni poremećaj, eritroza, koţni čirevi, poremećaj noktiju

Klasifikacija organskih sustava	Incidencija	Nuspojava
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	Vrlo često	Bol u kostima i mišićima*
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	Često	Oštećenje bubrega*
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki	Manje često	Vaginalno krvarenje, genitalna bol*, erektilna disfunkcija
PriroĎeni, obiteljski i genetski poremećaji	Rijetko	Aplazija, gastrointestinalne malformacije, ihtioza
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Vrlo često	Pireksija*, umor, astenija
Pretrage	Često	Pad tjelesne teţine
20	H A L M E D 10 - 06 - 2025

1009192-2597912Klasifikacija organskih sustava Incidencija Nuspojava Rijetko Abnormalni plinovi u krvi*, abnormalnosti elektrokardiograma (uključujući QT produljenje)*, abnormalan meĎunarodni normalizirani omjer (INR)*, sniţen pH ţeluca, povećana agregacija trombocita, povišen troponin I, identifikacija virusa i serologija*, abnormalan nalaz urina* Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Manje često Rijetko Pad, kontuzija Reakcije transfuzije, lomovi*, tresavica*, ozljeda lica, ozljeda zgloba*, opekline, laceracija, proceduralna bol, radijacijske ozljede* Operativni i medicinski postupci Rijetko Aktivacija makrofaga

NOS = nije inače specificirano

* Grupiranje više od jednog MedDRA standardnog izraza

# Nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet neovisno o indikaciji

Limfom plaštenih stanica (MCL)

Sigurnosni profil bortezomiba u 240 bolesnika s MCLom liječenih s 1,3 mg/m2 bortezomiba u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP), naspram 242 bolesnika liječenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] bio je relativno sukladan onom zapaţenom u bolesnika s multiplim mijelomom s glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne identificirane nuspojave povezane s primjenom kombiniranog liječenja (VcR-CAP) bile su infekcija hepatitisom B (< 1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidencije ovih dogaĎaja u obje skupine, ukazale su na to da se ove nuspojave ne mogu pripisati samom bortezomibu. Značajne razlike u populaciji bolesnika s limfomom plaštenih stanica kada se usporede s ispitivanjima s bolesnicima s multiplim mijelomom bile su ≥ 5% viša incidencija hematoloških nuspojava (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.

Nuspojave identificirane poput onih s incidencijom ≥ 1%, slične ili veće incidencije u VcR-CAP skupini s barem mogućom ili vjerojatnom uzročnom povezanošću s komponentama skupine VcR-CAP, navedene su u Tablici 8 ispod. TakoĎer su uključene nuspojave identificirane u skupini VcR-CAP za koje su ispitivači smatrali da imaju barem moguću ili vjerojatnu uzročnu povezanost s bortezomibom na temelju povijesnih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Tablica 8: Nuspojave u bolesnika s limfomom plaštenih stanica liječenih s VcR-CAP u kliničkom ispitivanju

Klasifikacija organskih sustava	Incidencija	Nuspojava
Infekcije i infestacije	Vrlo često	Pneumonija*
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo često	Trombocitopenija, febrilna neutropenija, neutropenija, leukopenija, anemija, limfopenija*
Poremećaji imunološkog sustava	Često	Preosjetljivost*
Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo često	Smanjeni apetit
Psihijatrijski poremećaji	Često	Poremećaji i smetnje spavanja*
Poremećaji ţivčanog sustava	Vrlo često	Periferna senzorna neuropatija, disestezija, neuralgija
Poremećaji oka	Često	Abnormalan vid*
Poremećaji sluha i labirinta	Često	Disakuzija (uključujući tinitus)*
Srčani poremećaji	Često	Fibrilacija srca (uključujući atrijsku), aritmija, srčano zatajenje (uključujući lijevo i desno ventrikularno), ishemija miokarda, ventrikularna disfunkcija*
Krvoţilni poremećaji	Često	Hipertenzija, hipotenzija, ortostatska hipotenzija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Često Manje često	Dispneja, kašalj, štucanje
Poremećaji probavnog sustava	Vrlo često	Mučnina i simptomi povraćanja, proljev ,

22	H A L M E D 10 - 06 - 2025

1009192-5033137Klasifikacija organskih sustava Incidencija Nuspojava Često Manje često Gastrointestinalno krvarenje (uključujući mukozno)*, distenzija abdomena, dispepsija, orofaringealna bol *, gastritis*, ulceracije u ustima*, nelagoda u abdomenu, disfagija, gastrointestinalna upala*, bol u abdomenu (uključujući gastrointestinalnu bol i bol slezene)*, poremećaj u ustima* Kolitis (uključujući clostridium difficile)* Poremećaji jetre i ţuči Često Manje često Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj rada jetre) Zatajenje jetre Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Vrlo često Često Poremećaj dlakavosti* Pruritus*, dermatitis*, osip* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često Mišićni spazmi*, bol u mišićima i kostima*, bol u ekstremitetu Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često Infekcije mokraćnog sustava* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Često Pireksija*, umor, astenija Edem (uključujući periferni), trnci, reakcije na mjestu injekcije*, malaksalost* Pretrage Često Hiperbilirubinemija*, abnormalna analiza proteina*, smanjena tjelesna teţina, povećana teţina * Grupiranje više od jednog standardnog MedDRA termina

Opis odabranih nuspojava

Reaktivacija virusa herpes zoster Multipli mijelom

Antivirusna profilaksa se primijenila u 26% bolesnika u skupini koja je primala B+M+P. Incidencija herpes zostera u skupini bolesnika koja je primala B+M+P bila je 17% u onih kojima se nije primjenila antivirusna profilaksa, u usporedbi s 3% bolesnika kojima se primijenila antivirusna profilaksa.

Limfom plaštenih stanica

Antivirusna profilaksa bila je primijenjena u 137 od 240 bolesnika (57%) u VcR-CAP skupini. Incidencija herpes zostera meĎu bolesnicima u VcR-CAP skupini bila je 10,7% za bolesnike kojima nije bila primijenjena antivirusna profilaksa u usporedbi s 3,6% za bolesnike kojima je primijenjena antivirusna profilaksa (vidjeti dio 4.4).

Reaktivacija hepatitis B virusa (HBV) i infekcija Limfom plaštenih stanica

6049264470907Infekcija HBV-om sa smrtonosnim ishodima pojavila se kod 0,8% (n=2) bolesnika u skupini koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; R-CHOP ) i u 0,4% (n=1) bolesnika koji su primali bortezomib u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom,

60492649815830

doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP). Ukupna incidencija infekcija hepatitisom B bila je slična u bolesnika liječenih s VcR-CAP i liječenih s R-CHOP (0,8% odnosno 12%).

Periferna neuropatija u kombiniranim režimima Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib bio primijenjen kao uvodno liječenje u kombinaciji s deksametazonom (ispitivanje IFM-2005-01), i deksametazonom-talidomidom (ispitivanje MMY-3010), incidencija periferne neuropatije u kombiniranim reţimima prikazana je u tablici u nastavku:

Tablica 9: Incidencija periferne neuropatije tijekom uvodnog liječenja u odnosu na toksičnost i prekid liječenja radi periferne neuropatije

1009192160364 IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (N = 239) BDx (N = 239) TDx (N = 126) BTDx (N = 130) Incidencija PN (%) Svi stupnjevi PN 3 15 12 45 ≥ Stupanj 2 PN 1 10 2 31 ≥ Stupanj 3 PN ˂ 1 5 0 5 Prekid zbog PN (%) ˂ 1 2 1 5

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=BORTEZOMIB, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon;

BTDx=Bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija je uključila standardne termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija.

Limfom plaštenih stanica

U ispitivanju LYM-3002 u kojem je bortezomib primijenjen s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidencija periferne neuropatije u kombiniranim reţimima prikazana je u tablici u nastavku:

Tablica 10: Incidencija periferne neuropatije u ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu

liječenja radi periferne neuropatije

1009192-1164698 VcR-CAP (N=240) R-CHOP (N=242) Incidencija PN (%) Svi stupnjevi PN 30 29 ≥ Stupanj 2 PN 18 9 ≥ Stupanj 3 PN 8 4 Prekid zbog PN (%) 2 < 1 VcR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP= rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna neuropatija uključila je standardne izraze: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzorno-motorna neuropatija

Stariji bolesnici s MCL-om

42,9% i 10,4% bolesnika u VcR-CAP skupini bilo je u dobi unutar raspona 65-74 godina odnosno ≥ 75 godina starosti. Iako su bolesnici u dobi od ≥ 75 godina, podnosili lošije i VcR-CAP i R-CHOP, stopa ozbiljnih nuspojava u VcR-CAP skupini bila je 68%, u usporedbi s 42% u R-CHOP skupini.

Primjetne razlike sigurnosnog profila bortezomiba primijenjenog kao monoterapija supkutano u

odnosu na intravensku primjenu

U ispitivanju faze III bolesnici koji su primili bortezomib supkutano u odnosu na intravensku primjenu, ukupno su imali 13% manju incidenciju nuspojava stupnja toksičnosti 3 ili više, koje su proizašle iz liječenja i 5% manju incidenciju prekida primjene bortezomiba. Ukupna incidencija proljeva, gastrointestinalne i abdominalne boli, astenijskih stanja, infekcija gornjih dišnih putova i perifernih neuropatija, bila je 12%-15% niţa u skupini supkutane primjene nego u intravenskoj skupini. Dodatno, incidencija perifernih neuropatija stupnja 3 ili više bila je 10% niţa, a stopa prekida primjene zbog perifernih neuropatija bila je 8% niţa za supkutanu skupinu u usporedbi s intravenskom skupinom.

Šest posto bolesnika imalo je nuspojave na mjestu supkutane primjene, uglavnom crvenilo. Medijan od 6 dana bio je potreban za prolazak nuspojave, a kod dvoje bolesnika bila je potrebna promjena doze. Dvoje (1%) bolesnika imalo je teške reakcije; 1 slučaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.

Incidencija smrti za vrijeme liječenja bila je 5% u skupini liječenoj supkutano a 7% u skupini liječenoj intravenski. Incidencija smrti od “Progresije bolesti” bila je 18% u supkutanoj skupini i 9% u intravenskoj skupini.

Ponavljanje liječenja u bolesnika s relapsom multiplog mijeloma

U ispitivanju u kojem se liječenje bortezomibom primijenilo ponovno kod 130 bolesnika s relapsom multiplog mijeloma, koji su prethodno imali barem parcijalni odgovor na reţim liječenja koji je uključivao bortezomib, najčešći štetni dogaĎaji svih stupnjeva, koji su se pojavili u barem 25% bolesnika bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), proljev (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stupnjeva i periferna neuropatija stupnja ≥ 3 bile su uočene u 40% odnosno 8,5% bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5421757325909Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U bolesnika je predoziranje dozom koja je više od dvostruko veća od preporučene bilo povezano s akutnim početkom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa smrtnim ishodima. Za neklinička ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, vidjeti dio 5.3.

