Voxaban® 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamenekuka ili kolena (ugradnji veštačkog kuka ili kolena).

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE), i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.4 za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).

Doziranje

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

Preporučena doza je 10 mg rivaroksabana, uzeta oralnim putem, jednom dnevno. Prvu dozu leka Voxaban treba primeniti 6 do 10 sati nakon hirurške intervencije, pod uslovom da je prethodno obezbeđena odgovarajuća postoperativna hemostaza.

Dužina trajanja terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske tromboembolije što je određeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

- Kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškoj intervenciji zamene (ugradnje veštačkog) kuka, preporučeno trajanje terapije je 5 nedelja.

- Kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškoj intervenciji zamene (ugradnje veštačkog) kolena, preporučeno trajanje terapije je 2 nedelje.

Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da nadoknadi propuštenu dozu leka Voxaban i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je propisano.

1 od 26

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega treba nastaviti sa dozom od 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom rizika (tj. nedavnom velikom hirurškom intervencijomili traumom).

Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:

• provocirane TDV ili PE, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorom rizika,

• neprovocirane TDV ili PE ili,

• pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno.

Kod pacijenata kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra velikim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti kod kojih su se, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentna TDV ili PE, treba razmotriti primenu doze od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

Dužina trajanja terapije i izbor doze treba da budu individualni, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od pojave krvarenja (videti odeljak 4.4).

Terapija i prevencija rekurentne TDV i PE

Vremenski period

1.-21. dan

Doziranje

15 mg dva puta dnevno

Ukupna dnevna doza

30 mg

Prevencija TDV i PE

od 22. dana nadalje rekurentne Nakon završetka terapije

TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci

20 mg jednomdnevno 10 mg jednom dnevno ili 20 mg jednom dnevno

20 mg

10 mg ili 20 mg

Ako se tokom faze terapije kada se primenjuje doza od 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan) propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek Voxaban da bi obezbedio količinu od 30 mg leka Voxaban dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem doze od 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada lek treba da se primenjuje jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek Voxaban i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne sme seuzimati dupla doza leka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA) na terapiju lekom Voxaban

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji rekurencije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom Voxaban treba da započnu kada je vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio, INR) ≤ 2,5.

Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K na lek Voxaban, INR vrednosti će nakon primene leka Voxabanbiti lažno povećane.

INR nije validan parametar za merenje antikoagulantne aktivnosti leka Voxaban i zbog toga se ne sme koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje pacijenta sa terapije lekom Voxaban na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost da dođe do neodgovarajuće antikoagulacije tokom prevođenja pacijenata sa terapije lekom Voxaban na terapiju lekom iz grupe VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu antikoagulantnu

2 od 26

terapiju treba osigurati kontinuiranu odgovarajuću antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek Voxaban može doprineti povećanju vrednosti INR.

Kod pacijenata koji se prevode sa terapije lekom Voxaban na terapiju lekom iz grupe VKA, oba leka treba primenivati istovremeno dok vrednost INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA u zavisnosti od određene vrednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i leka Voxaban i VKA, INR vrednost treba određivati ako je prošlo manje od 24 sata nakon primene prethodne doze, ali se mora odrediti pre sledeće doze leka Voxaban. Kada se primena leka Voxaban prekine, određivanje vrednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom Voxaban

Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, primenu parenteralnih antikoagulanasa treba prekinuti, a primenu leka Voxaban treba započeti 0 do 2 sata pre predviđenog termina za primenu sledeće doze parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH)) po rasporedu ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapije lekom Voxaban na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Potrebno je prekinuti sa primenom leka Voxaban i prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi trebalo uzeti sledeću dozu leka Voxaban.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su kod njih koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Zbog toga, lek Voxabantreba koristiti sa oprezom kod ovih pacijenata. Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

- Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50 - 80 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min), nije potrebno prilagođavanje doze(videti odeljak 5.2).

- Za lečenje TDV i PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50 - 80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na preporučenu dozu za lečenje (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30 - 49 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina 15 - 29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Oštećenje funkcije jetre

Primena leka Voxaban je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je povezano sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od pojave krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre stadijuma Child Pugh B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

3 od 26

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana u dozi od 10 mg kod dece i adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina nisu utvrđene. S obzirom da nema dostupnih podataka, ne preporučuje se primena leka Voxaban kod dece i adolescenata mlađihod 18 godina.

Način primene

Za oralnu upotrebu. Lek Voxaban, 10 mg, film tablete se može uzimati uz obroke ili nezavisno od obroka (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Usitnjavanje tableta

Pacijenti koji nisu u stanju da progutaju celu tabletu, tableta leka Voxaban može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuka neposredno pre primene oralnim putem.

