Yuflyma 40mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Reumatoidni artritis

Lek Yuflyma jeu kombinaciji sa metotreksatom indikovan za:

lečenje umerenog do teškog, aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata kada odgovor na antireumatske lekove koji modifikuju bolest, uključujući metotreksat, nije bio zadovoljavajući.

lečenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih osoba koji nisu prethodno lečeni metotreksatom.

Lek Yuflyma se može primeniti i kao monoterapija u slučajevima kada pacijenti ne podnose metotreksat ili kada kontinuirana primena metotreksata nije odgovarajuća.

Pokazalo se da adalimumab usporava brzinu progresije oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju, kada se uzima u kombinaciji sa metotreksatom, što je radiološki potvrđeno.

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Lek Yuflyma je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za terapiju aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa, kod dece uzrasta od 2 ili više godina, kod kojih odgovor na jedan ili više antireumatskih lekova koji modifikuju bolest (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD), nije bio zadovoljavajući. Lek Yuflyma se može primeniti kao monoterapija u slučajevima nepodnošenja metotreksata ili kada nastavak terapije metotreksatom nije prikladan (za efikasnost monoterapije videti odeljak 5.1). Nije proučavana upotreba adalimumaba kod dece mlađeod 2 godine.

Artritis povezan s entezitisom

Lek Yuflyma je indikovan za lečenje aktivnog artritisa povezanog s entezitisom kod pacijenata uzrasta 6 godina i starijih, koji kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji ne podnose konvencionalnu terapiju (videti odeljak 5.1).

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozirajući spondilitis (AS)

Lek Yuflyma je indikovan za lečenje teškog aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih osoba kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskih dokaza AS

Lek Yuflyma je indikovan za lečenje teškog oblika aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskih dokaza AS-a kod odraslih, ali sa objektivnim znakovima inflamacije u obliku povećanog CRP i/ili nalaza magnetne rezonance (MRI), kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove ili koji ih ne podnose.

Psorijazni artritis

Lek Yuflyma je indikovan za lečenje aktivnog i progresivnog psorijaznog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih prethodno lečenje antireumaticima koji modifikuju tok bolesti nije postignut zadovoljavajući odgovor.

Pokazalo se da adalimumab smanjuje brzinu progresije oštećenja perifernih zglobova, što je radiografski izmereno kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (videti odeljak 5.1), kao i da popravlja fizičku funkciju.

Psorijaza

Lek Yuflyma je indikovan za lečenje umerene do teške hronične plak psorijaze kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Plak psorijaza kod dece

Lek Yuflyma je indikovan za lečenje teške hronične plak psorijaze kod dece i adolescenata uzrasta od 4 godine ili više godina kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji nisu prikladni kandidati za topikalnu terapiju i fototerapije.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa - HS)

Lek Yuflyma je indikovan za lečenje aktivnog umerenog do teškog oblika gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (acne inversa) kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno sistemsko lečenje gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa) (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Crohn-ova bolest

Lek Yuflyma je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti, kod odraslih pacijenata kod kojih uprkos prethodnom potpunom i odgovarajućem toku lečenja kortikosteroidima i/ili imunosupresivima nije postignut odgovor ili kod pacijenata koji ih ne podnose, ili im je takva terapija kontraindikovana.

Crohn-ova bolest kod dece

Lek Yuflyma je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 godina i starijih) kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju uključujući primarnu nutritivnu terapiju i lečenje kortikosteroidom i/ili imunomodulatorom, ili kod onih koji ne podnose ili kod kojih su takve vrste terapija kontraindikovane.

Ulcerozni kolitis

Lek Yuflyma je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno lečenje, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za takve terapije.

Ulcerozni kolitis kod dece

Lek Yuflyma je indikovan za lečenjeumerenog do teškog aktivnog ulceroznog kolitisa kod dece uzrasta 6 godina i starijih, kod koje nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno lečenje uključujući kortikosteroide i/ili 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koja ih ne podnose ili kod koje postoje medicinske kontraindikacije za takve terapije.

Uveitis

Lek Yuflyma je indikovan za terapiju neinfektivnog intermedijarnog, posteriornog i panuveitisa kod odraslih pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na kortikosteroide, kojima je potrebna poštedna primena kortikosteroida ili kod kojih lečenje kortikosteroidima nije prikladno.

Pedijatrijski uveitis

Lek Yuflyma je indikovan za lečenje hroničnog neinfektivnog anteriornog uveitisa kod dece uzrasta 2 godine i starije kod koje nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno lečenje, koji ne podnose konvencionalno lečenje ili kod kojih konvencionalno lečenje nije prikladno.

Lečenje lekom Yuflyma moraju da započnu i da nadziru lekari specijalisti sa iskustvom u dijagnostici i lečenju stanja za koja je lek Yuflyma indikovan. Oftalmolozima se preporučuje da se posavetuju sa odgovarajućim specijalistom pre nego što započnu terapiju lekom Yuflyma (videti odeljak 4.4). Pacijentima koji se leče lekom Yuflyma treba dati Karticu sa podsetnikom za pacijenta.

Nakon odgovarajuće obuke o tehnici ubrizgavanja injekcija, pacijenti mogu sami sebi da daju injekcije leka Yuflyma ako njihov lekar proceni da je to moguće sprovesti, uz medicinsko praćenje po potrebi.

Tokom terapije lekom Yuflyma treba prilagoditi ostalu istovremeno primenjenu terapiju (npr. kortikosteroide i/ili imunomodulatore).

Lek Yuflyma je dostupan samo u dozi od 40 mg ili 80 mg. Zato se lek Yuflyma ne može primeniti kod pacijenata koji zahtevaju manje od pune doze od 40 mg. Ako je potrebna drugačija doza, treba primeniti druge lekove koji sadrže adalimumab i koji pružaju tu mogućnost.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom preporučena doza leka Yuflyma iznosi 40 mg adalimumaba, a daje se kao jednokratna doza svake dve nedelje supkutanom injekcijom. Za vreme terapije lekom Yuflyma treba nastaviti primenu metotreksata.

Za vreme terapije lekom Yuflyma može se nastaviti sa davanjem glukokortikoida, salicilata, nesteroidnih antiinflamatornih lekova ili analgetika. Za informacije o istovremenoj primeni sa antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti, a nisu metotreksat, videti odeljke 4.4 i 5.1.

U slučaju monoterapije, kod nekih pacijenata kod kojih je došlo do slabljenja odgovora na lečenje lekom Yuflyma u dozi od 40 mg svake druge nedelje možda će biti korisno da se poveća doziranje adalimumaba na 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 nedelja terapije. Ako se unutar tog perioda ne postigne terapijski odgovor, treba razmotriti nastavak terapije takvog pacijenta.

Prekid terapije

Možda će biti potrebno da se prekine terapija, na primer pre hirurškog zahvata ili u slučaju ozbiljne infekcije.

Dostupni podaci upućuju na to da je ponovno uvođenje adalimumaba nakon prekida od 70 dana ili duže rezultiralo podjednako jakim kliničkim odgovorom i sličnim sigurnosnim profilom kao i primena pre prekida terapije.

Ankilozirajući spondilitis, aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS i psorijazni artritis

Kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, kao i kod pacijenata sa psorijaznim artritisom preporučena doza adalimumaba iznosi 40 mg, a daje se kao jednokratna doza svake dve nedelje supkutanom injekcijom.

Dostupni podaci upućuju na to da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 nedelja lečenja. Ako se

unutar tog perioda ne postigne terapijski odgovor, treba razmotriti nastavak lečenja takvog pacijenta.

Psorijaza

Kod odraslih pacijenata preporučena početna doza leka Yuflyma je 80 mg supkutano, nakon čega sledi 40 mg supkutano svake dve nedelje, počevši jednu nedelju nakon početne doze.

U slučaju da ni nakon 16 nedelja nema odgovora na terapiju, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak lečenja takvog pacijenta.

Kod pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na lek Yuflyma u dozi od 40 mg svake druge nedelje nakon 16 nedelja, možda će biti korisno da se poveća doziranje na 40 mg leka svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje. Potrebno je pažljivo ponovno proceniti koristi i rizike kontinuirane terapije lekom u dozi od 40 mg jednom nedeljno ili 80 mg svake druge nedelje kod pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon povećanja doziranja (videti odeljak 5.1). Ako se sa dozom od 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje postigne zadovoljavajući odgovor, doziranje se potom može smanjiti na 40 mg svake druge nedelje.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

Preporučen režim doziranja leka Yuflyma za odrasle pacijente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda je početna doza od 160 mg prvog dana (primenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dve injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana), nakon koje sledi doza od 80 mg dve nedelje kasnije, 15. dana (primenjena u obliku dve injekcije od 40 mg u jednom danu). Dve nedelje kasnije (29. dan) lečenje se nastavlja dozom od 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje (primenjena u obliku dve injekcije od 40 mg u jednom danu). Ako je potrebno, primena antibiotika može se nastaviti i tokom lečenja lekom Yuflyma. Preporučuje se da pacijent tokom terapije lekom Yuflyma svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tečnost za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda.

U slučaju da ni nakon 12 nedelja nema poboljšanja, potrebno je pomno razmotriti nastavak lečenja takvog pacijenta.

Ako lečenje treba privremeno prekinuti, lek Yuflyma se kasnije može ponovno uvesti u dozi od 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje (videti odeljak 5.1).

Potrebno je periodično ocenjivati koristi i rizike kontinuirane dugotrajne terapije (videti odeljak 5.1).

Crohn-ova bolest

Preporučena indukciona doza leka Yuflyma kod odraslih pacijenata sa umerenom do teškom aktivnom Crohn-ovom bolešću je 80 mg u nultoj nedelji, praćena dozom od 40 mg u drugoj nedelji. U slučaju da postoji potreba za bržim odgovorom na terapiju, terapija se može započeti dozom od 160 mg u nultoj nedelji (primenjenom u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili kao dve injekcije od 40 mg na dan kroz dva uzastopna dana) i 80 mg u drugoj nedelji (primenjenom u obliku dve injekcije od 40 mg u jednom danu), uz napomenu da je rizik od razvoja neželjenih dejstava veći prilikom indukcije.

Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svake druge nedelje supkutanom injekcijom. Alternativno, ako je pacijent prestao da uzima lek Yuflyma, a znakovi i simptomi bolesti su se opet pojavili, lek Yuflyma se može ponovno primeniti. Postoji malo podataka o ponovnoj primeni leka Yuflyma kada je prekid terapije trajao duže od 8 nedelja.

Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postepeno smanjivati u skladu sa kliničkim

smernicama.

Kod nekih pacijenata kod kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju lekom Yuflyma u dozi od 40 mg svake druge nedelje možda će biti korisno da se poveća doziranje na 40 mg leka Yuflyma svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje. Nekim pacijentima koji ne odgovore na terapiju do 4. nedelje mogao bi da koristi nastavak terapije održavanja do 12. nedelje. U slučaju da ni u ovom vremenskom periodu nema odgovora na terapiju, potrebno je pomno razmotriti nastavak lečenja takvog pacijenta.

Ulcerozni kolitis

Preporučena indukciona doza leka Yuflyma kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg u nultoj nedelji (primenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili kao dve injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana) i 80 mg u drugoj nedelji (primenjena u obliku dve injekcije od 40 mg u jednom danu). Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svake druge nedelje supkutanom injekcijom.

Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postepeno smanjivati u skladu s kliničkim smernicama.

Kod nekih pacijenata kod kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju lekom Yuflyma u dozi od 40 mg svake druge nedelje možda će biti korisno da se poveća doziranje na 40 mg leka Yuflyma svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.

Dostupni podaci upućuju na to da se klinički odgovor obično postiže unutar 2-8 nedelje terapije. Kod pacijenata kod kojih u ovom periodu ne dođe do odgovora, lečenje lekom Yuflyma ne treba nastaviti.

Uveitis

Preporučena doza leka Yuflyma kod odraslih pacijenata sa uveitisom je početna doza od 80 mg, nakon koje sledi doza od 40 mg svake druge nedelje, počevši nedelju dana nakon početne doze. Iskustvo sa započinjanjem terapije samo adalimumabom je ograničeno. Terapija lekom Yuflyma može da se započne u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili drugim nebiološkim imunomodulatorima. Doza istovremeno primenjenih kortikosteroida može da se postepeno smanjuje u skladu sa kliničkom praksom, počevši dve nedelje nakon započinjanja terapije lekom Yuflyma.

Preporučuje se da se svake godine proceni odnos koristi i rizika kontinuirane dugotrajne terapije (videti odeljak 5.1).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Nije ispitivano delovanje adalimumaba u toj populaciji pacijenata, pa se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Lek Yuflyma je dostupan samo u dozi od 40 mg i 80 mg. Zato se lek Yuflyma ne može primeniti kod pedijatrijskih pacijenata koji zahtevaju manje od cele doze od 40 mg. Ako je potrebna drugačija doza,

treba primeniti druge lekove koji sadrže adalimumab i koji pružaju tu mogućnost.

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis u uzrastu od 2 i više godina

Preporučena doza leka Yuflyma za pacijente sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u uzrastu od 2 i više godina određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 1). Lek Yuflyma se primenjuje svake druge nedelje supkutanom injekcijom.

Tabela1. Doza leka Yuflyma za pacijente sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom

Telesna masapacijenta

10 kg do < 30 kg

≥ 30 kg

Režim doziranja

-

40 mg svake druge nedelje

Napomena: Lek Yuflyma je dostupan kao prezentacije od 40 mg ili 80 mg. Stoga nije moguće davati lek Yuflyma pacijentima kojima je potrebna manja od pune doze od 40 mg.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 nedelja terapije. Ako se unutar tog perioda ne postigne terapijski odgovor, potrebno je pomno razmotriti nastavak lečenja takvog pacijenta.

Nema relevantne primene adalimumaba kod pacijenata mlađih od 2 godine u ovoj indikaciji.

Artritis povezan s entezitisom

Preporučena doza leka Yuflyma za pacijente sa artritisom povezanim sa entezitisom u uzrastu od 6 i više godina određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 2). Lek Yuflyma se primenjuje svake druge nedelje supkutanom injekcijom.

Tabela 2. Doza leka Yuflyma za pacijente sa artritisom povezanim sa entezitisom

Telesna masa pacijenta

15 kg do< 30 kg

≥ 30 kg

Režim doziranja

-

40 mg svake druge nedelje

Napomena: Lek Yuflyma je dostupan kao prezentacije od 40 mg ili 80 mg. Stoga nije moguće davati lek Yuflyma pacijentima kojima je potrebna manja od pune doze od 40 mg.

Adalimumab nije ispitivan kod pacijenata sa artritisom povezanim s entezitisom mlađih od 6 godina.

Psorijazni artritis i aksijalni spondiloartritis uključujući ankilozirajući spondilitis

Nema relevantne primene adalimumaba kod dece u indikacijama ankilozantnog spondilitisa i psorijaznog artritisa.

Plak psorijaza kod dece

Preporučena doza leka Yuflyma za pacijente sa plak psorijazom uzrasta od 4 do 17 godina određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 3). Lek Yuflyma se primenjuje supkutanom injekcijom.

Tabela 3. Doza leka Yuflyma za pedijatrijske pacijente sa plak psorijazom

Telesna masa pacijenta

15 kg do < 30 kg

Režim doziranja

-

Početna doza od 40 mg, a zatim 40

≥ 30 kg mg svake druge nedelje, počevši nedelju dana nakon početne doze

Napomena: Lek Yuflyma je dostupan kao prezentacije od 40 mg ili 80 mg. Stoga nije moguće davati lek Yuflyma pacijentima kojima je potrebna manja od pune doze od 40 mg.

Ako pacijent ne postigne terapijski odgovor unutar 16 nedelja, nakon tog perioda potrebno je pažljivo razmotriti nastavak terapije.

Ako je indikovano ponovno lečenje adalimumabom, potrebno je pridržavati se gore navedenih smernica za doziranje i trajanje terapije.

Bezbednost adalimumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom procenjivala se tokom srednjeg perioda od 13 meseci.

Nema relevantne primene adalimumaba kod dece mlađe od 4 godine u ovoj indikaciji.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) kod adolescenata (od 12 godina i starijih, telesne mase najmanje 30 kg)

Nisu sprovedena klinička ispitivanja adalimumaba kod adolescenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda. Doziranje adalimumaba kod tih pacijenata utvrđeno je na osnovu farmakokinetičkog modelovanja i simulacije (videti odeljak 5.2)

Preporučena doza leka Yuflyma je 80 mg u nultoj nedelji, nakon koje se primenjuje doza od 40 mg svake druge nedelje, počevši od prve nedelje, supkutanom injekcijom.

Kod adolescenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na lek Yuflyma u dozi od 40 mg svake druge nedelje može se razmotriti povećanje doziranja na 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.

Ako je potrebno, primena antibiotika može da se nastavi i tokom lečenja lekom Yuflyma. Preporučuje se da pacijent tokom lečenja lekom Yuflyma svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tečnost za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda.

U slučaju da ni nakon 12 nedelja nema poboljšanja, potrebno je pomno razmotriti nastavak lečenja takvog pacijenta.

Ako lečenje treba da se privremeno prekine, lek Yuflyma se kasnije po potrebi može ponovno uvesti.

Potrebno je periodično procenjivati koristi i rizike kontinuirane dugotrajne terapije (videti podatke za odrasle u odeljku 5.1).

Nema relevantne primene adalimumaba kod dece mlađe od 12 godina za ovu indikaciju.

Crohn-ova bolest kod dece

Preporučena doza leka Yuflyma za pacijente sa Crohn-ovom bolešću uzrasta od 6 do 17 godina određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 4). Lek Yuflyma se primenjuje supkutanom injekcijom.

Tabela4. Doza adalimumaba za pedijatrijske pacijente sa Crohn-ovom bolešću

* Napomena: Lek Yuflyma je dostupan kao prezentacije od 40 mg ili 80 mg. Stoga nije moguće davati lek Yuflyma pacijentima kojima je potrebna manja od pune doze od 40 mg.

Pacijenti kod kojih se ne postigne zadovoljavajući odgovor mogli bi da imaju korist od povećanja doziranja.≥ 40 kg: 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje

U slučaju da nema odgovora na lečenje do 12. nedelje, potrebno je pomno razmotriti nastavak lečenja takvog pacijenta.

Nema relevantne primene adalimumaba kod dece mlađe od 6 godina u ovoj indikaciji.

Pedijatrijski ulcerozni kolitis

Preporučena doza leka Yuflyma za pacijente od 6 do 17 godina sa ulceroznim kolitisom je zasnovana na telesnoj masi pacijenta (Tabela 5). Lek Yuflyma se primenjuje putem subkutane injekcije.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije kao što su sepsa i oportunističke infekcije (videti odeljak 4.4).

Umerena do teška srčana insuficijencija (NYHA klasa III/IV) (videti odeljak 4.4).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primenjenog leka.

Infekcije

Pacijenti koji primaju TNF antagoniste su podložniji ozbiljnim infekcijama. Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od nastanka infekcija. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente pre, za vreme i nakon završetka terapije lekom Yuflyma zbog moguće pojave infekcija, uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija adalimumaba može da traje i do četiri meseca, praćenje je potrebno nastaviti za vreme celog tog perioda.

Terapija lekom Yuflyma ne sme da se započne kod pacijenata sa aktivnim infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije, sve dok se te infekcije ne stave pod kontrolu. Kod pacijenata koji su bili izloženi tuberkulozi ili pacijenata koji su putovali u područja visokog rizika od tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, pre započinjanja terapije treba razmotriti rizike i prednosti lečenja lekom Yuflyma (videti „Druge oportunističke infekcije“).

Pacijente kod kojih se za vreme lečenja lekom Yuflyma razviju nove infekcije potrebno je pažljivo pratiti i podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj proceni. Primena leka Yuflyma mora da se obustavi ako pacijent razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu i potrebno je započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu. Lekari treba oprezno da razmotre terapiju lekom Yuflyma kod pacijenata sa ponavljajućim infekcijama u anamnezi ili postojećim oboljenjima koja pogoduju razvoju infekcija kod pacijenata, uključujući istovremenu primenu imunosupresivnih lekova.

