Vyndaqel® 20mg kapsula, meka

Lek Vyndaqel je indikovan za lečenje transtiretinske amiloidoze kod odraslih pacijenata sa prvim stadijumom simptomatske polineuropatije kako bi se odložilo oštećenje perifernih nerava.

Lečenje treba započeti pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju pacijenata sa transtiretinskom amiloidnom polineuropatijom(engl. transthyretin amyloid polyneuropathy, ATTR-PN).

Doziranje

Preporučena doza tafamidis-meglumina iznosi 20 mg jednom dnevno, oralno.

Tafamidis i tafamidis-meglumin nisu međusobno zamenjivi na bazi miligrama.

Ukoliko se nakon primene doze javi povraćanje, i u povraćenom sadržaju se nađe cela kapsula leka Vyndaqel, treba uzeti dodatnu dozu ako je moguće. Ako se u povraćenom sadržaju ne nađe kapsula, nije potrebna dodatna doza, a sledećeg dana treba uzeti uobičajenu dozu.

1 od 11

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Ne zahteva se prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, odnosno blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Dostupni su ograničeni podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji ili jednak 30 mL/min). Tafamidis-meglumin nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se preporučuje oprez (videtiodeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Primena tafamidisa nije relevantna u pedijatrijskojpopulaciji.

Način primene Oralna upotreba.

Kapsule treba progutati cele, a ne smrvljene ili presečene. Lek Vyndaqel se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1.

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne metode kontracepcije kad uzimaju tafamidis-meglumin i da nastave sa korišćenjem odgovarajuće kontracepcije još mesec dana nakon prestanka lečenja tafamidis-megluminom (videti odeljak 4.6).

Tafamidis-meglumin treba dodati standardnoj nezi pri lečenju pacijenata sa ATTR-PN. U sklopu ove standardne nege, lekari treba da prate pacijente i da nastave sa procenjivanjem potrebe za drugom terapijom, uključujući potrebu za transplantacijom jetre. Kako nema dostupnih podataka o upotrebi tafamidis-meglumina posle transplantacije jetre, njegovu primenu kod pacijenata kojima je transplantirana jetra, treba prekinuti.

Ovaj lek sadrži najviše 44 mg sorbitola po kapsuli. Sorbitol je izvor fruktoze.

Potrebno jeuzeti u obzir i aditvno dejstvo istovremeno primenjenih lekova koji sadrže sorbitol(ilifruktozu) i unos sorbitola (ilifruktoze) putem hrane.

Sadržaj sorbitola u lekovima za oralnu primenu može da utiče na bioraspoloživost drugih lekova za oralnu primenu kojiseuzimaju istovremeno.

U kliničkom ispitivanju u kom su učestvovali zdravi dobrovoljci, 20 mg tafamidis-meglumina nije ni indukovalo ni inhibiralo enzim CYP3A4 citohroma P450.

In vitro tafamidis inhibira efluksni transporter BCRP (engl. breast cancer resistant protein, protein rezistencije raka dojke) uz IC50 = 1,16 mikroM i može da izazove lek-lek interakcije u klinički značajnim koncentracijama sa supstratima ovog transportera (npr. metotreksat, rosuvastatin, imatinib). U kliničkoj studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca izloženost rosuvastatinu, supstratu BCRP, se povećala približno 2 puta nakon ponovljenih doza tafamidisa od 61 mg jednom dnevno.

2 od 11

Slično tome, tafamidis inhibira i transportere organskih anjona OAT1 uz IC50 = 2,9 mikroM i OAT3 uz IC50 = 2,36 mikroM, pa može da izazove lek-lek interakcije u klinički značajnim koncentracijama sa supstratima ovih transportera (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi, bumetanid, furosemid, lamivudin, metotreksat, oseltamivir, tenofovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, zidovudin, zalcitabin). Na osnovu in vitro podataka, maksimalne predviđene promene PIK-a za OAT1 i OAT3 supstrate bile su manje od 1,25 za dozu tafamidis-meglumina od 20 mg, dakle, ne očekuje se da će inhibicija OAT1 ili OAT3 transportera dejstvom tafamidisa dovesti do klinički značajnih interakcija.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija kakobi se procenilodejstvo drugih lekova na tafamidis-meglumin.

