Alprolix*

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofiijom B (urođeni nedostatak faktora IX).

ALPROLIX se može primjenjivati u svim dobnim skupinama.

Liječenje treba biti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije.

Praćenje liječenja

Tijekom liječenja savjetuje se voditi se odgovarajućim određivanjem razina faktora IX pri odluci o dozi koju treba primijeniti i učestalosti ponavljanja injekcija. U pojedinog bolesnika odgovor na faktor IX može biti različit, uz različite vrijednosti poluvijeka i povrata. U pothranjenih bolesnika ili bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom može biti potrebna prilagodba doze s obzirom na tjelesnu težinu. Osobito u slučaju većih kirurških zahvata neophodno je precizno praćenje nadomjesne terapije analizom zgrušavanja krvi (aktivnosti faktora IX u plazmi).

Kad se za određivanje aktivnosti faktora IX u uzorcima krvi bolesnika koristi in vitro jednostupanjski test zgrušavanja krvi temeljen na tromboplastinskom vremenu (aPTV), na rezultate testova aktivnosti

faktora IX u plazmi mogu značajno utjecati i vrsta reagensa za određivanje aPTV-a i referentni standard koji se koristi u testu. To je osobito važno pri promjeni laboratorija i/ili reagensa koji se koristi u testu. Mjerenja pomoću jednostupanjskog testa zgrušavanja krvi u kojem se koristi reagens za određivanje aPTV-a na bazi kaolina vjerojatno će dati niži rezultat za razinu aktivnosti od stvarne.

3

Doziranje

Doza i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora IX, mjestu i opsegu krvarenja te bolesnikovom kliničkom stanju.

Broj primijenjenih jedinica faktora IX izražava se u međunarodnim jedinicama (IU), koje su u skladu s važećim standardom SZO za lijekove s faktorom IX. Aktivnost faktora IX u plazmi izražava se kao postotak (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u IU (u odnosu na međunarodni standard za faktor IX u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti rekombinantnog faktora IX Fc odgovara količini faktora IX u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje prema potrebi

Izračun potrebne doze rekombinantnog faktora IX Fc temelji se na empirijskom saznanju da

1 međunarodna jedinica (IU) faktora IX po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora IX u plazmi za 1% normalne aktivnosti (IU/dl). Potrebna doza određuje se prema sljedećoj formuli:

Potrebne jedinice = tjelesna težina (kg) × željeni porast faktora IX (%) (IU/dl) × {recipročna vrijednost opaženog povrata (IU/kg po IU/dl)}

Količinu koja će se primijeniti i učestalost primjene uvijek treba određivati ovisno o kliničkoj učinkovitosti u pojedinom slučaju. Ako je za kontrolu krvarenja potrebno ponoviti dozu, treba voditi računa o produljenom poluvijeku lijeka APROLIX (vidjeti dio 5.2). Ne očekuje se da će vrijeme do vršne aktivnosti biti produljeno.

U slučaju sljedećih hemoragijskih događaja aktivnost faktora IX ne smije se spustiti ispod navedene razine plazmatske aktivnosti (izraženo kao % u odnosu na normalnu vrijednost ili u IU/dl) unutar odgovarajućeg razdoblja. Tablica 1 može služiti kao smjernica za doziranje u slučajevima krvarenja i kirurških zahvata:

4

755904157302275590435911797559044200779

Tablica 1: Smjernica za doziranje lijeka ALPROLIX za liječenje epizoda krvarenja i u kirurgiji

Stupanj krvarenja / vrsta kirurškog postupka

Krvarenje

Rana hemartroza, krvarenje u mišiće ili u usnoj šupljini

Izraženija hemartroza, krvarenje u mišiće ili hematom

Krvarenja opasna po život

Kirurgija

Manji kirurški zahvat uključujući vađenje zuba

Veći kirurški zahvat

Potrebna razina faktora IX (%) (IU/dl)

20-40

30-60

60-100

30-60

80-100

(prije i poslije kirurškog zahvata)

Učestalost doziranja (sati) / trajanje terapije (dani)

Ponovite injekciju svakih 48 sati, sve dok se ne riješi bolna epizoda krvarenja ili ne postigne zacjeljivanje.

Ponovite injekciju svakih 24 do 48 sati, sve dok se ne izliječe bol i akutna onesposobljenost.

Ponovite injekciju svakih 8 do 24 sata dok se ne ukloni opasnost.

Ponovite injekciju nakon 24 sata po potrebi, sve dok se ne postigne zacjeljivanje 1.

Po potrebi ponovite injekciju svakih 8 do 24 sata do odgovarajućeg cijeljenja rane, a

potom nastavite s terapijom tijekom najmanje 7 dodatnih dana kako biste održali aktivnost faktora IX od 30% do 60% (IU/dl).

7467604081 U nekih bolesnika i u nekim okolnostima, vremenski razmak između doziranja može se produljiti na 48 sati (vidjeti dio 5.2 za farmakokinetičke podatke).

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja, preporučeni početni režimi su:

· 50 IU/kg jedanput tjedno, uz prilagodbu doze na temelju odgovora pojedinog bolesnika ili

· 100 IU/kg jedanput svakih 10 dana, uz prilagodbu vremenskog razmaka između doza na temelju odgovora pojedinog bolesnika. Neki bolesnici koji su dobro kontrolirani režimom primjene jedanput svakih 10 dana mogu primati terapiju u vremenskom razmaku od 14 dana ili duljem.

Najviša preporučena doza za profilaksu je 100 IU/kg.

Starija populacija

Iskustvo u bolesnika u dobi ≥65 godina je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

U djece mlađe od 12 godina može biti potrebna primjena viših doza ili učestalije doziranje, a preporučena početna doza je 50-60 IU/kg svakih 7 dana. U adolescenata u dobi od 12 i više godina preporuke za doziranje iste su kao i u odraslih. Vidjeti dijelove 5.1 i 5.2.

Najviša preporučena doza za profilaksu je 100 IU/kg.

Način primjene Intravenski.

5

U slučaju da bolesnik sam sebi daje lijek ili da mu ga daje njegovatelj, potrebna im je odgovarajuća obuka.

ALPROLIX treba ubrizgavati intravenski tijekom nekoliko minuta. Brzinu primjene treba odrediti prema razini ugode u bolesnika i ne smije biti veća od 10 ml/min.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Preosjetljivost

Zabilježene su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa na ALPROLIX. Ako se pojave simptomi preosjetljivosti, bolesnicima treba savjetovati da odmah prekinu primjenu lijeka i obrate se svom liječniku. Bolesnike treba upoznati sa ranim znakovima reakcija preosjetljivosti koji uključuju koprivnjaču, generaliziranu urtikariju, stezanje u prsnom košu, piskanje pri disanju, hipotenziju i anafilaksiju.

