Zidovudin Lamivudin SK 300mg+150mg film tableta

Primena leka Zidovudin Lamivudin SK je indikovana u antiretrovirusnoj terapiji za lečenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV) (videti odeljak 4.2).

Primena terapije mora da bude inicirana od strane lekara sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Lek Zidovudin Lamivudin SK se može primenjivati uz obrok ili nezavisno od njega.

U cilju obezbeđenja primene celokupne doze, idealno bi bilo tabletu(e) progutati bez lomljenja. Za pacijente koji nisu u stanju da progutaju tabletu, tablete se mogu izlomiti i dodati maloj količini polučvrste hrane ili tečnosti, koje je potrebno odmah upotrebiti (videti odeljak 5.2).

Odrasle osobe i adolescenti telesne mase iznad 30 kg: preporučena doza leka Zidovudin Lamivudin SK je jedna tableta dva puta na dan.

Deca telesne mase između 21 kg i 30 kg: preporučena doza leka Zidovudin Lamivudin SK je jedna polovina tablete primenjena ujutru i jedna cela tableta primenjena uveče.

Deca telesne mase između 14 kg do 21 kg: preporučena doza leka Zidovudin Lamivudin SK je jedna polovina tablete primenjena dva puta dnevno.

Režim doziranja leka kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase 14 – 30 kg je primarno zasnovan na farmakokinetičkom modelovanju i podržan je podacima iz kliničkih ispitivanja primene individualnih komponenti leka, zidovudina i lamivudina. Može se javiti povećana farmakokinetička izloženost zidovudinu, stoga je neophodno pažljivo praćenje pojave neželjenih dejstava kod navedenih pacijenata. Ukoliko se kod pacijenata telesne mase 21 – 30 kg javi gastrointestinalna intolerancija, može se primeniti alternativni režim

doziranja jedna polovina tablete primenjena tri puta dnevno, u cilju pokušaja poboljšanja podnošljivosti primene leka.

Lek Zidovudin Lamivudin SK, film tablete se ne smeju primenjivati deci telesne mase manje od 14 kg, s obzirom da se doze ne mogu prilagoditi tako da odgovaraju telesnoj masi deteta. Kod navedenih pacijenata zidovudin i lamivudin treba primeniti kao zasebne formulacije, u skladu sa propisanim preporučenim dozama navedenih lekova. Za navedene pacijente, kao i za pacijente koji nisu u stanju da progutaju tablete, dostupni su oralni rastvori zidovudina i lamivudina.

U situacijama kada je neophodan prekid primene terapije jednom od dve aktivne supstance leka Zidovudin Lamivudin SK ili kada je neophodno smanjenje doze, zidovudin i lamivudin su dostupni kao zasebni preparati, u obliku tableta/kapsula i oralnog rastvora.

Oštećenje funkcije bubrega: Usled smanjenog klirensa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koncentracije zidovudina i lamivudina su povećane. S obzirom da može biti neophodno prilagođavanje doza navedenih aktivnih supstanci, preporučuje se primena odvojenih formulacija zidovudina i lamivudina kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom (klirens kreatinina ≤50 mL/min). Lekari treba da konsultuju informacije o propisivanju svakog od navedenih lekova.

Oštećenje funkcije jetre: Ograničeni podaci kod pacijenata sa cirozom jetre ukazuju da se akumulacija zidovudina može javiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre zbog smanjene glukuronidacije. Podaci dobijeni od pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre pokazuju da hepatička disfunkcija ne utiče značajno na farmakokinetiku lamivudina. Međutim, s obzirom da može biti neophodno prilagođavanje doze zidovudina, preporučuje se primena odvojenih formulacija zidovudina i lamivudina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Lekari treba da konsultuju informacije o propisivanju svakog od navedenih lekova.

Prilagođavanje doze kod pacijenata sa hematološkim neželjenim reakcijama: Može biti neophodno prilagođavanje doze zidovudina ukoliko koncentracija hemoglobina padne ispod 9 g/dL ili 5,59 mmol/L ili ukoliko broj neutrofila padne ispod 1,0 x 109/L (videti odeljak 4.3 i 4.4). Kako prilagođavanje doze leka Zidovudin Lamivudin SK nije moguće, potrebna je primena odvojenih formulacija zidovudina i lamivudina. Lekari treba da konsultuju informacije o propisivanju svakog od navedenih lekova.

Doziranje kod starijih osoba: Nisu dostupni specifični podaci, ali se savetuje poseban oprez kod navedene starosne grupe, usled promena udruženih sa starošću, kao što su smanjenje bubrežne funkcije i promena hematoloških parametara.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Primena zidovudina je kontraindikovana kod pacijenata sa abnormalno malim brojem neutrofila (<0,75 x 109/L) ili abnormalno niskim nivoima hemoglobina (<7,5 g/dL ili 4,65 mmol/L). Stoga je primena leka Zidovudin Lamivudin SK kontraindikovana kod navedenih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Iako je pokazano da se usled efektivne supresije virusa antiretrovursnom terapijom značajno smanjuje rizik od transmisije oboljenja seksualnim kontaktom, ne može se isključiti postojeći rizik. Potrebno je preduzeti mere opreza u cilju prevencije transmisije oboljenja u skladu sa nacionalnim smernicama.

U ovom odeljku su navedena posebna upozorenja i mere opreza pri primeni i zidovudina i lamivudina. Nema dodatnih mera opreza i upozorenja koja se odnose na kombinaciju navedenih aktivnih supstanci u leku Zidovudin Lamivudin SK.

Preporučuje se primena odvojenih formulacija zidovudina i lamivudina u okolnostima kada je neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2). U navedenim slučajevima lekar bi trebalo da prouči informacije o propisivanju svakog od navedenih lekova.

Trebalo bi izbegavati istovremenu primenu stavudina sa zidovudinom (videti odeljak 4.5).

Oportunističke infekcije: Kod pacijenata kod kojih se primenjuje lek Zidovudin Lamivudin SK ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija, mogu nastaviti da se javljaju oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Stoga je potrebno da pacijenti ostanu pod stalnim kliničkim nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju HIV infekcije.

Neželjene reakcije hematološkog karaktera: Kod pacijenata kod kojih se primenjuje zidovudin može se očekivati pojava anemije, neutropenije i leukopenije (obično kao posledica neutropenije). Navedene reakcije su se češće javljale pri primeni viših doza zidovudina (1200-1500 mg/dan) i kod pacijenata sa malom rezervom koštane srži, pre primene terapije, naročito sa uznapredovalim HIV oboljenjem. Stoga je potrebno pažljivo pratiti hematološke parametre (videti odeljak 4.3) kod pacijenata kojima se primenjuje lek Zidovudin Lamivudin SK. Navedena hematološka dejstva se obično ne uočavaju pre četvrte do šeste nedelje terapije. Kod pacijenata sa uznapredovalim simptomatskim HIV oboljenjem generalno se preporučuje da se analize krvi obavljaju najmanje na svake dve nedelje u toku prva tri meseca primene terapije, a kasnije bar jednom mesečno.

Neželjene reakcije hematološkog karaktera nisu česte kod pacijenata sa ranim HIV oboljenjem. Analize krvi se mogu obavljati ređe u zavisnosti od celokupnog zdravstvenog stanja pacijenta, na primer na svakih mesec dana do tri meseca. Može biti potrebno dodatno prilagođavanje doze zidovudina ukoliko se u toku primene terapije lekom Zidovudin Lamivudin SK javi teška anemija ili mijelosupresija, ili kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem koštane srži, npr. hemoglobin <9 g/dL (5,59 mmol/L) ili brojem neutrofila <1,0 x 109/L (videti odeljak 4.2). S obzirom da nije moguće prilagođavanje doze leka Zidovudin Lamivudin SK, potrebna je primena odvojenih formulacija zidovudina i lamivudina. Lekari treba da prouče informacije o propisivanju svakog od navedenih lekova.

Pankreatitis: Kod pacijenata lečenih zidovudinom i lamivudinom retko su se javljali slučajevi pankreatitisa. Međutim, nije jasno da li su navedeni slučajevi posledica primene antiretrovirusne terapije ili postojećeg HIV oboljenja. Potrebno je odmah prekinuti terapiju lekom Zidovudin Lamivudin SK ukoliko se jave klinički znaci, simptomi ili poremećaji rezultata laboratorijskih analiza koji ukazuju na pojavu pankreatitisa.

Mitohondrijalna disfunkcija nakon izloženosti in utero: Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitom stepenu uticati na funkciju mitohondrija, što je najizraženije sa stavudinom, didanozinom i zidovudinom. Bilo je izveštaja o disfunkciji mitohondrija kod HIV-negativne odojčadi izložene nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno; ovo se uglavnom odnosilo na terapijske režime koji su uključivali zidovudin. Glavna neželjena dejstva koja su prijavljena jesu hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedeni događaji su često prolaznog karaktera. Retko su prijavljivani neurološki poremećaji sa kasnim početkom (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato da li su ovakvi neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog karaktera. Navedene nalaze je potrebno razmotriti za svako dete izloženo in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, koje pokazuje teške kliničke nalaze nepoznate etiologije, posebno neurološke nalaze. Navedeni nalazi ne utiču na aktuelne nacionalne preporuke u pogledu primene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja vertikalne transmisije HIV infekcije.

Lipodistrofija: Lečenje zidovudinom može dovesti do gubitka potkožnog masnog tkiva, što je povezano sa oštećenjem mitohondrija. Učestalost ispoljavanja i ozbiljnost lipodistrofije su u vezi sa kumulativnim izlaganjem zidovudinu. Navedeni gubitak masti, koji je najočigledniji na licu, ekstremitetima i zadnjici, može biti ireverzibilan, čak i prilikom prelaska na terapiju koja ne sadrži zidovudin. . Kod pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu znakova lipodistrofije tokom terapije zidovudinom ili lekovima koji sadrže zidovudin (kao što je Zidovudin Lamivudin SK). Ukoliko postoji sumnja na razvoj lipodistrofije, treba preći na alternativnu terapiju.

Telesna masa i metabolički parametri: Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase i nivoa masti i glukoze u krvi. Takve promene mogu delom biti povezane sa kontrolom bolesti i načinom života. U pojedinim slučajevima, postoje dokazi za uticaj lečenja na nivo lipida u krvi, dok za povećanje telesne mase nema jakih dokaza koji bi ukazali na povezanost sa terapijom. Praćenje nivoa lipida i šećera u krvi se vrši prema ustanovljenim smernicama za terapiju HIV infekcije. Poremećaj metabolizma lipida bi trebalo zbrinuti na odgovarajući klinički način.

Sindrom imunske reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih virusom HIV sa teškom imunodeficijencijom u vreme uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanja simptoma. Navedene reakcije se najčešće uočavaju tokom prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja primene KART. Relevantni primeri su citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija izazvana Pneumocystis jiroveci (koja se često označava kao PCP). Potrebno je izvršiti procenu svih inflamatornih simptoma i po potrebi započeti terapiju. Takođe je prijavljena pojava autoimunskih poremećaja (kao što je Gravesova bolest i autoimunski hepatitis) u okviru imunske reaktivacije; međutim, prijavljeno vreme do pojave poremećaja je varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci po započinjanju terapije.

Oboljenje jetre: Ukoliko se lamivudin istovremeno primenjuje u terapiji HIV i virusa hepatitisa B (HBV), dodatne informacije o primeni lamivudina u terapiji infekcije virusom hepatitisa B su dostupne u Sažetku karakteristika leka lamivudin 100 mg, koji je dostupan na tržištu.