Izmenjene vrednosti laboratorijskih testova

Tafamidis može da smanji koncentraciju ukupnog tiroksina u serumu bez prateće promene koncentracije slobodnog tiroksina (T4) ili tireostimulirajućeg hormona (TSH). Ovo zapažanje u vezi sa vrednošću ukupnog tiroksina verovatno je rezultat smanjenog vezivanja tiroksina za transtiretin (TTR) ili izmeštanja iz TTR-a usled visokog afiniteta tafamidisa za vezivanje za receptor tiroksin TTR-a. Nisu zabeleženi klinički nalazi koji ukazuju na oštećenje funkciještitastežlezde.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije tafamidis-megluminom, i još mesec dana nakon prekida terapije zbogdugog poluvremena eliminacije.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi tafamidis-meglumina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala razvojnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje se primena tafamidis-meglumina tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Raspoloživi podaci dobijeni prilikom ispitivanja na životinjama pokazuju da se tafamidis izlučuje u mleko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Tafamidis-meglumin ne treba koristiti tokom dojenja.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima nije uočeno smanjenje plodnosti (videtiodeljak 5.3).

Na osnovu farmakodinamskog i farmakokinetičkog profila, smatra se da tafamidis-meglumin ne utiče ili da ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupni klinički podaci prikazuju izloženost 127 pacijenata sa ATTR-PN dnevnoj dozi od 20 mg tafamidis-meglumina tokom prosečnog perioda od 538 dana (u opsegu od 15 do 994 dana). Neželjene reakcije su generalno bile blage ili umerene.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u nastavku prema MedDRA klasama sistema organa (SOC) i kategorijama učestalosti uz primenu standardne konvencije: veoma često ( 1/10), često (1/100 do <1/10) i povremeno (1/1000 do <1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene po opadajućoj

3 od 11

ozbiljnosti. Neželjene reakcije prijavljene iz kliničkih ispitivanja prikazane su u tabeli u nastavku i odražavaju stopu pojavljivanja u okviru dvostruko slepe, placebom kontrolisane kliničke studije faze 3 (Fx-005).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Postoji minimalno kliničko iskustvo sa predoziranjem. Tokom kliničkih ispitivanja, dva pacijenta kojima je dijagnostikovana transtiretinska amiloidna kardiomiopatija (ATTR-CM) slučajno su progutala pojedinačnu dozu tafamidis-meglumina od 160 mg, bez pojave povezanih neželjenih događaja. Najveća pojedinačna doza tafamidis-meglumina koja je data zdravim dobrovoljcima u kliničkim ispitivanjima iznosila je 480 mg. Uz tu dozu prijavljen je jedan neželjeni događajpovezan sa terapijom, blagi hordeolum.

Terapija

U slučaju predoziranja, po potrebi treba uvesti standardnu suportivnu terapiju.

Farmakoterapijskagrupa: Ostalilekovi koji deluju na nervni sistem.

ATC šifra: N07XX08

Mehanizam dejstva

Tafamidis je selektivni stabilizator TTR-a. Tafamidis se vezuje za TTR na mestima vezivanja tiroksina, stabilizuje tetramer i usporava razdvajanje na monomere, što predstavlja korak koji ograničava brzinu u amiloidogenom procesu.

Farmakodinamska dejstva

Transtiretinska amiloidoza predstavlja ozbiljnu, iscrpljujuću bolest koja nastaje usled akumulacije različitih nerastvorljivih fibrilarnih proteina, ili amiloida, u tkivima u meri koja je dovoljna da poremeti normalnu funkciju. Razdvajanje transtiretinskog tetramera na monomere predstavlja korak koji ograničava brzinu

4 od 11

progresije u patogenezi transtiretinske amiloidoze. Presavijeni monomeri se delimično denaturišu, čime nastaju drugačije presavijeni monomerni amiloidogeni intermedijeri. Ti intermedijeri se zatim pogrešno spajaju u rastvorljive oligomere, profilamente, filamente i amiloidne fibrile. Tafamidis se vezuje sa negativnom kooperativnošću na dva mesta za vezivanje tiroksina na nativnom tetramernom obliku transtiretina i tako sprečava njegovo razdvajanje na monomere. Primena tafamidisa se zasniva na inhibiciji razdvajanja tetramera TTR kako bi se usporilo napredovanje bolesti kod pacijenata sa prvim stadijumom ATTR-PN.