Ozbiljne infekcije

Kod pacijenata koji su primali adalimumab zabeležene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu, uzrokovane bakterijama, mikobakterijama, invazivnim gljivicama, parazitima, virusima, ili druge oportunističke infekcije poput listerioze, legioneloze i pneumocistisa.

Ostale ozbiljne infekcije primećene u kliničkim ispitivanjima uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septički artritis i septikemiju. Prijavljene su hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani sa infekcijama.

Tuberkuloza

Kod pacijenata lečenih adalimumabom prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, uključujući reaktivaciju i razvoj tuberkuloze. Prijave su obuhvatale slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne (tj. disemenovane) tuberkuloze.

Pre početka terapije lekom Yuflyma sve pacijente treba ispitati u pogledu postojanja aktivnog i neaktivnog („latentnog“) oblika tuberkuloze. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljnu medicinsku procenu pacijentove anamneze o tuberkulozi ili eventualnoj prethodnoj izloženosti osobama sa aktivnom tuberkulozom, kao i prethodnoj i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Kod svih pacijenata treba sprovesti odgovarajuće skrining testove (tj. tuberkulinski kožni test i rendgen pluća, uz pridržavanje lokalnih preporuka). Preporučuje se da se sprovođenje i rezultati tih analiza upišu u Karticu sa podsetnikom za pacijenta. Pri tome lekari koji propisuju lek treba da imaju na umu da tuberkulinski kožni test može dati lažno negativne rezultate, pogotovo kod teško bolesnih ili imunokompromitovanih pacijenata.

Ako se dijagnostikuje aktivna tuberkuloza, ne sme da se započne lečenje lekom Yuflyma (videti odeljak 4.3).

U svim dole opisanim situacijama potrebno je da se vrlo pažljivo proceni odnos koristi i rizika terapije.

Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, potrebno je da se konsultuje lekar sa iskustvom u lečenju tuberkuloze.

Ako se dijagnostikuje latentna tuberkuloza, pre početka terapije lekom Yuflyma mora da se započne odgovarajuća profilaksa tuberkuloze, u skladu s lokalnim preporukama.

Primena profilakse tuberkuloze takođe treba da se razmotri pre početka terapije lekom Yuflyma kod pacijenata sa nekoliko faktora rizika ili sa značajnim faktorima rizika od tuberkuloze uprkos negativnom nalazu na tuberkulozu i kod pacijenata sa latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi kod kojih se ne može utvrditi adekvatan tok lečenja.

Uprkos profilaksi tuberkuloze, zabeleženi su slučajevi reaktivacije tuberkuloze kod pacijenata lečenih adalimumabom. Kod nekih pacijenata koji su bili uspešno lečeni zbog aktivne tuberkuloze, za vreme lečenja adalimumabom ponovo se razvila tuberkuloza.

Pacijente treba uputiti da potraže medicinski savet ako se za vreme ili nakon terapije lekom Yuflyma pojave znakovi/simptomi koji upućuju na tuberkuloznu infekciju (npr. perzistentan kašalj, progresivno propadanje/gubitak telesne mase, blago povišena telesna temperatura, bezvoljnost).

Druge oportunističke infekcije

Kod pacijenata koji primaju adalimumab zabeležene su oportunističke infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije. Ove infekcije nisu uvek bile prepoznate kod pacijenata koji su primali antagoniste TNF-a, što je rezultiralo kašnjenjem sa odgovarajućim lečenjem i ponekad dovelo do smrtnog ishoda.

Ako se kod pacijenata pojave znakovi i simptomi kao što su povišena telesna temperatura, malaksalost, gubitak telesne mase, znojenje, kašalj, dispneja i/ili plućni infiltrati ili druge ozbiljne sistemske bolesti s istovremenim šokom ili bez njega, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju i odmah prekinuti primenu leka Yuflyma. Kod ovih pacijenata dijagnozu i primenu empirijske antifungalne terapije potrebno je sprovesti uz savetovanje sa lekarom koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa invazivnim gljivičnim infekcijama.

Reaktivacija hepatitisa B

Zabeležena je reaktivacija hepatitisa B kod pacijenata koji su uzimali antagoniste TNF-a, uključujući adalimumab i koji su bili hronični nosioci tog virusa (tj. pozitivni na površinski antigen), a bilo je i slučajeva sa smrtnim ishodom. Pacijente je potrebno pre početka terapije lekom Yuflyma testirati na HBV infekciju. Kod pacijenata koji su pozitivni na infekciju virusom hepatitisa B, preporuka je da se potraži savet lekara sa iskustvom u lečenju hepatitisa B.

Nosioce HBV-a kod kojih je nužna primena leka Yuflyma treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tokom celog trajanja terapije, kao i nekoliko meseci nakon njenog prekida. Nisu dostupni odgovarajući podaci o kombinovanom lečenju antivirusnom terapijom i antagonistom TNF-a u svrhu prevencije reaktivacije HBV-a kod pacijenata koji su nosioci HBV-a. Kod pacijenata kod kojih se javi reaktivacija HBV infekcije mora da se obustavi terapija lekom Yuflyma i započne efektivna antivirusna terapija uz odgovarajuće suportivne mere.

Neurološki događaji

U retkim slučajevima su antagonisti TNF-a, uključujući adalimumab, bili povezani sa pojavom novih ili pogoršanjem postojećih kliničkih simptoma i/ili radiografskih dokaza demijelinizirajuće bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i periferne demijelinizirajuće bolesti, uključujući Guillain-Barré-ov sindrom. Lekari koji propisuju lek treba da budu oprezni prilikom razmatranja terapije lekom Yuflyma kod pacijenata sa ranije postojećim ili nedavno nastalim demijelinizirajućim poremećajima centralnog ili perifernog nervnog sistema; ako se razvije bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid terapije lekom Yuflyma. Poznato je da postoji povezanost između intermedijarnog uveitisa i demijelinizirajućih poremećaja centralnog nervnog sistema. Kod pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba sprovesti neurološku procenu pre početka terapije lekom Yuflyma i redovno tokom lečenja kako bi se utvrdili od ranije postojeći ili novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema.

Alergijske reakcije

Tokom kliničkih ispitivanja retko su prijavljivane ozbiljne alergijske reakcije povezane sa primenom adalimumaba. Povremeno su u kliničkim ispitivanjima zabeležene alergijske reakcije povezane sa adalimumabom koje nisu bile ozbiljne. Ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksu, prijavljivane su nakon primene adalimumaba. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna alergijska reakcija, primenu leka Yuflyma treba odmah obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.

Imunosupresija

U ispitivanju 64 pacijenta sa reumatoidnim artritisom lečena adalimumabom nije zabeleženo smanjenje odložene preosetljivosti, sniženje nivoa imunoglobulina, kao ni promene broja efektorskih T i B ćelija, NK ćelija, monocita/makrofaga i neutrofila.

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U kontrolisanim delovima kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a zabeleženo je više slučajeva malignih bolesti, uključujući i limfome, kod pacijenata lečenih antagonistima TNF-a nego u kontrolnoj grupi. Međutim, učestalost je bila retka. Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata lečenih antagonistima TNF-a. Procenu rizika otežava i inače povećani rizik od razvoja limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa dugotrajnom, izrazito aktivnom zapaljenskom bolešću. Prema postojećim saznanjima, mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija i ostalih malignih

bolesti kod pacijenata lečenih antagonistima TNF-a se ne može se isključiti.

Nakon stavljanja leka u promet zabeležene su maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, kod dece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (uzrasta do 22 godine) lečenih antagonistima TNF-a (početak terapije u 18. godini života ili ranije), uključujući adalimumab. Otprilike polovina slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljali su mnoštvo različitih malignih bolesti, uključujući i retke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Rizik od pojave malignih bolesti kod dece i adolescenata lečenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

Kod pacijenata lečenih adalimumabom prijavljeni su retki slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma nakon stavljanja leka u promet. Ovaj redak oblik T-ćelijskog limfoma ima izrazito agresivan tok bolesti i uglavnom je smrtonosan. Neki od tih hepatospleničnih T-ćelijskih limfoma povezanih sa primenom adalimumaba javili su se kod mladih odraslih pacijenata koji su istovremeno bili lečeni azatioprinom ili 6- merkaptopurinom zbog inflamatorne bolesti creva. Potrebno je pažljivo razmotriti mogući rizik kod primene kombinacije azatioprina ili 6-merkaptopurina i leka Yuflyma. Rizik od pojave hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata lečenih lekom Yuflyma ne može se isključiti (videti odeljak 4.8).

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa malignim bolestima u anamnezi ili kod pacijenata koji su nastavili lečenje adalimumabom nakon oboljevanja od maligne bolesti. Zbog toga je potreban dodatni oprez prilikom razmatranja lečenja lekom Yuflyma kod takvih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Sve pacijente, a posebno one koji u anamnezi imaju dugotrajno korišćenje imunosupresivne terapije ili pacijente sa psorijazom i PUVA lečenjem u anamnezi, potrebno je pre i za vreme terapije lekom Yuflyma pregledati u svrhu otkrivanja nemelanomskog karcinoma kože. Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su takođe prijavljeni kod pacijenata lečenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (videti odeljak 4.8).

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju kojim se procenjivala primena drugog antagonista TNF-a, infliksimaba, kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP), prijavljen je veći broj malignih bolesti, uglavnom na plućima ili glavi i vratu, kod pacijenata lečenih infliksimabom nego kod pacijenata u kontrolnoj grupi. Svi pacijenti bili su teški pušači. Zbog toga je potreban oprez kod primene antagonista TNF-a kod pacijenata sa HOBP, kao i kod pacijenata koji imaju povećan rizik od razvoja malignih bolesti zbog teškog pušenja.

Prema trenutnim podacima nije poznato da li lečenje adalimumabom utiče na rizik od pojave displazije ili raka debelog creva. Sve pacijente sa ulceroznim kolitisom kod kojih je povećan rizik od displazije ili karcinoma debelog creva (na primer, pacijenti sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim holangitisom) ili pacijente koji su imali displaziju ili karcinom debelog creva treba kontrolisati zbog mogućeg razvoja displazije u redovnim intervalima pre početka lečenja i tokom čitavog trajanja bolesti. Ti pregledi bi trebalo da uključuju kolonoskopiju i biopsije u skladu sa lokalnim preporukama.

Hematološke reakcije

U retkim slučajevima za vreme lečenja antagonistima TNF-a zabeležena je pojava pancitopenije, uključujući i aplastičnu anemiju. Kod pacijenata lečenih adalimumabom prijavljeni su neželjeni događaji u hematološkom sistemu, uključujući medicinski značajne citopenije (npr. trombocitopenija, leukopenija). Sve pacijente treba posavetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako se za vreme terapije lekom Yuflyma pojave znakovi i simptomi koji upućuju na krvne diskrazije (npr. stalna povišena telesna temperatura, stvaranje modrica, krvarenje, bledilo). Ako se dokažu značajne hematološke abnormalnosti, potrebno je razmotriti prekid terapije lekom Yuflyma kod takvih pacijenata.

Vakcinacije

U studiji na 226 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom sličan odgovor antitela na 23-valentnu pneumokoknu vakcinu i trovalentnu vakcinu protiv influence je zabeležen kod pacijenata lečenih adalimumabom ili placebom. Nema dostupnih podataka o sekundarnoj transmisiji živim vakcinama kod pacijenata lečenih adalimumabom.

Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti, ukoliko je to moguće, prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija pre početka terapije lekom Yuflyma.

Pacijenti koji primaju lek Yuflyma mogu istovremeno primiti vakcine, ali ne žive. Primena živih vakcina (npr. vakcina BCG) kod dece koja su bila izložena adalimumabu in utero se ne preporučuje 5 meseci nakon poslednje injekcije adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkom ispitivanju jednog drugog antagonista TNF-a zabeleženo je pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i povećana smrtnost zbog kongestivne srčane insuficijencije. Slučajevi pogoršanja kongestivne srčane insuficijencije takođe su prijavljeni i kod pacijenata lečenih adalimumabom. Zato se pacijentima sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II) lek Yuflyma mora davati oprezno. Primena leka Yuflyma je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenom do teškom srčanom insuficijencijom (videti odeljak 4.3). Ako se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi kongestivne srčane insuficijencije, mora da se obustavi terapija lekom Yuflyma.

Autoimunski procesi

Za vreme primene leka Yuflyma mogu da se razviju autoimunska antitela. Uticaj dugotrajnog lečenja adalimumabom na razvoj autoimunskih bolesti nije poznat. Ako pacijent nakon primene leka Yuflyma razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i pozitivan je na antitela usmerena protiv dvolančane DNK, terapija lekom Yuflyma se ne sme nastaviti (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena bioloških antireumatika koji modifikuju tok bolesti (DMARDs) ili TNF-antagonista

U kliničkim ispitivanjima istovremene primene anakinre i drugog TNF-antagonista, etanercepta, zabeležene su ozbiljne infekcije, a pritom nije bilo dodatne kliničke koristi u odnosu na monoterapiju etanerceptom. S obzirom na prirodu neželjenih događaja primećenih pri istovremenoj primeni anakinre i etanercepta, slične toksičnosti se takođe mogu pojaviti i za vreme lečenja anakinrom u kombinaciji sa drugim TNFantagonistima. Stoga se istovremena primena adalimumaba i anakinre ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena adalimumaba i drugih bioloških antireumatika koji modifikuju tok bolesti (npr. anakinra i abatacept) ili drugih TNF-antagonista se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od razvoja infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija (videti odeljak 4.5).

Hirurške intervencije

Raspoloživi podaci o bezbednosti hirurških zahvata kod pacijenata lečenih adalimumabom su ograničeni. Pri planiranju operacije treba voditi računa o dugom poluvremenu eliminacije adalimumaba. Pacijenta kome je za vreme terapije lekom Yuflyma potreban operativni zahvat potrebno je pažljivo pratiti zbog

moguće pojave infekcija i preduzeti odgovarajuće mere. Raspoloživi podaci o bezbednosti pacijenata koji se podvrgnu artroplastici lečenih adalimumabom su ograničeni.

Opstrukcija tankog creva

Neuspešan odgovor na terapiju za Crohn-ovu bolest može biti znak fiksne fibrozne strikture koju je možda potrebno hirurški lečiti. Dostupni podaci pokazuju da adalimumab ne uzrokuje i ne pogoršava strikture.

Starije osobe

Učestalost ozbiljnih infekcija među pacijentima lečenim adalimumabom veća je kod osoba starijih od 65 godina (3,7%) nego kod osoba mlađih od 65 godina (1,5%). Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Stoga se tokom lečenja starijih osoba mora obratiti posebna pažnja na mogući rizik od infekcije.

Pedijatrijska populacija

Videti u prethodnom tekstu odeljak„Vakcinacije“.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 0,4 mL, tj. suštinski je bez natrijuma.

Adalimumab je ispitivan kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijaznim artritisom koji su dobijali adalimumab kao monoterapiju i kod onih koji su istovremeno uzimali i metotreksat. Stvaranje antitela bilo je manje kada se adalimumab davao zajedno sa metotreksatom nego kada se primenjivao kao monoterapija. Primena adalimumaba bez metotreksata rezultirala je povećanim stvaranjem antitela, povećanim klirensom i smanjenom efikasnošću adalimumaba (videti odeljak 5.1).

Kombinovana terapija adalimumabom i anakinrom se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 „Istovremena primena bioloških antireumatika koji modifikuju tok bolesti ili TNF-antagonista“).

Kombinovana terapija adalimumabom i abataceptom se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 „Istovremena primena bioloških antireumatika koji modifikuju tok bolesti ili TNF-antagonista“).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da razmotre korišćenje odgovarajuće kontracepcije kako bi sprečile trudnoću i trebalo bi da nastave da je koriste još najmanje pet meseci nakon poslednje doze leka Yuflyma.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o velikom broju trudnoća izloženih adalimumabu (približno 2100) sa živorođenom decom sa poznatim ishodom, uključujući više od 1500 trudnoća izloženih tokom prvog tromesečja, ne ukazuju na povećanu stopu malformacija kod novorođenčeta.

U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje su se lečile adalimumabom najmanje tokom prvog tromesečja, kao i 120 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje se nisu lečile adalimumabom. Primarni parametar praćenja bio je prevalencija velikih (major) urođenih mana pri porođaju. Stopa trudnoća koje su završile najmanje jednim živorođenim detetom sa velikom urođenom manom iznosila je 6/69 (8,7%) među ženama lečenim adalimumabom koje su imale reumatoidni artritis i 5/74 (6,8%) među ženama sa reumatoidnim artritisom koje nisu primale terapiju (neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) i 16/152 (10,5%) među ženama lečenim adalimumabom koje su imale Crohn-ovu bolest i 3/32 (9,4%) među ženama sa Crohn-ovom bolešću koje nisu primale terapiju (neprilagođen OR: 1,14; 95% CI: 0,31 - 4,16). Prilagođen OR (kod kojeg su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI: 0,45 - 2,73) za reumatoidni artritis i Crohn-ovu bolest zajedno. Nije bilo velikih razlika između žena lečenih adalimumabom i onih koje ga nisu primale s obzirom na sekundarne mere ishoda – spontane pobačaje, male urođene mane, prevremeni porođaj, porođajnu veličinu i ozbiljne ili oportunističke infekcije, a nije prijavljeno nijedno mrtvorođeno dete ni maligna bolest. Na interpretaciju podataka mogu uticati metodološka ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu uzorka i dizajn koji nije uključivao randomizaciju.

U studiji razvojne toksičnosti sprovedenoj kod majmuna nisu zabeleženi znakovi toksičnosti za majku, embriotoksičnosti ni teratogenosti. Nisu dostupni pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba (videti odeljak 5.3).

Zbog inhibicije faktora tumorske nekroze α (TNFα), adalimumab primenjen u trudnoći mogao bi da utiče na normalne imune odgovore novorođenčeta. Adalimumab se tokom trudnoće sme primenjivati samo ako je to zaista neophodno.

Adalimumab može preći preko posteljice u serum dece čije su majke tokom trudnoće lečene adalimumabom. Zbog toga ta deca mogu imati povećan rizik od infekcija. Deci koja su in utero bila izložena adalimumabu ne preporučuje se davanje živih vakcina (npr. vakcina BCG) najmanje 5 meseci otkad je majka u trudnoći primila poslednju injekciju adalimumaba.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se adalimumab izlučuje u majčino mleko u vrlo maloj koncentraciji, kao i da koncentracije adalimumaba u majčinom mleku iznose 0,1% do 1% nivoa u serumu majke. Kada se primenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini prolaze proteolizu u crevima pa imaju malu bioraspoloživost. Ne očekuju se efekti na dojenu novorođenčad/dojenčad. Zato se lek Yuflyma može primenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni pretklinički podaci o uticaju adalimumaba na plodnost.

Lek Yuflyma može da ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primene leka Yuflyma mogu da se pojave vertigo i poremećaji vida (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Adalimumab je ispitivan kod 9506 pacijenata u pivotalnim kontrolisanim i otvorenim ispitivanjima tokom perioda do 60 meseci ili duže. Ispitivanjima su obuhvaćeni pacijenti sa nedavnom pojavom reumatoidnog artritisa i oni sa dugotrajnom bolešću, kao i pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim s entezitisom), kao i oni sa aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajućim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS-a), psorijaznim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda i uveitisom. Pivotalna kontrolisana ispitivanja uključivala su 6089 pacijenata lečenih adalimumabom i 3801 pacijenta koji je primao placebo ili neki aktivni uporedni lek tokom kontrolisanog perioda.

U dvostruko slepim, kontrolisanim delovima pivotalnih ispitivanja, lečenje je zbog neželjenih događaja prekinuto kod 5,9% pacijenata koji su dobijali adalimumab, odnosno 5,4 % pacijenata iz kontrolne grupe.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije (kao nazofaringitis, infekcija gornjih disajnih puteva i sinusitis), reakcije na mestu primene injekcije (eritem, svrab, krvarenje, bol ili oticanje), glavobolja i mišićno-skeletni bol.

Uz adalimumab su prijavljena ozbiljna neželjena dejstva. Antagonisti TNF-a, kao što je adalimumab, deluju na imunski sistem pa njihova primena može da utiče na odbranu tela od infekcija i raka.

Prilikom primene adalimumaba takođe su prijavljene infekcije sa smrtnim ishodom i po život opasne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), reaktivacija HBV-a i razne maligne bolesti (uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični T-ćelijski limfom).

Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimunske reakcije. One uključuju retke prijave pancitopenije, aplastične anemije, demijelinizirajućih događaja u centralnom i perifernom nervnom sistemu, kao i prijave lupusa, stanja povezanih sa lupusom i Stevens-Johnson-ovog sindroma.

Pedijatrijska populacija

Generalno su neželjeni događaji kod pedijatrijskih pacijenata prema učestalosti i tipu bili slični onima kod odraslih pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća lista neželjenih reakcija bazirana je na iskustvu iz kliničkih studija i na postmarketinškom iskustvu, a prikazane su u Tabeli 7 po klasi sistema organa i učestalosti: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe za određenu učestalost, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Obuhvaćena su neželjena dejstva koja su se najčešće javljala prilikom terapije različitih indikacija. Zvezdica (*) se pojavljuje u koloni „Klasa sistema organa“ ukoliko se dodatne informacije nalaze u odeljcima 4.3, 4.4 i 4.8.

Tabela7. Neželjena dejstva

Klasa sistema organa	Učestalost	Neželjena reakcija
Infekcije i infestacije*	Veoma često	Infekcije respiratornog trakta (uključujući infekcije donjeg i gornjeg respiratornog trakta, pneumoniju, sinuzitis, faringitis, nazofaringitis i pneumoniju uzrokovanu herpes virusom)
	Često	Sistemske infekcije (uključujući sepsu, kandidijazu i influencu),
	Povremeno	Neurološke infekcije (uključujući virusni meningitis),
Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)*	Često	Kancer kože izuzimajući melanom (uključujući karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija),
	Povremeno	Limfom**,
	Retko	Leukemija1)
	Nepoznata učestalost	Hepatosplenični T-ćelijski limfom1),
Poremećaji krvi i limfnog sistema*	Veoma često	Leukopenija (uključujući neutropeniju i agranulocitozu),
	Često	Leukocitoza, trombocitopenija
	Povremeno	Idiopatska trombocitopenijska purpura
	Retko	Pancitopenija
Poremećaji imunskog sistema*	Često	Hipersenzitivnost,
	Povremeno	Sarkoidoza1), vaskulitis
	Retko	Anafilaksa1)
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često	Povećan nivo lipida
	Često	Hipokalemija,
Psihijatrijski poremećaji	Često	Promene raspoloženja (uključujući depresiju), anksioznost,
Poremećaji nervnog sistema*	Veoma često	Glavobolja
	Često	Parestezije (uključujući hipoesteziju), migrena,
	Povremeno	Cerebrovaskularni događaj1), tremor,
	Retko	Multipla skleroza,
Poremećaji oka	Često	Oštećenje vida, konjuktivitis,
	Povremeno	Diplopija
Poremećaji uha i labirinta	Često	Vertigo
	Povremeno	Gluvoća, tinitus
Kardiološki poremećaji*	Često	Tahikardija
	Povremeno	Infarkt miokarda1), aritmija,
	Retko	Srčani zastoj
Vaskularni poremećaji	Često	Hipertenzija, crvenilo, hematom
	Povremeno	Aneurizma aorte,
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji*	Često	Astma, dispneja, kašalj
	Povremeno	Plućna embolija1), intersticijska bolest pluća,
	Retko	Plućna fibroza1)
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Bol u stomaku, mučnina i povraćanje
	Često	GI krvarenje, dispepsija,
	Povremeno	Pankreatitis, disfagija, edem lica
	Retko	Perforacija creva1)
Hepato-bilijarni poremećaji*	Veoma često	Povećane vrednosti enzima jetre
	Povremeno	Holecistitis i holelitijaza, steatoza jetre,
	Retko	Hepatitis
	Nepoznata učestalost	Insuficijencija jetre1)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često	Osip (uključujući eksfoliativni osip)
	Često	Pogoršanje ili novi početak psorijaze (uključujući
	Povremeno	Noćnoznojenje, ožiljak
	Retko	Multiformni eritem1), Stevens-Johnson-ovsindrom1), angioedem1), kožni vaskulitis1)
	Nepoznata učestalost	Pogoršanje simptoma dermatomiozitisa1)
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često	Muskuloskeletni bol
	Često	Grčevi mišića (uključujući povećanu kreatin fosfokinazu u krvi)
	Povremeno	Rabdomioliza,
	Retko	Sindrom sličan lupusu1)
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Često	Oštećenje bubrega, hematurija
	Povremeno	Nokturija
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojke	Povremeno	Erektilna disfunkcija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene*	Veoma često	Reakcija na mestu injekcije (uključujući mesto injekcije eritem)
	Često	Bol u grudima, edem, pireksija1)
	Povremeno	Zapaljenje
Ispitivanja*	Često	Poremećaji koagulacije i krvarenja (uključujući produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme),
	Nepoznata učestalost	Povećana telesna masa2)
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije	Često	Oštećeno zarastanje

*dodatne informacije se nalaze u daljem tekstu, u odeljcima 4.3, 4.4 i 4.8 ** uključujući otvorene produžene studije

1) uključujući spontane izveštaje

2) Prosečna promena telesne mase u odnosu na početnu vrednost za adalimumab kretala se od 0,3 kg do 1,0 kg za odrasle indikacije u poređenju sa (minus) -0,4 kg do 0,4 kg za placebo tokom perioda lečenja od 4-6 meseci. Povećanje telesne masa od 5-6 kg je takođe primećeno u dugotrajnim produžetnim studijama sa srednjom izloženošću od približno 1-2 godine bez kontrolne grupe, posebno kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom. Mehanizam iza ovog efekta je nejasan, ali bi mogao biti povezan sa antiinflamatornim efektom adalimumaba.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

Bezbednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda lečenih jednom nedeljno bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom adalimumaba.

Uveitis

Bezbednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa uveitisom lečenih svake druge nedelje bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom adalimumaba.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na mestu primene injekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata i dece lečenih adalimumabom pojavile su se reakcije na mestu primene injekcije kod 12,9% pacijenata (eritem i/ili svrab, krvarenje, bol ili otok), u poređenju sa 7,2% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Obično nije bilo potrebno da se obustavi davanje leka zbog reakcije na mestu primene injekcije.

Infekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih i dece, stopa infekcija je bila 1,51 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih adalimumabom i 1,46 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Najčešće infekcije su bile nazofaringitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta i sinuzitis. Nakon saniranja infekcije većina pacijenata je nastavila lečenje adalimumabom.

Učestalost ozbiljnih infekcija je bila 0,04 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih adalimumabom i 0,03 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu.

U kontrolisanim, otvorenim studijama sa adalimumabom kod odraslih i dece, prijavljivane su ozbiljne infekcije (uključujući infekcije sa smrtnim ishodom, koje su se retko javljale), uključujući izveštaje o tuberkolozi (uključujući milijarnu i ekstra-pulmonalnu lokalizaciju) i invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminovana ili ekstrapulmonarna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza, pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva tuberkuloze se javila u prvih osam meseci od započete terapije i može predstavljati aktiviranje latentne bolesti.

Maligne i limfoproliferativne bolesti

U studijiama sa adalimumabom kod 249 pedijatrijskih pacijenata, sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), nisu prijavljivani maligniteti tokom 655,6 pacijent-godina. Takođe, nisu prijavljivani maligniteti u studiji sa adalimumabom sa 192 pedijatrijska pacijenta sa Crohn-ovom bolešću, tokom 498,1 pacijent-godina. Maligne bolesti nisu primećene ni kod 77 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 80,0 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba sprovedenim na pedijatrijskim pacijentima sa hroničnom plak psorijazom. Nije primećena pojava malignih bolesti kod 60 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 58,4 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom.

U kontrolisanim delovima pivotalnih ispitivanja, kod odraslih, koje su trajale bar 12 nedelja kod pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, psorijaznim artritisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa), Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i uveitisom, primećena je pojava malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske kancere kože, u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacijent-godina terapije među 5291 pacijenta lečenih adalimumabom, odnosno 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 pacijent-godina među 3444 pacijenta iz kontrolne grupe (medijana trajanja terapije je bila 4,0 meseca kod pacijenata koji su primali adalimumab i 3,8 meseci u kontrolnoj grupi). Učestalost (interval pouzdanosti 95%) nemelanomskog kancera kože je bila 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacijent godina među pacijentima lečenim adalimumabom i 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima. Od ovih kancera kože, karcinom skvamoznih ćelija je bio prisutan u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacijent-godina kod pacijenata lečenih adalimumabom i kod 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina kod kontrolnih pacijenata. Učestalost (interval pouzdanosti 95%) limfoma je bila 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacijent-godina među pacijentima lečenim adalimumabom i 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima.

Kada se kombinuju kontrolisani delovi tih studija i tekućih i završenih produženih studija otvorenog tipa sa medijanom trajanja od približno 3,3 godine na 6427 pacijenata i preko 26439 pacijent-godina terapije, zabeležena stopa malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomski kancer kože, je približno 8,5 na 1000 pacijent-godina. Zabeležena stopa nemelanomskih kancera kože je približno 9,6 na 1000 pacijent-godina, a limfoma 1,3 na 1000 pacijent-godina.

U postmarketinškim iskustvima od januara 2003. godine do decembra 2010. godine, prevashodno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, saopštavana stopa maligniteta je približno 2,7 na 1000 pacijent-godina terapije. Prijavljene stope nemelanomskih kancera kože i limfoma bile su približno 0,2 odnosno 0,3 na 1000 pacijent-godina terapije (videti odeljak 4.4).

Retki postmarketinški slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma su prijavljivani kod pacijenata lečenih adalimumabom (videti odeljak 4.4).

Autoantitela

U studijama I-V reumatoidnog artritisa u više navrata su uzimani uzorci seruma pacijenata za testiranje autoantitela. U ovim studijama, 11,9% pacijenata lečenih adalimumabom i 8,1% pacijenata koji su primali 22 od 52 placebo ili aktivnu kontrolu, koji su imali negativna antinuklearna antitela na početku, u 24. nedelji pokazali su pozitivan titar. Dva pacijenta od 3441 lečenih adalimumabom u svim studijama sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom razvili su kliničke znake koji ukazuju na novonastali sindrom sličan lupusu. Stanje pacijenata se poboljšalo nakon prekida terapije. Nijedan pacijent nije razvio lupusni nefritis ili simptome centralnog nervnog sistema.

Hepatobilijarni događaji

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 adalimumaba u kojima su učestvovali pacijenti sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 104 nedelje, povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x GGN (gornja granica normalnog raspona) javilo se kod 3,7% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,6% pacijenata iz kontrolne grupe.

U kontrolisanoj studiji faze 3 u kojima se adalimumab primenjivao kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 4 do 17 godina, i artritisom povezanim sa entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x GGN je primećeno kod 6,1% pacijenata lečenih adalimumabom i 1,3% pacijenata iz kontrolne grupe. U najvećem broju slučajeva povećanje vrednosti ALTa se desilo prilikom istovremene upotrebe metotreksata. Nije se javilo povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x GGN kod pacijenata u studiji faze 3 sa adalimumabom, sprovedenoj kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do < 4 godine.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primenjivao kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 52 nedelje, povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x GGN javilo se kod 0,9% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 0,9% pacijenata iz kontrolne grupe.

U studijama faze 3 u kojima se adalimumab primenjivao kod pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, u kojima su procenjivani efikasnost i bezbednost dva režima doze održavanja prilagođenih telesnoj masi posle indukcione terapije prilagođene telesnoj masi tokom 52 nedelje lečenja, povećane vrednosti ALT ≥ 3 x GGN su primećene kod 2,6% (5/192) pacijenata od kojih su 4 pacijenta bila na početku terapije izložena istovremenoj terapiji imunosupresivima.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primenjivao kod pacijenata sa plak psorijazom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 12 do 24 nedelje, povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x GGN javilo se kod 1,8% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,8% pacijenata u kontrolnoj grupi.

U ispitivanju faze 3 u kojem se adalimumab primenjivao kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom, nije primećeno povećanje vrednosti ALT-a ≥ 3 x GGN.

U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 160 mg u 0. nedelji i 80 mg u 2. nedelji, a zatim 40 mg svake nedelje, počevši od 4. nedelje) kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa), uz kontrolni period u trajanju od 12 do 16 nedelja, povećane vrednosti ALT-a ≥ 3 x GGN zabeleženi su kod 0,3% pacijenata lečenih adalimumabom i 0,6% pacijenata iz kontrolne grupe.

U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 80 mg u nultoj nedelji, nakon kojih slede doze od 40 mg svake druge nedelje, počevši od 1. nedelje) kod odraslih pacijenata sa uveitisom u trajanju do 80 nedelja, sa medijanom izloženosti od 166,5 dana kod pacijenata lečenih adalimumabom i 105,0 dana kod pacijenata iz kontrolne grupe, povećanje vrednosti ALT-a ≥3 x GGN zabeležene su kod 2,4% pacijenata lečenih adalimumabom i 2,4% pacijenata iz kontrolnegrupe.

U kontrolisanom ispitivanju faze 3 adalimumaba kod pacijenata sa pedijatrijskim ulceroznim kolitisom (N = 93) koje je procenilo efikasnost i bezbednost doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedelje (N = 31) i održavanja doza od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedelje (n = 32), prateći indukcionu dozu prilagođenu telesnoj masi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nedelji 0 i nedelji 1, i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedelji (N = 63), ili indukciona doza od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nedelji 0, placebo u nedelji 1, i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u nedelja 2 (N = 30), povećanje ALT-a ≥ 3 Ks ULN dogodilo se kod 1,1% (1/93) pacijenata.

U svim ispitivanjima, u svim indikacijama, pacijenti sa povećanim vrednostima ALT su bili asimptomatični i u većini slučajeva povećanje vrednosti je bilo prolazno i rešilo se tokom samog lečenja. Međutim, postoje postmarketinški izveštaji insuficijencije jetre, kao i manje ozbiljnih reakcija koje mogu prethoditi otkazivanju funkcije jetre kao što su hepatitis, uključujući autoimunski hepatitis, kod pacijenata koji su primali adalimumab.

Istovremena primena sa azatioprinom ili 6-merkaptopurinom

U ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, uočena je veća učestalost malignih i ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa infekcijama prilikom istovremene upotrebe adalimumaba i azatioprina/6-merkaptopurina u poređenju sa monoterapijom adalimumabom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim ispitivanjima nisu primećene toksične reakcije koje bi ograničavale dozu. Najveća ispitivana doza bila je višestruka intravenska doza od 10 mg/kg, koja je oko 15 puta veća od preporučene doze.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF-α).

ATC šifra: L04AB04

Mehanizam dejstva

Adalimumab se specifično vezuje za TNF i neutrališe biološke funkcije TNF-a blokirajući njegovu interakciju sa p55 i p75 površinskim ćelijskim TNF receptorima.

Adalimumab, takođe, menja biološke odgovore koje indukuje ili reguliše TNF, uključujući promene u nivou adhezije molekula odgovornih za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 sa IC50 od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamsko dejstvo

Nakon lečenja adalimumabom, brz pad u vrednostima reaktanata akutne faze zapaljenja (C-reaktivni protein (CRP) i brzina sedimentacije eritrocita (ESR)) i serumskih citokina (IL-6) je primećen kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u poređenju sa početnim vrednostima. Serumske vrednosti matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje hrskavice takođe su se smanjili nakon primene adalimumaba. Pacijenti lečeni adalimumabom obično ispoljavaju poboljšanje hematoloških znakova hronične inflamacije.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda primećeno je naglo smanjenje vrednosti CRP-a nakon lečenja adalimumabom.

Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću primećeno je smanjenje broja ćelija u debelom crevu koji eksprimiraju markere zapaljenja uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopska ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zaceljivanja sluzokože kod pacijenata koji su lečeni adalimumabom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Reumatoidni artritis

Adalimumab je ispitivan u preko 3000 pacijenata u svim kliničkim istraživanjima reumatoidnog artritisa.

Efikasnost i bezbednost adalimumaba u lečenju reumatoidnog artritisa je procenjena u pet randomizovanih, dvostruko slepih i dobro kontrolisanih studija. Neki pacijenti su lečeni u periodu i do 120 meseci.

RA studija I je ispitivala 271 pacijenta sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lekom koji modifikuje tok bolesti i koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg (10 mg ukoliko postoji intolerancija na metotreksat) svake nedelje i kojima je doza metotreksata ostala konstantna od 10 do 25 mg, svake nedelje. Doze adalimumaba od 20, 40 ili 80 mg ili placebo su davani svake druge nedelje tokom 24 nedelje.

RA studija II je ispitivala 544 pacijenta sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lekom koji modifikuje tok bolesti. Doze od 20 ili 40 mg adalimumaba su date u vidu supkutanih injekcija svake druge nedelje sa placebom svake druge nedelje ili svake nedelje tokom 26 nedelja; placebo je primenjivan svake nedelje u istom trajanju. Nije bila dozvoljena upotreba drugih antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti.

RA studija III je ispitivala 619 pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg ili je postojala netolerancija na 10 mg metotreksata svake nedelje. U studiji su postojale tri grupe. Prva grupa je primala placebo injekcije svake nedelje tokom 52 nedelje. Druga grupa je primala 20 mg leka Yuflyma svake nedelje tokom 52 nedelje. Treća grupa je primala 40 mg adalimumaba svake druge nedelje sa placebo injekcijama svake druge nedelje, naizmenično. Po završetku prve 52 nedelje terapije, 457 pacijenata je uključeno u otvorenu, produženu fazu u kojoj su 40 mg adalimumaba/MTX primali svake druge nedelje tokom 10 godina.

RA studija IV je primarno procenila bezbednost kod 636 pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina. Pacijentima je bilo dozvoljeno da budu ili na antireumatskoj terapiji koja modifikuje tok bolesti, koju primaju prvi put ili da ostanu na prethodnoj antireumatskoj terapiji, pod uslovom da je ta terapija stabilna najmanje 28 dana. Ova terapija uključuje metotreksat, leflunomid, hidroksihlorohin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Pacijenti su randomizovani na 40 mg adalimumaba ili placeba svake druge nedelje tokom 24 nedelje.

RA studija V je ispitivala 799 odraslih pacijenata koji prvi put primaju metotreksat, sa umerenim do teškim aktivnim ranim reumatoidnim artritisom (prosečno trajanje bolesti manje od 9 meseci). Studija procenjuje efikasnost kombinovane terapije adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje/metotreksat, monoterapije adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedelje, i monoterapije metotreksatom, u smanjenju znakova, simptoma i brzine progresije oštećenja zglobova u reumatoidnom artritisu tokom 104 nedelje. Po završetku prve 104 nedelje, 497 pacijenata uključeno je u otvoreni produžetak studije, u kojem se adalimumab u dozi od 40 mg primenjivao svake dve nedelje tokom perioda do 10 godina.

RA studije VI i VII su ispitivale 60 pacijenata sa umerenim do teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa uzrasta od 18 i više godina. Uključeni pacijenti su bili trenutni korisnici adalimumaba 40 mg/0,8 mL koji su ocenili su svoj prosečni bol na mestu injekcije kao najmanje 3 cm (na VAS od 0-10 cm) ili su bili pacijenti koji prethodno nisu bili na terapiji bioliškim lekovima i započeli su primenu adalimumaba u dozi od 40 mg/0,8 ml. Pacijenti su randomizovani u dve grupe, tako da je prva gupa primila jednu dozu adalimumaba 40 mg/0,8 ml, a druga jednu dozu adalimumaba 40 mg/0,4 ml, nakon čega je svaka grupa primila lek iz suprotne grupe u sledećoj protokolnoj dozi.

Primarni parametar praćenja u RA studijama I, II i III i sekundarni parametar praćenja u RA studiji IV je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 20 odgovor u 24. ili 26. nedelji. Primarni parametar praćenja

u RA studiji V je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 50 odgovor u nedelji 52. RA studije III i V su imale dodatni parametar praćenja u nedelji 52 u zaustavljanju progresije bolesti (kao što je primećeno na rentgenskim snimcima). RA studija III je takođe imala primarni parametar praćenja u promeni kvaliteta života. Primarni parametar praćenja u studijama RA VI i VII bio je bol na mestu injekcije neposredno nakon injekcije, mereno VAS od 0-10 cm.

ACR odgovor

Procenat pacijenata lečenih adalimumabom koji su postigli ACR 20, 50 i 70 odgovor je bio stalan tokom RA studija I, II i III. Rezultati primene doze od 40 mg svake druge nedelje su prikazani u Tabeli 8.

Tabela 8. ACR odgovori u placebo-kontrolisanim studijama (procenat pacijenata)

a RA Studija I nakon nedelje 24, RA Studija II nakon nedelje 26, RA Studija III nakon nedelje 24 i nakon nedelje 52

b 40 mg leka adalimumab primenjenog svake druge nedelje c MTX = metotreksat

**p < 0,01, adalimumab vs. placebo

U RA studijama I - IV sve pojedinačne komponente za kriterijum ACR odgovora (broj osetljivih i otečenih zglobova, procena lekara i pacijenta o aktivnosti bolesti i bolu, skor indeksa onesposobljenosti (HAQ) i nivo CRP-a (mg/dL) su bili poboljšani nakon 24 ili 26 nedelja primene adalimumaba u odnosu na placebo. U RA studiji III ova poboljšanja su se zadržala tokom 52 nedelje.

U otvorenom produžetku RA III studije, većina pacijenata sa postignutim ACR odgovorom održala je

odgovor i tokom 10 godina. Od ukupno 207 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala adalimumab 40 mg svake druge nedelje, 114 pacijenata nastavilo je da prima adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 5 godina. Među ovim pacijentima, 86 (75,4%) pacijenata imalo je ACR 20 odgovor; 72 (63,2%) pacijenta imalo je ACR 50 odgovor i 41 (36%) pacijent imao je ACR 70 odgovor. Od ukupno 207, 81 pacijent je nastavio da prima adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 10 godina. Među ovim pacijentima, 64 (79%) pacijenata imalo je ACR 20 odgovor; 56 (69,1%) pacijenata imalo je ACR 50 odgovor i43 (53,1%) pacijenta imalo je ACR 70 odgovor.

U RA studiji IV ACR 20 odgovor pacijenata lečenih adalimumabom uz standardnu terapiju je bio statistički značajno bolji od pacijenata lečenih placebom plus standardna terapija (p 0,001).

U RA studiji I-IV pacijenti lečeni adalimumabom postigli su statistički značajan ACR 20 i ACR 50 odgovor u poređenju sa placebom već jednu do dve nedelje nakon započete terapije.

U RA studiji V sa pacijentima koji su imali reumatoidni artritis u ranoj fazi, a prethodno nisu primali metotreksat, kombinovana terapija adalimumaba i metotreksata dovela je do bržeg i značajno većeg ACR odgovora u nedelji 52, nego monoterapija metotreksatom i monoterapija lekom Yuflyma, i odgovor se održao do 104. nedelje (videti Tabelu 9).

Tabela 9. ACR odgovori u studiji RA V (procenat pacijenata)

Odgovor	MTX n=257	Adalimumab n=274	Adalimumab /MTX	p-vrednosta	p-vrednostb	p-vrednostc
ACR 20
nedelja 52	62,6%	54,4%	72,8%	0,013	< 0,001	0,043
nedelja 104	56,0%	49,3%	69,4%	0,002	< 0,001	0,140
ACR 50
nedelja 52	45,9%	41,2%	61,6%	< 0,001	< 0,001	0,317
nedelja a 104	42,8%	36,9%	59,0%	< 0,001	< 0,001	0,162
ACR 70
nedelja 52	27,2%	25,9%	45,5%	< 0,001	< 0,001	0,656
nedelja 104	28,4%	28,1%	46,6%	< 0,001	< 0,001	0,864
a. p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije Yuflyma/metotreksat upotrebom Mann-Whitney U testa.

U otvorenom produžetku RA studije V, stope ACR odgovora održale su se tokom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 pacijenta randomizovana za primanje adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedelje, njih 170 je nastavilo lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 10 godina. Među njima, 154 pacijenata (90,6%) je imalo odgovor ACR 20, 127 pacijenata (74,7%) je imalo odgovor ACR 50, a 102 pacijenta (60,0%) je imalo odgovor ACR 70.

Nakon 52. nedelje, 42,9% pacijenata koji su primali adalimumab/metotreksat kombinovanu terapiju postiglo je kliničku remisiju (DAS28 (CRP) < 2,6) u poređenju sa 20,6% pacijenata koji su primali monoterapiju metotreksatom i 23,4% pacijenata koji su primali monoterapiju adalimumabom.

Adalimumab /metotreksat kombinovana terapija je bila klinički i statistički superiornija u odnosu na metotreksat (p0,001) i monoterapiju adalimumabom (p0,001) u postizanju niske aktivnosti bolesti kod pacijenata sa nedavno dijagnostifikovanim umerenim do teškim reumatoidnim artritisom. Ovaj odgovor je u obe grupe pacijenata koje su primale monoterapiju bio sličan (p=0,447). Od 342 ispitanika, inicijalno randomizovanih za monoterapiju adalimumabom ili za lečenje kombinacijom adalimumaba i metotreksata, koji su ušli u otvoreni produžetak studije, njih 171 je završilo desetogodišnje lečenje adalimumabom. Među njima, kod 109 ispitanika (63,7%) stopa kliničke remisije je zadržana tokom 10 godina.

Radiografski odgovor

U RA studiji III, u kojoj su pacijenti koji su primali adalimumab bili sa prosečnim trajanjem reumatoidnog artritisa od približno 11 godina, strukturna oštećenja zglobova su procenjena radiografski i izražena kao promena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (engl. Total Sharp Score - TSS) i njegovim komponentama, skoru erozija i skoru suženja zglobnog prostora. Pacijenti koji su primali adalimumab/metotreksat pokazali su značajno manju radiografsku progresiju nego pacijenti koji su primali samo metotreksat tokom 6 i 12 meseci (videti Tabelu 10).

Podaci iz otvorenog produžetka RA kliničke studije faze III ukazuju da se smanjenje u brzini progresije strukturnih oštećenja održalo tokom 8 i 10 godina u podgrupi pacijenata. Nakon 8 godina, kod 81 od 207 pacijenata lečenih adalimumabom 40 mg svake druge nedelje rađena je radiografska evaluacija. Među njima, 48 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promena mTSS od 0,5 ili manje. Nakon 10 godina, kod 79 od 207 pacijenata lečenih adalimumabom 40 mg svake druge nedelje rađena je radiografska evaluacija. Među njima, 40 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promena mTSS od 0,5 ili manje.

Tabela10. Srednje radiografske promene tokom 12 meseci u RA studiji III

ametotreksat

b95 % interval pouzdanosti za razlike u promeni skorova između metotreksata i adalimumaba. cZasnovano na analizi poretka

dSuženje zglobnog prostora

U RA studiji V, strukturna oštećenja zgloba su procenjena radiografski i izražena kao promena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (videti Tabelu 11).

Tabela11. Srednje radiografske promene nakon 52 nedelje u RA studiji V

	MTX n=257	Adalimumab n=274	Adalimumab /MTX n=268	p-vrednost	p-vrednost	p-vrednost
Ukupni Sharp skor	5,7 (4,2-7,3)	3.0 (1,7-4,3)	1,3 (0,5-2,1)	< 0,001	0,0020	< 0,001

a p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U testa.

b p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U testa.

c p-vrednost je iz uporednog poređenja adalimumab monoterapije i metotreksat monoterapije korišćenjem Mann-Whitney U testa.

Nakon 52 nedelje i 104 nedelje terapije, procenat pacijenata bez progresije (promena od početne vrednosti u modifikovanom ukupnom Sharp skoru ≤ 0,5) je bio značajno veći sa kombinovanom terapijom Yuflyma/metotreksat (63,8% odnosno 61,2%) u poređenju sa monoterapijom metotreksatom (37,4% odnosno 33,5%, p 0,001) i monoterapijomadalimumabom(50,7%, p< 0,002 i 44,5%, p < 0,001).

U otvorenom produžetku RA studije V, srednja vrednost promene ukupnog zbira bodova prema modifikovanoj Sharp-ovoj skali od početka ispitivanja do godine 10 iznosila je 10,8 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju metotreksatom, 9,2 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju adalimumabom i 3,9 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za lečenje kombinacijom adalimumaba i metotreksata. Odgovarajući udeo pacijenata bez radiološke progresije iznosio je 31,3%, 23,7% odnosno 36,7%.

Kvalitet života i fizička funkcija

Kvalitet života povezan sa zdravljem i fizička funkcija su procenjeni upotrebom indeksa onesposobljenosti iz Upitnika procene zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire-HAQ) u četiri originalna, adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja, koja su imala prethodno određen parametar praćenja u 52. nedelji u RA studiji III. Sve doze/režimi doziranja adalimumaba u sve četiri studije pokazuju statistički značajno veće poboljšanje indeksa onesposobljenosti iz HAQ od početka do meseca 6 u poređenju sa placebom, a i u RA studiji III je isto primećeno u 52. nedelji. Rezultati Kratke ankete zdravlja (engl. Short Form Health Survey-SF 36) za sve doze/režime doziranja adalimumaba u sve četiri studije podržavaju ove nalaze, sa statistički značajnim skorovima rezimea fizičkih komponenti (engl. Physical Component Summary-PCS), kao i statistički značajnim skorovima bola i vitalnosti za dozu od 40 mg svake druge nedelje. Statistički značajno smanjenje malaksalosti mereno funkcionalnom procenom skorova terapije hroničnih bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-FACIT) primećeno je u sve tri studije u kojima je i procenjivano (RA studije I, III, IV).

U RA studiji III kod većine pacijenata kod kojih je postignuto poboljšanje fizičke funkcije i koji su nastavili lečenje, poboljšanje se zadržalo do nedelje 520 (120 meseci) otvorenog lečenja. Poboljšanje kvaliteta života je mereno do nedelje 156 (36 meseci) i poboljšanje je održavano do tog vremena.

U RA studiji V, poboljšanje HAQ indeksa onesposobljenosti i fizičkih komponenti SF 36 pokazalo je značajno poboljšanje (p 0,001) u kombinovanoj terapiji adalimumab/metotreksat naspram monoterapije metotreksatom i monoterapije adalimumabom nakon 52 nedelje, što se održalo do kraja 104. nedelje. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije su se održala tokom 10 godina lečenja.

Bol na mestu injekcije

Za objedinjene unakrsne studije RA VI i VII, uočena je statistički značajna razlika u bolu na mestu injekcije odmah nakon doziranja između adalimumaba 40 mg/0,8 mL i adalimumaba 40 mg/0,4 mL

(srednji VAS od 3,7 cm naspram 1,2 cm, skala od 0-10 cm, P < 0,001). Ovo je predstavljalo 84% smanjenja srednje vrednosti bola na mestu injekcije.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozirajući spondilitis (AS)

Delovanje adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedelje je ispitivano u dve randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije u trajanju od 24 nedelje, kod 393 pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (srednja početna vrednost aktivnosti bolesti [engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] je bila 6,3 u svim grupama) koji su imali neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju. 79 (20,1%) pacijenata primalo je prateću terapiju antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti, a 37 (9,4%) pacijenata je primalo prateću terapiju glukokortikoidima. Posle perioda maskiranja sledio je period otvorenog ispitivanja u kome su pacijenti primali adalimumab 40 mg svake druge nedelje supkutano u sledećih 28 nedelja. Pacijenti (n=215; 54,7%) koji nisu postigli ASAS 20 u 12. ili 16. ili 20. nedelji, ranije su prebačeni u otvoreni deo ispitivanja i dobijali su adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje supkutano i bili su zatim lečeni u dvostruko slepoj statističkoj analizi kao pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju.

U većoj AS studiji I sa 315 pacijenata, rezultati su pokazali statistički značajno poboljšanje znakova i simptoma ankilozirajućeg spondilitisa kod pacijenata lečenih adalimumabom u poređenju sa placebom. Značajan odgovor je prvo zapažen u drugoj nedelji i zadržao se do kraja 24. nedelje (Tabela 12).

Tabela 12. Efikasnost u placebo-kontrolisanoj AS studiji – Studija I Smanjenje znakova i simptoma

***,** Statistički značajan pri p0,001, 0,01za sva poređenja adalimumaba i placeba u nedelji 2, 12 i 24

a procena u ankilozirajućem spondilitisu (engl. Assessments in Ankylosing Spondylitis, ASAS)

b Bath indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

Pacijenti lečeni adalimumabom su imali značajno poboljšanje kvaliteta života u 12. nedelji, koje se zadržalo do kraja 24. nedelje prema upitniku SF36 i Upitniku o kvalitetu života sa ankilozirajućim spondilitisom (Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire-ASQoL).

Slični trendovi (nisu svi statistički značajni) viđeni su i u manjoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji (AS studija II) kod 82 odrasla pacijenta sa aktivnim ankilozrajućim spondilitisom.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS

Bezbednost i efikasnost leka Yuflyma procenjivane su u dva randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja, sprovedena kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS (nr-axSpA). U ispitivanju nr-axSpA I procenjivani su pacijenti koji su imali aktivan nr-axSpA. U ispitivanju nr-axSpA II procenjivalo se ukidanje terapije kod pacijenata sa aktivnim nr-axSpA koji su postigli remisiju tokom otvorenog lečenja adalimumabom.

Ispitivanje nr-axSpA I

Adalimumab 40 mg svake druge nedelje ispitivan je u jednoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji nr-axSpA I, u trajanju od 12 nedelja, kod 185 pacijenata sa aktivnim nr-axSpA (srednja početna vrednost aktivnosti bolesti [engl. Bath Ankylosing Spondilylitis Disease Activity Index (BASDAI)] je bila 6,4 za pacijente koji su primali adalimumab i 6,5 za pacijente koji su primali placebo),

a koji su imali neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju ili su intolerantni na ≥1 NSAIL ili kod kojih je upotreba NSAIL kontraindikovana.

Trideset tri (18%) pacijenta primalo je prateću terapiju antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti, a 146 (79%) pacijenata je primalo prateću terapiju NSAIL. Nakon dvostruko-slepog dela ispitivanja sledio je period otvorenog ispitivanja u kome su pacijenti primali adalimumab 40 mg svake druge nedelje supkutano tokom sledeće 144 nedelje. Rezultati izmereni u 12 nedelji pokazali su statistički značajno poboljšanje znakova i simptoma aktivnog nr-axSpA kod pacijenata koji su primali adalimumab, u odnosu na pacijente koji su primali placebo (Tabela 13).

Tabela 13. Rezultati efikasnosti u placebo kontrolisanom ispitivanju nr-axSpA I

aMeđunarodno društvo za ocenu spondiloartritisa (engl. Assessments in Spondyloarthritis International Society)

bBath indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

cRezultati za aktivnost ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) dsrednja promena od početne vrednosti

en=91 placebo i n=87 adalimumab

fhigh sensitivity C-Reactive Protein (mg/L) – C reaktivni protein visoke osetljivosti gn=73 placebo i n=70 adalimumab

hKanadski konzorcijum za istraživanje spondiloartritisa (engl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)

in=84 placebo i adalimumab jn=82 placebo i n=85 adalimumab

***,**,* = statistički značajan pri p < 0,001, odnosno < 0,01, odnosno < 0,05, za sva poređenja između adalimumaba i placeba

U otvorenom produžetku studije, poboljšanje znakova i simptoma je zadržano uz terapiju adalimumabom sve do 156. nedelje.

Inhibicija inflamacije

Značajno poboljšanje simptoma inflamacije, određeno merenjem vrednosti C-reaktivnog proteina visoke osetljivosti (hs-CRP) i MRI sakroilijačnih zglobova i kičme zadržano je kod pacijenata lečenih adalimumabom sve do156. i 104. nedelje.

Kvalitet života i fizička funkcija

Kvalitet života povezan sa zdravljem i fizičkom funkcijom bio je procenjen korišćenjem HAQ-S i SF-36 upitnika. Adalimumab je pokazao statistički značajno poboljšanje HAQ-S skora i SF-36, skora fizičke komponente (PCS=Physical Component Score), u periodu od početka studije do 12 nedelje, u poređenju sa placebom. Poboljšanje fizičke funkcije u kvalitetu života je zadržano i tokom otvorenog produžetka studije do 156. nedelje.

Ispitivanje nr-axSpA II

673 pacijenta sa aktivnim nr-axSpA (srednja početna vrednost aktivnosti bolesti [BASDAI] iznosila je 7,0) koji nisu imali zadovoljavajući odgovor na 2 NSAIL-a, nisu podnosili NSAIL-ove ili su imali kontraindikaciju za primenu NSAIL-ova uključena su u otvoreni period ispitivanja nr-axSpA II, u kom su primali adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 28 nedelja.

Ovi pacijenti su takođe imali i objektivne dokaze zapaljenja sakroilijačnih zglobova ili kičme na MR snimcima (engl. Magnetic Resonance Imaging, MRI) ili povećane nivoe hs-CRP-a. Pacijenti koji su tokom otvorenog perioda ispitivanja postigli remisiju koja se održala najmanje 12 nedelja (N=305) (ASDAS rezultat < 1,3 u nedeljama 16, 20, 24 i 28) su zatim bili randomizovani za nastavak lečenja lekom Yuflyma u dozi od 40 mg svake druge nedelje (N=152) ili za primanje placeba (N=153) tokom dodatnih 40 nedelja u dvostruko slepom, placebo kontrolisanom periodu (ukupno trajanje ispitivanja: 68 nedelja). Ispitanicima kojima se bolest pogoršala tokom dvostruko slepog perioda bila je dopuštena primena terapije spašavanja (engl. rescue therapy) adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokomnajmanje 12 nedelja.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata kojima se bolest nije pogoršala u ispitivanju do 68. nedelje. Pogoršanje bolesti definisalo se kao ASDAS rezultat ≥ 2,1 pri dve uzastopne posete u razmaku od četiri nedelje. Pogoršanje bolesti tokom dvostruko slepog perioda izostalo je kod većeg udela 33 od 52 pacijenata lečenih lekom Yuflyma nego kod onih koji su primali placebo (70,4% u odnosu na 47,1%, p 0,001) (Slika 1).

Slika 1: Kaplan-Meierove krive koje sažeto prikazuju vreme do pogoršanja bolesti u ispitivanju nr-axSpA II

VREME (NEDELJE)

Lečenje Placebo Adalimumab ∆ Cenzurisano

Napomena: P = Placebo (broj pacijenata pod rizikom [pacijenti kojima se bolest pogoršala]); A = Adalimumab (broj pacijenata pod rizikom [pacijenti kojima se bolest pogoršala]).

Među 68 pacijenata kojima se bolest pogoršala u grupi u kojoj je terapija ukinuta, 65 pacijenata je primilo terapiju spašavanja adalimumabom u trajanju od 12 nedelja, pri čemu je njih 37 (56,9%) ponovo postiglo remisiju bolesti (ASDAS rezultat < 1,3) 12 nedelja nakon ponovnog započinjanja otvorene terapije.

Pacijenti koji su neprekidno primali lek Yuflyma su do 68. nedelje pokazali statistički značajno veće poboljšanje znakova i simptoma aktivnog nr-axSpA u poređenju sa pacijentima kojima je terapija obustavljena tokom dvostruko slepog perioda ispitivanja (Tabela 14).

Tabela 14. Efikasnost u placebo kontrolisanom periodu ispitivanja nr-axSpA II

aMeđunarodno društvo za ocenu spondiloartritisa

bPočetna vrednost definisana je kao vrednost na početku perioda otvorenog lečenja kada pacijenti imaju aktivnu bolest. 34 od 52

cRezultat za aktivnost ankilozirajućeg spondilitisa

dDelimično pogoršanje bolesti definisalo se kao ASDAS rezultat ≥ 1,3, ali < 2,1 pri dve uzastopne posete. ***, ** Statistički značajno kod p < 0,001 odnosno p < 0,01 za sva poređenja adalimumaba sa placebom.

Psorijazni artritis

Adalimumab 40 mg svake druge nedelje je ispitivan kod pacijenata sa umereno teškim do teškim aktivnim psorijaznim artritisom u dve placebo kontrolisane studije, PsA studije I i II. U PsA studiji I tokom 24 nedelje tretirano je 313 odraslih pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor na nesteroidnu antiinflamatornu terapiju, a od njih je približno 50% uzimalo metotreksat. U PsA studiji II tokom 12 nedelja tretirano je 100 pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor na ARMB (antireumatski lekovi koji modifikuju tok bolesti) terapiju. Nakon završetka obe studije, 383 pacijenta je uključeno u otvoreno produženo ispitivanje u kome je 40 mg adalimumaba primenjivano svake druge nedelje.

Ne postoji dovoljno dokaza o efikasnosti adalimumaba kod pacijenata sa psorijaznom artropatijom sličnoj ankilozirajućem spondilitisu, zbog malog broja ispitivanih pacijenata.

Tabela 15. ACR odgovor u placebo-kontrolisanoj studiji psorijaznog artritisa (procenat pacijenata)

*** p < 0,001 za sva poređenja adalimumaba i placeba * p < 0,05 za sva poređenja adalimumaba i placeba N/A - nije primenjivo

ACR odgovori u PsA studiji I bili su slični sa i bez prateće terapije metotreksatom. ACR odgovori su održavani u otvorenoj ekstenzivnoj studiji do 136 nedelja.

Radiografske promene su praćene u studijama sa psorijaznim artritisom. Radiografija šake, ručnog zgloba i stopala rađena je pre terapije i posle 24 nedelje tokom dvostruko-slepe terapije kada su pacijenti bili na adalimumabu ili placebu i posle 48 nedelja, kada su svi pacijenti u okviru otvorenog dizajna primali adalimumab. Korišćen je modifikovan ukupni Sharp skor (mTSS), koji je uključio distalne interfalangealne zglobove (tj. nije isti kao TSS korišćen za reumatoidni artritis).

Terapija adalimumabom je smanjila učestalost progresije oštećenja perifernih zglobova, u poređenju sa placebom, mereno promenom mTSS skora u odnosu na stanje pre početka terapije (srednja vrednost ± SD): 0,8 ± 2,5 u placebo grupi (nedelja 24) u poređenju sa 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) u adalimumab grupi (nedelja 48).

Kod pacijenata lečenih adalimumabom koji nisu imali radiografsku progresiju tokom 48 nedelja terapije (n=102), 84% je i dalje imalo odsustvo radiografske progresije do kraja 144 nedelje terapije.

U poređenju sa placebom, pacijenti lečeni adalimumabom pokazali su statistički značajno poboljšanje fizičke funkcije, mereno HAQ i SF 36 (Short Form Health Survey) upitnicima u 24. nedelji. Poboljšana fizička funkcija nastavljena je i tokom otvorenog ekstenzivnog perioda studije do kraja 136. nedelje.

Psorijaza

Bezbednost i efikasnost adalimumaba ispitivani su kod odraslih pacijenata sa hroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥ 10% površine tela i rezultat prema lestvici za ocenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index (PASI)] ≥ 12 ili ≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u randomizovanim, dvostruko-slepim studijama. 73% pacijenata uključenih u studije psorijaze I i II prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju. Bezbednost i efikasnost adalimumaba su takođe ispitivane kod odraslih pacijenata sa srednjim do teškim oblikom hronične plak psorijaze sa udruženom psorijazom na šakama i/ili stopalima, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (studija psorijaze III).

Studija psorijaze I (REVEAL) ispitivala je 1212 pacijenata unutar tri terapijska perioda. U periodu A, pacijenti su primali placebo ili adalimumab u inicijalnoj dozi od 80 mg praćeno dozom od 40 mg svake

druge nedelje sa početkom nedelju dana posle inicijalne doze. Posle 16 nedelja terapije, pacijenti koji su postigli PASI 75 odgovor (poboljšanje PASI skora od najmanje 75% u odnosu na preterapijsko stanje), ušli su u period B tokom koga su, u okviru otvorenog dizajna studije primali 40 mg adalimumaba svake druge nedelje. Pacijenti koji su održali odgovor ≥ PASI 75 u 33. nedelji, a primarno su randomizovani na aktivnu terapiju u periodu A, rerandomizovani su u periodu C da prime adalimumab 40 mg svake druge nedelje ili placebo tokom dodatnih 19 nedelja. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor je bio 18,9, a preterapijski PGA skor (engl. Physician's Global Assessment) je bio od „umerenogˮ (53% uključenih pacijenata) do „teškogˮ (41%) i „veoma teškogˮ (6%).

Studija psorijaze II (CHAMPION) poredila je efikasnost i bezbednost adalimumaba vs. metotreksat (MTX) i placebo kod 271 pacijenta. Pacijenti su primili placebo, inicijalnu dozu MTX 7,5 mg, a zatim u rastućoj dozi do 12. nedelje sa maksimalnom dozom 25 mg ili adalimumab, inicijalna doza 80 mg, a zatim 40 mg svake druge nedelje (početak nedelju dana posle inicijalne doze) tokom 16 nedelja. Nema podataka o primeni adalimumaba i metotreksata duže od 16 nedelja. Pacijentima na MTX koji su postigli ≥ PASI 50 odgovor posle 8 nedelja i/ili 12 nedelja nije dalje povećavana doza MTX. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor je bio 19,7, a preterapijski PGA skor (engl. Physician's Global Assessment) je bio od „blagogˮ (< 1%), „umerenogˮ (48%) do „teškogˮ (46%) i „veoma teškogˮ (6%).

Pacijenti koji su učestvovali u svim studijama psorijaze faze 2 i faze 3 mogli su biti izabrani da učestvuju u otvorenoj produženoj studiji, u kojoj je adalimumab primenjivan još najmanje 108 nedelja.

U studijama psorijaze I i II primarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor posle 16 nedelja u odnosu na početak terapije (videti Tabele 16 i 17).

Tabela16. Studija psorijaze I (REVEAL) - rezultati efikasnosti nakon 16. nedelja terapije

	Placebo N=398 n (%)	Adalimumab 40 mg svake druge nedelje N=814 n (%)
≥ PASI 75a	26 (6,5)	578 (70,9)b
PASI 100	3 (0,8)	163 (20,0)b
PGA: bez bolesti/minimalno	17 (4,3)	506 (62,2)b
aProcenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor, izražen kao stopa prilagođena istraživačkom centru

Tabela 17. Studija psorijaze II (CHAMPION) - rezultati efikasnosti nakon 16. nedelja terapije

	Placebo N=53 n(%)	MTX N=110 n (%)	Adalimumab 40 mg svake druge nedelje N=108 n (%)
≥ PASI 75	10 (18,9)	39 (35,5)	86 (79,6)a, b
PASI 100	1 (1,9)	8 (7,3)	18 (16,7)c, d
PGA: bez bolesti/ minimalno	6 (11,3)	33 (30,0)	79 (73,1)a, b
a p < 0,001 adalimumab vs. placebo

U studiji psorijaze I, 28% pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor i bili re-randomizovani na placebo u 33. nedelji u poređenju sa 5% u grupi koja je nastavila terapiju adalimumabom (p< 0,001) imalo je tzv. “gubitak adekvatnog odgovoraˮ (PASI skor posle 33. nedelje i tokom ili pre 52. nedelje: < PASI 50 odgovor u odnosu na preterapijsko stanje sa minimum 6 jedinica povećanja PASI skora u odnosu na 33. nedelju). U grupi pacijenata koji su izgubili adekvatan odgovor nakon re-randomizacije na placebo, a koji su zatim uključeni u otvoreni produžetak studije i primali adalimumab, 38% (25/66) i 55% (36/66) su ponovo postigli PASI 75 odgovor posle 12, odnosno 24 nedelje terapije.

Ukupno 233 pacijenta koji su postigli PASI 75 odgovor u nedelji 16 i nedelji 33 primalo je kontinuiranu terapiju adalimumabom tokom 52 nedelje u studiji psorijaze I, i nastavilo je da prima adalimumab u produžetku studije otvorenog dizajna. Stopa odgovora „bez bolesti” ili „minimalno” na PASI 75 i PGA kod ovih pacijenata bila je 74,7% odnosno 59,0%, nakon dodatnih 108 nedelja terapije sa otvorenim dizajnom (ukupno 160 nedelja). Svi pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog neželjenih dejstava, nedostatka efikasnosti, ili kojima je doza povećavana, smatrani su pacijentima kod kojih nije bilo odgovora na terapiju. Za njih je analiza PASI 75 i PGA za stopu odgovora „bez bolesti” ili „minimalno” nakon dodatnih 108 nedelja otvorene terapije (ukupno 160 nedelja) dala rezultate 69,6%, odnosno 55,7%.

Ukupno 347 pacijenata sa stabilnim odgovorom učestvovalo je u proceni prekida i ponovnog lečenja u produžetku studije otvorenog dizajna. U vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se vremenom vratili uz medijanu vremena do relapsa oko 5 meseci (smanjenje do umerenog ili lošeg PGA). Ni kod jednog pacijenta se nije javilo povratno dejstvo tokom prekida terapije. Ukupno 76,5% (218/285) pacijenata koji su započeli sa ponovnim lečenjem imalo je „bez bolesti” ili „minimalan” PGA odgovor nakon 16 nedelja ponovnog lečenja, bez obzira na to da li su imali recidiv tokom prekida terapije (69,1% [123/178] i 88,8% [95/107] kod pacijenata koji su imali, odnosno koji nisu imali recidiv tokom prekida terapije). Uočen je sličan bezbednosni profil tokom ponovnog lečenja i lečenja pre prekida terapije.

Značajno poboljšanje u 16. nedelji u odnosu na početno stanje, kada se poredi sa placebom (studija I i II) i MTX (studija II) je pokazano u DLQI (engl. Dermatology Life Quality Index). U studiji I takođe je zabeleženo značajno poboljšanje, u odnosu na placebo, fizičkih i mentalnih komponenti ukupnog skora SF-36upitnika.

U produžetku studije otvorenog dizajna, za pacijente čija je doza povećana sa 40 mg svake druge nedelje na 40 mg svake nedelje zbog PASI odgovora ispod 50%, odgovor PASI 75 je postignut u 12. nedelji kod

26,4% (92/349) pacijenata i u 24. nedelji kod 37,8% (132/349) pacijenata.

U ispitivanju Psoriasis Study III (REACH) upoređivale su se efikasnost i bezbednost adalimumaba u odnosu na placebo kod 72 pacijenta sa umerenim do teškim oblikom hronične plak psorijaze i psorijazom na šakama i/ili stopalima. Pacijenti su primili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedelje (počevši nedelju dana nakon početne doze) ili placebo tokom 16 nedelja. U 16. nedelji, statistički značajno veći udeo pacijenata koji su primali adalimumab postigao je PGA rezultat „bez bolesti” ili „gotovo bez bolesti” za šake i/ili stopala u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (30,6% u odnosu na 4,3%, [P=0,014]).

U ispitivanju Psoriasis Study IV upoređivale su se efikasnost i bezbednost adalimumaba u odnosu na placebo kod 217 odraslih pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom noktiju. Pacijenti su primili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedelje (počevši nedelju dana nakon početne doze) ili placebo tokom 26 nedelja, nakon čega je sledilo otvoreno lečenje adalimumabom tokom dodatnih 26 nedelja. Ocena psorijaze noktiju uključivala je modifikovani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), opštu procenu psorijaze noktiju na rukama od strane lekara (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) i indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (videti Tabelu 18). Adalimumab je ostvario povoljan terapijski efekat kod pacijenata sa psorijazom noktiju i različitim stepenima zahvaćenosti kože (≥ 10% telesne površine [60% pacijenata] i < 10% i ≥ 5% telesne površine [40% pacijenata]).

Tabela 18. Ispitivanje Ps IV Rezultati efikasnosti u 16., 26. i 52. nedelji

Parametar praćenja	16. nedelja Placebom kontrolisano	26. nedelja Placebom kontrolisano	52. nedelja Otvoreno
	Placebo N=108	Adalimumab 40 mg svake druge nedelje N=109	Placebo N=108	Adalimumab 40 mg svake druge nedelje N=109	Adalimumab 40 mg svake druge nedelje N=80
≥ mNAPSI 75 (%)	2,9	26,0a	3,4	46,6a	65,0
PGA-F: bez bolesti/minimalno i poboljšanje za ≥ 2 stepena	2,9	29,7a	6,9	48,9a	61,3
Promena ukupnog NAPSI rezultata za psorijazu noktiju na rukama (%)	-7,8	-44,2a	-11,5	-56,2a	-72,2
a p <0,001, adalimumab vs. placebo

Pacijenti lečeni adalimumabom pokazali su statistički značajna poboljšanja DLQI rezultata u nedelji 26 u odnosu na placebo.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

Bezbednost i efikasnost adalimumaba procenjivale su se u randomizovanim, dvostruko slepim, placebo kontrolisanim ispitivanjima i jednom otvorenom produžetku ispitivanja kod odraslih pacijenata sa

umerenim do teškim gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa, HS) koji nisu podnosili sistemske antibiotike, koji su imali kontraindikacije za njihovu primenu ili nisu postigli zadovoljavajući odgovor na lečenje sistemskim antibioticima tokom najmanje 3 meseca. Pacijenti u ispitivanjima HS-I i HS-II imali su bolest stadijuma II ili III prema Hurley-evoj klasifikaciji i najmanje 3 apscesa ili zapaljenjska nodusa.

Ispitivanje HS-I (PIONEER I) ocenjivalo je 307 pacijenata tokom 2 perioda lečenja. Tokom perioda A pacijenti su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u nedelji 0 i 80 mg u 2. nedelji, a zatim u dozi od 40 mg svake nedelje, počevši od 4. nedelje, pa sve do 11. nedelje. Tokom ispitivanja nije bila dopuštena istovremena primena antibiotika. Nakon 12 nedelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali adalimumab ponovo su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (adalimumab u dozi od 40 mg svake nedelje, adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje ili placebo od nedelje 12. do 35. nedelje). Pacijentima koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba je u periodu B dodeljeno lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje.

Ispitivanje HS-II (PIONEER II) procenjivalo je 326 pacijenata tokom 2 perioda lečenja. Tokom perioda A pacijenti su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u nedelji 0 i 80 mg u 2. nedelji, a zatim u dozi od 40 mg svake nedelje, počevši od nedelje 4, pa sve do nedelje 11. Tokom ispitivanja, 19,3% pacijenata nastavilo je terapiju oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u ispitivanje. Nakon 12 nedelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali adalimumab ponovo su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (adalimumab u dozi od 40 mg svake nedelje, adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje ili placebo od nedelje 12 do nedelje 35). Pacijenti koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba nastavili su da primaju placebo i u periodu B.

Pacijenti koji su učestvovali u ispitivanjima HS-I i HS-II mogli su učestvovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se adalimumab primenjivao svake nedelje u dozi od 40 mg. Srednja vrednost izloženosti u celokupnoj populaciji lečenoj adalimumabom iznosila je 762 dana. Tokom sva 3 ispitivanja pacijenti su svakodnevno koristili antiseptični rastvor za lokalnu upotrebu.

Klinički odgovor

Smanjenje zapaljenjskih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula ocenjivali su se na osnovu kliničkog odgovora gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response [HiSCR]; smanjenje ukupnog broja apscesa i zapaljenjskih nodusa za 50%, bez povećanja broja apscesa i bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrednost). Smanjenje kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda ocenjivalo seuz pomoć numeričke skale kod pacijenata koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više na skali od 11 bodova.

U nedelji 12 HiSCR je postigao značajno veći udeo pacijenata lečenih adalimumabom naspram onih koji su primali placebo. U 12. nedelji je značajno veći udeo pacijenata u ispitivanju HS-II doživeo klinički značajno smanjenje kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (videti Tabelu 19). Kod pacijenata lečenih adalimumabom rizik od pogoršanja bolesti značajno se smanjio tokom prvih 12 nedelja lečenja.

Tabela 19. Rezultati efikasnosti nakon 12 nedelja, ispitivanja HS I i II

	Ispitivanje HS I	Ispitivanje HS II
	placebo	adalimumab 40 mg svake nedelje	placebo	adalimumab 40 mg svake nedelje
Klinički odgovor gnojnog hidradenitisa (HiSCR)a	N=154 40 (26,0%)	N=153 64 (41,8%)*	N=163 45 (27,6%)	N=163
Smanjenje kožnog bola za ≥30%b	N=109 27 (24,8%)	N=122 34 (27,9%)	N=111 23 (20,7%)	N=105
*p < 0,05, ***p< 0,001, adalimumab naspram placeba aMeđu svim randomizovanim pacijentima

Lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje značajno je smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Približno dvostruko veći udeo pacijenata u grupi koja je u prvih 12 nedelja ispitivanja HS-I i HS-II primala placebo, u odnosu na one koji su lečeni adalimumabom, doživeo je pogoršanje apscesa (23,0% u odnosu na 11,4%) i drenirajućih fistula (30,0% u odnosu na 13,9%).

Veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. nedelje u odnosu na placebo zabeležena su za kvalitet života vezan za zdravlje, specifičan za kožne bolesti, koji se određivao indeksom kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI]; ispitivanja HS-I i HS-II), opšte zadovoljstvo pacijenata farmakološkim lečenjem, koje se određivalo upitnikom za procenu zadovoljstva farmakološkim lečenjem (engl. Treatment Satisfaction Questionnaire - medication [TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičko zdravlje, koje se određivalo na osnovu rezultata za celokupnu fizičku komponentu upitnika SF-36 (ispitivanje HS-I).

Među pacijentima koji su u 12. nedelji ostvarili bar delimičan odgovor na lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje, stopa HiSCR-a zabeležena u nedelji 36 bila je veća kod onih pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab svake nedelje nego kod pacijenata kojima je učestalost doziranja smanjena na jednom svake druge nedelje ili onih kojima je lečenje ukinuto (videti Tabelu 20).

Tabela 20. Udeo pacijenata koji su postigli HiSCRb u 24. i 36. nedelji nakon preraspodele lečenja u 12. nedelji, do kada su primali adalimumab svake nedelje

	Placebo (ukidanje lečenja)	Adalimumab 40 mg svake druge nedelje	adalimumab 40 mg svake nedelje
Nedelja 24	24 (32,9%)	36 (51,4%)	40 (57,1%)
Nedelja 36	22 (30,1%)	28 (40,0%)	39 (55,7%)
a Pacijenti koji su ostvarili bar delimičan odgovor na lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje nakon 12 nedelja lečenja.

Među pacijentima koji su u 12. nedelji ostvarili bar delimičan odgovor i koji su nastavili terapiju adalimumabom svake nedelje, stopa HiSCR-a u 48. nedelji iznosila je 68,3%, a u 96. nedelji 65,1%. Pri dugoročnijem lečenju adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje tokom 96 nedelja nisu otkriveni novi podaci povezani sa bezbednošću.

Među pacijentima kojima je lečenje adalimumabom ukinuto nakon 12. nedelje u ispitivanjima HS-I i HS-II, stopa HiSCR-a zabeležena 12 nedelja nakon ponovnog uvođenja adalimumaba u dozi od 40 mg svake nedelje vratila se na nivoe slične onima pre prekida lečenja (56,0 %).

Crohn-ova bolest

Bezbednost i efikasnost adalimumaba ispitivane su u randomizovanim, dvostruko slepim, placebo-kontrolisanim studijama na preko 1500 pacijenata sa umereno do izrazito aktivnom Crohn-ovom bolešću

(engl. Crohn's Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 i ≤ 450). Istovremena primena stabilnih doza aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatornih lekova bila je dozvoljena, pa je 80% pacijenata nastavilo da uzima bar jedan od ovih lekova.

Indukcija kliničke remisije (definisana kao CDAI < 150) ispitivana je u dva ispitivanja, CD studija I (CLASSIC I) i CD studija II (GAIN). U CD studiji I, 299 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju TNF - antagonistima randomizovano je u 4 terapijske grupe: placebo u nultoj nedelji i posle 2 nedelje, 160 mg adalimumaba u nultoj nedelji i 80 mg posle 2 nedelje, 80 mg adalimumaba u nultoj nedelji i 40 mg posle 2 nedelje i 40 mg adalimumaba u nultoj nedelji i 20 mg posle 2 nedelje. U CD studiji II, 325 pacijenata kod kojih je odgovor prestao ili koji nisu reagovali na terapiju infliksimabom randomizovano je u dve grupe: jedna grupa koja je primala 160 mg adalimumaba u nultoj nedelji i 80 mg adalimumaba dve nedelje kasnije, i druga grupa koja je primala placebo u istom periodu. Pacijenti kod kojih nije bilo odgovora nakon prve doze isključeni su iz daljeg toka istraživanja, i stoga nisu bili dalje evaluirani.

Održavanje kliničkeremisije ispitivano je u CD studiji III (CHARM), u kojoj je 854 pacijenata primilo 80 mg adalimumaba u nultoj nedelji, a 40 mg dve nedelje kasnije. U 4. nedelji pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale 40 mg adalimumaba svake nedelje, 40 mg adalimumaba svake druge nedelje ili placebo tokom 56 nedelja. Pacijenti sa kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI ≥ 70) u 4. nedelji stratifikovani su i analizirani odvojeno od pacijenata bez kliničkog odgovora u 4. nedelji. Dozvoljeno je smanjenje doze kortikosteroida nakon 8 nedelja.

Indukcija remisije i stopa kliničkog odgovora u CD studiji I i CD studiji II prikazani su u Tabeli 21.

Tabela21. Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora(procenat pacijenata)

	CD studija I: pacijenti koji nisu ranije primali infliksimab	CD studija II: pacijenti koji su primali infliksimab
	Placebo N=74	Adalimumab 80/40 mg	Adalimumab 160/80 mg	Placebo N=166	Adalimumab 160/80 mg
Nedelja 4
Klinička remisija	12%	24%	36%*	7%	21%*
Klinički odgovor (CR-100)	24%	37%	49%**	25%	38%**

Sve p-vrednosti odnose se na poređenje adalimumaba i placeba * p < 0,001

** p < 0,01

Slične stope remisije do 8. nedelje uočene su za grupe koje su primale indukcione režime od 160/80 mg i 80/40 mg, a stopa neželjenih dejstava bila je veća u grupi 160/80 mg.

U CD studiji III, u 4. nedelji, 58% pacijenata (499/854) imalo je klinički odgovor i uključeno je u primarnu analizu. 48% pacijenata koji su imali klinički odgovor u 4. nedelji već je ranije koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Održanje remisije i stopa kliničkog odgovora nalaze se u Tabeli 22. Klinička remisija se održala relativno konstantnom bez obzira na prethodno lečenje antagonistima TNF-a.

Hospitalizacije i hirurške intervencije povezane sa bolešću bile su statistički značajno smanjenje prilikom terapije adalimumabom u poređenju sa placebom u 56. nedelji.

Tabela22. Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata)

	Placebo	Adalimumab 40 mg svake druge nedelje	Adalimumab 40 mg svake nedelje
Nedelja26	N=170	N=172	N=157
Klinička remisija	17%	40%*	47%*
Klinički odgovor (CR-100)	27%	52%*	52%*
Pacijenti u remisiji bez upotrebe steroida >= 90 danaa	3% (2/66)	19% (11/58)**	15% (11/74)**
Nedelja56	N=170	N=172	N=157
Klinička remisija	12%	36%*	41%*
Klinički odgovor (CR-100)	17%	41%*	48%*
Pacijenti u remisiji bez upotrebe steroida >= 90 danaa	5% (3/66)	29% (17/58)*	20% (15/74)**

* p < 0,001 poređenje adalimumaba i placeba, upareno poređenje udela ** p < 0,02 poređenje adalimumaba i placeba, upareno poređenje udela a samo oni koji su na početku uzimali kortikosteroide

Među pacijentima koji u 4. nedelji nisu imali klinički odgovor, 43% pacijenata koji su primali adalimumab imalo je klinički odgovor do 12. nedelje u odnosu na 30% u grupi pacijenata koji su uzimali placebo. Ovi rezultati ukazuju na to da neki pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju do 4- nedelje, imaju koristi ukoliko se terapija nastavi do 12. nedelje. Produženje terapije duže od 12 nedelja nije dalo bolji klinički rezultat (videti odeljak 4.2).

117/276 pacijenata u CD studiji I i 272/777 pacijenata u CD studiji II i III su praćeni tokom najmanje 3 godine u otvorenom delu terapije adalimumabom. 88, odnosno 189 pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CD-100) je održan kod 102, odnosno 233 pacijenta.

Kvalitet života

U CD studiji I i CD studiji II u 4. nedelji kod pacijenata koji su randomizovani da primaju adalimumab 80/40 mg i 160/80 mg došlo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o zapaljenjskoj bolesti creva (engl. Inflammatory bowel disease questionnaire; IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na grupu pacijenata koji su uzimali placebo. U CD studiji III, grupe pacijenata koje su uzimale adalimumab imale su u nedeljama 26 i 56 bolje rezultate od grupe koja je uzimala placebo.

Ulcerozni kolitis

Bezbednost i efikasnost višestrukih doza adalimumaba ispitivana je u randomizovanim, dvostruko slepim, placebo-kontrolisanim studijama, kod odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo skor od 6-12, uz vrednost endoskopskog subskora od 2-3).

U studiji UC-I, 390 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizovano da primi ili placebo u nultoj nedelji i posle 2 nedelje, odnosno adalimumab 160 mg u nultoj nedelji i 80 mg posle 2 nedelje, ili adalimumab 80 mg u nultoj nedelji i 40 mg posle 2 nedelje. Nakon 2. nedelje, pacijenti iz obe grupe koji su primali adalimumab, nastavili su da primaju dozu od 40 mg adalimumaba na svake dve nedelje. Klinička remisija (definisana kao Mayo skor ≤ 2 bez subskora > 1) merena je u 8. nedelji.

U studiji UC-II, 248 pacijenata je primilo 160 mg adalimumaba u nultoj nedelji, 80 mg nakon 2 nedelje, a zatim 40 mg svake druge nedelje, dok je 246 pacijenata primalo placebo. Klinička remisija je merena u 8. nedelji, a održavanje remisije u 52. nedelji.

Kod pacijenata koji su primili indukcionu dozu adalimumaba od 160/80 mg postignut je statistički značajno veći procenat kliničke remisije u odnosu na placebo, u 8. nedelji, u studiji UC-I (18% odnosno 9%, p=0,031) i u studiji UC-II (17% odnosno 9%, p=0,019). U studiji UC-II, 21/41 (51%) pacijenata lečenih adalimumabom koji su bili u remisiji u 8. nedelji, održalo je remisiju i u 52. nedelji.

Rezultati za ukupnu populaciju pacijenata u studiji UC-II prikazani su u Tabeli 23.

Tabela23. Odgovor, remisija i zaceljenje mukoze u studiji UC-II (procenat pacijenata)

52. nedelja

Klinički odgovor

Klinička remisija

Zaceljenje mukoze

Remisija bez steroida >= 90 danaa

Placebo

N=246

18 %

9 %

15 %

6 %

Adalimumab 40 mg svake druge nedelje

N=248

30 %*

17 %*

25 %*

13 %*

(N = 140) (N = 150)

8. i 52. nedelja

Održavan odgovor 12 % 24 %**

Održavana remisija 4 % 8 %*

Održavano zaceljenje mukoze 11 % 19 %*

Klinička remisija je postignuta ako je Mayo skor ≤ 2 bez subskora > 1; Klinički odgovor je postignut ukoliko je smanjenje Mayo skora u odnosu na početnu vrednost ≥3 poena i ≥30% uz smanjenje subskora rektalnog krvarenja (RBS≥1) ili apsolutne vrednosti RBS od 0 ili 1;

* p < 0,05 za poređenje adalimumab vs. placebo **p < 0,001 za poređenje adalimumab vs. placebo

a procenat onih ispitanika koji su primali kortikosteroide na početku studije

Kod onih pacijenata koji su imali odgovor u 8. nedelji, 47% je imalo odgovor, 29% je bilo u remisiji, u

41% slučajeva je došlo do zaceljenja mukoze, dok je u 52. nedelji 20% bilo u remisiji bez primene steroida ≥ 90 dana.

Kod približno 40% pacijenata u studiji UC-II prethodna terapija infliksimabom nije bila uspešna. Efikasnost adalimumaba kod ovih pacijenata bila je manja u poređenju sa pacijentima koji prethodno nisu primali anti-TNF terapiju. Među pacijentima kod kojih je prethodna primena anti-TNF terapije bila bezuspešna, remisiju u 52. nedelji dostiglo je 3% pacijenata koji su primali placebo i 10% pacijenata koji su primali adalimumab.

Pacijenti iz studija UC I i UC II imali su opciju za prelaz u otvoren, dugoročni produžetak studije (UC-III). Nakon trogodišnje primene adalimumaba, 75% (301/402) pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj remisiji prema parcijalnom Mayo-skoru.

Stopa hospitalizacija

Tokom 52 nedelje studija UC-I i UC-II, primećene su niže stope hospitalizacija svih uzroka, kao i hospitalizacija uzrokovanih ulceroznim kolitisom, za pacijente lečene adalimumabom u odnosu na placebo grupu. Broj hospitalizacija svih uzroka kod pacijenata lečenih adalimumabom bio je 0,18 po pacijent-godini u odnosu na 0,26 po pacijent-godini u placebo grupi, dok su odgovarajuće vrednosti kod hospitalizacija uzrokovanih ulceroznim kolitisom iznosile 0,12 po pacijent-godini u odnosu na 0,22 po pacijent-godini.

Kvalitet života

U studiji UC-II, lečenje adalimumabom dovelo je do poboljšanja rezultata u upitniku o zapaljenjskoj bolesti creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ).

Uveitis

Bezbednost i efikasnost adalimumaba procenjivani su kod odraslih pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim, posteriornim i panuveitisom, isključujući pacijente sa izolovanim anteriornim uveitisom, u dva randomizovana, dvostruko maskirana, placebom kontrolisana ispitivanja (UV I i II). Pacijenti su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je sledila doza od 40 mg svake druge nedelje, počevši nedelju dana nakon početne doze. Bila je dozvoljena istovremena primena stabilnih doza jednog nebiološkog imunosupresiva.

Ispitivanje UV I procenjivalo je 217 pacijenata sa aktivnim uveitisom uprkos lečenju kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 60 mg/dan). Svi pacijenti su pri uključivanju u ispitivanje 2 nedelje primali standardizovanu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je usledilo obavezno postepeno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak primene kortikosteroida do 15. nedelje.

Ispitivanje UV II evaluiralo je 226 pacijenata sa neaktivnim uveitisom kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno hronično lečenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 35 mg/dan). Nakon toga je usledilo obavezno postepeno smanjivanje doze i potpuni prestanak primene kortikosteroida do 19. nedelje.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u oba ispitivanja bio je „vreme do neuspeha lečenja“. Neuspeh lečenja definisao se višekomponentnim ishodom zasnovanim na zapaljenjskim horioretinalnim i/ili zapaljenjskim retinalnim vaskularnim lezijama, stepenu u odnosu na broj ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade), stepenu zamućenja staklastog tela (engl. vitreous haze [VH] grade) i najboljoj korigovanoj oštrini vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA).

Pacijenti koji su završili studije UV I i UV II imali su pravo da se prijave za nekontrolisanu dugoročnu produženu studiju sa prvobitno planiranim trajanjem od 78 nedelja. Pacijentima je bilo dozvoljeno da nastave sa uzimanjem ispitivanih lekova nakon 78. nedelje dok ne dobiju pristup adalimumabu.

Klinički odgovor

Rezultati iz oba ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje rizika od neuspeha lečenja kod pacijenata lečenih adalimumabom u odnosu na one koji su primali placebo (videti Tabelu 24). Oba ispitivanja su pokazala rano i održano dejstvo adalimumaba na stopu neuspeha lečenja u odnosu na placebo (videti Sliku 2).

Tabela24. Vreme do neuspeha lečenja u ispitivanjima UV I i UV II

Analiza lečenje

N Neuspeh N(%)

Srednje vreme do neuspeha (meseci)

HRa

95% CI za HRa

p-vrednost

b

Resorpcija i distribucija

Nakon supkutane primene pojedinačne doze od 40 mg, adalimumab se sporo resorbuje i raspodeljuje, a maksimalne koncentracije u serumu postižu se približno 5 dana nakon primene. Prosečna apsolutna bioraspoloživost adalimumaba je procenjena u tri studije nakon pojedinačne supkutane doze od 40 mg, i iznosila je 64%. Nakon pojedinačne intravenske doze u rasponu od 0,25 do 10 mg/kg koncentracije su bile dozno proporcionalne. Nakon doze od 0,5 mg/kg (~40 mg), raspon klirensa je iznosio od 11 do 15 mL/sat, volumen distribucije (Vss) u opsegu od 5 do 6 litara i srednje poluvreme eliminacije u terminalnoj fazi iznosilo je približno dve nedelje. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tečnosti kod nekoliko pacijenata sa reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracije u serumu.

Nakon supkutane primene adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedelje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA), srednja vrednost najniže koncentracije leka u stanju dinamičke ravnoteže je bila približno 5 mikrograma/mL (bez istovremene primene metotreksata) i 8 do 9 mikrograma/mL (uz istovremenu primenu metotreksata). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom srazmerno dozi nakon supkutane primene 20, 40 i 80 mg svake dve nedelje, odnosno svake nedelje.

Nakon primene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutano svake druge nedelje kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA), uzrasta od 4 - 17 godina, srednja minimalna koncentracija adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrednosti merene između 20 i 48 nedelje) je bila 5,6 ± 5,6 mikrograma/mL (102% CV) za adalimumab bez istovremene primene metotreksata i 10,9 ± 5,2 mikrograma/mL (47,7% CV) pri istovremenoj primeni metotreksata.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 2 do < 4 godine ili uzrasta 4 i više godina sa telesnom masom < 15 kg , nakon primene 24 mg/m 2 adalimumaba srednja vrednost minimalne koncentracija adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže je bila 6,0 ± 6,1 mikrograma/mL (101% CV) za adalimumab bez istovremene primene metotreksata i 7,9 ± 5,6 mikrograma/mL (71,2% CV) pri istovremenoj primeni metotreksata.

Nakon primene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutanom injekcijom svake druge nedelje kod pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, srednja vrednost minimalne koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrednosti merene u 24. nedelji) bila je 8,8 ± 6,6 mikrograma/mL za adalimumab bez istovremene primene metotreksata i 11,8 ± 4,3 mikrograma/mL uz istovremenu primenu metotreksata.

Nakon supkutane primene 40 mg adalimumaba svake druge nedelje kod odraslih pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a, srednja vrednost (± SD) najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u 68. nedelji iznosila je 8,0 ± 4,6 mikrograma/mL.

Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, srednja vrednost minimalne koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 mikrograma/mL tokom primene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svake druge nedelje.

Nakon supkutano primenjene doze od 0,8 mg/kg (do maksimalno 40 mg) svake druge nedelje kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom plak psorijazom, srednja vrednost ± SD najniže koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7,4 ± 5,8 mikrograma/mL (79% CV).

Nakon primene adalimumaba u dozi od 160 mg u nultoj nedelji i 80 mg u 2. nedelji kod odraslih

pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa), najniže koncentracije adalimumaba u serumu u 2. i 4. nedelji iznosile su približno 7 do 8 mikrograma/mL. Kada se adalimumab primenjivao u dozi od 40 mg svake nedelje, srednja vrednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 12. do 36. nedelje iznosila je približno 8 do 10 mikrograma/mL.

Izloženost adalimumabu kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda predviđena je uz pomoć farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u drugim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod dece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod dece i artritis povezan sa entezitisom). Preporučeni režim doziranja za adolescente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda je 40 mg svake druge nedelje. Budući da veličina tela može uticati na izloženost adalimumabu, adolescenti sa većom telesnom masom kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primene preporučene doze za odrasle od 40 mg svake nedelje.

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću nakon udarne doze od 80 mg adalimumaba nulte nedelje i zatim 40 mg adalimumaba u drugoj nedelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 5,5 mikrograma/mL. Nakon udarne doze od 160 mg adalimumaba nulte nedelje i zatim 80 mg adalimumaba u drugoj nedelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 12 mikrograma/mL tokom perioda indukcije. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji primaju terapiju održavanja dozom od 40 mg adalimumaba svake druge nedelje prosečna najniža koncentracija adalimumaba u serumu bila je oko 7 mikrograma/mL.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, indukciona doza u otvorenoj studiji bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u nultoj nedelji i drugoj nedelji, u zavisnosti od granične vrednosti za telesnu masu od 40 kg. U 4. nedelji, pacijenti su randomizovani 1:1, da bi primali ili standardnu dozu (40/20 mg svake druge nedelje) ili nisku dozu (20/10 mg svake druge nedelje), na osnovu telesne mase, kao terapiju održavanja. Srednja vrednost (± SD) najnižih koncentracija adalimumaba u serumu nakon 4 nedelje bila je 15,7 ± 6,6 mikrograma/mL kod pacijenata sa telesnom masom ≥40 kg (160/80 mg), i 10,6 ± 6,1 mikrograma/mL kod pacijenata sa telesnom masom < 40 kg (80/40 mg).

Kod pacijenata koji su ostali na svojoj randomizovanoj terapiji, prosečne koncentracije (± SD) adalimumaba u serumu nakon 52 nedelje bile su 9,5 ± 5,6 mikrograma/mL u grupi koja je primala standardnu dozu, i 3,5 ± 2,2 mikrograma/mL u grupi koja je primala nisku dozu. Prosečne koncentracije su održane kod pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab terapiju svake druge nedelje tokom 52 nedelje. Kod pacijenata kod kojih je doza povećana sa svake dve nedelje na svaku nedelju, prosečna koncentracija (± SD) adalimumaba u serumu nakon 52 nedelje bila je 15,3 ± 11,4 mikrograma/mL (40/20 mg nedeljno) i 6,7 ± 3,5 mikrograma/mL (20/10 mg nedeljno).

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom nakon udarne doze od 160 mg adalimumaba nulte nedelje i druge doze od 80 mg adalimumaba u drugoj nedelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 12 mikrograma/mL. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom od 40 mg svake druge nedelje, srednja vrednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je oko 8 mikrograma/mL.

Nakon subkutane primene doze zasnovane na telesnoj masi od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedelje pedijatrijskim pacijentima sa ulceroznim kolitisom, srednja najniža koncentracija adalimumaba u stabilnom stanju u serumu bila je 5,01 ± 3,28 mikrograma/mL nedelje Za pacijente koji su primali 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedelje, srednja (± SD) najniža koncentracija adalimumaba u stabilnom stanju u serumu bila je 15,7 ± 5,60 mikrograma/ mL 52. nedelje.

Kod odraslih pacijenata sa uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u nultoj nedelji nakon čega

sledi 40 mg svake druge nedelje, počevši od 1. nedelje, dovela je do srednje vrednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od približno 8 – 10 mikrograma/mL.

Izloženost adalimumabu kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom predviđena je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u drugim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod dece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod dece i artritis povezan sa entezitisom). Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod primene inicijalne doze kod dece uzrasta < 6 godina. Predviđene izloženosti ukazuju na to da u odsutnosti metotreksata udarna doza može dovesti do početnog povećanja sistemske izloženosti.

Populacionim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamskim modelovanjem i simulacijom predviđena je uporediva izloženost adalimumabu i efikasnost kod pacijenata lečenih sa 80 mg svake druge nedelje i onih lečenih sa 40 mg svake nedelje (uključujući odrasle pacijente s reumatoidnim artritisom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, ulceroznim kolitisom, Crohn-ovom bolešću ili psorijazom, pacijente sa adolescentnim gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, i pedijatrijske pacijente ≥ 40 kg sa Crohn-ovom bolešću).

Veza između izloženosti i odgovora na terapiju u pedijatrijskoj populaciji

Na osnovu podataka iz kliničkih studija kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), utvrđena je veza između plazmatskih koncentracija i odgovora PedACR 50. Prividna plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže polovina maksimalne verovatnoće za odgovor PedACR 50 (EC50) bila je 3 mikrograma/mL (95% CI: 1 - 6 mikrograma/mL).

Veza između izloženosti i odgovora na lečenje između koncentracije adalimumaba i njegove efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom plak psorijazom utvrđena je za odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno'. Sa povećanjem koncentracija adalimumaba povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i PGA rezultata 'bez bolesti' ili 'minimalno' u oba slučaja uz sličan prividan EC50 od približno 4,5 mikrograma/mL (95% CI: 0,4 -47,6 odnosno 1,9 - 10,5).

Eliminacija

Populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka dobijenih kod više od 1300 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava sa telesnom masom pacijenta. Nakon prilagođavanja doze prema telesnoj masi, čini se da pol i starost pacijenata imaju minimalno dejstvo na klirens adalimumaba. Primećeno je da su koncentracije slobodnog adalimumaba u serumu (onog koji nije vezan za antitela na adalimumab) niže kod pacijenata sa merljivim koncentracijama antitela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Adalimumab nije ispitivan kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega.

Pretklinički podaci otkrivaju da ne postoji poseban rizik za ljude na osnovu studija toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponavljane doze i genotoksičnosti.

Studije embrio-fetalne razvojne toksičnosti/razvojne perinatalne studije su obavljene na makaki majmunima sa 0,30 i 100 mg/kg (9-17 majmuna/grupa) i ukazuju da ne postoje dokazi o štetnosti

adalimumaba za fetus. Studije karcinogenosti i sve standardne procene postnatalne toksičnosti i toksičnosti na reproduktivni sistem nisu obavljene sa adalimumabom, usled nedostatka odgovarajućeg modela za antitela sa ograničenom ukrštenom reaktivnošću TNF glodara, i razvoju neutrališućih antitela glodara.

Sirćetna kiselina Natrijum acetat, trihidrat Glicin

Polisorbat 80 Voda za injekcije

Usled nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim proizvodima.

3 godine

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati napunjeni injekcioni špric ili napunjeni injekcioni pen u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Yuflyma napunjeni injekcioni špric ili napunjeni injekcioni pen može se čuvati na temperaturama do najviše 25°C u periodu do 31 dan. U tom slučaju napunjeni injekcioni špric ili napunjeni injekcioni pen moraju biti zaštićeni od svetlosti i odloženi u otpad ukoliko se ne iskoriste u roku od 31 dan.

Yuflyma 40 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu (sa mehanizmom za automatsko pokrivanje igle)

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric za jednokratnu upotrebu (staklo tipa I) sa čepom klipa (bromobutilna guma) i iglom sa zaštitom za iglu (termoplastični elastomer), i sadrži 0,4 mL sterilnog rastvora leka.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva napunjena injekciona šprica (sa mehanizmom za automatsko pokrivanje igle) (0,4 mL sterilnog rastvora), svaki sa 1 jastučićem sa alkoholomi Uputstvo za lek.

Yuflyma 40 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu za primenu od strane pacijenta sadrži napunjen špric. Špric koji se nalazi unutar pena je izrađen od stakla tipa I, sa čepom klipa (bromobutilna guma) i iglom sa zaštitomza iglu (termoplastični elastomer), i sadrži 0,4 mL sterilnog rastvora leka.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva napunjena injekciona pena (0,4 mL sterilnograstvora), svaki sa 1 jastučićem sa alkoholomi Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa

važećim propisima.

Lek Yuflyma sadrži aktivnu supstancu adalimumab koja deluje na imunski sistem.

Lek Yuflyma se koristi za lečenje sledećihzapaljenjskih bolesti: Reumatoidni artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis Artritis povezan sa entezitisom

Ankilozirajući spondilitis

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskih dokaza ankilozirajućeg spondilitisa Psorijazniartritis

Psorijaza

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) Kronova bolest

Ulcerozni kolitis

Neinfektivni uveitis

Aktivna supstanca leka Yuflyma, adalimumab, je monoklonsko antitelo – vrsta belančevine koja se vezuje za određeno specifično, ciljno mesto u telu, u ovom slučaju na drugu belančevinu koja se naziva TNF (faktor nekroze tumora) alfa. TNF-alfa učestvuje u imunskom odgovoru i prisutan je u povećanim nivoima kod prethodno navedenih zapaljenskih bolesti. Svojim vezivanjem za TNF-alfa, lek Yuflyma blokira ovaj molekul i tako smanjuje zapaljenje prisutno kod ovih bolesti.

Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis je zapaljenjska bolest zglobova.

Lek Yuflyma se koristi za lečenje umerenog do teškog oblika reumatoidnog artritisa kod odraslih. Ako bolujete od aktivnog reumatoidnog artritisa, prvo ćete dobiti druge lekove kao što je metotreksat. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, biće Vam propisanlek Yuflyma.

Lek Yuflyma se koristi i za lečenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa koji prethodno nije lečen metotreksatom.

Pokazano je da lek Yuflyma usporava oštećenje zglobova izazvano zapaljenskom bolešću i olakšava kretanje.

Vaš lekar će odlučiti da li ćetelek Yuflyma primenjivatiu kombinaciji sa metotreksatom ili bez njega.

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis je zapaljenska bolest zglobova.

Lek Yuflyma se koristi za lečenje poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa kod pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih. Ako bolujete od poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artitisa, prvo ćete dobiti druge lekove kao što je metotreksat. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, biće Vam propisan lek Yuflyma.

Vaš lekar će odlučiti da li ćete lek Yuflyma primenjivati u kombinaciji sa metotreksatom ili bez njega.

Artritis povezan sa entezitisom

Artritis povezan sa entezitisom je zapaljenska bolest zglobova i mesta gde se tetive spajaju sa kostima.

Lek Yuflyma se koristi za lečenje artritisa povezanog sa entezitisom kod pacijenata uzrasta od 6 godina i starijih. Ako bolujete od artritisa povezanog sa entezitisom, prvo ćete dobiti druge lekove kao što je metotreksat. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, biće Vam propisan lek Yuflyma.

Ankilozirajući spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiografskih dokaza ankilozirajućeg spondilitisa

Ankilozirajući spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiografskih dokaza ankilozirajućeg spondilitisa su zapaljenske bolesti kičme.

Lek Yuflyma se koristi za lečenje teškog oblika ankilozirajućeg spondilitisa i aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskih dokaza ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih osoba. Ako bolujete od ankilozirajućeg spondilitisa ili aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskih dokaza ankilozirajućeg spondilitisa prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, biće Vam propisan lek Yuflyma.

Psorijazni artritis

Psorijazniartritis je zapaljenska bolest zglobova, obično povezana sa psorijazom.

Lek Yuflyma se koristi za lečenje psorijaznog artritisa kod odraslih osoba. Pokazano je da lek Yuflyma usporava proces oštećenja zglobova usled ove bolesti i olakšava kretanje. Ako bolujete od psorijaznog artritisa, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, biće Vam propisan lek Yuflyma.

Psorijaza

Psorijaza je zapaljenska bolest kože praćena pojavom crvenih, ljuspastih, suvih pečata na koži koji su prekriveni srebrnastim ljuspicama. Psorijaza može uzrokovati poremećaj noktiju, dovodeći do lomljenja, zadebljavanja i odizanja nokta od ležišta nokta, što može biti bolno.

Lek Yuflyma se koristi za lečenje:

umerenog do teškog oblika hronične psorijaze kod odraslih i

teškog oblika hronične psorijaze kod dece i adolescenata uzrasta od 4 do 17 godina, kod kojih topikalna terapija i fototerapija nisu delovale ili nisu odgovarajuće.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (koje se naziva i inverznim aknama) je hronična i često bolna zapaljenjska bolest kože. Simptomi bolesti uključuju nodule (čvorići) koje su osetljive na dodir i apscese (čireve) iz kojih izlazi gnoj. Najčešće zahvata specifične delove kože, kao što su područja ispod dojki, pazuhe, unutrašnji deo butina, prepone i zadnjicu. Na zahvaćenim mestim mogu nastati i ožiljci.

Lek Yuflyma se koristi za lečenje:

umerenog do teškog oblika gnojnog zapaljenja znojnih žlezda kod odraslih i

umerenog do teškog oblika gnojnog zapaljenja znojnih žlezda kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina.

Lek Yuflyma može smanjiti broj čvorića i apscesa, kao i bol koji često prati ovu bolest. Ako bolujete od gnojnog zapaljenja znojnih žlezda, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, biće Vam propisan lek Yuflyma.

Kronova bolest

Kronova bolest je zapaljenska bolest digestivnog trakta. Lek Yuflyma se koristi za lečenje: umerenog do teškog oblika Kronove bolesti kod odraslih i

umerenog do teškog oblika Kronove bolesti kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina.

Ako bolujete od Kronove bolesti, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, biće Vam propisan lek Yuflyma.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je zapaljenska bolest debelog creva.

Lek Yuflyma se koristi za lečenje

umerenog do teškogoblika ulceroznog kolitisa kod odraslih i

umereno do teškog oblika ulceroznog kolitisa kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina.

Ako bolujete od ulceroznog kolitisa, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, biće Vam propisan lek Yuflyma.

Neinfektivni uveitis

Neinfektivni uveitis je zapaljenska bolest koja zahvata određene delove oka. Lek Yuflyma se koristi za lečenje:

odraslih osoba sa neinfektivnim uveitisom koji zahvata zadnji segment oka,

dece uzrasta od 2 godine i starije sa hroničnim neinfektivnim uveitisom koji zahvata prednji segment oka.

Ovo zapaljenje može dovesti do poremećaja vida i/ili prisustvo plutajućih čestica u vidnom polju (crne tačkice ili tanke linije koje se kreću). Lek Yuflyma deluje tako što smanjuje zapaljenje.

Ako bolujete od neinfektivnog uveitisa, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, biće Vam propisan lek Yuflyma.

LekYuflyma ne smete primenjivati:

ukoliko ste alergični (preosetljivi) na adalimumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),

ukoliko imate tuberkulozu (TB) ili neku drugu ozbiljnu infekciju (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“). Važno je da kažete Vašem lekaru ukoliko imate simptome infekcije, kao što su povišena telesna temperatura, rane, osećaj iscrpljenosti, problemi sa zubima,

ukoliko imate umeren do težak stepen srčane slabosti. Važno je da kažete Vašem lekaru ukoliko imateili ste imali ozbiljno srčano oboljenje (videti odeljak„Upozorenja i mere opreza“).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Yuflyma ili tokom terapije lekom Yuflyma, u sledećim situacijama:

Alergijske reakcije

Odmah obavestite svog lekara i prestanite sa primenom leka Yuflyma, ukolikou toku terapije lekom Yuflyma razvijete alergijske reakcije kao što su stezanje u grudima, zviždanje u plućima, vrtoglavica, oticanjeiliosip. Uretkim slučajevima ove reakcije mogu biti životno ugrožavajuće.

Infekcije

Pre nego što počnete da primenjujete lek Yuflyma, obavestite Vašeg lekara ukoliko imate infekciju, uključujući i dugotrajnu infekciju ili infekciju određenog dela tela (na primer čir na nozi). Ukoliko niste sigurni, obratite se Vašem lekaru.

Tokom terapije lekom Yuflyma možete lakše da dobijete infekciju. Taj rizik je veći ako imate problema sa plućima. Te infekcije mogu biti ozniljne i uključuju:

tuberkulozu

infekcije uzrokovane virusima, gljivicama, parazitima i bakterijama tešku infekciju krvi (sepsa)

U retkim slučajevima ove infekcije mogu biti životno ugrožavajuće. Odmah obavestite svog lekara ukoliko primetite simptome infekcijeu toku terapije lekom Yuflyma. Simptomi uključuju povišenu telesnu temperaturu, rane, osećajzamaranja iprobleme sa zubima. Lekar može da Vam preporuči privremeni prekid terapije lekomYuflyma.

Pre nego što počnete da primate lek Yuflymaobavestite svog lekara ukoliko ste bilo kada živeli ili putovali u oblasti u kojima su česte infekcije histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza.

Pre nego što počnete da primate lek Yuflyma, obavestite svog lekara ukoliko imate neku infekciju koja se vraća, ili neko stanje koje može povećati rizik odinfekcije.

Ukoliko imate više od 65 godina, Vaš rizik za pojavu infekcije tokom terapije lekom Yuflyma je povećan. Tokom terapije lekom Yuflima, Vi i Vaš lekar treba da obratite posebnu pažnju na znakove infekcije. Odmah obavestite svog lekara ukoliko primetite simptome infekcije, uključujućipovišenu telesnu temperaturu, rane, osećaj zamora i probleme sa zubima.

Tuberkuloza

Veoma je važno da obavestite Vašeg lekara ukoliko ste nekada bolovali od tuberkuloze ili ukoliko ste bili u bliskom kontaktu sa osobom koja je bolovala ili boluje od tuberkuloze. Ne koristite lek Yuflyma ukoliko imate aktivnu tuberkulozu.

Slučajevi tuberkuloze su prijavljeni kod pacijenata lečenih lekom Yuflyma. Vaš lekar će, pre početka lečenja lekom Yuflyma, sprovesti sve procedure i testiranja kako bi utvrdio da li imate tuberkulozu. Ovo uključuje detaljnu medicinsku procenu Vaše medicinske istorije i sprovođenje odgovarajućih testiranja (npr. rendgen grudnog koša i tuberkulin test). Lekar će evidentirati da ste obavili sve potrebne analize u Vašu Karticu sa podsetnikom za pacijenta.

Tuberkuloza se može razviti tokom terapije lekom Yuflyma čak i ako ste već bili na terapiji lekovima za lečenje tuberkuloze.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko tokom ili nakon terapije lekom Yuflyma dobijete simptome tuberkuloze. Simptomi uključuju uporan kašalj, gubitak telesne mase, zamor, povišenu telesnu temperaturu.

Virus hepatitisa B

Obavestite svog lekara pre nego što počnete da primate lek Yuflyma ukoliko ste nosilac virusa ili ukoliko imate ili ste imali hepatitis B. Obavestite svog lekara ukoliko mislite da ste pod rizikom da se zarazite hepatitisom B.

Lekar treba da Vas testira na virus hepatitisa B. Lečenje lekom Yuflyma može da dovede do ponovne aktivacije virusa hepatitisa B kodpacijenata koji nose taj virus.

U nekim retkim slučajevima, posebno ako ste na terapiji drugim imunosupresivnim lekovima, reaktivacija može biti opasna po život.

Hirurške intervencije ili stomatološki zahvati

Obavestite Vašeg hirurga ili stomatologa da ste na terapiji lekom Yuflyma. Vaš lekar može preporučiti privremeno obustavljanje primene leka Yuflyma.

Demijelinizirajuća bolest

Ukoliko imate ili dobijete demijelinizirajuću bolest (bolest koja zahvata sloj koji oblaže nerve, npr. multipla skleroza), Vaš lekar će odlučiti da li treba da započnete, odnosno nastavite terapiju lekom Yuflyma. Odmah obavestite svog lekara ukoliko dobijete simptome kao što su promene vida, slabost u rukama ili nogama, ili utrnulost ili mravinjanje u bilo kom delu tela.

Vakcinacija

Pojedine vakcine mogu izazvati infekcije i ne smeju se primati tokom terapije lekom Yuflyma. Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što primite bilo koju vakcinu.

Pre započinjanja terapije lekom Yuflyma, deca treba da prime svepreporučene vakcine za njihov uzrast. Ukoliko ste primali lek Yuflyma u toku trudnoće, Vaša beba može da bude pod većim rizikom da dobije

infekciju i do 5 meseci nakon što ste primili poslednju dozu leka Yuflyma u toku trudnoće. Važno je da kažete lekaru Vaše bebe i drugim zdravstvenim radnicima da ste bili na terapiji lekom Yuflyma, tako da oni mogu da donesu odluku o tome kada je najbolje da Vaša beba primi bilo koju vakcinu.

Srčani problemi

Obavestite svog lekara ukoliko imate bilo koje srčane probleme, kao što je npr. blaga srčana slabost. Vaš lekar će pažljivo pratiti parametre srčane slabosti. Važno je da obavestite svog lekara ukoliko ste imali ili imate neko ozbiljno srčano stanje.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko tokom terapije lekom Yuflyma dođe do pojave novih simptoma srčane slabosti ili pogoršanja postojećih. Simptomi uključuju nedostatak vazduha ili oticanje stopala. Vaš lekar će odlučiti da li da nastavite terapiju lekom Yuflyma.

Povišena telesna temperatura, krvarenje i bledilo

Kod nekih pacijenata proizvodnja krvnih ćelija nije dovoljna da se organizam odbrani od infekcija ili zaustavi krvarenje. Odmah obavestite svog lekara, ukoliko imate povišenu telesnu temperaturu koja ne prolazi, primetite pojavu blagih modrica, izgledate veoma bledo ili lako krvarite. Vaš lekar može odlučiti da prekine primenu leka Yuflyma.

Kancer (rak)

Prijavljeni su retki slučajevi pojave određenih vrsta kancera (raka) kod dece i odraslih koji su bili na terapiji lekom Yuflyma ili drugim TNF blokatorima.

Pacijenti sa teškimoblikom reumatoidnog artritisa,koji već dugo vremena boluju od te bolesti, mogu biti pod većim rizikom za razvoj limfoma (rak koji zahvata limfne čvorove) i leukemije (rak koji zahvata krv i koštanu srž).

Ukoliko ste na terapiji lekom Yuflyma, možete biti pod povećanim rizikom od razvoja limfoma. leukemije, ili nekog drugog tipa kancera.

Obavestite svog lekara pre nego što počnete da primate lek Yuflyma ukoliko bolujete ili ste nekada bolovali od limfoma (vrsta malignog oboljenja (raka) krvi) ili bilo koje druge vrste kancera (raka). U retkim slučajevima, neobičan i težak tip limfoma se javljao kod pacijenata koji su primali terapiju lekom Yuflyma. Nekolicina tih pacijenata je takođe uzimalo i lekove koji sadrže azatioprin ili 6-merkaptopurin uz lek Yuflyma.

Obavestite svog lekara ukoliko istovremeno primenjujete lekove koji sadrže azatioprin ili 6-merkaptopurin i lek Yuflyma.

Kod nekih pacijenata lečenih lekom Yuflyma, došlo je do pojave određenih tipova kancera kože koji nisu bili melanom. Ukoliko se tokom ili nakon terapije primeti pojava bilo kakvih promena kože ili izrasline na koži, obavezno o tome obavestite lekara.

Kod nekih pacijenata koji su bolovali od hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) i primali terapiju lekom Yuflyma, primećeni su slučajevi i drugih kancera. Razgovarajte sa svojim lekarom o primeni terapije TNF blokatorima, ukoliko imate hroničnu opstruktivnu bolest pluća ili ste dugogodišnji pušač.

Autoimunske bolesti

U retkim slučajevima, terapija lekom Yuflyma može dovesti do razvoja sindroma sličnom lupusu. Obavestite svog lekara ukoliko imateuporan neočekivani osip, povišenu telesnu temperaturu, bolove u zglobovima i zamor.

Deca i adolescenti

Deca treba da prime sve preporučene vakcine pre početka terapije lekom Yuflyma.

Drugi lekovi i lek Yuflyma

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko primate, donedavno ste primali ili ćete možda primati bilo kojedruge lekove.

Zbog povećanog rizika od ozbiljnih infekcija, ne smete koristiti lek Yuflyma zajedno sa lekovima koji sadrže sledeće aktivne supstance:

anakinra, abatacept.

Lek Yuflyma se može primenjivati zajedno sa: metotreksatom

određenim antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (npr. sulfasalazin, hidroksihlorokin, leflunomid i injektabilni preparati zlata)

kortikosteroidima i analgeticima, uključujući i nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL).

Ukoliko niste sigurni da li se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što počnete da primate lek Yuflyma.

Trudnoća i dojenje

Potrebno je izbegavati trudnoću tokom lečenja lekom Yuflyma i najmanje 5 meseci posle prestanka terapije lekom Yuflyma. Razgovarajte sa svojim lekarom o upotrebi kontracepcije tokom tog perioda.

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što počnete da primate ovaj lek.

Lek Yuflyma se tokom trudnoće sme primenjivati samo ako Vaš lekar smatra da je to neophodno za Vas.

U jednoj studiji primene lek Yuflyma tokom trudnoći, nije pokazan povećan rizik od razvojnih poremećaja kod beba čije su majke primale lek Yuflyma u toku trudnoće i poređenju sa bebama čije majke nisu primale lek Yuflyma za lečenje iste bolesti.

Lek Yuflyma se može koristiti tokom dojenja.

Ukoliko ste bili na terapiji lekom Yuflyma u toku trudnoće, Vaša beba može da bude pod većim rizikom da dobije infekciju.

Važno je da kažete lekaru Vaše bebe i drugim zdravstvenim radnicima da ste bili na terapiji lekom Yuflyma, pre nego što Vaša beba primi bilo koju vakcinu. Za više informacija o vakcinama videti odeljak Upozorenja i mere opreza.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Lek Yuflyma može imati mali uticaj na vašu sposobnost da upravljate vozilima, biciklom ili rukujete mašinama. Nakon uzimanja leka Yuflyma može doći do vrtoglavice i poremećaja vida.

Lek Yuflyma sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u 0,4 mL doze, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Yuflyma se injektuje ispod kože (supkutana primena). Lek Yuflyma je dostupan u obliku napunjenog injekcionog šprica ili napunjenog injekcionog pena, u dozama od 40 mg i 80 mg. U skladu sa tim, lek Yuflyma se ne sme primenjivati kod dece jer ona zahtevaju doze manje od 40 mg. Ukoliko je potrebna primene doze manje od 40 mg, mogu se primeniti drugi lekovi koji sadrže adalimumab.

Preporučene doze leka Yuflyma za svaku od indikacija prikazane su u sledećoj tabeli.

Ukoliko Vam je potrebna drugačija doza, lekar Vam može propisati drugu jačinu leka Yuflyma.

Reumatoidni artritis, psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis ili bez radiografskih dokaza ankilozirajućeg spondilitisa
Uzrast ili telesna masa	Doziranje i učestalost	Napomena
Odrasli	40 mg svake druge nedelje	Kod reumatoidnog artritisa, primena metotreksata se nastavlja za vreme primene leka Yuflyma. Lek Yuflyma se može primenjivati samostalno ukoliko Vaš lekar odluči da primena metotreksata nije odgovarajuća. Ukoliko imate reumatoidni artritis i ne primenjujete lek Yuflyma sa metotreksatom, Vaš lekar može odlučiti da Vam propiše lek Yuflyma u dozi od 40 mg svake nedelje ili u dozi od 80 mg svake druge nedelje.
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis
Uzrast ili telesna masa	Doziranje i učestalost	Napomena
Odrasli, adolescenti i deca uzrasta od 2 godine i starija, telesne mase ≥ 30 kg	40 mg svake druge nedelje	Nije primenjivo
Artritis povezan sa entezitisom
Uzrast ili telesna masa	Doziranje i učestalost	Napomena
Odrasli, adolescenti i deca uzrasta od 6 godina i starija, telesne mase ≥ 30 kg	40 mg svake druge nedelje	Nije primenjivo
Psorijaza
Uzrast ili telesna masa	Doziranje i učestalost	Napomena
Odrasli	Prva doza od 80 mg (dve injekcije od 40 mg u jednom danu), nakon čega sledi doza od 40 mg svake druge nedelje, počevši nedelju dana nakon prve doze.	Ukoliko imate nedovoljan odgovor, Vaš lekar može povećati doziranje na 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.
Adolescenti i deca uzrasta od 4 do	Prva doza od 40 mg praćena	Nije primenjivo
17 godina, telesne mase≥ 30 kg	dozom od 40 mg nakon nedelju dana. Nakon toga, uobičajeno doziranje je 40 mg svake druge nedelje.
Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)
Uzrast ili telesna masa	Doziranje i učestalost	Napomena
Odrasli	Prva doza od 160 mg (četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dve injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana), nakon koje dve nedelje kasnije sledi doza od 80 mg (dve injekcije od 40 mg u jednom danu). Nakon sledeće dve nedelje, lečenje se nastavlja dozom od 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje, prema odluci lekara.	Preporučuje se svakodnevna primena antiseptika na zahvaćeno područje.
Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina, telesne mase≥ 30 kg	Prva doza od 80 mg (dve injekcije od 40 mg u jednom danu), a nedelju dana kasnije, doza od 40 mg svake druge nedelje.	Ako imate nedovoljan odgovor na primenu leka Yuflyma u dozi od 40 mg svake druge nedelje, Vaš lekar može povećati doziranjena 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje. Preporučuje se da zahvaćena područja svakodnevno ispirate antiseptičnom tečnošću.
Kronova bolest
Uzrast ili telesna masa	Doziranje i učestalost	Napomena
Odrasli, adolescenti i deca uzrasta od 6 godina i starija, telesne mase ≥ 40 kg	Prva doza od 80 mg (dve injekcije od 40 mg u toku dana), a dve nedelje kasnije doza od 40 mg. Ukoliko je potreban brži odgovor na lečenje, Vaš lekar može propisati prvu dozu od 160 mg (četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dve injekcije dnevno dva uzastopna dana), praćenu dozom od 80 mg (dve injekcije od 40 mg na dan) dve nedelje nakon prve doze. Nakon toga, uobičajenodoziranje je 40 mg svake druge nedelje.	Vaš lekar može povećati doziranje na 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.
Ulcerozni kolitis
Uzrast ili telesna masa	Doziranje i učestalost	Napomena
Odrasli	Prva doza od 160 mg (četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dve injekcije od 40 mg dnevno, dva uzastopna dana), praćena dozom od 80 mg (dve injekcije od 40 mg u jednom danu) nakon dve nedelje.	Vaš lekar može povećati doziranje na 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.
	Nakon toga, uobičajeno doziranje je 40 mg svake druge nedelje.
Adolescenti i deca uzrasta od 6 godina i starija, telesne mase< 40 kg	Prva doza od 80 mg (dve injekcije od 40 mg u jednom danu), a zatim doza od 40 mg (jedna injekcija od 40 mg) nakon dve nedelje.	Trebalo bi nastaviti terapiju lekom Yuflyma u uobičajenoj dozi i nakon 18. godine.
Adolescenti i deca uzrasta od 6 godina i starija, telesne mase≥ 40 kg	Prva doza od 160 mg(četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dve injekcije od 40 mg dnevno, dva uzastopna dana), praćena dozom od 80 mg (dve injekcije od 40 mg u jednom danu) nakon dve nedelje.	Trebalo bi nastaviti terapiju lekom Yuflyma u uobičajenoj dozi i nakon 18. godine.
Neinfektivni uveitis
Uzrast ili telesna masa	Doziranje i učestalost	Napomena
Odrasli	Prva doza od 80 mg (dve injekcije od 40 mg u jednom danu), praćena dozom od 40 mg svake druge nedelje, dve nedelje nakon prve doze.	Primena kortikosteroida i drugih lekova koji utiču na imunski sistem može biti nastavljena tokom primene leka Yuflyma. Lek Yuflyma se može primenjivati i samostalno.
Adolescenti i deca uzrasta od 2 godine i starija, telesne mase≥ 30 kg	40 mg svake druge nedelje	Vaš lekar Vam može propisati inicijalnu dozu od 80 mg jednu nedelju pre početka primene uobičajenog režima od 40 mg svake druge nedelje. Savetuje se primena leka Yuflyma sa metotreksatom.

Lek Yuflyma se primenjuje putem injekcije ubrizgavanjem ispod kože (supkutana primena).

Detaljno uputstvo za primenu se nalazi u odeljku 7. Injektovanje leka Yuflyma.

Ako ste primenili više lekaYuflyma nego što treba

Obavestite Vašeg lekara ukoliko ste slučajno primenili više leka Yuflyma nego što Vam je lekar propisao. Uvek ponesite kartonsku kutiju leka sa sobom, čak i ako je prazna.

Ako ste zaboravili da primenite lekYuflyma

Ukoliko zaboravite da primenite injekciju leka Yuflyma, sledeću dozu (injekciju) primenite što je moguće pre. Zatim uzmite sledeću dozu kao što biste uzeli prvobitno određenog dana, kao da niste zaboravili dozu.

Ako naglo prestanete daprimenjujete lek Yuflyma

Obratite se Vašem lekaru ukoliko želite da obustavite primenu leka Yuflyma. Ukoliko prestanete sa primenom leka Yuflyma, simptomi bolesti se mogu vratiti.

Ako imate dodatna pitanja o primeni ovog leka obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Većina neželjenih reakcija su blage do umerene. Neželjene reakcije mogu da se pojave i 4 meseca nakon prestanka Vaše terapije lekom Yuflyma.

Odmah obavestite lekara ako primetitebilo šta od sledećeg:

ozbiljan osip po koži, koprivnjaču ili druge znake alergijske reakcije, oticanje lica, šaka ili stopala,

otežano disanje ili gutanje,

gubitak daha usled fizičke aktivnosti ili nakon što legnete ili oticanje stopala.

Što pre obavestite lekara ako primetite bilo šta od sledećeg:

znake infekcije kao što su povišena telesna temperatura, osećaj mučnine, rane, problemi sa zubima, osećaj peckanja pri mokrenju

umor i malaksalost kašalj

osećaj mravinjanja osećaj trnjenja

dvostruke slikeu vidnom polju slabost u rukama ili nogama

izraslinu ili otvorenu ranu koja ne zarasta

znake i simptome koji upućuju na poremećaje krvi, kao što su uporna visoka telesna temperatura, modrice, krvarenje, bledilo

Gore navedeni simptomi mogu ukazivati na neželjene reakcije koje su primećene tokom terapije lekom Yuflyma i navedene u nastavku.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da sejavekod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

reakcije na mestu davanja injekcije (kao što su bol, otok, crvenilo i svrab),

infekcije disajnih puteva (prehlada, curenje nosa, infekcija sinusa, zapaljenjepluća), glavobolja,

bol u stomaku,

mučnina i povraćanje, osip,

bol u mišićima i zglobovima.

Česta neželjena dejstva(mogu da sejave kodnajviše 1 na 10 pacijenata kojiuzimaju lek):

ozbiljne infekcije (uključujući trovanje krvi i grip), infekcije creva (uključujući gastroenteritis),

infekcije kože (uključujući celulitis i herpes zoster), infekcije uha,

infekcije usne duplje (uključujući infekcije zuba i afte), infekcije reproduktivnog trakta,

infekcije mokraćnih puteva, gljivične infekcije,

infekcije zglobova, benigni tumori,

rak kože,

alergijske reakcije (uključujući sezonsku alergiju),

dehidratacija,

poremećaji raspoloženja (uključujući depresiju), anksioznost,

poteškoće sa spavanjem,

osećaj peckanja, bockanja i trnjenja, migrena,

poremećaju pritiska na koren nerva (kao što su bol u donjim leđima i bol u nozi), poremećaji vida,

zapaljenje oka,

zapaljenje očnog kapka ili otečeni kapci, problemi sa ravnotežom ili vrtoglavica, subjektivni osećaj lupanja srca,

visok krvni pritisak,

crvena koža (crvenilo),

hematom (nakupljanje krvi i van krvnog suda), kašalj,

astma,

gubitak daha,

krvarenje u crevima i želucu,

dispepsija (problemi sa varenjem, nadimanje, gorušica), bolest refluksa želudačne kiseline,

sicca sindrom (uključujući suvoću očiju i usta), svrab,

osip koji svrbi, modrice,

zapaljenje kože (ekcem),

lomljivi nokti na prstime nogu i ruku, pojačano znojenje,

gubitak kose,

pojava ili pogoršanje psorijaze, grčevi u mišićima,

krv u mokraći,

problemi sa bubrezima, bol u grudima,

edem (otok),

povišena telesna temperatura,

smanjenje broja trobmocita što povećava rizik od krvarenja i modrica, poremećaji sluha.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kodnajviše1 na 100 pacijenata kojiuzimaju lek):

oportunističke infekcije (kao što su tuberkuloza i druge infekcije kao uzrok smanjenja otpornosti organizma na infekcije),

infekcije nervnog sistema (virusni meningitis), infekcije oka,

bakterijske infekcije,

divertikulitis (zapaljenje i infekcija debelog creva), kancer,

kancer koji zahvata limfni sistem, melanom (vrsta kancera kože),

poremećaji imunskog sistema koji mogu zahvatiti pluća, kožu i limfne čvorove (najčešće u vidu sarkoidoze),

vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova),

tremor (drhtanje),

neuropatije (poremećaji nerava), moždani udar,

gubitak sluha, zujanje u ušima, osećaj nepravilnog rada srca,

problemi sa srcem koji mogu dovesti do gubitka daha i oticanja nožnih članaka, srčani udar,

proširenje u zidu velike arterije, zapaljenje i trobmoza vena, blokada krvnih sudova, bolesti pluća koje dovode dogubitka daha i zapaljenja,

plućni embolizam (blokada arterije u plućima),

pleuralni izliv(nakupljanje tečnosti u pleuralnom prostoru),

zapaljenje pankreasa koje dovodi do pojave jakogbola u stomaku i leđima, otežano gutanje,

edem lica (oticanje lica),

zapaljenje žučne kese, kamenčićiu žučnoj kesi, masni depoziti u jetri,

noćno znojenje, ožiljci,

razgradnja mišića,

sistemski eritematozni lupus (uključujući zapaljenje kože, srca, pluća, zglobova i drugih sistema organa),

problemi sa spavanjem, impotencija,

zapaljenja.

Retka neželjena dejstva(mogu da sejave kodnajviše1 na 1000 pacijenata kojiuzimaju lek):

leukemija (vrsta kancera koji zahvata krv i koštanu srž), ozbiljne alergijske reakcije praćenešokom,

multipla skleroza,

poremećaji nerava (zapaljenja očnog nerva i Guillain-Barré sindrom koji dovodi do slabosti mišića, poremećaja osaćaja, trnjenjeu rukama i gornjem delu tela),

zastoj u srčanom radu,

plućna fibroza (stvaranje ožiljaka na plućima), perforacija (proboj) creva,

hepatitis,

reaktivacija hepatitisa B,

autoimunski hepatitis (zapaljenje jetre uzrokovano sopstvenim odbrambenimsistemom), kutani vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova kože),

Stevens-Johnson-ov sindrom (prvi simptomi uključuju slabost, povišenu telesnu temperaturu, glavobolju i osip),

edem lica (otok lica) povezan sa alergijskim reakcijama, multiformni eritem (zapaljenski osip na koži),

sindrom sličan lupusu,

angioedem (lokalizovan otok kože),

lišajevi (osip crveno-ljubičaste boje koji svrbi).

Nepoznata učestalost: ne može seproceniti na osnovu dostupnihpodataka

hepatosplenični T-ćelijski limfom (retka vrsta kancera krvi često sa smrtnimishodom), karcinom Merkelovih ćelija (tip kancera kože),

Kapošijev sarkom, redak oblik kancera povezan sa infekcijom humanim herpes virusom 8. Kapošijev sarkom se najčešće javlja u obliku ljubičastih lezija na koži,

oštećenje jetre,

pogoršanje stanja koje se naziva dermatomiozitis (osip na koži praćen mišićnom slabošću), povećanje telesne mase(kod većine pacijenata malo povećanje).

Neka od neželjenih dejstava leka Yuflyma mogu biti bez simptoma i mogu se otkriti samo putem laboratorijskih testova krvi. Ona uključuju:

Veoma česta neželjenadejstva(mogu da se jave kod višeod1 na 10 pacijenata kojiuzimaju lek):

smanjen broj belih krvnih ćelija,

smanjen broj crvenih krvnih ćelija,

povećanekoncentracije lipida u krvi, povećanevrednosti enzima jetre.

Česta neželjenadejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata kojiuzimaju lek):

visok nivo belih krvnih ćelija, smanjen broj krvnih pločica,

povećanekoncentracije mokraćne kiseline u krvi, poremećaj koncentracije natrijuma u krvi,

smanjenje koncentracije kalcijuma u krvi, smanjenje koncentracijefosfata u krvi,

povećanje koncentracije šećera u krvi,

povećanje vrednosti laktat dehidrogenaze, autoantitela prisutna u krvi,

smanjenje koncentracije kalijuma u krvi.

Povremena neželjenadejstva(mogu da se jave kodnajviše1 na 100 pacijenata kojiuzimaju lek):

povećanevrednostibilirubina (test krvi jetre).

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kodnajviše1 na 1000pacijenata koji uzimaju lek):

niske koncentracije belih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i krvnih pločica.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo kojaneželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe458, 11221Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Yuflyma posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon„Važi do:“. Datumisteka roka upotrebeseodnosina poslednjidan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2C do 8C). Ne zamrzavati.

Napunjen injekcioni špric sa mehanizmom za automatsko pokrivanje igle čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Kada je potrebno (npr. tokom putovanja), jedan napunjeni injekcioni špric sa mehanizmom za automatsko pokrivanje igle leka Yuflyma se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25C) do 31 dan, uz obaveznu zaštitu od svetlosti. Lek Yuflyma koji je izvađen iz frižidera i čuvan na sobnoj temperaturi, mora se upotrebiti u roku od 31 dana ili baciti, čak i ako je ponovo vraćen u frižider. Zabeležite datum kada je lek Yuflyma izvađen iz frižidera i datum kada bi trebalo da se baci.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnimotpadom. Ove mere će pomoćiu zaštitiživotnesredine.

Šta sadrži lekYuflyma

Aktivna supstanca je adalimumab.

Jedan napunjen injekcioni špric sa jednokratnom dozom od 0,4 mL sadrži 40 mg adalimumaba.

Pomoćne supstance su: sirćetna kiselina; natrijum acetat, dihidrat; glicin; polisorbat 80; voda za injekcije.

Kako izgleda lekYuflyma isadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.

Bistar do blago opalescentan, bezbojan do bledo braon rastvor.

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric za jednokratnu upotrebu (staklo tipa I) sa čepom klipa (bromobutilna guma) i iglom sa zaštitom za iglu (termoplastični elastomer), i sadrži 0,4 mL sterilnog rastvora leka.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva napunjena injekciona šprica (sa mehanizmom za automatsko pokrivanje igle) (0,4 mL sterilnog rastvora), svaki sa 1 jastučićem sa alkoholom i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole:

OKTAL PHARMA DOO BEOGRAD, Viline vode BB, Beograd - Palilula

Proizvođač:

MILLMOUNT HEALTHCARE LIMITED, Block 7 City North Business Campus, Stamullen, Irska

NUVISAN GMBH, Wegenerstr. 13, Neu-Ulm, Nemačka

NUVISAN FRANCE SARL, 2400 route des Colles, Biot, Francuska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Jul, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datumdozvole:

000461729 2023 od 22.07.2025.

7. Injektovanje leka Yuflyma

Navedeno uputstvo daje instrukcije kako da samostalno primenite supkutanu injekciju leka Yuflyma koristeći napunjeninjekcionišpric.

Vaš lekar, medicinska sestra ili farmaceut će Vam pokazati tehniku primene leka Yuflyma. Nemojte pokušavati da samostalno injektujete lek Yuflyma, ukoliko niste sigurni kako da pripremite i primenite injekciju. Nakon pravilnih instrukcija, injekciju možete primeniti samostalno ili Vam je može primeniti član porodice koji je savladao tehniku primene.

Napunjeninjekcionišpric se može primeniti samo za jednu injekciju.

Napunjen injekcioni špric leka Yuflyma sa mehanizmom za automatsko pokrivanje igle

klip

držač

prozorčić

lek igla

štitnik za iglu

igla

poklopac

pre primene

nakon primene

Slika 1

Nemojte koristiti napunjen injekcioni špric: ukoliko je oštećen ili polomljen,

ukoliko mu je istekao rok upotrebe, ukoliko je pao na čvrstu površinu.

Nemojte uklanjati poklopac za iglu pre nego što ste spremni da injektujete lek Yuflyma. Čuvajte lek van domašaja i vidokruga dece.

1. Pripremite neophodni materijal za primenu injekcije

a. Pripremite čistu, ravnu površinu, kao što je sto, u dobro osvetljenoj prostoriji. b. Uklonite 1 napunjen injekcioni špric iz frižidera i kartonske kutije.

Držite telo napunjenog injekcionog šprica kada ga vadite iz kartonske kutije. Nemojte dodirivati klip šprica.

c. Pobrinite se da imate spreman: Napunjen injekcioni špric, Tupfer sa alkoholom.

U pakovanje nije uključeno sledeće: Pamučna vata ili gaza,

Flaster,

Kontejner za odlaganje oštrih predmeta.