Usitnjena tableta leka Voxabanse takođe može primenjivati kroz gastričnu sondu (videti odeljke5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezija ili stanje, za koje se smatra da predstavlja značajan rizik od pojave obilnog krvarenja. Ovo može uključivati postojeću ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisutnost malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne hirurške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili sumnju na varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena trapija bilo kojim drugim antikoagulansom, na primer nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban i drugi) osim u određenim okolnostima promene antikoagulantne terapije (videti odeljak 4.2) ili kad se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom stadijuma Child Pugh B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Tokom čitavog perioda lečenja preporučuje se klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primene antikoagulanasa.

Rizik odpojave krvarenja

Kao i kod primene ostalih antikoagulanasa, pacijente koji uzimaju lek Voxaban treba pažljivo nadgledati kako bi se uočili znaci krvarenja. Preporučuje se upotreba sa posebnom pažnjom u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu leka Voxaban treba prekinuti ukoliko dođe do ozbiljnih krvarenja (videti odeljak 4.9).

4 od 26

U kliničkim studijama krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili povećano menstrualno krvarenje) i anemija su češće primećeni tokom dugotrajnog lečenja rivaroksabanom u poređenju sa lečenjem VKA. Prema tome, pored odgovarajućeg kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo bi biti od koristi u otkrivanju okultnih krvarenja i proceni kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni kao odgovarajuće.

Određene podgrupe pacijenata, kao što je detaljnije prikazano u nastavku, imaju povećan rizik od pojave krvarenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi hemoragijskih komplikacija i anemija po započinjanju lečenja (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji uzimaju lek Voxaban za prevenciju VTE nakon elektivne hirurške intervencije zamene kuka ili kolena, praćenje se može sprovesti redovnim pregledom pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim merenjima koncentracije hemoglobina.

U slučaju pojave bilo kakvog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili sniženja krvnog pritiska neophodno je potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći u donošenju kliničkih odluka, kao što je na primer kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju hitnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lek Voxaban treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15- 29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek Voxaban treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Interakcije sa drugim lekovima

Ne preporučuje se upotreba leka Voxaban kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su snažni inhibitori i CYP3A4 i P- gp transportera, pa zbog toga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče lekovima koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASK), inhibitori agregacije trombocita ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom pojave gastrointestinalnih ulceracija može se razmotriti primena odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i drugiantitrombotički lekovi, rivaroksaban se ne preporučje kod pacijenata koji imaju povećani rizik od pojave krvarenja, kao što su pacijenti sa:

kongenitalnim ili stečenim poremećajima krvarenja; teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;

drugim gastrointestinalnim oboljenjima bez aktivne ulceracije koja može potencijalno da dovede do komplikacije krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest);

vaskularnom retinopatijom;

bronhiektazijama ili pulmonalnim krvarenjima u anamnezi.

5 od 26

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti sa malignom bolešću mogu u isto vreme da budu pod velikim rizikom i od pojave krvarenja i od pojavetromboze. Individualna korist od antitrombotičke terapije treba razmotriti u odnosu na rizik od pojave krvarenja kod pacijenata sa aktivnim kancerom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori lokalizovani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu su dovedeni u vezu sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama, a sa velikimrizikom od pojave krvarenja, primena rivaroksabana jekontraindikovana (videti odeljak4.3).

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban se ne sme primenjivati za profilaksu tromboze kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti intervenciji transkateterske zamene aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; zbog toga nema podataka koji bi ukazali da rivaroksaban obezbeđuje odgovarajuću antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata.

Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primena direktno delujućih oralnih antikoagulanasa (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuje se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri antifosfolipidna testa (na lupus antikoagulantna antitela, antikardiolipinska antitela i anti-beta 2-glikoprotein I antitela), lečenje direktno delujućim oralnim antikoagulansima može biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurška intervencija usled preloma kuka

Primena rivaroksabana kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškoj intervenciji usled preloma kuka nije ispitivana u interventnim kliničkim studijama kako bi bila utvrđena efikasnost i bezbednost primene leka kod ove grupe pacijenata.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili plućnu embolektomiju Primena leka Voxaban se ne preporučuje kao druga terapijska opcija nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili mogu biti podvrgnuti trombolizi ili plućnuoj embolektomiji, jer u ovim kliničkim situacijama bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana nisu utvrđene.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, pod rizikom su od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od pojave ovih događaja može se povećati ukoliko se postoperativno primenjuju stalni epiduralni kateteri ili lekovi koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju profilaksetromboze.