Test stabilizacije TTR-a je korišćen kao farmakodinamski marker za procenjivanje stabilnosti TTR tetramera.

Tafamidis je stabilizovao i wild-type TTR tetramer i tetramere 14 varijanti TTR-a koji su klinički ispitani nakon doziranja tafamidisa jednom dnevno. Tafamidis je takođe stabilizovao TTR tetramer za 25 varijanti koje su ispitane ex vivo, čime je pokazana stabilizacija TTR-a kod 40 amiloidogenih TTR genotipova.

Klinička efikasnost i bezbednost

Pivotalno ispitivanje tafamidis-meglumina kod pacijenata sa prvim stadijumom ATTR-PN, bila je multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija u trajanju od 18 meseci. Ova studija je procenjivala bezbednost i efikasnost tafamidis-meglumina primenjenog u dozi od 20 mg jednom dnevno kod 128 pacijenata sa ATTR-PN uz Val30Met mutaciju i prvi stadijum oboljenja (126 od 128 pacijenata nije rutinski zahtevalo pomoć pri kretanju). Primarna merenja ishoda predstavljala su broj poena za neuropatsko oštećenje donjih ekstremiteta (engl. Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb [NIS-LL], što je procena lekara pri neurološkom pregledu donjih ekstremiteta) i Norfolški upitnik o kvalitetu života – dijabetična neuropatija (engl. Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy [Norfolk QOL-DN], što je ishod prema proceni pacijenta, ukupan broj poena za kvalitet života (engl. Total Quality of Life score [TQOL]). Druga merenja ishoda obuhvatala su kombinovani broj poena za funkciju velikih nervnih vlakana (nervna provodljivost, prag osećaja vibracije i odgovor srčanog pulsa na duboko disanje) i malih nervnih vlakana (bol usled toplote, prag osećaja hladnoće i odgovor srčanog pulsa na duboko disanje), kao i procene uhranjenosti pomoću modifikovanog indeksa telesne mase (mBMI – BMI pomnožen vrednošću serumskog albumina izraženom u g/L). Nakon toga, 86 od ukupno 91 pacijenta koji su završili lečenje u trajanju od 18 meseci, bilo je uključeno u produžetak studije otvorenog tipa tokom kog su svi primali dozu od 20 mg tafamidis-meglumina jednomdnevno sledećih12 meseci.

Nakon 18 meseci lečenja, više pacijenata lečenih tafamidis-megluminom imalo je terapijski odgovor prema skali NIS-LL (promena za manje od 2 poena na skali NIS-LL). Rezultati unapred određenih analiza primarnih ishoda prikazani su u sledećoj tabeli:

5 od 11

U unapred određenoj analizi populacije planirane za lečenje, terapijski odgovor prema skali NIS-LL, pacijenti koji su prekinuli ispitivanje pre isteka 18 meseci zbog transplantacije jetre svrstani su u kategoriju pacijenata bez terapijskog odgovora. U unapred određenoj analizi efikasnosti koja se mogla proceniti koristili su se podaci dobijeni od onih pacijenata koji su završili lečenje u trajanju od 18 meseci prema protokolu.

Sekundarni ishodi pokazali su da je terapija tafamidis-megluminom rezultirala manjim propadanjem neurološke funkcije i poboljšanim stanjem uhranjenosti (mBMI) u poređenju sa placebom, kao što je prikazano u sledećoj tabeli.

6 od 11

mBMI je izveden kao proizvod serumskog albumina i indeksa telesne mase.

Na osnovu ponovljenih merenja analize varijanse sa promenom u odnosu na početnu vrednost kao zavisnom varijablom, nestrukturiranom matricom kovarijanse sa lečenjem, mesecom i lečenjem po mesecu kao fiksnim efektima i učesnikom ispitivanja kao slučajnim efektom u modelu.

NP = nije primenljivo

U produžetku studije otvorenog tipa, stopa promene NIS-LL tokom 12 meseci lečenja bila je slična onoj koja je uočena kod pacijenata koji su bili randomizovani i lečeni tafamidisom u prethodnom dvostruko slepom periodu od 18 meseci.

Dejstva tafamidisa su procenjivana kod pacijenata sa ne-Val30Met ATTR-PN u suportivnoj studiji otvorenog tipa kod 21 pacijenta i postmarkentiškoj opservacionoj studiji kod 39 pacijenata. Na osnovu rezultata dobijenih iz tih studija mehanizma dejstva tafamidisa i rezultata stabilizacije TTR, očekuje se korist od tafamidis-meglumina kod pacijenata sa prvim stadijumom ATTR-PN usled mutacija, isključujući Val30Met.