Bezbednost i efikasnost primene zidovudina nije utvrđena kod pacijenata sa značajnim postojećim poremećajima funkcije jetre.

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C koji se leče kombinovanom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od pojave teških i potencijalno fatalnih hepatičkih neželjenih događaja. U slučaju istovremene primene antiretrovirusne terapije hepatitisa B ili C potrebno je takođe pogledati Sažetke karakteristika leka za te lekove.

Ukoliko se prekine primena leka Zidovudin Lamivudin SK kod pacijenata koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa B, preporučuje se periodično praćenje funkcije jetre i markera replikacije HBV u toku 4 meseca, pošto povlačenje lamivudina iz terapije može dovesti do akutne egzacerbacije hepatitisa.

Kod pacijenata sa postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, javlja se povećana učestalost poremećaja funkcije jetre u toku primene kombinovane antiretrovirusne terapije i potrebno je pratiti njihovo stanje u skladu sa zahtevima standardne prakse. Ukoliko kod navedenih pacijenata postoji dokaz o pogoršanju oboljenja jetre, potrebno je razmotriti obustavljanje ili privremeni prekid primene terapije.

Pacijenti istovremeno inficirani virusom hepatitisa C: Ne preporučuje se istovremena primena ribavirina sa zidovudinom zbog povećanog rizika od anemije (videti odeljak 4.5).

Osteonekroza: Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks telesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze naročito kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Potrebno je posavetovati pacijente da potraže medicinski savet ukoliko primete grčeve i bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežano kretanje.

Lek Zidovudin Lamivudin SK ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa bilo kojim drugim lekovima koji sadrže lamivudin ili emtricitabin.

Ne preporučuje se istovremena primena lamivudina sa kladribinom (videti odeljak 4.5).

Lek Zidovudin Lamivudin SK sadrži zidovudin i lamivudin i stoga su sve interakcije identifikovane za navedene supstance pojedinačno, relevantne i za lek Zidovudin Lamivudin SK. Klinička ispitivanja su pokazala da između zidovudina i lamivudina nema klinički značajnih interakcija.

Zidovudin se primarno metaboliše pomoću UGT enzima; izloženost zidovudinu može izmeniti istovremena primena induktora ili inhibitora UGT enzima. Lamivudin se izlučuje renalnim putem. Aktivna renalna sekrecija lamivudina urinom je posredovana transporterima organskih katjona (OCT); istovremena primena lamivudina sa OCT inhibitorima ili nefrotoksičnim lekovima može povećati izloženost lamivudinu.

Zidovudin i lamivudin se ne metabolišu u značajnoj meri putem enzima citohroma P 450 (kao što su CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6), ne inhibiraju i ne indukuju navedeni enzimski sistem. Stoga, postoji mali potencijal za interakcije sa inhibitorima antiretrovirusnih proteaza, ne-nukleozidima i drugim lekovima koji se metabolišu putem najznačajnijih enzima citohroma P 450.

Ispitivanja interakcije su sprovedena isključivo kod odraslih osoba. Listu navedenu u daljem tekstu ne treba smatrati potpunom, međutim ona je reprezentativna za ispitane grupe.

Skraćenice: ↑=povećanje; ↓=smanjenje; ↔=nema značajne promene; PIK=površina ispod krive, koncentracija u odnosu na vreme; Cmax=maksimalna zabeležena koncentracija; CL/F=prividan oralni klirens

Prijavljeno je pogoršanje anemije usled primene ribavirina u okolnostima kada je zidovudin deo terapijskog režima koji se primenjuje za lečenje HIV infekcije, iako ostaje da se razjasni tačan mehanizam nastanka. Ne preporučuje se istovremena primena ribavirina sa zidovudinom zbog povećanog rizika od anemije (videti odeljak 4.4).

Potrebno je razmotriti zamenu zidovudina u kombinovanom ART režimu ukoliko je on već utvrđen. Navedeno će biti posebno važno kod pacijenata sa anemijom indukovanom zidovudinom u anamnezi.

Rizik od pojave neželjenih reakcija na zidovudin može povećati i istovremena primena terapije, posebno akutne terapije, potencijalno nefrotoksičnim lekovima ili mijelosupresivima (npr. sistemski primenjenim pentamidinom, dapsonom, pirimetaminom, kotrimoksazolom, amfotericinom, flucitozinom, ganciklovirom, interferonom, vinkristinom, vinblastinom i doksorubicinom). Ukoliko je neophodna istovremena terapija lekom Zidovudin Lamivudin SK i bilo kojim od navedenih lekova, neophodan je dodatni oprez prilikom praćenja funkcije bubrega i hematoloških parametara i, ukoliko je potrebno, smanjiti dozu jednog ili više lekova. Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ne ukazuju na znatno povećan rizik od pojave neželjenih reakcija na zidovudin sa kotrimoksazolom (videti navedene informacije o interakcijama koje se odnose na lamivudin i kotrimoksazol), pentamidinom u obliku aerosola, pirimetaminom i aciklovirom u dozama koje se koriste u profilaksi.

Trudnoća

Generalno, prilikom donošenja odluke o primeni antiretrovirusnog leka u terapiji HIV infekcije kod žena u drugom stanju i posledičnog smanjenja rizika od vertikalne transmisije HIV infekcije kod novorođenčeta, potrebno je uzeti u obzir podatke dobijene tokom ispitivanja na životinjama kao i kliničko iskustvo primene leka kod žena u drugom stanju. U ovom slučaju, pokazalo se da se primena zidovudina kod žena u drugom stanju, uz kasniju primenu terapije kod novorođene dece, smanjuje stopu maternalno-fetalne transmisije HIV infekcije. Veliki broj podataka dobijenih kod žena u drugom stanju kod kojih je primenjen zidovudin ili lamivudin ne ukazuju na malformativnu toksičnost (više od 3000 ishoda trudnoća pri izloženosti leku tokom prvog trimestra trudnoće, od kojih je 2000 ishoda trudnoća obuhvatalo izloženost i zidovudinu i lamivudinu). Na osnovu navedenog velikog broja podataka, pojava malformativnog rizika je malo verovatna.

Aktivne supstance leka Zidovudin Lamivudin SK mogu inhibirati ćelijsku DNK replikaciju i pokazana je transplacentarna karcinogenost zidovudina u okviru ispitivanja sprovedenog na životinjama (videti odeljak 5.3). Klinički značaj navedenih saznanja nije poznat.

Kod pacijentkinja istovremeno inficiranih hepatitisom koje su lečene lekovima koji sadrže lamivudin, kao što je lek Zidovudin Lamivudin SK i koje naknadno ostanu u drugom stanju, potrebno je obratiti pažnju na mogućnost ponovne pojave hepatitisa pri prekidu primene lamivudina.

Mitohondrijalna disfunkcija: pokazano je da nukleozidni i nukleotidni analozi u in vitro i in vivo uslovima uzrokuju različiti stepen mitohondrijalnog oštećenja. Bilo je izveštaja o mitohondrijalnoj disfunkciji kod HIV- negativne odojčadi izložene in utero i/ili postnatalno dejstvu nukleozidnih analoga (videti odeljak 4.4).

Dojenje

I zidovudin i lamivudin se izlučuju u majčino mleko u koncentracijama koje su slične onim u serumu.

Na osnovu više od 200 parova majka/dete lečenih zbog HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina kod odojčadi čije su majke primale terapiju za lečenje HIV infekcije su veoma male (<4% serumskih

koncentracija kod majke) i progresivno se smanjuju do nemerljivih vrednosti kada odojče navrši 24 nedelje. Nema raspoloživih podataka o bezbednosti lamivudina kada se primenjuje bebama mlađim od tri meseca.

Nakon primene pojedinačne doze od 200 mg zidovudina ženama zaraženim HIV virusom, srednja koncentracija zidovudina bila je slična u ljudskom mleku i u serumu.

Preporučuje se da majke inficirane HIV virusom ni u kom slučaju ne doje svoju decu, kako bi se sprečila transmisija HIV infekcije.

Plodnost

Ispitivanja na mužjacima i ženkama pacova nisu dokazala štetno dejstvo ni zidovudina ni lamivudina na fertilitet. Nema podataka o njihovom dejstvu na plodnost žena.

Kod muškaraca nije pokazano da zidovudin utiče na broj spermatozoida, morfologiju ili motilitet.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva su prijavljena prilikom primene zidovudina i lamivudina u terapiji HIV oboljenja kao pojedinačnih lekova ili u kombinaciji. Za mnoge od navedenih događaja nije jasno da li su u vezi sa primenom zidovudina, lamivudina, široke palete lekova koji se koriste u terapiji HIV oboljenja ili su posledica osnovnog patološkog procesa.

S obzirom da lek Zidovudin Lamivudin SK sadrži zidovudin i lamivudin, može se očekivati tip i ozbiljnost neželjenih reakcija udruženih sa primenom svake od komponenti. Nema dokaza o dodatnoj toksičnosti nakon istovremene primene navedene dve komponente leka.

Prilikom primene zidovudina prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze, ponekad sa fatalnim ishodom, koja je obično udružena sa ozbiljnom hepatomegalijom i steatozom jetre (videti odeljak 4.4).

Lečenje zidovudinom je povezano sa gubitkom potkožnog masnog tkiva što se najviše primećuje na licu, ekstremitetima i zadnjici. Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Zidovudin Lamivudin SK treba često i pažljivo pratiti pojavu znakova lipodistrofije. Ukoliko se primete znaci lipodistrofije, ne treba nastavljati lečenje lekom Zidovudin Lamivudin SK (videti odeljak 4.4).

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase i vrednosti lipida i glukoze u krvi (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata inficiranih HIV virusom sa teškom imunodeficijencijom u vreme započinjanja primene kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je prijavljena pojava autoimunskih poremećaja (kao što je Gravesova bolest i autoimunski hepatitis) u okviru imunske reaktivacije; međutim, prijavljeno vreme do pojave oboljenja je varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti nakon više meseci od započinjanja primene terapije (videti odeljak 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa generalno poznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugoročnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Nije poznata učestalost pojave osteonekroze (videti odeljak 4.4).

Zidovudin:

Izgleda da je profil neželjenih reakcija sličan kod odraslih osoba i kod adolescenata. Neželjene reakcije najozbiljnijeg karaktera obuhvataju anemiju (koja može da zahteva transfuziju), neutropeniju i leukopeniju. Navedene neželjene reakcije su se češće javljale kod primene viših doza (1200-1500 mg/dnevno) i kod

pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem (posebno ukoliko pre primene terapije postoji mala rezerva koštane srži), a naročito kod pacijenata sa brojem CD4 ćelija koji je manji od 100/mm3 (videti odeljak 4.4).

Učestalost pojave neutropenije je takođe bila povećana kod pacijenata koji su na početku primene terapije zidovudinom imali mali broj neutrofila, male vrednosti hemoglobina i vitamina B12 u serumu.

Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa primenom terapije navedene su po klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta (>1/10), česta (>1/100 do <1/10), povremena (>1/1000 do <1/100), retka (>1/10000 do 1/1000), veoma retka (<1/10000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Česta: anemija, neutropenija i leukopenija

Povremena: trombocitopenija i pancitopenija (sa hipoplazijom koštane srži)

Retka: čista aplazija eritrocita

Veoma retka: aplastična anemija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Retka: laktatna acidoza u odsustvu hipoksemije, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Retka: anksioznost i depresija

Poremećaji nervnog sistema Veoma česta: glavobolja Česta: vrtoglavica

Retka: nesanica, parestezije, pospanost, gubitak mentalnih sposobnosti, konvulzije

Kardiološki poremećaji

Retka: kardiomiopatija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Povremena: dispneja

Retka: kašalj

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česta: mučnina

Česta: povraćanje, bol u stomaku i dijareja

Povremena: flatulencija

Retka: pigmentacija oralne sluzokože, poremećaji čula ukusa i dispepsija. Pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Česta: povećane vrednosti enzima jetre i bilirubina u krvi

Retka: hepatički poremećaji kao što je teška hepatomegalija sa steatozom

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Česta: osip i pruritus

Retka: pigmentacija noktiju i kože, koprivnjača i znojenje

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Česta: mijalgija

Povremena: miopatija

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Retka: učestalo mokrenje

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Retka: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Česta: malaksalost

Povremena: povišena telesna temperatura, generalizovani bol i astenija

Retka: drhtavica, bol u grudima i sindrom sličan gripu

Raspoloživi podaci na osnovu i placebo kontrolisanih i otvorenih studija ukazuju da se učestalost pojave mučnine i drugih često prijavljivanih kliničkih neželjenih događaja vremenom smanjuje u toku prvih nekoliko nedelja terapije zidovudinom.

Lamivudin:

Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa primenom terapije navedene su po klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta (>1/10), česta (>1/100 do <1/10), povremena (>1/1000 do <1/100), retka (>1/10000 do 1/1000), veoma retka (<1/10000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Povremena: neutropenija i anemija (obe ponekada teškog karaktera), trombocitopenija

Veoma retka: čista aplazija eritrocita

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma retka: laktatna acidoza

Poremećaji nervnog sistema

Česta: glavobolja, nesanica

Veoma retka: periferna neutropatija (ili parestezije)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Česta: kašalj, nazalni simptomi

Gastrointestinalni poremećaji

Česta: mučnina, povraćanje, bol u stomaku ili grčevi, dijareja

Retka: pankreatitis, povećanje vrednosti amilaze u serumu

Hepatobilijarni poremećaji

Povremena: prolazni porast vrednosti enzima jetre (AST, ALT)

Retka: hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Česta: osip, alopecija

Retka: angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Česta: artralgija, mišićni poremećaji

Retka: rabdomioliza

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Česta: zamor, malaksalost, povišena telesna temperatura Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iskustvo sa predoziranjem lekom Zidovudin Lamivudin SK je ograničeno. Nakon akutnog predoziranja zidovudinom ili lamivudinom nisu utvrđeni specifični simptomi ili znaci koji se razlikuju od onih navedenih kao neželjena dejstva. Nije bilo fatalnih ishoda i svi pacijenti su se oporavili.

Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je pratiti stanje pacijenta radi prepoznavanja pokazatelja toksičnosti (videti odeljak 4.8) i ukoliko je potrebno, primeniti standardne suportivne mere. S obzirom da se lamivudin može ukloniti dijalizom, u lečenju predoziranja bi se mogla primeniti kontinuirana hemodijaliza, iako navedeni postupak nije ispitan. Pokazalo se da hemodijaliza i peritonealna dijaliza ispoljavaju ograničeno dejstvo na eliminaciju zidovudina, ali i povećavaju eliminaciju glukuronid metabolita. Za dodatne informacije potrebno je da lekari konsultuju posebne informacije o propisivanju u Sažecima karakteristika leka zidovudina i lamivudina.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije

ATC šifra: J05AR01

Zidovudin i lamivudin su nukleozidni analozi koji ispoljavaju aktivnosti protiv HIV virusa. Dodatno, lamivudin ispoljava aktivnost protiv virusa hepatitisa B (HBV). Oba navedena leka se metabolišu intracelularno do svojih aktivnih oblika, zidovudin 5’-trifosfata (TP) i lamivudin 5’-trifosfata (TP). Glavni mehanizam njihovog dejstva je prekidanje lanca rezervne transkripcije virusa. Zidovudin-TP i lamivudin-TP ispoljavaju selektivno inhibitorno dejstvo na replikaciju HIV-1 i HIV-2 u in vitro uslovima; lamivudin je takođe aktivan protiv kliničkih izolata HIV virusa otpornih na zidovudin. Nije zapažen antagonistički efekat u in vitro uslovima između zidovudina i ostalih antiretrovirusnih lekova (ispitivane supstance: abakavir, didanozin i interferon alfa). Nije zapažen antagonistički efekat u in vitro uslovima između lamivudina i ostalih antiretrovirusnih lekova (ispitivane supstance: abakavir, didanozin i interferon alfa).

Rezistencija HIV-1 virusa na lamivudin obuhvata nastanak izmene aminokiseline M184V blizu aktivnog mesta reverzne transkriptaze (RT) virusa. Navedena varijabilnost se javlja kako u in vitro uslovima tako i kod pacijenata inficiranih HIV-1 virusom koji su lečeni antiretrovirusnom terapijom koja uključuje lamivudin. Mutanti M184V pokazuju značajno smanjenu osetljivost na lamivudin i smanjeni potencijal za replikaciju virusa u in vitro uslovima. Studije u in vitro uslovima ukazuju da izolati virusa otporni na zidovudin mogu da postanu osetljivi na zidovudin ukoliko istovremeno steknu otpornost na lamivudin. Međutim, klinički značaj navedenih saznanja ostaje neadekvatno definisan.

Podaci dobijeni u in vitro uslovima ukazuju da bi nastavak primene lamivudina u antiretrovirusnoj terapiji uprkos nastanku M184V mogla obezbediti rezidualno antiretrovirusno dejstvo (verovatno usled oslabljenog infekrivnog potencijala virusa). Nije utvrđen klinički značaj navedenih saznanja. Svakako, dostupni klinički podaci su veoma ograničeni i onemogućavaju donošenje pouzdanih zaključaka u praksi. U svakom slučaju, uvek bi trebalo dati prednost započinjanju terapije NRTI na koje je virus osetljiv u odnosu na održavanje

terapije lamivudinom. Stoga, nastavak terapije lamivudinom uprkos pojavi mutacije M184V treba razmotriti samo u okolnostima kada drugi aktivni NRTI nisu dostupni.

Unakrsna rezistencija nastala kao posledica M184V RT je ograničena na klasu antiretrovirusnih nukleozidnih inhibitora. Zidovudin i stavudin zadržavaju antiretrovirusno dejstvo protiv HIV-1 virusa rezistentnog na lamivudin. Abakavir zadržava antiretrovirusno dejstvo protiv HIV-1 virusa rezistentnog na lamivudin koji ima samo mutaciju M184V. Virus sa M184V RT mutacijom pokazuje <4 puta smanjenje osetljivosti na didanozin; nije poznat klinički značaj navedenih saznanja. Ispitivanje osetljivosti u in vitro uslovima nije standardizovano i rezultati mogu varirati u zavisnosti od metodoloških činjenica.

Lamivudin pokazuje nisku citotoksičnost prema limfocitima periferne krvi, utvrđenim ćelijskim linijama limfocita i monocita-makrofaga i različitim progenitorskim ćelijama koštane srži u in vitro uslovima. Rezistencija na analoge timidina (zidovudin je jedan od njih) je dobro opisana i omogućena je postepenom akumulacijom do šest specifičnih mutacija reverzne transkriptaze HIV virusa na kodonima 41, 67, 70, 210, 215 i 219. Virusi stiču fenotipsku rezistenciju na analoge timidina kombinacijom mutacija na kodonima 41 i 215 ili akumulacijom najmanje četiri do šest mutacija. Navedene mutacije analoga timidina same po sebi ne dovode do ukrštene rezistencije visokog stepena na bilo koje nukleozide, što omogućava kasniju primenu nekih od ostalih odobrenih inhibitora reverzne transkriptaze.

Dva modela mutacija koje dovode do rezistencije na više lekova, prvi, koga karakterišu mutacije na reverznoj transkriptazi HIV virusa na kodonima 62, 75, 77, 116 i 151 i drugi koji obuhvata mutaciju T69S uz insertovanje 6 parova baza na istoj poziciji, imaju za posledicu fenotipsku rezistenciju na AZT kao i na ostale odobrene NRTI. Oba navedena modela mutacija koja dovode do multinukleozidne rezistencije izrazito ograničavaju buduće terapijske opcije.

Kliničko iskustvo

U okviru kliničkih ispitivanja se pokazalo da zidovudin u kombinaciji sa lamivudinom smanjuje broj virusa HIV-1 i povećava broj CD4 ćelija. Podaci o kliničkim parametrima efikasnosti ukazuju da zidovudin u kombinaciji sa lamivudinom dovodi do značajnog smanjenja rizika od napredovanja bolesti i smrtnosti.

Zidovudin i lamivudin imaju široku primenu kao komponente kombinovane antiretrovirusne terapije sa drugim antiretrovirusnim lekovima iste klase (NRTI) ili iz različitih klasa (PI, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze).

Pokazalo se da je antiretrovirusna terapija sa više lekova koja sadrži lamivudin efikasna kod pacijenata kojima prethodno nije primenjivana antiretrovirusna terapija, kao i kod pacijenata kod kojih su izolovani virusi sa mutacijama M184V.

Dokazi iz kliničkih ispitivanja pokazuju da terapija zidovudinom i lamivudinom odlaže pojavu izolata rezistentnih na zidovudin kod osoba kojima prethodno nije primenjivana antiretrovirusna terapija. Kod osoba kojima se primenjuju zidovudin i lamivudin sa dodatno primenjenim antiretrovirusnim terapijama ili bez njih i kod kojih je već prisutan mutant virusa M184V takođe dolazi do odlaganja nastanka mutacija koje omogućavaju rezistenciju na zidovudin i stavudin (mutacije analoga timidina - TAM).

I dalje se ispituje odnos između osetljivosti HIV virusa na zidovudin i lamivudin u in vitro uslovima i kliničkog odgovora na terapiju koja sadrži zidovudin/lamivudin.

Pokazalo se da je lamivudin u dozi od 100 mg jednom dnevno efikasan u lečenju odraslih pacijenata sa hroničnom HBV infekcijom (za detaljne informacije o kliničkim ispitivanjima videti Sažetak karakteristika leka lamivudin 100 mg). Međutim, pokazalo se da je za terapiju HIV infekcije efikasna samo doza lamivudina od 300 mg dnevno (u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima).

Lamivudin nije posebno ispitivan kod pacijenata inficiranih HIV virusom koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa B.

Resorpcija

Zidovudin i lamivudin se dobro resorbuju iz gastrointestinalnog trakta. Biološka raspoloživost oralno primenjenog zidovudina kod odraslih osoba obično iznosi 60-70% i lamivudina 80-85%.

U studiji bioekvivalencije izvršeno je poređenje primene kombinacije zidovudin/lamivudin sa tabletama zidovudina od 300 mg i lamivudina od 150 mg, koje su primenjene istovremeno. Takođe je ispitan uticaj hrane na brzinu i obim resorpcije. Pokazalo se da je primena kombinacije zidovudin/lamivudin bioekvivalentna zidovudinu od 300 mg i lamivudinu od 150 mg, koji su primenjeni kao zasebne tablete, prilikom primene natašte.

Srednja (CV) vrednost Cmax lamivudina nakon primene pojedinačne doze kombinacije zidovudin/lamivudin zdravim dobrovoljcima iznosila je 2,0 mikrograma/mL (40%) i lamivudina 1,6 mikrograma/mL (32%), sa odgovarajućim vrednostima PIK koje su iznosile 2,4 mikrograma·h/mL (29%) i 6,1 mikrograma·h/mL (20%), respektivno. Srednja vrednost (raspon) tmax zidovudina iznosila je 0,50 (0,25-2,00) sati, a lamivudina 0,75 (0,50-2,00) sati. Obim resorpcije zidovudina i lamivudina (PIK∞) i procenjena poluvremena eliminacije nakon primene kombinacije zidovudin/lamivudin sa hranom bili su slični u poređenju sa ispitanicima kojima je lek primenjen natašte, iako su bile usporene brzine resorpcije (Cmax, tmax). Na osnovu navedenih podataka zaključuje se da se kombinacija zidovudin/lamivudin može primenjivati sa hranom ili nezavisno od nje.

Ne očekuje se da će primena lomljenih tableta sa malom količinom polučvrste hrane ili tečnosti uticati na farmaceutski kvalitet i stoga se ne očekuje da će izmeniti kliničko dejstvo. Navedeni zaključak se zasniva na fiziohemijskim i farmakokinetičkim podacima, pretpostavljajući da je pacijent odmah uzeo 100% zdrobljene tablete.

Distribucija

Studije nakon intravenske primene zidovudina i lamivudina pokazale su da srednji prividni volumen distribucije lekova iznosi 1,6 i 1,3 L/kg, ovim redom. Vezivanje zidovudina za protein plazme iznosi od 34% do 38%. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u opsegu terapijskih doza i ograničeno se vezuje za glavni protein plazme albumin (<36% albumina iz seruma u in vitro uslovima). Prilikom primene kombinacije zidovudin/lamivudin se ne očekuju interakcije pojedinačnih lekova na nivou istiskivanja sa mesta za vezivanje na proteinima.

Podaci pokazuju da zidovudin i lamivudin prelaze u centralni nervni sistem (CNS) i dospevaju do cerebrospinalne tečnosti (CSF). Srednji odnos koncentracija zidovudina u CSF/serumu 2-4 sata nakon oralne primene iznosio je oko 00,5, a lamivudina oko 0,12. Nije poznat stvarni obim prelaska lamivudina u CNS i njegova veza sa kliničkom efikasnošću.

Biotransformacija

Glavni metabolit zidovudina u plazmi i urinu je 5’-glukuronid, koji čini približno 50-80% primenjene doze koja se eliminiše izlučivanjem preko bubrega. Identifikovan je 3’-amino-3’-deoksitimidin (AMT) kao metabolit zidovudina nakon intravenske primene doze.

Metabolizam lamivudina predstavlja manje značajan put eliminacije. Lamivudin se pretežno eliminiše u neizmenjenom obliku preko bubrega. Verovatnoća za javljanje metaboličke interakcije lekova sa lamivudinom je niska zbog malog obima hepatičkog metabolizma (5-10%) i malog stepena vezivanja za proteine plazme.

Eliminacija

Na osnovu ispitivanja intravenski primenjenog zidovudina srednje terminalno poluvreme eliminacije iz plazme iznosilo je 1,1 sat, dok je srednji sistemski klirens iznosio 1,6 L/h/kg. Procenjuje se da renalni klirens zidovudina iznosi približno 0,34 L/h/kg, ukazujući na glomerularnu filtraciju i aktivnu tubularnu

sekreciju preko bubrega. Koncentracije zidovudina su povećane kod pacijenata sa uznapredovalim oštećenjem bubrega.

Poluvreme eliminacije lamivudina iznosi od 5 do 7 sati. Srednji sistemski klirens lamivudina iznosi približno 0,32 L/h/kg koji primarno obuhvata renalni klirens (>70%) preko organskog katjonskog transportnog sistema. Ispitivanja na pacijentima sa renalnim oštećenjem pokazuju da disfunkcija bubrega utiče na eliminaciju lamivudina. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≤50 mL/min potrebno je smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika kod dece: Farmakokinetički profil zidovudina kod dece starije od 5-6 meseci života sličan je profilu kod odraslih osoba. Zidovudin se obično dobro resorbuje iz creva i u svim dozama ispitivanim kod odraslih osoba i dece, biološka raspoloživost je iznosila 60-74% sa prosečnom vrednošću od 65%. Nivoi CSSmax su bili 4,45 mikroM (1,19 mikrograma/mL) nakon primene doze od 120 mg zidovudina (u rastvoru)/m2 telesne površine i 7,7 mikroM (2,06 mikrograma/mL) nakon doze od 180 mg/m2 telesne površine. Primena doza od 180 mg/m2 četiri puta dnevno kod dece dovodi do slične sistemske izloženosti (PIK za 24 sata 40,0 h mikroM ili 10,7 mikrograma h/mL) kao doze od 200 mg, 6 puta dnevno kod odraslih osoba (40,7 h mikroM ili 10,9 mikrograma h/mL).

Kod šestoro dece inficiranih HIV virusom, starosti 2 do 13 godina života, ispitivana je farmakokinetika zidovudina praćenjem leka u plazmi, primenom 120 mg/m3 zidovudina tri puta dnevno, a potom 180 mg/m3 dva puta dnevno. Sistemska izloženost (PIK za 24 sata i Cmax) u plazmi kod terapijskog režima primene leka dva puta dnevno izgleda da je ekvivalentna sistemskoj izloženosti koja se dobija nakon primene iste ukupne dnevne doze primenjene tri puta dnevno [Bergshoeff, 2004].

Generalno, farmakokinetika lamivudina kod pedijatrijskih pacijenata je slična farmakokinetici kod odraslih osoba. Međutim, apsolutna biološka raspoloživost (približno 55-65%) je bila smanjena kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina života. Dodatno, vrednosti sistemskog klirensa su bile više kod mlađih pedijatrijskih pacijenata i smanjivale su se s godinama, dostižući vrednost kao kod odraslih osoba oko 12. godine života. Zbog navedenih razlika preporučena doza lamivudina kod dece (starosti veće od tri meseca života i telesne mase manje od 30 kg) iznosi 4 mg/kg dva puta dnevno. Primenom navedene doze će se dostići prosečan PIK0-12 u rasponu od oko 3800 do 5300 nanograma·h/mL. Novija saznanja ukazuju da se raspoloživost kod dece mlađe od 6 godina života može smanjiti za oko 30% u poređenju sa drugim starosnim grupama. Trenutno se očekuju dodatni podaci u vezi sa navedenim pitanjem. Dostupni podaci u ovom trenutku ne ukazuju da je lamivudin manje efikasan u navedenoj starosnoj grupi.

Farmakokinetika u trudnoći: Farmakokinetika zidovudina i lamivudina bila je slična farmakokinetici kod žena koje nisu trudne.

Klinički relevantna dejstva zidovudina i lamivudina u kombinaciji su anemija, neutropenija i leukopenija.

Mutagenost i karcinogenost

Ni zidovudin ni lamivudin ne ispoljavaju mutagenost u bakterijskim ispitivanjima, ali kao i ostali nukleozidni analozi, inhibiraju celularnu DNK replikaciju u in vitro ispitivanjima na sisarima, kao što je test limfoma kod miševa.

Zidovudin je pokazao klastogeno dejstvo u mikronukleusnom testu sprovedenom na miševima pri oralnoj primeni ponovljenih doza. Primećeno je i da limfociti iz krvi pacijenata obolelih od AIDS-a kojima je primenjena terapija zidovudinom imaju veći broj prekida hromozoma. Lamivudin nije pokazao genotoksičnu aktivnost u in vivo studijama, u dozama koje su dovele do koncentracija u plazmi koje su od 40 do 50 puta veće u odnosu na koncentraciju koja se postiže pri primeni terapijskih doza.

Jedna pilot studija je pokazala da je zidovudin inkorporiran u nuklearnu DNK leukocita odraslih osoba, uključujući žene u drugom stanju kojima se primenjuje zidovudin kao terapija HIV-1 infekcije ili za

prevenciju prenošenja virusa sa majke na dete. Zidovudin je takođe bio inkorporiran u DNK leukocita iz krvi pupčane vrpce kod beba majki koje su lečene zidovudinom. U studiji transplacentne genotoksičnosti sprovedenoj na majmunima izvršeno je poređenje primene zidovudina kao monoterapije sa kombinacijom zidovudina i lamivudina uz izloženost koja je odgovarala izloženosti kod ljudi. Studija je pokazala da su fetusi izloženi navedenoj kombinaciji in utero održali viši nivo inkorporacije nukleozidnog analoga u DNK u više organa fetusa i pružila je dokaz o većem skraćivanju telomera nego kod onih izloženih samo zidovudinu. Nije poznat klinički značaj navedenih saznanja.

Nije ispitan karcinogeni potencijal primene kombinacije zidovudina i lamivudina.

Lamivudin nije pokazao karcinogeni potencijal u studijama dugoročne oralne karcinogenosti kod pacova i miševa.

U studijama oralne karcinogenosti prilikom primene zidovudina kod pacova i miševa primećeni su tumori na vaginalnom epitelu, kasnog nastanka. Naknadnom studijom intravaginalne karcinogenosti je potvrđena hipoteza da su vaginalni tumori posledica dugoročne lokalne izloženosti epitela vagine glodara visokim koncentracijama nemetabolisanog zidovudina u urinu. Nije uočena pojava drugih tumora u vezi sa primenom zidovudina kod oba pola ispitivanih vrsta.

Dodatno, na miševima su sprovedene dve studije transplacentne karcinogenosti. U jednoj studiji, sprovedenoj od strane Američkog nacionalnog instituta za kancer (engl.US National Cancer Institute), zidovudin je primenjivan kod gravidnih ženki miševa od 12. do 18. dana gestacije u maksimalnim podnošljivim dozama. Godinu dana postnatalno javilo se povećanje učestalosti pojave tumora na plućima, jetri i ženskim reproduktivnim organima kod potomaka izlaganih najvišim dozama (420 mg/kg telesne mase).

U drugoj studiji, zidovudin je primenjivan na miševima u dozama od 40 mg/kg tokom 24 meseca, sa početkom prenatalne izloženosti od 10. dana gestacije. Nalazi u vezi sa primenom terapije su bili ograničeni na tumore vaginalnog epitela kasnog nastanka, kod kojih je primećena slična učestalost i vreme javljanja kao i u standardnoj studiji oralne karcinogenosti. Druga studija, dakle, nije dokazala da zidovudin deluje kao transplacentni karcinogen.

S obzirom da klinički značaj ovih saznanja nije poznat, navedeni podaci ukazuju da potencijalna klinička korist prevazilazi karcinogeni rizik u humanoj populaciji.

U studijama reproduktivne toksičnosti pokazano je da lamivudin uzrokuje ranu smrt embriona kod kunića pri relativno maloj sistemskoj izloženosti, koja je slična onoj koja se postiže kod čoveka, ali ne i kod pacova, čak i pri veoma velikoj sistemskoj izloženosti. Zidovudin je imao slično dejstvo na obe vrste, ali samo pri veoma velikoj sistemskoj izloženosti. Prilikom primene zidovudina kod pacova u maternalno toksičnim dozama u toku organogeneze, došlo je do povećanja učestalosti malformacija, ali pri primeni manjih doza nije bilo dokaza o fetalnim abnormalnostima. Lamivudin nije bio teratogen u studijama na životinjama.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna;

Natrijum-skrobglikolat;

Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Titan-dioksid;

Hipromeloza;

Makrogol 400;

Polisorbat 80.

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je blister (PVC/PVdC-Alu) koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Zidovudin Lamivudin SK se primenjuje u terapiji HIV (virus humane imunodeficijencije) infekcije kod odraslih osoba i dece.

Lek Zidovudin Lamivudin SK sadrži dve aktivne supstance koje se primenjuju u lečenju HIV infekcije: zidovudin i lamivudin. Navedene aktivne supstance pripadaju grupi antiretrovirusnih lekova koji se nazivaju nukleozidni analozi inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI).

Lek Zidovudin Lamivudin SK ne dovodi do potpunog izlečenja od HIV infekcije, već smanjuje količinu virusa u organizmu i održava je na niskom nivou. Takođe povećava broj CD4 ćelija u Vašoj krvi. CD4 ćelije predstavljaju tip belih krvnih ćelija koje su važne u odbrani organizma od infekcija.

Ne odgovaraju svi pacijenti na isti način na primenu terapije lekom Zidovudin Lamivudin SK. Vaš lekar će pratiti efikasnost primenjene terapije.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na zidovudin ili lamivudin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko imate veoma mali broj crvenih krvnih ćelija (anemija) ili veoma nizak broj belih krvnih ćelija (neutropenija).

Proverite sa Vašim lekarom ukoliko smatrate da se nešto od navedenog odnosi na Vas. Nemojte uzimati lek Zidovudin Lamivudin SK.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Zidovudin Lamivudin SK. Pojedine osobe koje upotrebljavaju lek Zidovudin Lamivudin SK ili drugu kombinovanu terapiju za lečenje HIV infekcije se nalaze u povećanom riziku od pojave ozbiljnih neželjenih dejstava. Potrebno je da imate u vidu dodatne rizike:

• ukoliko ste ikada imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis B ili C (ukoliko imate infekciju hepatitisom B, ne prekidajte sa uzimanjem leka Zidovudin Lamivudin SK bez saveta Vašeg lekara, jer može doći do ponovnog javljanja hepatitisa);
• ukoliko imate probleme sa bubrezima;
• ukoliko imate izrazito povećanje telesne mase (posebno ukoliko ste žena).

Porazgovarajte sa Vašim lekarom ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas. Vaš lekar će odlučiti da li je primena aktivnih supstanci odgovarajuća u Vašem slučaju. Mogu Vam biti potrebni dodatni pregledi, uključujući laboratorijske analize krvi, dok uzimate ovaj lek. Za više informacija pogledajte odeljak Moguća neželjena dejstva.

Obratite pažnju na pojavu važnih simptoma

Kod pojedinih osoba koje uzimaju lekove za lečenje HIV infekcije dolazi do razvoja drugih stanja, koja mogu biti ozbiljnog karaktera. Potrebno je da budete obavešteni o važnim znacima i simptomima, čiju pojavu je potrebno da pratite tokom upotrebe leka Zidovudin Lamivudin SK.

Pročitajte informacije u odeljku “Ostala moguća neželjena dejstva primene kombinovane terapije protiv HIV infekcije” u odeljku Moguća neželjena dejstva ovog uputstva.

Zaštitite druge ljude

HIV infekcija se prenosi seksualnim kontaktom sa inficiranom osobom ili prenosom putem inficirane krvi (npr, korišćenjem zajedničkih injekcionih igala). HIV virus možete preneti čak i dok ste na terapiji ovim lekom, iako je tada rizik od prenosa manji zbog efikasne antiretrovirusne terapije.

Razgovarajte sa svojim lekarom o neophodnim merama opreza u cilju sprečavanja prenosa infekcije na druge ljude.

Drugi lekovi i Zidovudin Lamivudin SK

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući biljne lekove ili druge lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Obavezno obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko započinjete sa primenom nekog novog leka, tokom primene leka Zidovudin Lamivudin SK.

Navedene lekove ne treba uzimati istovremeno sa lekom Zidovudin Lamivudin SK:

• druge lekove koji sadrže lamivudin, za lečenje HIV infekcije ili infekcije hepatitisom B;
• emtricitabin, za lečenje HIV infekcije;
• stavudin, za lečenje HIV infekcije;
• ribavirin ili injekcije ganciklovira za lečenje virusnih infekcija;
• velike doze antibiotika kotrimoksazola;
• kladribin, koji se primenjuje u lečenju leukemije vlasastih ćelija.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko ste lečeni nekim od navedenih lekova.

Pri primeni pojedinih lekova može doći do pojave neželjenih dejstava sa većom verovatnoćom ili može doći do pogoršanja postojećih neželjenih dejstava.

Navedeno uključuje:

• natrijum-valproat, za lečenje epilepsije;
• interferon, za lečenje virusnih infekcija;
• pirimetamin, za lečenje malarije i ostalih parazitarnih infekcija;
• dapson, za sprečavanje nastanka zapaljenja pluća i lečenje infekcija kože;
• flukonazol ili flucitozin, za lečenje gljivičnih infekcija kao što je kandida;
• pentamidin ili atovakvon, za lečenje parazitarnih infekcija kao što je zapaljenje pluća izazvano bakterijom

Pneumocystis jirovecii (često poznato kao PCP);

• amfotericin ili kotrimoksazol, za lečenje gljivičnih i bakterijskih infekcija;
• probenecid, za lečenje gihta i sličnih stanja, uz primenu pojedinih antibiotika kako bi se pojačalo dejstvo;
• metadon, kao zamena za heroin;
• vinkristin, vinblastin ili doksorubicin, za terapiju kancera (raka).

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate neki od navedenih lekova.

Pojedini lekovi stupaju u interakciju sa lekom Zidovudin Lamivudin SK

Navedeno uključuje:

• klaritromicin, antibiotik;

Ukoliko uzimate klaritromicin, uzmite dozu leka najmanje 2 sata pre ili nakon što uzmete lek Zidovudin Lamivudin SK.

• fenitoin, za lečenje epilepsije;

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate fenitoin. Može biti potrebno da Vaš lekar prati Vaše zdravstveno stanje tokom upotrebe leka Zidovudin Lamivudin SK

• lekovi koji se uzimaju kao stalna terapija (obično u obliku rastvora) a koji sadrže sorbitol ili druge šećerne alkohole (kao što su ksilitol, manitol, laktitol ili maltitol).

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko ste lečeni nekim od navedenih lekova.

Uzmanje leka Zidovudin Lamivudin SK sa hranom i pićima:

Lek Zidovudin Lamivudin SK se može primeniti uz obrok ili nezavisno od njega.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Lek Zidovudin Lamivudin SK i njemu slični lekovi mogu uzrokovati pojavu neželjenih dejstava kod ploda. Ukoliko uzimate lek Zidovudin Lamivudin SK tokom trudnoće, Vaš lekar može zahtevati redovno sprovođenje laboratorijskih analiza krvi i ostale dijagnostičke analize kako bi pratio razvoj Vašeg deteta. Kod dece čije su majke u toku trudnoće uzimale nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI), korist za zaštitu od HIV infekcije prevazilazi rizike od neželjenih dejstava.

Dojenje

Zidovudin i lamivudin se izlučuju u majčino mleko u koncentracijama koje su slične onima u serumu.

Žene koje su HIV-pozitivne ne smeju da doje svoju decu, zato što se HIV infekcija može preneti na dete putem majčinog mleka.

Mala količina sastojaka leka Zidovudin Lamivudin SK takođe može dospeti u majčino mleko. Ukoliko dojite dete ili razmišljate o dojenju:

Odmah se posavetujte sa Vašim lekarom. Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Zidovudin Lamivudin SK može prouzrokovati vrtoglavicu i pojavu drugih neželjenih dejstava zbog kojih možete biti manje oprezni.

Nemojte voziti ili rukovati mašinama, ukoliko se ne osećate dobro.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ukoliko niste u mogućnosti da progutate cele tablete, možete ih izlomiti i pomešati sa malom količinom hrane ili vode, i odmah upotrebiti celokupnu dozu.

Ostanite u stalnom kontaktu sa Vašim lekarom

Lek Zidovudin Lamivudin SK pomaže u ostvarivanju kontrole nad Vašim zdravstvenim stanjem. Potrebno je da nastavite sa svakodnevnom primenom, u cilju sprečavanja pogoršanja Vaše bolesti. Moguće je da će i dalje dolaziti do razvoja drugih infekcija i oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.

Ostanite u kontaktu sa Vašim lekarom i ne prekidajte sa primenom leka Zidovudin Lamivudin SK bez saveta Vašeg lekara.

Doziranje

Odrasli i adolescenti telesne mase 30 kg ili više

Uobičajena doza leka Zidovudin Lamivudin SK je jedna tableta dva puta dnevno.

Tablete uzimajte u pravilnim vremenskim intervalima, ostavljajući približno 12 sati između svake tablete.

Deca telesne mase između 21 i 30 kg

Uobičajena početna doza leka Zidovudin Lamivudin SK je jedna polovina (1/2) tablete primenjena ujutru i jedna cela tableta primenjena uveče.

Deca telesne mase između 14 i 21 kg

Uobičajena početna doza leka Zidovudin Lamivudin SK je jedna polovina (1/2) tablete primenjena ujutru i jedna polovina (1/2) tablete primenjena uveče, oralnim putem.

Kod dece telesne mase ispod 14 kg, zidovudin i lamivudin (aktivne supstance leka Zidovudin Lamivudin SK) treba da budu primenjeni kao zasebne formulacije u skladu sa propisanim preporučenim dozama navedenih lekova. Za navedene pacijente, kao i za pacijente koji nisu u stanju da progutaju tablete, dostupni su oralni rastvori zidovudina i lamivudina.

Ako ste uzeli više leka Zidovudin Lamivudin SK nego što treba

Ukoliko slučajno uzmete više leka Zidovudin Lamivudin SK nego što treba, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu, ili kontaktirajte urgentnu službu najbliže bolnice za dalji savet.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Zidovudin Lamivudin SK

Ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu leka, uzmite je čim se setite, a zatim nastavite lečenje prema uobičajenom rasporedu.Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu leka.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Tokom lečenja HIV infekcije može doći do povećanja telesne mase i do povećanja vrednosti masti i šećera u krvi, što je delimično povezano sa poboljšanjem zdravstvenog stanja i stilom života. Do povećanja vrednosti masti u krvi može doći i usled primene lekova za terapiju HIV-infekcije. Vaš lekar će redovno pratiti navedene promene.

Lečenje sa zidovudin/lamivudin kombinacijom često dovodi do gubitka masnog tkiva iz predela nogu, ruku i lica (lipodistrofija). Pokazalo se da ovaj gubitak masnog tkiva nije potpuno reverzibilan nakon prestanka primene zidovudina. Vaš doktor će pratiti znake lipodistrofije. Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite gubitak masnog tkiva u predelu Vaših nogu, ruku i lica. Ukoliko se primete ovi znaci, treba obustaviti primenu kombinacije zidovudin/lamivudin, i pristupiti alternativnom načinu lečenja HIV-infekcije.

Prilikom lečenja HIV infekcije može biti teško odrediti da li je simptom neželjeno dejstvo primene leka Zidovudin Lamivudin SK ili drugih lekova koje primenjujete ili je posledica same HIV infekcije. Zato je veoma važno da se posavetujete sa Vašim lekarom o svim promenama Vašeg zdravstvenog stanja

Kao i neželjena dejstva nakon primene leka Zidovudin Lamivudin SK navedenih u daljem tekstu, tokom primene kombinovane terapije HIV infekcije mogu se javiti i druge infekcije i oboljenja kao i neželjena dejstva. Važno je da pročitate dalje informacije u ovom odeljku pod „Druga moguća neželjena dejstva kombinovane terapije protiv HIV infekcije“.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja;
• mučnina (nauzeja).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povraćanje;
• proliv;
• bolovi u stomaku;
• gubitak apetita;
• vrtoglavica;
• malaksalost, nedostatak energije;
• groznica (povišena telesna temperatura);
• opšti osećaj slabosti ili slabost;
• poremećaj spavanja (nesanica);
• bol u mišićima ili nelagodnost;
• bol u zglobovima;
• kašalj;
• iritacija ili curenje iz nosa;
• osip na koži;
• gubitak kose (alopecija).

Česta neželjena dejstva koja se mogu javiti u rezultatima laboratorijskih analiza krvi:

• smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija) ili smanjeni broj belih krvnih ćelija (neutropenija ili

leukopenija);

• povećanje vrednosti enzima jetre;
• povećane vrednosti bilirubina (supstance koju stvara jetra), koja može dovesti do žute prebojenosti kože i beonjača.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• nedostatak vazduha;
• vetrovi (flatulencija);
• svrab;
• mišićna slabost.

Povremena neželjena dejstva koja se mogu javiti u rezultatima analiza krvi su:

• smanjenje broja ćelija koje učestvuju u procesu zgrušavanja krvi (trombocitopenija) ili smanjenje ukupnog broja svih krvnih ćelija (pancitopenija).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijske reakcije ozbiljnog karaktera koje uzrokuju otok lica, jezika ili vrata, i koje mogu uzrokovati otežano gutanje ili disanje;
• poremećaji funkcije jetre, kao što su žutica, uvećana ili masna jetra, zapaljenje (hepatitis);
• laktatna acidoza (povećane vrenosti mlečne kiselina u krvi; videti naredni odeljak “Druga moguća neželjena dejstva kombinovane terapije protiv HIV infekcije”);
• zapaljenje gušterače (pankreasa) (pankreatitis);
• bol u grudima; oboljenje srčanog mišića (kardiomiopatija);
• napadi (konvulzije);
• depresija ili anksioznost, gubitak koncentracije, pospanost;
• poremećaj varenja, poremećaji čula ukusa;
• promene prebojenosti noktiju, kože ili sluzokože usta;
• osećaj sličan gripu – jeza i znojenje;
• osećaj mravinjanja po koži (trnci i žmarci);
• osećaj slabosti u ekstremitetima;
• razgradnja mišićnog tkiva;
• ukočenost;
• češće mokrenje:
• uvećanje dojki kod muškaraca.

Retka neželjena dejstva koja se mogu javiti u rezultatima laboratorijakih analiza krvi:

• povećane vrednosti enzima koji se naziva amilaza;
• nemogućnost koštane srži da stvara nove crvene krvne ćelije (čista aplazija eritrocita).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Veoma retka neželjena dejstva koja se mogu javiti u rezultatima laboratorijskih analiza krvi:

• nemogućnost koštane srži da stvara nove crvene ili bele krvne ćelije (aplastična anemija).

Ukoliko primetite pojavu neželjenih dejstava

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili uznemiravajuće, ili ukoliko primetite pojavu neželjenog dejstva koje nije navedeno u ovom uputstvu.

Druga moguća neželjena dejstva kombinovane terapije protiv HIV infekcije

Primena kombinovane terapije kao što je lek Zidovudin Lamivudin SK može uzrokovati razvoj drugih stanja tokom primene terapije protiv HIV infekcije.

Prethodne (stare) infekcije mogu se ponovo javiti

Osobe sa uznapredovalom HIV infekcijom (SIDA) imaju oslabljen imunski sistem i sa većom verovatnoćom može doći do razvoja ozbiljnih infekcija (oportunističkih infekcija). Kada navedene osobe započnu sa primenom terapije, mogu primetiti da je došlo do aktivacije starijeg do tada prikrivenog zapaljenjskog procesa, koji može uzrokovati pojavu znakova i simptoma zapaljenja. Navedeni simptomi su verovatno uzrokovani ojačanjem imunskog sistema organizma, tako da telo počinje da se bori protiv navedenih infekcija.

Dodatno oportunističkim infekcijama, nakon započinjanja primene lekova za lečenje HIV infekcije takođe se mogu javiti autoimunski poremećaji (stanje koje se javlja kada imunski sistem napada zdravo tkivo organizma). Autoimunski poremećaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije. Ukoliko primetite bilo koje simptome infekcije ili druge simptome kao što su mišićna slabost, slabost koja započinje u šakama i stopalima i širi se prema trupu, lupanje srca, drhtanje ruku ili hiperaktivnost, molimo Vas da odmah obavestite Vašeg lekara kako biste dobili neophodnu terapiju.

Ukoliko Vam se jave simptomi infekcije tokom primene leka Zidovudin Lamivudin SK:

Odmah obavestite Vašeg lekara. Ne primenjujte druge lekove za lečenje infekcije bez odgovarajućeg saveta Vašeg lekara.

Laktatna acidoza je retko, ali ozbiljno neželjeno dejstvo

Kod pojedinih osoba koje uzimaju lek Zidovudin Lamivudin SK dolazi do razvoja stanja koje se naziva laktatna acidoza, istovremeno sa uvećanjem jetre.

Laktatna acidoza je uzrokovana nagomilavanjem mlečne kiseline u organizmu. Ona je retka, ali ukoliko se javi, obično se razvija nakon nekoliko meseci primene terapije. Može ugroziti život, uzrokujući prestanak rada unutrašnjih organa. Laktatna acidoza će se sa većom verovatnoćom javiti kod osoba koje imaju oboljenje jetre ili kod gojaznih osoba (sa izrazito prekomernom telesnom masom), posebno kod žena.

Znaci laktatne acidoze uključuju:

• duboko, ubrzano, otežano disanje;
• pospanost;
• utrnulost ili slabost ekstremiteta;
• mučninu (nauzeju), povraćanje;
• bol u stomaku.

Tokom primene terapije, Vaš lekar će pratiti pojavu znakova laktatne acidoze. Ukoliko Vam se javi neki od navedenih simptoma ili ukoliko Vas zabrinjavaju drugi simptomi: Obratite se Vašem lekaru što je pre moguće.

Možete imati problema sa kostima

Kod pojedinih osoba koje primenjuju kombinovanu terapiju za lečenje HIV infekcije, dolazi do razvoja stanja koje se naziva osteonekroza. U navedenom stanju, delovi koštanog tkiva odumiru zbog smanjenog ishranjivanja kostiju krvlju. Navedeno stanje će se javiti sa većom verovatnoćom:

• u slučaju primene kombinovane terapije tokom dužeg vremenskog perioda;
• u slučaju istovremene primene antiinflamatornih lekova, koji se nazivaju kortikosteroidi;
• u slučaju konzumiranja alkohola;
• u slučaju veoma oslabljenog imunskog sistema;
• u slučaju izrazito povećane telesne mase.

Znaci osteonekroze uključuju:

• ukočenost zglobova;
• grčeve i bolove (posebno u kuku, kolenu i ramenu);
• otežano kretanje.

Ukoliko primetite neki od navedenih simptoma: Obratite se Vašem lekaru.

Ostala dejstva koja se mogu ispoljiti u laboratorijskim rezultatima analiza krvi

Primena kombinovane terapije za lečenje HIV infekcije takođe može uzrokovati:

• povećane vrednosti mlečne kiseline u krvi, što u retkim okolnostima može dovesti do laktatne acidoze.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Zidovudin Lamivudin SK nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su zidovudin i lamivudin.

Jedna film tableta sadrži 300 mg zidovudina i 150 mg lamivudina.

• Pomoćne supstance su:
• jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat; magnezijum-stearat;
• film (obloga) tablete: titan-dioksid; hipromeloza; makrogol400; polisorbat 80.

Kako izgleda lek Zidovudin Lamivudin SK i sadržaj pakovanja

Bele do skoro bele, bikonveksne film tablete oblika kapsule, sa podeonom linijom sa obe strane tablete; na jednoj strani tablete se nalazi utisnuta oznaka “H“, a na drugoj strani oznake “L“ i “9“ između kojih je podeona linija.

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje leka je blister (PVC/PVdC-Alu) koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

K.S. KIM INTERNATIONAL LTD. PREDSTAVNIŠTVO BEOGRAD-VRAČAR

Krunska 80, Beograd

Proizvođač:

PHARMADOX HEALTHCARE LTD.,

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, Malta Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Decembar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-05344-17-001 od 17.12.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Primena leka Zidovudin Lamivudin SK je indikovana u antiretrovirusnoj terapiji za lečenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV) (videti odeljak Doziranje i način primene).

Doziranje i način primene

Primena terapije mora da bude inicirana od strane lekara sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Lek Zidovudin Lamivudin SK se može primenjivati uz obrok ili nezavisno od njega.

U cilju obezbeđenja primene celokupne doze, idealno bi bilo tabletu(e) progutati bez lomljenja. Za pacijente koji nisu u stanju da progutaju tabletu, tablete se mogu izlomiti i dodati maloj količini polučvrste hrane ili tečnosti, koje je potrebno odmah upotrebiti (videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Odrasle osobe i adolescenti telesne mase iznad 30 kg: preporučena doza leka Zidovudin Lamivudin SK je jedna tableta dva puta na dan.

Deca telesne mase između 21 kg i 30 kg: preporučena doza leka Zidovudin Lamivudin SK je jedna polovina tablete primenjena ujutru i jedna cela tableta primenjena uveče.

Deca telesne mase između 14 kg do 21 kg: preporučena doza leka Zidovudin Lamivudin SK je jedna polovina tablete primenjena dva puta dnevno.

Režim doziranja leka kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase 14 – 30 kg je primarno zasnovan na farmakokinetičkom modelovanju i podržan je podacima iz kliničkih ispitivanja primene individualnih komponenti leka, zidovudina i lamivudina. Može se javiti povećana farmakokinetička izloženost zidovudinu, stoga je neophodno pažljivo praćenje pojave neželjenih dejstava kod navedenih pacijenata. Ukoliko se kod pacijenata telesne mase 21 – 30 kg javi gastrointestinalna intolerancija, može se primeniti alternativni režim doziranja jedna polovina tablete primenjena tri puta dnevno, u cilju pokušaja poboljšanja podnošljivosti primene leka.

Lek Zidovudin Lamivudin SK, film tablete se ne smeju primenjivati deci telesne mase manje od 14 kg, s obzirom da se doze ne mogu prilagoditi tako da odgovaraju telesnoj masi deteta. Kod navedenih pacijenata zidovudin i lamivudin treba primeniti kao zasebne formulacije, u skladu sa propisanim preporučenim dozama navedenih lekova. Za navedene pacijente, kao i za pacijente koji nisu u stanju da progutaju tablete, dostupni su oralni rastvori zidovudina i lamivudina.

U situacijama kada je neophodan prekid primene terapije jednom od dve aktivne supstance leka Zidovudin Lamivudin SK ili kada je neophodno smanjenje doze, zidovudin i lamivudin su dostupni kao zasebni preparati, u obliku tableta/kapsula i oralnog rastvora.

Oštećenje funkcije bubrega: Usled smanjenog klirensa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koncentracije zidovudina i lamivudina su povećane. S obzirom da može biti neophodno prilagođavanje doza navedenih aktivnih supstanci, preporučuje se primena odvojenih formulacija zidovudina i lamivudina kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom (klirens kreatinina ≤50 mL/min). Lekari treba da konsultuju informacije o propisivanju svakog od navedenih lekova.

Oštećenje funkcije jetre: Ograničeni podaci kod pacijenata sa cirozom jetre ukazuju da se akumulacija zidovudina može javiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre zbog smanjene glukuronidacije. Podaci dobijeni od pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre pokazuju da hepatička disfunkcija ne utiče značajno na farmakokinetiku lamivudina. Međutim, s obzirom da može biti neophodno prilagođavanje doze zidovudina, preporučuje se primena odvojenih formulacija zidovudina i lamivudina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Lekari treba da konsultuju informacije o propisivanju svakog od navedenih lekova.

