XANIRVA® 15mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji imaju jedan ili više faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti ≥ 75 godina, dijabetes melitusa, prethodnog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada (engl. transient ischaemic attack, TIA).

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnihpacijenata sa plućnom embolijom videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina i telesne mase od 30 kg do 50 kg nakon najmanje 5 dana od početne parenteralne antikoagulantne terapije.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslihosoba

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je ujednoi maksimalna preporučena doza.

1 od 37

Terapiju lekom XANIRVAtreba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije prevazilazirizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek XANIRVA i da nastavi narednog dana sa uzimanjem leka jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati duplu dozu leka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je doza od 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorima rizika (npr. nedavna velika hirurška intervencija ili trauma). Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE, koje nisu povezane sa većim prolaznim faktorima rizika, kod pacijenata sa neprovociranom TDV ili PE ili kod pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, (nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci) preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra velikim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili kod pacijenata kod kojih se, uprkos produženoj prevenciji lekom XANIRVA u dozi od 10 mg jednom dnevno, razvila rekurentna TDV ili PE, treba razmotriti terapiju lekom XANIRVA u dozi od 20 mg jednom dnevno.

Trajanje terapije i izbor doze treba da se prilagodi svakom pacijentu pojedinačno, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik odkrvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada se uzima doza od 15 mg leka dva puta dnevno (1. – 21. dan), pacijent treba odmah da uzme lek XANIRVA da bi obezbedio količinu od 30 mg leka XANIRVA u tom danu. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjemdoze od15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada se uzima lek jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek XANIRVA i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati duplu dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

TerapijaVTE i prevencija rekuretne VTE kod dece i adolescenata

Terapiju lekom XANIRVA kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina potrebno je započeti nakon najmanje 5 dana nakon započinjanja terapijeparentralnim antikoagulansom (videti odeljak 5.1).

Doza za decu i adolescente oređujese na osnovu telesne mase.

2 od 37

Telesna masa od 30 do 50 kg:

preporučuje se primena doze od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je maksimalna dnevna doza.

Telesna masa od 50 kg ili više:

preporučuje se primena doze od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je maksimalna dnevna doza.

Za pacijente čija je telesna masa manja od 30 kg videtiSažetak karakteristika dostupnih lekova na tržištu koji sadrže rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju.

Potrebno je redovno kontrolisati telesnu masu deteta i po potrebi prilagođavati dozu. Tako će se osigurati održavanje terapijske doze. Prilagođavanje dozetreba vršitisamo na osnovu promena u telesnoj masi.

Kod dece i adolescenata potrebno je da lečenje traje najmanje 3 meseca. Lečenje se može produžiti do najviše 12 meseci kada je to klinički potrebno. Nema dostupnih podataka o primeni kod dece koji bi ukazali da je potrebno smanjivanje doze nakon 6 meseci lečenja. Kod svakog pojedinog pacijenta potrebno je proceniti odnos koristi i rizika kontinuirane terapije nakon 3 meseca, uzimajući u obzir rizik od rekurentnetromboze naspram potencijalnog rizika od krvarenja.

Ako se propusti doza, potrebno je uzeti propuštenu dozu što je pre moguće, ali tog istog dana. Ukoliko to nije moguće, potrebno je da pacijent propusti zaboravljenu dozu i uzme narednu dozu sledećeg dana, kako je propisano. Pacijent ne sme uzeti duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA) na terapiju lekom XANIRVA

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije:

terapiju sa VKA treba prekinuti i započeti lečenje lekom XANIRVA kada je međunarodni normalizovani odnos (engl. International Normalised Ratio, INR) ≤ 3,0.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnih stanja kod odraslih pacijenata i terapija VTE i prevencija rekurentnih stanja kod pedijatrijskih pacijenata:

terapiju antagonistima vitamina K treba prekinuti i započeti terapiju lekom XANIRVA kada je vrednost INR ≤ 2,5.

Kada se pacijenti prevode sa terapije antagonistima vitamina K na terapiju lekom XANIRVA, vrednosti INR će biti lažno povećane nakon uzimanja leka XANIRVA. Vrednost INR nije validan parametar za merenjeantikoagulantne aktivnosti leka XANIRVA i zbog toga ga ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje sa terapije lekom XANIRVA na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za pojavu neadekvatne antikoagulacije tokom prevođenja terapije sa leka XANIRVA na terapiju VKA. Tokom svakog prevođenja na terapiju drugim antikoagulansom treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek XANIRVA može doprineti povećanju vrednosti INR. Kod pacijenata koji se prevode sa terapije leka XANIRVA na terapiju VKA, VKA treba primenjivati istovremeno dok INR ne dostigne vrednost ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja terapije, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA prema izmerenim vrednostima INR. Dok su pacijenti i na terapiji lekom XANIRVA i na terapiji antagonistima vitamina K, INR vrednost ne treba određivati ako je prošlo manje od 24 sata od prethodne doze, ali treba pre sledeće doze leka XANIRVA. Kada se primena leka XANIRVA prekine, određivanje vrednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti:

3 od 37

Potrebno je da deca, koja prelaze sa terapije lekom XANIRVA na terapiju VKA, nastave da uzimaju lek XANIRVA još 48 sati nakon prve doze VKA. Nakon 2 dana istovremene primene lekova potrebno je odrediti vrednost INR pre uzimanja sledeće planirane doze leka XANIRVA. Savetuje se nastavak istovremene primene leka XANIRVA i antagonista vitamina K sve dok vrednost INR ne bude ≥ 2,0. Nakon što se prekine primena leka XANIRVA, vrednost INR se može pouzdano odrediti 24 sata nakon poslednjeprimenjene doze (videti prethodni tekst i odeljak 4.5)

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulanasima na terapiju lekom XANIRVA

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primenom parenteralnog antikoagulansa i započeti primenu leka XANIRVA od 0 do 2 sata pre predviđenog termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina) po rasporedu ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapije lekom XANIRVA na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi trebalo uzeti sledeću dozu leka XANIRVA.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega Odrasli:

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Zbog toga kod ovih pacijenata lek XANIRVAtreba pažljivo koristiti. Upotreba se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega primenjuju se sledeće preporuke za doziranje:

za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentneTDV i PE: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Posle toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik od pojave krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu doze od 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim uslovima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija:

Deca i adolescenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije 50-80 mL/min/1,73 m2): nije potrebno prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslihpacijenata i ograničenih podataka kodpedijatrijskih pacijenata (videti odeljak5.2).

Deca i adolescenti sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m2): primena rivaroksabana se ne preporučuje, jer nema dostupnih kliničkih podataka (videti odeljak4.4).

4 od 37

Oštećenje funkcije jetre

Lek XANIRVA je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre udruženim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2). Nema dostupnih podataka kod dece sa oštećenjem funkcije jetre.

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavanjedoze(videti odeljak5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavanjedoze kod odraslih osoba (videti odeljak5.2). Kod pedijatrijskih pacijenata se doza određuje na osnovu telesne mase.

Pol

Nije potrebno prilagođavanjedoze(videti odeljak 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Terapija lekom XANIRVA može da se započne, ili da se nastavi kod pacijenata čije stanje može da zahteva kardioverziju. Kod kardioverzije vođene transezofagealnim ehokardiogramom (TEE), kod pacijenata koji prethodno nisu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju lekom XANIRVA treba započeti najmanje 4 sata pre kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (videti odeljke 5.1 i 5.2). Za sve pacijente pre izvođenja kardioverzije potrebno je zatražiti potvrdu da je lek XANIRVA uziman kako je propisano. Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba doneti u skladu sa preporukama ustanovljenih smernica za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa postavljanjem stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe smanjene doze leka XANIRVA od 15 mg jednom dnevno (odnosno doze od 10 mg leka XANIRVA jednom dnevno kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min]), kao dodatak inhibitoru P2Y12 tokom najduže 12 meseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina nisu ustanovljeni u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. Zbog toga se ne preporučuje primena kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina u drugim indikacijama, osim za terapiju VTE i prevenciju rekurentne VTE.

Način primene Odrasli

Lek XANIRVAje namenjen za oralnu upotrebu. Tablete treba uzimatisa hranom(videti odeljak5.2).

Usitnjavanjetableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka XANIRVA može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno pre oralne primene leka. Nakon primene usitnjene filmtableteleka XANIRVAu dozi od15 mg, treba odmah da sledi uzimanje hrane.

Usitnjena tableta leka XANIRVA takođe može biti primenjena kroz gastričnu sondu (videti odeljke 5.2 i 6.6).