U slučaju anafilaktičkog šoka potrebno je provesti standardno medicinsko liječenje šoka.

Inhibitori

Nakon ponovljenog liječenja lijekovima s ljudskim faktorom zgrušavanja krvi IX, bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg razvoja neutralizirajućih protutijela (inhibitora) koje treba kvantificirati u Bethesda jedinicama (BU) pomoću odgovarajućeg biološkog testiranja.

U literaturi je opisana korelacija između pojave inhibitora faktora IX i alergijskih reakcija. Stoga, u bolesnika koji razviju alergijske reakcije treba provjeriti je li prisutan inhibitor. Potrebno je naglasiti da u bolesnika s inhibitorima faktora IX može postojati povećan rizik od anafilaksije kod sljedeće primjene faktora IX.

Zbog rizika od alergijskih reakcija na lijekove s faktorom IX, početne primjene faktora IX treba, sukladno prosudbi nadležnog liječnika, provesti pod medicinskim nadzorom, gdje se može pružiti odgovarajuće medicinsko liječenje alergijskih reakcija.

Tromboembolija

Zbog mogućeg rizika od trombotičkih komplikacija uz lijekove s faktorom IX, potrebno je započeti klinički nadzor zbog mogućeg razvoja ranih znakova trombotičke i potrošne koagulopatije uz odgovarajuće biološko testiranje kad se ovaj lijek primjenjuje u bolesnika s bolešću jetre, bolesnika nakon kirurškog zahvata, novorođenčadi ili u bolesnika u kojih postoji rizik od trombotičkih pojava ili diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK). U takvim je situacijama potrebno procijeniti korist od liječenja lijekom ALPROLIX u odnosu na rizik od ovih komplikacija.

Kardiovaskularni događaji

U bolesnika s postojećim kardiovaskularnim čimbenicima rizika, zamjenska terapija lijekovima koji sadrže faktor IX može povećati kardiovaskularni rizik.

6

Komplikacije povezane s kateterom

Ako je potreban centralni venski kateter, potrebno je uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mjestu postavljanja katetera.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se kako na odrasle tako i na djecu.

Pomoćne tvari koje treba uzeti u obzir Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija. U slučaju liječenja većim brojem bočica, potrebno je uzeti u obzir ukupni sadržaj natrija.

Polisorbati

Ovaj lijek sadrži 0,5 mg polisorbata 20 u jednoj bočici. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Nisu zabilježene interakcije lijeka ALPROLIX s drugim lijekovima. Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Trudnoća i dojenje

Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka ALPROLIX na reprodukciju u životinja. Provedeno je ispitivanje prijenosa kroz placentu u miševa (vidjeti dio 5.3). Na temelju rijetke pojavnosti hemofilije B u žena, nema dostupnog iskustva s primjenom faktora IX tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se faktor IX smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja samo ako za to postoji jasna indikacija.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju na plodnost. Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka ALPROLIX na plodnost u životinja.

ALPROLIX ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Reakcije preosjetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i peckanje na mjestu primjene infuzije, zimicu, navale vrućine, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsnom košu, trnce, povraćanje, piskanje pri disanju) rijetko su opažene i mogu, u nekim slučajevima, napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok). U nekim su slučajevima te reakcije napredovale do teške anafilaksije i njihov je nastanak bio vremenski usko povezan s razvojem inhibitora faktora IX (također vidjeti dio 4.4). Nakon pokušaja indukcije imunološke tolerancije u bolesnika s hemofilijom B i inhibitorima faktora IX te alergijskom reakcijom u povijesti bolesti, zabilježen je nefrotski sindrom.

7

Bolesnici s hemofilijom B mogu razviti neutralizirajuća protutijela (inhibitore) na faktor IX. Ako se pojave takvi inhibitori, to će se stanje manifestirati kao nedostatan klinički odgovor. U takvim se slučajevima preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Nakon primjene lijekova s faktorom IX postoji mogući rizik od tromboembolijskih epizoda, s time da je taj rizik viši kod lijekova niske čistoće. Primjena lijekova s faktorom IX niske čistoće bila je povezana sa slučajevima infarkta miokarda, diseminirane intravaskularne koagulacije, venske tromboze i plućne embolije. Primjena faktora IX visoke čistoće rijetko je povezana s tromboembolijskim komplikacijama.

Tablični popis nuspojava

Prethodno liječeni bolesnici: Ukupno su praćena 153 bolesnika s teškom hemofilijom B u kliničkim ispitivanjima faze III i jednom nastavku ispitivanja. Štetni događaji su praćeni za ukupno 561 ispitanik-godinu. Ukupni broj dana izloženosti iznosio je 26 106, uz medijan od 165 (raspon od 1 do 528) dana izloženosti po ispitaniku.

Prethodno neliječeni bolesnici: Ukupno su praćena 33 bolesnika s teškom hemofilijom B u jednom kliničkom ispitivanju. Štetni događaji su praćeni za ukupno 57,51 ispitanik-godina. Ukupni broj dana izloženosti iznosio je 2233, uz medijan od 76 (raspon od 1 do 137) dana izloženosti po ispitaniku.

Tablica 2 u nastavku u skladu je s MedDRA klasifikacijom organskih sustava (klasifikacija organskih sustava i razina preporučenog pojma).

Učestalosti su procijenjene prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U tablici su prikazane nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablica 2: Nuspojave zabilježene za ALPROLIX

8

1 Učestalost se temelji samo na pojavnosti u prethodno neliječenih bolesnika. Oba događaja, inhibicija faktora IX i preosjetljivost, dogodila su se u jednog prethodno neliječenog bolesnika u Ispitivanju IV. Vidjeti Opis odabranih nuspojava.

Opis odabranih nuspojava

Tijekom programa kliničkog ispitivanja, jedan bolesnik (prethodno neliječen) u Ispitivanju IV razvio je inhibitor faktora IX u niskom titru povezano s preosjetljivošću (vidjeti dio 5.1). U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet opaženi su razvoj inhibitora faktora IX i preosjetljivost (uključujući anafilaksiju).

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece biti slične onima u odraslih. Za opseg i dobnu karakterizaciju baze podataka o sigurnosti primjene u djece vidjeti dio 5.1.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5421757316353 navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Učinci doza lijeka APROLIX koje su više od preporučenih nisu opisani.

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, faktor zgrušavanja krvi IX, ATK oznaka: B02BD04

Mehanizam djelovanja

Faktor IX je jednolančani glikoprotein molekularne mase približno 55 000 Daltona. To je koagulacijski faktor koji ovisi o vitaminu K. Faktor IX se aktivira faktorom XIa u unutarnjem putu koagulacije i kompleksom faktora VII/tkivnog faktora u vanjskom putu koagulacije. Aktivirani faktor IX, u kombinaciji s aktiviranim faktorom VIII, aktivira faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin i stvara se ugrušak.

Hemofilija B je spolno vezani nasljedni poremećaj zgrušavanja krvi i nastaje zbog smanjenih razina faktora IX te rezultira krvarenjem u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, spontano ili nakon ozljede ili kirurškog zahvata. Nadomjesnom terapijom povećava se razina faktora IX u plazmi, što privremeno ispravlja manjak faktora i korigira sklonost krvarenju.

ALPROLIX (eftrenonakog alfa) je dugodjelujući, potpuno rekombinantni fuzijski protein sastavljen od ljudskog koagulacijskog faktora IX kovalentno vezanog na Fc-fragment ljudskog imunoglobulina G1, proizveden tehnologijom rekombinantne DNA.

Fc regija ljudskog imunoglobulina G1 veže se s neonatalnim Fc receptorom. Ekspresija ovog receptora traje cijeli život kao dio prirodnog puta koji štiti imunoglobuline od lizosomske razgradnje tako što ciklički vraća te proteine u krvotok, što rezultira njihovim dugim poluvijekom u plazmi.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka ALPROLIX bile su procijenjene u 2 multinacionalna, ključna ispitivanja otvorenog tipa u prethodno liječenih bolesnika: jednom ispitivanju faze 3 u odraslih i

9

adolescenata, koje se naziva Ispitivanje I i jednom pedijatrijskom ispitivanju faze 3, koje se naziva Ispitivanje II (vidjeti Pedijatrijska populacija). Sigurnost i djelotvornost lijeka ALPROLIX procijenjena je i u prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom B (Ispitivanje IV), vidjeti Pedijatrijska populacija.

Ispitivanje I usporedilo je djelotvornost 2 profilaktička režima liječenja (fiksni tjedni interval s primjenom doze od 50 IU/kg i individualizirani interval s primjenom 100 IU/kg počevši s 10-dnevnim intervalom primjene) s liječenjem prema potrebi. To je ispitivanje uključilo ukupno 123 prethodno liječena muškarca (u dobi od 12 do 71 godine) s teškom hemofilijom B (≤2% aktivnosti endogenog FIX). Svi su bolesnici bili liječeni lijekom ALPROLIX i praćeni do 77 tjedana.

Od 123 ispitanika koji su završili Ispitivanje I, 93 ih je bilo uključeno u Ispitivanje III (nastavak ispitivanja) s medijanom ukupnog trajanja praćenja od 6,5 godina.

Važna napomena: anualizirane stope krvarenja (engl. annualised bleeding rates, ABR) za različite koncentrate faktora ili iz različitih kliničkih ispitivanja nisu međusobno usporedive.

Profilaksa u fiksnim tjednim i individualiziranim intervalima

U bolesnika u skupini koja je primala dozu u fiksnim tjednim intervalima u Ispitivanju I, medijan tjedne doze iznosio je 45,17 IU/kg (interkvartilni raspon (engl. interquartile range, IQR): 38,1-53,7). Pripadajući medijan ABR-a u ispitanika u kojih se mogla procijeniti djelotvornost iznosio je 2,95 (IQR: 1,01-4,35) i zadržao se na sličnoj vrijednosti tijekom cijelog trajanja Ispitivanja III (1.85 (IQR: 0,76-4,0)). Ispitanici u Ispitivanju III imali su medijan od 0,38 (IQR: 0,00-1,43) spontanih krvarenja u zglobove.

U ispitanika u skupini koja je primala dozu u individualiziranim intervalima u Ispitivanju I, medijan intervala doziranja iznosio je 12,53 dana (IQR: 10,4-13,4). Pripadajući medijan anualizirane stope krvarenja iznosio je 1,38 (IQR: 0,00-3,43) i zadržao se na sličnoj vrijednosti tijekom cijelog trajanja Ispitivanja III (1,85 (IQR: 0,76-4,0)).

Intervali doziranja i potrošnja faktora koagulacije u Ispitivanju III (nastavak ispitivanja) ostali su slični u usporedbi s onima u Ispitivanju I kod oba profilaktička režima.

Nije bilo nijedne epizode krvarenja u 42% ispitanika dok su primali individualiziranu profilaksu i u 23,0% ispitanika dok su primali tjednu profilaksu. Udio ispitanika s ≥1 ciljnim zglobom na početku bio je manji u skupini koja je primala profilaksu u individualiziranim intervalima nego u skupini koja je primala profilaksu u tjednim intervalima (27,6% odnosno 57,1%).

Liječenje krvarenja

Od 636 događaja krvarenja opaženih tijekom Ispitivanja I, 90,4% dovelo se pod kontrolu s 1 injekcijom, a ukupno 97,3% s 2 ili manje injekcija. Medijan prosječne doze po injekciji za liječenje epizode krvarenja iznosio je 46,07 (IQR: 32,86-57,03) IU/kg. Medijan ukupne doze za liječenje epizode krvarenja iznosio je 51,47 IU/kg (IQR: 35,21-61,73) u skupini koja je primala profilaksu u tjednim intervalima, 49,62 IU/kg (IQR: 35,71-94,82) u skupini koja je primala profilaksu u individualiziranim intervalima te 46,58 IU/kg (IQR: 33,33-59,41) u skupini liječenoj po potrebi.

Perioperacijsko liječenje (kirurška profilaksa)

Ukupno je učinjeno i procijenjeno 35 većih kirurških zahvata u 22 ispitanika (21 odraslog ispitanika i adolescenta i 1 pedijatrijskog bolesnika u dobi < 12 godina) u Ispitivanju I i Ispitivanju III. Od 35 većih kirurških zahvata, u 28 kirurških zahvata (80,0%) bila je potrebna jedna doza prije operacije za održavanje hemostaze tijekom kirurškog zahvata. Medijan prosječne doze po injekciji za održavanje hemostaze tijekom kirurškog zahvata iznosio je 94,7 IU/kg (raspon: od 49 do 152 IU/kg). Raspon ukupne doze na dan

10

kiruruškog zahvata kretao se od 49 do 341 IU/kg, a raspon ukupne doze u 14-dnevnom perioperacijskom razdoblju kretao se od 60 do 1947 IU/kg.

Hemostatski odgovor ocijenjen je kao odličan ili dobar u 100% većih kirurških zahvata.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje II uključilo je ukupno 30 prethodno liječenih muških pedijatrijskih bolesnika s teškom hemofilijom B (≤2% aktivnosti endogenog FIX). Bolesnici su bili mlađi od 12 godina (15 je bilo mlađe od 6, a 15 je bilo u dobi od 6 do <12 godina). Svi su bolesnici bili liječeni lijekom ALPROLIX i praćeni do 52 tjedna.

Svih 30 bolesnika bilo je liječeno lijekom ALPROLIX u profilaktičkom režimu doziranja, počevši s dozom od 50-60 IU/kg svakih 7 dana, uz prilagodbu doze do najviše 100 IU/kg i intervala doziranja od najmanje jedanput tjedno do najviše dvaput tjedno. Od 30 bolesnika koji su završili Ispitivanje II, 27 ih je bilo uključeno u Ispitivanje III (nastavak ispitivanja). Medijan vremena provedenog u Ispitivanju II+III iznosio je 2,88 godina, a medijan broja dana izloženosti bio je 166.

Ispitivanje IV uključilo je 33 prethodno neliječena pedijatrijska bolesnika s teškom hemofilijom B (≤ 2% aktivnosti endogenog FIX). Medijan dobi pri uključenju iznosio je 0,6 godina (raspon od 0,08 do

2 godine); 78,8% ispitanika bilo je mlađe od 1 godine. Medijan ukupnog broja tjedana primanja lijeka ALPROLIX bio je 83,01 (raspon od 6,7 do 226,7 tjedana), a medijan ukupnog broja dana izloženosti iznosio je 76 dana (raspon od 1 do 137 dana).

Individualizirani profilaktički režim

U Ispitivanju II, medijan prosječne tjedne doze lijeka ALPROLIX iznosio je 59,40 IU/kg (interkvartilni raspon od 52,95 do 64,78 IU/kg) u ispitanika <6 godina te 57,78 IU/kg (interkvartilni raspon od 51,67 do 65,01 IU/kg) u ispitanika u dobi od 6 do <12 godina. Medijan intervala doziranja ukupno je iznosio

6,99 dana (interkvartilni raspon od 6,94 do 7,03) s time da nije bilo razlike u medijanu intervala doziranja između dobnih kohorti. Uz iznimku jednog bolesnika kojem je zadnja propisana doza iznosila 100 IU/kg svakih 5 dana, zadnje propisane doze u ostalih 29 bolesnika bile su do 70 IU/kg svakih 7 dana. U 33% pedijatrijskih ispitanika nije bilo nijedne epizode krvarenja. Intervali doziranja i potrošnja faktora koagulacije u Ispitivanju III ostali su slični u usporedbi s onima u Ispitivanju II.

Medijan anualizirane stope krvarenja u ispitanika u dobi <12 godina u kojih se mogla procijeniti djelotvornost iznosio je 1,97 (interkvartilni raspon 0,00 do 3,13) u ispitivanju II i zadržao se na sličnoj vrijednosti tijekom cijelog ispitivanja III (nastavak ispitivanja).

U prethodno neliječenih bolesnika (Ispitivanje IV) medijan prosječne tjedne doze lijeka ALPROLIX bio je 57,96 IU/kg (interkvartilni raspon od 52,45 do 65,06 IU/kg), a medijan prosječnog intervala doziranja iznosio je 7 dana (interkvartilni raspon od 6,95 do 7,12 dana). Intervali doziranja i potrošnja faktora koagulacije u Ispitivanju IV ostali su slični onima u Ispitivanjima II i III. Među prethodno neliječenim bolesnicima koji su primali profilaktičku terapiju, 8 (28,6%) ispitanika nije imalo epizoda krvarenja. Sveukupni medijan anualizirane stope krvarenja za ispitanike na režimu profilaktičke terapije bio je 1,24 (interkvartilni raspon od 0,0 do 2,49).

Liječenje epizoda krvarenja

Od 60 događaja krvarenja opaženih tijekom Ispitivanja II, 75% dovedeno je pod kontrolu 1 injekcijom, a ukupno 91,7% epizoda krvarenja dovedeno je pod kontrolu s 2 ili manje injekcija. Medijan prosječne doze po injekciji za liječenje epizode krvarenja iznosio je 63,51 (interkvartilni raspon, 48,92 do 99,44) IU/kg.

11

Medijan ukupne doze za liječenje epizode krvarenja iznosio je 68,22 IU/kg (interkvartilni raspon, 50,89 do 126,19).

Od 58 događaja krvarenja opaženih u prethodno neliječenih bolesnika koji su primali profilaktičku terapiju u Ispitivanju IV, 87,9% bilo je dovedeno pod kontrolu 1 injekcijom, a ukupno je 96,6% epizoda krvarenja bilo dovedeno pod kontrolu s 2 ili manje injekcija. Medijan prosječne doze po injekciji za liječenje epizode krvarenja iznosio je 71,92 IU/kg (interkvartilni raspon od 52,45 do 100,81 IU/kg). Medijan ukupne doze za liječenje epizode krvarenja iznosio je 78,74 IU/kg (interkvartilni raspon od 53,57 do 104,90 IU/kg).

Sva farmakokinetička ispitivanja lijeka ALPROLIX provedena su u prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom B. Podaci prikazani u ovom dijelu dobiveni su jednostupanjskim testom zgrušavanja krvi s reagensom za određivanje aPTV-a na bazi silicijevog dioksida baždarenim prema standardima za faktor IX u plazmi.

Farmakokinetička svojstva bila su procijenjena u 22 ispitanika (u dobi od ≥19 godina) koji su primali lijek ALPROLIX (rFIXFc). Nakon razdoblja ispiranja lijeka iz organizma (engl. washout) od najmanje 120 sati (5 dana) ispitanici su primili jednu dozu od 50 IU/kg. Farmakokinetički uzorci bili su prikupljeni prije doziranja, a potom u 11 vremenskih točaka u razdoblju od 240 sati (10 dana) nakon doziranja. Farmakokinetički parametri analize bez uključivanja odjeljaka nakon doze lijeka ALPROLIX od 50 IU/kg prikazani su u tablici 3.

8567921424Farmakokinetički parametri1 ALPROLIX (95% CI) N=22 Prirast po jedinici doze (IU/dl po IU/kg) 0,92 (0,77-1,10) AUC/doza (IU*h/dl po IU/kg) 31,58 (28,46-35,05) Cmax (IU/dl) 46,10 (38,56-55,11) CL (ml/h/kg) 3,17 (2,85-3,51) t½ (h) 77,60 (70,05-85,95) t½α (h)2 5,03 (3,20-7,89) t½β (h)2 82,12 (71,39-94,46) MRT (h) 95,82 (88,44-106,21) Vss (ml/kg) 303,4 (275,1-334,6) Vrijeme do 1% (dani)2 11,22 (10,20-12,35) Tablica 3: Farmakokinetički parametri lijeka ALPROLIX (u dozi od 50 IU/kg)

1 Farmakokinetički parametri prikazani su kao geometrijska srednja vrijednost (95% CI) 2 Ovi farmakokinetički parametri dobiveni su analizom odjeljaka.

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; Cmax= vršna aktivnost; AUC = površina ispod krivulje aktivnosti faktora IX u vremenu; t½=terminalni poluvijek, t½α = poluvijek distribucije; t½β = poluvijek eliminacije; CL = klirens; Vss = volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže; MRT = srednja vrijednost vremena zadržavanja.

12

Na poluvijek eliminacije (82 sata) utječe Fc regija, za koju se na životinjskim modelima pokazalo da je posredovana putevima kruženja neonatalnog Fc receptora.

Model populacijske farmakokinetike razvijen je na temelju podataka o aktivnosti FIX u 161 ispitanika svih dobi (2-76 godine), tjelesne težine između 12,5 kg i 186,7 kg, u tri klinička ispitivanja (12 ispitanika u ispitivanju faze 1/2a, 123 ispitanika u Ispitivanju I i 26 ispitanika u Ispitivanju II). Procijenjeni CL (klirens) u tipične odrasle osobe tjelesne težine 70 kg je 2,30 dl/h u stanju dinamičke ravnoteže, a volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 194,8 dl. Opažena srednja vrijednost (SD) profila aktivnosti u vremenu nakon jedne doze lijeka ALPROLIX u bolesnika s teškom hemofilijom B prikazana je niže (vidjeti tablicu 4).

Tablica 4: Opažena srednja vrijednost (SD) aktivnosti FIX [IU/dl] nakon jedne doze lijeka ALPROLIX1 (rFIXFc) u bolesnika u dobi od ≥12 godina

846124-1248142Doza (IU/kg) 10 min 1 h 3 h 6 h 24 h 48 h 96 h 144 h 168 h 192 h 240 h 288 h 50 52,9 (30,6) 34,5 (7,3) 28,7 (6,7) 25,1 (5,1) 15,1 (3,9) 9,7 (3,0) 5,0 (1,6) 3,4 (1,1) 3,2 (1,9) 2,6 (1,0) 2,1 (0,9) ND 100 112 (24) ND 77,1 (12,8) ND 36,7 (8,0) 21,8 (4,8) 10,1 (2,6) ND 4,81 (1,67) ND 2,86 (0,98) 2,30 (0,94) 1 Vidjeti dio 4.2; ND: Nije dostupno

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri lijeka ALPROLIX utvrđeni su za adolescente u Ispitivanju I (farmakokinetički uzorci bili su prikupljeni prije doziranja, a potom u više vremenskih točaka u razdoblju od 336 sati

(14 dana) poslije doziranja) i za djecu u Ispitivanju II (farmakokinetički uzorci bili su prikupljeni prije doziranja, a potom u 7 vremenskih točaka u razdoblju od 168 sati (7 dana) poslije doziranja). Tablica 5 prikazuje farmakokinetičke parametre izračunate iz podataka 35 pedijatrijskih ispitanika mlađih od

18 godina.

Tablica 5: Usporedba farmakokinetičkih parametara lijeka ALPROLIX (rFIXFc) po dobnoj kategoriji

846124-2516582Farmakokinetički parametri1 Ispitivanje II Ispitivanje I <6 godina (2, 4) od 6 do <12 godina (6, 10) od 12 do <18 godina (12, 17) N = 11 N = 13 N = 11 IR (IU/dl po IU/kg) 0,5989 (0,5152; 0,6752) 0,7170 (0,6115; 0,8407) 0,8470 (0,6767; 1,0600) AUC/Doza (IU*h/dl po IU/kg) 22,71 (20,32; 25,38) 28,53 (24,47; 33,27) 29,50 (25,13; 34,63) t½ (h) 66,49 (55,86; 79,14) 70,34 (60,95; 81,17) 82,22 (72,30; 93,50) MRT (h) 83,65 (71,76; 97,51) 82,46 (72,65; 93,60) 93,46 (81,77; 106,81) CL (ml/h/kg) 4,365 (3,901; 4,885) 3,505 (3,006; 4,087) 3,390 (2,888; 3,979) Vss (ml/kg) 365,1 (316,2; 421,6) 289,0 (236,7; 352,9) 316,8 (267,4; 375,5) 1Farmakokinetički parametri izvedeni iz analize bez uključivanja odjeljaka prikazani su kao geometrijska srednja vrijednost (95% CI). Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; IR = prirast po jedinici doze (engl. incremental recovery); AUC = površina ispod krivulje aktivnosti faktora IX u vremenu; t½= terminalni poluvijek; MRT = srednja vrijednost vremena zadržavanja; CL = klirens;

13

846124917448

Vss = volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju testa trombogenosti u kunića (Wesslerov model stâze) i ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza (koja su uključivala procjenu lokalne toksičnosti, muških reproduktivnih organa i elektrokardiografskih parametara) u štakora i majmuna. Ispitivanja kojima bi se istražila genotoksičnost, kancerogenost, reproduktivna i embriofetalna razvojna toksičnost nisu provedena. U ispitivanju placentarnog prijenosa pokazalo se da eftrenonakog alfa (rFIXFc) u malim količinama prelazi placentu u miševa.

Prašak saharoza histidin manitol polisorbat 20

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Otapalo natrijev klorid

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Smije se koristiti samo priloženi komplet za infuziju zato što liječenje može biti neuspješno zbog adsorpcije faktora zgrušavanja krvi IX na unutrašnju površinu nekih pribora za injiciranje.

Neotvorena bočica 4 godine

Unutar roka valjanosti lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 30 °C) tijekom jednog razdoblja ne duljeg od 6 mjeseci. Datum vađenja lijeka iz hladnjaka treba zabilježiti na kutiji. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi lijek se ne smije vratiti u hladnjak. Lijek se ne smije primjenjivati nakon isteka roka valjanosti otisnutog na bočici ili šest mjeseci nakon vađenja kutije iz hladnjaka, štogod bude ranije.

Nakon rekonstitucije

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u trajanju od 6 sati kad se čuva na sobnoj temperaturi (do 30 °C). Ako se ne primijeni u roku od 6 sati, lijek se mora baciti. S mikrobiološkog gledišta, lijek treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni do uporabe odgovornost su korisnika. Zaštitite lijek od izravne sunčeve svjetlosti.

14

1100455783653446386757836534

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Jedno pakiranje sadrži:

- prašak u bočici od stakla tipa 1 s čepom od klorbutilne gume

- 5 ml otapala u napunjenoj štrcaljki od stakla tipa 1 s čepom klipa od brombutilne gume - klip

- sterilni nastavak za bočicu za rekonstituciju - sterilni komplet za infuziju

- alkoholom natopljenu(e) vaticu(e) - flaster(e)

- kompresu(e) od gaze

Veličina pakiranja od 1.

Prašak za injekciju u svakoj bočici mora se rekonstituirati otapalom (otopina natrijevog klorida) iz priložene napunjene štrcaljke koristeći sterilni nastavak za bočicu za rekonstituciju.

Bočicu treba nježno vrtjeti dok se sav prašak ne otopi.

Rekonstituirana otopina mora biti bistra do blago zamućena i bezbojna. Prije primjene potrebno je vizualno pregledati rekonstituirani lijek na prisutnost čestica i promjenu boje. Otopine koje su mutne ili sadrže talog ne smiju se primijeniti.

Ovaj je lijek samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Upute za pripremu i primjenu

Sljedeći postupak opisuje pripremu i primjenu lijeka ALPROLIX.

ALPROLIX se primjenjuje intravenskom (i.v.) injekcijom nakon otapanja praška za injekciju otapalom iz priložene napunjene štrcaljke. Pakiranje lijeka ALPROLIX sadrži:

A) 1 bočicu s praškom

B) 5 ml otapala u napunjenoj štrcaljki C) 1 klip

D) 1 nastavak za bočicu E) 1 komplet za infuziju

F) 2 alkoholom natopljene vatice G) 2 flastera

H) 1 kompresu od gaze

15

84612420393661. Provjerite naziv i jačinu na pakiranju kako biste bili sigurni da sadrži pravi lijek. Provjerite rok valjanosti na kutiji lijeka ALPROLIX. Nemojte primijeniti lijek ako je istekao rok valjanosti. 2. Ako se ALPROLIX čuvao u hladnjaku, dopustite da bočica lijeka ALPROLIX (A) i štrcaljka s otapalom (B) postignu sobnu temperaturu prije primjene. Nemojte koristiti vanjski izvor topline. 3. Postavite bočicu na čistu, ravnu površinu. Uklonite plastični zatvarač s bočice. 4. Obrišite vrh bočice jednom od alkoholom natopljenih vatica (F) priloženih u pakiranju te ostavite da se osuši na zraku. Nemojte dodirivati vrh bočice nakon što ste ga obrisali i pazite da ni sa čim ne dođe u dodir. 5. Odvojite zaštitni papirni pokrov s prozirnog plastičnog nastavka za bočicu (D). Nemojte vaditi nastavak iz njegovog zaštitnog pakiranja. Nemojte dodirivati unutrašnjost pakiranja nastavka za bočicu. 6. Postavite bočicu na ravnu površinu. Držeći nastavak za bočicu u njegovom zaštitnom pakiranju, postavite ga točno iznad vrha bočice. Čvrsto ga pritisnite prema dolje dok ne sjedne na mjesto na vrhu bočice, tako da šiljak nastavka probije čep bočice.

ALPROLIX se ne smije miješati s drugim otopinama za injekciju ili infuziju.

Operite ruke prije otvaranja pakiranja.

Priprema:

16

8461249144007. Spojite klip (C) sa štrcaljkom s otapalom tako što ćete uvesti vrh klipa u otvor za klip na štrcaljki. Zakrenite čvrsto klip u smjeru kazaljke na satu sve dok ne bude čvrsto postavljen u štrcaljki. 8. Odlomite bijeli plastični zatvarač za zaštitu od otvaranja sa štrcaljke s otapalom savijanjem na perforiranom mjestu dok se ne odvoji. Odložite zatvarač sa strane tako što ćete ga postaviti vrhom nadolje na ravnu površinu. Nemojte dodirivati unutrašnjost zatvarača ili vrh štrcaljke. 9. Podignite zaštitno pakiranje s nastavka i zbrinite ga. 10. Štrcaljku s otapalom spojite s nastavkom za bočicu tako što ćete vrh štrcaljke uvesti u otvor nastavka. Čvrsto pritisnite i zakrenite štrcaljku u smjeru kazaljke na satu dok se ne uspostavi čvrsti spoj. 11. Polako potiskujte klip kako biste ubrizgali cjelokupno otapalo u bočicu lijeka ALPROLIX.

17

846124-737933412. Uz štrcaljku i dalje spojenu s nastavkom i klipom potisnutim prema dolje, vrtite bočicu laganim kružnim pokretima sve dok se prašak ne otopi. Nemojte tresti. 13. Pripremljena otopina mora se vizualno pregledati prije primjene. Otopina izgledom mora biti bistra do blago zamućena (opalescentna) i bezbojna. Nemojte primijeniti otopinu ako je mutna ili sadrži vidljive čestice. 14. Pazeći da je klip štrcaljke i dalje potisnut do kraja, okrenite bočicu naopako. Polako povlačite klip kako biste izvukli svu otopinu kroz nastavak za bočicu u štrcaljku. Napomena: Ako primjenjujete više od jedne bočice lijeka ALPROLIX po injekciji, svaka se bočica mora pripremiti zasebno prema prethodnim uputama (koraci 1 do 13) i štrcaljka otapala mora se ukloniti, a nastavak za bočicu ostaviti na mjestu. Može se uporabiti jedna velika štrcaljka s luer-lock spojem za izvlačenje pripremljenog sadržaja iz svake pojedine bočice. 15. Odvojite štrcaljku od nastavka za bočicu nježnim povlačenjem i zakretanjem štrcaljke u suprotnom smjeru od kazaljke na satu. 16. Zbrinite bočicu i nastavak. Napomena: Ako se otopina ne primijeni odmah, zatvarač štrcaljke treba pažljivo vratiti na vrh štrcaljke. Nemojte dodirivati vrh štrcaljke ili unutrašnjost zatvarača. Nakon pripreme, ALPROLIX se može čuvati na sobnoj temperaturi najviše 6 sati prije primjene. Nakon tog vremena pripremljeni lijek ALPROLIX treba zbrinuti. Zaštitite ga od izravnog sunčevog svjetla.

18

Primjena (injekcija u venu):

ALPROLIX treba primijeniti pomoću kompleta za infuziju (E) priloženog u ovom pakiranju.

846124-73969601. Otvorite pakiranje kompleta za infuziju i uklonite zatvarač na kraju cijevi. Spojite štrcaljku s pripremljenom otopinom lijeka ALPROLIX na kraj cijevi kompleta za infuziju tako što ćete je zakrenuti u smjeru kazaljke na satu. 2. Po potrebi stavite povesku i pripremite mjesto za injekciju tako što ćete dobro obrisati kožu drugom alkoholom natopljenom vaticom priloženom u pakiranju. 3. Uklonite sav zrak iz cijevi kompleta za infuziju sporim potiskivanjem klipa sve dok tekućina ne dosegne iglu kompleta za infuziju. Nemojte potisnuti otopinu kroz iglu. Uklonite prozirni plastični zaštitni pokrov s igle. 4. Uvedite iglu kompleta za infuziju u venu prema uputama Vašeg liječnika ili medicinske sestre i uklonite povesku. Ako želite, možete uporabiti jedan od flastera (G) priloženih u pakiranju kako biste pričvrstili plastična krilca igle na mjesto davanja injekcije. Pripremljeni lijek treba ubrizgavati u venu tijekom nekoliko minuta. Liječnik Vam može promijeniti preporučenu brzinu ubrizgavanja kako bi Vam primjena bila ugodnija. 5. Nakon što završite s davanjem injekcije i izvadite iglu, morate presaviti štitnik za iglu i u njega zatvoriti iglu. 6. Na siguran način zbrinite uporabljenu iglu, svu neprimijenjenu otopinu, štrcaljku i praznu bočicu u odgovarajući spremnik za medicinski otpad, jer se drugi mogu ozlijediti ovim priborom ako ga se ne zbrine na odgovarajući način. Nemojte ponovno koristiti ovaj pribor.

19

ALPROLIX sadrži djelatnu tvar eftrenonakog alfa, fuzijski protein rekombinantnog faktora zgrušavanja krvi IX i Fc fragmenta. Faktor IX je protein koji se prirodno stvara u tijelu i neophodan je za stvaranje krvnih ugrušaka i zaustavljanje krvarenja.

ALPROLIX je lijek koji se primjenjuje za liječenje i sprječavanje krvarenja u svim dobnim skupinama bolesnika s hemofilijom B (nasljednim poremećajem krvarenja prouzročenim manjkom faktora IX).

ALPROLIX je proizveden rekombinantnom tehnologijom bez dodavanja ikakvih sastojaka ljudskog ili životinjskog podrijetla u procesu proizvodnje.

Kako ALPROLIX djeluje

U bolesnika s hemofilijom B, faktor IX nedostaje ili ne djeluje na pravi način. Ovaj se lijek primjenjuje da nadomjesti nedostatak ili manjkavost faktora IX. ALPROLIX povećava razinu faktora IX u krvi i privremeno ispravlja sklonost krvarenju. Fc fragment u ovom lijeku produljuje djelovanje lijeka.

Nemojte primjenjivati ALPROLIX

· ako ste alergični na eftrenonakog alfa ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite ALPROLIX.

· Postoji mala vjerojatnost da razvijete anafilaktičku reakciju (jaka, iznenadna alergijska reakcija) na ALPROLIX. Znakovi alergijskih reakcija mogu uključivati generalizirani svrbež, koprivnjaču, stezanje u prsnom košu, otežano disanje ili nizak krvni tlak. Ako se pojavi bilo koji od ovih simptoma, odmah prestanite s primjenom injekcije i obratite se svom liječniku. Zbog rizika od alergijskih reakcija na lijekove s faktorom IX, početne primjene lijeka ALPROLIX treba provesti pod medicinskim nadzorom, gdje se može pružiti odgovarajuće medicinsko liječenje alergijskih reakcija.

· Obratite se svom liječniku ako mislite da Vam se krvarenje ne kontrolira dozom koju primate, jer za to može postojati nekoliko razloga. Na primjer, stvaranje protutijela (koja se još nazivaju inhibitori) na faktor IX poznata je komplikacija koja može nastati tijekom liječenja hemofilije B. Protutijela sprječavaju ispravno djelovanje liječenja. Vaš će liječnik to provjeriti. Nemojte povisivati ukupnu dozu lijeka ALPROLIX kako biste kontrolirali krvarenje, a da prethodno niste o tome razgovarali s liječnikom.

Bolesnici s inhibitorom faktora IX mogu imati povećani rizik od anafilaksije tijekom budućeg liječenja faktorom IX. Stoga, ako razvijete alergijske reakcije kao što su one opisane gore, trebate se testirati na prisutnost inhibitora.

Lijekovi s faktorom IX mogu povećati rizik od nepoželjnih krvnih ugrušaka u tijelu, osobito ako imate čimbenike rizika za nastanak krvnih ugrušaka. Simptomi mogućeg nepoželjnog krvnog ugruška mogu biti sljedeći: bol i/ili osjetljivost duž vene, neočekivano oticanje ruke ili noge ili iznenadni nedostatak zraka ili otežano disanje.

Kardiovaskularni događaji

Ako Vam je rečeno da imate srčanu bolest ili da ste pod rizikom od razvoja srčane bolesti, budite posebno oprezni prilikom primjene faktora IX te se obratite liječniku.

Komplikacije povezane s kateterom

Ako Vam je potreban centralni venski kateter, potrebno je uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom koji uključuje lokalne infekcije, prisutnost bakterija u krvi i krvne ugruške na mjestu postavljenog katetera.

Dokumentacija

Izrazito se preporučuje da se, kod svakog davanja lijeka ALPROLIX, zapišu naziv i broj serije lijeka.

Drugi lijekovi i ALPROLIX

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako primjenjujete, nedavno ste primijenili ili biste mogli primijeniti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

ALPROLIX ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja strojevima.

ALPROLIX sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija. U slučaju liječenja većim brojem bočica, potrebno je uzeti u obzir ukupni sadržaj natrija.

ALPROLIX sadrži polisorbate

Ovaj lijek sadrži 0,5 mg polisorbata 20 u jednoj bočici. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koju alergiju za koju znate.

Liječenje lijekom ALPROLIX započet će liječnik koji ima iskustva u liječenju bolesnika s hemofilijom. Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik (pogledajte dio 7). Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

ALPROLIX se daje injekcijom u venu (intravenski). Možete si ga davati sami ili Vam ga može davati netko drugi nakon odgovarajuće obuke. Vaš će liječnik odlučiti koju ćete dozu (u međunarodnim jedinicama ili “IU”) primati. Doza će ovisiti o Vašim osobnim potrebama za nadomjesnom terapijom faktorom IX i o tome primjenjuje li se za sprječavanje ili za liječenje krvarenja. Ako mislite da se Vaše krvarenje ne kontrolira dozom koju primate, obratite se svom liječniku.

Koliko često ćete trebati primati injekciju ovisit će o tome koliko dobro ovaj lijek kod Vas djeluje. Vaš će liječnik provesti odgovarajuće laboratorijske testove kako bi se osiguralo da imate odgovarajuću razinu faktora IX u krvi.

Liječenje krvarenja

Doza lijeka ALPROLIX izračunava se ovisno o Vašoj tjelesnoj težini i razinama faktora IX koje treba postići. Ciljne razine faktora IX ovisit će o jačini i mjestu krvarenja.

Sprječavanje krvarenja

Ako primjenjujete ALPROLIX radi sprječavanja krvarenja, liječnik će Vam izračunati dozu.

Uobičajena doza lijeka ALPROLIX je 50 IU po kg tjelesne težine koja se daje jedanput tjedno ili 100 IU po kilogramu tjelesne težine koja se daje jedanput svakih 10 dana. Liječnik može prilagoditi tu dozu ili vremenski razmak između doza. U nekim slučajevima, osobito u mlađih bolesnika, mogu biti potrebni kraći vremenski razmaci između doza ili više doze.

Primjena u djece i adolescenata

ALPROLIX se može primjenjivati u djece i adolescenata svih uzrasta. U djece mlađe od 12 godina mogu biti potrebne više doze ili češće davanje injekcija, a uobičajena doza je 50 do 60 IU po kilogramu tjelesne težine koja se daje jedanput svakih 7 dana.

Ako primijenite više lijeka ALPROLIX nego što ste trebali

Čim prije obavijestite liječnika. Uvijek primijenite ALPROLIX točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Ako ste zaboravili primijeniti ALPROLIX

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite dozu čim se sjetite i potom nastavite uzimati doze prema uobičajenom rasporedu. Ako niste sigurni što učiniti, upitajte svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru.

Ako prestanete primjenjivati ALPROLIX

Nemojte prestati primjenjivati ALPROLIX bez savjetovanja s liječnikom. Ako prestanete primjenjivati ALPROLIX, možda više nećete biti zaštićeni od krvarenja ili trenutno krvarenje možda neće prestati.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako nastane teška, iznenadna alergijska reakcija (anafilaktička reakcija), odmah se mora prekinuti davanje injekcije. Morate se odmah obratiti liječniku ako osjetite bilo koji od sljedećih simptoma alergijske reakcije: oticanje lica, osip, generalizirani svrbež, koprivnjaču, stezanje u prsnom košu, otežano disanje, žarenje i peckanje na mjestu primjene injekcije, zimicu, navale crvenila, glavobolju, opće loše osjećanje, mučninu, nemir, ubrzan rad srca i nizak krvni tlak.

U djece koja prethodno nisu bila liječena lijekovima koji sadrže faktor IX, često (do 1 na 10 bolesnika) mogu nastati inhibitori (pogledajte dio 2). Ako se to dogodi, lijek može prestati djelovati na pravi način i Vaše dijete može dugotrajno krvariti. Ako se to dogodi, odmah se morate javiti svom liječniku.

Uz ovaj lijek mogu nastati sljedeće nuspojave.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): glavobolja, utrnulost ili trnci u ustima, bol u donjem dijelu leđa uz krv u mokraći (opstruktivna uropatija) i crvenilo na mjestu injekcije.

Djeca koja prethodno nisu bila liječena lijekovima koji sadrže faktor IX: inhibitori faktora IX, preosjetljivost.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): omaglica, promjena osjeta okusa, neugodan zadah iz usta, osjećaj umora, bol na mjestu injekcije, ubrzani otkucaji srca, krv u mokraći (hematurija), bol u donjem dijelu leđa (bubrežne kolike), nizak krvni tlak i smanjeni apetit.

Nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): iznenadna, teška alergijska reakcija i alergijska reakcija opasna za život (anafilaktički šok).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake “EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca. Nemojte primjenjivati ovaj lijek ako se čuvao na sobnoj temperaturi dulje od 6 mjeseci.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Drugi je način da se ALPROLIX čuva na sobnoj temperaturi (do 30 °C) tijekom jednog razdoblja ne duljeg od 6 mjeseci. Molimo da zabilježite na kutiju datum kad ste izvadili ALPROLIX iz hladnjaka i ostavili ga na sobnoj temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

ALPROLIX se mora primijeniti odmah nakon pripreme. Ako ne možete odmah primijeniti pripremljenu otopinu, treba je primijeniti u roku od 6 sati kad se čuva na sobnoj temperaturi. Otopinu nakon pripreme ne držite u hladnjaku. Zaštitite otopinu od izravnog sunčevog svjetla.

Pripremljena otopina bit će bistra do blago zamućena (opalescentna) i bezbojna. Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je mutan ili sadrži vidljive čestice.

Ovaj lijek je samo za jednokratnu primjenu.

Neprimijenjenu otopinu zbrinite na odgovarajući način. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što ALPROLIX sadrži Prašak:

· Djelatna tvar je eftrenonakog alfa (fuzijski protein rekombinantnog faktora zgrušavanja krvi IX i Fc fragmenta). Jedna bočica lijeka ALPROLIX nominalno sadrži 250, 500, 1000, 2000 ili 3000 IU eftrenonakoga alfa.

· Drugi sastojci su saharoza, histidin, manitol, polisorbat 20, natrijev hidroksid i kloridna kiselina. Ako ste na dijeti s ograničenim unosom natrija, pogledajte dio 2.

Otapalo:

5 ml natrijevog klorida i vode za injekcije

Kako ALPROLIX izgleda i sadržaj pakiranja

ALPROLIX se isporučuje kao prašak i otapalo za otopinu za injekciju. Prašak je bijeli do gotovo bijeli prašak ili kolačić. Otapalo priloženo za pripremu otopine je bistra bezbojna tekućina. Nakon pripreme, otopina je bistra do blago zamućena i bezbojna.

Jedno pakiranje lijeka ALPROLIX sadrži 1 bočicu praška, 5 ml otapala u napunjenoj štrcaljki, 1 klip, 1 nastavak za bočicu, 1 komplet za infuziju, 2 alkoholom natopljene vatice, 2 flastera i 1 kompresu od gaze.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm Švedska

Tel: +46 8 697 20 00

Proizvođač

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Norra Stationsgatan 93

SE-113 64 Stockholm Švedska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u:

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i liječenjima istih.

Molimo pogledajte na drugoj strani upute o lijeku dio 7. Upute za pripremu i primjenu.

7. Upute za pripremu i primjenu

Sljedeći postupak opisuje pripremu i primjenu lijeka ALPROLIX.

ALPROLIX se primjenjuje injekcijom u venu (i.v.) nakon otapanja praška za injekciju otapalom iz priložene napunjene štrcaljke. Pakiranje lijeka ALPROLIX sadrži:

A) 1 bočicu s praškom

B) 5 ml otapala u napunjenoj štrcaljki C) 1 klip

D) 1 nastavak za bočicu E) 1 komplet za infuziju

F) 2 alkoholom natopljene vatice G) 2 flastera

H) 1 kompresu od gaze

ALPROLIX se ne smije miješati s drugim otopinama za injekciju ili infuziju.

Operite ruke prije otvaranja pakiranja.

Priprema:

Primjena (injekcija u venu):

ALPROLIX treba primijeniti pomoću kompleta za infuziju (E) priloženog u ovom pakiranju.

1. Otvorite pakiranje kompleta za infuziju i uklonite zatvarač na kraju cijevi. Spojite štrcaljku s pripremljenom otopinom lijeka ALPROLIX na kraj cijevi kompleta za infuziju tako što ćete je zakrenuti u smjeru kazaljke na satu.