Dejstva tafamidisa su procenjivana u dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj, randomizovanoj studiji sa 3 grupe kod 441 pacijenta sa wild-type ili naslednom transtiretinskom amiloidnom kardiomiopatijom (ATTR-CM). Primarna analiza objedinjenih podataka grupa koje su uzimale tafamidis-meglumin (20 mg i 80 mg) u poređenju sa grupom koja je uzimala placebo pokazala je značajno smanjenje (p=0,0006) ukupnog mortaliteta usled bilo kog uzroka iučestalosti hospitalizacija povezanih sa kardiovaskularnim uzrocima.

Jedna oralna doza od 400 mg rastvora tafamidisa, koja je veća od terapijske doze, kod zdravih dobrovoljaca nije pokazala produženje QTc intervala.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja tafamidisa u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod transtiretinske amiloidoze (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Za ovaj lek izdata je„dozvola pod posebnim okolnostima“. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom leku. Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije će jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Sažetak karakteristika leka ukoliko je neophodno.

7 od 11

Resorpcija

Posle oralne primene meke kapsule jednom dnevno najviša koncentracija u plazmi (Cmax) postiže se pri medijani vremena (tmax) od 4 sata nakon primene doze na prazan stomak. Istovremena primena sa visokokaloričnim obrokom koji je bogat mastima, promenila je brzinu, ali ne i stepen resorpcije. Ovi rezultati podržavaju primenu tafamidisa sa hranomili bez nje.

Distribucija

Tafamidis se vezuje za proteine plazme u visokom procentu (> 99%). Prividni volumen distribucije u ravnotežnom stanju iznosi 16 litara.

Stepen vezivanja tafamidisa za proteine plazme procenjivan je uz primenu životinjske i humane plazme. Afinitet tafamidisa za TTR veći je od afiniteta za albumin. Zbog toga je u plazmi verovatnije preferencijalno vezivanje tafamidisa za TTR uprkos značajno većoj koncentraciji albumina (600 mikroM) u odnosu na TTR (3,6 mikroM).

Biotransformacija i eliminacija

Nema jasnog dokaza da se tafamidis kod ljudi izlučuje putem žuči. Na osnovu pretkliničkih podataka, smatra se da se tafamidis metaboliše glukuronidacijom i da se izlučuje putem žuči. Ovo je verovatno put biotransformacije u humanoj populaciji, jer se oko 59% ukupnoprimenjene doze otkrije u fecesu, a oko 22% u urinu. Na osnovu rezultata populacione farmakokinetike, prividni oralni klirens tafamidisa-meglumina je 0,228 L/sat, a populaciona srednja vrednost poluvremena eliminacije je približno 49 sati.

Linearnost doze i vremena

Izloženost tafamidisu pri primeni tafamidis-meglumina jednom dnevno, povećavala se sa povećanjem doze do pojedinačne doze do 480 mg i višestruke doze do 80 mg dnevno. Uopšteno, povećanja su bila proporcionalna ili skoro proporcionalna dozi, a klirens tafamidisa bio je nepromenljiv tokom vremena.

Farmakokinetički parametri bili su slični nakon pojedinačne i ponovljene primene 20 mg tafamidis-meglumina, što ukazuje na odsustvoindukcije ili inhibicije metabolizma tafamidisa.

Rezultati doziranja sa 15 mg do 60 mg jednom dnevno oralnog rastvora tafamidis-meglumina tokom 14 dana pokazali su da sestanjeravnotežepostiže do 14. dana.

Posebne populacije Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički podaci ukazali su na smanjenu sistemsku izloženost (približno 40%) i povećan ukupni klirens (0,52 L/sat u odnosu na 0,31 L/sat) tafamidis-meglumina kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor od 7–9, uključujući i te vrednosti) u poređenju sa zdravim osobama zbog veće nevezane frakcije tafamidisa. Pošto pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre imaju manje vrednosti TTR od zdravih osoba, prilagođavanje doziranja nije neophodno, jer je stehiometrija tafamidisa sa ciljnim proteinom TTR dovoljna za stabilizaciju tetramera TTR-a. Izloženost tafamidisu kod pacijenata sa teškimoštećenjem funkcije jetre nije poznata.

