Ziagen® 300mg film tableta

Lek Ziagen je indikovan u terapiji odraslih osoba, adolescenata i dece sa infekcijom virusom humane imunodeficijencije (HIV), kao deo kombinovane antiretrovirusne terapije (videti odeljake 4.4 i 5.1).

Potvrda o koristi primene leka Ziagen, uglavnom, je zasnovana na rezultatima kliničkih ispitivanja primene leka u režimu doziranja dva puta dnevno, u terapiji prethodno nelečenih, odraslih pacijenata, kombinovanom terapijom (videti odeljak 5.1).

Pre započinjanja terapije abakavirom, potrebno je sprovesti skrining svih HIV-inficiranih pacijenata i proveriti da li su nosioci HLA-B*5701 alela, bez obzira na etničku pripadnost (videti odeljak 4.4). Abakavir se ne sme primenjivati kod pacijenata koji su nosioci HLA-B*5701 alela.

Lek Ziagen treba da propisuju lekari koji imaju iskustva u lečenju HIV infekcije.

Lek Ziagen se može primenjivati uz obrok ili nezavisno od uzimanja hrane.

U cilju obezbeđivanja primene celokupne doze, tabletu(e) je najbolje progutati i ne drobiti.

Međutim, kod pacijenata koji nisu u mogućnosti da progutaju tablete, tableta(e) se može drobiti i dodati maloj količini polučvrste hrane ili tečnosti, koju je potrebno odmah upotrebiti u celini (videti odeljak 5.2).

Odrasle osobe, adolescenti i deca (telesne mase najmanje 25 kg):

Preporučena doza leka Ziagen iznosi 600 mg dnevno. Ona se može primeniti kao 300 mg (jedna tableta) dva puta dnevno ili kao 600 mg (dve tablete) jednom dnevno (videti odeljake 4.4 i 5.1).

Deca (telesne mase manje od 25 kg):

Preporučuje se doziranje leka Ziagen u zavisnosti od telesne mase pacijenta.

Deca telesne mase od ≥ 20 kg do < 25 kg: Preporučena doza leka Ziagen iznosi 450 mg dnevno. Ona se može primeniti kao 150 mg (polovina tablete) ujutru i 300 mg (jedna tableta) uveče ili kao 450 mg (jedna i po tableta) jednom dnevno.

Deca telesne mase od 14 do < 20 kg: Preporučena doza leka Ziagen iznosi 300 mg dnevno. Ona se može primeniti kao 150 mg (polovina tablete) dva puta dnevno ili kao 300 mg (jedna tableta) jednom dnevno.

* Kod dece od 3 meseca do 14 kg i kod pacijenata koji nisu u mogućnosti da progutaju tablete, primenjuje se abakavir u obliku oralnog rastvora, 20 mg/mL. Formulacija abakavira, oralni rastvor, 20 mg/mL nije registrovana na teritoriji republike Srbije.

Deca mlađa od 3 meseca: Kliničko iskustvo u terapiji dece mlađe od 3 meseca je ograničeno i nedovoljno za predlaganje specifičnog režima doziranja (videti odeljak 5.2).

Pacijenti koji prelaze sa režima doziranja dva puta dnevno na režim doziranja jednom dnevno treba da primene preporučenu dozu za primenu jednom dnevno (kao što je prethodno opisano) približno 12 sati nakon poslednje doze koja se primenjuje dva puta dnevno i nakon toga nastave da primenjuju preporučenu dozu za primenu jednom dnevno (kao što je prethodno opisano) približno na svaka 24 sata. Pri povratku na režim doziranja dva puta dnevno, pacijenti treba da primene preporučenu dozu za primenu dva puta na dan približno 24 sata nakon poslednje doze koja se primenjuje jednom dnevno.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno podešavanje doze leka Ziagen kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, primena leka Ziagen nije preporučljiva kod pacijenata sa terminalnom insuficijencijom bubrega (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Abakavir se primarno metaboliše u jetri. Konačne preporuke o doziranju leka kod pacijenata sa blagom oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5-6), ne mogu se doneti. Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni leka kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i zbog toga se kod njih primena abakavira ne preporučuje, osim ukoliko se ne proceni da je neophodna. Ako se abakavir primenjuje kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, neophodno je njihovo pažljivo praćenje, a preporučuje se i praćenje koncentracija abakavira u plazmi, ukoliko je izvodljivo (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Starije osobe

Trenutno nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o primeni leka kod pacijenata starijih od 65. godine života.

Preosetljivost na abakavir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Videti odeljke 4.4 i 4.8.

Reakcije preosetljivosti (videti takođe odeljak 4.8):

Abakavir je povezan sa rizikom od reakcija preosetljivosti (videti odeljak 4.8) koje se karakterišu povišenom telesnom temperaturom i/ili osipom kože i drugim simptomima od strane više organa. Pri primeni abakavira, primećene su različite reakcije preosetljivosti, pri čemu su neke od njih bile opasne po život pacijenta, a u retkim slučajevima imale su i smrtni ishod, kada nisu bile odgovarajuće zbrinute.

Kod pacijenata sa pozitivnim HLA-B*5701 alelom, rizik od ispoljavanja reakcija preosetljivosti na abakavir je veliki. Međutim, reakcije preosetljivosti na abakavir javljale su se i kod pacijenata koji nisu nosioci ovog alela, ali znatno ređe.

Zbog toga je neophodno pridržavati se sledećeg:

-Status HLA-B*5701 mora se uvek utvrditi pre započinjanja terapije.

-Terapija lekom Ziagen nikada ne treba započeti kod pacijenata sa pozitivnim HLA-B*5701 statusom, kao ni kod pacijenata sa negativnim HLA-B*5701 statusom kod kojih se sumnja da su se reakcije preosetljivosti na abakavir javile prilikom prethodne terapije lekovima koji sadrže abakavir (npr. Kivexa, Trizivir, Triumeq).

-Terapija lekom Ziagen prekida se bez odlaganja, čak i u odsustvu HLA-B* 5701 alela, ako se sumnja na reakciju preosetljivosti. Odlaganje obustavljanja primene leka Ziagen nakon ispoljavanja reakcija preosetljivosti, može uzrokovati trenutnu i po život opasnu reakciju.

- Nakon prekida terapije lekom Ziagen zbog sumnje na pojavu reakcija preosetljivosti, lek Ziagen ili bilo koji drugi lek koji sadrži abakavir (npr. Kivexa, Trizivir, Triumeq) ne sme se nikada više uvoditi u terapiju.

-Ponovno uvođenje u terapiju lekova koji sadrže abakavir i na koje se sumnja da su doveli do reakcija preosetljivosti, može dovesti do brzog povratka simptoma u toku svega nekoliko sati. Ponovna reakcija preosetljivosti obično je još teža od inicijalnih manifestacija i može uključiti po život opasnu hipotenziju i smrtni ishod.

-U cilju da se izbegne ponovna upotreba abakavira, pacijente kod kojih su se javile reakcije preosetljivosti treba savetovati kako da postupaju sa preostalim neiskorišćenim tabletama leka Ziagen.

Klinički opis reakcija preosetljivosti na abakavir

Reakcije preosetljivosti na abakavir dobro su opisane u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom praćenju. Mada se ove reakcije mogu pojaviti u bilo kom trenutku u toku terapije abakavirom, simptomi su se obično javljali tokom prvih šest nedelja od početka terapije (medijana vremena do početka ispoljavanja reakcija iznosila je 11 dana).

Gotovo sve reakcije preosetljivosti uključuju povišenu telesnu temperaturu i/ili osip. Ostali zapaženi znakovi i simptomi preosetljivosti na abakavir detaljno su opisani u odeljku 4.8. (Opis odabranih neželjenih reakcija), uključujući respriratorne i gastrointestinalne simptome. Važno je napomenuti da ovi simptomi mogu dovesti do pogrešne dijagnoze respiratornog oboljenja (pneumonija, bronhitis, faringitis) ili gastroenteritisa umesto dijagnoze preosetljivosti.

Simptomi povezani sa preosetljivošću na abakavir pogoršavaju se prilikom nastavka primene terapije i mogu ugroziti život pacijenta. Navedeni simptomi obično se povlače nakon prekida primene abakavira.

U retkim slučajevima, kod pacijenata koji su obustavili primenu abakavira iz razloga koji nisu povezani sa preosetljivošću na lek, nakon ponovnog uvođenja abakavira u terapiju, još tokom prvih sati, ispoljile su se reakcije koje ugrožavaju život (videti Opis odabranih neželjenih reakcija u odeljku 4.8). Ponovna primena abakavira kod ovih pacijenata, mora biti sprovedena u uslovima gde je medicinska pomoć lako dostupna.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitom stepenu uticati na funkciju mitohondrija, što je najizraženije sa stavudinom, didanozinom i zidovudinom. Postoje izveštaji o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne odojčadi izložene in utero i/ili postnatalno nukleozidnim analozima: navedeno se pre svega odnosi na terapije koje sadrže zidovudin. Glavna neželjene reakcije koje se navode su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktacidemija, hiperlipazemija). Navedeni događaji su često bili prolaznog karaktera. Retko se navode neurološki poremećaji kasnog nastanka (hipertonija, konvulzije, neuobičajeno ponašanje). Za sada nije poznato da li su takvi neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog karaktera. Navedene nalaze je potrebno razmotriti za svako dete izloženo in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, koje pokazuje teške kliničke nalaze nepoznate etiologije, posebno neurološke nalaze. Navedeni nalazi ne utiču na sadašnje nacionalne preporuke u pogledu primene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja vertikalne transmisije HIV-a.

Telesna masa i metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase, kao i do povećanja koncentracije lipida i glukoze u krvi. Navedene promene delom mogu biti povezane sa kontrolom bolesti i stilom života. U određenim slučajevima može se dokazati uticaj primene leka na koncentraciju lipida u krvi. Međutim, ne postoje dokazi da primena leka utiče na porast telesne mase. Praćenje koncentracije lipida i glukoze u krvi treba sprovoditi u skladu sa zvaničnim smernicama za terapiju HIV-infekcije. Poremećaje metabolizma lipida treba lečiti u skladu sa kliničkim zahtevima.