Potrebno je razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana, da bi se smanjio potencijalni rizik od pojave krvarenja povezan sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju najbolje je izvoditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana mali(videti odeljak 5.2).

Treba da prođe najmanje 18 sati od poslednje primene rivaroksabana do uklanjanja epiduralnog katetera. Nakon uklanjanja katetera, mora da prođe najmanje 6 sati do primene sledeće doze rivaroksabana. Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabanatreba odložiti za 24 sata.

6 od 26

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije koje nisu elektivna hirurška intervencija zamene kuka ili kolena

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, primenu leka Voxabanu dozi od 10 mg treba prekinuti najmanje 24 sata pre zahvata, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procene lekara.

Ako se postupak ne može odložiti, potrebno je proceniti povećan rizik od pojave krvarenja u odnosu na hitnost zahvata.

Primenu leka Voxaban treba ponovo započeti nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije što je pre moguće pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema proceni nadležnog lekara (videti odeljak 5.2).

Starija populacija

Sa povećanjem životnedobi može biti povećan rizik od pojave krvarenja (videti odeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

Tokom postmarketinškog praćenja leka prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, koje su povezane sa upotrebom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom (videti odeljak 4.8). Izgleda da su pacijenti izloženi najvećem riziku za pojavu ovih reakcija na početku terapije: početak reakcije se u većini slučajeva javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. osip koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plikova) ili bilo kog drugog znaka preosetljivosti koji je u vezi sa lezijama na sluzokoži.

Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom Ovajleksadržimanjeod1mmol(23 mg) natrijuma pofilm tableti,tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Zbog toga, primena leka Voxaban se ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno leče azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol, ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax vrednost rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom verovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visokorizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

Primena eritromicina (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavala je srednje vrednosti PIK i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom verovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visokorizičnih pacijenata. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (500 mg tri puta dnevno) dovela je do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja vrednosti Cmax 1,6 puta, u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do dvostrukog povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana i povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina ima aditivno dejstvo na oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) za koji se smatra da umereno inhibira CYP3A4, dovodi do povećanja srednje vrednosti PIK 1,4 puta i srednje vrednosti Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom verovatno nije

7 od 26

klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Posle istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa bilo kojim drugim antikoagulansima (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana u dozi od 15 mg i naproksena u dozi od 500 kg. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa acetilsalicilnomkiselinom u dozi od 500 mg.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom u dozi od 15 mg, ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina i GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno leči lekovima iz grupe NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od pojave krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI / SNRI

Kao i kod primene drugih antikoagulansa, može postojati mogućnost da pacijenti imaju povećan rizik od pojave krvarenja u slučaju istovremene primene sa SSRI ili SNRI zbog njihovog prijavljenog efekta na trombocite. Tokom istovremene primene u kliničkom programu rivaroksabana, primećene su veće stope obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR vrednosti od 2,0 do 3,0) na terapiju rivaroksabanom u dozi od 20 mg ili sa terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg na terapiju varfarinom (INR vrednosti od 2,0 do 3,0) produžilo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i HepTest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje uzete doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticajrivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, određivanje INR vrednosti se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (koncentracija leka na kraju doznog intervala - 24 sata nakon prethodnoguzimanja rivaroksabana), jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrednost PIK rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentracije rivaroksabana u plazmi. Zbog toga treba izbegavati istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4, osim ukoliko pacijent nije pod strogim nadzorom kako bi se uočili znakovii simptomi tromboze.

8 od 26

Interakcije sa ostalim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban bio primenjen istovremeno sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije bilo klinički značajnih interakcija sa hranom (videti odeljak 4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, očekivano, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost primene leka Voxaban nisu ustanovljene kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, intrinzičkih rizika od pojave krvarenja i dokaza o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primena leka Voxabanje kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga je primena leka Voxabankontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (videti odeljak 5.3).

Lek Voxaban ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (videti odeljak 4.8).

Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest pivotalnihstudija faze III (videti Tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i u dvestudijefazeIII su primali rivaroksaban.

