Vyndaqel® 61mg kapsula, meka

Lek Vyndaqel je indikovan za lečenje wild-type ili nasledne transtiretinske amiloidoze kod odraslih pacijenata sa kardiomiopatijom (engl. transthyretin amyloid cardiomyopathy, ATTR-CM).

Lečenje treba započeti pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju pacijenata sa amiloidozom ili kardiomiopatijom.

Pre započinjanja terapije tafamidisom kod pacijenata kod kojih postoji sumnja zbog specifične anamneze ili koji imaju znake srčane slabosti ili kardiomiopatije, lekar sa iskustvom u lečenju amiloidoze ili kardiomiopatije mora da uradi etiološku dijagnozu kako bi potvrdio ATTR-CM i isključio amiloidozu lakih lanaca (AL), a na osnovu adekvatne procene pomoću nalaza kao što su: scintigrafija kostiju i laboratorijska analiza krvi/urina, i/ili histološka procena biopsijom, kao i genotipovanje transtiretina (TTR) kako bi se odredilo da li je bolest wild-type ili naslednog tipa.

Doziranje

Preporučena doza je jedna kapsula leka Vyndaqel 61 mg (tafamidis) jednom dnevno, oralno (videti odeljak 5.1).

Lek Vyndaqel od 61 mg (tafamidis) je ekvivalentan 80 mg tafamidis-meglumina. Tafamidis i tafamidis- meglumin nisu međusobno zamenjivi na bazi miligrama (videti odeljak 5.2).

Terapiju lekom Vyndaqel treba započeti u što ranijoj fazi bolesti kada je uočljivija klinička korist u odnosu na progresiju bolesti. Suprotno tome, ako je oštećenje srca usled amiloidoze u odmakloj fazi, na primer, u slučaju NYHA klase III, lekar sa iskustvom u lečenju amiloidoze ili kardiomiopatije mora da donese odluku o početku ili održavanju terapije (videti odeljak 5.1). Klinički podaci o lečenju pacijenata koji su svrstani u NYHA klasu IV su ograničeni.

Ukoliko se nakon uzimanja doze javi povraćanje, i u povraćenom sadržaju se nađe cela kapsula leka Vyndaqel, treba uzeti dodatnu dozu ako je moguće. Ako se u povraćenom sadržaju ne nađe kapsula, nije potrebna dodatna doza, a sledećeg dana treba uzeti uobičajenu dozu.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, odnosno blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina je manji ili jednak 30 mL/min) su ograničeni. Tafamidis nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se preporučuje oprez (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Primena tafamidisa nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji.

Način primene Oralna upotreba.

Kapsule treba progutati cele, a ne smrvljene ili presečene. Lek Vyndaqel može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne mere kontracepcije kad uzimaju tafamidis i da nastave sa korišćenjem odgovarajuće kontracepcije još mesec dana nakon prestanka lečenja tafamidisom (videti odeljak 4.6).

Tafamidis treba dodati standardnoj terapiji pri lečenju pacijenata sa transtiretinskom amiloidozom. U sklopu ove standardne terapije, lekari treba da prate pacijente i da nastave sa procenjivanjem potrebe za drugom terapijom, uključujući potrebu za transplantacijom organa. Pošto nema dostupnih podataka o upotrebi tafamidisa posle transplantacije organa, njegovu upotrebu treba prekinuti kod pacijenata kojima je transplantiran organ.

Mogu se javiti povećane vrednosti testova funkcije jetre i smanjenje vrednosti tiroksina (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Lek Vyndaqel sadrži najviše 44 mg sorbitola po kapsuli. Sorbitol je izvor fruktoze.

Potrebno je uzeti u obzir i aditvno dejstvo istovremeno primenjenih lekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) putem hrane.

Sadržaj sorbitola u lekovima za oralnu primenu može da utiče na bioraspoloživost drugih lekova za oralnu primenu koji se uzimaju istovremeno.

U kliničkom ispitivanju u kom su učestvovali zdravi ispitanici, 20 mg tafamidis-meglumina nije ni indukovalo ni inhibiralo enzim CYP3A4 citohroma P450.