Pankreatitis

Bilo je izveštaja o pankreatitisu, ali nije sigurna uzročna povezanost sa lečenjem abakavirom.

Trostruka nukleozidna terapija

Kod pacijenata sa velikim virusnim opterećenjem (>100000 kopija/mL) izbor trostruke kombinacije koju sačinjavaju abakavir, lamivudin i zidovudin zahteva posebna razmatranja (videti odeljak 5.1).

Ima izveštaja o velikoj stopi virusološke insuficijencije i pojavi rezistencije u ranim stadijumima, kada je abakavir kombinovan sa tenofovir disoproksil-fumaratom i lamivudinom u šemi doziranja leka jednom dnevno.

Oboljenja jetre

Bezbednost i efikasnost leka Ziagen nisu utvrđeni kod pacijenata sa signifikantnim osnovnim oboljenjem jetre. Ne preporučuje se primena leka Ziagen kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kod pacijenata sa prethodno postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, zapažena je povećana učestalost poremećaja funkcije jetre tokom primene kombinovane antiretrovirusne terapije i njih treba pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko se kod ovih pacijenata pokaže pogoršanje oboljenja jetre, neophodno je razmotriti privremeni ili trajni prekid terapije.

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C, lečeni kombinovanom antiretrovirusnom terapijom, ispoljavaju povećan rizik od pojave teških i potencijalno sa smrtnim ishodom neželjenih dejstava jetre. U slučajevima konkomitantne antivirusne terapije hepatitisa B ili C, treba uzeti u obzir relevantne informacije o tim lekovima.

Oboljenja bubrega

Lek Ziagen ne treba primenjivati kod pacijenata sa terminalnim stadijumom oboljenja bubrega (videti odeljak 5.2).

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod HIV-inficiranih pacijenata kod kojih postoji teška imunodeficijencija u trenutku započinjenja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći do nastanka inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i posledičnog nastanka teških kliničkih stanja ili pogoršavanja simptoma. U tipičnim slučajevima se navedene reakcije zapažaju u intervalu od prvih nekoliko nedelja ili meseci nakon započinjenja KART. Odgovarajući primeri su retinitis izazvan citomegalovirusima, generalizovane i/ili fokalne infekcije izazvane mikobakterijama kao i Pneumocystis carinii pneumonija. Bilo koji simptom zapaljenja treba proceniti i započeti lečenje prema potrebi. Takođe je zabeležena pojava autoimunskih oboljenja (kao što je Grejvsova bolest i autoimuni hepatitis) u okviru imunske reaktivacije; međutim prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući primenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povećan indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su bili prijavljeni posebno kod pacijenata sa uznapredovalim oblikom HIV oboljenja i/ili pri dugoročnoj izloženosti KART. Potrebno je posavetovati pacijente da potraže savet lekara ukoliko se jave grčevi i bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežano kretanje.

Oportunističke infekcije

Kod pacijenata kod kojih se primenjuje lek Ziagen ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija ipak može doći do razvoja oportunističkih infekcija i drugih komplikacija HIV-infekcije. Prema tome, pacijenti treba da

ostanu pod pažljivim kliničkim nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju ovih, sa HIV-om udruženih, oboljenja.

Prenošenje

Iako je dokazano da efektivna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od transmisije oboljenja seksualnim kontaktom, ne može se isključiti postojeći rizik. Potrebno je preduzeti mere opreza u cilju prevencije transmisije oboljenja u skladu sa nacionalnim smernicama.

Infarkt miokarda

Opservacione studije su pokazale povezanost između infarkta miokarda i primene abakavira. Pacijenti koji su praćeni uglavnom su bili na terapiji antiretrovirusnim lekovima. Podaci iz kliničkih studija ukazali su na ograničen broj slučajeva infarkta miokarda i ne mogu u potpunosti isključiti postojanje malog rizika od ovog kardiovaskularnog poremećaja. Rezultati dostupnih podataka iz opservacionih kohorti i randomizovanih kliničkih ispitivanja pokazali su određen stepen nedoslednosti i na osnovu njih nije moguće potvrditi niti opovrgnuti uzročno-posledičnu povezanost između primene abakavira i rizika od nastanka infarkta miokarda. Do sada nije ustanovljen biološki mehanizam potencijalnog povećanja rizika. Prilikom propisivanja leka Ziagen pažnja mora biti usmerena ka smanjenju varijabilnih faktora rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Mogućnost za interakcije abakavira sa drugim lekovima posredovanu citohromom P450 je mala. In vitro studije su pokazale da abakavir može da inhibira enzime citohroma P450 1A1 (CYP1A1). P450 ne igra značajnu ulogu u metabolizmu abakavira, a abakavir pokazuje ograničenu mogućnost da inhibira metabolizam posredovan enzimom CYP 3A4. Takođe je pokazano u uslovima in vitro da abakavir ne inhibira enzime CYP2C9 ili CYP2D6 u klinički značajnim koncentracijama. U kliničkim studijama nije uočena indukcija metabolizma jetre. Prema tome, postoji mala mogućnost za interakcije sa antiretrovirusnim inhibitorima proteaze, i drugim lekovima koji se metabolišu pomoću glavnih P450 enzima. Kliničke studije su pokazale da nema klinički značajnih interakcija između abakavira, zidovudina i lamivudina.

Snažni induktori enzima kao što su rifampicin, fenobarbital i fenitoin mogu, putem svog dejstva na UDP-glukuronil-transferaze, blago smanijti koncentracije abakavira u plazmi.

Etanol: metabolizam abakavira se menja pri istovremenoj primeni etanola, što za posledicu ima povećanje vrednosti PIK abakavira za otprilike 41%. Navedeni nalazi se ne smatraju klinički značajnim. Abakavir nema uticaja na metabolizam etanola.

Metadon: jedna farmakokinetička klinička studija istovremene primene 600 mg abakavira dva puta dnevno i metadona pokazala je smanjenje od 35% Cmax abakavira kao i kašnjenje od jednog sata tmax, ali je vrednost PIK ostala nepromenjena. Promene farmakokinetike abakavira se ne smatraju klinički značajnim. U navedenoj kliničkoj studiji, abakavir je povećavao srednji sistemski klirens metadona za 22%. Prema tome, ne može se isključiti indukcija enzima koji metabolišu lek. Potrebno je pratiti stanje pacijenata koji su na terapiji metadonom i abakavirom, u cilju uočavanja simptoma vezanih za prekid uzimanja droge, koji ukazuju na nedovoljno doziranje, pa je povremeno potrebna ponovna titracija doze metadona.

Retinoidi: jedinjenja sa retinoidima se eliminišu pomoću alkoholne dehidrogenaze. Interakcija sa abakavirom je moguća, ali nije proučavana.

Riociguat: In vitro, abakavir inhibira CYP1A1. Istovremena primena pojedinačne doze riociguata (0,5 mg) kod HIV pozitivnih pacijenata koji primaju kombinaciju abakavir/dolutegravir/lamivudin (600 mg/50 mg/300 mg jednom dnevno) dovela je do približno trostruko veće vrednosti PIK(0-∞)-a riociguata u poređenju sa PIK(0-∞)-om riociguata prijavljenim kod zdravih ispitanika. Može biti potrebna korekcija doze riociguata. Videti preporuke za doziranje u informacijama o propisivanju riocoguata.

Trudnoća

Kao opšte pravilo prilikom odluke o primeni antiretrovirusnih lekova u lečenju HIV infekcije kod trudnica i posledično za smanjenje rizika od vertikalne transmisije HIV infekcije na novorođenče, potrebno je uzeti u obzir kako podatke dobijene na životinjama tako i kliničko iskustvo sa trudnicama. Ispitivanja na životinjama su pokazala toksičnost po embrion u razvoju i fetusa kod pacova, ali ne i kod kunića (videti odeljak 5.3). Abakavir je pokazao karcinogenost na životinjskim modelima (videti odeljak 5.3.). Klinički značaj navedenih podataka kod ljudi nije poznat. Kod ljudi je pokazano da dolazi do prolaska abakavira i/ili njegovih srodnih metabolita kroz placentu.

Više od 800 ishoda nakon izloženosti tokomu prvogm trimestrau i više od 1000 ishoda nakon izloženosti tokomu drugogm i trećegm trimestrau trudnoće pokazuju da abakavir ne uzrokuje malformacije i da nema uticajaefekta na fetus/novorođenče. S obzirom na navedene podatke, rizik od malformacija kod ljudi nije verovatan.

Poremećaj funkcije mitohondrija

Pokazano je da analozi nukleozida i nukleotida (u in vitro i in vivo uslovima) uzrokuju mitohondrijalno oštećenje različitog stepena. Poremećaj funkcije mitohondrija prijavljena je kod HIV-negativnih odojčadi, koja su in utero i/ ili post-natalno bila izložena nukleozidnim analozima (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Abakavir i njegovi metaboliti se izlučuju u mleko ženki pacova koje doje. Abakavir se takođe izlučuje u humano mleko. Nema raspoloživih podataka o bezbednosti primene abakavira kod beba mlađih od tri meseca života. Preporučuje se da HIV-inficirane majke ne doje svoju decu ni pod kojim okolnostima, kako bi se izbeglo prenošenje HIV-a.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama su pokazala da abakavir nema uticaja na plodnost (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena klinička ispitivanja dejstva leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Za mnoge neželjene reakcije, nije razjašnjeno da li su povezane sa lekom Ziagen, velikim brojem drugih lekova koji se koriste u lečenju HIV-infekcije ili su posledica samog oboljenja.