9 od 26

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije kod odraslih i pedijatrijskihpacijenatau studijama faze III

Indikacija Broj Ukupna dnevna doza pacijenata*

Maksimalno trajanje terapije

Prevencija venske tromboembolije (VTE) 6097 10 mg 39 dana kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju

elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

Prevencija VTEkod hospitalizovanih 3997 hroničnih pacijenata

Terapija TDV, plućne embolije (PE) i 6790 prevencija recidiva

Lečenje i prevencija recidiva VTE kod 329 novorođenčadi (rođenih u predviđenom terminu)i kod decei adolescenatamlađih

od 18 godina nakon započinjanja primanja standardne antikoagulantneterapije

Prevencija moždanog udara i sistemske 7750 embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Prevencija aterotrombotskih događaja kod 10225 pacijenata nakon akutnog koronarnog

sindroma (AKS)

Prevencija aterotrombotskih događaja kod 18244

10 mg

Od 1. –21. dana: 30 mg 22. dan i dalje: 20 mg Nakon najmanje 6 meseci: 10 mg ili 20 mg

Doza prilagođena telesnoj težini da bi se postiglo slično izlaganje kao ono uočeno kod odraslih osoba lečenih dozom od 20 mg rivaroksabana jednom dnevnokod TDV.

20 mg

Doza od 5 mg ili 10 mg, primenjenaistovremeno sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelomili tiklopidinom

Doza od 5 mg primenjena

39 dana

21 mesec

12 meseci

41 mesec

31 mesec

47 meseci

pacijenata sa bolešću koronarnih arterija (BKA)/bolešću

perifernih arterija(BPA)

istovremeno sa ASK ili primena samo rivaroksabana u dozi od 10 mg

3256** Doza od 5 mg primenjena 42 meseca istovremeno sa ASK

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana **Podaci iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban bila su krvarenja (videti odeljak 4.4 i odeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Krvarenja koja su najčešće prijavljena bila su epistaksa (4,5%) i krvarenja iz gastrointestinalnog trakta (3,8%).

Tabela 2: Učestalost pojave krvarenja* i anemije kod pacijenata izloženih rivaroksabanu tokom završenih studija III faze kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Indikacija Bilo kakvo krvarenje Anemija Prevencija venske tromboembolije (VTE) 6,8% pacijenata 5,9% pacijenata kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju

elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

Prevencija venske tromboembolije kod hospitalizovanih hroničnih pacijenata Terapija TDV, PE i prevencija recidiva

12,6% pacijenata

23% pacijenata

2,1% pacijenata

1,6% pacijenata

10 od 26

Lečenje i prevencija recidiva VTE kod 39.5% pacijenata 4,6 % pacijenata novorođenčadi(rođenih u predviđenom

terminu) i kod dece i adolescenata mlađihod

18 godina nakon započinjanja primanja standardne antikoagulantneterapije Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnomfibrilacijom

Prevencija aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma

28 na 100 pacijent-godina

22 na 100 pacijent-godina

2,5 na 100 pacijent-godina

1,4 na 100 pacijent-godina

Prevencija aterotrombotskih događaja kod pacijenata sa bolešću koronarnih arterija/bolešću perifernih arterija

6,7 na 100 pacijent-godina 0,15 na 100 pacijent-godina**

8,38 na 100 pacijent-godina# 0,74 na 100 pacijent-godina***#

* Za sve studije rivaroksabana svi događaji krvarenja se prikupljaju, prijavljuju i procenjuju.

** U COMPASS studiji postoji mala učestalost anemije, jer je primenjen selektivni pristup prikupljanju neželjenih događaja

***Primenjen jeselektivni pristup u prikupljanju neželjenihdejstva # Podaci iz VOYAGER PAD studije

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalosti neželjenih dejstava prijavljenih na rivaroksaban kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata su prikazane u Tabeli 3 u nastavku prema klasi sistema organa (MedDRA).

Učestalost je definisana na sledeći način: Veoma često: (≥ 1/10);

Često: (≥1/100 do 1/10); Povremeno: (≥1/1000 do 1/100); Retko: (≥1/10000 do 1/1000); Veoma retko: (< 1/10000);

Nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III ili tokom primene nakon stavljanja leka u promet* i kod pedijatrijskih pacijenata uključenih u dve studije faze II i dve studije faze III

Često Povremeno Retko Veoma retko Nepoznato Poremećaji krvi i limfnog sistema

Anemija (uključujući odgovarajuće laboratorijske parametre)

Trombocitoza (uključujući povećan broj trombocita)A, trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema

Alergijska reakcija, alergijski dermatitis, angioedemi alergijski edem

Poremećaji nervnog sistema

Anafilaktičke reakcije uključujući anafilaktički šok

Vrtoglavica, glavobolja Cerebralno i intrakranijalno krvarenje, sinkopa

11 od 26

Poremećaji oka Krvarenje oka (uključujući krvarenje konjunktive)