Oštećenje funkcije bubrega

Tafamidis nije posebno ispitivan u specifičnoj studiji kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Uticaj klirensa kreatinina na farmakokinetiku tafamidisa procenjen je u populacionoj farmakokinetičkoj analizi pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 18 mL/min.

Farmakokinetičke procene nisu ukazale na razliku između prividnog oralnog klirensa tafamidisa kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 80 mL/min u poređenju sa onima kod kojih je klirens

8 od 11

kreatinina veći ili jednak 80 mL/min. Prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ne smatra se neophodnim.

Starijipacijenti

Na osnovu rezultata populacionefarmakokinetike, ispitanicistarosti ≥ 65 godina imalisu u proseku 15% niži procenjeni prividni oralni klirens u ravnotežnom stanju u poređenju sa ispitanicima mlađim od 65 godina. Međutim, razlika u klirensu dovodi do < 20% povećanja srednje vrednosti Cmax i PIK-a u odnosu na mlađe ispitanike i nije klinički značajna.

Farmakokinetički/farmakodinamskiodnosi

In vitro podaci ukazuju na to da tafamidis ne dovodi do značajne inhibicije enzima CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 citohroma P450. Ne očekuje se da će tafamidis prouzrokovati klinički relevantne interakcije leka usled indukcije CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4.

In vitro ispitivanja ukazuju da je malo verovatno da će tafamidis izazvati sistemske interakcije pri klinički relevantnim koncentracijama sa supstratima UDP-glukuronoziltransferaze (UGT). Tafamidis može da inhibira aktivnost UGT1A1 u crevima.

Tafamidis je pokazao nizak potencijal za inhibiciju transportnog proteina rezistentnog na veći broj lekova (engl. Multi-Drug Resistant Protein, MDR1) (poznat i kao P glikoprotein, P-gp) sistemski i u gastrointestinalnom traktu, organsko katjonskog transportera 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2), transportera 1 za ekstruziju više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter 1, MATE1) i MATE2K, organsko anjonski transportni polipeptid 1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) i OATP1B3 pri klinički relevantnimkoncentracijama.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, plodnosti i ranog embrionalnog razvoja, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. U studijama toksičnosti ponovljenih doza i studijama karcinogenosti, jetra je bila ciljni organ za toksičnost kod različitih testiranih vrsta. Uticaji na jetru uočeni su pri izloženosti koja je približno ≥ 2,5 puta veća od vrednosti PIK-a kod ljudi u stanju ravnoteže pri kliničkoj dozi tafamidis-meglumina od20 mg.

U ispitivanju razvojne toksičnosti kod kunića, primećeno je blago povećanje malformacija i varijacija skeleta, pobačaja kod nekoliko ženki, smanjeno embrio-fetalno preživljavanje i smanjena masa fetusa pri izloženosti koja je približno ≥ 7,2 puta veća od vrednosti PIK-a kod ljudi u ravnotežnom stanju pri kliničkoj dozi tafamidis-meglumina od 20 mg.

U ispitivanju uticaja tafamidisa na prenatalni i postnatalni razvoj pacova, primećeno je smanjeno preživljavanje mladunaca, kao i smanjenje njihove telesne mase, nakon primene kod ženki u periodu graviditeta i laktacijeu dozama od 15 i 30 mg/kg dnevno. Smanjena masa muških mladunaca povezana je sa odloženim seksualnim sazrevanjem (separacija prepucijuma) pri dozi od 15 mg/kg dnevno. Smanjena sposobnost pri testu vodenog lavirinta (engl. water-maze test) za učenje i pamćenje zapažena je pri dozi od 15 mg/kg dnevno. Doza pri kojoj nisu primećena neželjena dejstva (engl. no observed adverse effects level, NOAEL) na održivost i rast potomstva F1 generacije nakon primene kod ženki u periodu graviditeta i laktacije iznosila je 5 mg/kgtafamidisa dnevno(humana ekvivalentna doza = 0,8 mg/kg dnevno), što je doza približno 4,6 puta veća od kliničke doze od 20 mg tafamidis-meglumina.

9 od 11

Sadržaj kapsule

Makrogol 400 (E1521) Sorbitanmonooleat (E494) Polisorbat 80 (E433)

Sastav kapsule

Želatin (E441) Glicerol(E422)

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Sorbitan

Sorbitol (E420) Manitol (E421) Titan-dioksid (E171) Voda, prečišćena

Sastav mastilaza štampu

Etanol

Amonijum-hidroksid(E527), 28% Izopropilalkohol

Voda, prečišćena Makrogol 400 (E1521) Polivinil-acetat-ftalat Propilenglikol

Boja Carmine (E120)

Boja FD&CBlue #1/ Briliant Blue FCF(E133)

Nije primenljivo.

Dve (2) godine.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Unutrašnje pakovanje jePVC/Al/oPA/PVC – Al perforiraniblister deljiv na pojedinačne doze.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera, deljiva na pojedinačne doze sa po 10 kapsula, mekih, ukupno 30 kapsula, mekih(30 x (10 x1)) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

10 od 11

Lek Vyndaqel sadrži aktivnu supstancu tafamidis.

Lek Vyndaqel se koristi za lečenje bolesti koja se zove transtiretinska (TTR) amiloidna polineuropatija, poznata i kao TTR familijarna amiloidna polineuropatija (TTR-FAP), koja se javlja usled nepravilne funkcije TTR proteina. TTR je protein koji prenosi druge supstance, kao što su npr. hormoni, kroz organizam.

Kod pacijenata sa ovom bolešću dolazi do razgradnje TTR i formiranja vlakana koja se zovu amiloidi. Amiloidi mogu da se nakupljaju oko nerava i na drugim mestima u telu, sprečavajući njihovo normalno funkcionisanje. Posle nekog vremena, amiloidi izazivaju simptome ove bolesti.

Lek Vyndaqel može da spreči razgradnju TTR i formiranje naslaga amiloida. Ovaj lek se koristi za lečenje opisane bolesti kod odraslih pacijenata, kod kojih su zahvaćeni nervi (odnosno koji imaju simptome polineuropatije), kako bi se usporio dalji razvoj bolesti.

Ukoliko ste alergični na tafamidis-meglumin ili bilo koji drugi sastojak ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Vyndaqel.

• Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste kontraceptivna sredstva dok uzimaju lek Vyndaqel, kao i još mesec dana nakon prestanka terapije lekom Vyndaqel. Nema podataka o upotrebi leka Vyndaqel kod trudnica.

Deca i adolescenti

Deca i adolescenti nemaju simptome TTR amiloidne polineuropatije. Lek Vyndaqel se zato ne primenjuje kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i Vyndaqel

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate neke od sledećih lekova:

• nesteroidne antiinflamatorne lekove
• diuretike (npr. furosemid, bumetanid)
• lekove za terapiju malignih oboljenja (npr. metotreksat, imatinib)
• statine (lekove za smanjenje povećanog holesterola (npr. rosuvastatin)).
• antivirusne lekove (lekovi koji se primenjuju u lečenju virusnih infekcija (npr. oseltamivir, tenofovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, lamivudin, zidovudin, zalcitabin)).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Ne treba da uzimate lek Vyndaqel ako ste trudni ili dojite.
• Ako postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, morate da koristite kontraceptivna sredstva tokom lečenja, kao i mesec dana nakon prestanka lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Vyndaqel nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Vyndaqel sadrži sorbitol

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna kapsula (20 mg tafamidis-meglumina) leka Vyndaqel jednom dnevno.

Ukoliko nakon uzimanja ovog leka povratite i u povraćenom sadržaju možete da prepoznate celu kapsulu leka Vyndaqel, treba istog dana da uzmete još jednu dozu leka Vyndaqel. Ako ne možete da prepoznate kapsulu leka Vyndaqel, nije potrebna dodatna doza i možete nastaviti da uzimate Vyndaqel narednog dana po uobičajenom rasporedu.

Način primene

Lek Vyndaqel je namenjen za oralnu upotrebu.

Kapsulu, meku treba progutati celu, a ne smrvljenu ili presečenu. Kapsulu, meku možete da uzmate sa hranom ili bez nje.

Ako ste uzeli više leka Vyndaqel nego što treba

Nemojte da uzimate više kapsula nego što Vam je lekar propisao. Ako uzmete više kapsula nego što Vam je propisano, obratite se lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Vyndaqel

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, kapsulu popijte čim se setite. Ako je ostalo manje od 6 sati do sledeće doze, preskočite zaboravljenu dozu i uzmite sledeću u uobičajeno vreme. Nemojte uzimati duplu dozu leka da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Vyndaqel

Nemojte prestati da uzimate lek Vyndaqel bez prethodnog razgovora s lekarom. Pošto Vyndaqel deluje tako što stabilizuje TTR protein, ako prestanete da pijete lek Vyndaqel, protein više neće biti stabilizovan i Vaša bolest se može pogoršati.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• proliv,
• infekcije urinarnog trakta (simptomi mogu da obuhvate: bol ili osećaj peckanja tokom mokrenja ili čestu potrebu za mokrenjem),
• vaginalna infekcija kod žena,
• bol u želucu ili stomaku.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Vyndaqel posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Vyndaqel

Aktivna supstanca je tafamidis.

Jedna kapsula, meka sadrži 20 mg tafamidis-meglumina, što odgovara 12,2 mg tafamidisa.

Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule: makrogol 400 (E1521); sorbitanmonooleat (E494) i polisorbat 80 (E433).

Sastav kapsule: želatin (E441); glicerol (E422); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); sorbitan; sorbitol (E420); manitol (E421); titan-dioksid (E171) i voda, prečišćena.

Sastav mastila za štampu: etanol; amonijum-hidroksid (E527), 28%; izopropilalkohol; voda, prečišćena; makrogol 400 (E1521); poli(vinilacetatftalat); propilenglikol; boja Carmine (E120); boja FD&CBlue #1/ Briliant Blue FCF (E133)

Kako izgleda lek Vyndaqel i sadržaj pakovanja

Duguljaste, neprovidne meke želatinske kapsule žute boje, napunjene suspenzijom bele do ružičaste boje i sa utisnutom oznakom VYN 20 crvene boje.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/PVC-aluminijumski blister sa 15 kapsula, mekih.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva spojena blistera, ukupno 30 kapsula, mekih i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO PFIZER H.C.P. CORPORATION, BEOGRAD,

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

PENN PHARMACEUTICAL SERVICES LIMITED, Units 23-24, Tafarnaubach Industrial Estate, Tafarnaubach, Tredegar, Gwent, Velika Britanija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-02171-17-001 od 24.01.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Vyndaqel je indikovan za lečenje transtiretinske amiloidoze kod odraslih pacijenata sa prvim stadijumom simptomatske polineuropatije kako bi se odložilo oštećenje perifernih nerava.

Doziranje i način primene

Lečenje treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju pacijenata sa transtiretinskom amiloidnom polineuropatijom.

Doziranje

Preporučena doza tafamidis-meglumina iznosi 20 mg jednom dnevno, oralno.

Ukoliko se nakon uzimanja doze javi povraćanje, i u povraćenom sadržaju se nađe cela kapsula leka Vyndaqel, treba uzeti dodatnu dozu ako je moguće. Ako se u povraćenom sadržaju ne nađe kapsula, nije potrebna dodatna doza, a sledećeg dana treba uzeti uobičajenu dozu.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Podaci o starijim pacijentima su veoma ograničeni.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (≥ 65 godina).

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, odnosno blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Tafamidis-meglumin nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se preporučuje oprez (Sažetak karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Primena tafamidisa nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji.

Način primene Oralna upotreba.

Kapsule treba progutati cele, a ne smrvljene ili presečene. Mogu se uzimati sa ili bez hrane.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije kad uzimaju tafamidis- meglumin i da nastave sa korišćenjem odgovarajuće kontracepcije još mesec dana nakon prestanka lečenja tafamidis-megluminom (videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje).

Tafamidis-meglumin treba dodati standardnoj nezi pri lečenju pacijenata sa transtiretinskom porodičnom amiloidnom polineuropatijom (TTR-FAP). U sklopu ove standardne nege, lekari treba da prate pacijente i da nastave sa procenjivanjem potrebe za drugom terapijom, uključujući potrebu za transplantacijom jetre. Pošto nema dostupnih podataka o upotrebi tafamidis-meglumina posle transplantacije jetre, njegovu upotrebu kod pacijenata kojima je transplantirana jetra, treba prekinuti.

Lek Vyndaqel sadrži sorbitol (E420). Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju koristiti ovaj lek.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

U kliničkom ispitivanju u kom su učestvovali zdravi dobrovoljci, tafamidis-meglumin nije ni indukovao ni inhibirao enzim CYP3A4 citohroma P450.