Mnoge od neželjenih reakcija koje su navedene u tabeli u nastavku (mučnina, povraćanje, dijareja, groznica (povišena telesna temperatura), letargija, osip) javljaju se često kod pacijenata preosetljivih na abakavir. Zato kod pacijenata sa bilo kojim od navedenih simptoma, treba pažljivo proceniti eventualnu prisutnost preosetljivosti (videti odeljak 4.4.). Veoma retko, prijavljeni su slučajevi multiformnog eritema, Stevens-

Johnson sindroma ili toksične epidermalne nekrolize, kod kojih se preosetljivost na abakavir nije mogla isključiti. U takvim se slučajevima treba trajno obustaviti primena lekova koji sadrže abakavir.

Mnoge neželjene reakcije nisu predstavljala ograničenje za primenu terapije. Usvojena je sledeća podela za njihovu klasifikaciju: veoma često (>1/10), često (> 1/100 do < 1/10), povremeno (>1/1000 do < 1/100), retko (>1/10000 do < 1/1000) i veoma retko (< 1/10000).

Poremećaji metabolizma i ishrane Često: anoreksija

Veoma retko: laktatna acidoza

Poremećaji nervnog sistema Često: glavobolja

Gastrointestinalni poremećaji

Često: mučnina, povraćanje, dijareja Retko: pankreatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: osip (bez sistemskih simptoma)

Veoma retko: eritema multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često: povišena telesna temperatura, letargija, zamor

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije preosetljivosti na abakavir

Znaci i simptomi reakcija preosetljivosti na abakavir navedeni su u daljem tekstu, a utvrđeni su bilo u kliničkim ispitivanjima ili u postmarketinškom praćenju. Znaci i simptomi koji su prijavljeni kod najmanje 10% pacijenata sa reakcijom preosetljivosti na abakavir, navedeni su podebljanim slovima.

Gotovo svi pacijenti kod kojih se razviju reakcije preosetljivosti, imaće povišenu telesnu temperaturu i/ili osip kože (obično makulopapularni ili urtikarijalni) kao deo ovog sindroma. Međutim, bilo je i reakcija preosetljivosti koje su se javljale i bez pojave osipa ili povišene telesne temperature. Ostali kjučni simptomi uključuju gastrointestinalne, respiratorne ili opšte simptome kao što su letargija ili malaksalost.

Koža Osip (najčešće makulopapularni ili urtikarijalni)

Gastrointestinalni trakt Mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol, ulceracije u ustima

Respiratorni trakt Dispnea, kašalj, zapaljenje ždrela, respiratorni distres sindrom odraslih,

respiratorna insuficijencija

Ostali simptomi Groznica (povišena telesna temperatura), letargija, malaksalost, edem, limfadenopatija, hipotenzija,

konjuktivitis, anafilaksa

Neurološki i Glavobolja, parestezije psihijatrijski simptomi

Hematološki simptomi Limfopenija

Jetra/pankreas Povećanje vrednosti enzima jetre, hepatitis,

insuficijencija jetre

Mišićno-koštani sistem Mialgija, retko mioliza, artralgija, povećane vrednosti kreatin fosfokinaze

Bubrezi i urinarni sistem Povećane vrednosti kreatinina, insuficijencija bubrega

Simptomi povezani sa reakcijama preosetljivosti na abakavir, pogoršavaju se tokom kontinuirane primene i mogu ugroziti život pacijenta i, retko, mogu biti sa smrtnim ishodom.

Ponovno uvođenje abakavira, nakon prethodne reakcije preosetljivosti na abakavir, dovodi do brzog povratka simptoma u toku nekoliko sati. Ova ponovna reakcija preosetljivosti obično je mnogo ozbiljnijeg karaktera od inicijalnih manifestacija i može uključiti po život opasnu hipotenziju i smrtni ishod. Slične reakcije javljale su se retko, nakon ponovnog započinjenja primene abakavira kod pacijenata koji su pre prekida njegove primene imali samo jedan od ključnih simptoma preosetljivosti (navedenih u prethodnom tekstu), a u veoma retkim slučajevima zabeležene su i kod pacijenata koji su ponovo započeli terapiju bez prethodnih simptoma reakcija preosetljivosti (npr. pacijenti koji su prethodno okarakterisani kao tolerantni na primenu abakavira).

Metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase i koncentracije lipida i glukoze u krvi (videti odeljak 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vreme započinjenja primene kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći do pojave inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunistične infekcije. Takođe je zabeležena pojava autoimunskih oboljenja (kao što je Grejvsova bolest i autoimuni hepatitis) u okviru imunske reaktivacije; međutim prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije (videti odeljak 4.4).

Osteonekroza

Prijavljena je pojava slučajeva osteonekroze, posebno kod pacijenata sa potvđenim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili sa dugoročnom izloženošću KART. Učestalost navedenih pojava nije poznata (videti odeljak 4.4).

Promene u laboratorijskim nalazima biohemijskih parametara

U okviru kontrolisanih kliničkih ispitivanja, odstupanja laboratorijskih analiza povezana sa terapijskom primenom leka Ziagen je bila povremena, bez razlike u učestalosti registrovanoj kod pacijenata lečenih lekom Ziagen i kod pacijenata kontrolne grupe.

Pedijatrijska populacija

U kliničkom ispitivanju ARROW (COL105677) učestvovalo je 1206 pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om uzrasta od 3 meseca do 17 godina, od kojih je njih 669 bilo na terapiji abakavirom i lamivudinom ili jednom ili dva puta dnevno (videti odeljak 5.1). Nisu uočeni dodatni bezbednosni problemi kod pedijatrijskih pacijenata koji su bili na jednom od ova dva režima doziranja, u poređenju sa populacijom odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim ispitivanjima pacijentima su propisivane pojedinačne doze leka Ziagen do 1200 mg ili dnevne doze do 1800 mg. Nije bilo izveštaja o pojavi dodatnih neželjenih reakcija. Dejstvo primene većih doza nije poznato. Ukoliko dođe do predoziranja, stanje pacijenta treba pratiti u cilju otkrivanja znakova toksičnosti (videti odeljak 4.8) i ukoliko je potrebno primeniti standardnu simptomatsku terapiju. Nije poznato da li se abakavir može eliminisati peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze

ATC šifra: J05AF06

Mehanizam dejstva

Abakavir pripada NRTI grupi lekova. To je snažni selektivni inhibitor HIV-1 i HIV-2. Abakavir se metaboliše intracelularno do aktivnog metabolita, karbovir 5' - trifosfata (TP). Istraživanja u uslovima in vitro su pokazala da se njegov mehanizam dejstva u odnosu na HIV zasniva na inhibiciji enzima reverzne transkriptaze HIV-a, koja dovodi do prekidanja lanca i zaustavljanja ciklusa replikacije virusa. Antivirusna aktivnost abakavira u ćelijskoj kulturi nije bila antagonizovana prilikom kombinovanja sa nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI) – didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom ili zidovudinom; nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) – nevirapinom; ili sa inhibitorom proteaze (engl. protease inhibitor, PI) – amprenavirom.

Rezistencija

Rezistencija u uslovima in vitro

Izolati HIV-1 rezistentni na abakavir selekcionirani su u uslovima in vitro i povezani su sa specifičnim promenama genotipa u regiji kodona reverzne transkriptaze (RT) (kodoni M184V, K65R, L74V i Y115F). Virusna rezistencija na abakavir se razvija relativno sporo u uslovima in vitro iziskujući multiple mutacije da bi se ostvarilo klinički relevantno povećanje IC50 u odnosu na divlji soj virusa.

Rezistencija u uslovima in vivo (kod prethodno nelečenih pacijenata)

U okviru pivotalnih kliničkih ispitivanja izolata većine pacijenata kod kojih nije došlo do zadovoljavajućeg virusološkog odgovora na terapiju koja je uključivala abakavir nije pokazana pojava promena povezana sa primenom NRTI u odnosu na osnovne vrednosti (45%) ili isključivo M184V ili M184I selekcije (45%). Ukupna učestalost selekcije M184V ili M184I je bila veća (54%) i manja od selekcije L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%). Uključenje zidovudina u terapijski režim imalo je za cilj smanjenje učestalosti selekcije L74V i K65R u prisustvu abakavira (sa zidovudinom: 0/40, bez zidovudina: 15/192, 8%).

1. Lek Combivir predstavlja kombinaciju lamivudina i zidovudina u fiksnoj dozi

2. Uključuje tri izostanka nevirusnog karaktera i četiri nepotvrđena izostanka virusološkog odgovora. 3. Broj ispitanika sa ≥1 mutacije analoga timimidina (engl. Thymidine Analogue Mutations, TAM).

TAM mogu biti selektovane kada je primena analoga timidina udružena sa primenom abakavira. U meta-analizi šest kliničkih ispitivanja, TAM nisu selektovane primenom terapijskih režima koji uključuju abakavir bez zidovudina (0/127), ali su selektovane primenom terapijskih režima koji uključuju abakavir i analog timidina zidovudin (22/86, 26%).

Rezistencija u uslovima in vivo (kod prethodno lečenih pacijenata)

Pokazano je klinički značajno smanjenje osetljivosti na abakavir u kliničkim izolatima pacijenata sa nekontrolisanom replikacijom virusa, koji su prethodno lečeni i koji su rezistentni na ostale nukleozidne inhibitore. U meta-analizi pet kliničkih ispitivanja u kojima je abakavir uključen u cilju pojačanja terapije, od 166 ispitanika 123 (74%) imalo je M184V/I, 50 (30%) imalo je T215Y/F, 45 (27%) imalo je M41L, 30 (18%) imalo je K70R i 25 (15%) imalo je D67N. Mutacija K65R nije bila prisutna i pojava L74V i Y115F je bila povremena (<3%). Model logističke regresije prediktivne vrednosti genotipa (prilagođenim početnim vrednostima u plazmi HIV-1 RNK [vRNK], CD4+ broju ćelija, broju i trajanju primene prethodnih antiretrovirusnih terapija), pokazano je da je prisustvo 3 ili više mutacija povezanih sa rezistencijom na NRTI bilo povezano sa smanjenim odgovorom na terapiju u Nedelji 4 (p=0,015) ili 4 ili više mutacija

sredinom Nedelje 24 (p≤0,012). Dodatno, 69 insercioni kompleks Q151M mutacije, obično nađene u kombinaciji sa A62V, V75I, F77L i F116Y uzrokovao je visok stepen rezistencije na abakavir.