Kardiološki poremećaji

Tahikardija

Vaskularni poremećaji Hipotenzija,

hematomi

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Epistaksa,

hemoptiza

Gastrointestinalni poremećaji

Eozinofilna pneumonija

Krvarenje desni, Suva usta krvarenje u

gastrointestinalnom traktu (uključujući rektalno krvarenje), gastrointestinalni i abdominalni bolovi, dispepsija, mučnina, konstipacijaA, dijareja, povraćanjeA

Hepatobilijarni poremećaji

Povećane vrednosti transaminaza

Oštećenje funkcije jetre,

povećana koncentracija bilirubina, povećana

Žutica, povećana koncentracija konjugovanog bilirubina (sa ili bez istovremenog

koncentracija alkalne povećanja

fosfatazeA, koncentracije ALT-a), povećana holestaza, koncentracija GGTA hepatitis (uključujući

hepatocelularno oštećenje)

Poremećaji kože ipotkožnog tkiva

Pruritus Urtikarija (uključujući povremene

Stevens-Johnson-ov

slučajeve generalizovanog pruritusa), osip, ekhimoza,

kutano i subkutano krvarenje

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Bol u ekstremitetimaA Hemartroza Krvarenje iz mišića

sindrom/Toksičn a epidermalna nekroliza, DRESS sindrom

Kompartment sindrom

nakon krvarenja

12 od 26

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Krvarenje iz

genitourinarnog trakta (uključujući hematuriju i menoragijuB), oštećenje funkcije bubrega (uključujući povećanu koncentraciju kreatinina i uree u

krvi)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Insuficijencija bubrega

/akutna bubrežna insuficijencija nakon krvarenja koje je dovoljno da izazove hipoperfuziju, nefropatija povezana sa antikoagulantnom terapijom

Povišena telesna temperaturaA,

Opšte loše stanje Lokalizovani edemA (uključujući

periferni edem, smanjena malaksalost) opšta snaga i energija

(uključujući umor i asteniju) Ispitivanja

Povećana koncentracija LDHA, povećana koncentracija lipazeA, povećana koncentracija amilazeA

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Postintervencijsko krvarenje (uključujući postoperativnu anemiju i krvarenje

rana), kontuzija, sekrecija iz raneA

Vaskularna pseudoaneurizmaC

A : uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena.

B : uočeno tokom terapije TDV, PE i prevencije recidiva kao veoma često kod žena <55 godina.

C : uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo u prevenciji aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon AKS (nakon perkutane koronarne intervencije).

* U odabranim ispitivanjima faze III primenjen je unapred određen selektivni pristup prikupljanja neželjenih događaja. Učestalost neželjenih reakcija nije povećavala i nije utvrđena nova neželjena reakcija, nakon analize tih ispitivanja.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Zbog njegovog farmakološkog mehanizma dejstva upotreba rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog (skrivenog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa koje može dovesti do posthemoragijske anemije. Znakovi, simptomi i težina (uključujući i smrtni ishod) će varirati u zavisnosti od lokalizacije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenja sluzokoža (tj. epistakse, gingivalno, gastrointestinalno,

13 od 26

genitourinarno uključujući neuobičajena vaginalna ili povećana menstrualna krvarenja) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored odgovarajućegkliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni odgovarajućim. Rizik od pojave krvarenja može biti povećan kod određenih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji drugim lekovima koji utiču na hemostazu (videti odeljak 4.4 „Rizik odpojave krvarenja“).

Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja mogu se javiti u obliku slabosti, bledila, vrtoglavice, glavobolje ili neobjašnjivog otoka, dispneje i neobjašnjivog šoka. U nekim slučajevima kao posledica anemije primećeni su simptomi ishemije srca kao što su bol u grudima ili angina pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao posledica teškog krvarenja kao što su kompartment sindrom i bubrežna insuficijencija usled hipoperfuzije, ili nefropatija povezana sa primenom antikoagulanasa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom procene stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, potrebno je pažljivo posmatrati pacijenta da ne dođe do komplikacija usled krvarenja ili drugih neželjenih dejstava (videti odeljak u nastavku “Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti plazme pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.

Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji reverzibilno antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana (za više detalja videti Sažetak karakteristika leka andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi krvarenje kao komplikacija, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati(videti odeljak 5.2). Postupak lečenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno navedenim merama, treba razmotriti primenu specifičnog reverznog sredstva inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koje antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa

14 od 26

(engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju obilnih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Iskustvo primene traneksamične kiseline je ograničeno, dok nema iskustva sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskog hemostatika dezmopresina kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja hemodijalizom zbog velikog stepena vezivanja za protein plazme.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi), direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa, sa bioraspoloživošću nakon oralne upotrebe. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r vrednost iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR vrednost (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila PT vrednosti (koristeći reagens Neoplastin) 2-4 sata posle uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) obuhvata raspon od 13 - 25 s (početne vrednosti pre hirurške intervencije iznose 12 - 15 s).