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znakove bolesnika te im pruţiti odgovarajuće potporne mjere za odrţavanje krvnog tlaka (kao što je tekućina, presorni lijekovi i/ili inotropni lijekovi) i tjelesne temperature (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastični lijekovi, ostali antineoplastici ATK oznaka: L01XG01

Mehanizam djelovanja

Bortezomib je inhibitor proteasoma. On je posebno oblikovan da inhibira aktivnost poput kimotripsina 26S proteasoma u stanicama sisavaca. 26S proteasom je veliki proteinski kompleks koji razgraĎuje ubikvitinirane proteine. Put ubikvitin - proteasom igra ključnu ulogu u regulaciji prometa specifičnih proteina i tako odrţava homeostazu unutar stanica. Inhibicijom 26S proteasoma sprječava se ova ciljana proteoliza i utječe na višestruku kaskadu signala unutar stanica, što naposljetku rezultira smrću stanica raka.

Bortezomib je visoko selektivan za proteasome. U koncentraciji od 10 µM, bortezomib ne inhibira niti jedan od probranih raznih receptora i proteaza i pokazuje više nego 1500 puta veću selektivnost prema proteasomima nego sljedećem enzimu prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteasoma ocjenjivala se in vitro i pokazalo se da se bortezomib razdvaja od proteasoma uz t½ od 20 minuta, pokazujući tako da je inhibicija proteasoma bortezomibom reverzibilna.

Bortezomibom posredovana inhibicija proteasoma utječe na stanice raka na više načina, uključujući izmeĎu ostaloga, iako to nije jedini način, i promjenu regulacijskih proteina koji kontroliraju odvijanje staničnog ciklusa i aktivaciju nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteasoma rezultira zastojem staničnog ciklusa i apoptozom. NF-kB je transkripcijski čimbenik čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorigeneze, uključujući rast i preţivljenje stanica, angiogenezu, interakcije izmeĎu stanica i metastaze. Kod mijeloma, bortezomib utječe na sposobnost interakcija stanica mijeloma s mikrookolišem koštane srţi. Pokusi su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrste stanica raka i da su stanice raka osjetljivije od normalnih stanica na proapoptotičke učinke inhibicije proteasoma. Bortezomib smanjuje rast tumora in vivo u mnogim nekliničkim modelima tumora, uključujući multipli mijelom.

Podaci ispitivanja in vitro, ex-vivo i na ţivotinjskim modelima pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi su učinci bili primijećeni u bolesnika s multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalu osteolitičku bolest i liječili su se bortezomibom.

Klinička djelotvornost u prethodno neliječenih bolesnika s multiplim mijelomom

Prospektivno, meĎunarodno, randomizirano (1:1) kliničko ispitivanje faze III otvorenog tipa (MMY-3002 VISTA) koje je uključilo 682 bolesnika, provedeno je da bi se utvrdilo hoće li bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji s melfalanom (9 mg/m2 ) i prednizonom (60 mg/m2 ) rezultirati boljim vremenom do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u usporedbi s melfalanom (9 mg/m2 ) i prednizonom (60 mg/m2 ) u prethodno neliječenih bolesnika s multiplim mijelomom. Liječenje se primjenjivalo tijekom najviše 9 ciklusa (pribliţno 54 tjedna) i prekinuto je u početnoj fazi zbog progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijan dobi bolesnika u ispitivanju bio je 71 godina, 50% bili su muškarci, 88% bili su bijele rase a medijan rezultata funkcionalnog stanja po Karnofskom za bolesnike je bio 80. Bolesnici su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8% slučajeva, medijan hemoglobina od 105 g/l, i medijan broja trombocita od 221,5 x 109/l. Slični udjeli bolesnika imali su klirens kreatinina ≤ 30 ml/min (3% u svakoj skupini).

U vrijeme unaprijed planirane privremene analize postigla se primarna mjera ishoda, vrijeme do progresije te je bolesnicima u M+P skupini studije bilo ponuĎeno liječenje B+M+P. Medijan praćenja iznosio je 16,3 mjeseci. Finalno aţuriranje podataka o preţivljenju napravilo se uz medijan praćenja od 60,1 mjeseci. Primijećeno je statistički značajno veće preţivljenje u skupini liječenoj s B+M+P (HR=0,695; p=0,00043) usprkos naknadnim terapijama koje uključuju liječenje Bortezomibom Alpha-Medical.

Medijan preţivljenja za skupinu koja je primala B+M+P bio je 56,4 mjeseci u odnosu na 43,1 za skupinu koja je primala M+P. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 11.

60492649815830

Tablica 11: Rezultati djelotvornosti nakon finalnog aţuriranja podataka o preţivljenju u ispitivanju VISTA

1009192160527Mjera ishoda djelotvornosti B + M + P (n = 344) M + P (n = 338) Vrijeme do progresije dogaĎaji n (%) 101 (29) 152 (45) Medijana (95% CI) 20,7 mjeseci (17,6, 24,7) 15,0 mjeseci (14,1, 17,9) Omjer hazardab (95% CI) 0,54 (0,42, 0.,70) p-vrijednostc 0,000002 Preţivljenje bez progresije bolesti DogaĎaji n (%) 135 (39) 190 (56) Medijana (95% CI) 18,3 mjeseci (16,6, 21.7) 14,0 mjeseci (11,1, 15,0) Omjer hazardab (95% CI) 0,61 (0,49, 0,76) p-vrijednostc 0,00001 Ukupno preţivljenje* DogaĎaji (smrti) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) Medijana (95% CI) 56,4 mjeseci (52,8, 60,9) 43,1 mjeseci (35,3, 48,3) Omjer hazardab (95% CI) 0,695 (0,567, 0,852) p-vrijednostc 0,00043 Stopa odgovora Populacijae n = 668 n = 337 n = 331 CRf n (%) 102 (30) 12 (4) PRf n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR + PRf n (%) 238 (71) 115 (35) p-vrijednostd < 10-10 Redukcija u serumskom M-proteinu Populacijag n = 667 n = 336 n = 331 ≥ 90% n (%) 151 (45) 34 (10) Vrijeme do prvog odgovora u CR + PR Medijan 1,4 mjeseca 4,2 mjeseca Medijana trajanje odgovora CRf 24,0 mjeseci 12,8 mjeseci CR + PRf 19,9 mjeseci 13,1 mjeseci Vrijeme do sljedeće terapije DogaĎaji n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) Medijana (95% CI) 27,0 mjeseci (24,7, 31,1) 19,2 mjeseci (17,0, 21,0) Omjer hazardab (95% CI) 0,557 (0,462, 0,671) p-vrijednostc < 0,000001

a Kaplan-Meierova analiza.

b Procjena omjera hazarda (HR) temelji se na Coxovom modelu proporcionalnog rizika prilagoĎenom prema čimbenicima stratifikacije: 2-mikroglobulinu, albuminu i regiji. Omjer hazarda manji od 1 pokazuje da VMP ima

prednost.

c Nominalna p-vrijednost utemeljena na stratificiranom log-rank testu prilagoĎenom za čimbenike stratifikacije:

2-mikroglobulina, albumina i regije.

d p-vrijednost za stopu odgovora (CR+PR) iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa prilagoĎenog za

čimbenike stratifikacije.

e Populacija s odgovorom uključuje bolesnike koji imaju mjerljivu bolest na početku ispitivanja. f CR=Kompletni odgovor; PR=Parcijalni odgovor. EBMT kriteriji

g Svi randomizirani bolesnici sa sekrecijskom bolešću.

* Aţurirano preţivljenje na temelju medijana trajanja praćenja od 60,1

mjesec CI=Interval pouzdanosti

Bolesnici kod kojih je transplantacija matičnih stanica prikladna

Dva randomizirana, otvorena, multicentrična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) bila su provedena radi utvrĎivanja sigurnosti i djelotvornosti bortezomiba u dvostrukoj ili trostrukoj kombinaciji s drugim kemoterapeuticima, kao uvodno liječenje prije transplantacije matičnih stanica u bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01 bortezomib u kombinaciji s deksametazonom [BDx, n=240] bio je usporeĎen s vinkristinom-doksorubicinom-deksametazonom [VDDx, n=242]. Bolesnici u BDx skupini primili su četiri 21 dnevna ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenski dva puta na tjedan 1., 4., 8. i 11. dana), i oralni deksametazon (40 mg/dan od 1.do 4. i 9. do 12. dana, u 1. i 2. ciklusu, te 1. do 4. dan u 3. i 4. ciklusu).

Autologne transplantate matičnih stanica primilo je 198 (82%) bolesnika odnosno 208 (87%) bolesnika u VDDx i BDx skupinama; većina bolesnika prošla je jednu transplantaciju. Demografske karakteristike bolesnika, te osnovne karakteristike bolesti bile su slične meĎu liječenim skupinama. Medijan dobi bolesnika u ispitivanju bio je 57 godina, 55% bili su muškarci i 48% bolesnika imalo je citogenetiku visokog rizika. Medijan trajanja liječenja bio je 13 tjedana za skupinu VDDx i 11 tjedana za BDx skupinu. Medijan broja ciklusa koje su primile obje skupine bio je 4 ciklusa. Primarni ishod djelotvornosti ispitivanja bio je post-indukcijska stopa odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR bila je uočena u korist skupine koja je primala Bortezomib u kombinaciji s deksametazonom. Sekundarni ishod djelotvornosti uključio je posttransplantacijske stope odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preţivljenje bez progresije i ukupno preţivljenje. Glavni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 12.

Tablica 12: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju IFM-2005-01

1009192-1956490Mjere ishoda BDx VDDx OR; 95% CI; P vrijednosta IFM-2005-01 N = 240 (ITT populacija) N = 242 (ITT populacija) RR (Postindukcijska) *CR + nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) 14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2) 6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9) 2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001 RR (Posttranslacijska)b CR + nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) 37,5 (31,4, 44,0) 79,6 (73,9, 84,5) 23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8) 1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179 CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=Populacija bolesnika s namjerom liječenja; RR=stopa odgovora; B=Bortezomib; BDx=Bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=vrlo dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor; OR=omjer izgleda.

* Primarni ishod

a OR za stope odgovora temeljeno na Mantel-Haenszel procjeni zajedničkog omjera izgleda za stratificirane tablice; p-vrijednosti Cochran Mantel-Haenszelovog testa.

b Odnosi se na stope odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike koji su prošli drugu transplantaciju (42/240 [18% ] u BDx skupini i 52/242 [21%] u VDDx skupini).

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrţi B.

U ispitivanju MMY-3010 uvodno liječenje bortezomibom u kombinaciji s talidomidom i deksametazonom [BTDx, n=130] bilo je usporeĎeno s liječenjem talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Bolesnici u BTDx skupini primili su šest 4-tjedna ciklusa, od kojih je svaki uključivao Bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen dva puta na tjedan 1., 4., 8.i 11. dan, nakon čega je uslijedilo 17-dnevno razdoblje odmora od 12. do 28. dana), deksametazon (40 mg primijenjeno oralno 1. do 4. i 8. do 11. dan), i talidomid (primijenjen oralno 50 mg na dan 1.-14. dan, doza povišena na 100 mg 15.-28. dana a nakon toga na 200 mg na dan).

6049264439677Jednu autolognu transplantaciju matičnih stanica primilo je 105 (81%) bolesnika odnosno 78 (61%) bolesnika u BTDx i TDx skupini. Demografske karakteristike bolesnika, te osnovne karakteristike bolesti bile su slične meĎu liječenim skupinama. Medijan dobi bolesnika u BTDx odnosno TDx skupini, bio je 57

naspram 56 godina, 99% naspram 98% bolesnika bili su bijele rase, a 58% naspram 54% bili su muškarci. U BTDx skupini 12% bolesnika bili su citogenetički svrstani u skupinu visokog rizika naspram 16% bolesnika u TDx skupini. Medijan trajanja liječenja bio je 24,0 tjedna, i medijan broja primljenih ciklusa liječenja bio je 6,0, te je bio dosljedan unutar liječenih skupina.