5 od 37

Deca i adolescenti telesne mase od 30 kg do 50 kg Lek XANIRVA je namenjen za oralnu upotrebu.

Pacijentu treba savetovati da tabletu proguta sa tečnošću. Takođe, tabletu je potrebno uzeti sa hranom (videti odeljak 5.2). Tablete je potrebno uzimati otprilike u isto vreme, kako bi razmak između dve doze biopribližno 24 sata.

U slučaju da pacijent odmah ispljune tabletu ili povrati unutar 30 minuta nakon primanja doze, potrebno je dati novu dozu leka. Međutim, ukoliko pacijent povrati nakon što je od primanja doze prošlo više od 30 minuta, dozu ne treba ponovno primeniti, a sledeću dozu je potrebno primeniti prema rasporedu, kako je propisano.

Tableta se ne sme delitikako bi se obezbedila manja doza leka.

Usitnjavanjetableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, treba koristiti rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju koji je dostupan na tržištu.

Ukoliko granule za oralnu suspenziju nisu odmah dostupne, u momentu kada je propisana doza od 15 mg rivaroksabana, u tom slučaju se može usitniti tableta od 15 mg i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre oralneprimene.

Usitnjena tableta može se dati kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za hranjenje (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezije ili stanje, ukoliko se smatra da predstavljaju značajan rizik od većeg krvarenja. Ovo može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalniulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene varikozitete jednjaka ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom, na primer nefrakcionisanim heparinom(engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (engl. low molecular weight heparin, LMWH) (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima prevođenja terapije kada se menja antikoagulantna terapija (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

6 od 37

Tokom čitavog perioda terapije se preporučuje klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primene antikoagulanasa.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti pacijente koji uzimaju lek XANIRVA radi uočavanja znakova krvarenja. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od hemoragije. Primenu leka XANIRVA treba obustaviti ukoliko se pojavi ozbiljno krvarenje (videti odeljak 4.9).

U kliničkim studijama, krvarenje sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno i urogenitalno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su bili češće uočeni tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom, u poređenju sa terapijom VKA. Zbog toga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo biti značajnoza otkrivanje okultnog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivog krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, nekoliko podgrupa pacijenata ima povećan rizik od pojave krvarenja. Kod ovih pacijenata se mora pažljivo pratiti pojava znakova i simptoma komplikacija zbog hemoragije i anemije nakon započinjanja terapije(videtiodeljak 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa test može biti od koristi u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju urgentnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Postoje ograničeni podaci o primeni leka kod dece sa trombozom cerebralne vene i venskih sinusa, koja imaju infekciju centralnog nervnog sistema (videti odeljak 5.1). Rizik od krvarenja mora se pažljivo razmotriti prei tokom terapije rivaroksabanom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), koncentracijerivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u preseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika za nastanak krvarenja. Lek XANIRVA treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek XANIRVA treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Lek XANIRVA se ne preporučuje kod dece i adolescenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m2), jer nema dostupnih kliničkih podataka.

Interakcije sa drugim lekovima

Primena leka XANIRVA se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su snažni inhibitori i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajnopovećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta), što može dovesti do

7 od 37

povećanog rizika od krvarenja. Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece koja primaju istovremeno sistemsku terapiju sa snažnim inhibitorima i CYP3A4 i P-gp (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK), inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak ulceroznog gastrointestinalnog oboljenja, može se razmotriti primena odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu hemoragije

Kao i sa drugim antitromboticima, rivaroksaban se ne preporučuje pacijentima koji imaju povećan rizik od krvarenja na primer kod sledećih stanja:

- kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja - teška nekontrolisana arterijska hipertenzija

- druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)

- vaskularna retinopatija

- bronhiektazije ili pulmonalno krvarenje u anamnezi.

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno imati povišen rizik i od krvarenja i od tromboze. Procenu da li korist od antitrombotske terapije prevazilazi rizik od krvarenja potrebno je sprovesti pojedinačno za svakog pacijenta sa aktivnom malignom bolešću, a zavisno od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili urogenitalnom traktu bili su povezani sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa velikim rizikom od krvarenja, primena rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban se ne sme primenjivati za profilaksu tromboze kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti intervenciji transkateterske zamene aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; zbog toga nema podataka koji bi podržali da rivaroksaban obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom XANIRVA se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primena lekova iz grupe direktno delujućih oralnih antikoagulanasa (engl. direct acting oral anticoagulants, DOACs), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji imaju u anamnezi trombozu i kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Ovo se naročito odnosi na pacijente sa trostrukim pozitivnim nalazom (pozitivni na lupus antikoagulantno antitelo, antikardiolipinsko antitelo i anti-beta 2-glikoproteinsko I antitelo), kod kojih primena lekova iz grupe DOAC može biti povezana sa povećanom stopom rekurentnihtrombotskih događaja, u poređenju sa terapijom antagonista vitamina K.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju postupku PCI sa postavljanjem stenta

Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni cilj bio procena bezbednosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju postupku PCI sa ugradnjom

8 od 37

stenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (videti odeljke 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente koji imaju moždani udar/ tranzitorni ishemijski napad (engl. transient ischaemic attack, TIA) u anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju

Lek XANIRVA se ne preporučuje kao druga terapijska opcija nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji bi mogli biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu potvrđene u tim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili istovremene upotrebe lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Ove pacijente treba često kontrolisati zbog pojave znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaj funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse ili kod pacijenata koji će ih primati u cilju profilakse tromboze. Nema kliničkog iskustva sa upotrebom doze od 15 mg ili 20 mg rivaroksabana u ovim situacijama.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana mali. Međutim, tačno vreme kada se postiže dovoljno mali antikoagulantni efekat kod svakog pacijenta nije poznato. Na osnovu opštih farmakokinetičkih karakteristika, od poslednje primene rivaroksabana douklanjanja epiduralnog katetera, mora proći najmanje dvostruko poluvreme eliminacije rivaroksabana, odnosno kod mladih pacijenata najmanje 18 sati, a kod starijih pacijenata najmanje 26 sati (videti odeljak 5.2). Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati pre primene sledeće doze rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Nema dostupnih podataka o vremenu kada se deci sme postaviti ili ukloniti neuraksijalni kateter dok su na terapiji rivaroksabanom. U takvim slučajevima potrebno je prekinuti primenu rivaroksabana i razmotriti primenu kratkodelujućeg parenteralnog antikoagulansa

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapija lekom XANIRVA u dozi od 15 mg treba prekinuti najmanje 24 sata pre intervencije, ukoliko je to moguće, što mora biti zasnovano na kliničkoj proceni lekara. Ako se procedura ne može odložiti, potrebno je proceniti povećan rizik od pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Primenu leka XANIRVA treba što pre ponovo započeti nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza koja je potvrđena od strane nadležnog lekara (videti odeljak 5.2).

Starija populacija

Sa povećanjem životne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak5.2).

Dermatološke reakcije

9 od 37

U toku post-marketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom povezane sa primenom rivaroksabana (videti odeljak 4.8). Izgleda da su pacijenti pod najvećim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: u najvećem broju slučajeva javlja se tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog osipa na koži (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i/ili kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugog znaka preosetljivosti povezanog sa lezijama na sluzokoži.

Informacije o pomoćnimsupstancama

Lek XANIRVA, u dozi od 15 mg sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Nema podataka o interakcijama u pedijatrijskoj populaciji. Navedeni podaci u nastavku teksta o interakcijama dobijeni su kod odraslih osoba. Za primenu kod pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir upozorenja koja su navedena u odeljku 4.4.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (u dozi od 400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (u dozi od 600 mg, dva puta dnevno), dovela je do povećanja 2,6 puta / 2,5 puta srednje PIK vrednosti rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednje vrednosti Cmax rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji bi mogli dovesti do povećanja rizika od krvarenja. Zbog toga se primena leka XANIRVA ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (u dozi od 500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umereni inhibitor P-gp transportera, doveo je do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,5 puta, a vrednosti Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije od kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: videti odeljak 4.4).

Primena eritromicina (u dozi od 500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK i Cmax vrednost rivaroksabana za 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (u dozi od 500 mg, tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana od 1,8 puta i povećanja Cmax vrednosti rivaroksabana od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje vrednosti PIK za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Dejstvo eritromicina ima aditivni efekat na oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (u dozi od 400 mg, jednom dnevno) koji se smatra umerenim inhibitorom CYP3A4, doveo je do povećanja srednje PIK vrednosti od 1,4 puta i srednje Cmax vrednosti rivaroksabana od 1,3 puta.