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje PT vrednosti sa Neoplastinom kao reagensom za približno 1,0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji i zamene zgloba kuka ili kolena

Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije

15 od 26

(PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom veštačkog kuka i 2531 sa ugradnjom veštačkog kolena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slepim studijama III faze (RECORD program).

Terapija rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena 6 sati posle hirurške intervencije, poređena je sa terapijom enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno, prva doza primenjana je 12 sati pre hirurške intervencije). U fazi III sve tri studije (vidi Tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usled VTE), kao unapred određenih primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usled VTE) bila je manja kod pacijenata lečenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin.

Glavni parametar praćenja bezbednosti, učestalost obilnog krvarenja, bila je slična kod pacijenata koji su lečeni rivaroksabanomu dozi od10 mg u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparinu odzi od40 mg.

Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti u kliničkim studijama faze III

Ispitivana populacija

RECORD 1

4541 pacijent podvrgnut ugradnji veštačkog kuka

RECORD 2

2509 pacijenatapodvrgnutih ugradnji veštačkog kuka

RECORD 3

2531 pacijent podvrgnut ugradnji veštačkog kolena

Terapijskadoza i Rivaroksaban Enoksaparin p trajanje terapije u dozi od u dozi od

posle intervencije 10 mg, jednom 40 mg, dnevno, jednom

Rivaroksaban Enoksaparin p u dozi od u dozi od

10 mg, jednom 40 mg, dnevno, jednom

Rivaroksaban Enoksaparin p u dozi od u dozi od

10 mg, 40 mg, jednom jednom

35± 4dana dnevno, 35± 4 dana

35± 4 dana dnevno, 12± 2 dana

dnevno 12± 2dana

dnevno 12± 2dana

Svi VTE događaji Veći VTE događaji Simptomatski

VTE događaji Obilna krvarenja

18 (1,1%)

4 (0,2%)

6 (0,4%)

6 (0,3%)

58 (3,7%)

33 (2,0%)

11 (0,7%)

2 (0,1%)

< 0,001 17 (2,0%)

< 0,001 6 (0,6%)

3 (0,4%)

1 (0,1%)

81 (9,3%)

49 (5,1%)

15 (1,7%)

1 (0,1%)

< 0,001 79 (9,6%)

< 0,001 9 (1,0%)

8 (1,0%)

7 (0,6%)

166 (18,9%) 24 (2,6%)

24 (2,7%)

6 (0,5%)

< 0,001

0,01

Analiza objedinjenih rezultata faze III studija potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, većih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja pri uzimanju rivaroksabana u dozi od 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno.

Kao dodatak programu RECORD studije faze III, sprovedena je nakon stavljanja leka u promet, neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS), kod 17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikim ortopedskim hirurškim intervencijama kuka ili kolena, da bi se uporedio rivaroksaban sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standardna terapija) pri uobičajenim uslovima. Simptomatska VTE se pojavila kod 57 (0,6%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (n=8635: odnos rizika (engl. hazard ratio, HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91; populacija u kojoj je ispitivana bezbednost). Obilna krvarenja su se javila kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (HR 1,10: 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su bili u skladu sa rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentneTDV i PE

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost rivaroksabana u početnom i kontinuiranom lečenju akutne TDV i PE i prevenciji njihovih recidiva.

U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein nap, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unapred definisana objedinjena analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

16 od 26

U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno. Nakon toga je primenjivana doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstein PE studiju bilo je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji rekurentne TDV i PE. Dužina trajanja terapije bila je 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača. Za inicijalnu terapiju akutne PE primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedelje. Nakon toga je primenjivana doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obe studije, Einstein DVT i Einstein PE u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjivanog najmanje 5 dana u kombinaciji sa lečenjem antagonistom vitamina K dok je vrednost PT/INR bila u terapijskom rasponu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja vrednosti PT/INR unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiju bilo je uključeno 1197 pacijenata sa TDV ili PE radi ispitivanja prevencije rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala dodatnih 6 ili 12 meseci kod pacijenata koji su završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije u zavisnosti od kliničke procene ispitivača. Primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno je upoređivana sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentne TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je bio definisan kao zbir rekurentne TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnost usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom kontinuirane terapije antikoagulansima u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dana). Urađeno je poređenje primene rivaroksabana u dozi od 20 mg i rivaroksabana u dozi od 10 mg primenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (videti Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); hazard ratio (HR): 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz hazard ratio 0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95), nominalnom p vrednošću p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12 meseci, tim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti prosečnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (engl. Time in Target INR Range, TTR 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, vrednost HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35 –1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna), kao i za sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) su bile slične za obe terapijske grupe.

17 od 26

Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz faze III studije Einstein DVT

Populacija uključena u studiju 3449 pacijenata sa simptomatskom akutnom trombozom dubokih vena

Rivaroksabana) Enoksaparin/VKAb)

Terapijska doza i trajanje lečenja

Simptomatska rekurentna VTE*

Simptomatska rekurentna PE

Simptomatska rekurentna TDV

Simptomatska PE i TDV

3, 6 ili 12 meseci N=1731

36 (2,1%) 20 (1,2%) 14 (0,8%)

1

(0,1%)

3, 6 ili 12 meseci N=1718

51 (3,0%) 18 (1,0%) 28 (1,6%)

0

PEsa smrtnim ishodom/smrt pri kojoj se 4 6

ne može isključiti PE (0,2%) (0,3%) Obilna krvarenja ilikliničkiznačajna 139 138 krvarenja koja nisu klasifikovana kao (8,1%) (8,1%) obilna

Događaji obilnih krvarenja 14 20 (0,8%) (1,2%)

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, nakon čega sledi VKA

*p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unapred određeni HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (videti Tabelu 6) pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti iobilna krvarenja) zabeležena je sa HR 0,849 ((95% CI: 0,633 –1,139) nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 63% vremena za prosečno trajanje terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između vrednostiprosečnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (TTR 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, vrednost HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 –1,484).

Stope incidence za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3%(249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (događaji obilnog krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz HR 0,493 (95%CI: 0,308 –0,789).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz faze III studije Einstein PE

Populacija uključena u studiju

Terapijska doza i trajanje lečenja

4832 pacijenata sa akutnom simptomatskom PE

Rivaroksabana) Enoksaparin/VKAb) 3,6 ili 12 meseci 3,6 ili 12 meseci

N=2419 N=2413 Simptomatska rekurentna VTE* 50 44

(2,1%) (1,8%)

18 od 26

Simptomatska rekurentna PE

Simptomatska rekurentna TDV

Simptomatska PE i TDV

PE sa smrtnim ishodom/smrt pri kojoj se PE ne može isključiti

Obilna krvarenja ikliničkiznačajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna

Događaji obilnih krvarenja

23 (1,0%) 18 (0,7%)

0

11 (0,5%)

249 (10,3%)

26 (1,1%)

20 (0,8%) 17 (0,7%)

2

(<0,1%)

7

(0,3%)

274 (11,4%)

52 (2,2%)

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, nakon toga 20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na unapred definisani HR od 2,0); HR: 1,123 (0,749 –1,684)

Sprovedena je unapred specifikovana objedinjena analiza ishoda ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE (videti tabelu 7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize faze III studija Einstein DVT i Einstein PE

Populacija uključena u studiju 8281 pacijenata sa akutnom simptomatskom TDV ili PE Rivaroksabana) Enoksaparin/VKAb)

Terapijska doza i trajanje lečenja

Simptomatska rekurentna VTE*

Simptomatska rekurentna PE

Simptomatska rekurentna TDV

Simptomatska PE i TDV

PE sa smrtnim ishodom/smrt pri kojoj se PE ne može isključiti

Obilno krvarenje i kliničkiznačajna krvarenja koja nisu klasifikovana kaoobilna

Događaji obilnog krvarenja

3, 6 ili 12 meseci N=4150 86 (2,1%) 43 (1,0%) 32 (0,8%)

1

(<0,1%) 15 (0,4%)

388 (9,4%)

40 (1,0%)

3, 6 ili 12 meseci N=4131 95 (2,3%) 38 (0,9%) 45 (1,1%)

2

(<0,1%) 13 (0,3%)

412 (10,0%)

72 (1,7%)

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, nakon toga doza od 20 mg jednom dnevno.

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se i nastavlja sa VKA.

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unapred definisani HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186).

Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti i događaji obilnog krvarenja) objedinjene analize prijavljena je uz HR 0,771 ((95% CI: 0,614 –0,967) nominalna p vrednost p=0,0244).

19 od 26

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (događaji obilnog krvarenja) nije postojala značajno brojno veća stopa učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja i klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna) pokazao je veće stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz faze III studije Einstein Extension

Populacija uključena u 1197 pacijenata koji su nastavili terapiju i prevenciju rekurentne

studiju

Terapijska doza i trajanje lečenja

Simptomatska rekurentna VTE*

Simptomatska rekurentna PE

Simptomatska rekurentna TDV

PE sa smrtnim ishodom/smrt pri kojoj se PE ne može isključiti

Događaji obilnog krvarenja

Klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna

venske tromboembolije Rivaroksabanaa)

6 ili 12 meseci N=602

8

(1,3%)

2

(0,3%)

5

(0,8%)

1

(0,2%)

4

(0,7%) 32 (5,4%)

Placebo

6 ili 12 meseci N=594

42 (7,1%) 13 (2,2%) 31 (5,2%)

1

(0,2%)

0

(0,0%)

7

(1,2%)

a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno.

* p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393).

U Einstein Choice studiji (videti Tabelu 9) rivaroksaban u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (događaji obilnog krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozama od 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 100 mg.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz faze III studije Einstein Choice

Populacija uključena u studiju

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata posle unosa tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna, a bioraspoloživost nakon oralne primene je velika (80-100%) za tablete u dozi od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove vezane za obrok - natašte/posle jela. Uzimanje leka uz obrok ne utiče na vrednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete u dozi od 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. Pri većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je izraženije kada se lek uzima natašte nego posle obroka. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV %) u opsegu od 30 do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sledećeg dana, kada je varijabilnost izloženosti leku velika (70%).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje PIK vrednosti za 29% i Cmax vrednosti za 56% je uočeno kada se rivoraksaban iz granula oslobađa u proksimalnom delu tankog creva u poređenju sa tabletom.

Izloženost je dalje smanjena kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (izražena preko vrednosti PIK i Cmax) bila je uporediva za dozu od 20 mg rivaroksabana primenjenog oralno kao usitnjena tableta pomešana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i primenjenog pomoću gastrične sonde nakon čega jeunet tečni obrok, u odnosu na primenu cele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se verovatno mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

22 od 26

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, sa albuminima u serumu kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je umeren, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno dve trećine uzete doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko bubrega, a polovina preko fecesa. Preostala trećina unete doze leka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P- gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni oblik rivaroksabana je najvažnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u supstance sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primene eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (< 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Etničke razlike

Nema klinički značajnih etničkih razlika između pacijenata bele rase, osoba crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca i Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je približno uporedivo sa vrednostima kod odgovarajućih zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja PIK vrednost rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK slobodne frakcije leka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; PT je bilo produženo za sličnu vrednost (faktor 2,1). Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracije i PT. Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa stadijumom Child Pugh B i C (videti odeljak 4.3).

23 od 26

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu vrednosti klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (vrednost PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je izraženije. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja hemodijalizom zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme. Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u prevenciji VTE, geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval pouzdanosti) od 2 do 4 sata i oko 24 sata nakon primene doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bio 101 (7-273), odnosno 14 (4-51) mikrograma/L.

Farmakokinetsko/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib krive značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati FK/FD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima. Kod pacijenata, na početne vrednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija-PT između vrednosti na dan posle operacije i vrednosti u stanju dinamičke ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni bezbednost i efikasnost primene u indikaciji primarne prevencije VTE.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu standardnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti ne pokazuju da postoji poseban rizik za ljude.

Efekti uočeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim vrednostima izloženosti.

Nije primećen uticaj na plodnost mužjaka ni ženki pacova. Studije sprovedene na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/ubrzana osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su u klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca u dozama koje su bile toksične za skotneženke.

24 od 26

Jezgro filmtablete: manitol

kroskarmeloza-natrijum hidroksipropilmetilceluloza natrijum-laurilsulfat

celuloza, mikrokristalna (PH-102) magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete(Opadry 04F240006 Pink Powder): hipromeloza (HPMC 2910)

makrogol4000 titan-dioksid(E171)

gvožđe-oksid, crveni(E172)

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju.

Voxaban, 10 mg, film tablete (1x10):

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-Aluminijumskiblister koji sadrži10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedanblister iUputstvo za lek.

Voxaban, 10 mg, film tablete (3x10):

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-Aluminijumski blister koji sadrži10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi tri blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Usitnjavanje tableta

Nakon što se utvrdi da je gastrična sonda ispravno postavljena, tablete rivaroksabana mogu se usitniti, i suspendovati u 50 mL vode i primeniti putem nazogastrične ili gastrične sonde za hranjenje. Nakon toga sondu treba isprati vodom. Budući da resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može dovesto do smanjene resorpcije, a time i do smanjene izloženosti aktivnoj supstanci. Enteralno hranjenje nije potrebno odmah nakon primene tableta u dozi od 10 mg.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

25 od 26