Primarne mjere ishoda ispitivanja bile su postindukcijske i posttransplantcijske stope odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR bila je uočena u korist skupine s bortezomibom u kombinaciji s deksametazonom i talidomidom. Sekundarne mjere ishoda uključile su preţivljenje bez progresije i ukupno preţivljenje. Glavni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 13.

Tablica 13: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY-3010

1009192-2438372Mjere ishoda BTDx TDx OR; 95% CI; P vrijednosta MMY-3010 N = 130 (ITT populacija) N = 127 (ITT populacija) *RR (Postindukcijska) CR + nCR CR + nCR + PR % (95% CI) 49,2 (40.4, 58,1) 84,6 (77.2, 90,3) 17,3 (11,2, 25,0) 61,4 (52,4, 69,9) 4,63 (2,61, 8,22) ; < 0,001a 3,46 (1,90, 6,27) ; < 0,001a *RR (Posttransplantacijska) CR + nCR CR + nCR + PR % (95% CI) 55,4 (46.4, 64,1) 77,7 (69.6, 84,5) 34.6 (26,4, 43,6) 56,7 (47,6, 65,5) 2.34 (1,42, 3,87) ; 0.001a 2.66 (1,55, 4,57) ; < 0,001a CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=populacija bolesnika uključenih u ispitivanje; RR=stopa odgovora; B=Bortezomib; BTDx=Bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR=omjer izgleda;

* Primarna mjera ishoda

a OR za stope odgovora temeljeno na Mantel Haenszel procjeni zajedničkog omjera izgleda za stratificirane tablice; p vrijednosti

Cochran Mantel Haenszelovog testa.

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrţi B

Klinička djelotvornost kod relapsa ili refraktornog multiplog mijeloma

Sigurnost i djelotvornost primjene bortezomiba (primijenjenog intravenskom injekcijom) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procjenjivale su se u 2 ispitivanja: randomiziranom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u usporedbi s deksametazonom (Dex) u 669 bolesnika s relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno bili primili 1-3 linije terapije te ispitivanju faze II u jednoj skupini od 202 bolesnika s relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje 2 linije terapije i u kojih je bolest napredovala za vrijeme posljednje terapije.

U ispitivanju faze III, liječenje bortezomibom značajno je produljilo vrijeme do progresije bolesti i dovelo do značajno produljenog preţivljenja te značajno veće stope odgovora u usporedbi s liječenjem deksametazonom (vidjeti tablicu 14) u svih bolesnika, kao i u bolesnika koji su prethodno primili 1 liniju terapije. Kao posljedica unaprijed planirane privremene analize, skupini koja je primala deksametazon liječenje je zaustavljeno na preporuku radne skupine koja je pratila ispitivanja i svim je bolesnicima nakon toga ponuĎeno liječenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Zbog ovog ranog prelaska na drugi lijek, medijan trajanja praćenja preţivjelih bolesnika bio je 8,3 mjeseca. I u bolesnika koji su bili refraktorni na zadnje prethodno liječenje i onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preţivljenje bilo je značajno dulje i stopa odgovora bila je značajno viša u skupini koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih bolesnika, 245 (37%) bilo je u dobi od 65 godina ili starije. Parametri odgovora kao i TTP ostali su značajno bolji u skupini koja je primala bortezomib neovisno o dobi. Bez obzira na razine beta2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri djelotvornosti (vrijeme do progresije i ukupno preţivljenje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u skupini koja je primala bortezomib.

U populaciji s refraktornom bolešću u ispitivanju faze II, odgovore na liječenje je utvrdilo neovisno ocjenjivačko povjerenstvo, a odgovor se procjenjivao prema kriterijima Europske skupine za presaĎivanje koštane srţi. Medijan preţivljenja svih uključenih bolesnika bio je 17 mjeseci (raspon <1 do 36+ mjeseci). Ovo je preţivljenje bilo veće od medijana preţivljenja od šest do devet mjeseci koje su očekivali ispitivači savjetnici kod populacije sličnih bolesnika. Prema multivarijantnoj analizi, stopa odgovora nije ovisila o vrsti mijeloma, funkcionalnom stanju, deleciji kromosoma 13 ili broju i vrsti prethodnih liječenja. Bolesnici koji su prethodno primili 2 do 3 terapijske sheme imali su stopu odgovora od 32% (10/32), a bolesnici koji su prethodno primili više od 7 terapijskih shema imali su stopu odgovora od 31% (21/67).

Tablica 14: Saţetak ishoda bolesti u ispitivanjima faze III (APEX) i faze II

806196-3438341 Faza III Faza III Faza III Faza II Svi bolesnici 1 linija prethodnog liječenja > 1 linije prethodnog liječenja ≥ 2 prethodn e linije Odnos dogaĎaja i vremena B n = 333a Dex n = 336a B n = 132a Dex n = 119a B n = 200a Dex n = 217a B n = 202a TTP, dani [95% CI] 189b [148, 211] 106b [86, 128] 212d [188, 267] 169d [105, 191] 148b [129, 192] 87b [84, 107] 210 [154, 281] Jednogodišnje preţivljavanje, % [95% CI] 80d [74,85] 66d [59,72] 89d [82,95] 72d [62,83] 73 [64,82] 62 [53,71] 60 Najbolji odgovor (%) B n = 315c Dex n = 312c B n = 128 Dex n = 110 B n = 187 Dex n = 202 B n = 193 CR 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR + nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)** CR + nCR + PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)** CR + nCR + PR + M R 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** Medijan trajanja dani (mjeseci) 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* Vrijeme do odgovora CR + PR (dani) 43 43 44 46 41 27 38* aPopulacija bolesnika s namjerom liječenja (ITT od eng. Intent to treat).

b p-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa; analiza po liniji liječenja isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima; p < 0,0001

c Populacija s terapijskim odgovorom uključuje bolesnike koji su imali mjerljivu bolesti na početku liječenja i primili su najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.

d p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa prilagoĎena za čimbenike stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) TTP-Vrijeme do progresije bolesti

CI=Interval pouzdanosti B=Bortezomib; Dex=deksametazon

CR=Kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora PR=Parcijalni odgovor; MR=Minimalni odgovor

U ispitivanju faze II, bolesnici koji nisu postigli optimalni terapijski odgovor kod liječenja samo bortezomibom mogli su primiti visoku dozu deksametazona zajedno s bortezomibom . Prema planu ispitivanja, bolesnici su mogli primiti deksametazon ako je njihov odgovor na liječenje samo

bortezomibom bio slabiji od optimalnog. Ukupno je 74 bolesnika, koje se moglo procijeniti, primilo deksametazon u kombinaciji s bortezomibom . Osamnaest posto bolesnika postiglo je ili je imalo poboljšan odgovor [MR (11%) ili PR (7%)] uz kombinirano liječenje.

Klinička djelotvornost uz supkutanu primjenu bortezomiba u bolesnika s relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom

U otvorenom, randomiziranom ispitivanju neinferiornosti, faze III usporeĎena je djelotvornost i sigurnost supkutane primjene bortezomiba , u odnosu na intravensku primjenu. U ispitivanje su uključena 222 bolesnika s relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom, koji su bili randomizirani u omjeru 2:1, kako bi primili bortezomib 1,3 mg/m2 bilo supkutano ili intravenski u 8 ciklusa. Bolesnicima koji nisu dostigli optimalni odgovor (manje od potpunog terapijskog odgovora [CR, od engl. Complete Response]) na liječenje samo bortezomibom, nakon 4 ciklusa, bilo je dozvoljeno primanje 20 mg deksametazona dnevno, na dan primjene i dan poslije primjene bortezomiba. Bolesnici s osnovnom perifernom neuropatijom stupnja ≥ 2 ili s brojem trombocita < 50 000/μl bili su isključeni. U ukupno 218 bolesnika bila je moguća procjena odgovora.

Ovo ispitivanje doseglo je svoj primarni cilj, neinferiornost u stopi odgovora (CR+PR) nakon 4 ciklusa samostalno primijenjenog bortezomiba za oba puta primjene, i supkutano i intravenski, 42% u obje skupine. Dodatno, ishodi djelotvornosti povezani sa sekundarnim odgovorom i vremenom do dogaĎaja pokazali su dosljedne rezultate za supkutanu i intravensku primjenu (tablica 15).

Tablica 15: Saţetak analize djelotvornosti usporedbe supkutane i intravenske primjene bortezomiba

	Skupina koja je primala intravenski bortezomib	Skupina koja je primala supkutani bortezomib
Populacija procjenjiva na odgovor	n = 73 n = 145
Stopa odgovora u 4. ciklusu n (%)
ORR (CR + PR)	31 (42)	61 (42)
p-vrijednost a	0,00201
CR n (%)	6 (8)	9 (6)
PR n (%)	25 (34)	52 (36)
nCR n (%)	4 (5)	9 (6)
Stopa odgovora u 8. ciklusu n (%)
ORR (CR + PR)	38 (52)	76 (52)
p-vrijednosta	0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Populacija namijenjena za liječenjeb	n = 74	n = 148
TTP, mjeseci	9.4	10.4
(95% CI)	(7,6, 10,6)	(8,5, 11,7)
Omjer hazarda (95% CI)c	0,839 (0,564, 1,249)
p-vrijednostd	0,38657
Preţivljenje bez progresije bolesti, mjeseci	8,0	10,2
(95% CI)	(6,7, 9,8)	(8,1, 10,8)
Omjer hazarda (95% CI)c	0,824 (0,574, 1,183)
p-vrijednostd	0,295
Jednogodišnje ukupno	76,7	72,6
31
	H A L M E D 10 - 06 - 2025

897940-322072preţivljenje (%)e (95% CI) (64,1, 85,4) (63,1, 80,0) a p-vrijednost za hipotezu neinferiornosti u SC skupni ostaje na najmanje 60% stope odgovora u IV skupini. b 222 ispitanika bilo je uključeno u ispitivanje; 221 ispitanik bio je liječen bortezomibom

c Procjena omjera hazarda temelji se na Coxovom modelu proporcionalnog rizika prilagoĎenom prema

čimbenicima stratifikacije: ISS stupnjevanje i broj prethodnih linija.

d Log rank test prilagoĎen za čimbenike stratifikacije: ISS stupnjevanje i broj prethodnih linija. e Medijan trajanja praćenja je 11,8 mjeseci

Kombinirano liječenje bortezomibom s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom (ispitivanje DOXIL-MMY-3001)

Randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III, usporednih skupina, bilo je provedeno sa 646 bolesnika kod kojih se usporeĎivala sigurnost i djelotvornost bortezomiba plus pegilirani liposomalni doksorubicin naspram monoterapije bortezomibom, u bolesnika s multiplim mijelomom koji su barem jednom prethodno liječeni, te kod kojih nije došlo do progresije dok su primali antraciklinsko liječenje. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je TTP dok su sekundarne mjere ishoda djelotvornosti bile OS ili ORR (CR+PR), prema kriterijima Europske Skupine za Krv i Transplantaciju Srţi (EBMT).