10 od 37

Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: videti odeljak 4.4).

Sa obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primene enoksaparina (u dozi od 40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvih dodatnih efekata na rezultate testova koagulacije (PT, aPTT). Primena enoksaparina nije uticala na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (u dozi od 15 mg) i naproksena u dozi od 500 mg. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa acetilsalicilnomkiselinom u dozi od 500 mg.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nijepokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (u dozi od 15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije bilo u korelaciji sa agregacijom trombocita, sa nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno leči sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod primene drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja u slučaju istovremene primene rivaroksabana sa SSRI i SNRI, zbog prijavljenih efekata ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećena je brojčano veća stopa ozbiljnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonista vitamina K, varfarinom (vrednost INR 2,0 do 3,0) na terapiju rivaroksabanom (u dozi od 20 mg) ili sa terapije rivaroksabanom (u dozi od 20 mg) na terapiju varfarinom (vrednost INR 2,0 do 3,0) produžava se protrombinsko vreme/INR vrednost (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok su efekti na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i potencijal endogenog trombina biliaditivni.

Za ispitivanje farmakodinamskih dejstava rivaroksabana u periodu prevođenja terapije, mogu se koristiti anti-faktor Xa aktivnosti, PiCT i Heptest, jer varfarin nije imao uticaja na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo dejstvo rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih dejstava varfarina u periodu prevođenja terapije, određivanje vrednosti INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (najmanja koncentracija leka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana), jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku. Nije zapažena farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

11 od 37

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, dovela je do smanjenja srednje PIK vrednosti rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe dovesti do smanjenja koncentracije rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod pažljivim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne inhibira niti indukujebilo koju izoformu enzima CYP, kao što je CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Uočen je uticaj na parametre koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) kao što se i očekivalo zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana nisu ustanovljene kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primena leka XANIRVAje kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga je primena leka XANIRVA kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu u terapiji.

Plodnost

Kod ljudi nisu sprovođene specifične studije koje bi procenile uticaj rivaroksabana na plodnost. U jednoj studiji koja je ispitivala uticaj rivaroksabana na plodnost kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (videti odeljak 5.3).

Rivaroksaban ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima niti da rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je bila procenjena u trinaest pivotalnih studija faze III (videti Tabelu 1). Sveukupno rivaroksaban je primalo 69608 odraslih pacijenata u devetnaest ispitivanja faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dva ispitivanja faze II i dva ispitivanja faze III.

12 od 37

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana **Podaci iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (videti odeljak 4.4. i „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku teksta) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5 %) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8 %).

13 od 37

Tabela 2: Stope događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim studijama rivaroksabana.

** U studiji COMPASS incidenca anemije je mala, jer je primenjen selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja.

***Primenjen je selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja # Podaci iz VOYAGER PAD studije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost prijavljenih neželjenjih reakcija na rivaroksabanprijavljenih kod odraslih osoba i pedijatrijskih pacijenata je prikazana u Tabeli 3 u nastavku, prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sledeći način: Veoma česte: (≥ 1/10)

Česte: (≥ 1/100 do < 1/10) Povremene: (≥ 1/1000 do < 1/100) Retke: (≥ 1/10000 do < 1/1000) Veoma retke: (< 1/10000)

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

14 od 37

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* i u dve studije faze II i dve studije faze III

15 od 37

16 od 37

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena starosti < 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja kod pacijenata nakon

akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije)

* U odabranim ispitivanjima faze III primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava. Nakon analize ovih ispitivanja, incidenca neželjenih reakcija se nije povećala i nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Zbog mehanizma njegovog farmakološkog delovanja, primena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim studijama krvarenje sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, urogenitalno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su češće uočeni tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko praćenje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju uzimanja istovremene terapije koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4).

Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije ili nefropatija povezana sa primenom antikoagulanasa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Lečenje VTE i prevencija rekurentne VTE

Procena bezbednosti primene kod dece i adolescenata zasniva se na podacima o bezbednosti primene dobijenim iz dve otvorene studije faze II i jedne faze III sa aktivnom kontrolom sprovedenih kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od novorođenčeta do 18 godina života. Podaci o bezbednosti primene između rivaroksabana i komparatora bili su uglavnom slični u različitim starosnim grupama pedijatrijskih pacijenata. Bezbednosni profil kod 412 dece i adolescenata lečenih rivaroksabanom bio je sličan bezbednosnom profilu leka kod odraslih osoba i konzistentan kod različitih starosnih podgrupa, iako je ta procena ograničena malim brojem pacijenata.

U poređenju sa odraslim osobama, kod pedijatrijskih pacijenata češće su bile prijavljene glavobolja (veoma često, 16,7%), povišena telesna temperatura (veoma često, 11,7%), epistaksa (veoma često, 11,2%), povraćanje (veoma često, 10,7%), tahikardija (često, 1,5%), povećana koncentracija bilirubina (često, 1,5%) i povećana koncentracija konjugovanog bilirubina (povremeno, 0,7%). U skladu sa podacima iz populacije odraslih osoba, menoragija je bila zapažena kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon menarhe. Trombocitopenija, kakva je bila zapažena u odrasloj populaciji nakon stavljanja leka u

17 od 37

promet, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima. Neželjene reakcije na lek kod pedijatrijskih pacijenata bile su uglavnom blage do umerene težine.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod odraslih, prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti radi uočavanja komplikacija usled krvarenja ili drugih neželjenih reakcija (videti odeljak u nastavku teksta „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). Ograničeni podaci su dostupni za decu. Usled ograničene resorpcije efekat tzv. plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi očekuje se pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim kod odraslih osoba, međutim, nema dostupnih podataka o dozama koje su veće od terapijskih kod dece.

Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana (za više detalja pogledati sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa). U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti mogućnost primene aktivnog uglja u cilju smanjenja resorpcije.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi krvarenje kao komplikacija, primenu sledeće doze rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti kako je prikladno. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu individualno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi može se koristiti odgovarajuća simptomatska terapija, na primer mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), hirurška hemostaza sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknada tečnosti i hemodinamska suportivna terapija, primena derivata krvi (koncentrat eritrocita ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim merama, treba razmotriti primenu bilo specifičnog reverznog sredstva inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa upotrebom ovih proizvoda kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom i nema iskustva sa primenom aminokaproinske

18 od 37

kiseline i aprotinina kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskog hemostatika (poput dezmopresina) kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, čime se inhibira i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamsko dejstvo

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), pri čemu postoji bliska korelacija sa koncentracijama u plazmi (r vrednost iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International NormalizedRatio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila za PT vrednosti (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) za dozu od 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za dozu od 20 mg jednom dnevno (18- 30 sati nakon uzimanja tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) kod pacijenata lečenih dozom od 20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji dozom od 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamskogdejstva rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjiosrednje vrednosti PT-a koristeći Neoplastin reagens za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe se produžavaju zavisno od doze; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano,

19 od 37

koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

PT (neoplastin reagens), aPTT i anti-Xa test (sa kalibrisanim kvantitativnim testom) kod dece pokazuju blisku korelaciju sa koncentracijama u plazmi. Korelacija između anti-Xa i koncentracija u plazmi je linearna sa nagibom pravca blizu 1. Mogu se javiti pojedinačna odstupanja prema većim ili manjim vrednostima anti-Xa u odnosu na odgovarajuće koncentracije u plazmi. Nema potrebe za rutinskim praćenjem parametara koagulacije tokom kliničkog lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana mogu se izmeriti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testomu mikrogram/L (za opseguočenih koncentracija rivaroksabana u plazmi kod dece videti Tabelu 13 u odeljku 5.2). Kad se anti-Xa test primenjuje za kvantifikovanje koncentracija rivaroksabana u plazmi kod dece, mora se uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije utvrđen prag za efikasnost ili bezbednost primene.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom Kliničko ispitivanje rivaroksabana bilo je osmišljeno tako da se pokaže efikasnost rivaroksabana u prevenciji moždanog udara isistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. U pivotalnoj dvostruko slepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenta koji su primali ili lek rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno (doza od 15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 mL/min) ili varfarin titriran do ciljne vrednosti INR od 2,5 (terapijske vrednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena trajanja terapije je iznosila 19 meseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 meseca.

34,9% pacijenata su lečeni acetilsalicilnom kiselinom, a 11,4% nekim od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Rivaroksaban se nije pokazao inferiornim u odnosu na varfarin za postizanje primarnog zbirnog parametra praćenja kod moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% godišnje) i 241 na varfarinu (2,16% godišnje) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 –0,96; P˂0,001 za neinferiornost).

Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani prema ITT (engl. intention to treat), primarni događaji su se desili kod 269 na terapiji rivaroksabanom (2,12% godišnje) i 306 na terapiji varfarinom (2,42% godišnje) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P˂0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne parametre praćenja testirane po hijerarhijskom redosledu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.

Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega (2,0 do 3,0), srednja vrednost od 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (engl. Time in Target INR Rage, vreme provedeno u ciljnom rasponu INR vrednosti od 2,0 do 3,0) u kvartilima jednakih veličina (P=0,74 za interakciju). Unutar najvećeg kvartila prema centru, odnos rizika (HR, engl. hazard ratio) sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 –1,12).

Stope učestalosti za glavni bezbednosni ishod (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) su bile slične za obe terapijske grupe (videti Tabelu 5).

20 od 37

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz studije faze III ROCKET AF

21 od 37

Tabela 5: Rezultati bezbednosti iz faze III studije ROCKET AF

a) Populacija na kojoj se procenjuje bezbednost, na terapiji *Nominalno značajno

Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja leka u promet, sa

22 od 37

centralnom ocenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i ozbiljna krvarenja. Bilo je uključeno 6704 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa centralnim nervnim sistemom u kliničkoj praksi. U studiji XANTUS, srednja vrednost CHADS2 skora je bila 1,9 i HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF studiju, gde je srednja vrednost CHADS2 skora bila 3,5 dok je srednja vrednost HAS-BLED skora bila 2,8. Ozbiljna krvarenja su se javila kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent-godina. Moždani udar ili sistemska embolija koja nije povezana za CNS su zabeleženi kod 0,8 na 100 pacijent-godina.

Ova zapažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskoj studiji sprovedenoj nakon stavljanja leka u promet, kod više od 162000 pacijenata iz četiri zemlje, rivaroksaban je propisan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Stopa događaja na 100 pacijent-godina za ishemijski moždani udar iznosila je 0,70 (95% CI 0,44 – 1,13). Stope događaja na 100 pacijent-godina za krvarenje koje je zahtevalo hospitalizaciju iznosile su 0,43 (95% CI 0,31 – 0,59) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65 – 1,66) za gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) za urogenitalno krvarenje i 0,40 (95% CI 0,25 –0,65) za druga krvarenja.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna studija sa slepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena kod 1504 pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa prilagođenom dozom VKA (randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja. Korišćene su strategije kardioverzije vođene transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) (sa prethodnim lečenjem 1-5 dana) ili konvencionalne kardioverzije (sa prethodnim lečenjem od najmanje tri nedelje). Primarni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, sistemska embolija koja nije povezana za CNS, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) se javio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i kod 5 (1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15-1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni ishod u ispitivanju bezbednosti (ozbiljno krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u rivaroksaban (n=988), odnosno VKA (n=499) grupi (RR 0,75; 95% CI 0,21-2,67; bezbednosna populacija). Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbednost između rivaroksabana i VKA terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju postupku PCI sa postavljanjem stenta

Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena kod 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su se podvrgli PCI sa ugradnjom stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja bezbednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog sa VKA. Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za celokupnu 12-mesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u anamnezi su bili izuzeti iz studije.

Grupa 1 je dobijala dozu od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 mL/min) u kombinaciji sa P2Y12 inhibitorom. Grupa 2 je dobijala dozu od 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz dvojnu antitrombocitnu terapiju (engl. dual antiplatelet therapy, DAPT) (npr. klopidogrel u dozi od 75 mg [ili drugiP2Y12 inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK] tokom jednog, 6 ili 12 meseci, nakon čega je uvođen rivaroksaban u dozi od 15 mg (odnosno u dozi od 10 mg kod ispitanika sa klirensom kreatinina od 30-49 mL/min) jednom dnevno uz malu dozu ASK. Grupa 3 je dobijala prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 meseci, nakon čega su pacijenti prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz malu dozu ASK.

Primarni parametar praćenja bezbednosti, klinički značajna krvarenja, su se javila redom kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%) ispitanika u grupi 1, 2 i 3 redom (HR 0,59; 95% CI

23 od 37

0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001, redom). Sekundarni parametar praćenja (zbir kardiovaskularnih događaja - kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda ili moždani udar) javio se kod 41 (5,9%) ispitanika u grupi 1, 36 (5,1%) ispitanika u grupi 2, i 36 (5,2%) ispitanika u grupi 3. Svaki od režima sa rivaroksabanom pokazao je značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnutiPCI sa postavljanjem stenta.

Primarni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procena bezbednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV), plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE

Kliničko ispitivanje rivaroksabana je bilo osmišljeno tako da se pokaže efikasnost ovog leka u inicijalnoj terapijii u nastavku lečenja akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.

Ispitano je preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unapred definisana objedinjena analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno kombinovano trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiji uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskom PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 meseci, zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a potom rivaroksabanu dozi od 20 mgjednom dnevno.

U Einstein PE studiji uključeno je 4832 pacijenata sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji rekurentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedelje, a potom rivaroksabanu dozi od 20 mgjednom dnevno.

U obe studije, Einstein TDV i Einstein PE, u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K sve dok nije postignuta vrednost PT/INR u terapijskom opsegu ( ≥ 2,0). Terapija je nastavljena prilagođenom dozom antagoniste vitamina K radi održavanja PT/INR vrednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U studiji Einstein Extension kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Terapija jetrajala dodatnih 6 ili 12 meseci, u zavisnosti od kliničke procene ispitivača, kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije. Primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno je bila upoređena sa placebom.

U studijama Einstein TDV, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni parametar efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentneTDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnost usled svih uzroka.

U studiji Einstein Choice, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dana). Urađeno je poređenje uzimanja rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno i rivaroksabana u dozi od10 mg jednom dnevno, sa acetilsalicilnomkiselinom u dozi od 100 mgjednom dnevno.

24 od 37

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir parametar rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom iliPE bez smrtnog ishoda.

U Einstein TDV studiji (videti Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); HR:0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika (HR) 0,67 ((95% CI: 0,47 – 0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom od 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana, i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama sa planiranim trajanjem terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (engl. Time in Target INR Range, vreme u ciljnom INR rasponu od 2,0 – 3,0) u tercilima podjednakih veličina i incidence rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35 –1,35).

Stope incidenceza primarni ishodbezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao i za sekundarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) su bile slične u obe terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein TDV studije faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje inastavaksa antagonistom vitamina K (VKA)

*p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unapred određenom odnosu rizika HR od 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076(superiornost)

U Einstein PE studiji (videti Tabelu 7) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na kombinaciju enoksaparin/antagonist vitamina K (VKA) za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika HR: 1,123 (0,749-1,684)). Unapred specifikovana ukupna klinička neto

25 od 37

korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) zabeležena je sa HR 0,849 ((95% CI: 0,633 –1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega – prosečno 63% vremena za prosečnu dužinu terapije od 215 dana, a 57%, 62% i 65% od vremena u grupama sa planiranim trajanjem terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena provedenog unutar terapijskog raspona (vreme u ciljnom rasponu od 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, vrednost HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bila 0,642 (95% CI: 0,277 –1,484).

Stope incidence za primarni ishodbezbednosti (ozbiljna krvarenja ili kliničkiznačajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (ozbiljna krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz HR 0,493 (95% CI: 0,308 –0,789).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein PE studije faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom u dozi od 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje inastavak sa antagonistom vitamina K (VKA)

* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na unapred određenom odnosu rizika HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 –1,684)

Sprovedena je unapred specifikovana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (videtiTabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize studija Einstein TDV i Einstein PE faze III

26 od 37

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom u dozi od 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje inastavaksa antagonistom vitamina K (VKA) * p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unapred određenom HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 –1,186)

Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) objedinjene analize zabeležila je HR 0,771 ((95%CI: 0,614 –0,967), nominalna p vrednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) nije postojala značajno brojčano veća stopa incidence kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) je pokazao veću učestalost kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein Extension faze III

27 od 37

a) Rivaroksabanu dozi od20 mg jednom dnevno

* p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 –0,393)

U studiji Einstein Choice (videti Tabelu 10) rivaroksaban u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg bio je superioran u pogledu primarnog ishoda efikasnosti prema acetilsalicilnoj kiselini u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji acetilsalicilnomkiselinom u dozi od 100 mg.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein Choice faze III

* p˂0,001 (superiornost) leka rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p˂0,001 (superiornost) leka rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p˂0,0001 (nominalno)

28 od 37

Dodatno uz program studije faze III-EINSTEIN, sprovedena je i prospektivna, neintervencijska, otvorena kohortna studija (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentnu VTE, ozbiljna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom trombozom dubokih vena (TDV) kako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa ozbiljnog krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti usled svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena stratifikovana analiza prema verovatnoći sklonosti (eng. propensity score) kako bi se prilagodile izmerene početne razlike, ali rezidualni ometajući činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrednosti HR za poređenje rivaroksabana i standardne terapije, bile su za ozbiljna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za rekurentnu VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

Nakon dobijanja dozvole, u neintervencijskoj studiji kod više od 40000 pacijenata iz četiri zemlje bez kancera u anamnezi rivaroksaban je bio propisan za lečenje ili prevenciju TDV i PE. Stope događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretale su se u rasponu 0,64 (95% CI 0,40 - 0,97) u Ujedinjenom Kraljevstvu (UK) do 2,30 (95% CI 2.11 - 2.51) u Nemačkoj. Stope krvarenja koje je dovelo do hospitalizacije na 100 pacijent-godina bile su 0,31 (95% CI 0,23 - 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 - 1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0.,6 - 0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 -0,54) za druga krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je ukupno 727 dece sa potvrđenim akutnim VTE, od kojih je 528 primilo rivaroksaban. Doziranje prilagođeno telesnoj masi pacijenta uzrasta od rođenja do manje od 18 godina dovelo je do izloženosti rivaroksabanu koja je bila slična onoj zapaženoj kod odraslih pacijenata sa TDV lečenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, kako je potvrđeno u ispitivanju faze III (videti odeljak 5.2).

Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolisano aktivnim komparatorom sprovedeno kod 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do < 18 godina) sa potvrđenim akutnim VTE.

Bilo je 276 dece uzrasta od 12 do < 18 godina, 101 dete uzrasta od 6 do < 12 godina, 69 dece uzrasta od 2 do < 6 godina i 54 deteta uzrasta < 2 godine.

Indeks VTE bioje kategorisan ili kao VTE povezan sa centralnim venskim kateterom (CVK-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator), tromboza moždanih vena i venskih sinusa (engl. cerebral vein and sinus thrombosis, CVST), (74/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator) ili kao svi drugi uključujući TDV i PE (ne-CVK-VTE, 171/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 84/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze kod dece uzrasta od 12 do < 18 godina bio je ne-CVK-VTE, i to kod 211 (76,4%) dece; kod dece uzrasta od 6 do < 12 godina i od 2 do < 6 godina to je bio CVST, i to kod 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) dece, a kod dece uzrasta od < 2 godine to je bio CVK-VTE, kod njih 37 (68,5%). U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo dece uzrasta < 6 meseci sa CVST. Dvadesetdva (22) pacijenta sa CVST

29 od 37

imalo je infekcije centralnog nervnog sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9 pacijenata u grupi koja je primala komparator).

VTE je bioizazvan trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim faktorima rizika kod 438 (87,6%) dece.

Pacijenti su prvo lečeni terapijskim dozama nefrakcionisanog heparina, niskomolekularnog heparina ili fondaparinuksa tokom najmanje 5 dana i zatim randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozama prilagođenim telesnoj masi ili grupu koja je primala komparator (heparin, antagonist vitamina K) u glavnom periodu ispitivanog lečenja od 3 meseca (1 mesec za decu uzrasta < 2 godine sa CVK-VTE). Na kraju glavnog perioda ispitivanog lečenja ponovljeno je dijagnostičko snimanje, sprovedeno na početku ispitivanja, ukoliko je to bilo klinički moguće. Ispitivano lečenje se moglo zaustaviti u tom trenutku, ili se prema proceni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 meseci (za decu uzrasta < 2 godine sa CVK-VTE do 3 meseca).

Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatski rekurentni VTE. Primarni ishod bezbednosti primene bio je kombinacija ozbiljnog krvarenja i klinički značajnog krvarenja koje nije klasifikovano kao ozbiljno (engl. clinically relevant non major-bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i bezbednosti primene procenio je nezavisni komitet koji nije bio upoznat sa dodeljenim lečenjem. Rezultati za efikasnost i bezbednost primene prikazani su u Tabelama 11 i 12 u nastavku teksta.

Rekurentni VTE u grupi koja je primala rivaroksaban javio se kod 4 od 335 pacijenata, a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165 pacijenata. Kombinacija velikog krvarenja i CRNMB prijavljena je kod 10 od 329 pacijenata (3%) lečenih rivaroksabanom, i kod 3 od 162 pacijenta (1,9%) lečena komparatorom. Neto klinička korist (simptomatski rekurentni VTE plus događaji velikog krvarenja) prijavljena je u grupi lečenoj rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata, i u grupi lečenoj komparatorom kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija opterećenja trombom na ponovljenim snimanjima javila se kod 128 od 335 pacijenata lečenih rivaroksabanom kao i kod 43 od 165 pacijenata lečenih komparatorom. Ti nalazi su bili uglavnom slični u svim starosnim grupama. Bilo je 119 (36,2%) dece sa bilo kojim krvarenjem nastalim tokom lečenja u grupi koja je primala rivaroksaban i 45 (27,8%) dece u grupi koja je primala komparator.

Tabela 11: Rezultati za efikasnost na kraju glavnog perioda lečenja

30 od 37

*FAS (engl. full analysis set) = analiza svih uključenih pacijenata, sva deca koja su bila randomizovana

Tabela 12: Rezultati za bezbednost primene na kraju glavnog perioda lečenja

*SAF (engl. Safety Analysis Set) = skup podataka za analizu bezbednosti primene, sva deca koja su bila randomizovana i primila najmanje 1 dozu ispitivanog leka

Profil efikasnosti i bezbednosti primene rivaroksabana u pedijatrijskoj populaciji sa VTE bio je uglavnom sličan onome kod odrasle populacije sa TDV/PE, međutim, udeo ispitanika sa bilo kojim krvarenjem bio je veći u pedijatrijskoj populaciji sa VTE, u poređenju sa odraslom populacijom sa TDV/PE.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U sprovedenom randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slepom procenom ishoda, primena rivaroksabana je upoređivana sa primenom varfarina kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom, i koji imaju veliki rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni nalaz na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulantno antitelo, antikardiolipidno antitelo i anti-beta 2-glikoproteinsko-I antitelo). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno pre planiranog vremena zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala dozu od 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (dozu od 15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina CrCl˂50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (vrednost INR 2,0-3,0). Tromboembolijski događaji su se javili kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih tromboembolijskih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) koji su primali rivaroksaban i 2 pacijenta (3%) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do velikog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži rivaroksaban u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

31 od 37

Resorpcija

Navedeneinformacije odnose se na podatke kod odraslih osoba.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata posle uzimanja tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna, a bioraspoloživost nakon oralne primene je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i dozu od 10 mg u obliku tablete, bez obzira na uslove vezane za obrok - natašte/posle jela. Uzimanje leka uz obrok ne utiče na vrednosti PIK ili Cmax rivaroksabana pri dozama od 2,5 mg i 10 mg.

Usledsmanjenog obima resorpcijeutvrđena je oralna bioraspoloživost od 66% za tablete u dozi od 20 mg kada se lek uzima natašte. Kada se rivaroksaban u dozi od 20 mg uzima uz obrok, primećuje se povećanje srednje vredosti PIK za 39%, u poređenju sa uzimanjem tablete natašte, što ukazuje na gotovo potpunu resorpciju i visoku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban u dozi od 15 mg i 20 mg treba da se uzimaju sa hranom (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze od oko 15 mg, jednom dnevno, natašte. Rivaroksaban u dozi od 10 mg, 15 mg i 20 mg na pun želudac pokazuje proporcionalnost sa dozom. Pri većim dozama rivaroksaban pokazuje resorpciju ograničenu oslobađanjem leka, odnosno brzinom rastvaranja iz tablete, uz smanjenu bioraspoloživost ismanjenu brzinu resorpcije sa povećanjem doze. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u opsegu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Uočeno je smanjenje vrednosti PIK za 29% i Cmax za 56% u poređenju sa tabletom kada se rivoraksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom delu tankog creva. Izloženost je dodatno smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u uzlaznom delu kolona. Zbog toga, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može dovesti do smanjene resorpcije i sa tim u vezi smanjene izloženosti rivaroksabanu.

Vrednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) bili su uporedive za dozu od 20 mg rivaroksabana primenjenu oralno u obliku usitnjene tablete pomešane sa kašom od jabuke, ili suspendovane u vodi i primenjene pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u poređenju sa vrednostima dobijenim prilikom primene cele tablete. Obzirom na predvidljiv farmakokinetički profil rivaroksabana proporcionalan dozi, rezultati ove studije bioraspoloživosti verovatno su primenljivi i na manje doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Deca su primila rivaroksaban u tableti ili oralnoj suspenziji tokom ili neposredno nakon dohrane ili uzimanja hrane kao i uz odgovarajuću količinu tečnosti, kako bi se osiguralo pouzdano doziranje kod dece. Kao i kod odraslih, kod dece se rivaroksaban brzo resorbuje nakon oralne primene u obliku tablete ili granula za oralnu suspenziju. Nije zapažena nikakva razlika u brzini resorpcije ili opsegu resorpcije između formulacija u obliku tablete i granula za oralnu suspenziju. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene kod dece, tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod dece. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti zbog povećanja doza (u mg/kg telesne težine), što upućuje na to da za veće doze postoji ograničenje resorpcije, čak i kad se uzimaju uz obrok.

Tablete rivaroksabana u dozi od 15 mg potrebno je uzeti sa dohranom ili hranom (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki, oko 92-95%, pri čemu je glavna komponenta za koju se vezuje serumski albumin. Volumen distribucije je srednje veličine, sa Vss od približno 50 litara.

Pedijatrijska populacija

32 od 37

Nema dostupnih podataka o vezivanju rivaroksabana za proteine plazme specifičnih za decu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. Procena Vss pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod dece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosek od 113 L za ispitanika telesne mase 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Kod odraslih osoba, 2/3 unete doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, od čega se polovina eliminiše putem bubrega, a druga polovina putem fecesa. Preostala 1/3 primenjene doze leka izlučuje se direktno putem bubrega u urinu kao neizmenjena aktivna supstanca, pretežno aktivnom renalnom sekrecijom.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP nezavisnim mehanizmima. Oksidativna razgradnja morfolinonske grupe i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavna mesta biotransformacije. Prema rezultatima in vitro istraživanja, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. breast cancer resistance protein).

Nepromenjeni oblik rivaroksabana je najznačajnije jedinjenje u humanoj plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim klirensom od približno 10 L/h, rivaroksabanse može svrstati u lekove sa malim klirensom. Nakon intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sati. Nakon oralne primene, eliminacija postaje ograničena brzinom resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifičnom za decu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. Procena CL pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod dece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosek od 8 L/h za ispitanika telesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrednosti za dispoziciju poluvremena eliminacije (t1/2) procenjene pomoću populacijskog farmakokinetičkog modelovanja smanjuju se kako se smanjuje uzrast, i to u rasponu od 4,2 sata kod adolescenata do približno 3 sata kod dece uzrasta od 2-12 godina, pa sve do 1,9 satikod dece uzrasta od 0,5 do < 2 godine, odnosno do 1,6 sati kod dece mlađe od 0,5 godina.

Posebne grupe pacijenata Pol

Kod odraslih osoba, nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksploratorna analiza nije pokazala značajne razlike u izloženosti rivaroksabanu između dece muškog i ženskog pola.

Starija populacija

Stariji pacijenti su bili izloženi većim koncentracijama u plazmi nego mlađi, pri čemu je srednja vrednost PIK bila oko 1,5 puta veća, uglavnom zbog smanjenog (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Kod odraslih osoba, ekstremne vrednosti telesne mase (˂50 kg ili ˃120 kg) imale su samo mali uticaj na koncentracijerivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod dece, rivaroksaban se dozira na osnovu telesne mase. Eksploratorna analiza nije pokazala značajan uticaj pothranjenosti ili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod dece

Etničke razlike

33 od 37

Kod odraslih osoba, nisu uočene klinički značajne etničke razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici između pripadnika bele rase, crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca iKineza. Eksploratorna analiza nije pokazala značajne etničke razlike u izloženosti rivaroksabanu među japanskom, kineskom ili azijskom decom izvan Japana i Kine u poređenju sa odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom.

Oštećenje funkcije jetre

Odrasli pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavali su samo male promene u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je bilo približno uporedivo sa vrednostima kod odgovarajuće zdrave kontrolne grupe. Kod pacijenata sa cirozom i umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK rivaroksabana se značajno povećala za 2,3 puta, u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK slobodne frakcije rivaroksabana bila je povećana 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, smanjila se i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala seza faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; produženje PT se slično produžilo za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je rezultovalo većim nagibom krive odnosa PK/PD između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak 4.3).

Kod dece sa oštećenjem funkcije jetre nema dostupnih kliničkih podataka.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih je postojalo povećanje u izloženosti rivaroksabanu u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, sudeći prema izmerenim vrednostima klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) povećale su se 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog efekta bilo je izraženije. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se, redom, za faktor 1,5, 1,9 i 2,0 u poređenju sa zdravim ispitanicima. Slično tome, PT se produžilo, redom, za faktor 1,3, 2,2 i2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati hemodijalizom zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme. Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Kod dece uzrasta od 1 godine i starije sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m2) nema dostupnih kliničkih podataka.

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno za lečenje akutne tromboze dubokih vena geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 sata i oko 24 sata nakon primene doze (što okvirno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bila 215 (22-535), odnosno 32 (6-239) mikrograma/L.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su primali rivaroksaban u dozi prilagođenoj njihovoj telesnoj masi, koja je dovela do izloženosti slične postignutoj kod odraslih pacijenata sa TDV koji su primali dnevnu dozu od 20 mg jedanput na dan, geometrijske srednje vrednosti koncentracije (90% interval) u vreme uzimanja uzoraka, koje približno predstavljaju maksimalne i minimalne koncentracije tokom intervala doziranja, sažeto su prikazane u tabeli 13.

34 od 37

Tabela 13: Objedinjeni prikaz vrednosti (geometrijska srednja vrednost (90% interval)) koncentracija rivaroksabana u plazmi (mikrograma/L) u stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu

n.c. = nije izračunato, post = nakon doziranja

Vrednosti manje od donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) bile su zamenjene vrednostima 1/2 LLOQ za izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 mikrograma/L)

Odnos farmakokinetike/farmakodinamike leka

Ispitivan je farmakokinetički/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekoliko ciljanih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. Podaci za PT se uopšteno bolje mogu opisati modelom linearnog preseka. Nagib pravca se značajno razlikovao, u zavisnosti od toga koji je PT reagens korišćen. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib pravca je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika.

35 od 37

Pedijatrijska populacija

Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni bezbednost i efikasnost za primenu u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom.

Pretklinički podaci ne upućuju na poseban rizik pri primeni leka kod ljudi dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačnih doza, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenogpotencijala i juvenilnetoksičnosti.

Efekti primećeni u studijama toksičnosti ponovljene doze uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim nivoima izloženosti.

Kod pacova, nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost koja je vezana za farmakološki mehanizam delovanja rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/ubrzana osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca pridozama koje su bile toksične za skotne ženke.

Rivaroksaban je ispitan na mladim pacovima tretiranim od 4. postnatalnog dana u trajanju do 3 meseca, pokazujući povećanje krvarenja u periinsularnom području, koje nije zavisno od doze. Nisu zapaženi znaci toksičnosti za neki određeni organ.

Jezgro tablete: Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza (5 mPa s) Natrijum-laurilsulfat Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete(Opadry Red 03F650001): Hipromeloza (6 mPa s)

Titan-dioksid (E-171) Makrogol 3350

Gvožđe(III)-oksid, crveni(E-172)

Nije primenljivo.

3 godine

36 od 37

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanjeje blister PVC/Alu u kome se nalazi 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera sa 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Usitnjavanjetableta

Tablete rivaroksabana mogu se usitniti i suspendovati u 50 mL vode i primeniti kroz nazogastričnu sondu ili želudačnu sondu za hranjenje nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Budući da resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca jer to može rezultovati smanjenom resorpcijom, a time i smanjenom izloženošću aktivnoj supstanci. Neposredno nakon primene doze pripremljene od usitnjene tablete rivaroksabana u dozi od 15 mg odmah treba da sledi enteralna ishrana.

Lek XANIRVAsadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (koji izazivaju moždani udar) i drugim krvnim sudovima u telu ukoliko imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna atrijalna fibrilacija.

lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lek XANIRVA se koristi kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina i telesne mase od 30 kg ili veće za:

lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u venama ili krvnim sudovima pluća, nakon početnog lečenja u trajanju od najmanje 5 dana lekovima koji se primenjuju putem injekcije, a koriste se za lečenje krvnih ugrušaka.

Lek XANIRVA pripada grupi lekova koji se zovu antikoagulansi. On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i timesmanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

Lek XANIRVA ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6;

- ukoliko obilno krvarite;

- ukoliko imate oboljenjeili poremećaj nekog organa u telu kojipovećava rizik od ozbiljnog krvarenja

(npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna hirurška intervencija na mozgu ili

očima);

- ukoliko uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim u slučaju promene antikoagulantne terapije ili ukoliko imate venski ili arterijski kateter i primate heparinda bi kateter ostao prohodan;

- ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja; - ukoliko ste trudni ili dojite.

Ne smete uzimati lek XANIRVA i obavestite Vašeg lekara ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek XANIRVA.

Kada uzimate lek XANIRVA posebno vodite računa:

- ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:

teškog oboljenja bubrega kod odraslih, i teškog ili umerenog oboljenja bubrega kod dece i adolescenata, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka koja deluje u Vašem organizmu;

ukoliko uzimate druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate antikoagulantno lečenje ili ukoliko dobijate heparin kroz venski ili arterijski put da bi ostao prohodan (vidite odeljak „Drugi lekovi i lek XANIRVA”);

poremećaja krvarenja;

veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolomlekovima;

2 od 10

oboljenja želuca ili creva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usled oboljenja poznatog kao gastroezofagealni refluks (oboljenje kod koga želudačna kiselina iz želuca dolazi u kontakt sa jednjakom) ili tumora (rak) koji su lokalizovani u želucu ili crevima ili genitalnom ili urinarnom traktu;

problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);

oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća;

- ukoliko imate veštački srčani zalistak;

- ukoliko znate da imate oboljenje zvano antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka-zgrušavanja krvi), obavestite svog lekara koji će odlučiti da li je neophodno da promeniteterapiju;

- ukoliko Vaš lekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana neka druga terapija ili hirurška intervencija za ukljanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek XANIRVA. Vaš lekar će odlučiti da li treba da uzimate lek XANIRVA i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da budete podvrgnuti hirurškoj intervenciji:

- veoma je važno da lek XANIRVA, pre i posle hirurške intervencije, uzimate u tačno određeno vreme, koje je odredio Vaš lekar.

- ukoliko hirurška intervencija kojoj se podvrgavate uključuje stavljanje katetera ili primenu injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenjebolova):

veoma je važno da lek XANIRVA uzmete u tačno određeno vreme koje Vam je odredio Vaš lekar;

odmah se obratite Vašem lekaru, ukoliko Vam se pojavi osećaj utrnulosti ili slabosti u nogama ili Vam se jave problemi u funkciji creva ili mokraćne bešike po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek XANIRVA, u dozi od15 mgtabletese ne preporučuje deci telesne mase manje od 30 kg. Lek XANIRVA, u dozi od 20 mgtabletese ne preporučuje deci telesne mase manje od 50 kg. Nema dovoljnopodataka o njegovoj upotrebi kod dece i adolescenata u indikacijama za odrasle.

Drugi lekovi i lek XANIRVA

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekovekoji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

- Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:

neke lekove za lečenje gljivičnih infekcija (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), sa izuzetkom onih koji se nanose samo na kožu;

ketokonazol tablete (primenjuju se za lečenje Kušingovog sindroma – kada telo proizvodi veće količine hormona kortizola);

neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin); neke antivirusne lekove za lečenje HIV/AIDS (npr. ritonavir);

druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola);

3 od 10

lekove za smanjenjezapaljenja (antiinflamatorni lekovi) ili lekove za ublažavanje bola (na primer naproksen ili acetilsalicilna kiselina);

dronedaron, lek koji se koristi za lečenje poremećaja srčanog ritma;

neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI)).

Ukoliko se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek XANIRVA, jer njegovo dejstvo može biti pojačano. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekomXANIRVA i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš lekar misli da kod Vas postoji povećan rizik za pojavu čireva (ulkusa) na želucu ili crevima, može Vam takođe propisati terapiju za sprečavanje nastanka čira.

- Oprez je takođe potreban ukoliko uzimate:

neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton) kantarion (Hypericum perforatum), biljni preparat za lečenje depresije

rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek XANIRVA, jer to može smanjiti dejstvo leka XANIRVA. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom XANIRVAi da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Nemojte uzimati lek XANIRVA ukoliko ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, koristite pouzdane mere kontracepcije dok uzimate lek XANIRVA. Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate ovaj lek, odmah se obratite svom lekaru, koji će odlučiti o Vašem daljem lečenju.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek XANIRVA može dovesti do vrtoglavice (česta neželjena reakcija) ili nesvestice (povremena neželjena reakcija) (videti odeljak 4. „Moguće neželjene reakcije“). Ne treba da upravljate vozilima, ni voziti bicikl i nemojte koristitialate, niti rukovati mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

Lek XANIRVA sadrži laktozui natrijum

Lek XANIRVA sadrži laktozu monohidrat. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek XANIRVA sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek XANIRVA morate uzetiuz obrok. Progutajte tabletu (tablete), najbolje sa vodom.

Ukoliko imate poteškoća da progutate celu tabletu, razgovarajte sa Vašim lekarom o drugim načinima uzimanja leka XANIRVA. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja. Nakonovako uzetog leka treba odmah uzeti hranu.

Ukoliko je potrebno, Vaš lekar Vam takođe može dati usitnjenu tabletu leka XANIRVA kroz želudačnu sondu.

4 od 10

Koliko leka je potrebno uzeti Odrasli

Za sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu

Preporučena doza je jedna tableta leka XANIRVA od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima, doza se može smanjiti na jednu tabletu leka XANIRVA od 15 mg jednom dnevno.

Ukoliko Vam je potrebna procedura za terapiju začepljenih krvnih sudova srca (pod nazivom perkutana koronarna intervencija - PCI sa ugradnjom stenta), postoje ograničeni dokazi koji ukazuju na potrebu za smanjenjem doze na jednu tabletu leka XANIRVA od 15 mg na dan (ili na jednu tabletu leka XANIRVA od 10 mg na dan, u slučaju da vaši bubrezi ne rade dobro) kao dodatak antitrombocitnoj terapiji kao što je klopidogrel.

Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave

Preporučena doza je jedna tableta leka XANIRVA od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje.

Za lečenje nakon 3 nedelje, preporučena doza je jedna tableta leka XANIRVA od 20 mg jednom dnevno.

Posle najmanje 6 meseci lečenja krvnih ugrušaka, Vaš lekar može da odluči da lečenje nastavite ili jednom tabletom od 10 mg jednom dnevno ili jednom tabletom od 20 mg jednom dnevno. Ukoliko imate problema sa bubrezima i uzimate jednu tabletu leka XANIRVA, 20 mg jednom dnevno i ukoliko je rizik od krvarenja veći nego rizik da se ponovo stvori krvni ugrušak, Vaš lekar može odlučiti da Vam se nakon tri nedelje terapije doza leka XANIRVA smanji na 15 mg jednom dnevno.

Deca i adolescenti

Doza leka XANIRVAzavisi od telesne mase i lekar će je odrediti.

Preporučena doza za decu i adolescente telesne mase veće od 30 kg i manje od 50 kg je

jedna tableta leka XANIRVA od 15 mgjednom dnevno.

Preporučena doza za decu i adolescente telesne mase od 50 kg i veće je jedna tableta leka XANIRVA od 20 mgjednom dnevno.

Uzmite svaku dozu leka XANIRVA sa tečnošću (voda ili sok) tokom obroka. Uzimajte tablete svaki dan približnou isto vreme. Razmislite o postavljanju alarma da Vas podsetina uzimanje leka.

Napomena za roditelje i staratelje: Molimo Vas da pratite dete kako biste bili sigurni da je uzeta cela doza.

Pošto se doza leka XANIRVA određuje na osnovu telesne mase, važno je redovno odlaziti kod lekara, jer će možda biti potrebno prilagoditi dozu kako se telesna masa menja.

Ne smetesami prilagođavati dozu leka XANIRVA. Lekar će prilagoditi dozu ukolikoje potrebno.

Nemojte deliti tabletu u pokušaju da dobijete deo doze leka. Ako je potrebna manja doza leka, uzmite drugi lek koji sadrži rivaroksaban, u obliku granula za oralnu suspenziju.

Za decu i adolescente koji ne mogu da progutaju celu tabletu, potrebno je da koristite lek koji sadrži rivaroksabanu formi granula za oralnu suspenziju.

Ukoliko granule za oralnu suspenziju rivaroksabana nisu dostupne, možete usitniti tabletu leka XANIRVA i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja. Nakon uzimanja ovako pripremljenog leka treba odmah uzeti hranu. Po potrebi, Vaš lekar Vam može primeniti usitnjenu tabletu leka XANIRVAkroz želudačnu sondu.

5 od 10

Ako ispljunete dozu leka ili povratite

tokom perioda manjeg od 30 min nakon što ste uzeli lek XANIRVA, uzmite novu dozu.

tokom perioda većeg od 30 min nakon što ste uzeli lek XANIRVA nemojte uzeti novu dozu. U tom slučaju uzmite sledeću dozu leka XANIRVAu uobičajeno vreme.

Obratite se lekaru ukolikoste više puta ispljunuli dozu ili povraćali nakon uzimanja leka XANIRVA. Kada se uzima lek XANIRVA

Uzimajtepo jednu tabletu svakogdana sve dok Vam lekar ne kaže da prestanetesa primenom. Pokušajte da uzimate tabletu u isto vreme svakog dana da biste lakše zapamtili kada treba da uzmete lek. Vaš lekar će odlučiti koliko dugo treba da traje lečenje.

Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu: Ukoliko je potrebno da se Vaš srčani ritam vratina uobičajene vrednostipomoću procedure koja se naziva kardioverzija, lek XANIRVAuzimajte tačno u ono vreme koje je odredio Vaš lekar.

Ako ste uzeli više leka XANIRVA nego što treba

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste uzeli više tableta leka XANIRVA nego što treba. Uzimanje prevelike količine leka XANIRVApovećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek XANIRVA Odrasli, deca i adolescenti

Ukoliko uzimate jednu tabletu u dozi od 20 mg ili jednu tabletu u dozi od 15 mg jednom dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se setite. Nemojte uzimati više od jedne tablete tokom jednog dana da biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sledeću tabletu narednog dana, a zatim nastavite da normalno uzimate tabletejednom dnevno, kao što je touobičajeno.

Odrasli:

Ako uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se setite. Nemojte uzeti više od dve tablete od 15 mg tokom jednog dana. Ako zaboravite da uzmete tabletu možete uzeti dve tablete od 15 mg istovremeno da biste uzeli ukupno dve tablete (30 mg) tokom jednog dana. Narednog dana nastavite da uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno.

Ako naglo prestanete da uzimate lek XANIRVA

Nemojte prestati da uzimate lek XANIRVA, ukoliko prethodno o tome niste porazgovarali sa Vašim lekarom, jer lekXANIRVAsprečava razvoj ozbiljnogstanja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i drugi slični lekovi koji sprečavaju stvaranje krvnih ugrušaka i lek XANIRVA može izazvati krvarenje koje potencijalno može biti životno ugrožavajuće. Obilno krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah obavestite svog lekara ako Vam se javi neko od sledećih neželjenih dejstava:

Znakovi krvarenja

6 od 10

- krvarenje u mozgu ili unutar glave - lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tela, povraćanje, epileptične napade, smanjeno stanje svesti i ukočenost vrata. Ovo predstavlja ozbiljno zdravstveno stanje, koje zahteva hitnu lekarsku intervenciju!).

- dugotrajno ili obilno krvarenje.

- neuobičajena slabost, iscrpjenost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris.

Vaš lekar može odlučiti da budete pod posebnimmedicinskimnadzorom ili da promeni Vašu terapiju.

Znakoviteških reakcija na koži

- intenzivan osip na koži koji se širi, plikovi ili oštećenja sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson-ov sindrom/ toksična epidermalna nekroliza).

- reakcija na lek u vidu osipa na koži, povišene telesne temperature (groznice), zapaljenja unutrašnjih organa, poremećaja krvi i sistemskebolesti (DRESS sindrom).

Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Znakoviteških alergijskih reakcija

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska.

Prema učestalosti teške alergijske reakcije pripadaju grupi veoma retkih neželjenih reakcija (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) i povremenih neželjenihreakcija (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Lista svihneželjenih dejstava kojase mogu javiti kod odraslih osoba, dece i adolescenata:

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;

- krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni;

- krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);

- krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (krvni podlivi, modrice); - iskašljavanje krvi;

- krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje; - krvarenje nakon hirurške intervencije;

- curenje krvi ili tečnosti iz hiruške rane; - otok ekstremiteta (udova);

- bol u ekstremitetima (udovima);

- oštećenje funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš lekar);

- povišena telesna temperatura (groznica);

- bol u stomaku, otežano varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje creva, proliv; - nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica prilikom ustajanja);

- osećaj opštegnedostatka snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica; - osip, svrab kože;

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (vidite u tekstu iznad „Znakovikrvarenja“);

7 od 10

- krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi); - alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;

- poremećaj funkcije jetre (može se videti u nalazima laboratorijskih ispitivanja koje je sproveo Vaš lekar);

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili jetre ili broja trombocita;

- nesvestica;

- opšte loše stanje; - ubrzan rad srca; - suva usta;

- koprivnjača;

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mišiću;

- holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući oštećenjefunkcije jetre);

- žuta prebojenost kože i beonjača (žutica); - lokalizovaniotok;

- nakupljanje krvi (hematom) u preponama koje nastaje kao komplikacija kod intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge radi tretiranja suženih srčanih areterija (pseudoaneurizma).

Veoma retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

- nakupljanje eozinofila, tipa belih krvnih zrnaca (granulocita) koji izazivaju zapaljenje pluća (eozinofilna pneumonija).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): - insuficijencija (slabost) bubrega nakon teškog krvarenja;

- krvarenje u bubregu ponekad sa prisustvom krvi u mokraći, što dovodi do nemogućnosti pravilnog rada bubrega (nefropatija povezana sa primenom antikoagulantne terapije);

- povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promenjenih senzacija, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Neželjena dejstva koja su se javila kod dece i adolescenata lečenih rivaroksabanom uglavnom su bila slična po tipu onima koja su se javila kod odraslih i pretežno su bila blage do umerene težine.

Neželjena dejstva koja su se češće javljala kod dece i adolescenata:

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - glavobolja;

- povišena telesna temperatura; - krvarenje iz nosa;

- povraćanje.

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - ubrzan rad srca;

- laboratorijske analize krvi mogu pokazatipovećane vrednosti bilirubina (žučnog pigmenta); - trombocitopenija (smanjen broj krvnih pločica; to su ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi); - obilno menstrualno krvarenje

Povremena neželjena dejstva(mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

8 od 10

- laboratorijske analize krvi mogu pokazatipovećane vrednosti jednog oblika bilirubina (direktni bilirubin, žučni pigment)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek XANIRVA nakon isteka roka upotrebe naznačenog na unutrašnjem pakovanju (blister) nakon “EXP” i na spoljašnjem pakovanju (kutija) nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoćiu zaštitiživotnesredine.

Šta sadrži lek XANIRVA

- Aktivna supstanca je rivaroksaban.

XANIRVA, 15 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana. XANIRVA, 20 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 20 mgrivaroksabana.

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; hipromeloza (5 mPa s); natrijum-laurilsulfat; magnezijum stearat.

Film (obloga) tablete: (XANIRVA, 15 mg: Opadry Red 03F650001) i (XANIRVA, 20 mg: Opadry Brown 03F565080): hipromeloza (6 mPa s); titan-dioksid (E-171); makrogol 3350; gvožđe(III)-oksid, crveni (E-172).

Kako izgleda lek XANIRVA i sadržaj pakovanja

XANIRVA, 15 mg, film tablete: crvene, okrugle, bikonveksne film tablete (dijametra oko 9,5 mm), sa utisnutom oznakom “15” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je blister PVC/Alu u kome se nalazi 14 film tableta.

9 od 10

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera sa 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

XANIRVA, 20 mg, film tablete: Okrugle, bikonveksne film tablete, crvenkasto braon boje (dijametra oko 10,5 mm), sa utisnutom oznakom “20”, na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je blister PVC/Alu u kome se nalazi 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera sa 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođači

Nosilac dozvole

ZENTIVA PHARMA D.O.O. Beograd – Novi Beograd Milentija Popovića 5v, sprat 2

Proizvođači

S.C. ZENTIVAS.A.

B-dul Theodor Pallady nr.50, sector 3 Bukurešt, Rumunija

PHARMADOX HEALTHCARE LTD. KW20A Kordin Industrial Park

Paola, Malta

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno: Novembar, 2024.

Režim izdavanja leka: Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

XANIRVA15 mg film tablete: 000461206 2023od 06.11.2024. XANIRVA20mg film tablete: 000461207 2023od 06.11.2024.

10 od 10