Xarelto® 2.5mg film tableta

Lek Xarelto, primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom, je indikovan za prevenciju aterotrombotičkih događaja kod odraslih pacijenata nakonakutnog koronarnogsindroma (AKS) sa povećanimvrednostima srčanihbiomarkera (videti odeljke4.3, 4.4 i5.1).

Lek Xarelto, primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK), je indikovan u prevenciji aterotrombotičkih događaja kod odraslih pacijenata koji imaju bolest koronarnih arterija (BKA) ili simptomatsku bolest perifernih arterija (BPA) sa velikimrizikom od ishemijskih događaja.

Doziranje

Preporučena doza je 2,5 mg dva puta dnevno.

Akutni koronarni sindrom (AKS)

Pacijenti koji uzimaju lek Xarelto u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno, takođe treba da uzimaju i ASK u dnevnoj dozi od 75-100 mg ili ASK u dnevnoj dozi od 75-100 mg uz dodatak klopidogrela u dozi od 75 mg jednomdnevnoili tiklopidina u standardnoj dnevnoj dozi.

Terapiju treba redovno procenjivati pojedinačno kod svakog pacijenta, uzimajući u obzir rizik za nastanak ishemijskih događaja u odnosu na rizik za nastanak krvarenja. Odluku o produžetku lečenja nakon perioda

1 od 29

od 12 meseci, treba doneti pojedinačno na osnovu procene stanja pacijenta, s obzirom da su iskustva u dužini primene do 24 meseca ograničena (videti odeljak 5.1).

Lečenje lekom Xarelto treba započeti što pre nakon stabilizacije AKS (uključujući i procedure revaskularizacije); najranije 24 sata nakon prijema u bolnicu i u vreme kada normalno treba da se prekine primena parenteralnih antikoagulanasa.

Bolest koronarnih arterija (BKA)/Bolest perifernih arterija (BPA)

Pacijenti koji uzimaju lek Xarelto u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno, treba takođe da uzimaju i ASK u dnevnoj dozi od 75-100 mg.

Kod pacijenata, nakon uspešne procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta (hirurški ili endovaskularno, uključujući i kombinovani postupak), zbog simptomatske BPA, lečenje se ne sme započeti dok se ne uspostavi hemostaza (videti odeljak 5.1).

Dužinu trajanja terapije treba odrediti na osnovu redovnih kontrola i uzimajući u obzir rizik od trombotičkih događaja u odnosu na rizike od krvarenja, kod svakog pacijenta pojedinačno.

AKS, BKA/BPA

Istovremena primena sa antitrombocitnom terapijom

Kod pacijenata sa akutnim trombotičkimdogađajem ili hirurškom intervencijomna krvnim sudovima, kod kojih postoji potreba za dvojnomantitrombocitnomterapijom, nastavak primene leka Xareltou dozi od 2,5 mg dva puta dnevno treba proceniti u odnosu na vrstu događaja ili procedure, kaoi na osnovu režima antitrombocitneterapije.

Bezbednost i efikasnost leka Xareltou dozi od2,5 mgprimenjenog dva puta dnevno u kombinaciji sa dvojnom antitrombocitnom terapijom, ispitivana kod pacijenata:

• sa nedavnim akutnim koronarnim sindromom u kombinaciji sa ASK uz istovremenu primenu klopidogrela/ tiklopidina (videti odeljak 4.1)

• nakonnedavno urađeneprocedurerevaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA u kombinaciji sa ASK, i ako je primenljivo, kratkotrajnom upotrebom klopidogrela (videti odeljke 4.4. i 5.1).

Propuštena doza

Ako sepropusti doza, pacijent treba da nastavi sa sledećom dozom po uobičajenom rasporedu doziranja. Ne treba uzimati duplu dozu da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prelaz sa antagonista vitamina K ((engl. Vitamin K antagonists, VKA) nalek Xarelto

Prilikom prelaska pacijenata sa VKA na lek Xareltovrednosti INR (engl. International Normalized Ratio, internacionalni normalizovani odnos) mogu biti lažno povećane nakon uzimanja leka. Vrednost INR nije validna za merenje antikoagulantne aktivnosti leka Xareltoi stoga se ne sme koristiti (videti odeljak4.5).

Prelaz sa leka Xareltona antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaza sa leka Xareltona VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lekXarelto može doprineti povišenom INR.

Ako pacijenti prelaze sa leka Xarelto na VKA, oba leka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaza, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA vođeno testiranjem INR. Dok su pacijenti i na leku Xarelto i VKA, INR treba meriti posle ne manje od 24 sata nakon prethodne doze, ali pre sledeće doze leka Xarelto. Kada se primena leka Xarelto prekine, INR merenje se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke4.5 i 5.2).

Prelaz sa parenteralnih antikoagulanasa na lek Xarelto

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, mora se prekinuti sa primenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primena leka Xarelto od0 do 2 sata pre termina za sledeću primenu parenteralnog

2 od 29

leka (npr. niskomolekularnog heparina engl. low molecular weight heparins (LMWH)) po rasporedu ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prelaz sa leka Xareltona parenteralne antikoagulanse

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba dati u vreme kada bi bilo potrebno uzeti sledeću dozu leka Xarelto.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lek Xarelto treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Nije potrebno prilagođavati dozu leka kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcijebubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Xarelto je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child Pugh stadijuma B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljke 4.4 i5.2).

Rizik od krvarenja raste sa godinama starosti (videti odeljak 4.4).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Xarelto2,5 mg kod dece uzrasta 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. U skladu sa tim, ne preporučuje se primena leka Xarelto kod dece mlađe od 18 godina.

Način primene

Lek Xareltoje namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete leka Xarelto2,5 mg se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od obroka (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Xarelto može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno preoralneprimene leka.

Usitnjena tableta može se dati i kroz želudačnu sondu (videti odeljke5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ilina bilo koju od pomoćnihsupstanci navedenihu odeljku 6.1.

Klinički značajnoaktivno krvarenje.

Lezije ili stanje, ukoliko se smatra da predstavljaju značajn rizik za pojavu većeg krvarenja. Ovo može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalniulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa velikimrizikom od

3 od 29

krvarenje, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, skorašnji hirurški zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, potvrđene ezofagealne varikozitete ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili velike intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija nekim drugim antikoagulansom, na primer nefrakcionisanim heparinom (engl. Unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima prevođenja sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera. (videti odeljak 4.5).

Istovremena terapija akutnog koronarnog sindroma sa primenom antiagregacione terapije kod pacijenata koji su ranije imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA, engl. transient ischaemic attack) (videti odeljak 4.4).

Istovremena terapija BKA/BPA acetilsalicilnom kiselinom, kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom ili bilo kojim moždanim udaromu roku od mesec dana (videti odeljak 4.4).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C(videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, efikasnost i bezbednost leka Xarelto u dozi od 2,5 mg primenjenog dva puta dnevno su ispitivane u kombinaciji sa antitrombocitnim lekovima: samo ASK ili ASK u kombinaciji sa klopidogrelom/tiklopidinom.

Kod pacijenata sa velikim rizikom od ishemijskih događaja sa BKA/BPA, efikasnost i bezbednost primene leka Xareltou dozi od2,5 mg, primenjenog dva puta dnevno, su ispitivanesamo u kombinaciji sa ASK.

Kod pacijenata kod kojih je nedavno urađen postupak revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA, efikasnost i bezbednost primene leka Xarelto u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno, su ispitivane u kombinaciji sa antitrombocitnim lekovima: samo ASK ili ASK u kombinaciji sa kratkotrajnom terapijomklopidogrelom. Ako je neophodna, dvojna antitrombocitna terapija sa klopidogrelom treba da bude kratkotrajna; dugotrajnu dvojnu antitrombocitnu terapiju treba izbegavati (videti odeljak 5.1).

Lečenje u kombinaciji sa drugimantitrombocitnim lekovima, kao što su prasugrel ili tikagrelor, nije ispitano inepreporučujese.

Klinički nadzor sepreporučujetokomčitaveterapije u skladu sa praksomtokom uzimanja antikoagulanasa.