Planom ispitivanja definirana prijevremena analiza (temeljeno na 249 TTP dogaĎaja) bila je okidač za prijevremeni završetak ispitivanja djelotvornosti. Ova prijevremena analiza je pokazala redukciju TTP rizika za 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) za bolesnike koji su liječeni kombinacijskom terapijom bortezomiba i pegiliranog liposomalnog doksorubicina. Medijan TTP-a bio je 6,5 mjeseci za bolesnike na monoterapiji bortezomibom u usporedbi s 9,3 mjeseci za bolesnike na kombiniranoj terapiji bortezomib plus pegilirani liposomalni doksorubicin. Ovi rezultati, iako nisu zreli, sačinjavali su planom ispitivanja definiranu konačnu analizu.

Konačna analiza za ukupno preţivljenje (OS) napravljena nakon medijana praćenja u trajanju od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS izmeĎu dviju liječenih skupina. Medijan OS bio je 30,8 mjeseci (95% CI; 25,2-36,5 mjeseci) za bolesnike na monoterapiji bortezomibom 33,0 mjeseci (95% CI; 28,9-37,1 mjeseci) za bolesnike na kombiniranom liječenju bortezomibom s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom.

Kombinirano liječenje bortezomibom s deksametazonom

Radi nepostojanja bilo kakve izravne usporedbe izmeĎu bortezomiba i bortezomiba u kombinaciji s deksametazonom u bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom, provedena je statistička analiza odgovarajućih parova, radi usporedbe rezultata nerandomizirane skupine bortezomiba u kombinaciji s deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045), s rezultatima koji su dobiveni u skupini na monoterapiji bortezomibom iz različitih ispitivanja faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza odgovarajućih parova je statistička metoda u kojoj se bolesnici u liječenoj skupini (npr. bortezomibom u kombinaciji s deksametazonom) i bolesnici u usporednoj skupini (npr. bortezomibom) učine usporedivima s obzirom na zbunjujuće čimbenike, tako da se individualno uparuju ispitanici u ispitivanju. Ovo umanjuje učinke uočenih zbunjujućih čimbenika kada se procjenjuje učinak liječenja koristeći nerandomizirane podatke.

Identificirano je 127 odgovarajućih parova. Analiza je pokazala poboljšani ORR (CR+PR) (omjer izgleda 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (omjer hazarda 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (omjer hazarda 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomibom u kombinaciji s deksametazonom nad monoterapijom bortezomibom.

Dostupni su ograničeni podaci o ponovljenom liječenju bortezomibom pri relapsu multiplog mijeloma. Otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom, MMY-2036 (RETRIEVE), bilo je provedeno kako bi se utvrdile djelotvornost i sigurnost ponovljenog liječenja bortezomibom na stotinu i trideset bolesnika (≥ 18 godina starosti) s multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem parcijalan odgovor na reţim koji je uključivao bortezomib bili su ponovno liječeni nakon progresije.

Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne terapije, započela je primjena bortezomiba uz zadnju toleriranu dozu od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) te je primijenjen 1., 4., 8. i 11. dan svaka 3 tjedna do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao jedini lijek ili u kombinaciji s deksametazonom u skladu sa standardnim liječenjem. Deksametazon je bio primijenjen u kombinaciji s bortezomibom u 83 bolesnika u 1. ciklusu, te u dodatnih 11 bolesnika koji su deksametazon primili tijekom ponovnog liječenja bortezomibom.

Primarna mjera ishoda bio je najbolje potvrĎen odgovor na liječenje procijenjen prema EBMT kriterijima. Ukupna najbolja stopa odgovora (CR + PR), na ponovljeno liječenje u 130 bolesnika, bila je 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Klinička djelotvornost kod prethodno neliječenog limfoma plaštenih stanica (MCL) Ispitivanje LYM 3002 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III koje je usporeĎivalo djelotvornost i sigurnost kombinacije bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina i

prednizona (VcR-CAP; n=243) s onima kombinacije rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina, i prednizona (R-CHOP; n=244) u odraslih bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica (Stadij II, III ili IV). Bolesnici u skupini liječenoj sVcR-CAP primili su bortezomib (1,3 mg/m2 ; 1., 4., 8., 11. dan, dani perioda odmora 12-21), rituksimab 375 mg/m2 i.v. 1. dan; ciklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. dan; doksorubicin 50 mg/m2 i.v. 1. dan i prednizon 100 mg/m2 peroralno 1. do 5. dan 21-dnevnog ciklusa liječenja bortezomibom. Bolesnicima za koje je odgovor na liječenje prvi put zabiljeţen u 6. ciklusu, primijenjena su dva dodatna ciklusa liječenja. Primarni ishod djelotvornosti bilo je preţivljenje bez progresije na temelju ocjene Nezavisnog odbora za procjenu (od engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni ishodi su uključili, vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedećeg liječenja limfoma (od engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNT), trajanje intervala bez liječenja (od engl. treatment free interval TFI), ukupnu stopu odgovora (od engl. overall response rate, ORR) i stopu kompletnog odgovora (od engl. Complete response, CR/CRu), ukupno preţivljenje (od engl. overall survival, OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i karakteristike bolesti na početku ispitivanja općenito su bile dobro izbalansirane unutar dvije liječene skupine: medijan dobi bolesnika bio je 66 godina, 74% su bili muškarci, 66% su bili bijele rase, a 32% azijskog porijekla, 69% bolesnika imalo je pozitivan aspirat koštane srţi i/ili pozitivnu biopsiju koštane srţi na limfom plaštenih stanica, 54% bolesnika imalo je skor Internacionalnog indeksa prognoze (od engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, i 76% imalo je stadij IV bolesti. Trajanje liječenja (medijan=17 tjedana) i trajanje praćenja (medijan=40 mjeseci) bili su usporedivi u obje liječene skupine. Medijan od 6 ciklusa primili su bolesnici u obje liječene skupine, a 14% ispitanika u VcR-CAP skupini i 17% bolesnika u R-CHOP skupini primilo je 2 dodatna ciklusa. Većina bolesnika u obje skupine završilo je liječenje, 80% u VcR-CAP skupini i 82% u R-CHOP skupini. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 16:

Tablica 16: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja LYM-3002

Mjera ishoda djelotvornosti	VcR-CAP	R-CHOP
n: ITT bolesnici	243	244
Preţivljenje bez progresije (IRC)a
DogaĎaji n (%)	133 (54,7%)	165 (67,6%)	HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79) p-vrijednostd < 0,001
Medijan < 0,001c (95% CI) (mjeseci)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Stopa odgovora
n: bolesnici procjenjivi na odgovor	229	228
Ukupni kompletni odgovor (CR+CRu)f n(%)	122 (53,3%)	95 (41,7%)	ORe (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481)
Ukupni odgovor	211 (92,1%)	204 (89,5%)	ORe (95% CI)=1,428 (0,749;
33	H A L M E D 10 - 06 - 2025

897940-313182(CR+CRu+PR)h n(%) 2,722) p-vrijednostg=0,275 a Temeljeno na ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu (IRC) (samo radiološki podaci).

b Procjena omjera hazarda temelji se na Coxovom modelu stratificiranom prema IPI riziku i stadiju bolesti. Omjer hazarda < 1 ukazuje na prednost za VcR-CAP.

c Temeljeno na Kaplan-Meierovim procjenama.

d Temeljeno na Log rank testu stratificiranom s IPI rizikom i stadijem bolesti.

e Koristi se Mantel-Haenszelova procjena zajedničkog omjera izgleda za stratificirane tablice, s IPI rizikom i stadijem bolesti kao stratifikacijskim faktorima.

Omjera izgleda (OR) > 1 ukazuje na prednost za VcR-CAP.

f Uključuje sve CR + CRu, prema IRC, koštanu srţ i LDH.

g P-vrijednost Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa, s IPI i stadijem bolesti kao stratifikacijskim faktorima.

h Uključuje sve radiološke CR+CRu+PR prema IRC neovisno o potvrdi koštanom srţi i LDH.

CR=Kompletni odgovor; CRu=NepotvrĎeni kompletni odgovor; PR=Djelomični odgovor; CI=Interval pouzdanosti, HR=Omjer hazarda;

OR=Omjer izgleda; ITT=Populacija namijenjena za liječenje

Medijan preţivljenja bez progresije prema procjeni ispitivača bio je 30,7 mjeseci u VcR-CAP skupini i 16,1 mjeseci u R-CHOP skupini (omjer hazarda [HR]=0,51; p < 0,001). Statistički značajna korist (p < 0,001) za VcR-CAP liječenu skupinu u odnosu na R-CHOP skupinu bila je zapaţena za TTP (medijan 30,5 naspram 16,1 mjesec), TNT (medijan 44,5 naspram 24,8 mjeseci) i TFI (medijan 40,6 naspram 20,5 mjeseci). Medijan trajanja kompletnog odgovora bio je 42,1 mjesec u VcR-CAP skupini u usporedbi s 18 mjeseci u R-CHOP skupini. Trajanje ukupnog odgovora bilo je 21,4 mjeseca duţe u VcR-CAP skupini (medijan 36,5 mjeseci naspram 15,1 mjeseci u R-CHOP skupini). Konačna analiza ukupnog preţivljenja bila je provedena nakon medijana praćenja od 82 mjeseca. Medijan ukupnog preţivljenja bio je 90,7 mjeseci za VcR-CAP skupinu u usporedbi s 55,7 mjeseci za R-CHOP skupinu (HR=0,66; p=0,001). Zapaţena razlika konačnih medijana ukupnog preţivljenja izmeĎu 2 liječene skupine bila je 35 mjeseci.

Bolesnici prethodno liječeni zbog amiloidoze lakih lanaca (AL)

Provedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomiziranog tipa faze I/II da bi se utvrdila sigurnost i djelotvornost primjene bortezomiba u bolesnika prethodno liječenih zbog amiloidoze lakih lanaca (AL). Nisu bili primijećeni novi sigurnosni pokazatelji tijekom ispitivanja, a konkretno bortezomib nije pogoršao oštećenja ciljnih organa (srce, bubreg i jetra). U eksplorativnoj analizi djelotvornosti, stopa odgovora od 67,3% (uključujući CR stopu od 28,6%) prema mjerenju hematološkog odgovora (M-protein) bila je zabiljeţena u 49 procijenjenih bolesnika liječenih maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/m2 na tjedan i 1,3 mg/m2 dvaput na tjedan. U ovim kohortama prema dozi, kombinirana stopa jednogodišnjeg preţivljenja iznosila je 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja bortezomiba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u multiplom mijelomu i u limfomu plaštenih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, sigurnost i farmakokinetika u jednoj skupini bolesnika, provedeno od strane Skupine za dječju onkologiju (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovno uvedenu kemoterapiju s više lijekova u pedijatrijskih i mladih odraslih bolesnika s limfoidnim malignim bolestima (pre-B-stanična akutna limfoblastična leukemija [ALL], T-stanična ALL i T-stanični limfoblastični limfom [LL]). Učinkovito ponovno uvoĎenje reţima kemoterapije s više lijekova bilo je primijenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1. i 2.bloku zbog izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti s istodobno primijenjenim lijekovima u bloku 3.

Kompletni odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na kraju 1. bloka. U bolesnika s B-staničnom ALL s relapsom unutar 18 mjeseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četveromjesečnog preţivljenja bez dogaĎaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). U bolesnika s B-staničnom ALL s relapsom unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog

odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četveromjesečnog preţivljenja bez dogaĎaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora u bolesnika s T-staničnom ALL s prvim relapsom (n = 22) bio je 68% (95% CI: 45, 86 ) i stopa četveromjesečnog preţivljenja bez dogaĎaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o djelotvornosti smatraju se neuvjerljivima (vidjeti dio 4.2).