Prilagođavanje doze kod pacijenata sa hematološkim neželjenim reakcijama: Može biti neophodno prilagođavanje doze zidovudina ukoliko koncentracija hemoglobina padne ispod 9 g/dL ili 5,59 mmol/L ili ukoliko broj neutrofila padne ispod 1,0 x 109/L (videti odeljke „Kontraindikacije” i „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka). Kako prilagođavanje doze leka Zidovudin Lamivudin SK nije moguće, potrebna je primena odvojenih formulacija zidovudina i lamivudina. Lekari treba da konsultuju informacije o propisivanju svakog od navedenih lekova.

Doziranje kod starijih osoba: Nisu dostupni specifični podaci, ali se savetuje poseban oprez kod navedene starosne grupe, usled promena udruženih sa starošću, kao što su smanjenje bubrežne funkcije i promena hematoloških parametara.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku „Lista pomoćnih supstanci”.

Primena zidovudina je kontraindikovana kod pacijenata sa abnormalno malim brojem neutrofila (<0,75 x 109/L) ili abnormalno niskim nivoima hemoglobina (<7,5 g/dL ili 4,65 mmol/L). Stoga je primena leka Zidovudin Lamivudin SK kontraindikovana kod navedenih pacijenata (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Iako je pokazano da se usled efektivne supresije virusa antiretrovursnom terapijom značajno smanjuje rizik od transmisije oboljenja seksualnim kontaktom, ne može se isključiti postojeći rizik. Potrebno je preduzeti mere opreza u cilju prevencije transmisije oboljenja u skladu sa nacionalnim smernicama.

U ovom odeljku su navedena posebna upozorenja i mere opreza pri primeni i zidovudina i lamivudina. Nema dodatnih mera opreza i upozorenja koja se odnose na kombinaciju navedenih aktivnih supstanci u leku Zidovudin Lamivudin SK.

Preporučuje se primena odvojenih formulacija zidovudina i lamivudina u okolnostima kada je neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak „Doziranje i način primene”). U navedenim slučajevima lekar bi trebalo da prouči informacije o propisivanju svakog od navedenih lekova.

Trebalo bi izbegavati istovremenu primenu stavudina sa zidovudinom (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” u Sažetku karakteristika leka).

Oportunističke infekcije: Kod pacijenata kod kojih se primenjuje lek Zidovudin Lamivudin SK ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija, mogu nastaviti da se javljaju oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Stoga je potrebno da pacijenti ostanu pod stalnim kliničkim nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju HIV infekcije.

Neželjene reakcije hematološkog karaktera: Kod pacijenata kod kojih se primenjuje zidovudin može se očekivati pojava anemije, neutropenije i leukopenije (obično kao posledica neutropenije). Navedene reakcije su se češće javljale pri primeni viših doza zidovudina (1200-1500 mg/dan) i kod pacijenata sa malom rezervom koštane srži, pre primene terapije, naročito sa uznapredovalim HIV oboljenjem. Stoga je potrebno pažljivo pratiti hematološke parametre (videti odeljak „Kontraindikacije” u Sažetku karakteristika leka) kod pacijenata kojima se primenjuje lek Zidovudin Lamivudin SK. Navedena hematološka dejstva se obično ne uočavaju pre četvrte do šeste nedelje terapije. Kod pacijenata sa uznapredovalim simptomatskim HIV oboljenjem generalno se preporučuje da se analize krvi obavljaju najmanje na svake dve nedelje u toku prva tri meseca primene terapije, a kasnije bar jednom mesečno.

Neželjene reakcije hematološkog karaktera nisu česte kod pacijenata sa ranim HIV oboljenjem. Analize krvi se mogu obavljati ređe u zavisnosti od celokupnog zdravstvenog stanja pacijenta, na primer na svakih mesec dana do tri meseca. Može biti potrebno dodatno prilagođavanje doze zidovudina ukoliko se u toku primene terapije lekom Zidovudin Lamivudin SK javi teška anemija ili mijelosupresija, ili kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem koštane srži, npr. hemoglobin <9 g/dL (5,59 mmol/L) ili brojem neutrofila <1,0 x 109/L (videti odeljak „Doziranje i način primene”). S obzirom da nije moguće prilagođavanje doze leka Zidovudin Lamivudin SK, potrebna je primena odvojenih formulacija zidovudina i lamivudina. Lekari treba da prouče informacije o propisivanju svakog od navedenih lekova.

Pankreatitis: Kod pacijenata lečenih zidovudinom i lamivudinom retko su se javljali slučajevi pankreatitisa. Međutim, nije jasno da li su navedeni slučajevi posledica primene antiretrovirusne terapije ili postojećeg HIV oboljenja. Potrebno je odmah prekinuti terapiju lekom Zidovudin Lamivudin SK ukoliko se jave klinički znaci, simptomi ili poremećaji rezultata laboratorijskih analiza koji ukazuju na pojavu pankreatitisa.

Mitohondrijalna disfunkcija nakon izloženosti in utero: Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitom stepenu uticati na funkciju mitohondrija, što je najizraženije sa stavudinom, didanozinom i zidovudinom. Bilo je izveštaja o disfunkciji mitohondrija kod HIV-negativne odojčadi izložene nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno; ovo se uglavnom odnosilo na terapijske režime koji su uključivali zidovudin. Glavna neželjena dejstva koja su prijavljena jesu hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedeni događaji su često prolaznog karaktera. Retko su prijavljivani neurološki poremećaji sa kasnim početkom (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato da li su ovakvi neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog karaktera. Navedene nalaze je potrebno razmotriti za svako dete izloženo in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, koje pokazuje teške kliničke nalaze nepoznate etiologije, posebno neurološke nalaze. Navedeni nalazi ne utiču na aktuelne nacionalne preporuke u pogledu primene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja vertikalne transmisije HIV infekcije.

Lipodistrofija: Lečenje zidovudinom može dovesti do gubitka potkožnog masnog tkiva, što je povezano sa oštećenjem mitohondrija. Učestalost ispoljavanja i ozbiljnost lipodistrofije su u vezi sa kumulativnim izlaganjem zidovudinu. Navedeni gubitak masti, koji je najočigledniji na licu, ekstremitetima i zadnjici, može biti ireverzibilan, čak i prilikom prelaska na terapiju koja ne sadrži zidovudin. Kod pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu znakova lipodistrofije tokom terapije zidovudinom ili lekovima koji sadrže zidovudin (kao što je Zidovudin Lamivudin SK). Ukoliko postoji sumnja na razvoj lipodistrofije, treba preći na alternativnu terapiju.

Telesna masa i metabolički parametri: Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase i nivoa masti i glukoze u krvi. Takve promene mogu delom biti povezane sa kontrolom bolesti i načinom života. U pojedinim slučajevima, postoje dokazi za uticaj lečenja na nivo lipida u krvi, dok za povećanje telesne mase nema jakih dokaza koji bi ukazali na povezanost sa terapijom. Praćenje nivoa lipida i šećera u krvi se vrši prema ustanovljenim smernicama za terapiju HIV infekcije. Poremećaj metabolizma lipida bi trebalo zbrinuti na odgovarajući klinički način.

Sindrom imunske reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih virusom HIV sa teškom imunodeficijencijom u vreme uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanja simptoma. Navedene reakcije se najčešće uočavaju tokom prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja primene KART. Relevantni primeri su citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija izazvana Pneumocystis jiroveci (koja se često označava kao PCP). Potrebno je izvršiti procenu svih inflamatornih simptoma i po potrebi započeti terapiju. Takođe je prijavljena pojava autoimunskih poremećaja (kao što je Gravesova bolest i autoimunski hepatitis) u okviru imunske reaktivacije; međutim, prijavljeno vreme do pojave poremećaja je varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci po započinjanju terapije.

Oboljenje jetre: Ukoliko se lamivudin istovremeno primenjuje u terapiji HIV i virusa hepatitisa B (HBV), dodatne informacije o primeni lamivudina u terapiji infekcije virusom hepatitisa B su dostupne u Sažetku karakteristika leka lamivudin 100 mg, koji je dostupan na tržištu.

Bezbednost i efikasnost primene zidovudina nije utvrđena kod pacijenata sa značajnim postojećim poremećajima funkcije jetre.

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C koji se leče kombinovanom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od pojave teških i potencijalno fatalnih hepatičkih neželjenih događaja. U slučaju istovremene primene antiretrovirusne terapije hepatitisa B ili C potrebno je takođe pogledati Sažetke karakteristika leka za te lekove.

Ukoliko se prekine primena leka Zidovudin Lamivudin SK kod pacijenata koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa B, preporučuje se periodično praćenje funkcije jetre i markera replikacije HBV u toku 4 meseca, pošto povlačenje lamivudina iz terapije može dovesti do akutne egzacerbacije hepatitisa.

Kod pacijenata sa postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, javlja se povećana učestalost poremećaja funkcije jetre u toku primene kombinovane antiretrovirusne terapije i potrebno je pratiti njihovo stanje u skladu sa zahtevima standardne prakse. Ukoliko kod navedenih pacijenata postoji dokaz o pogoršanju oboljenja jetre, potrebno je razmotriti obustavljanje ili privremeni prekid primene terapije.

Pacijenti istovremeno inficirani virusom hepatitisa C: Ne preporučuje se istovremena primena ribavirina sa zidovudinom zbog povećanog rizika od anemije (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” u Sažetku karakteristika leka).

Osteonekroza: Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks telesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze naročito kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Potrebno je posavetovati pacijente da potraže medicinski savet ukoliko primete grčeve i bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežano kretanje.

Lek Zidovudin Lamivudin SK ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa bilo kojim drugim lekovima koji sadrže lamivudin ili emtricitabin.

Ne preporučuje se istovremena primena lamivudina sa kladribinom (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” u Sažetku karakteristika leka).

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Lek Zidovudin Lamivudin SK sadrži zidovudin i lamivudin i stoga su sve interakcije identifikovane za navedene supstance pojedinačno, relevantne i za lek Zidovudin Lamivudin SK. Klinička ispitivanja su pokazala da između zidovudina i lamivudina nema klinički značajnih interakcija.

Zidovudin se primarno metaboliše pomoću UGT enzima; izloženost zidovudinu može izmeniti istovremena primena induktora ili inhibitora UGT enzima. Lamivudin se izlučuje renalnim putem. Aktivna renalna sekrecija lamivudina urinom je posredovana transporterima organskih katjona (OCT); istovremena primena lamivudina sa OCT inhibitorima ili nefrotoksičnim lekovima može povećati izloženost lamivudinu.

Zidovudin i lamivudin se ne metabolišu u značajnoj meri putem enzima citohroma P 450 (kao što su CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6), ne inhibiraju i ne indukuju navedeni enzimski sistem. Stoga, postoji mali potencijal za interakcije sa inhibitorima antiretrovirusnih proteaza, ne-nukleozidima i drugim lekovima koji se metabolišu putem najznačajnijih enzima citohroma P 450.

Ispitivanja interakcije su sprovedena isključivo kod odraslih osoba. Listu navedenu u daljem tekstu ne treba smatrati potpunom, međutim ona je reprezentativna za ispitane grupe.

Skraćenice: ↑=povećanje; ↓=smanjenje; ↔=nema značajne promene; PIK=površina ispod krive, koncentracija u odnosu na vreme; Cmax=maksimalna zabeležena koncentracija; CL/F=prividan oralni klirens

Prijavljeno je pogoršanje anemije usled primene ribavirina u okolnostima kada je zidovudin deo terapijskog režima koji se primenjuje za lečenje HIV infekcije, iako ostaje da se razjasni tačan mehanizam nastanka. Ne preporučuje se istovremena primena ribavirina sa zidovudinom zbog povećanog rizika od anemije (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Potrebno je razmotriti zamenu zidovudina u kombinovanom ART režimu ukoliko je on već utvrđen. Navedeno će biti posebno važno kod pacijenata sa anemijom indukovanom zidovudinom u anamnezi.