Rizik odhemoragije

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji koriste lek Xarelto. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od hemoragije. Primenu leka Xareltotreba prekinutiako se pojavi ozbiljno krvarenje(videtiodeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna i genitourinarna uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom, kako uz pojedinačnu, tako i uz dvojnu antitrombocitnu terapiju. Zbog toga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivih krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Zbog toga primenu leka Xarelto, u kombinaciji sa dvostrukom antitrombocitnom terapijom kod

4 od 29

pacijenata sa poznatim povećanim rizikom za nastanak krvarenja, treba procenitiu odnosu na korist u smislu prevencije aterotrombotičkih događaja. Nakon započinjanja terapije ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bise uočiliznaci i simptomi komplikacija usled krvarenja i anemije (videti odeljak 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju urgentnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (prosečno 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika za nastanak krvarenja. Lek Xarelto treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek Xarelto treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Interakcijesa drugim lekovima

Primena leka Xarelto se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te zbog toga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (videti odeljak4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK) i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija, potrebno je razmotriti uvođenjeodgovarajuće profilaktičketerapije (videti odeljke4.5 i 5.1).

Pacijenti koji su na terapiji lekom Xarelto i antitrombocitnim lekovima, istovremenu terapiju lekovima iz grupeNSAIL mogu da prime samo ako korist od terapije prevazilazi rizik za nastanak krvarenja.

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i drugi antikoagulansi, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećan rizik od krvarenja kao što su:

kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja; nekontrolisana teška arterijska hipertenzija;

druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks);

vaskularna retinopatija;

bronhiektazije ili pulmonalno krvarenjeu anamnezi.

Rivaroksaban treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromomi BKA/BPA:

starosti 75 godina i više, ako se istovremeno primenjuje samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom. Odnos koristi i rizika treba redovno procenjivati kod svakog pacijenta pojedinačno.

sa manjom telesnom masom (< 60 kg), ukoliko se istovremeno primenjuje samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom.

5 od 29

kod pacijenata sa BKA i teškom simptomatskom srčanom insuficijencijom. Podaci iz ispitivanja pokazuju da takvi pacijenti mogu imati manje koristi od lečenja rivaroksabanom. (videti odeljak 5.1)

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno imati i povećan rizik od krvarenja i tromboze. Kod pacijenata sa aktivnim kancerom, korist antitrombocitne terapije u odnosu na rizik od krvarenja, treba razmotriti kod svakog pacijenta pojedinačno, zavisno od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori koji su lokalizovaniu gastrointestinalnom ili urogenitalnomtraktu, povezani su sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama koji su pod velikim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban ne treba primenjivati za profilaksu tromboze kod pacijenata kod kojih je nedavno urađena intervencija transkateterske zamene aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost leka Xarelto nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; zbog toga nema podataka koji bi podržali da lek Xarelto obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom Xareltose ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primena direktnih oralnih antokoagulanasa (engl. Direct acting Oral Anticoagulants, DOACs), uključujući rivaroksaban, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuje kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri antifosfolipidna testa (lupus antikoagulantno antitelo, antikardiolipinsko antitelo i anti-beta 2 glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkihdogađaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti koji su imali moždani udar i/ili TIA Pacijenti sa AKS

Lek Xarelto, u dozi od 2,5 mg, je kontraindikovan za terapiju akutnog koronarnog sindroma kod pacijenata koji su imali moždani udar ili TIA (videti odeljak 4.3). Mali broj pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji su ranije imali moždani udar ili TIA su ispitivani u studiji, ali su ograničeni podaci o efikasnosti ukazali da ovi pacijenti nisu imali koristi od lečenja.

Pacijenti sa BKA/BPA

Pacijenti sa BKA/BPA sa prethodnim hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom, ili ishemijskim, nelakunarnim moždanim udarom u toku prethodnih mesec dana nisu ispitivani. (videti odeljak 4.3).

Pacijenti kod kojih je nedavno urađena procedura revaskularizacije donjeg ektremiteta zbog simptomatske BPA sa prethodnim moždanim udarom ili TIA nisu bili deo ispitivanja. Kod ovih pacijenata, koji primaju dvojnu antitrombocitnu terapiju treba izbegavati primenu leka Xareltou dozi od2,5 mg.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaj funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse. Nema kliničkog iskustva sa

6 od 29

primenom leka Xarelto u dozi od 2,5 mg i antitrombocitnih lekova u ovim situacijama. Primenu lekova koji pripadaju grupi inhibitora agregacije trombocita treba prekinuti, kao što je navedeno u uputstvima za propisivanje leka koje daje proizvođač.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana mali (videti odeljak 5.2). Međutim, tačno vreme kada se postiže dovoljno maliantikoagulantni efekat kod svakog pacijenta nije poznato.

Preporuke za doziranje pre i nakoninvazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekom Xareltou dozi od 2,5 mg treba prekinuti najmanje 12 sati pre intervencije, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procene lekara. Ukoliko pacijent treba da se podvrgne elektivnoj hirurškoj intervenciji, a antitrombocitno dejstvo nije poželjno, primenu inhibitora agregacije trombocita treba obustaviti prema uputstvu za propisivanje leka datom od strane proizvođača. Ako se procedura ne može odložiti, treba proceniti povećani rizik za nastanak krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lekom Xarelto treba ponovo započeti što pre nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane lekara (videti odeljak5.2).

Starija populacija

Sa povećanjem životne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljke5.1 i 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, povezane sa primenom rivaroksabana (videti odeljak 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugog simptoma preosetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom

Lek Xarelto sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkomlaktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristitiovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Zbog toga se uzimanje leka Xarelto ne preporučuje pacijentima koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umeren inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a vrednost Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem

7 od 29

funkcijebubrega videti odeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i Cmax vrednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta Cmax vrednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritriomicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednju vrednost Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcijebubrega videtiodeljak 4.4).

Uzimajući u obzir ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji bilo kojim drugim antikoagulansima (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja nakon istovremene primene rivaroksabana (u dozi od 15 mg) i naproksena u dozi od 500 mg. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa acetilsalicilnomkiselinom u dozi od 500 mg.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (u dozi od 15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI ili SNRI zbog prijavljenih efekata ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećena je numerički veća stopa ozbiljnih ili klinički relevantnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonista vitamina K, varfarina (pri vrednostima INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (u dozi od 20 mg) ili sa rivaroksabana (u dozi od 20 mg) na varfarin (pri vrednostima INR 2,0

8 od 29

do 3,0) produženo je protrombinsko vreme/INR (neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i potencijal endogenog trombina bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana u periodu prevođenja terapije, mogu se koristiti aktivnosti anti-faktora Xa, PiCT i HepTest, jer varfarin nije imao uticaja na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) odražavali su samo dejstvo rivaroksabana.

Ukoliko je potrebno za ispitivanje farmakodinamskih dejstava varfarina u periodu prevođenja terapije, određivanje vrednosti INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (koncentracija leka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana), jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nijezapažena bilokakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalimlekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije bilo klinički značajnih interakcija sa hranom(videti odeljak 4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) se menjaju, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost leka Xarelto nisu ustanovljene kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, uzimanje leka Xarelto jekontraindikovanoza primenu tokomtrudnoće(videti odeljak4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom terapijerivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost leka Xarelto nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni na životinjama ukazuju da serivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga je lek Xarelto kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora se doneti doluka da li prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu u terapiji.

Plodnost

Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi radi procene uticaja na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost kod mužjaka i ženki pacova nisu uočeni efekti(videti odeljak 5.3).