Ukupno je bilo uključeno i procijenjeno na sigurnost 140 bolesnika s ALL ili LL; medijan dobi bio je 10 godina (raspon od 1 do 26). Nisu zabiljeţena nova sigurnosna pitanja kada je bortezomib bio dodan standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj kemoterapiji za pre-B-staničnu ALL. Sljedeće nuspojave (stupnja ≥ 3) zabiljeţene su u većoj incidenciji kod reţima liječenja koji sadrţi bortezomib u usporedbi s ispitivanjem s povijesnom kontrolom u kojem je osnovni reţim davan samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posljedicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. TakoĎer su zabiljeţene više incidencije za infekcije sa stupnjem ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u 2. bloku), te hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u 2. bloku).

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene bolus doze od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2 u 11 bolesnika s multiplim mijelomom čije su vrijednosti klirensa kreatinina bile više od 50 ml/min, srednje vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 odnosno 112 ng/ml. Nakon sljedećih doza, primijećene srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u plazmi bile su u rasponu od 67 do 106 ng/ml kod doze od 1,0 mg/m2 i 89 do 120 ng/ml kod doze od 1,3 mg/m2 .

Nakon intravenske bolusne ili supkutane injekcije u dozi od 1,3 mg/m2 primijenjene bolesnicima s multiplim mijelomom (n=14 u intravenskoj skupini, n=17 u supkutanoj skupini), ukupna sistemska izloţenost nakon primjene ponovljenih doza (AUCtrajanja) bila je jednaka za supkutane i intravenske primjene. Cmax nakon supkutane primjene (20,4 ng/ml) bila je niţa nego kod intravenske primjene (223 ng/ml). AUCtrajanja omjera geometrijske sredine bila je 0,99; a 90% interval pouzdanosti bio je 80,18% - 122,80%.

Distribucija

Prosječni volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u rasponu od 1659 l do 3294 l nakon jednokratne ili ponovljene intravenske primjene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2 bolesnicima s multiplim mijelomom. Ovi podaci ukazuju da se bortezomib znatno distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracije bortezomiba od 0,01 do 1,0 μg/ml, vezanje za proteine ljudske plazme in vitro u prosjeku je iznosilo 82,9%. Udio bortezomiba vezanog za proteine plazme nije ovisio o koncentraciji.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre i ljudskim izoenzimima citokroma P450 s

ekspresijom cDNK pokazuju da se bortezomib primarno metabolizira oksidacijom putem enzima citokroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je deboronacija čime se oblikuju dva deboronirana metabolita koji se nakon toga hidroksiliraju do nekoliko metabolita. Deboronirani metaboliti bortezomiba ne djeluju kao inhibitori 26S proteasoma.

Eliminacija

Prosječno poluvrijeme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon višekratnog doziranja kretao se u rasponu od 40-193 sata. Bortezomib se brţe eliminira nakon prve doze u usporedbi sa sljedećim dozama. Srednji ukupni tjelesni klirens nakon prve doze iznosio je 102 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 112 l/h kod doze od 1,3 mg/m2 , a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od 15 to 32 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 18 do 32 l/h kod doze od 1,3 mg/m2 .

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Učinak oštećenja jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenio se u ispitivanju faze I tijekom prvog ciklusa liječenja, uključujući primarno 61 bolesnika s primarno solidnim tumorima i raznim stupnjevima oštećenja jetre u dozama bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m2 .

U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre, blago oštećenje funkcije jetre nije promijenilo prema dozi normalizirani AUC bortezomiba. MeĎutim, srednje vrijednosti AUC normalizirane prema dozi bile su povećane za pribliţno 60% u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre preporučuje se niţa početna doza i te bolesnike treba pomno pratiti (vidjeti dio 4.2, tablica 6).

Oštećenje bubrega

Provedeno je farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega koji su bili podijeljeni prema vrijednostima klirensa kreatinina (CrCL) u sljedeće skupine: normalno (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m2 , n=12), blago (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m2 , n=10), umjereno (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2 , n=9) i teško (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2 , n=3). Skupina bolesnika na dijalizi koji su primali dozu nakon dijalize takoĎer je bila uključena u ispitivanje (n=8). Bolesnicima su bile primijenjene intravenske doze od 0,7 do 1,3 mg/m2 bortezomiba dva puta na tjedan. Izloţenost bortezomibu (prema dozi normalizirani AUC i Cmax) bila je usporediva unutar svih skupina (vidjeti dio 4.2).

Dob

Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterizirana nakon primjene intravenske bolusne injekcije dva puta tjedno u dozi od 1,3 mg/m2 u 104 pedijatrijska bolesnika (u dobi od 2-16 godina) s akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na temelju populacijske farmakokinetičke analize klirens bortezomiba povećava se s porastom površine tijela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) l/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteţe bio je 834 (39%) l/m2, i poluvijek eliminacije bio je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA učinak, drugi demografski podaci poput dobi, tjelesne teţine i spola nisu imali klinički značajne učinke na klirens bortezomiba. BSA-normalizirani klirens bortezomiba u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onim zabiljeţenim u odraslih.

Bortezomib je pokazao genotoksični potencijal. Pri koncentracijama od samo 3,125 μg/ml, što je bila najniţa koncentracija koja se ispitivala, bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturalne kromosomske aberacije) u in vitro testu kromosomske aberacije na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO od engl. Chinese hamster ovary).

Bortezomib nije bio pozitivan kad se ispitivao in vitro mutagenim testom (Amesov test) i in vivo mikronukleusnim ispitivanjem u miševa.

Ispitivanja razvojne toksičnosti u štakora i kunića pokazala su embrio-fetalne letalne učinke pri dozama toksičnima za majku, ali nije bilo izravne embrio-fetalne toksičnosti u dozama niţim od onih toksičnih za majku. Nisu provedena ispitivanja utjecaja na plodnost, ali napravljena je procjena reproduktivnih tkiva u ispitivanjima opće toksičnosti. U šestomjesečnom ispitivanju na štakorima primijećeni su degenerativni učinci na testise i jajnike. Stoga postoji velika vjerojatnost da bi bortezomib mogao utjecati na plodnost kako u muţjaka, tako i u ţenke. Nisu provedena ispitivanja utjecaja na perinatalni i postnatalni razvoj.

U ispitivanjima opće toksičnosti u više ciklusa koja su provedena u štakora i majmuna, glavni ciljni organi bili su probavni sustav, što se očitovalo povraćanjem i/ili proljevom; hematopoetska i limfatična tkiva što se očitovalo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfnog tkiva i krvotvornom

hipocelularnošću koštane srţi; periferna neuropatija (primijećena u majmuna, miševa i pasa) koja je uključivala aksone senzornih ţivaca; i blage promjene na bubrezima. Svi ti ciljni organi djelomično su se ili potpuno oporavili nakon prestanka liječenja.

Na temelju ispitivanja na ţivotinjama čini se da je prolazak bortezomiba kroz krvno-moţdanu barijeru ograničen, ako uopće postoji, a vaţnost tog nalaza za ljude nije poznata.

Ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije u majmuna i pasa pokazala su da su intravenske doze koje su pribliţno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze izraţene na temelju mg/m2 povezane s povećanjem broja otkucaja srca, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. U pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagirale na akutnu intervenciju primjene lijekova s pozitivnim inotropnim učinkom ili presornih lijekova. Štoviše, u ispitivanjima na psima bilo je primijećeno blago povećanje korigiranog QT intervala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

manitol (E 421) dušik

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica: 3 godine

Rekonstituirana otopina

Rekonstituirana otopina se mora primijeniti odmah nakon pripreme. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja pripremljene otopine do primjene odgovornost su korisnika. MeĎutim, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane otopine u primjeni je 8 sati pri temperaturi od 25°C uz čuvanje u originalnoj bočici i/ili štrcaljki. Ukupno vrijeme čuvanja rekonstituiranog lijeka, prije primjene, ne smije prijeći 8 sati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bezbojna staklena bočica (staklo tipa I) sa sivim bromobutilnim čepom te aluminijskim filp-off zatvaračem s plastičnom kapicom, koja sadrţi 3,5 mg bortezomiba.

Svako pakiranje sadrţi jednu bočicu za jednokratnu primjenu.

Opće mjere opreza

Bortezomib je citotoksično sredstvo. Stoga je potreban oprez tijekom rukovanja i pripreme Bortezomiba Alpha-Medical. Koristite rukavice i drugu zaštitnu odjeću kako bi se spriječio dodir s koţom.

Aseptična tehnika - mora se strogo poštovati tijekom cijelog postupka rukovanja bortezomibom, budući da lijek ne sadrţi konzervanse.

60492649815830

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Bortezomib Alpha-Medical je za intravensku ili supkutanu primjenu. Bortezomib Alpha-Medical ne smije se primjenjivati intratekalno.

Upute za pripremu

Bortezomib Alpha-Medical mora rekonstituirati zdravstveni djelatnik. Intravenska injekcija

Svaku bočicu od 8 ml Bortezomiba Alpha-Medical treba paţljivo rekonstituirati pomoću 3,5 ml 9 mg/ml otopine natrijevog klorida za injekciju (0,9 %), uz korištenje štrcaljke odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Otapanje liofiliziranog praška traje manje od 2 minute.

Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrţi 1 mg bortezomiba. Rekonstituirana otopina je bistra i bezbojna, s konačnim pH od 4 do 7.

Prije primjene rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisutnost čestica, rekonstituiranu otopinu treba baciti.

Supkutana injekcija

Svaka bočica od 8 ml Bortezomiba Alpha-Medical mora se rekonstituirati pomoću 1,4 ml 9 mg/ml otopine natrijevog klorida za injekciju (0,9 %), uz korištenje štrcaljke odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Otapanje liofiliziranog praška traje manje od 2 minute.

Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrţi 2,5 mg bortezomiba. Rekonstituirana otopina je bistra i bezbojna, s konačnim pH od 4 do 7. Prije primjene rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisutnost čestica, rekonstituiranu otopinu treba baciti.

Zbrinjavanje

Bortezomib Alpha-Medical namijenjen je samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Bortezomib Alpha-Medical sadrži djelatnu tvar bortezomib, takozvani "inhibitor proteasoma". Proteasomi imaju važnu ulogu u kontroli funkcije i rasta stanice. Utjeĉući na njihove funkcije, bortezomib može uništiti stanice raka.

Bortezomib Alpha-Medical primjenjuje se u lijeĉenju bolesnika s multiplim mijelomom (rak koštane srži) u bolesnika starijih od 18 godina:

 samostalno ili zajedno sa lijekom pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ili deksametazonom, u bolesnika kod kojih je došlo do pogoršanja bolesti (progresije) nakon posljednje terapije, te su prethodno prošli ili nisu predviĊeni za transplantaciju krvotvornih matiĉnih stanica;

 zajedno s lijekovima melfalan i prednizon u bolesnika koji prethodno nisu bili lijeĉeni te nisu predviĊeni za lijeĉenje visokim dozama kemoterapije u kombinaciji s transplantacijom krvotvornih matiĉnih stanica;

 zajedno s lijekom deksametazonom ili deksametazonom u kombinaciji s talidomidom za bolesnike koji prethodno nisu bili lijeĉeni, te prije nego što prime lijeĉenje visokim dozama kemoterapije u kombinaciji s transplantacijom matiĉnih krvotvornih stanica (uvodno lijeĉenje).