Rizik od pojave neželjenih reakcija na zidovudin može povećati i istovremena primena terapije, posebno akutne terapije, potencijalno nefrotoksičnim lekovima ili mijelosupresivima (npr. sistemski primenjenim pentamidinom, dapsonom, pirimetaminom, kotrimoksazolom, amfotericinom, flucitozinom, ganciklovirom, interferonom, vinkristinom, vinblastinom i doksorubicinom). Ukoliko je neophodna istovremena terapija lekom Zidovudin Lamivudin SK i bilo kojim od navedenih lekova, neophodan je dodatni oprez prilikom praćenja funkcije bubrega i hematoloških parametara i, ukoliko je potrebno, smanjiti dozu jednog ili više lekova. Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ne ukazuju na znatno povećan rizik od pojave neželjenih reakcija na zidovudin sa kotrimoksazolom (videti navedene informacije o interakcijama koje se odnose na lamivudin i kotrimoksazol), pentamidinom u obliku aerosola, pirimetaminom i aciklovirom u dozama koje se koriste u profilaksi.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Generalno, prilikom donošenja odluke o primeni antiretrovirusnog leka u terapiji HIV infekcije kod žena u drugom stanju i posledičnog smanjenja rizika od vertikalne transmisije HIV infekcije kod novorođenčeta, potrebno je uzeti u obzir podatke dobijene tokom ispitivanja na životinjama kao i kliničko iskustvo primene leka kod žena u drugom stanju. U ovom slučaju, pokazalo se da se primena zidovudina kod žena u drugom stanju, uz kasniju primenu terapije kod novorođene dece, smanjuje stopu maternalno-fetalne transmisije HIV infekcije. Veliki broj podataka dobijenih kod žena u drugom stanju kod kojih je primenjen zidovudin ili lamivudin ne ukazuju na malformativnu toksičnost (više od 3000 ishoda trudnoća pri izloženosti leku tokom prvog trimestra trudnoće, od kojih je 2000 ishoda trudnoća obuhvatalo izloženost i zidovudinu i lamivudinu). Na osnovu navedenog velikog broja podataka, pojava malformativnog rizika je malo verovatna.

Aktivne supstance leka Zidovudin Lamivudin SK mogu inhibirati ćelijsku DNK replikaciju i pokazana je transplacentarna karcinogenost zidovudina u okviru ispitivanja sprovedenog na životinjama (videti odeljak

„Pretklinički podaci o bezbednosti leka” u Sažetku karakteristika leka). Klinički značaj navedenih saznanja nije poznat.

Kod pacijentkinja istovremeno inficiranih hepatitisom koje su lečene lekovima koji sadrže lamivudin, kao što je lek Zidovudin Lamivudin SK i koje naknadno ostanu u drugom stanju, potrebno je obratiti pažnju na mogućnost ponovne pojave hepatitisa pri prekidu primene lamivudina.

Mitohondrijalna disfunkcija: pokazano je da nukleozidni i nukleotidni analozi u in vitro i in vivo uslovima uzrokuju različiti stepen mitohondrijalnog oštećenja. Bilo je izveštaja o mitohondrijalnoj disfunkciji kod HIV- negativne odojčadi izložene in utero i/ili postnatalno dejstvu nukleozidnih analoga (videti odeljak

„Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Dojenje

I zidovudin i lamivudin se izlučuju u majčino mleko u koncentracijama koje su slične onim u serumu.

Na osnovu više od 200 parova majka/dete lečenih zbog HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina kod odojčadi čije su majke primale terapiju za lečenje HIV infekcije su veoma male (<4% serumskih koncentracija kod majke) i progresivno se smanjuju do nemerljivih vrednosti kada odojče navrši 24 nedelje. Nema raspoloživih podataka o bezbednosti lamivudina kada se primenjuje bebama mlađim od tri meseca.

Nakon primene pojedinačne doze od 200 mg zidovudina ženama zaraženim HIV virusom, srednja koncentracija zidovudina bila je slična u ljudskom mleku i u serumu.

Preporučuje se da majke inficirane HIV virusom ni u kom slučaju ne doje svoju decu, kako bi se sprečila transmisija HIV infekcije.

Plodnost

Ispitivanja na mužjacima i ženkama pacova nisu dokazala štetno dejstvo ni zidovudina ni lamivudina na fertilitet. Nema podataka o njihovom dejstvu na plodnost žena.

Kod muškaraca nije pokazano da zidovudin utiče na broj spermatozoida, morfologiju ili motilitet.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Neželjena dejstva su prijavljena prilikom primene zidovudina i lamivudina u terapiji HIV oboljenja kao pojedinačnih lekova ili u kombinaciji. Za mnoge od navedenih događaja nije jasno da li su u vezi sa primenom zidovudina, lamivudina, široke palete lekova koji se koriste u terapiji HIV oboljenja ili su posledica osnovnog patološkog procesa.

S obzirom da lek Zidovudin Lamivudin SK sadrži zidovudin i lamivudin, može se očekivati tip i ozbiljnost neželjenih reakcija udruženih sa primenom svake od komponenti. Nema dokaza o dodatnoj toksičnosti nakon istovremene primene navedene dve komponente leka.

Prilikom primene zidovudina prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze, ponekad sa fatalnim ishodom, koja je obično udružena sa ozbiljnom hepatomegalijom i steatozom jetre (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Lečenje zidovudinom je povezano sa gubitkom potkožnog masnog tkiva što se najviše primećuje na licu, ekstremitetima i zadnjici. Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Zidovudin Lamivudin SK treba često i pažljivo pratiti pojavu znakova lipodistrofije. Ukoliko se primete znaci lipodistrofije, ne treba nastavljati

lečenje lekom Zidovudin Lamivudin SK (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase i vrednosti lipida i glukoze u krvi (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Kod pacijenata inficiranih HIV virusom sa teškom imunodeficijencijom u vreme započinjanja primene kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je prijavljena pojava autoimunskih poremećaja (kao što je Gravesova bolest i autoimunski hepatitis) u okviru imunske reaktivacije; međutim, prijavljeno vreme do pojave oboljenja je varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti nakon više meseci od započinjanja primene terapije (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa generalno poznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugoročnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Nije poznata učestalost pojave osteonekroze (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Zidovudin:

Izgleda da je profil neželjenih reakcija sličan kod odraslih osoba i kod adolescenata. Neželjene reakcije najozbiljnijeg karaktera obuhvataju anemiju (koja može da zahteva transfuziju), neutropeniju i leukopeniju. Navedene neželjene reakcije su se češće javljale kod primene viših doza (1200-1500 mg/dnevno) i kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem (posebno ukoliko pre primene terapije postoji mala rezerva koštane srži), a naročito kod pacijenata sa brojem CD4 ćelija koji je manji od 100/mm3 (videti odeljak

„Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Učestalost pojave neutropenije je takođe bila povećana kod pacijenata koji su na početku primene terapije zidovudinom imali mali broj neutrofila, male vrednosti hemoglobina i vitamina B12 u serumu.

Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa primenom terapije navedene su po klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta (>1/10), česta (>1/100 do <1/10), povremena (>1/1000 do <1/100), retka (>1/10000 do 1/1000), veoma retka (<1/10000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Česta: anemija, neutropenija i leukopenija

Povremena: trombocitopenija i pancitopenija (sa hipoplazijom koštane srži)

Retka: čista aplazija eritrocita

Veoma retka: aplastična anemija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Retka: laktatna acidoza u odsustvu hipoksemije, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Retka: anksioznost i depresija

Poremećaji nervnog sistema Veoma česta: glavobolja Česta: vrtoglavica

Retka: nesanica, parestezije, pospanost, gubitak mentalnih sposobnosti, konvulzije

Kardiološki poremećaji

Retka: kardiomiopatija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Povremena: dispneja

Retka: kašalj

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česta: mučnina

Česta: povraćanje, bol u stomaku i dijareja

Povremena: flatulencija

Retka: pigmentacija oralne sluzokože, poremećaji čula ukusa i dispepsija. Pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Česta: povećane vrednosti enzima jetre i bilirubina u krvi

Retka: hepatički poremećaji kao što je teška hepatomegalija sa steatozom

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Česta: osip i pruritus

Retka: pigmentacija noktiju i kože, koprivnjača i znojenje

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Česta: mijalgija

Povremena: miopatija

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Retka: učestalo mokrenje

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Retka: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Česta: malaksalost

Povremena: povišena telesna temperatura, generalizovani bol i astenija

Retka: drhtavica, bol u grudima i sindrom sličan gripu

Raspoloživi podaci na osnovu i placebo kontrolisanih i otvorenih studija ukazuju da se učestalost pojave mučnine i drugih često prijavljivanih kliničkih neželjenih događaja vremenom smanjuje u toku prvih nekoliko nedelja terapije zidovudinom.

Lamivudin:

Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa primenom terapije navedene su po klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta (>1/10), česta (>1/100 do <1/10), povremena (>1/1000 do <1/100), retka (>1/10000 do 1/1000), veoma retka (<1/10000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Povremena: neutropenija i anemija (obe ponekada teškog karaktera), trombocitopenija

Veoma retka: čista aplazija eritrocita

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma retka: laktatna acidoza

Poremećaji nervnog sistema

Česta: glavobolja, nesanica

Veoma retka: periferna neutropatija (ili parestezije) Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Česta: kašalj, nazalni simptomi

Gastrointestinalni poremećaji

Česta: mučnina, povraćanje, bol u stomaku ili grčevi, dijareja

Retka: pankreatitis, povećanje vrednosti amilaze u serumu

Hepatobilijarni poremećaji

Povremena: prolazni porast vrednosti enzima jetre (AST, ALT)

Retka: hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Česta: osip, alopecija

Retka: angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Česta: artralgija, mišićni poremećaji

Retka: rabdomioliza

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Česta: zamor, malaksalost, povišena telesna temperatura Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Iskustvo sa predoziranjem lekom Zidovudin Lamivudin SK je ograničeno. Nakon akutnog predoziranja zidovudinom ili lamivudinom nisu utvrđeni specifični simptomi ili znaci koji se razlikuju od onih navedenih kao neželjena dejstva. Nije bilo fatalnih ishoda i svi pacijenti su se oporavili.

Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je pratiti stanje pacijenta radi prepoznavanja pokazatelja toksičnosti (videti odeljak „Neželjena dejstva” u Sažetku karakteristika leka) i ukoliko je potrebno, primeniti standardne suportivne mere. S obzirom da se lamivudin može ukloniti dijalizom, u lečenju predoziranja bi se mogla primeniti kontinuirana hemodijaliza, iako navedeni postupak nije ispitan. Pokazalo se da hemodijaliza i peritonealna dijaliza ispoljavaju ograničeno dejstvo na eliminaciju zidovudina, ali i povećavaju eliminaciju glukuronid metabolita. Za dodatne informacije potrebno je da lekari konsultuju posebne informacije o propisivanju u Sažecima karakteristika leka zidovudina i lamivudina.

Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna;

Natrijum-skrobglikolat;

Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Titan-dioksid; Hipromeloza; Makrogol 400;

Polisorbat 80. Inkompatibilnost Nije primenljivo. Rok upotrebe

3 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je blister (PVC/PVdC-Alu) koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.