Lek Xarelto ima neznatan uticaj na sposobnostiupravljanja vozilima irukovanja mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) su prijavljene (videti odeljak 4.8). Pacijenti kodkojihsejave ove neželjenereakcije netreba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

9 od 29

Sažetakbezbednosnogprofila

Bezbednost rivaroksabana jeprocenjena u trinaest pivotalnih studija fazeIII (videti Tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i dve studijefaze III primilo jerivaroksaban.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije kod odraslih i upedijatrijskoj populaciji u studijama faze III

Indikacija

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervencijizamene kuka ili kolena

Broj pacijenata* 6097

Ukupna dnevna doza

10 mg

Maksimalno trajanje terapije 39 dana

Prevencija venske tromboembolije 3997 10 mg 39 dana (VTE) kod hospitalizovanih

hroničnih pacijenata

Terapija TDV, PE i prevencija 6790 Od 1. do 21. dana: 30 21 mesec njihovih recidiva mg

22. dan i dalje: 20 mg Nakon najmanje 6 meseci: 10 mg ili 20 mg

Terapija VTE i prevencija rekurentne 329 Doza prilagođena 12 meseci

VTE kod novorođenčadi rođene u terminu i dece uzrasta ispod 18 godina nakon uvođenja standardne

prema telesnoj masi da bi se postigla izloženost kao kod odraslih osoba

antikoagulantneterapije koje su TDV

na terapiji primenom

Prevencija moždanog udara i 7750 sistemske embolije kod pacijenata sa

rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno

20 mg 41 mesec

nevalvularnom fibrilacijom Prevencija

atrijalnom

aterotrombotičkih 10225 5 mg ili 10 mg 31 mesec

događaja kod pacijenata nakon primenjeno ili samo uz akutnog koronarnog sindroma (AKS) acetilsalicilnu kiselinu ili uz acetilsalicilnu

kiselinu i klopidogrel

Prevencija događaja kod

aterotrombotskih 18244 pacijenata sa

ili tiklopidin Doza od 5 primenjena

mg 47 meseci uz

BKA/BPA acetilsalicilnu kiselinu ili samo Xarelto u dozi od10 mg

10 od 29

3256** 5 mg primenjenih 42 meseca istovremeno sa ASK

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana ** Podaci iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (videti odeljak 4.4. i „Opis odabranih neželjenih reakcija” u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5 %) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8 %).

Tabela 2: Stope krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskihpacijenata

Indikacija

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata podvrgnutih elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

Krvarenje

6,8% pacijenata

Anemija

5,9% pacijenata

Prevencija venske tromboembolije hospitalizovanih hroničnih pacijenata

TerapijaTDV, PEiprevencija recidiva

kod 12,6% pacijenata

23% pacijenata

2,1% pacijenata

1,6% pacijenata

Terapija VTE i prevencija ponovne pojave VTE 39,5% pacijenata 4,6% pacijenata kod novorođenčadi rođene u terminu i dece

uzrasta ispod 18 godina nakon uvođenja standardneantikoagulantneterapije

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije 28 na 100 pacijent- 2,5na 100pacijent-godina kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom godina

fibrilacijom

Prevencija aterotrombotskih pacijenata nakon AKS

događaja kod 22 na 100 pacijent- 1,4na 100pacijent-godina godina

Prevencija aterotrombotskih pacijenata sa BKA/BPA

događaja kod 6,7 na 100 pacijent -godina

0,15 na 100 pacijent godina**

8,38 na 100 0,74 na 100 pacijent-pacijent-godina# godina***#

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U studiji COMPASS incidenca anemije je mala, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

*** Primenjen je selektivni pristup u prikupljanju neželjenih događaja. # Podaci iz VOYAGER PAD studije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija na lek Xarelto prijavljenih kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata prikazana jeu Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA).

Učestalost je definisana na sledeći način: Veoma često: ≥ 1/10;

Često: ≥ 1/100 do< 1/10; Povremeno: ≥ 1/1000 do< 1/100;

11 od 29

Retko: ≥ 1/10000 do< 1/1000; Veoma retko: < 1/10000;

Nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* i u dve studije faze II i dve studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata

Često Povremeno Retko Veoma retko Nepoznato

Anemija odgovarajuće parametre)

Poremećaji krvi i limfnog sistema (uključujući Trombocitoza

laboratorijske (uključujući povećan broj trombocita)A, trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema Alergijske reakcije, alergijski dermatitis, angioedem i alergijski

edem

Poremećaji nervnog sistema

Anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok

Vrtoglavica, glavobolja Cerebralno i intrakranijalno krvarenje, sinkopa Poremećaji oka

Krvarenje oka (uključujući krvarenje konjunktive)

Kardiološki poremećaji Tahikardija

Vaskularni poremećaji Hipotenzija, hematomi

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Epistaksa, hemoptizija

Gastrointestinalni poremećaji

Eozinofilna pneumonija

Krvarenje desni, krvarenje iz Suva usta

gastrointestinalnog (uključujući

trakta rektalno

krvarenje), gastrointestinalni

i abdominalni dispepsija, konstipacijaA, povraćanjeA

bolovi, mučnina, dijareja,

Hepatobilijarni poremećaji

12 od 29

Često Povremeno Retko Veoma retko Nepoznato Povećane vrednosti Oštećenje funkcije jetre, Žutica, povećana

transaminaza povećana koncentracija koncentracija bilirubina, povećana konjugovanog

koncentracija fosfataze u

alkalne bilirubina (sa ili bez krviA, istovremenog

povećana koncentracija povećanja vrednosti GGTA ALT-a), holestaza, hepatitis (uključujući

Pruritus povremene

hepatocelularno oštećenje)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva (uključujući Urtikarija

slučajeve

Stevens-Johnson-ov

generalizovanog pruritusa), osip, ekhimoza, kutano i subkutano krvarenje

sindrom/ Toksična epidermalna nekroliza, DRESS sindrom

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Bol u ekstremitetimaA Hemartroza Krvarenje iz mišića Kompartment sindrom nakon krvarenja

Poremećaji bubregai urinarnog sistema

Krvarenje u urogenitalnom Insuficijencija

traktu hematuriju i

(uključujući menoragijuB),

bubrega /akutna bubrežna

oštećenje funkcije bubrega insuficijencija

(uključujući koncentraciju

povećanu kreatinina u

nakon krvarenja koje je dovoljno

krvi, povećanje koncentracije uree u krvi)A

da izazove hipoperfuziju, nefropatija

povezana sa antikoagulantnom terapijom

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povećana telesna Opšte loše stanje Lokalizovan edemA temperaturaA, periferni edem, (uključujući slabost)

smanjena opšta snaga i energija (uključujući umor i asteniju)

Ispitivanja

Povećana koncentracija LDHA, povećana koncentracija lipazeA, povećana koncentracija amilazeA

Povrede, trovanjai proceduralne komplikacije

Postintervencijsko krvarenje (uključujući postoperativnu anemiju i krvarenje rana), kontuzija, sekrecija iz raneA

Vaskularna pseudoaneurizmaC

13 od 29

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervencijizamene kuka ili kolena.

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva, kao veoma često kod žena starosti< 55 godina.

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije)

* U odabranim ispitivanjima faze III primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Nakon analize ovih ispitivanja, incidenca neželjenih reakcija nije se povećala, niti je identifikovana ni jedna nova neželjena reakcija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena leka Xarelto može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivogkrvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, urogenitalno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljale tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko praćenje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškomarterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja u odeljku” 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod uzimanja leka Xarelto prijavljene su poznate komplikacije nakon teškog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije, ili nefropatija povezana sa primenom antikoagulanasa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti radi uočavanja komplikacija usled krvarenja ili drugih neželjenih reakcija. (videti odeljak u nastavku „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim. Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivarokabana (za više detalja pogledati sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

14 od 29

Može se razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupaklečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi krvarenje kao komplikacija, primenu sledeće doze rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi može se koristiti odgovarajuća simptomatska terapija, npr. mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), hirurška hemostaza sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknada tečnosti i hemodinamska suportivna terapija, primena derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim merama, treba razmotriti primenu ili specifičnog reverznog sredstva inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana ili primenu specifičnog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primene ovih proizvoda kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban veoma ograničeno. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustva kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskog hemostatika,dezmopresin, kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban. Ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati hemodijalizom, zbog toga što se u velikom stepenu vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijskagrupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranjetromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi, primećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time - PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (vrednost r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrednosti PT-a koristeći Neoplastin reagens za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa

15 od 29

smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

AKS

Kliničko ispitivanje rivaroksabana osmišljeno je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji kardiovaskularne (KV) smrti, infarkta miokarda (engl. myocardial infarction, MI) ili moždanog udara kod osoba sa nedavnim AKS (infarkt miokarda sa ST-elevacijom [engl. ST-elevation myocardial infarction, STEMI], infarkt miokarda bez ST-elevacije [engl. non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI] ili nestabilna angina pektoris [engl. unstable angina, UA]). U dvostruko slepom pivotalnom ispitivanju ATLAS ACS 2 TIMI 51, ukupno 15526 pacijenata bilo je randomizovano u odnosu 1:1:1 u jednu od tri terapijske grupe: u jednoj su pacijenti primali rivaroksaban u dozi od 2,5 mg oralno dva puta dnevno, u drugoj su primali dozu od 5 mg oralno dva puta dnevno i u trećoj su primali placebo dva puta dnevno uz istovremenu primenu samo ASK ili ASK u kombinaciji sa jednim tienopiridinom (klopidogrel ili tiklopidin). Pacijenti sa AKS mlađi od 55 godina morali su imati ili dijabetes melitus ili prethodni MI. Medijana trajanja terapije je bila 13 meseci, a ukupna dužina lečenja je bila skoro 3 godine. 93,2% pacijenata su istovremeno primali ASK uz terapiju tienopiridinima, a 6,8% su bili na terapiji samo sa ASK. Među pacijentima koji su primali dvojnu antitrombocitnu terapiju, 98,8% je primalo klopidogrel, 0,9% su primali tiklopidin, a 0,3% pacijenata je primalo prasugrel. Pacijenti su primili prvu dozu rivaroksabana u periodu od najmanje 24 sata, a najviše do 7 dana od dana prijema u bolnicu (srednja vrednost 4,7 dana), odnosno što je moguće ranije, a nakon stabilizacije događaja AKS, uključujući i procedure revaskularizacije i period kada obično treba obustaviti parenteralnu antikoagulantnu terapiju.

Oba režima doziranja, primena rivaroksabana u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i u dozi od 5 mg dva puta dnevno, uz standardnu antitrombocitnu zaštitu, bila su efikasna u daljem smanjenju incidence kardiovaskularnih događaja. Režim doziranja od 2,5 mg dva puta dnevno je smanjio mortalitet, i pružio dokaz da manja doza ima manji rizik za nastanak krvarenja, zbog toga se doza rivaroksabana od 2,5 mg dva puta dnevno, istovremeno primenjenog samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom, preporučuje za prevenciju aterotrombotičkih događaja kod odraslih pacijenata nakon AKS sa povećanimvrednostima srčanihbiomarkera.

U odnosu na placebo, rivaroksaban značajno smanjuje primarni kompozitni ishod od kardiovaskularne (KV) smrti, infarkta miokarda (MI) ili moždanog udara. Korist se ispoljava rano u vidu smanjenja učestalosti KV smrti i MI i ima konstantan efekat tokom celog perioda primene terapije (videti Tabelu 4 i Sliku 1). Takođe, i prvi sekundarni parametar praćenja ishoda (smrt iz bilo kog razloga, MI ili moždani udar) je značajno smanjen. Dodatna retrospektivna analiza je pokazala nominalno značajno smanjenje incidence tromboze stenta u poređenju sa placebom (videti Tabelu 4). Incidenca za glavni ishod praćenja bezbednosti (nekoronarni arterijski bajpas graft ne-CABG TIMI događaji obilnog krvarenja) bila je veća kod pacijenata koji su primali rivaroksaban nego kod pacijenata koji su primali placebo (videti Tabelu 6). Međutim, incidenca za rivaroksaban i placebo je bila izjednačena za komponente krvarenja sa smrtnim ishodom,, hipotenziju koja zahteva terapiju intravenskim inotropnim agensima i hiruršku intervenciju za zaustavljanje krvarenja koje je u toku.

U Tabeli 5 su prikazani rezultati efikasnosti kod pacijenata koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI). Rezultati bezbednosti primene leka su u ovoj podgrupi pacijenata podvrgnutih PCI bili uporedivi sa ukupnim rezultatima bezbednosti primene.

16 od 29

Pacijenti sa povećanim vrednostima biomarkera (troponin ili CK-MB) i bez prethodnog moždanog udara/TIA činili su 80% populacije pacijenata u studiji. Rezultati za ovu populaciju pacijenata su takođe u skladu sa rezultatima ukupne efikasnosti i bezbednosti primene.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u ispitivanjufaze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

Populacija u studiji Pacijenti koji su nedavno imali akutni koronarni sindroma)

Primenjena doza

Kardiovaskularna smrt, MI ili moždani udar

Smrt bilo kog uzroka, MI ili moždani udar

Kardiovaskularna smrt

Smrt bilo kog uzroka

MI (infarkt miokarda)

Moždani udar

Tromboza stenta

Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg, dva puta dnevno,

N=5114 n(%)

Odnos rizika (engl. Hazard Ratio, HR) (95 % CI) p-vrednostb)

313 (6,1%)

0,84 (0,72;0,97) p= 0,020*

320 (6,3%)

0,83 (0,72;0,97) p= 0,016*

94 (1,8%)

0,66 (0,51;0,86) p= 0,002**

103 (2,0%)

0,68 (0,53; 0,87) p= 0,002**

205 (4,0%)

0.90 (0.75, 1.09) p= 0.270

46 (0,9%)

1,13 (0,74;1,73) p= 0,562

61 (1,2%)

0,70 (0,51; 0,97) p= 0,033**

Placebo N=5113 n(%)

376 (7,4%)

386 (7,5%)

143 (2,8%)

153 (3,0%)

229 (4,5%)

41 (0,8%)

87 (1,7%)

a) modifikovana analiza grupe pacijenata planiranih za terapiju (analiza ukupne grupe pacijenata planiranih za terapiju trombozestenta)

b) u odnosu na placebo; Log-Rank p-vrednost * statistički superiorno

**nominalno značajno

17 od 29

Tabela 5: Rezultati efikasnosti u ispitivanju faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 kod pacijenata podvrgnutih PCI

Populacija u studiji Pacijenti koji su nedavno imali akutni koronarni sindrom i podvrgnuti su PCIa)

Primenjena doza

Kardiovaskularna smrt, MI ili moždani udar

Kardiovaskularna smrt

Smrt bilo kog uzroka

MI

Moždani udar

Tromboza stenta

Rivaroksaban 2,5 mg, dva puta dnevno, N=3114

n(%)

HR (95 % CI) p-vrednostb)

153 (4,9%)

0,94 (0,75; 1,17) p= 0,572

24 (0,8%)

0,54 (0,33; 0,89) p= 0,013**

31 (1,0%)

0,64 (0,41; 1,01) p= 0,053

115 (3,7%)

1,03 (0,79; 1,33) p= 0,829

27 (0,9%)

1,30 (0,74; 2,31) p= 0,360

47 (1,5%)

0,66 (0,46; 0,95) p= 0,026**

Placebo N=3096 n(%)

165 (5,3%)

45 (1,5%)

49 (1,6%)

113 (3,6%)

21 (0,7%)

71 (2,3%)

a) modifikovana analiza grupe pacijenata planiranih za terapiju (analiza ukupne grupe pacijenata planiranih za terapiju tromboze stenta)

b) u odnosu na placebo; Log-Rank p-vrednost ** nominalno značajno

Tabela6: Rezultati bezbednosti u ispitivanjufaze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

Populacija u studiji Pacijenti koji su nedavno imali akutni koronarni sindroma)

Primenjena doza Rivaroksaban 2,5 mg, dva puta PlaceboN=5125

dnevno, N=5115 n(%)

HR (95 %CI) p-vrednost b) Ne-CABG TIMI obilno krvarenje 65 (1,3%)

3,46 (2,08;5,77) p= <0,001*

n (%)

19 (0,4%)

Događaji krvarenja sa ishodom

smrtnim 6 (0,1%) 9 (0,2%) 0,67 (0,24; 1,89) p= 0,450

Simptomatska hemoragija

intrakranijalna 14 (0,3%) 5 (0,1%) 2,83 (1,02; 7,86) p= 0,037

Hipotenzija koja zahteva terapiju 3 (0,1%) 3 (0,1%)

intravenskim inotropnim agensima Hirurška intervencija za zaustavljanje krvarenja koje je u toku

Transfuzija 4 ili više jedinica krvi tokom perioda od 48 sati

7 (0,1%)

19 (0,4%)

9 (0,2%)

6 (0,1%)

a) populacija u kojoj je ispitivana bezbednost, na terapiji

18 od 29

Populacija u studiji Pacijenti koji su nedavno imali akutni koronarni sindroma)

Primenjena doza Rivaroksaban 2,5 mg, dva puta PlaceboN=5125 dnevno, N=5115 n(%) n (%)

HR (95 %CI) p-vrednost b) b) u odnosu na placebo; Log-Rank p-vrednost

*statistički značajno

Slika1: Vreme proteklo do prve pojave primarnog ishoda efikasnosti (KV smrt, MI ili moždani udar)

BKA/BPA

Ispitivanje faze III pod nazivom COMPASS (27395 pacijenata, 78,0% muškaraca, 22,0% žena) pokazalo je efikasnost i bezbednost rivaroksabana u prevenciji kompozitnog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, moždanog udara kod pacijenata sa BKA ili simptomatskom BPA sa velikim rizikom od ishemijskih događaja. Pacijenti su praćeni tokom medijane od 23 meseca, a maksimalno 3,9 godina.

19 od 29

Ispitanici kod kojih nije bila neophodna kontinuirana terapija inhibitorima protonske pumpe su randomizovani u grupu koja je primala pantoprazol i grupu koja je primala placebo. Svi pacijenti su nakon toga randomizovani u odnosu 1:1:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, zatim grupu koja je primala rivaroksaban u dozi od 5 mg dva puta dnevno i grupu koja je primala samo ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno i njima odgovarajuće grupe koje su primale placebo.

Pacijenti sa BKA imali su bolest koja je zahvatila više krvnih sudova i/ili prethodni infarkt miokarda. Zahtev za uključivanje u ispitivanje je takođe bio i da pacijenti ispod 65 godina starosti imaju aterosklerozom zahvaćena najmanje dva krvna suda ili još najmanje dva dodatna faktora rizika za kardiovaskularnu bolest.

Pacijenti sa BPA imali su prethodne intervencije kao što je ugradnja bajpasa ili perkutana transluminalna angioplastika ili amputaciju ekstremiteta ili stopala zbog arterijske vaskularne bolesti ili intermitentne klaudikacije sa odnosom krvnog pritiska na članku i nadlaktici < 0,90 i/ili značajnu stenozu periferne arterije ili prethodnu revaskularizaciju karotidne arterije ili asimptomatsku stenozu karotidne arterije ≥ 50%.

Kriterijumi za isključivanje obuhvatali su potrebu za dvojnom antitrombocitnom terapijom ili drugom antitrombocitnom terapijom koja nije ASK ili oralnom antikoagulantnom terapijom i pacijente sa velikim rizikom od krvarenja ili srčanom insuficijencijom sa ejekcionom frakcijom <30% ili kategorije III ili IV prema NYHA (engl. New York Heart Association) klasifikaciji, ili bilo kakvim ishemijskim, nelakunarnim moždanim udarom u prethodnih mesec dana ili hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom u anamnezi.

Rivaroksabanu dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od100 mg jednom dnevno bio je superioran u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, u pogledu smanjenja primarnog kompozitnog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (videti Tabelu 7 i Sliku 2).

Primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja prema modifikovanim kriterijumima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu, ISTH) bio je značajno povećan kod pacijenata lečenih lekom Xareltou dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno u poređenju sa pacijentima koji su primali ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno(videti Tabelu 8).

U pogledu primarnog ishoda efikasnosti, zapažena korist terapije rivaroksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno u poređenju sa primenom samo ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno imala je odnos rizika HR=0,89 (95%, CI 0,7-1,1) kod pacijenata starosti ≥ 75 godina (incidenca: 6,3% u odnosu na 7,0%), odnos rizika HR=0,70 (95% CI 0,6-0,8) kod pacijenata starosti < 75 godina (3,6% u odnosu na 5,0%). Za obilno krvarenje prema modifikovanim kriterijumima ISTH-a zapaženo povećanje rizika bilo je odnos rizika HR=2,12 (95% CI 1,5-3,0) kod pacijenata starosti ≥ 75 godina (5,2% u odnosu na 2,5%) i odnos rizika HR=1,53 (95% CI 1,2-1,9) kod pacijenata starosti < 75 godina (2,6% u odnosu na 1,7%).

Upotreba pantoprazola u dozi od 40 mg jednom dnevno kao dodatak antitrombotičkom ispitivanom leku kod pacijenata kod kojih nije bilo kliničke potrebe za terapijom inhibitorima protonske pumpe, nije koristila u prevenciji događaja u gornjim delovima gastrointestinalnog trakta (npr. kompozitna krvarenja u gornjem delu gastrointestinalnog trakta, ulceracije gornjeg dela gastrointestinalnog trakta, ili opstrukcije ili perforacije gornjeg dela gastrointestinalnog trakta). Incidenca događaja u gornjim delovima gatrointestinalnog trakta bila je 0,39/100 pacijent godina u grupi koja je primala pantoprazol u dozi od 40 mg jednom dnevno i 0,44/100 pacijent/godina u grupi koja je primala placebo jednom dnevno.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti u ispitivanju faze IIICOMPASS

Ispitivana populacija

Terapijska doza

Pacijenti sa BKA/BPA a)

Rivaroksaban 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji

ASKu dozi od100 mg jednom dnevno

20 od 29

sa ASK u dozi od 100mg jednom dnevno

N=9152

Pacijenti sa KM%

N=9126

Pacijenti sa KM% Odnos p- vrednostb)

događajima događajima rizika (95% CI)

Moždani udar, 379 (4,1%) 5,20 % 496 (5,4 %) 7,17 % 0,76 p=0,00004* infarkt miokarda ili (0,66; 0,86) kardiovaskularna

smrt

- moždani udar

- infarkt miokarda

- KVsmrt

83 (0,9%) 1,17 %

178 (1,9%) 2,46 %

160 (1,7%) 2,19 %

142 (1,6%) 2,23 %

205 (2,2%) 2,94 %

203 (2,2%) 2,88 %

0,58

(0,44; 0,76)

0,86

(0,70; 1,05)

0,78

(0,64; 0,96)

p=0,00006

P=0,14458

P=0,02053

Smrtnost svih 313 (3,4%) 4,50 % uzroka

378 (4,1%) 5,57 % 0,82

(0,71; 0,96)

Akutna ishemija 22 (0,2%) 0,27 % 40 (0,4%) 0,60 % 0,55 ekstremiteta (0,32; 0,92)

a) analiza grupe pacijenata planirane za lečenje, primarne analize b) u odnosu na ASK u dozi od100 mg; Log-Rank p-vrednost

*Smanjenje primarnog ishoda efikasnosti bilo je statistički superiorno.

CI: interval pouzdanosti; KM %: Kaplan-Meierova procena rizika kumulativne incidence rizika izračunatog nakon 900 dana; KV: kardiovaskularni.

Tabela 8: Rezultati bezbednosti primene iz ispitivanja faze III COMPASS

Ispitivana populacija Pacijenti sa BKA/BPA a)

Terapijska doza Rivaroksaban u ASK u dozi od 100 mg Odnos rizika dozi od 2,5 mg jednom dnevno (95 % CI) dva puta dnevno

uz ASK dozi od 100mg jednom dnevno

N=9152

n(kum. rizik %) Veliko krvarenje prema 288 (3,9%)

N=9126

n(kum. rizik %) 170 (2,5%)

p-vrednost b)

1,70 (1,40; 2,05)

modifikovanim kriterijumima p < 0,00001 ISTH-a

- Krvarenje sa smrtnim 15 (0,2%) 10 (0,2%) ishodom

1,49 (0,67; 3,33) p = 0,32164

- Simptomatsko

krvarenje u kritičnom organu (bez smrtnog ishoda)

- Krvarenje na mestu hirurškog zahvata koje

63 (0,9%)

10 (0,1%)

49 (0,7%)

8 (0,1%)

1,28 (0,88; 1,86) p = 0,19679

1,24 (0,49; 3,14) p = 0,65119

je zahtevalo ponovnu operaciju (bez smrtnog ishoda, ne u kritični

21 od 29

organ)

- Krvarenje dovelo

koje je 208 (2,9%) 109 (1,6%) do

1,91 (1,51; 2,41) p < 0,00001

hospitalizacije (bez smrtnog ishoda, ne u kritični organ, nije zahtevalo ponovnu operaciju)

- Uz noćenje u bolnici

- Bez noćenja u bolnici

172 (2,3%)

36 (0,5%)

90 (1,3%)

21 (0,3%)

1,91 (1,48; 2,46) p < 0,00001 1,70 (0,99; 2,92) p = 0,04983

Obilno gastrointestinalno 140 (2,0%) 65 (1,1%) krvarenje

2,15 (1,60; 2,89) p < 0,00001

Obilnointrakranijalno krvarenje 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67; 2,00) p = 0,59858

a) analiza grupe pacijenata planirane za lečenje, primarne anlize b) u odnosu na ASK u dozi od100 mg; Log-Rank p-vrednost

CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval); kum. rizik: rizik kumulativne incidence (Kaplan-Meierova procena) nakon 30 meseci; ISTH: međunarodno društvo za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Trombosis and Haemostasis)

Slika 2: Vreme do prve pojave primarnog ishoda efikasnosti (moždani udar, infarkt miokarda, kardiovaskularna smrt) u ispitivanju COMPASS

Bid: dva puta dnevno; od: jednom dnevno; CI: interval pouzdanosti

Pacijenti kod kojih je nedavno urađena procedura revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA

U pivotalnom dvostruko slepom ispitivanju faze III pod nazivom VOYAGER PAD, 6564 pacijenata kod kojih je nedavno uspešno urađena procedura revaskularizacije donjeg ekstremiteta (hirurškom ili

22 od 29

endovaskularnom procedurom, uključujući i kombinovanu proceduru) zbog simptomatske BPA, randomizovano u odnosu 1:1 u jednu od dve grupe koje su primale antitrombotsku terapiju: prvu grupu koja je primala rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno ili drugu grupu koja je primala ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno. Pacijentima je bilo dozvoljeno da dodatno primaju standardnu dozu klopidogrela jednom dnevno najduže 6 meseci. Cilj ispitivanja bio je da se dokaže efikasnost i bezbednost rivaroksabana u kombinaciji sa ASK u prevenciji infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, kardiovaskularne smrti, akutne ishemije ekstremiteta ili velike amputacije zbog vaskularne etiologije kod pacijenata kod kojih je nedavno uspešno urađena procedura revaskularizacije donjeg ektremiteta zbog simptomatske BPA. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti starosti ≥ 50 godina sa dokumentovanom umerenom ili teškom simptomatskom aterosklerotskom BPA donjeg ekstremiteta dokazanom na sledeće načine: klinički (tj. funkcionalna ograničenja), anatomski (tj. dokazi izvedeni snimanjem BPA distalno od spoljašnje ilijačne arterije) i hemodinamički (indeks članak-nadlaktica [engl. ankle-brachial index, ABI] ≤ 0,80 ili indeks palac na nozi-nadlaktica [engl. toe-brachial index, TBI] ≤ 60 kod pacijenata bez prethodne revaskularizacije ektremiteta u anamnezi ili ABI ≤ 0,85 ili TBI ≤ 0,65 kod pacijenata sa prethodnom revaskularizacijom u anamnezi. Iz ispitivanja su bili isključeni pacijenti kojima je potrebna dvojna antitrombocitna terapija u periodu dužem od 6 meseci, ili bilo koja dodatna antitrombocitna terapija osim ASK i klopidogrela, ili terapija oralnim antikoagulansima, kao i pacijenti koji u anamnezi imaju intrakranijalno krvarenje, moždani udar ili TIA, ili pacijenti sa eGFR < 15mL/min.

Prosečno trajanje praćenja bilo je 24 meseci, a najduže praćenje trajalo je 4,1 godinu. Prosečna starost uključenih pacijenata u studiju bila je 67 godina, a 17% populacije pacijenata bilo je starosti ˃ 75 godina. Medijana vremena od indeksnog postupka revaskularizacije do početka ispitivanog lečenja iznosila je 5 dana u celokupnoj populaciji (6 dana nakon hirurške i 4 dana nakon endovaskularne revaskularizacije uklljučujući kombinovane procedure). Ukupno 53,0% pacijenata primilo je kratkotrakjnu standardnu terapiju klopidogrelom sa medijanom trajanja od 31 dana. Prema protokolu studije, terapija bi mogla da bude započeta što je brže to moguće, ali najkasnije 10 dana nakon uspešno kvalifikovane revaskularizacione procedure i posle uspostavljene hemostaze.

Kombinacija rivaroksabana u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, bila je superiorna u poređenju sa primenom samo ASK, u smanjenju kompozitnog ishoda infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, kardiovaskularne smrti, akutne ishemije ekstremiteta i velike amputacije zbog vaskularne etiologije (videti Tabelu 9). Primarni ishod bezbednosti velikih TIMI krvarenja bio je povećan kod pacijenata lečenih rivaroksabanom i ASK, bez povećanja krvarenja sa smrtnim ishodom ili intrakranijalnih krvarenja (videti Tabelu 10).

Sekundarni ishodi efikasnosti bili su testirani prema unapred određenom, hijerarhijskom redosledu (videti Tabelu 9).

Tabela 9: Rezultati efikasnosti iz faze III studije VOYAGER PAD

Ispitivana populacija

Terapijska doza

Pacijenti nakon nedavno urađene procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA a)

Rivaroksaban u dozi ASK u dozi od 100 HR (95% CI) d)

od 2,5 mg dva puta mg jednom dnevno u kombinaciji dnevno

sa ASK u dozi od 100

mg jednom dnevno N = 3286

n (kum.rizik %) c)

N = 3278

n (kum.rizik %) c)

Primarni ishod efikasnosti b)

- infarkt miokarda

- ishemijski moždani udar - kardiovaskularna smrt

- akutna ishemija ekstremitetaf)

- velika amputacija zbog vaskularne etiologije

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata nakon uzimanja tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg u obliku tablete, bez obzira na uslove vezane za primenu uz obrok -natašte/posle jela. Uzimanje leka uz obrok ne remeti vrednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Tablete rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg mogu se primenjivati uz obrok ili nezavisno od njega.

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je više izraženo kada se lek uzima natašte, nego posle jela. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umereno izražena sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje PIK vrednosti za 29% i Cmax vrednosti za 56% je uočeno kada se rivoraksaban iz granulata oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva u poređenju sa tabletom. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženostirivaroksabanu.

Bioraspoloživost (izražena preko vrednosti PIK i Cmax) je uporediva za rivaroksaban u dozi od 20 mg primenjenog oralno u obliku usitnjene tablete pomešane sa kašom od jabuke, ili suspendovana u vodi i primenjene pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na vrednosti dobijene prilikom primene celetablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se verovatno mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, sa albuminima u serumu kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije jesrednje veličine, sa VSS od približno50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 primenjene doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina putem fecesa. Preostala 1/3 uzete doze leka izlučuje se direktno putembubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica tubularne ekskrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni oblik rivaroksabana je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim(ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malimklirensom. Nakon intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sati. Nakon oralne primene, eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 satikod starijih.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

26 od 29

Starijipacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebnobilo kakvoprilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Etničke razlike

Nema klinički značajnih etničkih razlika između pripadnika bele rase, pripadnika crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro u rasponu vrednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednosti PIK slobodne frakcije leka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškom insuficijencijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produženo PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu se povećavala u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (vrednost PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajućepovećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 odnosno 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja hemodijalizom zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 - 29 mL/min (videti odeljak4.4).

Farmakokinetičkipodacikodpacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u prevenciji aterotrombotičkih događaja u slučajevima AKS, geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval pouzdanosti) 2- 4 sata ioko12 sati nakonprimene doze (što okvirnopredstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) jeiznosila redom47 (13 - 123), odnosno9,2 (4,4 -18) mikrograma/L.

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) nakon primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni

27 od 29

model (engl. linear intercept model). Nagib krive značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3 - 4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Za decu i adolescenteuzrasta do 18 godina, u indikacijama AKS i BKA/BPA, nisu ustanovljenebezbednost i efikasnost.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačnih doza, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti uočeni u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim vrednostima izloženosti.

Kod pacova, nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužijaka ni kod ženki. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak nakonimplantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladuncima u dozama koje su bile toksične za skotne ženke.

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Laktoza, monohidrat Hipromeloza (5 cP) Natrijum-laurilsulfat Magnezijum-stearat

Film tablete: Makrogol 3350 Hipromeloza (15 cP) Titan-dioksid (E171)

Gvožđe (III)-oksid, žuti(E172)

Nijeprimenljivo.

3 godine

Usitnjene tablete

Usitnjene tablete su stabilne u vodiili kaši od jabuke do 4 sata.

28 od 29

Lek nezahteva posebneuslovečuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PP/Aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj senalaze4 blistera sa 14film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Usitnjavanje tableta

Tablete rivaroksabana mogu se usitniti i suspendovati u 50 mL vode i primeniti kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za hranjenje nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Kako resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može rezultirati smanjenom resorpcijom, a time i smanjenom izloženošću aktivnoj supstanci. Neposredno nakon primene tableta u dozi od 2,5 mg nije potrebna enteralna ishrana.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećimpropisima.

Lek Xarelto Vam je propisan:

- jer Vam je dijagnostikovanakutnikoronarnisindrom (skup stanja kojiuključuje srčani udar i nestabilnu anginu pektoris – težak oblikbolova u grudima) iukoliko je došlo do povećanja određenih vrednosti laboratorijskih analiza koje ukazuje na bolest srca.

Lek Xarelto, kod odraslih osoba, smanjuje rizik od ponovnogsrčanog udara ili smanjuje rizik od umiranja od oboljenja povezanih sa srcemili krvnimsudovima.

Lek Xarelto Vam neće biti propisan sam. Vaš lekar će Vam takođe propisati da uzimate: acetilsalicilnu kiselinu ili

acetilsalicilnu kiselinu u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom

ili

jer Vamje ustanovljen velikirizik od nastanka krvnog ugruška, zbog bolesti koronarnih arterija ili bolesti perifernih arterija koja uzrokuje simptome.

Lek Xareltosmanjuje rizik od nastanka krvnih ugrušaka kod odraslih osoba (aterotrombotski događaji). Lek Xarelto Vam neće bitipropisan sam. Vaš lekar će Vam takođe reći da uzimate i acetilsalicilnu kiselinu.

U nekim slučajevima, ukoliko dobijete lek Xarelto nakon procedure otvaranja sužene ili začepljene arterije u nozi, zbog ponovnog uspostavljanja protoka krvi (revaskularizacije), lekar može da Vam propiše i klopidogrel koji treba da uzimate u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom u kratkom vremenskom periodu.

Lek Xareltosadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i pripada grupi lekova koji se zovu antitrombotička sredstva. On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i tako smanjuje sklonost za formiranje krvnihugrušaka.

Lek Xarelto ne smete uzimati

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanciovog leka (navedene u odeljku 6);

- ukoliko obilno krvarite;

- ukolikoimate oboljenje ili stanje nekog organa u Vašem organizmu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu (ulkus), povreda ili krvarenje u mozgu, nedavna hirurška intervencija na mozgu ili očima)

- ukolikouzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim u slučaju promene antikoagulantne terapije ili ukoliko imate venski ili arterijski kateter i primateheparin da bi kateter ostao prohodan

- ukolikoimate akutni koronarni sindromiprethodno ste imali krvarenje ili krvni ugrušak u mozgu (moždani udar)

- ukolikoimate oboljenje koronarnih arterija ili oboljenje perifernih arterija i ako ste ranije imali krvarenje u mozgu (moždani udar) ili začepljenje malih arterija koje dovode krv u duboko tkivo mozga (lakunarni moždani udar) ili ako ste u poslednjih mesec dana imali krvni ugrušak u mozgu (ishemijski, nelakunarni moždani udar)

- ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja - ukoliko ste trudni ili dojite

Ne smete uzimati lek Xarelto i recite Vašem lekaruukoliko se bilo šta od ovoga odnosi na Vas.

Upozorenja i mere oprez

Razgovarajte sa svojim lekaromili farmaceutompre nego što uzmete lek Xarelto.

Lek Xareltone treba uzimatiu kombinacijisa nekim drugim lekovima koji smanjuju zgrušavanje krvi, kao

2 od 8

što su prasugrel ili tikagrelor, izuzev acetilsalicilne kiselinei klopidogrela/tiklopidina. Kada uzimate lek Xarelto, posebno vodite računa:

- ukoliko imate povećan rizik odkrvarenja što bi mogao biti slučaj u sledećimsituacijama:

● teškogoboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka koja deluje u Vašem organizmu;

● ukolikouzimate druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate lekove koje uzimate za sprečavanje koagulacije ili ukoliko imate venski ili arterijski kateter i dobijate heparin da bi kateter ostao prohodan (viditeodeljak „Drugi lekovi i lek Xarelto”);

● poremećaja krvarenja;

● veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom lekovima;

● oboljenja želuca ili creva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usled gastroezofagusne refluksne bolesti (bolest kod koje želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom) ili tumora koji se nalaze u želucu ili crevima ili polnim ili mokraćnim organima;

● problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);

● oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća;

● ukolikoste stariji od 75 godina;

● ukolikoimatetelesnu masu manju od 60 kg;

● ukolikoimate bolest koronarnih arterija sa teškimsimptomima srčaneslabosti. - ukolikoimate veštački srčani zalistak

- ukolikoznate da imate oboljenjekoja se zove antifosfolipidni sindrom (oboljenje imunskogsistema koje uzrokujepovećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka), recite Vašem lekaru, koji će onda odlučiti da li je neophodnopromeniti terapiju.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, recite Vašem lekarupre nego što uzmete lek Xarelto. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

- veoma je važno da, lek Xarelto, pre i posle operacije, uzimate u tačno određeno vreme, koje je odredio Vaš lekar.

- Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili primenu injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):

■ veoma je važno da lek Xarelto uzmete pre injekcije ili posle injekcije ili nakon uklanjanja katetera u tačnoodređeno vreme koje Vam je lekar odredio

■ odmah se obratite Vašem lekaru, ukoliko osetite utrnulost ili slabost nogu ili probleme u funkciji creva ili mokraćne bešike po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek Xareltou dozi od2,5 mg se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Xarelto

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

- Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:

● neke lekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose na kožu;

● ketokonazol tablete (primenjuju se u terapiji Kušingovog sindroma – kada telo proizvodi veće količine hormona kortizola);

3 od 8

● neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin); ● neke antivirusne lekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir);

● druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola, prasugrel i tikagrelor (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza”);

● lekove za ublažavanjezapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina); ● dronedaron, lek koji se koristi za lečenjeporemećaja srčanog ritma;

● neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitori preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI)).

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek Xarelto, pošto mu dejstvo može biti pojačano. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekomXareltoi da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš lekar misli da kod Vas postoji povećan rizik za pojavom čireva na želucu ili crevima, može Vam takođe dati terapiju za sprečavanje nastajanja čira.

- Oprez je takođe potreban ukoliko uzimate:

● neke lekove za lečenje epilepsije(fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton); ● kantarion(Hypericum perforatum), biljni proizvod za lečenje depresije; ● rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate Xarelto, pošto mu dejstvo može biti smanjeo. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Xarelto i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoća, dojenje iplodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ukoliko ste trudni ili dojite, nemojte uzimati lek Xarelto. Ukoliko postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, koristite pouzdane mere kontracepcije dok uzimate lek Xarelto. Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate ovaj lek Xarelto, odmah obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje lečite.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Lek Xarelto može uzrokovati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Ne treba da upravljate vozilima, ni voziti bicikl i nemojte koristiti alate, niti rukovati mašinama ukoliko se kod Vas javeovisimptomi.

LekXarelto sadrži laktozui natrijum

U slučaju intolerancije na pojedinešećere, obratite se Vašemlekaru pre upotrebe ovog leka. LekXareltosadrži manje od 1 mmol (23mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašimlekarom ili farmaceutom.

Koliko leka uzeti?

Preporučena doza je jedna tableta od 2,5 mg dva puta dnevno. Uzimajte lek Xarelto u približno isto vreme svakogdana (na primer uzmite jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče). Ovaj lek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

4 od 8

Ukoliko imate problema da progutate celu tabletu, posavetujte se sa Vašim lekarom o drugim načinima uzimanja leka. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašomod jabuke neposredno pre uzimanja.

Ukoliko je potrebno, Vaš lekar Vam takođe može dati usitnjenu tabletu leka Xareltokroz želudačnu sondu.

Lek Xarelto Vam neće biti propisan sam.

Vaš lekar će Vam propisati da uzimate iacetilsalicilnu kiselinu.

Ukoliko uzimate lek Xarelto posle akutnog koronarnog sindroma, Vaš lekar će Vam takođe propisati da uzimate i klopidogrel ili tiklopidin.

Ukoliko uzimate lek Xarelto nakon procedure otvaranja sužene ili zapušene arterije noge zbog ponovnog uspostavljanja protoka krvi (revaskularizacije), lekar može da Vam propiše i klopidogrel koji treba da uzimate u kombinaciji sa acetilsalicilnomkiselinom u kratkom vremenskom periodu.

Vaš lekar će Vam objasniti koju dozu ovih lekova treba da uzimate (uobičajeno je od 75 mg do 100 mg acetilsalicilne kiseline dnevno ili dnevna doza od 75 mg do 100 mg acetilsalicilne kiseline u kombinaciji sa dnevnom dozom od 75 mg klopidogrela ili standardnom dnevnom dozom tiklopidina).

Kada započeti uzimanje leka Xarelto

Primenu leka Xarelto posle akutnog koronarnog sindroma treba započeti što je moguće ranije, nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma, a najranije 24 sata nakon prijema u bolnicu i u vreme kada bi terapija parenteralnimantikoagulantnimlekovima (koja se primenjuje injekcijom) bila uobičajnoprekinuta. Ako je kod Vas utvrđena bolest koronarnih arterija ili bolest perifernih arterija, Vaš lekar će Vam reći kada da počnetelečenje lekomXarelto.

Vaš lekar ćeodlučitikoliko dugo moratenastavitisa lečenjem.

Ako ste uzeli više leka Xarelto nego što treba

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste uzeli previše tableta leka Xarelto. Uzimanje prevelike količine leka Xareltopovećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravilida uzmete lekXarelto

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Ako ste propustili da uzmete dozu, sledeću dozu uzmite u uobičajeno i predviđeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Xarelto

Uzimajte lek Xareltoredovno i onoliko dugo koliko Vam lekar propiše.

Nemojte prestati da uzimate lek Xarelto, ukoliko prethodno o tome niste razgovarali sa svojim lekarom. Ako prestanete da uzimate ovaj lek, to može povećati rizik za nastanak ponovnogsrčanog udara, moždanog udara ili rizik od smrti uzrokovane oboljenjima srca i krvnihsudova.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebiovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata kojiuzimaju ovajlek.

Kao i drugi slični lekovi koja se uzimaju za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka i lek Xarelto može izazvati krvarenja koja potencijalno mogu biti životno ugrožavajuća. Obilno krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmahse obratite svom lekaruako se kod Vas javi neko od sledećih neželjenih dejstava:

Znakovi krvarenja

5 od 8

- krvarenje u mozgu ili unutar glave - lobanji (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tela, povraćanje, epileptične napade, smanjeno stanje svesti i ukočenost vrata. Ovo predstavlja ozbiljno zdravstvenostanje, koje zahteva hitnu lekarsku intervenciju!)

- dugotrajno ili obilno krvarenje;

- neuobičajena slabost, iscrpljenost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš lekar može da odluči da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promeni način Vašeg lečenja.

Znakoviteških reakcija na koži:

- intenzivan osip na koži koji se širi, plikovi ili oštećenja sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson-ovsindrom/ Toksična epidermalna nekroliza);

- reakcija na lek u vidu osipa na koži, povišene telesne temperature (groznice), zapaljenja unutrašnjih organa, hematoloških poremećaja i sistemske bolesti (DRESS sindrom).

Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Znakoviteškihalergijskihreakcije:

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska.

Teške alergijske reakcije prema učestalosti pripadaju grupi veoma retka neželjena dejstva; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek; anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok i povremeno ( mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) (angioedem i alergijski edem).

Lista svih neželjenih dejstava koja se mogu javiti:

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;

- krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;

- krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);

- krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (krvni podlivi, modrice); - iskašljavanje krvi;

- krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje; - krvarenje nakon operacije;

- curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane; - otok ekstremiteta;

- bol u ekstremitetima;

- oštećenjefunkcijebubrega (možesevidetiu laboratorijskimispitivanjima kojeuradiVaš lekar); - povičena telesna temperatura (groznica);

- bol u stomaku, otežanovarenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje creva, proliv; - nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica prilikom ustajanja);

- osećaj opšteg nedostatka snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica; - osip, svrab kože;

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mozgu ili unutar lobanje(videti u tekstu iznad, „Znakovi krvarenja“);

- krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi); - alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;

- poremećajfunkcija jetre (može se videti u ispitivanjima koje uradi Vaš lekar);

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti bilirubina, nekih pankreasnih enzima ili

6 od 8

enzima jetre ili broja trombocita; - nesvestica;

- opštelose stanje; - ubrzan rad srca; - suvoća usta;

- koprivnjača.

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mišiću;

- holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući oštećenje funkcije jetre);

- žuta prebojenost kože i beonjača (žutica); - lokalizovan otok;

- nakupljanje krvi (hematom) u preponama koje nastaje kao komplikacija kod intervencije na srcu kada se postavlja kateter u aretriju noge(pseudoaneurizma).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

- nakupljanje eozinofila, tipa granulocitnih belih krvnih zrnaca (granulocita), koja izazivaju zapaljenje u plućima (eozinofilna pneumonija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) - slabost bubrega nakon teškogkrvarenja;

- krvarenje u bubregu, ponekad uz pojavu krvi u mokraći, što dovodi do nemogućnosti pravilnog rada bubrega (nefropatija povezana sa primenom antikoagulantne terapije);

- povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promenjenih senzacija, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Xarelto posle isteka roka upotrebe naznačenog na unutrašnjem i spoljašnjem pakovanju „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Usitnjene tablete

Usitnjene tablete su stabilne u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

7 od 8

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lekXarelto

- Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna tableta sadrži 2,5 mg rivaroksabana.

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; laktoza, monohidrat; hipromeloza (5 cP); natrijum-laurilsulfat; magnezijum-stearat;

Film tablete: makrogol 3350; hipromeloza (15 cP); titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, žuti(E172).

Kako izgleda lekXarelto i sadržaj pakovanja

Svetložute boje, okrugle, bikonveksne film tablete, koje sa jedne strane imaju unakrsno utisnutu oznaku proizvođača „BAYER“, a sa druge strane oznaku „2.5“ itrougao.

Unutrašnje pakovanje je PP/Aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj senalazi 4 blistera sa 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

BAYER D.O.O, BEOGRAD, Omladinskih brigada 88b, Beograd

Proizvođač:

1) BAYER AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, Leverkusen, Nemačka

2) BAYER HEALTHCARE MANUFACTURING S.R.L., Via delle Groane 126, Garbagnate Milanese, Italija

3) BAYER BITTERFELD GMBH, OrtsteilGreppin, Salegaster Chaussee 1, Bitterfeld-Wolfen, Nemačka

4) BAYER, FARMACEVTSKA DRUŽBA D.O.O., Bravničarjeva ulica 13, Ljubljana, Slovenija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Decembar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

001148114 2024 od 18.12.2024.

8 od 8