Bortezomib Alpha-Medical primjenjuje se u lijeĉenju limfoma plaštenih stanica (vrsta raka koji zahvaća limfne ĉvorove) u bolesnika starosti 18 godina ili starijih u kombinaciji s lijekovima rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, u bolesnika ĉija bolest prethodno nije bila lijeĉena i za koje nije prikladna transplantacija krvnih matiĉnih stanica.

Nemojte primjenjivati Bortezomib Alpha-Medical:

- ako ste alergiĉni na bortezomib, bor ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako imate odreĊene teške plućne ili srĉane tegobe.

Upozorenja i mjere opreza

Ako imate nešto od navedenog, morate o tome obavijestiti svog lijeĉnika:  snižen broj crvenih ili bijelih krvnih stanica

 tegobe s krvarenjem i/ili snižen broj krvnih ploĉica  proljev, zatvor, muĉninu ili povraćanje

 nesvjesticu, omaglicu ili ošamućenost u prošlosti  tegobe s bubrezima

 umjereni do teški problemi s jetrom

 obamrlost, trnce ili bolove u šakama ili stopalima (neuropatija) u prošlosti  tegobe sa srcem ili krvnim tlakom

 nedostatak zraka ili kašljanje  napadaji

 herpes zoster (lokalizirano, ukljuĉujući podruĉje oko oĉiju ili prošireno po cijelom tijelu)  simptome sindroma lize tumora poput grĉenja mišića, slabosti mišića, smetenosti, gubitka

vida ili smetnji, te nedostatka zraka

 gubitak memorije, poteškoće pri razmišljanju, poteškoće pri hodu ili gubitak vida. Ovo mogu biti znakovi teške infekcije mozga pri ĉemu Vam lijeĉnik može predložiti dodatne preglede i praćenje.

Imati ćete redovne kontrole krvi prije i tijekom lijeĉenja Bortezomibom Alpha-Medical, kako bi se redovito provjerio broj krvnih stanica.

Ako imate limfom plaštenih stanica i uz Bortezomib Alpha-Medical primate lijek rituksimab morate obavijestiti svog lijeĉnika:

• ako mislite da trenutno imate infekciju virusom hepatitisa ili ste ju imali u prošlosti. U nekoliko sluĉajeva, bolesnici koji su imali hepatitis B, mogli bi imati ponovnu pojavu hepatitisa, koja može biti smrtonosna. Ako ste u prošlosti imali infekciju virusom hepatitisa B, lijeĉnik će Vas pažljivo pregledati na znakove aktivnog hepatitisa B.

Za informacije o svim lijekovima koji se uzimaju zajedno s Bortezomibom Alpha-Medical, morate proĉitati pripadajuću uputu o lijeku, prije zapoĉinjanja lijeĉenja Bortezomibom Alpha-Medical. Kada se primjenjuje talidomid, potrebna je posebna pažnja vezana uz mjere prevencije i testiranje na trudnoću (vidjeti Trudnoća i dojenje u ovom dijelu).

Djeca i adolescenti

Bortezomib Alpha-Medical ne smije se primjenjivati kod djece i adolescenata jer nije poznato kako će lijek utjecati na njih.

Drugi lijekovi i Bortezomib Alpha-Medical

Obavijestite svog lijeĉnika ili ljekarnika ukoliko uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Posebno naglasite svome lijeĉniku ako koristite lijek koji u svom sastavu ima sljedeće tvari: - ketokonazol, za lijeĉenje gljiviĉnih infekcija

- ritonavir, uzima se za lijeĉenje HIV infekcije

- rifampicin, antibiotik za lijeĉenje bakterijskih infekcija

- karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital za lijeĉenje epilepsije

- Gospinu travu (Hypericum perforatum) koja se primjenjuje kod depresije ili drugih stanja - oralne antidijabetike.

Trudnoća i dojenje

Ne smijete primati Bortezomib Alpha-Medical ako ste trudni, osim ako to nije neophodno.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti uĉinkovitu kontracepciju za vrijeme trajanja lijeĉenja i još 8 mjeseci nakon završetka lijeĉenja. Razgovarajte sa svojim lijeĉnikom ako želite zamrznuti svoje jajne stanice prije nego što zapoĉnete lijeĉenje.

Muškarci ne smiju zaĉeti dijete za vrijeme primjene lijeka Bortezomib Alpha-Medical te trebaju koristiti uĉinkovitu kontracepciju za vrijeme trajanja lijeĉenja te do 5 mjeseci nakon prestanka lijeĉenja. Razgovarajte sa svojim lijeĉnikom ako želite pohraniti svoju spermu prije nego što

zapoĉnete lijeĉenje.

Ne smijete dojiti dok primate Bortezomib Alpha-Medical. Razgovarajte sa svojim lijeĉnikom kada je sigurno ponovno poĉeti s dojenjem nakon što završite lijeĉenje.

Talidomid uzrokuje priroĊene poremećaje i dovodi do smrti fetusa. Kada se Bortezomib Alpha-Medical daje zajedno s talidomidom, morate slijediti program namijenjen prevenciji trudnoće za talidomid (vidjeti uputu o lijeku za talidomid).

Upravljanje vozilima i strojevima

Bortezomib Alpha-Medical može uzrokovati umor, omaglicu, nesvjesticu ili zamagljen vid. Nemojte voziti niti rukovati alatima ili strojevima ako imate takve nuspojave; ĉak i ako ih ne osjećate, i dalje morate biti na oprezu.

Vaš će lijeĉnik izraĉunati dozu Bortezomiba Alpha-Medical prema vašoj visini i težini (površini tijela). Uobiĉajena poĉetna doza Bortezomiba Alpha-Medical je 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno. Vaš lijeĉnik može promijeniti dozu i ukupni broj ciklusa lijeĉenja ovisno o Vašem odgovoru na lijeĉenje, pojavi odreĊenih nuspojava i drugim prisutnim stanjima (npr. problemi s jetrom).

Progresivni multipli mijelom

Kada se daje sam (kao monoterapija), primit ćete 4 doze Bortezomiba Alpha-Medical u venu ili potkožno 1., 4., 8. i 11. dana, nakon ĉega slijedi 10-dnevno „razdoblje odmora“ bez primjene lijeka. Ovo razdoblje od 21 dana (3 tjedna) odgovara jednom ciklusu lijeĉenja.

Možete primiti do 8 ciklusa (24 tjedna).

Bortezomib Alpha-Medical može Vam se takoĊer dati zajedno s lijekovima koji se zovu pegilirani liposomalni doksorubicin ili deksametazon.

Kada se Bortezomib Alpha-Medical daje zajedno s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom, Bortezomib Alpha-Medical ćete primiti u venu ili potkožno u ciklusu lijeĉenja koji traje 21 dan, a pegilirani liposomalni doksorubicin u dozi od 30 mg/m2 kao infuziju u venu nakon injekcije Bortezomiba Alpha-Medical, na 4. dan ciklusa lijeĉenja Bortezomibom Alpha-Medical (koji traje 21 dan).

Možete primiti do 8 ciklusa (24 tjedna).

Kada se Bortezomib Alpha-Medical daje zajedno s deksametazonom, Bortezomib Alpha-Medical ćete primiti u venu ili potkožno u ciklusu lijeĉenja koji traje 21 dan, a deksametazon od 20 mg uzet ćete kroz usta 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., i 12. dana ciklusa lijeĉenja Bortezomibom Alpha-Medical (koji traje 21 dan).

Možete primiti do 8 ciklusa (24 tjedna).

Prethodno neliječeni multipli mijelom

Ukoliko se prethodno niste lijeĉili od multiplog mijeloma i niste predviĊeni za transplantaciju krvotvornih matiĉnih stanica, Bortezomib Alpha-Medical ćete primiti u kombinaciji s druga dva lijeka; melfalan i prednizon.

U ovom sluĉaju, trajanje jednog ciklusa lijeĉenja je 42 dana (6 tjedana). Primit ćete 9 ciklusa (54 tjedna).

 Tijekom 1. do 4. ciklusa Bortezomib Alpha-Medical primjenjuje se dva puta tjedno (na 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dan).

 Tijekom 5. do 9. ciklusa Bortezomib Alpha-Medical primjenjuje se jednom tjedno (na 1., 8., 22. i 29. dan).

Melfalan (9 mg/m2) i prednizon (60 mg/m2) primjenjuju se na usta i daju se 1., 2., 3. i 4. dana prvog tjedna primjene tijekom svih ciklusa.

Ukoliko se prethodno niste lijeĉili od multiplog mijeloma i predviĎeni ste za transplantaciju krvotvornih matiĉnih stanica Borterzomib Alpha Medical primit ćete u venu ili potkožno, u kombinaciji s lijekovima deksametazonom, ili deksametazonom i talidomidom kao uvodno lijeĉenje. Kada se Bortezomib Alpha-Medical primjenjuje zajedno s deksametazonom, bortezomib ćete primiti u venu ili potkožno u ciklusu lijeĉenja koji traje 21 dan, a deksametazon od 40 mg se primjenjuje kroz usta 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana ciklusa lijeĉenja Bortezomibom Alpha-Medical (koji traje 21 dan).

Primit ćete 4 ciklusa (12 tjedana).

Kada se Bortezomib Alpha-Medical primjenjuje zajedno s talidomidom i deksametazonom, trajanje ciklusa lijeĉenja je 28 dana (4 tjedna).

Deksametazon od 40 mg se uzima kroz usta 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dan ciklusa lijeĉenja Bortezomibom Alpha-Medical (koji traje 28 dana), a talidomid se uzima kroz usta, 50 mg na dan do 14 dana prvog ciklusa, te ukoliko se podnosi, doza talidomida se povisuje na 100 mg 15.-28. dan, te se dalje može povisiti na 200 mg na dan od drugog ciklusa na dalje.

Možete primiti do 6 ciklusa (24 tjedna).

Prethodno neliječen limfom plaštenih stanica

Ako Vam prethodno nije lijeĉen limfom plaštenih stanica Bortezomib Alpha-Medical primit ćete u venu ili potkožno zajedno s lijekovima rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom. Bortezomib Alpha-Medical primjenjuje se u venu ili potkožno 1., 4., 8. i 11. dan, nakon ĉega slijedi „razdoblje odmora“ bez lijeĉenja. Trajanje ciklusa lijeĉenja je 21 dan (3 tjedna).

Možete primiti do 8 ciklusa (24 tjedna). Sljedeći lijekovi daju se 1. dana svakog ciklusa lijeĉenja Bortezomibom Alpha-Medical (u trajanju od 21-dan) kao infuzije u venu:

Rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje kroz usta 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. i 5. dana ciklusa lijeĉenja Bortezomibom Alpha-Medical.

Kako se primjenjuje Bortezomib Alpha-Medical

Ovaj lijek je namijenjen samo za primjenu u venu ili potkožnu primjenu. Bortezomib Alpha-Medical će Vam primijeniti lijeĉnik (ili drugi zdravstveni djelatnik) koji ima iskustvo u primjeni citotoksiĉnih lijekova.