Takođe, in vitro podaci su ukazali na to da tafamidis-meglumin značajno ne inhibira enzime CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 citohroma P450.

In vitro ispitivanja sa tafamidis-megluminom ukazuju da nije verovatno da će tafamidis-meglumin izazvati interakcije u klinički značajnim koncentracijama sa supstratima UDP-glukuronoziltransferaze (UGT), P-gp transporterima ili polipeptidnim transporterima organskih anjona (OATP1B1 i 1B3).

Međutim, in vitro tafamidis-meglumin inhibira efluksni transporter BCRP (protein rezistencije raka dojke) uz IC50 = 1,16 mikromola i može da izazove interakcije u klinički značajnim koncentracijama sa supstratima ovog transportera (npr. metotreksat, rosuvastatin, imatinib). Slično tome, tafamidis-meglumin inhibira i transportere za unos organskih anjona OAT1 uz IC50 = 2,9 mikromola i OAT3 uz IC50 = 2,36 mikromola, pa može da izazove interakcije u klinički značajnim koncentracijama sa supstratima ovih transportera (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi, bumetanid, furosemid, lamivudin, metotreksat, oseltamivir, tenofovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, zidovudin, zalcitabin).

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija kako bi se procenilo dejstvo drugih lekova na tafamidis-meglumin.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste kontracepciju tokom terapije tafamidis-megluminom, i još mesec dana nakon prekida terapije zbog dugog poluvremena eliminacije.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi tafamidis-meglumina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala razvojnu toksičnost (Sažetak karakteristika leka). Ne preporučuje se primena tafamidis-meglumina tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni u ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tafamidis izlučuje u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Tafamidis-meglumin ne treba koristiti tokom dojenja.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima nije uočeno smanjenje plodnosti (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Na osnovu farmakodinamskog i farmakokinetičkog profila, smatra se da tafamidis-meglumin ne utiče ili da ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupni klinički podaci prikazuju izloženost 127 pacijenata obolelih od transtiretinske amiloidne polineuropatije, sa dnevnom dozom od 20 mg tafamidis-meglumina tokom prosečnog perioda od 538 dana (u opsegu od 15 do 994 dana). Neželjene reakcije su generalno bile blagog ili umerenog intenziteta.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u nastavku prema MedDRA klasama sistema organa (SOC) i kategorijama učestalosti uz primenu standardne konvencije: veoma često ( 1/10), često (1/100 do <1/10) i povremeno (1/1000 do <1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene po opadajućoj ozbiljnosti. Neželjene reakcije prijavljene iz kliničkih ispitivanja prikazane su u tabeli u nastavku i odražavaju stopu pojavljivanja u okviru dvostruko slepe, placebo kontrolisane kliničke studije faze 3 (Fx-005).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Simptomi

Nisu prijavljeni slučajevi akutnog predoziranja. U kliničkim ispitivanjima u kojima su učestvovali zdravi dobrovoljci a kod kojih je najveća doza tafamidisa iznosila 480 mg, data kao pojedinačna doza, odnosno 60 mg dnevno primenjivana tokom dve nedelje. Prijavljeni neželjeni događaji povezani sa lečenjem bili su blagi do umereni i manifestovali su se: glavoboljom, somnolencijom, mijalgijom, insomnijom, hordeolumom, fotosenzitivnim reakcijama i presinkopom.

Terapija

U slučaju predoziranja, po potrebi treba uvesti standardnu suportivnu terapiju.

Lista pomoćnih supstanci

Sadržaj kapsule

Makrogol 400 (E1521) Sorbitanmonooleat (E494) Polisorbat 80 (E433)

Sastav kapsule

Želatin (E441) Glicerol (E422)

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) Sorbitan

Sorbitol (E420) Manitol (E421) Titan-dioksid (E171) Voda, prečišćena

Sastav mastila za štampu

Etanol

Amonijum-hidroksid (E527), 28% Izopropilalkohol

Voda, prečišćena Makrogol 400 (E1521) Poli(vinilacetatftalat) Propilenglikol

Boja Carmine (E120)

Boja FD&CBlue #1/ Briliant Blue FCF (E133)

Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

Rok upotrebe

18 meseci.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/PVC-aluminijumski blister sa 15 kapsula, mekih.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva spojena blistera, ukupno 30 kapsula, mekih i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.