Tafamidis, in vitro, u dozi od 61 mg dnevno inhibira efluksni transporter BCRP (engl. breast cancer resistant protein, protein rezistencije kancera dojke) uz IC50 = 1,16 mikromola i može da izazove lek-lek interakcije u klinički značajnim koncentracijama sa supstratima ovog transportera (npr. metotreksat, rosuvastatin, imatinib) nakon doze tafamidisa od 61 mg dnevno. Slično tome, tafamidis inhibira i transportere za unos organskih anjona OAT1 uz IC50 = 2,9 mikromola i OAT3 uz IC50 = 2,36 mikromola, pa može da izazove lek-lek interakcije u klinički značajnim koncentracijama sa supstratima ovih transportera (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi, bumetanid, furosemid, lamivudin, metotreksat, oseltamivir, tenofovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, zidovudin, zalcitabin). Na osnovu in vitro podataka, maksimalne predviđene promene PIK-a za OAT1 i OAT3 supstrate bile su manje od 1,25 za dozu tafamidisa od 61 mg, dakle, ne očekuje se da će inhibicija OAT1 ili OAT3 transportera dejstvom tafamidisa dovesti do klinički značajnih interakcija.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija kako bi se procenilo dejstvo drugih lekova na tafamidis. Izmenjene vrednosti laboratorijskih testova

Tafamidis može da smanji vrednost ukupnog tiroksina u serumu bez prateće promene vrednosti slobodnog tiroksina (T4) ili tireostimulirajućeg hormona (TSH). Ovo zapažanje u vezi sa vrednošću ukupnog tiroksina verovatno je rezultat smanjenog vezivanja tiroksina za TTR ili izmeštanja iz TTR-a usled visokog afiniteta tafamidisa za vezivanje za TTR tiroksin receptor. Nisu zabeleženi klinički nalazi koji ukazuju na oštećenje funkcije tiroidne žlezde.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne mere kontracepcije tokom terapije tafamidisom, i još mesec dana nakon prekida terapije zbog dugog poluvremena eliminacije.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi tafamidisa kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala razvojnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje se primena tafamidisa tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Raspoloživi podaci dobijeni u ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tafamidis izlučuje u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Tafamidis ne treba koristiti tokom dojenja.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima nije uočeno smanjenje plodnosti (videti odeljak 5.3).

Na osnovu farmakodinamskog i farmakokinetičkog profila, smatra se da tafamidis ne utiče ili da ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni podaci prikazuju izloženost 176 pacijenata obolelih od ATTR-CM dnevnoj dozi od 80 mg tafamidis-meglumina (4 doze od po 20 mg) tokom kliničkog ispitivanja sa placebom kod pacijenata kojima je dijagnostikovan ATTR-CM u trajanju od 30 meseci (videti odeljak 5.1).

Učestalost neželjenih događaja kod pacijenata lečenih sa 80 mg tafamidis-meglumina je bila slična i uporediva sa placebom.

Sledeći neželjeni događaji su češće prijavljivani kod pacijenata koji su lečeni tafamidis-megluminom od 80 mg u odnosu na one lečene placebom: nadutost [8 pacijenata (4,5%) u odnosu na 3 pacijenta (1,7%)] i povećane vrednosti testova funkcije jetre [6 pacijenata (3,4%) u odnosu na 2 pacijenta (1,1%)]. Uzročna veza nije utvrđena.

Bezbednosni podaci za tafamidis od 61 mg još uvek nisu dostupni, jer ova formulacija nije procenjena u okviru dvostruko slepog, placebom kontrolisanog randomizovanog ispitivanja III faze.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Postoji minimalno kliničko iskustvo sa predoziranjem. Tokom kliničkih ispitivanja, dva pacijenta kojima je dijagnostikovan ATTR-CM slučajno su progutala pojedinačnu dozu tafamidis-meglumina od 160 mg, bez pojave povezanih neželjenih događaja. Najviša pojedinačna doza tafamidis-meglumina koja je data zdravim dobrovoljcima u kliničkim ispitivanjima iznosila je 480 mg. Prijavljen je jedan neželjeni događaj, blagi hordeolum, povezan sa terapijom pri ovoj dozi.