Bortezomib Alpha-Medical prašak za otopinu potrebno je otopiti prije primjene. To će uĉiniti zdravstveni djelatnik. Ta se otopina zatim daje injekcijom ili u venu ili pod kožu. Venska injekcija daje se brzo tijekom 3 do 5 sekundi. Potkožna injekcija primjenjuje se u bedro ili trbuh.

Ako primite više Bortezomiba Alpha-Medical nego što ste trebali

Budući da Vam ovaj lijek daje lijeĉnik ili medicinska sestra, nije vjerojatno da će Vam primijeniti previše lijeka. U sluĉaju predoziranja, koje nije vjerojatno, lijeĉnik će Vas pratiti radi nuspojava.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Neke od tih nuspojava mogu biti ozbiljne.

Ako Bortezomib Alpha-Medical primate za multipli mijelom ili limfom plaštenih stanica, odmah obavijestite svog lijeĉnika ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

- grĉenje mišića, slabost mišića

- smetenost, gubitak vida ili smetnje vida, sljepoću, napadaje, glavobolje

- nedostatak zraka, oticanje stopala ili promjene broja otkucaja srca, visoki krvni tlak, umor,

nesvjestica

- kašalj i poteškoće s disanjem ili stezanje u prsnom košu.

Lijeĉenje Bortezomibom Alpha-Medical vrlo ĉesto može uzrokovati smanjenje broja crvenih i bijelih krvnih stanica i krvnih ploĉica (trombocita) u krvi. Stoga ćete prije i za vrijeme lijeĉenja Bortezomibom Alpha-Medical ići na redovite kontrole krvi, kako bi se redovito provjerio broj krvnih stanica. Može doći do smanjenja broja:

• krvnih ploĉica, zbog ĉega možete biti skloniji pojavljivanju modrica ili krvarenju bez vidljivih ozljeda (npr. krvarenje iz crijeva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozgu ili jetri)

• crvenih krvnih stanica, što može prouzroĉiti anemiju sa simptomima kao što su umor i bljedoća

• bijelih krvnih stanica, zbog ĉega možete biti skloniji infekcijama ili simptomima sliĉnima gripi.

Ako Bortezomibom Alpha-Medical primate za lijeĉenje multiplog mijeloma mogu Vam se javiti sljedeće nuspojave:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 osjetljivost, obamrlost, trnci ili osjećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja živaca

 smanjenje broja crvenih i/ili bijelih krvnih stanica (vidjeti iznad)  vrućica

 muĉnina ili povraćanje, gubitak apetita

 zatvor sa ili bez nadutosti (može biti težak)

 proljev: u tom sluĉaju, važno je da pijete više vode nego inaĉe. Lijeĉnik će Vam možda dati još neki lijek da kontrolira proljev

 umor, osjećaj slabosti

 bol u mišićima, bol u kostima

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

 nizak krvni tlak, nagli pad krvnog tlaka pri ustajanju, što može dovesti do nesvjestice  visoki krvni tlak

 smanjena funkcija bubrega  glavobolja

 opći osjećaj bolesti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osjećaj slabosti ili gubitak svijesti  drhtavica

 infekcije, ukljuĉujući upalu pluća, infekcije dišnog sustava, bronhitis, gljiviĉne infekcije, iskašljavanje sluzi, bolest sliĉna gripi

 herpes zoster (lokalizirano, ukljuĉujući podruĉje oko oĉiju ili prošireno po cijelom tijelu)  bolovi u prsnom košu, nedostatak zraka pri tjelesnom naporu

 razliĉite vrste osipa

 svrbež kože, kvržice na koži ili suha koža  crvenjenje lica ili popucale sitne kapilare  crvenilo kože

 dehidracija

 žgaravica, nadutost, podrigivanje, vjetrovi, bol u želucu, krvarenje iz crijeva ili iz želuca  promijenjena funkcija jetre

 rane na ustima ili na usnama, suha usta, ĉirevi u ustima ili grlobolja  gubitak tjelesne težine, gubitak osjeta okusa

 grĉevi u mišićima, mišićni spazam, mišićna slabost, bol u udovima  zamućen vid

 infekcija vanjskog sloja oka i unutarnje površine kapaka (konjuktivitis)  krvarenje iz nosa

 poremećaji ili problemi sa spavanjem, znojenje, tjeskoba, promjene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir i uznemirenost, promjene duševnog stanja, dezorijentiranost

 oticanje tijela, ukljuĉujući podruĉje oko oĉiju i druge dijelove tijela

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

 zatajenje srca, srĉani udar, bol u prsnom košu, nelagoda u prsnom košu, ubrzan ili usporen

srĉani ritam

 zatajenje bubrega

 upala vena, krvni ugrušci u venama i plućima  problemi sa zgrušnjavanjem krvi

 nedostatna cirkulacija

 upala srĉane ovojnice ili tekućina oko srca

 infekcije, ukljuĉujući infekcije mokraćnih putova, gripa, infekcije virusom herpesa, infekcija uha i celulitis

 krvave stolice ili krvarenje iz sluznica, npr. iz usta, rodnice  moždano-krvožilni poremećaji

 paraliza, napadaji, padovi, poremećaji pokreta, abnormalnost ili promjena u, ili smanjen osjet (dodira, sluha, okusa, mirisa), poremećaj pažnje, drhtanje, trzanje mišića

 artritis, ukljuĉujući upalu zglobova na prstima, nožnim prstima i ĉeljusti

 poremećaji koji djeluju na pluća, i tako onemogućuju dostupnost dovoljne koliĉine kisika vašem tijelu. Neki od sluĉajeva ukljuĉuju otežano disanje, nedostatak zraka, nedostatak zraka u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, piskanje

 štucanje, poremećaj govora

 pojaĉana ili smanjena proizvodnja mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili

krv/bjelanĉevine u mokraći, zadržavanje tekućine

 promijenjene razine svijesti, smetenost, oštećenje ili gubitak pamćenja  preosjetljivost

 nagluhost, gluhoća ili zvonjenje u ušima, nelagoda u uhu

 poremećaj hormona koji može utjecati na apsorpciju soli i vode  prekomjerna aktivnost štitnjaĉe

 nemogućnost stvaranja dovoljno inzulina ili rezistencija na normalne razine inzulina

 nadražene ili upaljene oĉi, pretjerano vlaženje oĉiju, bol u oku, suhe oĉi, infekcije oka, kvržica na kapku (halacion), crveni i oteĉeni kapci, iscjedak iz oĉiju, poremećaj vida, krvarenje oka

 oticanje limfnih žlijezda

 ukoĉenost zglobova ili mišića, osjećaj težine, bol u preponama  gubitak kose i neuobiĉajena tekstura dlake

 alergijske reakcije

 crvenilo ili bol na mjestu primjene injekcije  bol u ustima

 infekcije ili upale u ustima, ĉirevi u ustima, jednjaku, želucu i crijevima, ponekad povezani s bolovima ili krvarenjem, slabe kretnje crijeva (ukljuĉujući zaĉepljenje), nelagodom u trbuhu ili jednjaku, otežanim gutanjem, povraćanjem krvi

 kožne infekcije

 bakterijske i virusne infekcije  infekcija zuba

 zaĉepljenje žuĉnog voda

 bol spolnih organa, poteškoće s postizanjem erekcije  povećanje težine

 žeĊ

 hepatitis

 poremećaji na mjestu primjene injekcije ili poremećaj povezan s ureĊajem kojim se daje

injekcija

 kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), ĉirevi na koži  nastanak modrica, padovi i ozljede

 upala ili krvarenje krvnih žila koja se može javiti u obliku malih crvenih ili ljubiĉastih toĉkica (obiĉno na nogama) odnosno mrlja u obliku modrica pod kožom ili tkivom

 dobroćudne ciste

 teško reverzibilno stanje mozga koje ukljuĉuje napadaje, visoki krvni tlak, glavobolje, umor, zbunjenost, sljepoću ili druge probleme s vidom.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)  tegobe sa srcem ukljuĉujući srĉani udar, angina

 ozbiljna upala živaca, koja može uzrokovati paralizu i poteškoće s disanjem (Guillain-Barréov sindrom)

 crvenilo uz osjećaj vrućine  promjena boje vena

 upala moždinskog živca

 tegobe s uhom, krvarenje iz uha  smanjena aktivnost štitnjaĉe

 Budd–Chiarijev sindrom (kliniĉki simptomi uzrokovani zaĉepljenjem jetrenih vena)  promjene funkcije ili abnormalna funkcija crijeva

 krvarenje u mozgu

 žućkasta boja oĉiju i kože (žutica)

 ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktiĉki šok) znakovi koji mogu ukljuĉiti otežano disanje, bol ili stezanje u prsnom košu i/ili osjećaj omaglice/nesvjestice, teški oblik svrbeža kože ili izboĉine na koži, oticanje lica, usnica, jezika i /ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps

 poremećaj dojki

 puknuće/laceracija rodnice  oticanje spolnih organa

 netoleracija na konzumaciju alkohola  opadanje ili gubitak tjelesne mase

 pojaĉan apetit,  fistula

 izljev u zglobovima

 ciste na ovojnici zglobova (sinovijalne ciste)  lomovi

 kidanje mišićnih vlakana koje dovodi do drugih komplikacija  oticanje jetre, krvarenje iz jetre

 karcinom bubrega

 stanje kože kao kod psorijaze  karcinom kože

 blijeda koža

 povećanje krvnih ploĉica ili plazma stanica (vrsta bijelih krvnih stanica) u krvi  krvni ugrušak u malim krvnim žilama (trombotiĉka mikroangiopatija)

 abnormalna reakcija na transfuziju krvi  djelomiĉan ili potpuni gubitak vida

 smanjena spolna želja  slinjenje

 izbuljene oĉi

 preosjetljivost na svjetlo  brzo disanje

 bol završnog crijeva

 žuĉni kamenci  kila

 ozljede

 krhki ili slabi nokti

 nenormalno nakupljanje bjelanĉevina u vitalnim organima  koma

 ĉirevi na crijevima

 zatajenje više organa  smrt

Ako Bortezomib Alpha-Medical primate zajedno s drugim lijekovima za lijeĉenje limfoma plaštenih stanica mogu Vam se javiti sljedeće nuspojave navedene ispod:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)  upala pluća

 gubitak apetita

 osjetljivost, utrnulost, trnci ili osjećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja živaca

 muĉnina i povraćanje  proljev

 ĉirevi u ustima  zatvor

 bol u mišićima, bol u kostima

 gubitak kose i neuobiĉajena tekstura dlake  umor, osjećaj slabosti

 vrućica

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

 herpes zoster (lokalizirano, ukljuĉujući podruĉje oko oĉiju ili prošireno po cijelom tijelu)  infekcije virusom herpesa

 bakterijske i virusne infekcije

 infekcije dišnog sustava, bronhitis, iskašljavanje sluzi, bolest nalik gripi  gljiviĉne infekcije

 preosjetljivost (alergijska reakcija)

 nemogućnost stvaranja dovoljno inzulina ili rezistencija na normalne razine inzulina  zadržavanje tekućine

 poteškoće ili problemi sa spavanjem  gubitak svijesti

 promijenjena razina svijesti, smetenost  osjećaj omaglice

 ubrzani otkucaji srca, visoki krvni tlak, znojenje,  poremećaj vida, zamagljen vid

 zatajenje srca, srĉani udar, bol u prsnom košu, nelagoda u prsnom košu, ubrzan ili usporen puls  visoki ili niski krvni tlak