Fenotipska rezistencija i ukrštena rezistencija

Fenotipska rezistencija zahteva postojanje M184V uz najmanje još jednu abakavir-specifičnu mutaciju ili M184V sa multiplim TAM. Ograničena je fenotipska ukrštena rezistencija na druge NRTI sa isključivo M184V ili M184I mutacijama. Zidovudin, didanozin, stavudin i tenofovir zadržavaju svoju antiretrovirusnu aktivnost protiv HIV-1. Prisustvo M184V sa K65R uzrokuje unakrsnu rezistenciju između abakavira, tenofovira, didanozina i lamivudina i prisustvo M184V sa L74V uzrokuje unakrsnu rezistenciju između abakavira, didanozina i lamivudina. Prisustvo M184V sa Y115F uzrokuje unakrsnu rezistenciju između abakavira i lamivudina. U cilju odgovarajuće primene abakavira mogu se koristiti aktuelni algoritmi rezistencije.

Malo je verovatna mogućnost pojave ukrštene rezistencije između abakavira i drugih antiretrovirusnih lekova (npr. PI ili NNRTI).

Klinička efikasnost i bezbednost

Potvrda koristi primene leka Ziagen se uglavnom zasniva na rezultatima kliničkih ispitivanja sprovedenih na odraslim, prethodno nelečenim pacijentima primenom terapijskog režima za lek Ziagen 300 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa zidovudinom i lamivudinom.

Primena (300 mg) dva puta dnevno:

 Lečenje prethodno nelečenih odraslih osoba

Kod odraslih osoba lečenih abakavirom u kombinaciji sa lamivudinom i zidovudinom procenat pacijenata sa viremijom koja se ne može detektovati (< 400 kopija/mL) iznosio je približno 70% (intention-to-treat analiza posle 48 nedelja), uz odgovarajuće povećanje broja CD4 ćelija.

Jedna randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana klinička studija na odraslim osobama upoređivala je primenu kombinacije abakavira, lamivudina i zidovudina sa kombinacijom indinavira, lamivudina i zidovudina. Zbog velikog procenta prevremenog prekida lečenja (42% pacijenata prekinulo je

randomizovano lečenje do 48. nedelje), nije moguće postaviti zaključak o ekvivalentnosti terapijskih režima nakon 48 nedelja terapije. Iako je zapaženo slično antivirusno dejstvo između režima koji su uključivali abakavir i indinavir u pogledu procenta pacijenata sa viremijom koja se ne može detektovati (≤ 400 kopija/mL; intention-to-treat analiza-ITT, 47% prema 49%; analiza lečenih po protokolu (engl. treated analysis, AT, 86% prema 94% za kombinacije abakavira i indinavira, istim redosledom), rezultati su favorizovali primenu kombinacije indinavira, naročito u podgrupi pacijenata sa velikom viremijom (> 100000 kopija/mL na početku; ITT, 46% prema 55%; AT, 84% prema 93% za abakavir i indinavir, istim redosledom).

U okviru multicentričnog, dvostruko slepog kontrolisanog ispitivanja (CNA30024), 654 pacijenta inficiranih HIV-om koji prethodno nisu lečeni antiretrovirusnim lekovima metodom slučajnog izbora je određeno da uzima abakavir 300 mg dva puta dnevno ili zidovudin 300 mg dva puta dnevno, oba leka u kombinaciji sa lamivudinom, 150 mg dva puta dnevno i efavirencom 600 mg jednom dnevno. Trajanje dvostruko slepog ispitivanja iznosilo je najmanje 48 nedelja. U populaciji predviđenoj za lečenje (ITT), 70% pacijenata u grupi abakavira, u poređenju sa 69% pacijenata u grupi zidovudina, ostvarilo je povoljan virusološki odgovor u smislu HIV-1 RNK ≤ 50 kopija/mL u plazmi posle 48 .nedelje (tačka procene za razliku u lečenju: 0,8; 95% CI - 6,3; 7,9). U analizi lečenih po protokolu (AT), razlika između obe terapijske grupe bila je još izrazitija (88% pacijenata u grupi abakavira, u poređenju sa 95% pacijenata u grupi zidovudina (tačka procene za razliku u lečenju: - 6,8; 95% CI - 11,8; -1,7)). Međutim, obe analize su bile kompatibilne sa zaključkom da nema inferiornosti između obe terapijske grupe.

ACTG5095 bilo je randomizovano (1:1:1), dvostruko slepo, placebo kontrolisano kliničko ispitivanje sprovedeno na 1147, odraslih pacijenata inficiranih HIV-1 i, prethodno nelečenih antiretrovirusnim lekovima, u okviru koga je poređena primena 3 terapijska režima: zidovudin (ZDV), lamivudin (3TC), abakavir (ABC), efavirenc (EFV) u poređenju sa ZDV/3TC/EFV i ZDV/3TC/ABC. Nakon 32 nedelje ispitivanja, pokazano je da je primena trostruke terapije tri nukleozida ZDV/3TC/ABC virusološki inferiorna u odnosu na dve druge terapijske grupe, bez obzira na osnovne vrednosti viremije (< ili > 100000 kopija/ml) sa 26% ispitanika na ZDV/3TC/ABC terapijskom režimu, 16% na ZDV/3TC/EFV terapijskom režimu i 13% ispitanika na četvorostrukom terapijskom režimu kategorisanom kao režim sa virusološkim terapijskim neuspehom (HIV RNK>200 kopija/mL). U 48. nedelji ispitivanja procenat ispitanika sa HIV RNK<50 kopija/mL bio je 63%, 80% i 86% za ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV i ZDV/3TC/ABC/EFV režim, istim redosledom. Studija Odbora za praćenje bezbednosnih podataka prekinula je primenu ZDV/3TC/ABC terapijskog režima u tom trenutku usled velikog procenta pacijenata sa nezadovoljavajućim virusološkim odgovorom. Primena preostalih terapijskih režima je nastavljena u slepom obliku. Nakon 144 nedelje ispitivanja, 25% ispitanika na ZDV/3TC/ABC/EFV terapijskom režimu i 26% na ZDV/3TC/EFV terapijskom režimu kategorisani su kao pacijenti sa nezadovoljavajućim virusološkim odgovorom. Nije bilo značajne razlike u vremenu do javljanja prvog virusološkog terapijskog neuspeha (p=0,73, log-rank test) između 2 terapijska režima. U ovom kliničkom ispitivanju, uključenje ZDV/3TC/EFV ABC terapijskom režimu nije značajno poboljšalo efikasnost terapije.

 Lečenje prethodno lečenih odraslih osoba

Kod odraslih osoba koje su bile podvrgnute antiretrovirusnoj terapiji u umerenom stepenu, uvođenje abakavira u kombinovanu antiretrovirusnu terapiju pružalo je skromne koristi u pogledu smanjenja viremije (srednja promena 0,44 log10 kopija/mL u 16. nedelji).

Kod pacijenata koji su prethodno intenzivno tretirani sa NRTI, efikasnost abakavira je veoma mala. Stepen koristi primene, kao deo novog kombinovanog režima zavisiće od prirode i trajanja prethodne terapije koja je mogla selektovati HIV-1 varijante sa unakrsnom rezistencijom na abakavir.

Primena jednom dnevno (600 mg):

 Lečenje prethodno nelečenih odraslih osoba

Režim doziranja abakavira jednom dnevno podržana je rezultatima multicentričnog, dvostruko slepog kontrolisanog ispitivanja u trajanju od 48 nedelja (CNA30021) na 770 prethodno nelečenih odraslih pacijenata inficiranih HIV-om. Radilo se prvenstveno o asimptomatskim, pacijentima inficiranim HIV-om -Centar za kontrolu i prevenciju bolesti (engl. Centre for Disease Control and Prevention - (CDC)) stadijum A. Metodom slučajnog izbora oni su podeljeni tako da primaju abakavir 600 mg jednom dnevno ili 300 mg dva puta dnevno, u kombinaciji sa efavirencom i lamivudinom koji su se primenjivali jednom dnevno. Sličan klinički uspeh (tačka procene razlike u lečenju -1,7; 95% CI -8,4; 4,9) zapažen je za oba terapijska režima. Na osnovu navedenih rezultata, može se zaključiti sa 95% sigurnosti da prava razlika nije veća od 8,4% u korist režima primene leka dva puta dnevno. Navedena potencijalna razlika je dovoljno mala da bi se izvukao opšti zaključak o tome da primena abakavira jednom dnevno nije manje efikasna od primene istog leka dva puta dnevno.

Postoji mala, slična ukupna incidenca virusološkog neuspeha terapije (viremija > 50 kopija/mL) u obe terapijske grupe sa primenom leka jednom i dva puta dnevno (10%, odnosno 8%). U maloj populaciji uzorka za genotipsku analizu, postojao je trend ka većoj stopi mutacija udruženih sa primenom NRTI kod režima doziranja jednom dnevno u odnosu na režim primene abakavira dva puta dnevno. Čvrst zaključak ne bi mogao da se donese zbog ograničenosti podataka dobijenih ovim ispitivanjem. Dugoročni podaci o abakaviru koji je primenjivan u terapijskom režimu jednom dnevno (posle 48 nedelja) trenutno su ograničeni.

 Lečenje prethodno lečenih odraslih osoba

U studiji CAL30001, 182 prethodno lečena pacijenta sa virusološkim neuspehom terapije bila su metodom slučajnog izbora podeljena u grupu u kojoj je primenjena fiksna kombinacija abakavir/lamivudin (FDC) jednom dnevno ili abakavir 300 mg dva puta dnevno plus lamivudin 300 mg jednom dnevno, oba u kombinaciji sa tenofovirom i nekim PI ili nekim NNRTI tokom 48 nedelja. Rezultati pokazuju da FDC grupa nije bila inferiorna u odnosu na grupu sa primenom abakavira dva puta dnevno, zasnovano na sličnim smanjenjima u HIV-1 RNK, mereno putem prosečne površine pod krivom minus osnovna linija (AAUCMB, -1,6 log10 kopija/mL prema -1,87 log10 kopija/mL respektivno, 95% CI -0,13; 0,38). Procenti sa HIV-1 RNK < 50 kopija/mL (56% prema 47%) i < 400 kopija/mL (54% prema 57%) bili su takođe slični u svakoj grupi (ITT). Međutim, pošto su u navedeno ispitivanje uključeni pacijenti prethodno lečeni u umerenom stepenu, da su početne vrednosti viremije ( broj kopija HIV-1 RNK) bile neujednačene između grupa, navedene rezultate bi trebalo obazrivo tumačiti.

U studiji ESS30008, 260 pacijenata sa virusološkom supresijom pod režimom primene lekova prvog reda koja je obuhvatala primenu abakavira 300 mg plus lamivudina 150 mg, pri čemu su se oba lekaprimenjivala dva puta dnevno, kao i neki PI ili NNRTI, bilo je metodom slučajnog izbora određeno da nastavi ovaj

terapijski režim ili pređe na abakavir/lamivudin FDC plus PI ili NNRTI tokom 48 nedelja. Rezultati pokazuju da je FDC grupa bila povezana sa sličnim virusološkim ishodom (nije bila inferiorna) u poređenju sa grupom abakavira plus lamivudina, računato na procente osoba sa HIV-1 RNK <50 kopija/mL (90%, odnosno 85%, respektivno, 95% CI -2,7; 13,5).

Dodatne informacije:

Bezbednost i efikasnost primene leka Ziagen o okviru izvesnog broja terapijskih režima primene različitih kombinacija lekova još uvek nisu u potpunosti ocenjeni (naročito u kombinaciji sa NNRTI).

Abakavir prodire u cerebrospinalnu tečnost (CST) (videti odeljak 5.2), a takođe je pokazano da smanjuje koncentracije HIV-1 RNK u CST. Međutim, nisu zapažena dejstva na neuropsihološku funkciju kada je primenjivan kod pacijenata sa AIDS demencija kompleksom.

Pedijatrijska populacija:

Poređenje režima primene abakavira i lamivudina jednom dnevno u odnosu na primenu dva puta dnevno sprovedeno je u sklopu randomizovanog, multicentričnog, kontrolisanog ispitivanja pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om. U kliničkom ispitivanju ARROW (COL105677) učestvovalo je 1206 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca do 17 godina, kojima su se lekovi dozirani u skladu sa preporukama za doziranje prema telesnoj masi, objavljenim u smernicama za lečenje Svetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija HIV infekcije kod odojčadi i dece, 2006). Nakon 36 nedelja lečenja režimom koji je uključivao primenu abakavira i lamivudina dva puta dnevno, 669 ispitanika podobnih za dalje ispitivanje, bilo je randomizovano ili za nastavak lečenja uz doziranje dva puta dnevno ili za prelazak na lečenje abakavirom i lamivudinom jednom dnevno tokom najmanje 96 nedelja. Važno je pomenuti da klinički podaci iz ove studije nisu dostupni za decu mlađu od godinu dana. Rezultati su prikazani u tabeli u nastavku:

Virusološki odgovor zasnovan na vrednosti HIV-1 RNK u plazmi manje od 80 kopija/mL u 48. nedelji i 96. nedelji nakon randomizacije za primenu abakavira + lamivudina jednom dnevno nasuprot dva puta dnevno u kliničkom ispitivanju ARROW (rezultati analize)

Grupa koja je primala abakavir i lamivudin jednom dnevno bila je neinferiorna u odnosu na grupu koja je primala ove lekove dva puta dnevno, prema unapred određenoj granici neinferiornosti od -12% kao primarni cilj od <80 kopija/mL u 48. nedelji, kao i u 96. nedelji (sekundarni cilj), i za sve ostale ispitivane granične vrednosti (<200 kopija/mL, <400 kopija/mL, <1000 kopija/mL), koje su se sve nalazile značajno unutar pomenute granice neinferiornosti. Analize podgrupa u kojima se ispitivala heterogenost doziranja jednom dnevno naspram doziranja dva puta na dan, nisu pokazale značajan uticaj pola, uzrasta ni broja virusnih kopija pri randomizaciji. Zaključci su doneseni na osnovu neinferiornosti nezavisno od metoda analize.

U zasebnoj studiji u kojoj su se poredile poznate kombinacije NRTI (bilo da je primena nelfinavira bila poznata ili ne) kod dece, veći deo pacijenata lečenih abakavirom i lamivudinom (71%) ili abakavirom i zidovudinom (60%) je imao ≤400 kopija/mL HIV-1 RNK nakon 48 nedelja, u poređenju sa onim pacijentima lečenim lamivudinom i zidovudinom (47%) [p=0,09, u analizi svih pacijenata koji su započeli lečenje]. Slično, veći deo dece lečenih kombinacijama koje sadrže abakavir je imao ≤50 kopija/mL HIV-1 RNK u 48. nedelji (53%, 42% i 28%, redom, p=0,07).

U farmakokinetičkom kliničkom ispitivanju (PENTA 15), četiri pacijenta mlađa od 12 meseci sa kontrolisanim brojem virusnih kopija je prebačeno sa uzimanja oralnog rastvora abakavira i lamivudina dva puta dnevno na režim doziranja jednom dnevno. Tri pacijenta je imalo nemerljiv broj virusnih kopija, a jedan je imao 900 kopija/mL HIV-RNK u plazmi u 48. nedelji. Kod ovih pacijenata nisu uočeni nikakvi bezbednosni problemi.

Resorpcija

Abakavir se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primene. Apsolutna bioraspoloživost oralno primenjenog abakavira kod odraslih je otprilike 83%. Nakon oralne primene, srednje vreme (tmax) do postizanja maksimalnih koncentracija abakavira u serumu je otprilike 1,5 sati za tablete i otprilike 1,0 sat za lek u obliku rastvora.

Pri terapijskim dozama, doza od 300 mg dva puta dnevno, srednje koncentracije (CV) u stanju ravnoteže Cmax i Cmin abakavira iznose približno 3,00 mikrograma/mL (30%) odnosno 0,01 mikrograma/mL (99%), respektivno. Srednja PIK u rasponu intervala doziranja od 12 sati iznosila je 6,02 mikrograma.h/mL (29%), što je ekvivalentno dnevnoj PIK od približno 12,0 mikrograma.h/mL. Vrednost Cmax za oralni rastvor je nešto veća u odnosu na onu za tablete. Nakon primene doze abakavira od 600 mg u obliku tableta, srednja vrednost Cmax za abakavir iznosila je približno 4,26 mikrograma/mL (28%), dok je srednja PIK bila 11,95 mikrograma.h/mL (21%).

Hrana je usporavala resorpciju i smanjivala vrednost Cmax, ali nije uticala na ukupne koncentracije u plazmi (PIK). Prema tome, lek Ziagen se može uzimati uz hranu ili nezavisno od nje.

Ne očekuje se da primena drobljenih tableta uz malu količinu polu čvrste hrane ili tečnosti ima uticaja na farmaceutski kvalitet i zato se ne očekuje da menja kliničko dejstvo leka. Navedeni zaključak se bazira na fiziohemijskim i farmakokinetičkim podacima, podrazumevajući da pacijent drobi, prebaci u hranu 100% tablete i odmah je upotrebi.

Distribucija

Nakon intravenske primene prividni volumen distribucije iznosio je otprilike 0,8 L/kg, što ukazuje da abakavir slobodno prodire u tkiva organizma.

Klinička ispitivanja kod HIV-inficiranih pacijenta su pokazala dobru penetraciju abakavira u cerebrospinalnu tečnost (CST), pri čemu je odnos koncentracije u CST prema plazmatskoj PIK varirao između 30% i 44%. Uočene vrednosti maksimalnih koncentracija su 9 puta veće od IC50 abakavira od 0,08 mikrograma/mL ili 0,26 mikroM kada je abakavir primenjivan u dozi od 600 mg dva puta dnevno.

Ispitivanja u uslovima in vitro vezivanja za proteine plazme pokazuju da se abakavir vezuje, u terapijskim koncentracijama, samo slabo do umereno (~ 49%) za proteine humane plazme. Navedeno ukazuje da postoji mala verovatnoća za pojavu interakcija sa drugim lekovima putem istiskivanja sa mesta vezivanja za proteine plazme.

Biotransformacija

Abakavir se primarno metaboliše u jetri, pri čemu se približno 2% od primenjene doze izlučuje putem bubrega u obliku nepromenjenog jedinjenja. Primarni metabolički putevi kod čoveka se odvijaju preko alkohol dehidrogenaze i glukuronidacije, do formiranja 5'-karboksilne kiseline i 5'-glukuronida na koje otpada otprilike 66% primenjene doze. Navedeni metaboliti se izlučuju mokraćom.

Eliminacija

Srednje poluvreme eliminacije abakavira iznosi približno 1,5 sati. Nakon primene višekratnih oralnih doza abakavira od 300 mg dva puta dnevno, nema značajne akumulacije abakavira. Elimincaija abakavira se odvija putem metabolizma u jetri, uz dalje izlučivanje metabolita prevashodno mokraćom. Na metabolite i nepromenjeni abakavir, u mokraći otpada otprilike 83% primenjene doze abakavira. Preostali deo se eliminiše putem fecesa.

Intracelularna farmakokinetika

U okviru kliničkog ispitivanja 20 HIV-inficiranih pacijenata koji su primali abakavir 300 mg dva puta dnevno, uz samo jednu dozu od 300 mg koja je uzeta pre 24-satnog perioda uzorkovanja, geometrijska srednja vrednost intracelularnog vremena eliminacije terminalni karbovir - TP u stanju ravnoteže iznosila je 20,6 sati, u poređenju sa geometrijskom srednjom vrednošću poluvremena eliminacije abakavira u plazmi u ovoj studiji od 2,6 sati. U unakrsnom kliničkom ispitivanju 27 HIV-inficiranih pacijenata, intracelularna izloženost karbovir - TP bila je viša prilikom primene abakavira u dozi od 600 mg jednom dnevno (PIK24,ss + 32%Cmax24,ss + 99% i C+18%) u poređenju sa primenom abakavira u dozi od 300 mg dva puta dnevno. Navedeni podaci podržavaju primenu abakavira u dozi od 600 mg jednom dnevno u terapiji HIV-inficiranih pacijenata. Dodatno, efikasnost i bezbednost primene jednokratne dnevne doze abakavira pokazana je pivotalnom kliničkom studijom (CNA30021 – videti odeljak 5.1, Klinička iskustva).

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Abakavir se primarno metaboliše u jetri. Farmakokinetika abakavira proučavana je kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5-6) koji su primali pojedinačnu dozu od 600 mg. Srednja vrednost PIK-a iznosila je 24,1 (za raspon vrednosti od 10,4 do 54,8) mikrograma.h/mL. Rezultati za abakavir (pri 90% CI) pokazali su srednje povećanje vrednosti PIK-a za 1,89 puta [1,32; 2,70] i produženje poluvremena eliminacije za 1,58 puta [1,22; 2,04]. Zbog značajnih razlika (velike varijabilnosti) u izloženosti abakaviru, ne može se doneti konačna preporuka za smanjenje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Ne preporučuje se primena abakavira kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Abakavir se primarno metaboliše u jetri, pri čemu se približno 2% abakavira u nepromenjenom obliku izlučuje mokraćom. Farmakokinetika abakavira kod pacijenata sa terminalnim stadijumom oboljenja bubregaje slična onoj kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Prema tome, kod pacijenata sa

oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno smanjenje doze. Zbog ograničenih iskustava, primenu leka Ziagen bi trebalo izbegavati kod pacijenata sa terminalnim stadijumom oboljenja bubrega.

Pedijatrijska populacija

Prema kliničkim ispitivanjima obavljenim kod dece, abakavir se brzo i dobro resorbuje iz oralnog rastvora i tableta koji se primenjuju kod dece. Izloženost abakaviru u plazmi je bila ista za obe formulaciije, kada se primenjuju u istoj dozi. Deca koja su uzimala oralni rastvor abakavira prema preporučenom režimu doziranja dostigla su izloženost abakaviru sličnu kao kod odraslih. Deca koja su uzimala tablete abakavira za oralnu primenu prema preporučenom režimu doziranja dostigla su veću izloženost abakaviru u plazmi nego deca koja su primenjivala oralni rastvor, jer su putem tableta primenjene veće doze (mg/kg).

Nema dovoljno podataka o bezbednosti primene leka, kako bi bilo moguće dati preporuke za primenu leka Ziagen kod dece mlađe od tri meseca života. Ograničeni podaci koji su na raspolaganju pokazuju da doza oralnog rastvora od 2 mg/kg kod novorođenčadi mlađih od 30 dana obezbeđuje slične ili veće vrednosti PIK, u poređenju sa dozom oralnog rastvora od 8 mg/kg primenjenom kod starije dece.

Farmakokinetički podaci su dobijeni iz 3 farmakokinetička klinička ispitivanja (PENTA 13, PENTA 15 i farmakokinetičko ispitivanje u okviru kliničkog ispitivanja ARROW) u kojoj su učestvovala deca mlađa od 12 godina života. Podaci su prikazani u tabeli u nastavku:

Pregled vrednosti abakavira u plazmi PIK (0-24) (mikrograma.h/mL) u stanju ravnoteže i statističko poređenje režima doziranja oralnih formulacija jednom dnevno, u odnosu na doziranje dva puta dnevno u svim kliničkim ispitivanjima

U kliničkom ispitivanju PENTA 15 geometrijske srednje vrednosti abakavira u plazmi PIK (0-24) (95% IP) kod četiri pacijenta mlađa od 12 meseci koji su prebačeni sa režima doziranja dva puta dnevno na režim doziranja jednom dnevno (videti odeljak 5.1) su 15,9 (8,86; 28,5) mikrograma.h/mL kod režima doziranja jednom dnevno i 12,7 (6,52; 24,6) mikrograma.h/mL kod režima doziranja dva puta dnevno.

Starije osobe

Farmakokinetika abakavira nije ispitivana kod pacijenata starijih od 65 godina života.

Abakavir nije pokazao mutagenost u testovima na bakterijama, ali je ispoljavao aktivnost u uslovima in vitro u testu hromozomskih aberacija humanih limfocita, testu mišjeg limfoma, kao i u uslovima in vivo, u mikronukleusnom testu. Navedeno je u skladu sa poznatom aktivnošću drugih nukleozidnih analoga. Navedeni rezultati ukazuju da abakavir poseduje slab potencijal za prouzrokovanje hromozomskih oštećenja kako u uslovima in vitro, tako i u in vivo uslovima pri visokim test koncentracijama.

Ispitivanje karcinogenosti oralno primenjenog abakavira kod miševa i pacova je pokazalo povećanje incidence malignih i nemalignih tumora. Maligni tumori su se javljali u prepucijalnoj žlezdi mužijaka i klitorisnoj žlezdi ženki obe vrste, a kod pacova u tireoidnoj žlezdi mužijaka i jetri, mokraćnoj bešici, limfnim čvorovima i subkutisu ženki.

Većina navedenih tumora javljala se pri najvećoj dozi abakavira od 330 mg/kg/dnevno kod miševa i 600 mg/kg/dnevno kod pacova. Izuzetak je bio tumor prepucijalne žlezde koji se javljao pri dozi od 110 mg/kg kod miševa. Sistemska ekspozicija koja je bez ikakvog uticaja, kod miševa i pacova odgovarala je dozama koje su bile 3 i 7 puta veće od sistemske ekspozicije ljudi tokom terapije. Pošto karcinogeni potencijal kod ljudi nije poznat, navedeni podaci ukazuju da je karcinogeni rizik za ljude manji od potencijalnih kliničkih koristi.

U okviru pretkliničkih toksikoloških ispitivanja, pokazano je da lečenje abakavirom povećava težinu jetre kod pacova i majmuna. Klinički značaj navedenog nalaza nije poznat. Na osnovu kliničkih ispitivanja, nema dokaza da je primena abakavira hepatotoksična. Dodatno, autoindukcija metabolizma abakavira ili indukcija metabolizma drugih lekova koji se metabolišu u jetri, nisu zapaženi kod čoveka.

Nakon primene abakavira tokom dve godine, zapažena je blaga degeneracija miokarda kod miševa i pacova. Sistemske ekspozicije bile su ekvivalentne 7 do 24 puta od očekivane sistemske ekspozicije kod ljudi. Klinički značaj navedenog nalaza nije utvrđen.

U studijama reproduktivne toksičnosti, toksičnost po embrion i fetus su zapaženi kod pacova, ali ne i kod kunića. Navedeni nalazi su uključivali smanjenu telesnu masu fetusa, edem fetusa, kao i povećanje učestalosti varijacija/malformacija skeleta, rane intrauterine smrti i mrtvorođenosti. Nije moguće doneti zaključak o teratogenom potencijalu abakavira na osnovu navedene embrio-fetalne toksičnosti.

Ispitivanje fertiliteta kod pacova je pokazalo da primena abakavira nema dejstva na fertilitet mužijaka ili ženki.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Magnezijum-stearat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Film (obloga) tablete:

Opadry Yellow YS-1-12789-A, sastav: Triacetin;

Metilhidroksipropilceluloza; Titan-dioksid;

Polisorbat 80;

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje je blister (engl. Child Resistant and Senior Friendly, CRSF) sigurnosni PVC/Al/papir sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 sigurnosnih PVC/Al/papir blistera od po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Ziagen sadrži aktivnu supstancu koja se naziva abakavir. Abakavir pripada grupi antiretrovirusnih lekova koji se nazivaju nukleozidni analogni inhibitori revrzne transkriptaze (NRTI).

Lek Ziagen ne leči u potpunosti od HIV infekcije; smanjuje količinu virusa u Vašem organizmu i održava je na niskom nivou. Takođe povećava broj CD4 ćelija u krvi. CD4 ćelije predstavljaju vrstu belih krvnih ćelija, koje imaju važnu ulogu pomaganja organizma da se odbrani od infekcije.

Ne reaguju svi pacijenati na lečenje lekom Ziagenna isti način. Vaš lekar će pratiti efikasnost Vašeg lečenja.

Lek Ziagen ne smete uzimati:

 Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na abakavir ili na druge lekove koji sadrže abakavir (kao što su Kivexa, Trizivir i Triumeq) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Pažljivo pročitajte sve informacije o reakcijama preosetljivosti u odeljku 4.

 Proverite sa Vašim lekarom, ukoliko mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Neki pacijenti koje uzimaju lek Ziagen za lečenje HIV infekcije pod povećanim su rizikom od razvoja ozbiljnih neželjenih dejstava. Potrebno je da imate u vidu dodatne rizike:

 ukoliko imate umereno ili teško oboljenje jetre

 ukoliko ste ranije imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis B ili C

 ukoliko imate značajno povećanu telesnu masu (naročito ukoliko ste ženskog pola)  ukoliko imate teško oboljenje bubrega

Posavetujte se sa Vašim lekarom ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas. Moguće je da će Vam tokom uzimanja ovog leka biti potrebni dodatni zdravstveni pregledi, uključujući analize krvi. Videti odeljak 4 radi dobijanja više informacija o navedenom.

Reakcije preosetljivosti izazvane abakavirom

Čak i kod pacijenata koji nemaju HLA-B*5701 gen, može doći do razvoja reakcija preosetljivosti (ozbiljne alergijske reakcije).

→ Pažljivo i u potpunosti pročitajte sve informacije o reakcijama preosetljivosti navedene u odeljku 4 ovog Uputstva za lek

Rizik od srčanog udara

Ne može se isključiti mogućnost da primena abakavira može povećati rizik od pojave srčanog udara.

→ Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate srčanih problema, ukoliko pušite ili imate druga oboljenja koja mogu povećati rizik od pojave srčanog oboljenja kao što su povišeni krvni pritisak ili dijabetes. Ne prekidajte sa uzimanjem leka Ziagen, osim ukoliko Vas Vaš lekar tako ne posavetuje.

Obratite pažnju na važne simptome

Kod nekih pacijenta koji uzimaju lekove za lečenje HIV infekcije dolazi do razvoja drugih stanja, koja mogu biti ozbiljnog karaktera. Potrebno je da budete upoznati sa važnim znacima i simptomima, čiju pojavu je važno da pratite tokom uzimanja leka Ziagen.

→ Pročitajte informacije u „Ostala moguća neželjena dejstva kombinovane terapije HIV infekcije” u odeljku 4 ovog Uputstva za lek.

Zaštitite druge osobe

HIV infekcija se prenosi seksualnim kontaktom sa osobom koja ima infekciju ili putem zaražene krvi (na primer, korišćenjem zajedničkih igala za injekciju). HIV virus možete preneti čak i dok uzimate ovaj lek, iako je tada rizik od prenosa manji zbog efikasne antiretrovirusne terapije. Razgovarajte sa svojim lekarom o potrebnim merama opreza kako biste sprečili prenos infekcije na druge osobe.

Drugi lekovi i lek Ziagen

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali bilo koje druge lekove, uključujući i biljne lekove i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta. Nemojte zaboraviti da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko započnete uzimati nove lekove dok istovremeno uzimate lek Ziagen.

Neki lekovi stupaju u interakciju sa lekom Ziagen. U navedene lekove spadaju:

 fenitoin, za lečenje epilepsije

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate fenitoin. Možda će biti potrebno da Vaš lekar prati Vaše zdravstveno stanje dok uzimate lek Ziagen.

 metadon koji se koristi kao zamenska terapija za heroin. Abakavir povećava brzinu kojom se metadon izlučuje iz organizma. Ukoliko koristite metadon, Vaše zdravstveno stanje može biti proveravano radi pojave simptoma obustave leka. Može biti potrebno da se promeni doza metadona.

Obavestite svog lekara ukoliko uzimate metadon.

 riociguat koji se koristi za lečenje visokog krvnog pritiska u krvnim sudovima (plućnim arterijama) koji vode krv od srca do pluća. Možda će biti potrebno da Vam lekar smanji dozu riociguata, s obzirom na to da abakavir može povećati vrednost riociguata u krvi.

Trudnoća

Ne preporučuje se primena leka Ziagen tokom trudnoće. Lek Ziagen i slični lekovi mogu uzrokovati neželjene reakcije kod nerođene dece. Ukoliko ste uzimali lek Ziagen tokom trudnoće, Vaš lekar može tražiti redovne analize krvi i druge dijagnostičke analize kako bi pratio razvoj Vašeg deteta. Kod dece čije majke uzimale lekove iz grupe NRTI tokom trudnoće, korist za zaštitu od HIV infekcije prevazilazi rizik od neželjenih dejstava lekova.

Dojenje

Žene koje su HIV-pozitivne ne smeju da doje, jer se HIV infekcija može preneti na dete putem majčinog mleka. Mala količina supstanci iz leka Ziagen može takođe preći u majčino mleko.

Ukoliko dojite dete ili razmatrate mogućnost dojenja: → Odmah razgovarajte sa Vašim lekarom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

 Nemojte voziti ili rukovati mašinama, osim ukoliko niste sigurni da se osećate dobro.

Važne informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom leka Ziagen Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Progutajte tablete sa malo vode. Lek Ziagen se može uzimati uz obrok ili nezavisno od obroka.

Ukoliko ne možete da progutate tabletu(e), možete ih drobiti i pomešati sa malom količinom hrane ili pića i uzeti odmah celu dozu.

Ostanite u stalnom kontaktu sa Vašim lekarom

Lek Ziagen pomaže u kontrolisanju Vašeg zdravstvenog stanja. Potrebno je da nastavite da uzimate terapiju svakoga dana kako se Vaše oboljenje ne bi pogoršalo. I dalje je moguće da će doći do razvoja drugih infekcija ili oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.

→ Ostanite u kontaktu sa Vašim lekarom i ne prekidajte uzimanje leka Ziagen bez prethodnog savetovanja sa svojim lekarom.

Koliku dozu leka uzeti

Odrasli, adolescenti i deca telesne mase najmanje 25 kg

Uobičajena doza leka Ziagen iznosi 600 mg dnevno. Može se primeniti jedna tableta od 300 mg dva puta dnevno ili dve tablete od 300 mg jednom dnevno.

Deca uzrasta od navršene 1. godine života, telesne mase manje od 25 kg Doza zavisi od telesne mase Vašeg deteta. Preporučena doza je:

 deca telesne mase najmanje 20 kg i manje od 25 kg: Uobičajena doza leka Ziagen je 450 mg dnevno. Može se primeniti 150 mg (polovina tablete) ujutru i 300 mg (cela tableta) uveče, ili 450 mg (jedna i po tableta) jednom dnevno, u skladu sa savetom lekara.

 deca telesne mase najmanje 14 kg i manje od 20 kg: Uobičajena doza leka Ziagen je 300 mg dnevno. Može se primeniti 150 mg (polovina tablete) dva puta dnevno, ili 300 mg (cela tableta) jednom dnevno, u skladu sa savetom lekara.

* Kod dece od 3 meseca do 14 kg i kod pacijenata koji nisu u mogućnosti da progutaju tablete, primenjuje se abakavir u obliku oralnog rastvora, 20 mg/mL. Formulacija abakavira, oralni rastvor, 20 mg/mL nije registrovana na teritoriji republike Srbije.

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Ako ste uzeli više leka Ziagen nego što treba

Ukoliko slučajno uzmete više leka Ziagen od propisane doze potrebno je da o tome obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ili da potražite savet na odeljenju za urgentna stanja najbliže bolničke ustanove.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Ziagen

Ukoliko zaboravite da uzmete dozu leka, uzmite je čim se setite. Potom nastavite sa primenom terapije prema prethodno utvrđenom režimu.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu doze.

Važno je redovno uzimate lek Ziagen, jer neredovno uzimanje leka povećava rizik od pojave reakcije preosetljivosti.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Ziagen

Ukoliko ste prestali sa uzimanjem leka Ziagen iz bilo kog razloga - posebno ukoliko smatrate da je došlo do pojave neželjenih dejstava ili drugih oboljenja:

→ Posavetujte se sa Vašim lekarom pre nego što počnete sa ponovnim uzimanjem leka. Vaš lekar će proveriti da li su simptomi koji su Vam se javili bili u vezi sa reakcijom preosetljivosti. Ukoliko Vaš lekar smatra da je moguće da je pojava simptoma bila u vezi sa rekcijom preosetljivosti, biće Vam rečeno da nikada više ne uzimate lek Ziagen ili bilo koji drugi lek koji sadrži abakavir (npr. lek Kivexa, Trizivir ili Triumeq). Važno je da se pridržavate navedenog saveta.

Ukoliko Vam lekar posavetuje da ponovo počnete uzimati lek Ziagen, možete će Vam reći da prve doze leka uzmete na mestu gde Vam se u slučaju potrebe odmah može ukazati medicinska pomoć.

Tokom lečenja HIV-infekcije može doći do povećanja telesne mase, kao i do povećanja vrednosti masti i šećera u krvi, što je delimično povezano sa poboljšanim zdravljem i stilom života. Do povećanja koncentracije masti u krvi

može doći i usled primene lekova za lečenje HIV infekcije. Vaš lekar će pratiti da li je došlo do navedenih promena.

Kao i svi lekovi, ovoj lek može uzrokovati pojavu neželjenih dejstava, iako se ona neće javiti kod svih koji uzimaju ovaj lek.

Prilikom lečenja HIV infekcije, teško je proceniti da li je simptom neželjeno dejstvo prouzrokovano primenom leka Ziagen, drugih lekova koje primenjujete istovremeno ili samim HIV oboljenjem. Iz navedenog razloga je važno da obavestite Vašeg lekara o svakoj promeni Vašeg zdravstvenog stanja.

Čak i kod pacijenata koji nemaju HLA-B*5701 gen, može doći do razvoja reakcija preosetljivosti (ozbiljne alergijske reakcije) opisane u uokvirenom odeljku „Reakcije preosetljivosti“ ovog Uputstva za lek.

Veoma je važno je da pročitate i razumete informacije o navedenoj ozbiljnoj reakciji.

Kao što može doći do razvoja neželjenih dejstava leka Ziagen navedenih u tekstu u nastavku, može doći do razvoja i drugih stanja tokom primene kombinovane terapije HIV-a.

Važno je da pročitate informacije navedene u okviru ovog odeljka pod „Ostala moguća neželjena dejstva kombinovane terapije HIV infekcije”.

Reakcije preosetljivosti

Lek Ziagen sadrži abakavir (koji takođe predstavlja aktivnu supstancu lekova Kivexa, Trizivir i Triumeq ). Abakavir može dovesti do ozbiljne alergijske reakcije, koja se naziva reakcijom preosetljivosti.

Ove reakcije preosetljivosti, mnogo su češće kod pacijenata lečenih lekovima koji sadrže abakavir.

Kod koga se javljaju navedene reakcije?

Kod svake osobe koja uzima lek Ziagen, može doći do razvoja reakcije preosetljivosti na abakavir, koja može ugroziti život ukoliko se nastavi sa njegovom uzimanjem.

Veća je verovatnoća da će doći do razvoja navedene reakcije preosetljivosti ukoliko ste nosilac HLA-B*5701 gena (ali je moguće da dođe do pojave navedene reakcije čak i ukoliko niste nosilac navedenog gena). Postojanje navedenog gena treba da bude ispitano pre nego što Vam se propiše lek Ziagen. Ukoliko Vam je poznato da ste nosilac navedenog gena, obavestite svog lekara, pre nego što počnete da uzimate lek Ziagen.

Kod otprilike 3 do 4 pacijenta od njih 100 koji su lečeni abakavirom (u toku kliničkih ispitivanja), a koji nisu bili nosioci gena HLA-B*5701, došlo je do razvoja reakcije preosetljivosti.

Koji simptomi se javljaju?

Najčešći simptomi koji se javljaju su:

 groznica (povišena telesna temperatura) i osip kože.

Česti simptomi koji se javljaju su:

 mučnina, povraćanje, proliv, bol u stomaku, izraziti zamor.

Ostali simptomi uključuju:

bolove u zglobovima ili mišićima, otok vrata, nedostatak daha, bol u grlu, kašalj, povremene glavobolje, zapaljenje sluzokože oka (konjuktivitis), ulceracije sluzokože usta, snižen krvni pritisak, peckanje ili utrnulost šaka ili stopala.

Kada dolazi do pojave navedenih reakcija?

Reakcije preosetljivosti mogu se javiti u bilo kom trenutku tokom uzimanja leka Ziagen, ali je verovatnije da će se javiti tokom prvih 6 nedelja terapije.

Ukoliko se brinete o detetu koje je na terapiji lekom Ziagen, važno je da razumete informacije o navedenoj reakciji preosetljivosti. Ukoliko se Vašem detetu jave simptomi opisani u nastavku neophodno je da pratite data uputstva.

Odmah se obratite svom lekaru:

1. ukoliko se pojavi osip kože, ILI

2. ukoliko se pojave najmanje 2 simptoma iz sledeće grupe simptoma: - groznica

- nedostatak daha, bol u grlu ili kašalj

- mučnina ili povraćanje, proliv ili bol u trbuhu

- izraziti zamor ili bolovi ili opšti osećaj slabosti.

Lekar Vas može posavetovati da prekinete sa uzimanjem leka Ziagen.

Ukoliko ste prekinuli uzimati lek Ziagen zbog pojave reakcije preosetljivosti, NIKADA VIŠE ne smete uzimati lek Ziagen ili bilo koji drugi lek koji sadrži abakavir (npr. lek Triumeq, Trizivir, Kivexa). Ukoliko to učinite, unutar perioda od nekoliko sati Vaš krvni pritisak može pasti na ozbiljno niske vrednosti, što može dovesti do smrtnog ishoda.

Ukoliko prekinete uzimati lek Ziagen iz bilo kog razloga – posebno ukoliko smatrate da je došlo do pojave neželjenog dejstva ili zato što imate drugo oboljenje:

Obavestite svog lekara pre nego što ponovo počnete sa uzimanjem leka. Vaš lekar će proveriti da li su simptomi koji su se javili bili u vezi sa reakcijom preosetljivosti. Ukoliko Vaš lekar smatra da je to moguće, reći će Vam da nikada više ne uzimate lek Ziagen ili bilo koji drugi lek koji sadrži abakavir (npr. lek Triumeq, Trizivir ili Kivexa). Važno je da se pridržavate saveta lekara.

Povremeno se dešava da se ponovo razviju reakcije preosetljivosti kod osoba koje su ponovo počele sa uzimanjem leka koji sadrži abakavir, ali koji su imali zabeležen samo jedan simptom na Kartici upozorenja pre nego što su ga prestale uzimati.

Veoma retko se dešava da se razvije reakcija preosetljivosti kod pacijenata koji su ponovo počeli sa uzimanjem leka koji sadrži abakavir, ali koji nisu imali nijedan simptom preosetljivosti tokom prethodne primene tih lekova. Ukoliko Vas lekar posavetuje da ponovo možete da počnete sa uzimanjem leka Ziagen, možete će Vam reći da prve doze leka uzmete na mestu gde Vam se u slučaju potrebe odmah može ukazati medicinska pomoć.

Ukoliko ste preosetljivi na lek Ziagen, vratite sve neiskorišćene tablete leka Ziagen radi bezbednog uklanjanja. Posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom u vezi sa navedenim.

Pakovanje leka Ziagen sadrži Karticu upozorenja da podseti Vas i medicinsko osoblje na reakciju preosetljivosti. Odvojite ovu Karticu upozorenja i uvek je nosite sa sobom.

Česta neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše 1 do 10 pacijenata:  reakcija preosetljivosti

 mučnina

 glavobolja  povraćanje  proliv

 gubitak apetita

 zamor, nedostatak energije

 groznica (povišena telesna temperatura)  osip kože.

Retka neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata:  zapaljenje tkiva pankreasa (pankreatitis).

Veoma retka neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata:

 osip kože koji može imati oblik plikova i izgledati kao male mete (centralno postavljene tamne mrlje okružene bledom površinom, sa tamnim prstenom oko ivice) (erythema multiforme)

 rasprostranjen osip kože sa plikovima i perutanjem kože, posebno oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson sindrom) i teži oblik koji uzrokuje perutanje kože na više od 30% površine tela (toksična epidermalna nekroliza)

 laktatna acidoza (povećane vrednosti mlečne kiseline u krvi)

Ukoliko primetite pojavu nekog od navedenih simptoma hitno se obratite Vašem lekaru.

Ukoliko Vam se javi neželjeno dejstvo

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko neko neželjeno dejstvo postane teško ili uznemiravajuće ili ukoliko primetite pojavu neželjenog dejstva koje nije navedeno u ovom Uputstvu.

Ostala moguća neželjena dejstva kombinovane terapije HIV infekcije

Kombinovana terapija, uključujući lek Ziagen, može uzrokovati razvoj drugih stanja tokom lečenja HIV infekcije.

Simptomi infekcije i zapaljenja

Prethodne infekcije mogu se ponovo javiti

Pacijenti sa uznapredovalim HIV oboljenjem (AIDS) imaju oslabljen imunski sistem i skloniji su razvoju ozbiljnih infekcija (oportunističkih infekcija). Prilikom započinjanja lečenja kod navedenih pacijenata, može doći do ponovne aktivacije starije, do tada skrivene infekcije, koje mogu uzrokovati pojavu znakova i simptoma zapaljenja. Navedeni simptomi su verovatno posledica jačanja imunskog sistema organizma, tako da organizam počinje da se bori protiv navedenih infekcija. Simptomi najćešće uključuju povišenu telesnu temperaturu, uz neki od sledećih simptoma:

 glavobolja

 bol u stomaku

 otežano disanje.

U retkim slučajevima, kako postaje jači imunski sistem može napasti zdrava tkiva organizma (autoimuni poremećaji). Simptomi ovih poremećaja mogu se razviti mnogo meseci nakon što počnete sa uzimanjem leka za lečenje HIV infekcije. Simptomi mogu uključivati:

 osećaj lupanje srca (ubrzan ili nepravilan rad srca) ili nevoljno drhtanje  hiperaktivnost (izraziti nemir i kretanje)

 slabost koja započinje u šakama i stopalima i širi se prema trupu.

Ukoliko se jave simptomi infekcije tokom primene leka Ziagen:

Odmah obavestite Vašeg lekara. Ne uzimajte druge lekove za lečenje infekcije bez saveta lekara.

Možete imati problema sa kostima

Kod nekih pacijenta koji uzimaju kombinovanu terapiju HIV infekcije dolazi do razvoja stanja koje se naziva osteonekroza. Kod navedenog stanja odumiru delovi koštanog tkiva zbog smanjenog snabdevanja kosti krvlju. Pacijenti kod kojih će se navedeno stanje javiti sa većom verovatnoćom:

 ukoliko upotrebljavaju kombinovanu terapiju tokom dužeg vremenskog perioda

 ukoliko takođe primenjuju lekove protiv zapaljenja koji se nazivaju kortikosteroidi  ukoliko konzumiraju alkohol

 ukoliko im je imunski sistem veoma oslabljen  ukoliko im je telesna masa izrazito povećana.

Znaci osteonekroze uključuju:  ukočenost zglobova

 bolove (posebno u kuku, kolenu i ramenu)  otežano kretanje

Ukoliko uočite pojavu nekog od navedenih simptoma: Obavestite Vašeg lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Ziagen posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Ziagen

Aktivna supstanca je abakavir-sulfat. Jedna film tableta sadrži 300 mg abakavira u obliku abakavir-sulfata.

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film (obloga) tableta: Opadry Yellow YS-1-12789-A, sastav: triacetin; metilhidroksipropilceluloza; titan-dioksid; polisorbat 80; gvožđe (III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Ziagen i sadržaj pakovanja

Bikonveksne film tablete, oblika kapsule, žute boje, sa utisnutom oznakom „GX 623“ i podeonom linijom sa obe strane tablete.

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je blister (engl. Child Resistant and Senior Friendly, CRSF) sigurnosni PVC/Al/papir sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 sigurnosnih PVC/Al/papir blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

EVROPA LEK PHARMA D.O.O. BEOGRAD, Bore Stankovića 2, Beograd

Proizvođač:

GLAXOSMITHKLINE PHARMACEUTICALS S.A. Ul. Grunwaldzka 189, Poznan, Poljska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno April, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02776-21-001 od 20.04.2022.