Terapija

U slučaju predoziranja, po potrebi treba uvesti standardnu suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Ostali lekovi koji deluju na nervni sistem.

ATC šifra: N07XX08 Mehanizam dejstva

Tafamidis je selektivni stabilizator TTR-a. Tafamidis se vezuje za TTR na mestima vezivanja tiroksina, stabilizuje tetramer i usporava razdvajanje na monomere, što predstavlja korak koji ograničava brzinu u amiloidogenom procesu.

Farmakodinamska dejstva

Transtiretinska amiloidoza predstavlja ozbiljnu iscrpljujuću bolest koja nastaje usled akumulacije različitih nerastvorljivih fibrilarnih proteina, ili amiloida, u tkivima u količini koja je dovoljna da poremeti normalnu funkciju. Razdvajanje transtiretinskog tetramera na monomere predstavlja korak koji ograničava brzinu progresije u patogenezi transtiretinske amiloidaze. Presavijeni monomeri se delimično denaturišu, čime nastaju drugačije presavijeni monomerni amiloidogeni intermedijeri. Ti intermedijeri se posle pogrešno spajaju u rastvorljive oligomere, profilamente, filamente i amiloidne fibrile. Tafamidis se vezuje sa negativnom kooperativnošću na dva mesta za vezivanje tiroksina na nativnom tetramernom obliku transtiretina i tako sprečava njegovo razdvajanje na monomere. Primena tafamidisa kod pacijenata obolelih od ATTR-CM se zasniva na inhibiciji razdvajanja tetramera TTR.

Test stabilizacije TTR-a je korišćen kao farmakodinamski marker za procenjivanje stabilnosti TTR tetramera.

Tafamidis je stabilizovao i wild-type TTR tetramer i tetramere 14 varijanti TTR-a koji su klinički ispitani nakon doziranja tafamidisa jednom dnevno. Tafamidis je ujedno stabilizovao TTR tetramer za 25 varijanti koje su ispitane ex vivo, čime je dokazana stabilizacija TTR-a kod 40 amiloidogenih TTR genotipova.

U multicentričnom, međunarodnom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom randomizovanom ispitivanju (videti odeljak Klinička efikasnost i bezbednost), stabilizacija TTR-a je zapažena u 1. mesecu i održana je sve do 30. meseca.

Biomarkeri povezani sa insuficijencijom srca (NT-proBNP i troponin I) daju prednost leku Vyndaqel u odnosu na placebo.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost je utvrđena u multicentričnom, međunarodnom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom, randomizovanom ispitivanju sa 3 grupe kod 441 pacijenta sa wild-type ili naslednim ATTR-CM.

Pacijenti su randomizovani u grupe koje su uzimale tafamidis-meglumin u dozi od 20 mg (n=88), 80 mg [primenjeno u obliku četiri kapsule tafamidis-meglumina od 20 mg] (n=176) ili odgovarajući placebo (n=177) jednom dnevno, uz standardno lečenje (npr. diuretici) tokom 30 meseci. Raspodela lečenja je stratifikovana na osnovu prisustva ili odsustva varijante TTR genotipa, kao i na osnovu početne težine bolesti (NYHA klasa). Tabela 1 opisuje demografske podatke pacijenata i početne karakteristike.

Tabela 1: Demografski podaci pacijenata i osnovne karakteristike

Skraćenice: ATTRm = varijanta transtiretinskog amiloida, ATTRwt = wild-type transtiretinski amiloid, NYHA = Njujorško kardiološko udruženje (engl. New York Heart Association).

Pri primarnoj analizi korišćena je hijerarhijska kombinacija sa primenom Finkelstein-Schoenfeld metode (F-S) na smrtnost usled bilo kog uzroka i učestalost hospitalizacija povezanih sa kardiovaskularnim uzrocima, što je definisano kao broj hospitalizovanih ispitanika (tj. prijema u bolnicu) zbog morbiditeta povezanih sa kardiovaskularnim uzrocima. Ovom metodom je svaki pacijent upoređen sa svakim drugim pacijentom u svakom stratumu po principu para u skladu sa hijerarhijskom kombinacijom ispitanika, koristeći smrtnosti usled bilo kog uzroka i učestalosti hospitalizacija povezanih sa kardiovaskularnim uzrocima u slučaju kada se pacijenti ne mogu razlikovati prema smrtnosti.

Ovom analizom je utvrđeno značajno smanjenje (p = 0,0006) smrtnosti usled bilo kog uzroka i učestalosti hospitalizacija povezanih sa kardiovaskularnim uzrocima u objedinjenim grupama pacijenata koji su uzimali dozu tafamidisa od 20 mg i 80 mg u odnosu na placebo grupu (Tabela 2).

Tabela 2: Primarna analiza primenom Finkelstein-Schoenfeld (F-S) metode za smrtnost usled bilo kog uzroka i učestalost hospitalizacija povezanih sa kardiovaskularnim uzrocima

* Transplantacije srca i implantacije uređaja za mehaničku potporu rada srca smatraju se indikatorima približavanju završne faze bolesti. Samim tim, u okviru analize, ovi ispitanici su tretirani kao smrtni slučajevi. Dakle, ti ispitanici nisu

uključeni u grupu „Broj živih ispitanika u 30. mesecu“ čak i ako su živi na osnovu kontrolne procene vitalnog statusa u

30. mesecu.

† Opisna prosečna vrednosti među onima koji su preživeli 30 meseci.

Analiza pojedinačnih komponenti primarne analize (smrtnost usled bilo kog uzroka i hospitalizacije povezane sa kardiovaskularnim uzrocima) takođe je ukazala na značajno smanjenje kod grupe koja je primala tafamidis u odnosu na placebo.

Hazard ratio smrtnosti usled bilo kog uzroka na osnovu Cox proporcionalnog modela hazarda za objedinjene podatke iz grupa koje su uzimale tafamidis bio je 0,698 (95% CI 0,508; 0,958), što ukazuje na smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 30,2% u odnosu na grupu koja je primala placebo (p = 0,0259). Kaplan-Meier kriva vremena do događaja smrtnosti usled bilo kog uzroka prikazana je na Slici 1.

Slika 1: Smrtnost usled bilo kog uzroka*

* Transplantacije srca i implantacije uređaja za mehaničku potporu rada srca tretirane su kao smrtni slučajevi. Hazard ratio na osnovu Cox proporcionalnog modela hazarda sa terapijom, TTR genotip (varijanta i wild-type) i klasifikacija na osnovu početne težine bolesti prema NYHA (NYHA klasa I i II kombinovane i NYHA klasa III) su uzeti kao faktori.

Zabeleženo je znatno manje hospitalizacija povezanih sa kardiovaskularnim uzrocima u grupi koja je uzimala tafamidis u odnosu na grupu koja je uzimala placebo uz smanjenje rizika od 32,4% (Tabela 3).

Tabela 3: Učestalost hospitalizacija povezanih sa kardiovaskularnim uzrocima

Skraćenica: NYHA = Njujorško kardiološko udruženje (engl. New York Heart Association).

* Ova analiza je zasnovana na Poisson modelu regresije sa terapijom, TTR genotipom (varijanta i wild-type), klasifikacijom na osnovu početne težine bolesti prema NYHA (NYHA klase I i II kombinovane i NYHA klasa III), interakcijom lečenja prema genotipu TTR i interakcijom lečenja prema NYHA klasifikaciji na osnovu početne težine bolesti koji su uzeti kao faktori.

Dejstvo lečenja tafamidisom na funkcionalni kapacitet i zdravstveno stanje procenjeni su testom hodanja u trajanju od 6 minuta (engl. 6-minute walk test, 6MWT) i rezultatom Kanzas upitnika za kardiomiopatiju (engl. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire - Overall Summary, KCCQ-OS) (koji se sastoji iz sledećih delova - ukupni simptomi, fizičko ograničenje, kvalitet života i društvena ograničenja). Značajan efekat lečenja u korist tafamidisa najpre je zapažen u 6. mesecu i ostao je konstantan sve do 30. meseca, kako u pogledu rastojanja na testu 6MWT, tako i u pogledu skora na upitniku KCCQ-OS (Tabela 4).

Tabela 4: Rezultati 6MWT i KCCQ-OS i domen komponenti

* Više vrednosti ukazuju na bolje zdravstveno stanje.

Skraćenice: 6MWT = test hodanja u trajanju od 6 minuta; KCCQ-OS = Kanzas upitnik za kardiomiopatiju; LS = metod najmanjih kvadrata; CI= interval pouzdanosti.

Rezultati iz F-S metode koji su predstavljeni odnosom uspeha za kombinovanu krajnju tačku i njene komponente (smrtnost usled bilo kog uzroka i učestalost hospitalizacija povezanih sa kardiovaskularnim uzrocima) konzistentno su davali prednost tafamidisu u odnosu na placebo prema dozi u svim podgrupama (wild-type, varijanta i NYHA klasa I i II, kao i klasa III), osim u pogledu učestalosti hospitalizacija povezanih sa kardiovaskularnim uzrocima u NYHA klasi III (Slika 2), koja je bila viša u grupi sa tafamidisom u odnosu na placebo (videti odeljak 4.2). Analize 6MWT i KCCQ-OS takođe su davale prednost tafamidisu u odnosu na placebo u svakoj podgrupi.

Slika 2: Rezultati dobijeni F-S metodom i komponente prema podgrupi i dozi

Ukupno – Objedinjeni podaci za grupe koje su uzimale lek Vyndaqel u odnosu na placebo

TTR genotip ATTRm (24%)

ATTRwt (76%)

NYHA početni nivo Klasa I ili II (68%) Klasa III (32%)

Doza

Resorpcija

Posle oralne primene meke kapsule jednom dnevno, najveća koncentracija u plazmi (Cmax) postiže se pri medijani vremena (tmax) od 4 sata za tafamidis od 61 mg i 2 sata za tafamidis meglumin od 80 mg (4 x 20 mg) nakon primene doze na prazan stomak. Istovremena primena sa visokokaloričnom hranom, sa velikim sadržajem masti promenila je brzinu, ali ne i stepen resorpcije. Ovi rezultati podržavaju primenu tafamidisa sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Tafamidis se vezuje za proteine plazme u velikom procentu (> 99%). Prividni volumen distribucije u ravnotežnom stanju iznosi 18,5 litara.

Mera vezivanja tafamidisa sa proteinima plazme je procenjena pomoću životinjske i humane plazme. Afinitet tafamidisa za TTR veći je od afiniteta za albumin. Zbog toga je u plazmi verovatnije preferencijalno vezivanje tafamidisa za TTR uprkos značajno većoj koncentraciji albumina (600 mikromola) u odnosu na TTR (3,6 mikromola).

Biotransformacija i eliminacija

Nema jasnog dokaza da se tafamidis kod ljudi izlučuje putem žuči. Na osnovu pretkliničkih podataka, smatra se da se tafamidis metaboliše glukuronidacijom i da se izlučuje putem žuči. Ovo je verovatno put biotransformacije u humanoj populaciji, jer se oko 59% ukupno primenjene doze nađe u fecesu, a oko 22% u urinu. Na osnovu rezultata populacione farmakokinetike, prosečni oralni klirens tafamidisa je 0,263 L/sat, a srednja vrednost poluvremena eliminacije je približno 49 sati.

Linearnost doze i vremena

Izloženost pri primeni tafamidis-meglumina jednom dnevno povećala se sa povećanjem doze do pojedinačne doze do 480 mg i više doza do 80 mg dnevno. Uopšteno, povećanja su bila proporcionalna ili skoro proporcionalna dozi, a klirens tafamidisa bio je nepromenljiv tokom vremena.

Relativna bioraspoloživost tafamidisa od 61 mg slična je onoj tafamidis-meglumina od 80 mg u ravnotežnom stanju. Tafamidis i tafamidis-meglumin nisu međusobno zamenjivi na bazi miligrama.

Farmakokinetički parametri su bili slični nakon pojedinačne i ponovljene primene doze od 20 mg tafamidis- meglumina, što ukazuje na odsustvo indukcije ili inhibicije metabolizma tafamidisa.

Rezultati doziranja oralnog rastvora tafamidis-meglumina jednom dnevno u dozi od 15 mg do 60 mg tokom 14 dana pokazali su da se ravnotežno stanje postiže do 14. dana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički podaci ukazali su na umanjenu sistemsku izloženost (približno 40%) i povećan ukupni klirens (0,52 L/sat u odnosu na 0,31 L/sat) tafamidis-meglumina kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor od 7-9, uključujući i te vrednosti) u poređenju sa zdravim osobama zbog veće nevezane frakcije tafamidisa. Pošto pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre imaju manje vrednosti TTR od zdravih osoba, prilagođavanje doze nije neophodno, jer je stehiometrija tafamidisa sa ciljnim proteinom TTR dovoljna za stabilizaciju TTR tetramera. Izloženost tafamidisu kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije poznata.

Oštećenje funkcije bubrega

Tafamidis nije posebno ispitan u specifičnoj studiji kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Uticaj klirensa kreatinina na farmakokinetiku tafamidisa procenjena je u populacionoj farmakokinetičkoj analizi pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 18 mL/min.

Farmakokinetičke procene nisu ukazale na razliku između prosečnog oralnog klirensa tafamidisa kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 80 mL/min u poređenju sa onima kod kojih je klirens kreatinina veći ili jednak 80 mL/min. Prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ne smatra se neophodnim.

Stariji pacijenti

Na osnovu populacionih farmakokinetičkih rezultata, ispitanici starosti ≥ 65 godina imali su u proseku 15% niži procenjeni prosečni oralni klirens u ravnotežnom stanju u poređenju sa ispitanicima mlađim od 65 godina. Međutim, razlika u klirensu dovodi do < 20% povećanja srednje vrednosti Cmax i PIK-a u odnosu na mlađe ispitanike i nije klinički značajna.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnosi

In vitro podaci ukazuju na to da tafamidis ne inhibira u velikoj meri citohroma P450, enzime CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Ne očekuje se da će tafamidis prouzrokovati klinički relevantne interakcije leka usled indukcije CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4.

In vitro ispitivanja ukazuju da je malo verovatno da će tafamidis izazvati sistemske interakcije leka pri klinički značajnim koncentracijama sa supstratima UDP-glukuronoziltransferaze (UGT). Tafamidis može da inhibira aktivnost UGT1A1 u crevima.

Tafamidis je pokazao nizak potencijal sistemske inhibicije proteina povezanog sa rezistencijom na više lekova (engl. Multi-Drug Resistant Protein, MDR1) (poznat i kao P glikoprotein, P-gp), a u gastrointestinalnom traktu transportera organskog katjona 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2), proteina za ekstruziju više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter 1, MATE1) i MATE2K, polipeptidnog transportera organskog anjona 1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) i OATP1B3 pri klinički značajnim koncentracijama.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, plodnosti i ranog embrionalnog razvoja, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. U studijama toksičnosti ponovljenih doza i studijama karcinogenosti, jetra je bila ciljni organ za toksičnost kod različitih testiranih vrsta. Uticaji na jetru bili su vidljivi pri izloženosti koja je približno jednaka PIK-u kod ljudi u ravnotežnom stanju pri kliničkoj dozi tafamidisa od 61 mg.

U ispitivanju razvojne toksičnosti kod kunića, primećeno je malo povećanje malformacija i varijacija skeleta, pobačaja kod nekoliko ženki, dok je smanjena stopa preživljavanja embriona i fetusa i smanjena masa fetusa primećene pri izloženostima od približno ≥ 2,1 puta od PIK-a kod ljudi u ravnotežnom stanju pri kliničkoj dozi tafamidisa od 61 mg.

U ispitivanju uticaja tafamidisa na prenatalni i postnatalni razvoj pacova, primećena je smanjena stopa preživljavanja mladunaca, kao i smanjenje njihove telesne mase, nakon primene kod majke tokom trudnoće i laktacije u dozama od 15 i 30 mg/kg dnevno. Smanjena telesna masa mladunčeta kod mužjaka povezana je sa odloženim seksualnim sazrevanjem (razdvajanje prepucijuma) pri dozi od 15 mg/kg dnevno. Zapažena je umanjena sposobnost za učenje i pamćenje pri testu vodenog lavirinta pri dozi od 15 mg/kg dnevno. Vrednost pri kojoj nisu primećena neželjena dejstva (NOAEL) za održivost i rast potomstva F1 generacije nakon primene doze kod majke tokom trudnoće i dojenja tafamidisom iznosila je 5 mg/kg dnevno (humana ekvivalentna doza tafamidisa = 0,8 mg/kg dnevno), što je doza približno jednaka kliničkoj dozi tafamidisa od 61 mg.

Sadržaj kapsule

Makrogol 400 (E1521)

Polisorbat 20 (E432)

Povidon (K 90)

Butilhidroksitoluen (E 321)

Sastav (omotača) kapsule

Želatin (E441) Glicerol (E422)

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Sorbitan

Sorbitol (E420) Manitol (E421)

Sastav mastila za štampu (White Opacode®)

Etanol Izopropilalkohol Voda, prečišćena Makrogol 400 (E1521) Poli(vinilacetatftalat)

Propilenglikol (E 1520)

Titan-dioksid (E 171)

Amonijum-hidroksid (E527), 28%

Nije primenljivo.

Dve (2) godine.

Nema.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PA/Al/PVC - Al/PET/papir perforirani blister deljiv na pojedinačne doze. Jedan blister sadrži 10 kapsula, mekih (10 x 1).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera, deljiva na pojedinačne doze sa po 10 kapsula, mekih, (ukupno 30 kapsula, mekih 3 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Vyndaqel sadrži aktivnu supstancu tafamidis.

Lek Vyndaqel se koristi za lečenje bolesti koja se zove transtiretinska amiloidoza. Ova bolest se javlja usled nepravilnog funkcionisanja proteina koji se zove transtiretin (TTR). TTR je protein koji prenosi druge supstance, kao što su npr. hormoni, kroz organizam.

Kod pacijenata sa ovom bolešću dolazi do razgradnje TTR i formiranja vlakana koja se zovu amiloidi. Amiloidi mogu da se nakupljaju između ćelija u srcu (to se zove transtiretinska amiloidna kardiomiopatija ili ATTR-CM) i na drugim mestima u telu. Amiloid izaziva simptome ove bolesti. Kada do ovoga dođe, Vaše srce ne može pravilno da funkcioniše.

Lek Vyndaqel može da spreči razgradnju TTR i formiranje amiloida. Ovaj lek se koristi za lečenje odraslih pacijenata kojima je ova bolest zahvatila srce (ljudi sa simptomatskom kardiomiopatijom).

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na tafamidis ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Vyndaqel.

• Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne mere kontracepcije dok uzimaju lek Vyndaqel, kao i još mesec dana nakon prestanka terapije lekom Vyndaqel. Nema dostupnih podataka o upotrebi leka Vyndaqel kod trudnica.

Deca i adolescenti

Deca i adolescenti nemaju simptome transtiretinske amiloidoze. Lek Vyndaqel se zato ne primenjuje kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i Vyndaqel

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate neke od sledećih lekova:

• nesteroidne protiv zapaljenske (antiinflamatorne) lekove
• diuretike (npr. furosemid, bumetanid)
• lekove za terapiju malignih oboljenja (npr. metotreksat, imatinib)
• statine (npr. rosuvastatin)
• antivirusne lekove (npr. oseltamivir, tenofovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, lamivudin, zidovudin, zalcitabin).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Ne treba da uzimate lek Vyndaqel ako ste trudni ili dojite.
• Ako postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, morate da koristite efikasne mere kontracepcije tokom lečenja, kao i mesec dana nakon prestanka lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Vyndaqel nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Vyndaqel sadrži sorbitol

Ovaj lek sadrži najviše 44 mg sorbitola po kapsuli. Sorbitol je izvor fruktoze.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna kapsula leka Vyndaqel od 61 mg (tafamidis) jednom dnevno.

Ukoliko nakon uzimanja ovog leka povratite i u povraćenom sadržaju možete da prepoznate celu kapsulu leka Vyndaqel, treba istog dana da uzmete još jednu dozu leka Vyndaqel. Ako ne možete da prepoznate kapsulu leka Vyndaqel, nije potrebna dodatna doza i možete nastaviti da uzimate lek Vyndaqel narednog dana po uobičajenom rasporedu doziranja.

Način primene

Lek Vyndaqel je namenjen za oralnu upotrebu.

Kapsulu, meku treba progutati celu, a ne smrvljenu ili presečenu. Kapsulu, meku možete da uzimate sa hranom ili bez nje.

Instrukcije za otvaranje blistera:

• odvojite pojedinačni blister po perforiranoj liniji od ostalih blistera
• skinite papirni deo kao što je naznačeno zakrivljenom strelicom kako bi ste došli do aluminijumske folije
• istisnete kaspulu kroz aluminijumsku foliju.

Ako ste uzeli više leka Vyndaqel nego što treba

Nemojte da uzimate više kapsula nego što Vam je lekar propisao. Ako uzmete više kapsula nego što Vam je propisano, obratite se lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Vyndaqel

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, kapsulu popijte čim se setite. Ako je ostalo 6 sati ili manje do sledeće doze, preskočite zaboravljenu dozu i uzmite sledeću u uobičajeno vreme. Nemojte uzimati duplu dozu leka da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Vyndaqel

Nemojte prestati da uzimate lek Vyndaqel bez prethodnog razgovora s lekarom. Pošto lek Vyndaqel deluje tako što stabilizuje TTR protein, ako prestanete da pijete lek Vyndaqel, protein više neće biti stabilizovan i Vaša bolest se može pogoršati.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

U kliničkim studijama, neželjena dejstva kod pacijenata koji su uzimali lek Vyndaqel bila su uglavnom slična kao kod pacijenata koji nisu uzimali lek Vyndaqel. Kod pacijenata sa ATTR-CM koji su lečeni lekom Vyndaqel, mnogo češće su prijavljivani nadutost i povećane vrednosti testova funkcije jetre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Vyndaqel posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je tafamidis.

Jedna kapsula, meka sadrži 61 mg mikronizovanog tafamidisa.

Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule: makrogol 400 (E1521); polisorbat 20 (E432); povidon (K 90); butilhidroksitoluen (E 321).

Sastav (omotača) kapsule: želatin (E441); glicerol (E422); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); sorbitan; sorbitol (E420) [videti odeljak 2 „Lek Vyndaqel sadrži sorbitol”] i manitol (E421).

Sastav mastila za štampu (White Opacode®): etanol; izopropilalkohol; voda, prečišćena; makrogol 400 (E1521); poli(vinilacetatftalat); propilenglikol (E 1520); titan-dioksid (E171); amonijum-hidroksid (E527), 28%.

Kako izgleda lek Vyndaqel i sadržaj pakovanja

Duguljaste, neprovidne, meke želatinske kapsule crvenkasto-smeđe boje sa odštampanom oznakom „VYN 61“ bele boje.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PA/Al/PVC - Al/PET/papir perforirani blister deljiv na pojedinačne doze. Jedan blister sadrži 10 kapsula, mekih (10 x 1).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera, deljiva na pojedinačne doze sa po 10 kapsula, mekih, (ukupno 30 kapsula, mekih 3 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PFIZER SRB D.O.O., Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

MILLMOUNT HEALTHCARE LIMITED, Block-7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-01202-20-001 od 26.01.2021.