 nagli pad krvnog tlaka pri ustajanju, što može dovesti do nesvjestice  nedostatak zraka pri tjelesnom naporu

 kašalj

 štucanje

 zvonjava u ušima, nelagoda u uhu

 krvarenje iz crijeva ili iz želuca  žgaravica

 bol u želucu, nadutost  otežano gutanje

 infekcija ili upala želuca i crijeva  bol u želucu

 rane na ustima ili na usnama, grlobolja,  promijenjena funkcija jetre

 svrbež kože  crvenilo kože  osip

 grĉevi mišića

 infekcija mokraćnih putova  bol u udovima

 oticanje tijela, ukljuĉujući oĉi i druge dijelove tijela  drhtanje

 crvenilo ili bol na mjestu primjene injekcije  opći osjećaj bolesti

 gubitak težine

 povećanje težine

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)  hepatitis

 teška alergijska reakcija (anafilaktiĉka reakcija) znakovi koji mogu ukljuĉiti otežano disanje, bol ili stezanje u prsnom košu i/ili osjećaj omaglice/nesvjestice, teški oblik svrbeža kože ili izboĉine

na koži, oticanje lica, usnica, jezika i /ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps  poremećaji pokreta, paraliza, trzanje mišića

 vrtoglavica

 nagluhost, gluhoća

 poremećaji koji djeluju na pluća, i tako onemogućuju dostupnost dovoljne koliĉine kisika Vašem tijelu. Neki od sluĉajeva ukljuĉuju otežano disanje, nedostatak zraka, nedostatak zraka u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, piskanje

 krvni ugrušci u plućima

 žućkasta boja oĉiju i kože (žutica)

 kvržica na kapku (halacion), crveni i oteĉeni kapci

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

 krvni ugrušak u malim krvnim žilama (trombotiĉka mikroangiopatija)

 ozbiljna upala živaca, koja može uzrokovati paralizu i poteškoće s disanjem (Guillain-Barréov sindrom).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti lijeĉnika ili ljekarnika. To ukljuĉuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Ovaj lijek ĉuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na boĉici i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Boĉicu držite u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Rekonstituirana otopina mora se primijeniti odmah nakon pripreme. Ako se rekonstituirana otopina ne primijeni odmah, vrijeme ĉuvanja i uvjeti ĉuvanja pripremljene otopine do primjene odgovornost su korisnika. MeĊutim, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane otopine u primjeni je 8 sati pri temperaturi od 25 °C uz ĉuvanje u originalnoj boĉici i/ili štrcaljki, a ukupno vrijeme ĉuvanja rekonstituiranog lijeka, prije primjene, ne smije prijeći 8 sati. Nemojte upotrebljavati ovaj lijek ako uoĉite ĉestice i promjenu boje prije primjene.

Bortezomib Alpha-Medical je samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove mjere pomoći će u zaštiti okoliša.

Što Bortezomib Alpha-Medical sadrži

- Djelatna tvar je bortezomib. Svaka boĉica sadrži 3,5 mg bortezomiba (u obliku estera boronatne kiseline i manitola).

- Pomoćne tvari su manitol (E421) i dušik.

Priprema za intravensku primjenu:

Nakon rekonstitucije 1 ml otopine za injekciju u venu sadrži 1 mg bortezomiba.

Priprema za supkutanu primjenu:

Nakon rekonstitucije 1 ml otopine za potkožnu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Kako Bortezomib Alpha-Medical izgleda i sadržaj pakiranja

Bortezomib Alpha-Medical prašak za otopinu za injekciju je bijeli do skoro bijeli kolaĉić ili prašak. Svaka kutija Bortezomib Alpha-Medical 3,5 mg praška za otopinu za injekciju sadrži staklenu boĉicu od 8 ml sa sivim bromobutilnim gumenim ĉepom te aluminijskim flip-off zatvaraĉem s bijelom plastiĉnom kapicom.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

Alpha-Medical d.o.o., Dragutina Golika 36, 10000 Zagreb, Hrvatska

ProizvoĊaĉ PharmIdea SIA,

4 Rupnicu Str., Olaine, Latvija, LV-2114, Latvija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova je uputa zadnji put revidirana u lipnju 2025.

<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------> Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

REKONSTITUCIJA LIJEKA ZA PRIMJENU INTRAVENSKOM INJEKCIJOM

Važno: Bortezomib Alpha-Medical je citotoksiĉan. Stoga je potreban oprez tijekom rukovanja i pripreme. Koristite rukavice i drugu zaštitnu odjeću kako bi se sprijeĉio dodir s kožom.

ASEPTIĈNA TEHNIKA RADA MORA SE STROGO POŠTOVATI TIJEKOM CIJELOG POSTUPKA RUKOVANJA BORTEZOMIBOM ALPHA-MEDICAL, BUDUĆI DA LIJEK NE SADRŽI KONZERVANSE.

1.1. Priprema bočice od 3,5 mg: pažljivo dodajte 3,5 ml sterilne 9 mg/ml otopine natrijevog

klorida za injekciju (0,9 %) u boĉicu koja sadrži prašak Bortezomib Alpha-Medical koristeći

štrcaljku prikladne veliĉine bez uklanjanja ĉepa boĉice. Otapanje liofiliziranog praška gotovo

je u manje od 2 minute.

Koncentracija dobivene otopine bit će 1 mg/ml. Otopina će biti bistra i bezbojna s konaĉnim pH

od 4 do 7. pH otopine ne trebate provjeravati.

1.2. Prije primjene, otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost stranih ĉestica i promjenu boje.

Ukoliko se uoĉi promjena boje ili prisutnost stranih ĉestica, otopinu je potrebno prikladno

zbrinuti. Budite sigurni da primjenjujete ispravnu dozu za intravenski put primjene (1 mg/ml).

1.3. Rekonstituirana otopina ne sadrži konzervanse i treba ju primijeniti odmah nakon pripreme.

MeĊutim, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine u primjeni je 8 sati pri

temperaturi od 25°C uz ĉuvanje u originalnoj boĉici i/ili štrcaljki. Ukupno vrijeme ĉuvanja

ekonstituiranog lijeka prije primjene ne smije prijeći 8 sati. Ukoliko se rekonstituirana otopina

ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti ĉuvanja pripremljene otopine prije primjene odgovornost

su korisnika.

Rekonstituiranu otopinu lijeka nije neophodno zaštititi od svjetlosti.

2. PRIMJENA LIJEKA

 Nakon što je otopljena, povucite primjerenu koliĉinu rekonstituirane otopine prema dozi izraĉunatoj na temelju bolesnikove površine tijela.

 Potvrdite dozu i koncentraciju lijeka u štrcaljki prije primjene (provjerite da je štrcaljka oznaĉena za intravensku primjenu).

 Ubrizgajte otopinu lijeka intravenskom bolus injekcijom kroz 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter u venu.

 Isperite periferni ili centralni venski kateter sterilnom 0,9% otopinom natrijevog klorida (9 mg/ml).

BORTEZOMIB ALPHA-MEDICAL 3,5 MG PRAŠAK ZA OTOPINU ZA INJEKCIJU JE ZA SUPKUTANU ILI INTRAVENSKU PRIMJENU. Nemojte primjenjivati drugim

putevima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.

3. POSTUPAK PRAVILNOG ZBRINJAVANJA

Boĉica je samo za jednokratnu primjenu a preostalu otopinu treba zbrinuti. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------> Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Samo boĉica od 3,5 mg smije se primijeniti supkutano, što je opisano ispod.

REKONSTITUCIJA LIJEKA ZA PRIMJENU SUPKUTANOM INJEKCIJOM

Važno: Bortezomib Alpha-Medical je citotoksiĉno sredstvo. Stoga je potreban oprez tijekom rukovanja i pripreme. Koristite rukavice i drugu zaštitnu odjeću kako bi se sprijeĉio dodir s kožom.

ASEPTIĈNA TEHNIKA RADA MORA SE STROGO POŠTOVATI TIJEKOM CIJELOG POSTUPKA RUKOVANJA BORTEZOMIBOM ALPHA-MEDICAL, BUDUĆI DA LIJEK NE SADRŽI KONZERVANSE.

1.1. Priprema bočice od 3,5 mg: pažljivo dodajte 1,4 ml sterilne 9 mg/ ml otopine natrijevog klorida za injekciju (0,9 %) u boĉicu koja sadrži prašak Bortezomib Alpha-Medical koristeći štrcaljku prikladne veliĉine bez uklanjanja ĉepa boĉice. Otapanje liofiliziranog praška gotovo je u manje od 2 minute.

Koncentracija dobivene otopine bit će 2,5 mg/ml. Otopina će biti bistra i bezbojna s konaĉnim pH od 4 do 7. pH otopine ne trebate provjeravati.

1.2. Prije primjene, otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost stranih ĉestica i promjenu boje. Ukoliko se uoĉi promjena boje ili prisutnost stranih ĉestica, otopinu je potrebno prikladno zbrinuti. Budite sigurni da primjenjujete ispravnu dozu za supkutani put primjene (2,5 mg/ml).

1.3 Rekonstituirana otopina ne sadrži konzervanse i treba ju primijeniti odmah nakon pripreme. MeĊutim, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine u primjeni je 8 sati pri temperaturi od 25°C uzĉuvanje u originalnoj boĉici i/ili štrcaljki. Ukupno vrijeme ĉuvanja rekonstituiranog lijeka ne smije prijeći 8 sati, prije primjene. Ukoliko se rekonstituirana otopina ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti ĉuvanja pripremljene otopine prije primjene odgovornost su korisnika.

Rekonstituiranu otopinu lijeka nije neophodno zaštititi od svjetlosti.

2. PRIMJENA LIJEKA

 Nakon što je otopljena, povucite primjerenu koliĉinu rekonstituirane otopine prema dozi izraĉunatoj na temelju bolesnikove površine tijela.

 Potvrdite dozu i koncentraciju lijeka u štrcaljki prije primjene (provjerite da je štrcaljka oznaĉena za supkutanu primjenu).

 Primijenite injekciju supkutano, pod kutem od 45-90°.

 Rekonstituirana otopina primjenjuje se supkutano u bedro (desno ili lijevo) ili abdomen (desnu ili lijevu stranu).

 Za uzastopne injekcije treba mijenjati mjesta primjene injekcije.

 Ako se nakon supkutane injekcije Bortezomiba Alpha-Medical pojave reakcije na mjestu primjene, supkutano se može primijeniti otopina Bortezomiba Alpha-Medical manje

koncentracije (1 mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) ili se preporuĉuje prijeći na intravensku injekciju. M E D

BORTEZOMIB ALPHA-MEDICAL 3,5 MG PRAŠAK ZA OTOPINU ZA INJEKCIJU JE ZA SUPKUTANU ILI INTRAVENSKU PRIMJENU. Nemojte primjenjivati drugim

putevima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.

3. POSTUPAK PRAVILNOG ZBRINJAVANJA

Boĉica je samo za jednokratnu primjenu, a preostalu otopinu treba zbrinuti. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Bortezomib Alpha-Medical 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Bortezomib Alpha-Medical 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

1 bočica s praškom, u kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Bortezomib Alpha-Medical 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Bortezomib Alpha-Medical 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

3. Kako uzimati lijek Bortezomib Alpha-Medical 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Bortezomib Alpha-Medical 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta